WO2015016195A1 - Ｗｎｔシグナル阻害剤 - Google Patents

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WO2015016195A1
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oxo
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広志 石田
慶一 本澤
祐輔 三浦
中井　龍一郎
良子 岡田
高橋　雄一
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協和発酵キリン株式会社
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Definitions

  • the present invention has a Wnt signal inhibitory action and is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for cancer, pulmonary fibrosis, fibromatosis, osteoarthritis and the like, or a drug thereof It relates to salts that are physically acceptable.
  • antitumor agents such as taxanes, microtubules such as vin alkaloids, topoisomerase inhibitors, alkylating agents are used. These anti-tumor agents have various problems such as limited indication of cancer, side effects such as bone marrow toxicity and neuropathy, and emergence of resistant tumors [Nature Reviews Cancer 2003 , 3, 502].
  • molecular-targeted antitumor agents that are effective for specific cancer types have been reported.
  • the tyrosine kinase inhibitors imatinib and gefitinib have been shown to be effective against chronic myelogenous leukemia and non-small cell lung cancer where existing anti-tumor agents are ineffective.
  • the types of cancer that show efficacy are limited, and there are cases where acquired resistance is recognized [Nature Reviews Drug Discovery 2004, 3, 1001]. Accordingly, there is a need for novel antitumor agents that improve such problems.
  • the Wnt / ⁇ -catenin signal is an important pathway related to the development, differentiation and maintenance of organisms [Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 997]. On the other hand, it is known that abnormalities in Wnt / ⁇ -catenin signal are also involved in various diseases such as cancer. In the absence of the Wnt signal, ⁇ -catenin in the cytoplasm is kept at a low level.
  • Axin and adenomatous Polyposis Coli form a scaffold, and casein kinase 1 ⁇ (Casein Kinase 1 ⁇ ; CK1 ⁇ ) and glycogen synthase kinase 3 ⁇ (Glycogen Synthase Kinase 3 ⁇ ; GSK3 ⁇ ) Promotes phosphorylation of ⁇ -catenin.
  • Phosphorylated ⁇ -catenin is ubiquitinated and degraded by the proteasome. Therefore, ⁇ -catenin is kept at a low level and cannot serve as a transcriptional activator.
  • Dv1 Inactivates the Axin-APC-CK1 ⁇ -GSK3 ⁇ complex.
  • Dephosphorylated ⁇ -catenin is stable, accumulates in the cell, translocates to the nucleus, and binds to transcription factors of the T cell factor (Tcf) / lymphoid enhancer factor (Lef) family. This transcription factor complex induces transcriptional activation of various target genes involved in cell proliferation, survival, and differentiation.
  • Wnt / ⁇ -catenin signal Abnormal activation of the Wnt / ⁇ -catenin signal has been reported in various tumor tissues. Activation of the Wnt / ⁇ -catenin signal in tumors is associated with gene mutations in the molecules that make up this signal and increases or decreases in the expression of gene products [Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, ⁇ 997, Nature Reviews Cancer 2008, 8, 387]. For example, loss-of-function mutations in the APC gene have been reported in colorectal cancer and familial colorectal adenomatosis. Loss-of-function mutations in the Axin gene have been reported in colorectal cancer, hepatocellular carcinoma, hepatoblastoma, and medulloblastoma.
  • Gain-of-function mutations in the ⁇ -catenin gene have been reported in colorectal cancer, stomach cancer, hepatocellular carcinoma, hepatoblastoma, Wilms tumor, ovarian cancer and pancreatic cancer.
  • Increased Wnt ligand expression has been reported in colorectal cancer, breast cancer, melanoma, head and neck cancer, non-small cell lung cancer, gastric cancer, mesothelioma and pancreatic cancer.
  • Increased Fzd receptor expression has been reported in colorectal cancer, breast cancer, head and neck cancer, gastric cancer, synovial sarcoma, and pancreatic cancer.
  • Increased expression of Dvl family members has been reported in mesothelioma, non-small cell lung cancer and cervical cancer.
  • colon cancer breast cancer, gastric cancer, mesothelioma, non-small cell lung cancer, prostate cancer, esophageal cancer and leukemia, a member of the secreted Frizzled-related protein () SFRP) family member that is a Wnt ligand inhibitor Decreased expression has been reported.
  • Decreased expression of Wnt inhibitor (WIF) family members has been reported in colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, bladder cancer and mesothelioma.
  • Wnt / ⁇ -catenin signal inhibits growth of cancer cell lines activated by such Wnt / ⁇ -catenin signal [Cell 2002, 111, 241, Oncogene 2005, 24, 3054, Neoplasia 2004, 6 , 7, Clinical Research 2003, 9, 1291, Cancer Research 2004, 64, 5385, Cancer Cell 2004, 5, 91, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2004, 101, 682, Therefore, molecules that inhibit the Wnt / ⁇ -catenin pathway are considered promising as antitumor agents.
  • a tankyrase inhibitor has been reported as a compound that inhibits the Wnt / ⁇ -catenin signal [Nature 2009, 461, 614].
  • Tankyrase belongs to the poly ADP ribosylating enzyme (PARP) family, also known as PARP5 [Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 517].
  • PARP poly ADP ribosylating enzyme
  • Tankyrase has been reported to bind to Axin, which is involved in the degradation of ⁇ -catenin in the cytoplasm, and promotes Axin degradation by polyADP ribosylation [Nature 2009, 461, 614].
  • Non-patent Document 1 a compound represented by the following formula (B) has a cardiotonic effect.
  • Non-patent Document 2 a compound represented by the following formula (C) (Non-patent Document 2) is known.
  • Non-patent Document 3 a compound represented by the following formula (D) (Non-patent Document 3), a compound represented by the following formula (E) (Non-patent Document 4), and the like are known.
  • An object of the present invention is a fused-ring heterocyclic compound having a Wnt signal inhibitory action and useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for cancer, pulmonary fibrosis, fibromatosis, osteoarthritis, etc. It is to provide an acceptable salt and the like.
  • the present invention relates to the following (1) to (35).
  • n 1 represents 0 or 1
  • n 2 and n 3 are the same or different and each represents 1 or 2
  • R 1 represents an aryl which may have a substituent, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent or an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom or hydroxy
  • R 3 represents an aromatic heterocyclic group which may have a substituent or an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are the same or different and each represents N or CR 4 (wherein R 4 is a hydrogen atom, lower alkyl, cyano, halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyl or lower Represents alkylsulfonyl)
  • Y 2 represents CH or N
  • L represents CH 2 or NH] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 represents a hydrogen atom, C 1-10 alkyl optionally substituted with hydroxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 2-11 alkanoyl, C 1-10 alkylsulfonyl, —NR 6a R 6b (Wherein R 6a and R 6b are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 2-11 alkanoyl or C 1-10 alkyl), —CONR 6c R 6d (wherein R 6c and R 6d are the same) Or differently, each represents a hydrogen atom or C 1-10 alkyl), —SO 2 NR 6e R 6f (wherein R 6e and R 6f are the same or different and each represents a hydrogen atom or C 1-10 alkyl) ), Halogen, cyano, carboxy or nitro, Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are the same or different and each represents N or CR 7 (wherein R 7 represents a hydrogen atom, carboxy or halogen) Or a group represented by
  • R 5 , Z 1 and Z 4 are each as defined above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
  • R 5 is cyano, —CONH 2 or —SO 2 NH 2 .
  • R 10 The compound according to (8) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is cyano.
  • (11) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (8) to (10), wherein R 7 is a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 3 is an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • a method for inhibiting a Wnt signal which comprises administering an effective amount of a condensed heterocyclic compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for inhibiting a Wnt signal comprising administering an effective amount of the compound according to any one of (2) to (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n 1A, n 2A, n 3A, R 0A, R 2A, R 3A, X 1A, X 2A, X 3A, X 4A, the Y 1A, Y 2A, and L A the same meanings as defined above
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof (wherein, n 1A, n 2A, n 3A, R 0A, R 2A, R 3A, X 1A, X 2A, X 3A, X 4A, the Y 1A, Y 2A, and L A, the same meanings as defined above) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 32) Use of the compound according to any one of (2) to (15) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a Wnt signal inhibitor.
  • 33) Use of the compound according to (31) or (32) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the inhibition of Wnt signal is inhibition of Wnt signal by inhibition of tankyrase.
  • the fused-ring heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a Wnt signal inhibitory action, for example, treatment and / or prevention of cancer, pulmonary fibrosis, fibromatosis, osteoarthritis and the like. Useful as an agent.
  • each group of general formula (I) and general formula (IA) C 1-10 alkyl moieties of well C 1-10 alkoxycarbonyl, C 2-11 alkanoyl and C 1-10 alkylsulfonyl; lower alkyl; lower alkoxy, lower alkyl moiety of the lower alkanoyl and lower alkylsulfonyl; C 1-10 alkyl
  • the alkyl include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl. , Neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like
  • aryl examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, azulenyl, anthryl and the like.
  • aliphatic heterocyclic group examples include a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring.
  • Examples thereof include condensed bicyclic or tricyclic fused-ring aliphatic heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl.
  • bicyclic aromatic heterocyclic group examples include, for example, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzotriazolyl, oxazoloro Pyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, imidazopyridinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pyridopyrimidinyl, 7-oxidepyrido [4,3-dopyrimidinyl] d] [1,2,3] triazinyl, [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine-3 (2
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the substituents in the aryl optionally having substituents and the aromatic heterocyclic group optionally having substituents are the same or different, for example, having 1 to 3 substituents, Halogen, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, sulfamoyl, optionally substituted C 1-10 alkyl, trifluoromethyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic Group heterocyclic group, C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, C 6-14 aryloxy, C 7-16 aralkyloxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 7-15 aroyloxy, C 1-10 alkyl Sulfanyl, -NR Xa R Ya (wherein R Xa and R Ya are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-10 alkyl, C 3-8 cycl
  • Examples of the C 1-10 alkyl moiety include the groups listed as examples of the lower alkyl.
  • the C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkyl moiety cycloalkoxy, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • Examples of the aryl moiety of C 6-14 aryl and C 6-14 aryloxy, C 7-15 aroyl, C 7-15 aroyloxy and C 6-14 aryloxycarbonyl include the groups exemplified in the above aryl examples. Is done.
  • Examples of the aryl moiety of C 7-16 aralkyloxy, C 7-16 aralkyl and C 7-16 aralkyloxycarbonyl include the groups exemplified in the above-mentioned aryl, and examples of the alkyl moiety include C 1- 10 alkylene is exemplified, and more specifically, a group in which one hydrogen atom is removed from the groups exemplified in the lower alkyl is exemplified.
  • the aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group and halogen are as defined above.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group is , May contain other nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms), condensed bicyclic or tricyclic condensed 3 to 8 membered rings and containing at least one nitrogen atom (
  • the condensed ring heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, azepanyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, Imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxazo
  • Pharmaceutically acceptable salts of compounds (IA) and (I) include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds (IA) and (I) include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, acetate, Organic acid salts such as acid salts, maleic acid salts, fumarate salts, citrate salts, benzoate salts, methanesulfonate salts, etc.
  • pharmaceutically acceptable metal salts include, for example, sodium salts, potassium salts Alkali metal salts such as salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like.
  • Examples of pharmaceutically acceptable ammonium salts include ammonium and tetramethylammonium.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable organic amine addition salt include addition salts such as morpholine and piperidine, and pharmaceutically acceptable amino acid addition salts. Examples thereof include addition salts of lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • P 1 is a protecting group for a nitrogen atom commonly used in organic synthetic chemistry, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl.
  • X 5 represents chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , R 1 , R 2 , R 3 , n 1 , n 2 and n 3 are the same as defined above]
  • Process 1 Compound (a-1) can be prepared, for example, by Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons). Inc.) (1981) and the like.
  • the compound (a-1) is obtained by reacting the compound (A-0) with, for example, 1 equivalent to a large excess of acid in the absence of solvent or in a solvent. It can be produced by treating at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium hydride, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4. 0] -7-Undecene (DBU).
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, 2-propanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide. (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, water and the like can be mentioned, and these are used alone or in combination.
  • Compound (a-2) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 13, p.341, Maruzen Co., Ltd. (2003), etc.] It can obtain according to.
  • Compound (Ia) is preferably compound 1 (a-1), preferably 1 to 10 equivalents of compound (a-3), and preferably in the presence of 1 to 10 equivalents of a condensing agent, preferably 1 to 10 equivalents. It can also be prepared by treatment for 5 minutes to 72 hours at a temperature between -20 ° C. and 150 ° C. in the presence of ⁇ 10 equivalents of base.
  • Compound (a-3) can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method [for example, Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53, 8089, etc.] or according thereto.
  • the condensing agent include benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), hexafluoro
  • BOP benzotriazol-1-yloxytris
  • pyrrolidino pyrrolidino
  • bromotris pyrrolidino
  • phosphonium phosphate PyBrop
  • Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, DBU, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), N-methylpiperidine, N-methylmorpholine and the like.
  • Preferred examples include DBU.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, water and the like. These may be used alone or in admixture.
  • Compound (A-0) used in Production Method 1 can be produced according to the following steps.
  • n 1 is optionally having 1
  • compound (A-1) and n 1 is 0, and R 1 is aryl optionally having a substituent or substituents
  • a good aromatic heterocyclic group (A-2) can be produced, for example, according to the following steps.
  • Examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, titanium tetrachloride and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, water and the like. These may be used alone or in admixture.
  • Compound (a-5) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 14, p. 351, Maruzen Co., Ltd. (2003)] or the like. It can obtain according to.
  • Compound (a-4) can be obtained as a commercial product.
  • Process 4 Compound (a-7) is compound (a-6) in the presence of 1 to 30 equivalents of an additive in a solvent at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. By treatment, or in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source, in the presence of a catalyst, at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used, at normal pressure or under pressure, for 5 minutes to 72 hours. It can be manufactured by processing.
  • Examples of the additive include reduced iron and tin (II) chloride.
  • Examples of the catalyst include palladium carbon, palladium, palladium hydroxide, palladium acetate, palladium black and the like, and these are preferably used in an amount of 0.01 to 50% by weight based on the compound (a-6).
  • Examples of the hydrogen source include formic acid, ammonium formate, sodium formate, cyclohexadiene, hydrazine and the like, and these are preferably used in an amount of 2 equivalents to a large excess with respect to compound (a-6).
  • Process 5 Compound (a-8) is obtained by mixing compound (a-7) in a solvent, preferably 1 to 10 equivalents of phosgene or 1,1-carbonyldiimidazole, and preferably 1 to 10 equivalents of a base. It can be produced by reacting in the presence at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium hydride, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU and the like.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DMF, NMP, pyridine and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Process 6 Compound (A-1) can be obtained in the same manner as in Step 2 above using compound (a-8) and preferably 1 to 10 equivalents of compound (a-9).
  • Compound (a-9) can be obtained as a commercial product.
  • Process 7 Compound (A-2) is obtained by mixing compound (a-8) with 1 to 10 equivalents of compound (a-10) in the presence of a catalytic amount to 10 equivalents of a copper catalyst or a palladium catalyst in a solvent at room temperature and It can be produced by reacting at a temperature between 0 ° C. for 5 minutes to 72 hours. The reaction can be carried out in the presence of a catalytic amount to 10 equivalents of a base, and further in the presence of a catalytic amount to 10 equivalents of an organophosphorus compound.
  • Examples of the copper catalyst include copper (0), copper (I) iodide, copper (II) iodide, copper (II) acetate, copper (II) oxide, copper (I) chloride, di- ⁇ -hydroxo- Bis [(N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine) copper (II)] chloride and the like are preferable, and copper (I) iodide, copper (II) acetate and the like are preferable.
  • Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, lithium chloride, potassium chloride, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, triethylamine, potassium acetate, sodium ethoxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium phosphate, ethylenediamine, and glycine.
  • N-methylpyrrolidine, pyridine, 1,2-diaminocyclohexane, etc. preferably potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, potassium phosphate, ethylenediamine, 1,2-diaminocyclohexane, triethylamine, etc. It is done.
  • Examples of the solvent include diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, dimethyl sulfoxide (DMSO), benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, acetic acid.
  • Examples include ethyl, methyl acetate, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, hexane, and the like, preferably THF, 1,4-dioxane, DMF, and the like.
  • R 1B represents an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent in the definition of R 1 , and X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , R 2 , P 1 , n 2 and n 3 are as defined above
  • Process 8 Compound (a-12) can be produced in the same manner as in Step 3 above, using compound (a-7) and compound (a-11) obtained in Step 4.
  • Compound (a-11) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 15, p. 154, Maruzen Co., Ltd. (2003), etc.] It can obtain according to.
  • Step 9 Compound (A-3) can be produced in the same manner as in the above step 5, using compound (a-12).
  • R 2 is a hydrogen atom
  • Y 1 is CH 2
  • Y 2 is CH
  • L is NH
  • n 1 is 1
  • Ib) And (ii) (Ic) where n 1 is 0 and R 1 is an optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic group includes, for example, the following steps: Can be manufactured according to
  • P 1A represents a protecting group that can be deprotected with an acid in P 1 , such as tert-butoxycarbonyl
  • P 2 represents a protecting group for a nitrogen atom commonly used in organic synthetic chemistry, such as formyl, acetyl, etc.
  • Compound (a-13) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, WO2004 / 98589, etc.] or according thereto.
  • Compound (a-14) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 15, p. 153, Maruzen Co., Ltd. (2003), etc.] It can obtain according to.
  • Step 11 Compound (a-16) can be obtained from Compound (a-15) using, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & -It can manufacture by the method according to the introduction method of a protective group as described in Sands Incorporated (John Wiley & Sons Inc.) (1981).
  • compound (a-16) is preferably compound (a-15), preferably with 1 to 10 equivalents of trifluoroacetic anhydride, without solvent or in a solvent.
  • the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine and the like.
  • Process 12 Compound (a-17) can be obtained in the same manner as in Step 1 above using compound (a-16).
  • Process 13 Compound (a-18) can be obtained in the same manner as in Step 2 above, using compound (a-17) and compound (a-2).
  • Process 14 Compound (a-19) can be prepared, for example, by Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons). Inc.) (1981) and the like.
  • the compound (a-19) is obtained by adding the compound (a-18) in a solvent containing water, preferably 1 equivalent to a large excess of base. It can be produced by treating at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4-dioxane, DME, toluene, dichloromethane, DMF, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Step 16 Compound (a-21) is compound (a-20), preferably at -20 ° C. and 150 in the presence of 1 to 10 equivalents of compound (a-5) and preferably 1 to 10 equivalents of a base in a solvent. It can be produced by reacting at a temperature between 5 ° C. and 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4-dioxane, DME, ethyl acetate, toluene, dichloromethane, DMF, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, DBU and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4-dioxane, DME, ethyl acetate, toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, DMF, water and the like. These may be used alone or in combination. Used.
  • Compound (a-22) can be obtained as a commercial product.
  • Process 18 Compound (a-24) is obtained by mixing compound (a-23) in a solvent, preferably in the presence of 1 to 10 equivalents of a base, at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. It can be manufactured by processing.
  • R 3 is an optionally substituted aromatic heterocyclic group or an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, and the group is —NR 8 R 9 (wherein R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-10 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aromatic heterocyclic group or C 7-16 aralkyl.
  • R 8 and R 9 together with the adjacent nitrogen atom form a nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with C 1-10 alkyl) substituted aromatic heterocyclic group (
  • the aromatic heterocyclic group may further have other substituents) or -NR 8 R 9 (wherein R 8 and R 9 are as defined above) substituted aliphatic heterocyclic
  • the compound (If) which is a group (the aliphatic heterocyclic group may further have another substituent) can also be produced, for example, by the following method.
  • An aromatic heterocyclic group part of the aromatic heterocyclic group which may have (the aromatic heterocyclic group part may further have a substituent) or an aliphatic which may have a substituent Represents an aliphatic heterocyclic group portion of the aromatic heterocyclic group (the aliphatic heterocyclic group portion may further have a substituent), and X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , n 1 , n 2 and n 3 are as defined above)
  • Step 22 Compound (a-28) can be produced in the same manner as in the above step 2, using compound (a-1) and compound (a-27).
  • Compound (a-27) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 13, p. 341, Maruzen Co., Ltd. (2003), etc.] It can obtain according to.
  • Step 23 Compound (If) is obtained by combining compound (a-28) with 1 to 10 equivalents of compound (a-29) in a solvent in the presence of a catalytic amount to 10 equivalents of a palladium catalyst, at a temperature between room temperature and 140 ° C. Thus, it can be produced by reacting for 5 minutes to 72 hours. The reaction can be carried out in the presence of a catalytic amount to 10 equivalents of a base, and further in the presence of a catalytic amount to 10 equivalents of an organophosphorus compound.
  • Compound (a-29) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 14, p. 351, Maruzen Co., Ltd. (2003), etc.] It can obtain according to.
  • a substituted aromatic heterocyclic group (which may further have other substituents) or carboxy or -CONR 8 ' R 9' (wherein R 8 ' and R 9' are Compounds (Ig) and (Ih), each of which is an aliphatic heterocyclic group substituted with the same meanings as described above (the aliphatic heterocyclic group may further have another substituent),
  • R 8 ' and R 9' are Compounds (Ig) and (Ih), each of which is an aliphatic heterocyclic group substituted with the same meanings as described above (the aliphatic heterocyclic group may further have another substituent)
  • it can be manufactured by the following method.
  • Process 24 Compound (a-30) is compound (a-28), and preferably 1 equivalent to a large excess of R P ′ OH (wherein R P ′ is as defined above) in a solvent in a carbon monoxide atmosphere.
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU, potassium acetate, sodium acetate and the like.
  • Examples of the palladium catalyst include palladium acetate and tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • Examples of the organic phosphorus compound include triphenylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, and the like.
  • Step 25 Compound (Ig) can be obtained by using, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, by TW Greene, using Compound (a-30), John It can be produced by a method according to the method for removing a protecting group described in Wiley & Sons Inc. (1999).
  • the solvent examples include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4-dioxane, DME, toluene, dichloromethane, DMF, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • R P ′ is tert-butyl
  • the compound (Ig) is obtained by reacting the compound (a-30) with no acid or in a solvent with 1 equivalent to a large excess of acid at ⁇ 30 ° C. It can be produced by treating at a temperature between 100 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4-dioxane, DME, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, DMF, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Step 26 Compound (Ih) is obtained by reacting Compound (Ig) in the absence of solvent or in a solvent, preferably in the presence of 1 to 30 equivalents of a condensing agent, and preferably in the presence of 1 to 30 equivalents of an additive, preferably 1 It can be produced by reacting with 30 equivalents of compound (a-29) at a temperature between ⁇ 30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide (EDC), EDC hydrochloride, O- (7-aza-1H-benzotriazole 1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU).
  • Examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt ⁇ H 2 O), triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), and these may be used alone or in combination. Used.
  • solvent examples include acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DME, DMF, DMA, 1,4-dioxane, THF, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, pyridine, NMP, water, and the like. These may be used alone or in combination.
  • R 3 is an aromatic heterocyclic group which may have a substituent
  • the aromatic heterocyclic group is an aromatic heterocyclic group containing a nitrogen atom
  • ring B is an aromatic heterocyclic group which may have a substituent in the definition of R 3, and the aromatic heterocyclic group is an aromatic heterocyclic group containing a nitrogen atom.
  • an aromatic heterocyclic group moiety (the aromatic heterocyclic group moiety may further have a substituent), X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 5A , X 6 , P 1 , R 1 , R 1A , R 2 , n 2 and n 3 are as defined above)
  • Step 27 Compound (a-31) can be produced in the same manner as in the above step 1, using compound (a-8).
  • Step 28 Compound (a-33) can be produced in the same manner as in the above step 2, using compound (a-31) and compound (a-32).
  • Compound (a-32) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 13, p.341, Maruzen Co., Ltd. (2003), etc.] It can obtain according to.
  • Step 29 Compound (a-34) is compound 1 (a-33) in a solvent in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of oxidant, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used. It can be produced by treating for from min to 72 hours.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, diisopropyl ether, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate. , Water and the like, and these may be used alone or in combination.
  • Examples of the oxidizing agent include metachloroperbenzoic acid, benzoyl peroxide, peracetic acid, hydrogen peroxide, sodium periodate, oxone, and the like.
  • the compound (Ik) represented by can also be produced, for example, by the following method.
  • Step 31 Compound (a-36) can be produced in the same manner as in the above step 2, using compound (a-1) and compound (a-35).
  • Compound (a-35) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Patent Document (US2009 / 286816) and the like] or in conformity thereto.
  • Process 32 Compound (Ik) is compound (a-36) in a solvent, in a hydrogen atmosphere, or in the presence of a hydrogen source, in the presence of a catalyst and a base, at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used. It can be produced by treating at normal pressure or under pressure for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the catalyst include palladium carbon, palladium, palladium hydroxide, palladium acetate, palladium black and the like, and these are preferably used in an amount of 0.01 to 50% by weight based on the compound (a-36).
  • Examples of the hydrogen source include formic acid, ammonium formate, sodium formate, cyclohexadiene, hydrazine and the like, and these are preferably used in an amount of 2 equivalents to a large excess with respect to compound (a-36).
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like, and these are preferably used in an amount of 1 to 30 equivalents relative to compound (a-36).
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, acetic acid, water, and the like. These may be used alone or in combination. Used.
  • X 7 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.
  • ring C is a substituent in the definition of R 1.
  • Step 33 Compound (a-37) can be produced in the same manner as in the above step 2, using compound (a-31) and compound (a-2).
  • Step 34 Compound (a-39) can be produced in the same manner as in the above step 7, using compound (a-37) and compound (a-38).
  • Compound (a-38) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 13, p. 341, Maruzen Co., Ltd. (2003), etc.] It can obtain according to.
  • Step 35 Compound (a-40) can be produced in the same manner as in the above step 24, using compound (a-39).
  • Step 36 Compound (Il) can be produced in the same manner as in the above step 25, using compound (a-40).
  • Step 37 Compound (Im) can be produced in the same manner as in the above step 26, using compound (Il) and compound (a-29).
  • n 1 is 0 and R 1 is an aryl which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • An aryl substituted with CONH 2 (the aryl group may further have another substituent) or an aromatic heterocycle substituted with -CONH 2 (the aromatic heterocyclic group further has another substituent).
  • the compound (In), which may be, may also be produced, for example, by the following method.
  • Step 38 Compound (a-42) can be produced in the same manner as in the above step 7, using compound (a-37) and compound (a-41).
  • Compound (a-41) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th Edition, Volume 13, p. 341, Maruzen Co., Ltd. (2003), etc.] It can obtain according to.
  • Step 39 Compound (In) can be produced in the same manner as in the above step 25, using compound (a-42).
  • Compound (IA) can be produced according to the above production method 1-11. Further, among compounds (IA), a compound in which n 1 is 0 and R 1 is a hydrogen atom is produced by the method described in Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38 (6), 1591 or in accordance therewith. be able to.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. be able to.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, tautomers and the like, but the present invention includes all of them. Includes possible isomers and mixtures thereof.
  • a compound in which some or all of the hydrogen atoms in the compounds (IA) and (I) are replaced with deuterium atoms is, for example, 1) deuterium peroxide and deuterating carboxylic acid under basic conditions. Hydrogenation method (US3849458), 2) Deuteration of alcohol, carboxylic acid, etc.
  • a metal such as ruthenium or iridium as a catalyst and using heavy water or heavy water and deuterium gas as a deuterium source ( JPH5-19536, JPS61-277648 and JPS61-275241) 5) Catalysts such as palladium, nickel, copper or copper chromite are used, deuterium is used as a deuterium source, acrylic acid, methyl methacrylate, etc. are used as deuterium. It is also possible to synthesize using the method of making it (JPS63-198638).
  • a salt of compound (IA) or (I) When it is desired to obtain a salt of compound (IA) or (I), it can be purified as it is when compound (IA) or (I) is obtained in the form of a salt.
  • (IA) or (I) can be isolated or purified by dissolving or suspending it in a suitable solvent and adding an acid or base to form a salt.
  • Compounds (IA) and (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Test Example 1 Inhibitory activity against T cell factor (TCF) -luciferase reporter using Wnt pathway as an indicator The inhibitory activity of a test compound against Wnt pathway was measured by the following method.
  • DLD-1 cells were seeded in a 10 cm petri dish, and 20 ⁇ g of pGL4.27 luciferase gene plasmid into which the TCF response element was inserted was introduced using 10 ⁇ L of atractene (Qiagen) based on the product instructions.
  • a stable expression cell line (DLD-1 / TCF-Luc) was selected with 600 ⁇ g / ⁇ L of hygromycin B (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). DLD-1 / TCF-Luc cells were detached with trypsin, seeded in 384 well plates, and test compounds were added at different concentrations. After 18 hours, luciferase activity was measured using Steady-Glo TM Luciferase Assay System (Promega).
  • Tankyrase-2 Chemiluminescent Assay Kit is a kit that evaluates the enzyme activity of tankyrase 2 using as an index the self-riboseization of glutathione-S-tranferase (GST) -tankylase 2 fusion protein. All experimental materials other than PBS (PBST) buffer including phosphate buffered saline (PBS) and 0.05% Tween 20 are included in the kit. GST-tankylase 2 enzyme diluted with 50 ⁇ L of 1 ⁇ tankerase buffer was added to the wells of a 96-well plate coated with glutathione. After standing overnight at 4 ° C., the plate was washed 3 times with PBST buffer.
  • PBST PBS
  • PBS phosphate buffered saline
  • the compounds (IA) and (I) and their pharmaceutically acceptable salts inhibit the tankyrase 2 enzyme. That is, compounds (IA) and (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof inhibit Wnt signal by inhibiting tankyrase, and diseases involving Wnt signal, such as cancer, pulmonary fibrosis, It has been shown to be useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for fibromatosis, osteoarthritis and the like.
  • Compounds (IA) and (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be administered alone as they are, but it is usually desirable to provide them as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention contains the compound (IA) or (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment. Can do.
  • These pharmaceutical preparations are well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers (e.g., diluents, solvents, excipients, etc.). Manufactured by any method.
  • Step 2 Dissolve tert-butyl 4-[(2-nitrobenzylamino) methyl] -piperidine-1-carboxylate (10.0 g, 28.6 mmol) obtained in Step 1 in methanol (100 mL), and add palladium-carbon. (10.0 wt%, 1.00 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours in an atmosphere of hydrogen gas (atmospheric pressure). After completion of the reaction, the reaction solution was treated with diatomaceous earth, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give tert-butyl 4-[(2-aminobenzylamino) methyl] -piperidine-1-carboxylate (8.00 g, yield 88%). Got.
  • Step 3 tert-butyl 4-[(2-aminobenzylamino) methyl] -piperidine-1-carboxylate obtained in Step 2 (10.6 g, 27.7 mmol), N, N′-carbonyldiimidazole (11.2 g, 69.3 mmol) and triethylamine (8.11 mL, 58.2 mmol) were refluxed in acetonitrile (110 mL) for 2 hours. The reaction solution is cooled to room temperature, water is added, and the precipitated solid is collected by filtration to give 4- (2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-ylmethyl) piperidine-1-carboxylic acid.
  • Step 4 4- (2-oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-ylmethyl) piperidine-1-carboxylate (13.0 g, 37.6 mmol) obtained in Step 3 in an ice bath, A hydrochloric acid-dioxane solution (4.00 mol / L, 150 mL) was added, followed by stirring at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound R1 (10.5 g, yield 99%). ESI-MS m / z: 246 (M + H) + .
  • Step 2 4- ⁇ [1- (2-Cyanobenzyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl obtained in Step 1
  • the title compound R2 (1.79 g, 92%) was obtained.
  • Step 2 Methyl 2- (6-chloro-5-nitropyrimidin-4-yloxy) acetate (0.58 g, 2.3 mmol) and reduced iron (654 mg, 12 mmol) obtained in Step 1 in acetic acid (15 mL) And heated at 80 ° C. for 6 hours. The reaction solution was treated with diatomaceous earth, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate mixed solvent) to obtain the title compound R6 (270 mg, yield 62%). It was. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ⁇ ): 11.0 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.95 (s, 2H).
  • Step 2 4-Amino-6-chloronicotinic acid (7.0 g, 41 mmol) obtained in Step 1 was stirred in thionyl chloride (100 mL) at 80 ° C. for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude 4-amino-6-chloronicotinoyl chloride. This compound was used for the next reaction without further purification.
  • Step 3 The crude 4-amino-6-chloronicotinoyl chloride obtained in Step 2 was stirred in aqueous ammonia (about 28%, 70 mL) at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified with a silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol) mixed solvent to obtain 4-amino-6-chloronicotinic acid amide (4.5 g, yield 72%). It was.
  • Step 4 4-Amino-6-chloronicotinic acid amide (4.5 g, 25 mmol) obtained in Step 3 was stirred in trimethylorthoformate (20 mL) at 150 ° C. for 5 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C., and the resulting solid was collected by filtration to obtain 7-chloropyrido [4,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (3.2 g, yield 70%).
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6, ⁇ ): 12.8 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
  • Step 5 7-chloropyrido [4,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one (2.0 g, 11 mmol) and N, N-dimethylaniline (0.1 mL) obtained in Step 4 were added to phosphorus oxychloride (60 in 15 mL) for 15 hours.
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane and extracted with ice water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give crude title compound R11 (1.7 g). This compound was used for the next reaction without further purification.
  • Step 2 2-[(3- ⁇ [1- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4-dihydroquinazoline- obtained in Step 1 1 (2H) -yl) methyl] methyl benzoate (100 mg, 0.17 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (12 mg, 0.52 mmol) in a mixed solvent of ethanol (0.50 mL) / water (0.50 mL) Stir at room temperature for 2 hours.
  • Step 3 2-[(3- ⁇ [1- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4-dihydroquinazoline- obtained in Step 2 1 (2H) -yl) methyl] benzoic acid (40 mg, 0.07 mmol), EDC hydrochloride (20 mg, 0.11 mmol), HOBt ⁇ H 2 O (16 mg, 0.11 mmol) and aqueous ammonia (approximately 28%, 0.04 mL) was stirred in DMF (1.0 mL) at room temperature for 3 hours.
  • reaction mixture was cooled to 0 ° C., hydrochloric acid (1.00 mol / L, 10.0 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in chloroform (20.0 mL) and DMF (1.00 mL), manganese dioxide (6.00 g, 69.0 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was treated with diatomaceous earth.
  • Step 2 4- ⁇ [6- (Methylthio) -2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl obtained in Step 1 (400 mg , 1.02 mmol) was dissolved in dichloromethane (10.0 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10.0 mL) and metachloroperbenzoic acid (about 70 wt%, 630 mg) were sequentially added in an ice bath, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution to separate the organic layer, and the aqueous layer was extracted with chloroform.
  • Step 3 tert-butyl 4- ⁇ [6- (methylsulfonyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate obtained in Step 2 ( 200 mg, 0.47 mmol) was dissolved in ethyl acetate (3.0 mL), and a hydrochloric acid-ethyl acetate solution (4.0 mol / L, 3.5 mL) was added in an ice bath.
  • Step 4 3- ⁇ [1- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -6- (methylsulfonyl) -3,4-dihydroquinazoline-2 obtained in Step 3
  • the title compound 5 (23 mg, yield 24%) was obtained in the same manner as in Example 1 using (1H) -one.
  • Step 2 5- (3- ⁇ [1- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4-dihydroquinazoline-1 obtained in Step 1 (2H) -yl) -2-oxo-1- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (80 mg, 0.12 mmol) and trifluoroacetic acid (740 mg, 6.5 mmol) was stirred in dichloromethane (1.0 mL) under ice cooling for 5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Step 2 3- (3- ⁇ [1- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4-dihydroquinazoline-1 obtained in Step 1 Using tert-butyl (2H) -yl) phenylsulfonyl ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ carbamate, the title compound 13 (25 mg, 37% yield) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 12. Obtained. ESI-MS m / z: 589 (M + H) + .
  • Step 2 4- (3- ⁇ [1- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4-dihydroquinazoline-1 obtained in Step 1
  • the title compound 14 (40 mg, 80% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using (2H) -yl) picolinate.
  • Step 2 2-Bromo-5- (3- ⁇ [1- (6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4- obtained in Step 1
  • Dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) benzonitrile 200 mg, 0.33 mmol
  • palladium acetate 7. mg, 0.03 mmol
  • 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (DPPP) 130 mg, 0.03 mmol)
  • Potassium carbonate 90 mg, 0.65 mmol
  • 1-propanol 3.0 mL
  • Step 3 2-Cyano-4- (3- ⁇ [1- (6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4- obtained in Step 2
  • the title compound 15 (24 mg, 16% yield) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using propyl dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) benzoate.
  • Step 2 4- ⁇ [2-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine-1- obtained in Step 1
  • the title compound 16 (10 mg, yield 8%) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 5 using tert-butyl carboxylate.
  • Step 1 Dissolve tert-butyl 4- (aminomethyl) -4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (3.1 g, 13 mmol) obtained by the method described in WO2005 / 000837 in methanol (150 mL), Nitrobenzaldehyde (2.0 g, 13 mmol) and sodium cyanoborohydride (1.3 g, 26 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Step 2 Step 3 of Reference Example 1 and Example 5 were sequentially performed using tert-butyl 4-hydroxy-4-[(2-nitrobenzylamino) methyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Step 1.
  • the title compound 18 (14 mg, yield 17%) was obtained by the same treatment as in Example 6.
  • Step 2 4- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-ylamino) piperidine-1-carboxylate tert-butyl (0.64 g, 1.9 mmol) obtained in Step 1 and diisopropylethylamine ( 599 mg, 4.6 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (7.0 mL), and trifluoroacetic anhydride (778 mg, 3.7 mmol) was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 30 minutes, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 4- [2,2,2-trifluoro-N- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetamide] piperidine-1-carboxylic acid obtained in Step 2 N- [1- (6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] -2,2 using tert-butyl (192 mg, 0.43 mmol) as in Step 3 of Example 5 , 2-trifluoro-N- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl) acetamide (226 mg, yield 98%) was obtained.
  • Step 4 N- [1- (6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] -2,2,2-trifluoro-N- (2-oxo-1, obtained in Step 3 2,3,4-Tetrahydroquinolin-3-yl) acetamide (226 mg, 0.427 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (36 mg, 0.85 mmol) in methanol / water mixed solvent (1/1, 4.0 mL) The mixture was stirred overnight at 60 ° C. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 5 3- [1- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-ylamino] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one and 4-iodopicoli obtained in Step 4
  • the title compound 19 (12 mg, 19% yield) was obtained in the same manner as Example 6 using nononitrile.
  • Step 2 Dissolve tert-butyl 4-[(2-aminobenzamido) methyl] piperidine-1-carboxylate (500 mg, 1.5 mmol) obtained in Step 1 in 1,2-dichloroethane (4.0 mL) and diisopropyl Ethylamine (388 mg, 3.0 mmol) and DMAP (9.2 mg, 0.08 mmol) were added, and after cooling to 0 ° C., ethyl chloroformate (195 mg, 1.8 mmol) was added. Then, it stirred at room temperature for 1 hour, the saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction liquid, and chloroform extracted.
  • 1,2-dichloroethane 4.0 mL
  • diisopropyl Ethylamine 388 mg, 3.0 mmol
  • DMAP 9.2 mg, 0.08 mmol
  • ethyl chloroformate 195 mg, 1.8 mmol
  • Step 3 4- ⁇ [2- (Ethoxycarbonylamino) benzamido] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl (0.47 g, 1.2 mmol) and potassium hydroxide (390 mg, 7.0 mmol) obtained in Step 2 was refluxed in ethanol (12 mL) for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, cooled to 0 ° C., neutralized with dilute hydrochloric acid, and the resulting solid was collected by filtration to give 4-[(2,4-dioxo-1,2-dihydroquinazoline-3 (4H) -Yl) methyl] piperidine-1-carboxylate (tert-butyl) (343 mg, yield 82%) was obtained.
  • Step 4 Using tert-butyl 4-[(2,4-dioxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl) methyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Step 3 of Example 5 3- ⁇ [1- (6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (414 mg, yield) as in step 3 98%).
  • Step 5 3- ⁇ [1- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (30 mg, obtained in Step 4) 0.07 mmol), 3-cyanophenylboronic acid (39 mg, 0.27 mmol), copper (II) acetate (49 mg, 0.27 mmol) and triethylamine (27 mg, 0.27 mmol) in dichloromethane (1.5 mL) After stirring at room temperature for 5 hours, the mixture was further stirred at 35 ° C. overnight.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, sodium borohydride (35 mg, 0.93 mmol) was added, and the mixture was stirred for 40 min.
  • Toluene (3.0 mL) and acetic acid (0.5 mL) were added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 3 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Using tert-butyl 4-[(2-oxo-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-3 (4H) -yl) methyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Step 1
  • the title compound 22 (45 mg, 61% yield) was obtained by sequentially performing the same treatments as in Step 3 and Example 6 of Example 5.
  • Step 2 4-[(6-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-3 (4H) -yl) methyl] piperidine-1-carboxylic acid tert obtained in Step 1 4- ⁇ [1- (2-Cyanopyridin-4-yl) -6-fluoro-2-oxo-1,2-dihydropyrido as in Example 6 using 4-butyl and 4-iodopicolinonitrile [2,3-d] pyrimidin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl (588 mg, quantitative yield) was obtained.
  • Step 1 Using compound R1 obtained in Reference Example 1 and 7-bromo-4-chloroquinazoline, in the same manner as in Step 3 of Example 5, 3- ⁇ [1- (7-bromoquinazolin-4-yl) Piperidin-4-yl] methyl ⁇ -3,4-dihydroquinazolin-2 (1H) -one (9.0 g, 54% yield) was obtained.
  • Step 2 3- ⁇ [1- (7-Bromoquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -3,4-dihydroquinazolin-2 (1H) -one and 3-iodo obtained in Step 1 3- (3- ⁇ [1- (7-Bromoquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4-dihydro amide with benzonitrile as in Example 6. Quinazolin-1 (2H) -yl) benzonitrile (0.6 g, yield 60%) was obtained.
  • Step 4 4- (4- ⁇ [1- (3-Cyanophenyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidin-1-yl obtained in Step 3)
  • the title compound 25 (1.0 g, yield 68%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 using quinazoline-7-carboxylate.
  • Step 2 4- ⁇ [1- (2-Cyanopyridin-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine-1-carvone obtained in Step 1 4- [2-oxo-3- (piperidin-4-ylmethyl) -3,4-dihydroquinazolin-1 (2H) -yl] picolino in the same manner as in Step 4 of Reference Example 1 using tert-butyl acid Nitrile dihydrochloride (94 mg, quantitative yield) was obtained.
  • Step 3 In 4- [2-oxo-3- (piperidin-4-ylmethyl) -3,4-dihydroquinazolin-1 (2H) -yl] picolinonitrile dihydrochloride obtained in Step 2 and Reference Example 5 Using the compound R5 obtained, 4- (4- ⁇ [1- (2-cyanopyridin-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydroquinazoline-3 (4H)- [Il] methyl ⁇ piperidin-1-yl) quinazoline-7-carboxylate (22 mg, yield 6.4%) was obtained. ESI-MS m / z: 576 (M + H) + .
  • Step 4 4- (4- ⁇ [1- (2-Cyanopyridin-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine- obtained in Step 3
  • tert-butyl 1-yl) quinazoline-7-carboxylate 22 mg, 0.038 mmol
  • a mixed solvent of trifluoroacetic acid (0.18 mL) / dichloromethane (0.20 mL)
  • the solvent was distilled under reduced pressure. Left.
  • the title compound 27 (7.4 mg, yield 32%) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 1 using the obtained residue and 1-methylpiperazine.
  • Step 2 3- ⁇ [1- (Pyrid [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -3,4-dihydroquinazoline-2 (1H)-obtained in Step 1 On (598 mg, 1.6 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), metachloroperbenzoic acid (about 70 wt%, 394 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Step 3 4- ⁇ 4-[(2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl) methyl] piperidin-1-yl ⁇ pyrido [3,4-d] obtained in Step 2
  • the title compound 29 (32 mg, 21% yield) was obtained in the same manner as in Example 6 using pyrimidine-7-oxide.
  • Step 2 4- (2-oxo-3- ⁇ [1- (7- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-] obtained in Step 1 Yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -3,4-dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) picolinonitrile in the same manner as in Step 2 of Example 12, the title compound 31 (25 mg, yield) 64%).
  • Step 2 3- ⁇ [1- (6-Chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -3,4-dihydroquinazolin-2 (1H) -one obtained in Step 1 (100 mg, 0.26 mmol), palladium-carbon (10 wt%, 27 mg) and triethylamine (52 mg, 0.52 mmol) are mixed, and ethyl acetate (3.0 mL) at room temperature under hydrogen atmosphere (atmospheric pressure) Stir for 3 hours.
  • Step 3 3- ⁇ [1- (5-Methoxypyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -3,4-dihydroquinazolin-2 (1H) -one and 4-iodo obtained in Step 2
  • the title compound 32 (72 mg, yield 86%) was obtained in the same manner as in Example 6 using picolinonitrile.
  • Step 2 3- [1- (6-Chloropyrimido [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperidin-4-ylmethyl] -3,4-dihydroquinazolin-2 (1H) -one obtained in Step 1 4- (3- ⁇ [1- (6-chloropyrimido [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] in the same manner as in Example 6, using 4-iodopicolinonitrile. Methyl ⁇ -2-oxo-3,4-dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) picolinonitrile (370 mg, 74% yield) was obtained.
  • Step 3 4- (3- ⁇ [1- (6-Chloropyrimido [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4 obtained in Step 2 -Dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) picolinonitrile (300 mg, 0.59 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd 2 dba 3 ) (27 mg, 0.03 mmol), 4,5 -Bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (68 mg, 0.12 mmol), cesium carbonate (268 mg, 0.82 mmol) and benzophenone imine (128 mg, 0.71 mmol) in 1,4-dioxane The mixture was stirred at 100 ° C.
  • Step 4 Crude 4- [3-( ⁇ 1- [6- (diphenylmethyleneamino) pyrimido [3,4-d] pyrimidin-4-yl] piperidin-4-yl ⁇ methyl) -2 obtained in Step 3
  • Concentrated hydrochloric acid (12 mol / L, 0.02 mL) was added to a THF solution (0.5 mL) of -oxo-3,4-dihydroquinazolin-1 (2H) -yl] picolinonitrile (40 mg) at room temperature. Stir for hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Step 2 4- (3- ⁇ [1- (7-Bromoquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4-dihydroquinazoline-1 (2H obtained in Step 1 ) -Yl) picolinonitrile (200 mg, 0.36 mmol), morpholine (63 mg, 0.72 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) -chloroform adduct (Pd 2 dba 3 ⁇ CHCl 3 ) (37 mg, 0.04 mmol), Xantphos (21 mg, 0.04 mmol) and cesium carbonate (235 mg, 0.72 mmol) were stirred in 1,4-dioxane (10 mL) at 100 ° C.
  • Step 1 4- (3- ⁇ [1- (7-aminopyrido [3,2-d] pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4-dihydroquinazoline-1 (2H) -Yl) picolinonitrile (compound 41)
  • Step 1 4- (3- ⁇ [1- (7-Bromopyrido [3,2-d]] was used in the same manner as in Step 1 of Example 37 using 7-bromo-4-chloropyrido [3,2-d] pyrimidine.
  • Step 2 4- (3- ⁇ [1- (7-Bromopyrido [3,2-d] pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4 obtained in Step 1 4- (4- ⁇ [1- (2-Cyanopyridine-4- (4-cyanopyridine-4-)-4- (2-cyanopyridine-4- (1)-(2-H) -yl) picolinonitrile) and tert-butyl carbamate in the same manner as in Step 3 of Example 33.
  • Step 3 4- (4- ⁇ [1- (2-Cyanopyridin-4-yl) -4-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine-obtained in Step 2
  • the title compound 41 (20 mg, 28% yield) was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 33 using 1-yl) pyrido [3,2-d] pyrimidin-7-ylcarbamate tert-butyl. .
  • Step 2 3- ⁇ [1- (7,8-Dihydro-5H-pyrano [4,3-d] pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -3,4- obtained in Step 1
  • the title compound 43 (26 mg, yield 26%) was obtained in the same manner as in Example 6 using dihydroquinazolin-2 (1H) -one and 3-iodobenzonitrile.
  • Step 2 4- (4- ⁇ [2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidin-1-yl) -7,8-dihydropyrido [4, obtained in Step 1 3-d] pyrimidine-6 (5H) -tert-butyl carboxylate (800 mg, 1.7 mmol) was stirred in hydrochloric acid-dioxane (4.0 mol / L, 20 mL) at room temperature for 2 hours.
  • Step 3 Crude 3- ⁇ [1- (5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -3 obtained in Step 2 , 4-Dihydroquinazolin-2 (1H) -one hydrochloride (100 mg), acetyl chloride (25 mg, 0.25 mmol) and triethylamine (40 mg, 0.4 mmol) were stirred in dichloromethane (5.0 mL) at room temperature for 5 hours. did. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 4 3- ⁇ [1- (6-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl obtained in Step 3 ⁇ -3,4-Dihydroquinazolin-2 (1H) -one and 2-fluoro-5-iodobenzonitrile were used in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound 44 (44 mg, yield 34%). .
  • Step 2 4- ⁇ [1- (3-Cyano-4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid obtained in Step 1 Using tert-butyl acid and 6-chloropyrido [3,4-d] pyrimidin-4 (3H) -one obtained by the method described in WO2005 / 16926, 5- (3- ⁇ [1 -(6-Chloropyrido [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4-dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) -2-fluorobenzo Nitrile (100 mg, 30% yield) was obtained.
  • Step 3 5- (3- ⁇ [1- (6-Chloropyrido [3,4-d] pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4 obtained in Step 2 4- (4- ⁇ [1- (3-Cyano-4-fluorophenyl)-] in the same manner as in Step 2 of Example 15, using -dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) -2-fluorobenzonitrile. 2-Oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidin-1-yl) pyrido [3,4-d] pyrimidine-6-carboxylate (150 mg, 53% yield) Got.
  • Step 4 4- (4- ⁇ [1- (3-Cyano-4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine- obtained in Step 3 4- (4- ⁇ [1- (3-Cyano-4-fluorophenyl) was prepared in the same manner as in Step 3 of Example 15, using propyl 1-yl) pyrido [3,4-d] pyrimidine-6-carboxylate.
  • Step 5 4- (4- ⁇ [1- (3-Cyano-4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine- obtained in Step 4 1-yl) pyrido [3,4-d] pyrimidine-6-carboxylic acid (20 mg, 0.04 mmol) in THF (4.0 mL), ammonium chloride (6.0 mg, 0.12 mmol), HATU (21 mg, 0.06 mmol) ) And diisopropylethylamine (14 mg, 0.12 mmol) and stirred at room temperature for 15 hours.
  • Step 2 tert-butyl 4-[(2-oxo-1,2-dihydropyrido [3,2-d] pyrimidin-3 (4H) -yl) methyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Step 1 and 2 4- ⁇ [1- (3-cyano-4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyrido [3,2-d] in the same manner as in Example 6 using -fluoro-5-iodobenzonitrile.
  • Step 2 4- ⁇ [1- (3-Cyano-4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-3 (4H) -yl] obtained in Step 1 Methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl and 5-chloropyrido [4,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in the same manner as in Example 34 to give the title compound 47 (40 mg, %).
  • Step 2 4-[(6-Methoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl) methyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Step 1 and 4-iodopyridine 4- ⁇ [1- (2-Cyanopyridin-4-yl) -6-methoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinazoline-3 ( 4H) -yl] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate (580 mg, yield 76%) was obtained.
  • Step 3 4- ⁇ [1- (2-Cyanopyridin-4-yl) -6-methoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine obtained in Step 2 After treatment with tert-butyl-1-carboxylate in the same manner as in Step 4 of Reference Example 1, 4- (6-methoxy-2-oxo-3- ⁇ [1- ( 4-oxo-3,4-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidin-5-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -3,4-dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) picolinonitrile (300 mg, 47% yield).
  • Step 4 4- (6-Methoxy-2-oxo-3- ⁇ [1- (4-oxo-3,4-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidin-5-yl) piperidine- obtained in Step 3 4-Iyl] methyl ⁇ -3,4-dihydroquinazolin-1 (2H) -yl) picolinonitrile (80 mg, 0.15 mmol) and lithium hydroxide monohydrate (14 mg, 0.33 mmol) in tetrahydrofuran-water The mixture was stirred in a mixed solvent (1/1, 3.0 mL) at room temperature for 15 hours.
  • Step 2 4-[(6-Fluoro-2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl) methyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Step 1 and 4-iodopicoli 4- ⁇ [1- (2-Cyanopyridin-4-yl) -6-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-3-like compound using nononitrile as in Example 6. [Il] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate (500 mg, yield 78%) was obtained.
  • Step 2 4- ⁇ [1- (2-Cyanopyridin-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-3 (4H) -yl] obtained in Step 1 4- (3- ⁇ [1- (6-bromoquinazoline-4- (methyl 4-piperidine-1-carboxylate) and tert-butyl 6-carboxylate and 6-bromo-4-chloroquinazoline as in Step 3 of Example 5.
  • Step 3 4- (3- ⁇ [1- (6-Bromoquinazolin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4-dihydropyrido [2,3- d] Pyrimidin-1 (2H) -yl) picolinonitrile and acetamide were used in the same manner as in Step 3 of Example 33 to give the title compound 50 (25 mg, 26% yield).
  • Step 2 4- ⁇ [(5-Bromo-2-nitrobenzyl) amino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl (3.0 g, 7.0 mmol), zinc (1.5 mg), cyanide obtained in Step 1
  • Zinc halide 540 mg, 4.6 mmol
  • tetrakistriphenylphosphine palladium (0) 100 mg, 0.09 mmol
  • DMF 100 mL
  • Step 3 4- ⁇ [(5-Cyano-2-nitrobenzyl) amino] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate obtained in Step 2 and 4-[(6 There was obtained tert-butyl-cyano-2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl) methyl] piperidine-1-carboxylate (600 mg, yield 70%).
  • Step 4 4-[(6-Cyano-2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3 (4H) -yl) methyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Step 3 and 4-iodopicoli 4- ⁇ [6-cyano-1- (2-cyanopyridin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-3- [Il] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate (220 mg, 57% yield) was obtained.
  • Step 5 4- ⁇ [6-Cyano-1- (2-cyanopyridin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-3-yl] methyl ⁇ obtained in Step 4 ⁇ 1- (2-Cyanopyridin-4-yl) -2-oxo- is prepared by sequentially treating with tert-butyl piperidine-1-carboxylate in the same manner as in Step 4 and Example 34 of Reference Example 1.
  • Step 6 1- (2-Cyanopyridin-4-yl) -2-oxo-3- ⁇ [1- (4-oxo-3,4-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine- obtained in Step 5 5-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6-carbonitrile was used in the same manner as in Step 4 of Example 48 to give the title compound 51 (28 mg, yield). 74%).
  • Step 2 tert-butyl 4-[(2-oxo-1,2-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidin-3 (4H) -yl) methyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Step 1 and 2 4- ⁇ [1- (3-Cyano-4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyrido [4, using 4-fluoro-5-iodobenzonitrile as in Step 1 of Example 50 3-d] pyrimidin-3 (4H) -yl] methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate tert-butyl (450 mg, yield 70%) was obtained.
  • Step 3 4- ⁇ [1- (3-Cyano-4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidin-3 (4H) -yl] obtained in Step 2 5- (3- ⁇ [1- (7-chloropyrido [4,3] in the same manner as in Step 3 of Example 5 using tert-butyl methyl ⁇ piperidine-1-carboxylate and compound R11 obtained in Reference Example 11.
  • Step 4 5- (3- ⁇ [1- (7-chloropyrido [4,3-d] pyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] methyl ⁇ -2-oxo-3,4 obtained in Step 3 4- (4- ⁇ [1- (3-cyano) -dihydropyrido [4,3-d] pyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluorobenzonitrile in the same manner as in Step 2 of Example 15.
  • Step 5 4- (4- ⁇ [1- (3-Cyano-4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine-3 (4H) obtained in Step 4 4- (4- ⁇ [1- (3) -yl] methyl ⁇ piperidin-1-yl) pyrido [4,3-d] pyrimidine-7-carboxylate as in step 3 of Example 15.
  • Step 6 4- (4- ⁇ [1- (3-Cyano-4-fluorophenyl) -2-oxo-1,2-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine-3 (4H) obtained in Step 5 -Il] methyl ⁇ piperidin-1-yl) pyrido [4,3-d] pyrimidine-7-carboxylic acid in the same manner as in Example 45, step 5, the title compound 52 (12 mg, 34% yield) Got. ESI-MS m / z: 538 (M + H) + .
  • Tablet A tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 53, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • a fused-ring heterocyclic compound or a drug thereof having a Wint (Wnt) signal inhibitory effect and useful as, for example, a therapeutic and / or prophylactic agent for cancer, pulmonary fibrosis, fibromatosis, osteoarthritis, etc.
  • Wint Wint
  • Physiologically acceptable salts and the like can be provided.

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Abstract

　下記式(IA) (式中、n1Aは、0または1を表し、n2Aおよびn3Aは、同一または異なって、それぞれ1または2を表し、R0Aは、置換基を有していてもよいアリールなどを表し、R2Aは、水素原子などを表し、R3Aは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基などを表し、X1A、X2A、X3AおよびX4Aは、それぞれCHなどを表し、Y1Aは、CH2などを表し、Y2Aは、Nなどを表し、LAは、CH2などを表す)で表される縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するWntシグナル阻害剤などを提供する。

Description

Ｗｎｔシグナル阻害剤
　本発明は、ウィント（Wnt）シグナル阻害作用を有し、例えば、癌、肺線維症、線維腫症、変形性関節症などの治療および／または予防剤として有用な縮環複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩等に関する。
　癌の化学療法においては、タキサン、ビンアルカロイドなどの微小管作用薬、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤など種々の抗腫瘍剤が用いられている。これらの抗腫瘍剤は、適応癌種が限定的であること、骨髄毒性や神経障害などの副作用が認められること、耐性腫瘍が出現することなど種々の問題を有している[Nature Reviews Cancer 2003, 3, 502]。近年、特定の癌種に有効性を示す分子標的型の抗腫瘍剤が報告されている。チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブやゲフィチニブは、既存抗腫瘍剤が無効な慢性骨髄性白血病や非小細胞肺癌に対しても有効性を示している。しかし、有効性を示す癌種は限定的であり、かつ、獲得耐性が認められるケースも報告されている[Nature Reviews Drug Discovery 2004, 3, 1001]。従って、この様な問題を改善した新規抗腫瘍剤が求められている。
　Wnt/β-カテニンシグナルは生体の発生、分化、維持に関わる重要な経路である[Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 997]。一方で、Wnt/β-カテニンシグナルの異常は、がんなどの種々の疾病にも関与することが知られている。Wntシグナル非存在下では、細胞質内のβ-カテニンは低いレベルに保たれている。アキシン（Axin）と大腸腺腫性ポリープ（Adenomatous Polyposis Coli; APC）はスキャホールドを形成し、カゼインキナーゼ1α（Casein Kinase 1α; CK1α）とグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（Glycogen Synthase Kinase 3β; GSK3β）による細胞内β-カテニンのリン酸化を促進する。リン酸化されたβ-カテニンはユビキチン化され、プロテアソームによって分解される。そのため、β-カテニンは低いレベルに保たれており、転写活性化因子としての役割を果たせない。Wntリガンド存在下では、Wntリガンドがフリズルド（Frizzled; Fzd）受容体および低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質（Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein; LRP）受容体に結合すると、ディシェベルド（Deshevelled; Dv1）を介して、Axin-APC-CK1α-GSK3β複合体を不活性化する。脱リン酸化状態のβ-カテニンは安定であり、細胞内に蓄積し、核へ移行して、Ｔ細胞因子（Tcf）/リンパ系エンハンサー因子（Lef）ファミリーの転写因子と結合する。この転写因子複合体は、細胞の増殖、生存、分化に関与するさまざまな標的遺伝子の転写活性化を誘導する。
Wnt/β-カテニンシグナルの異常な活性化は、様々な腫瘍組織において報告されている。腫瘍におけるWnt/β-カテニンシグナルの活性化は、本シグナルを構成する分子の遺伝子変異や遺伝子産物の発現量の増加や減少と関連している[Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 997、Nature Reviews Cancer 2008, 8, 387]。例えば、大腸がんおよび家族性大腸腺腫症では、APC遺伝子の機能欠失変異が報告されている。大腸がん、肝細胞がん、肝芽腫および髄芽腫では、Axin遺伝子の機能欠失変異が報告されている。大腸がん、胃がん、肝細胞がん、肝芽腫、ウィルムス腫瘍、卵巣がんおよび膵臓がんでは、β-カテニン遺伝子の機能獲得変異が報告されている。大腸がん、乳がん、メラノーマ、頭頸部がん、非小細胞肺がん、胃がん、中皮腫および膵臓がんでは、Wntリガンドの発現増加が報告されている。大腸がん、乳がん、頭頸部がん、胃がん、滑膜肉腫および膵臓がんでは、Fzd受容体の発現増加が報告されている。中皮腫、非小細胞肺がんおよび子宮頸がんでは、Dvlファミリーメンバーの発現増加が報告されている。大腸がん、乳がん、胃がん、中皮腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、食道がんおよび白血病では、Wntリガンド阻害因子である分泌フリズルド関連タンパク質（Secreted Frizzled-Related Protein; SFRP）ファミリーメンバーの発現減少が報告されている。大腸がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、膀胱がんおよび中皮腫では、Wnt阻害因子（WIF）ファミリーメンバーの発現減少が報告されている。Wnt/β-カテニンシグナルの阻害はこのようなWnt/β-カテニンシグナルが活性化したがん細胞株の増殖を阻害する[Cell 2002, 111, 241、Oncogene 2005, 24, 3054、Neoplasia 2004, 6, 7、Clinical Cancer Research 2003, 9, 1291、Cancer Research 2004, 64, 5385、Cancer Cell 2004, 5, 91、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2004, 101, 12682]。そのため、Wnt/β-カテニン経路を阻害する分子は、抗腫瘍剤として有望であると考えられている。肺線維症、線維腫症および変形性関節症を含む、がん以外の疾患とWnt/β-カテニンシグナルを関連付ける報告がある[The American Journal of Pathology 2003, 162, 1393、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2002, 99, 6973、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2004, 101, 9757]。したがって、Wnt/β-カテニン経路を阻害する分子は、これらの分野の治療薬として有用であることが期待されている。
　Wnt/β-カテニンシグナルを阻害する化合物として、タンキレース（Tankyrase）阻害薬が報告されている[Nature 2009, 461, 614]。タンキレースはポリADPリボシル化酵素（PARP）ファミリーに属し、別名PARP5である[Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 517]。タンキレースは細胞質内のβ-カテニンの分解に関与するAxinと結合し、ポリADPリボシル化することで、Axinの分解を促進することが報告されている[Nature 2009, 461, 614]。タンキレース阻害薬はAxinを安定化することでβ-カテニンの分解を促進し、Wnt/β-カテニン経路を阻害して、Wnt/β-カテニンシグナルが活性化したがん細胞株の増殖を阻害することが報告されている[Nature 2009, 461, 614]。したがって、タンキレース阻害薬は、前述したようなWnt/β-カテニンシグナルが活性化した疾患の治療薬として有用であることが期待されている。
　一方、下記式（A）で表される化合物がアデノシン取り込み作用を有することが知られている(特許文献1)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　また下記式（B）で表される化合物が強心作用を有することが知られている(非特許文献1）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　Wnt経路阻害活性を有する化合物としては下記式（C）で表される化合物(非特許文献2)が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　タンキレース阻害活性を有する化合物としては下記式（D）で表される化合物(非特許文献3)、下記式（E）で表される化合物(非特許文献4)などが知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
国際公開第96/06841号パンフレット
「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem. Pharm. Bull.）」、1990年、38巻、p.1591 「ネイチャー・ケミカル・バイオロジー（Nat. Chem. Biol.）」、2009年、5巻、p.100 「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）」、2012年、55巻、p.1127 「ネイチャー（nature）」、2009年、461巻、p.61
　本発明の目的は、Wntシグナル阻害作用を有し、例えば、癌、肺線維症、線維腫症、変形性関節症などの治療および／または予防剤として有用な縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。
　本発明は、以下の(1)～(35)に関する。
(1)　一般式(IA)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
[式中、n1Aは、0または1を表し、
n2Aおよびn3Aは、同一または異なって、それぞれ1または2を表し、
R0Aは、水素原子、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R2Aは、水素原子またはヒドロキシを表し、
R3Aは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
X1A、X2A、X3AおよびX4Aは、同一または異なって、それぞれNまたはCR4A (式中、R4Aは、水素原子、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルまたは低級アルキルスルホニルを表す)を表し、
Y1Aは、CH2またはC(=O)を表し、
Y2Aは、CHまたはNを表し、
LAは、CH2またはNHを表す]で表される縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するWntシグナル阻害剤。
(2)　一般式(I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
[式中、n1は、0または1を表し、
n2およびn3は、同一または異なって、それぞれ1または2を表し、
R1は、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
R2は、水素原子またはヒドロキシを表し、
R3は、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
X1、X2、X3およびX4は、同一または異なって、それぞれNまたはCR4 (式中、R4は、水素原子、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルまたは低級アルキルスルホニルを表す)を表し、
Y1は、CH2またはC(=O)を表し、
Y2は、CHまたはNを表し、
Lは、CH2またはNHを表す]で表される縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(3)　n2およびn3が2である(2)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(4)　Y2がNであり、LがCH2である(2)または(3)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(5)　Y1がCH2である(2)～(4)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(6)　n1が0である(2)～(5)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(7)　R1が(i)置換基を有していてもよいアリールであって該アリールがフェニルであるか、または(ii)置換基を有していてもよい芳香族複素環基であって該芳香族複素環基がピリジル、ピリドニルまたはピリミジニルである(2)～(6)のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
(8)　R1が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基であって、該基が下記式(a1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
[式中、R5は、水素原子、ヒドロキシが置換していてもよいC1-10アルキル、C1-10アルコキシカルボニル、C2-11アルカノイル、C1-10アルキルスルホニル、-NR6aR6b（式中、R6aおよびR6bは同一または異なって、それぞれ水素原子、C2-11アルカノイルまたはC1-10アルキルを表す）、-CONR6cR6d（式中、R6cおよびR6dは同一または異なって、それぞれ水素原子またはC1-10アルキルを表す）、-SO2NR6eR6f（式中、R6eおよびR6fは同一または異なって、それぞれ水素原子またはC1-10アルキルを表す）、ハロゲン、シアノ、カルボキシまたはニトロを表し、Z1、Z2、Z3およびZ4は、同一または異なって、それぞれNまたはCR7 (式中、R7は水素原子、カルボキシまたはハロゲンを表す)を表す]で表される基、または下記式(a2)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
(式中、R5、Z1およびZ4はそれぞれ前記と同義である)で表される基である(2)～(7)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(9)　R5がシアノ、-CONH2または-SO2NH2である(8)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(10)　R5がシアノである(8)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(11)　R7が水素原子またはフッ素原子である(8)～(10)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(12)　R3が置換基を有していてもよい芳香族複素環基である(2)～(11)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(13)　芳香族複素環基が二環性芳香族複素環基である(12)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(14)　芳香族複素環基がキナゾリニルである(12)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(15)　R3が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である(2)～(11)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(16)　(2)～(15)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(17)　(2)～(15)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するWntシグナル阻害剤。
(18)　Wntシグナル阻害がタンキレース阻害によるWntシグナル阻害である(1)または(17)記載のWntシグナル阻害剤。
(19)　(1)～(15)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Wntシグナルが関与する疾患の治療および／または予防剤。
(20)　Wntシグナルが関与する疾患が癌、肺線維症、線維腫症または変形性関節症である(19)記載の剤。
(21)　一般式(IA)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
(式中、n1A、n2A、n3A、R0A、R2A、R3A、X1A、X2A、X3A、X4A、Y1A、Y2AおよびLAは、前記と同義である)で表される縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むWntシグナルを阻害する方法。
(22)　(2)～(15)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むWntシグナルを阻害する方法。
(23)　Wntシグナルを阻害する方法がタンキレース阻害によりWntシグナルを阻害する方法である(21)または(22)記載の方法。
(24)　(2)～(15)および(21)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むWntシグナルが関与する疾患の治療および／または予防方法。
(25)　Wntシグナルが関与する疾患が癌、肺線維症、線維腫症または変形性関節症である(24)記載の方法。
(26)　Wntシグナルの阻害に使用するための一般式(IA)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
(式中、n1A、n2A、n3A、R0A、R2A、R3A、X1A、X2A、X3A、X4A、Y1A、Y2AおよびLAは、前記と同義である)で表される縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
(27)　Wntシグナルの阻害に使用するための(2)～(15)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(28)　Wntシグナルの阻害がタンキレース阻害によるWntシグナルの阻害である(26)または(27)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(29)　Wntシグナルが関与する疾患の治療および／または予防に使用するための(2)～(15)および(26)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(30)　Wntシグナルが関与する疾患が癌、肺線維症、線維腫症または変形性関節症である(29)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(31)　Wntシグナル阻害剤の製造のための一般式(IA)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
(式中、n1A、n2A、n3A、R0A、R2A、R3A、X1A、X2A、X3A、X4A、Y1A、Y2AおよびLAは、前記と同義である)で表される縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(32)　Wntシグナル阻害剤の製造のための(2)～(15)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(33)　Wntシグナル阻害がタンキレース阻害によるWntシグナル阻害である(31)または(32)記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(34)　Wntシグナルが関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための(2)～(15)および(31)のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(35)　Wntシグナルが関与する疾患が癌、肺線維症、線維腫症または変形性関節症である(34)記載の使用。
　本発明の縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩は、Wntシグナル阻害作用を有し、例えば、癌、肺線維症、線維腫症、変形性関節症などの治療および／または予防剤として有用である。
　以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
　一般式(I)および一般式(IA)の各基の定義において、
　低級アルキル；低級アルコキシ、低級アルカノイルおよび低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分；C1-10アルキル；ならびにC1-10アルコキシカルボニル、C2-11アルカノイルおよびC1-10アルキルスルホニルにおけるC1-10アルキル部分としては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数1～10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。
　アリールとしては、例えば、炭素数6～14のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。
　脂肪族複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジニル、ジオキソロキナゾリニル、6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]オキサジン-4-イルなどがあげられる。
　芳香族複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、7-オキシドピリド[4,3-d]ピリミジニル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オニル、8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル、4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル、4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル、4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-5-イル、4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-6-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニルなどがあげられる。
　二環性芳香族複素環基としては、上記芳香族複素環のうちの、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、7-オキシドピリド[4,3-d]ピリミジニル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オニル、8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル、4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル、4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル、4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-5-イル、4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-6-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニルなどがあげられる。
　ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
　置換基を有していてもよいアリールおよび置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1～3の、
ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、スルファモイル、ヒドロキシで置換されていてもよいC1-10アルキル、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、-NRXaRYa(式中、RXaおよびRYaは同一または異なって、それぞれ水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニルもしくはC7-16アラルキルオキシカルボニルを表すか、またはRXaとRYaが隣接する窒素原子と一緒になってC1-10アルキルで置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する)、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルスルホニル、-CONRXbRYb(式中、RXbおよびRYbは同一または異なって、それぞれ水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基もしくはC7-16アラルキルを表すか、またはRXbとRYbが隣接する窒素原子と一緒になってC1-10アルキルで置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する)、-SO2NRXcRYc(式中、RXcおよびRYcは同一または異なって、それぞれ水素原子もしくはC1-10アルキルを表すか、またはRXcとRYcが隣接する窒素原子と一緒になってC1-10アルキルで置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する)など
からなる群から選ばれる置換基があげられる。
　置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数1～3の、
オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、スルファモイル、ヒドロキシで置換されていてもよいC1-10アルキル、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、-NRXdRYd(式中、RXdおよびRYdは同一または異なって、それぞれ水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニルもしくはC7-16アラルキルオキシカルボニルを表すか、またはRXdとRYdが隣接する窒素原子と一緒になってC1-10アルキルで置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する)、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、-CONRXeRYe(式中、RXeおよびRYeは同一または異なって、それぞれ水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、もしくはC7-16アラルキルを表すか、またはRXeとRYeが隣接する窒素原子と一緒になってC1-10アルキルで置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する)、C1-10アルキルスルホニル、-SO2NRXfRYf(式中、RXfおよびRYfは、それぞれ同一または異なって、水素原子もしくはC1-10アルキルを表すか、またはRXfとRYfが隣接する窒素原子と一緒になってC1-10アルキルで置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する)などからなる群から選ばれる置換基があげられる。
　ここで示したC1-10アルキルならびにC1-10アルコキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、C2-11アルカノイル、C1-10アルキルスルホニルおよびC1-10アルコキシカルボニルのC1-10アルキル部分としては、例えば、前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。
　C3-8シクロアルキルおよびC3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
　C6-14アリールならびにC6-14アリールオキシ、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシおよびC6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば、前記アリールの例示であげた基が例示される。
　C7-16アラルキルオキシ、C7-16アラルキルおよびC7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば、前記アリールの例示であげた基が例示され、アルキル部分としては、例えば、C1-10のアルキレンがあげられ、より具体的には前記低級アルキルの例示であげた基から水素原子を1つ除いた基があげられる。
　脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンは、それぞれ前記と同義である。
　隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3～8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニルなどがあげられる。
　化合物(IA)および(I)の薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物(IA)および(I)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
　次に化合物(IA)および(I)の製造法について説明する。
　なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）などに記載の方法]などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
　化合物(IA)および(I)は、例えば、以下の工程に従い製造することができる。
製造法１
　化合物(I)のうち、Y1がCH2であり、Y2がNであり、LがCH2である化合物(I-a)は、例えば、以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
[式中、P1は有機合成化学で常用される窒素原子の保護基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどを表し、X5は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなどを表し、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、n1、n2およびn3はそれぞれ前記と同義である]
工程1
　化合物(a-1)は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1981年）などに記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。
　例えば、P1がtert-ブトキシカルボニルである場合は、化合物(a-1)は、化合物(A-0)を、例えば、無溶媒または溶媒中、1当量～大過剰量の酸で、-30℃と100℃の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン(DME)、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　化合物(A-0)は後記の工程に従い製造することができる。
工程2
　化合物(I-a)は、化合物(a-1)を好ましくは1～10当量の化合物(a-2)と、無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20℃と150℃との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム　tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)などがあげられる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　化合物(a-2)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、13巻、p.341、丸善株式会社（2003年）など]で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
　化合物(I-a)は、化合物(a-1)を、好ましくは1～10当量の化合物(a-3)と、溶媒中、好ましくは1～10当量の縮合剤の存在下、必要により好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20℃と150℃との間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することもできる。
　化合物(a-3)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53, 8089など]で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
　縮合剤としては、例えば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム(PyBrop)などがあげられ、好ましくはBOPなどがあげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DBU、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、N-メチルピペリジン、N-メチルホルホリンなどがあげられ、好ましくはDBUなどがあげられる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　上記製造法1で用いられる化合物(A-0)は以下の工程に従い製造することができる。
　化合物(A-0)のうち、n1が1である化合物(A-1)およびn1が0でありR1が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である(A-2)は、例えば、以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
[式中、R１Aは、R１の定義のうちの置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、X5Aは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなどを表し、X6は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、B(ORB1)(ORB2)（式中、RB1およびRB2は、同一または異なって、それぞれ水素原子、C1-6アルキルなどを表すか、またはRB1とRB2が一緒になってC1-6アルキレンなどを表す）などを表し、X1、X2、X3、X4、R2、P1、n2およびn3はそれぞれ前記と同義である]
工程3
　化合物(a-6)は、化合物(a-4)を好ましくは1～10当量の化合物(a-5)と、溶媒中、好ましくは1～10当量の還元剤および好ましくは1～10当量の酸の存在下、-20℃と150℃との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、四塩化チタンなどがあげられる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　化合物(a-5)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、14巻、p. 351、丸善株式会社（2003年）など]で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
　化合物(a-4)は、市販品として得ることができる。
工程4
　化合物(a-7)は、化合物(a-6)を溶媒中、1当量～30当量の添加物の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間処理することにより、あるいは、水素雰囲気下または水素源の存在下で、触媒の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、常圧または加圧下で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　添加物としては、例えば、還元鉄、塩化スズ（II）などがあげられる。
　触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒などがあげられ、これらは化合物(a-6)に対して好ましくは0.01～50重量％用いられる。
　水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジンなどがあげられ、これらは化合物(a-6)に対して好ましくは2当量～大過剰量用いられる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、酢酸、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程5
　化合物(a-8)は、化合物(a-7)を溶媒中、好ましくは1～10当量の、ホスゲンまたは1,1-カルボニルジイミダゾールの存在下、必要により好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム　tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBUなどがあげられる。
　溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DMF、NMP、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程6
　化合物(A-1)は、化合物(a-8)および好ましくは1～10当量の化合物(a-9)を用いて、上記工程2と同様にして得ることができる。
　化合物(a-9)は、市販品として得ることができる。
工程7
　化合物(A-2)は、化合物(a-8)を、溶媒中、触媒量～10当量の銅触媒またはパラジウム触媒の存在下、1～10当量の化合物(a-10)と、室温と140℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることによって製造することができる。反応は、触媒量～10当量の塩基の存在下で行うこともでき、さらに触媒量～10当量の有機リン化合物の存在下で行うこともできる。
　銅触媒としては、例えば、銅(0)、ヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、塩化銅(I)、ジ-μ-ヒドロキソ-ビス[(N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン)銅(II)]クロリドなどがあげられ、好ましくはヨウ化銅(I)、酢酸銅(II)などがあげられる。
　パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などがあげられ、好ましくは、酢酸パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などがあげられる。
　塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、カリウム　tert-ブトキシド、ナトリウム　tert-ブトキシド、トリエチルアミン、酢酸カリウム、ナトリウム　エトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、エチレンジアミン、グリシン、N-メチルピロリジン、ピリジン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどがあげられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　tert-ブトキシド、リン酸カリウム、エチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン、トリエチルアミンなどがあげられる。
　有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(2-フリル)ホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N，N-ジメチルアミノ)ビフェニル、ジフェニルホスフィノフェロセン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(XPhos）などがあげられ、好ましくは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N，N-ジメチルアミノ)ビフェニル、XPhosなどがあげられる。
　溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、ヘキサンなどがあげられ、好ましくはTHF、1,4-ジオキサン、DMFなどがあげられる。
　化合物(a-10)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、13巻、p. 341、丸善株式会社（2003年）など]で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
　化合物(A-0)のうち、n1が0であり、R1が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である（A-3）は、例えば、以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、R1Bは、R1の定義のうちの置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、X1、X2、X3、X4、R2、P1、n2およびn3はそれぞれ前記と同義である）
工程8
　化合物(a-12)は、工程4で得られる化合物(a-7)および化合物(a-11)を用い、上記工程3と同様の方法により製造することができる。
　化合物(a-11)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、15巻、p. 154、丸善株式会社（2003年）など]で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
工程9
　化合物(A-3)は、化合物(a-12)を用い、上記工程5と同様の方法により製造することができる。
製造法2
　化合物(I)のうち、R2が水素原子であり、Y1がCH2であり、Y2がCHであり、LがNHであって、(i)n1が1である化合物(I-b)および(ii)n1が0でありR1が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である(I-c)は、例えば、以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、P1AはP1のうち酸で脱保護できる保護基、例えば、tert-ブトキシカルボニルなどを表し、P2は有機合成化学で常用される窒素原子の保護基、例えば、ホルミル、アセチル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイルなどのアシルなどを表し、X1、X2、X3、X4、X5、X5A、X6、R1、R1A、R3、n2およびn3はそれぞれ前記と同義である）
工程10
　化合物(a-15)は、化合物(a-13)および化合物(a-14)を用い、上記工程3と同様の方法により製造することができる。
　化合物(a-13）は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、WO2004/98589など]でもしくはそれに準じて得ることができる。
　化合物(a-14）は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、15巻、p. 153、丸善株式会社（2003年）など]で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
工程11
　化合物(a-16)は、化合物(a-15)を用いて、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1981年）などに記載の保護基の導入方法に準じた方法により製造することができる。
　例えば、P2がトリフルオロアセチルである場合には、化合物(a-16)は、化合物(a-15)を好ましくは1～10当量の無水トリフルオロ酢酸と、無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-78℃と150℃との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリンなどがあげられる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程12
　化合物(a-17)は、化合物(a-16)を用いて、上記工程1と同様にして得ることができる。
工程13
　化合物(a-18)は、化合物(a-17)および化合物(a-2)を用いて、上記工程2と同様にして得ることができる。
工程14
　化合物(a-19)は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1981年）などに記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。
　例えば、P2がトリフルオロアセチルである場合には、化合物(a-19)は、化合物(a-18)を、水を含む溶媒中、好ましくは1当量～大過剰量の塩基で、-30℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどがあげられる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、ジクロロメタン、DMF、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程15
　化合物(I-b)および(I-c)は、化合物(a-19)および、化合物(a-9)または化合物(a-10)を用い、工程6または工程7と同様にして得ることができる。
製造法3
　化合物(I)のうち、Y1がC(=O)であり、Y2がNであり、LがCH2であって、(i)n1が1である化合物(I-d)および(ii)n1が0でありR1が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(I-e)は、例えば、以下の工程に従い製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、X7は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを表し、RPはC1-10アルキル、C7-16アラルキルなどを表し、X1、X2、X3、X4、X5、X5A、X6、R1、R1A、R2、R3、P1、n2およびn3はそれぞれ前記と同義である）
工程16
　化合物(a-21)は、化合物(a-20)を好ましくは1～10当量の化合物(a-5)と、溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20℃と150℃との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBUなどがあげられる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、DMF、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　化合物(a-20）は、市販品として得ることができる。
工程17
　化合物(a-23)は、化合物(a-21)を好ましくは1～10当量の化合物(a-22)と、溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20℃と150℃との間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、DBUなどがあげられる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DMF、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　化合物(a-22)は、市販品として得ることができる。
工程18
化合物(a-24)は、化合物(a-23)を溶媒中、好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、DBUなどがあげられる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DMF、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程19
　化合物(a-25)は、化合物(a-24)を用い、上記工程1と同様の方法により製造することができる。
工程20
　化合物(a-26)は、化合物(a-25)および化合物(a-2)を用い、上記工程2と同様の方法により製造することができる。
工程21
　化合物(I-d)および化合物(I-e)は、化合物(a-26)および、化合物(a-9)または化合物(a-10)を用い、上記工程6または工程7と同様にして得ることができる。
製造法4
　化合物(I)のうち、R3が置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基であり、該基が、-NR8R9(式中、R8およびR9は同一または異なって、それぞれ水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基もしくはC7-16アラルキルを表すか、またはR8とR9が隣接する窒素原子と一緒になってC1-10アルキルで置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する)が置換した芳香族複素環基(該芳香族複素環基はさらに他の置換基を有していてもよい)または-NR8R9(式中、R8およびR9はそれぞれ前記と同義である)が置換した脂肪族複素環基(該脂肪族複素環基はさらに他の置換基を有していてもよい)である化合物(I-f)は、例えば、以下の方法で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、X5Bは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなどを表し、環AはR3の定義のうちの置換基を有していてもよい芳香族複素環基の芳香族複素環基部分(該芳香族複素環基部分はさらに置換基を有していてもよい)または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環基部分(該脂肪族複素環基部分はさらに置換基を有していてもよい)を表し、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R8、R9、n1、n2およびn3はそれぞれ前記と同義である）
工程22
　化合物(a-28)は、化合物(a-1)および化合物(a-27)を用い、上記工程2と同様の方法により製造することができる。
　化合物(a-27)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、13巻、p. 341、丸善株式会社（2003年）など]で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
工程23
　化合物(I-f)は、化合物(a-28)を、溶媒中、触媒量～10当量のパラジウム触媒の存在下、1～10当量の化合物(a-29)と、室温と140℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。反応は、触媒量～10当量の塩基の存在下で行うこともでき、さらに触媒量～10当量の有機リン化合物の存在下で行うこともできる。
　パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)、塩化(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などがあげられ、好ましくは、酢酸パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などがあげられる。
　塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、カリウム　tert-ブトキシド、ナトリウム　tert-ブトキシド、トリエチルアミン、酢酸カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、エチレンジアミン、グリシン、N-メチルピロリジン、ピリジン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどがあげられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　tert-ブトキシド、リン酸カリウム、トリエチルアミンなどがあげられる。
　有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ(2-フリル)ホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、ジフェニルホスフィノフェロセン、XPhosなどがあげられ、好ましくは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル、XPhosなどがあげられる。
　溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、DMSO、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、ブタノール、ヘキサンなどがあげられ、好ましくはTHF、1,4-ジオキサン、DMFなどがあげられる。
　化合物(a-29)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、14巻、p. 351、丸善株式会社（2003年）など]で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
製造法5
　化合物(I)のうち、R3が置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基であり、該基が、カルボキシもしくは-CONR8'R9'(式中、R8'およびR9'は同一もしくは異なって、それぞれ水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基もしくはC7-16アラルキルを表すか、またはR8'とR9'が隣接する窒素原子と一緒になってC1-10アルキルで置換されていてもよい含窒素複素環基を形成する)が置換した芳香族複素環基(該芳香族複素環基はさらに他の置換基を有していてもよい)またはカルボキシもしくは-CONR8'R9'(式中、R8'およびR9'はそれぞれ前記と同義である)が置換した脂肪族複素環基(該脂肪族複素環基はさらに他の置換基を有していてもよい)である化合物(I-g)および(I-h)は、例えば、以下の方法で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、RP'はC1-10アルキル、C7-16アラルキルなどを表し、環A、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R8'、R9'、n1、n2およびn3はそれぞれ前記と同義である）
工程24
　化合物(a-30)は、化合物(a-28)を用い、溶媒中、一酸化炭素雰囲気下で、好ましくは1当量～大過剰量のRP'OH（式中、RP'は前記と同義である）および好ましくは1～100mol%のパラジウム触媒の存在下、必要により好ましくは1～100mol%の有機リン化合物および／または好ましくは1～10当量の塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、常圧または加圧下で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどがあげられる。パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどがあげられる。
　有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンなどがあげられる。
　溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程25
　化合物(I-g)は、化合物(a-30)を用いて、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）などに記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。
　例えば、RP'がメチル、エチルまたはn-プロピルである場合、化合物(I-g)は、化合物(a-30)を、水を含む溶媒中、好ましくは1当量～大過剰量の塩基で、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあげられる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、ジクロロメタン、DMF、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　また、例えば、RP'がtert-ブチルである場合、化合物(I-g)は、化合物(a-30)を、無溶媒でまたは溶媒中、1当量～大過剰量の酸で、-30℃と100℃の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、DMF、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程26
　化合物(I-h)は、化合物(I-g)を、無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは1～30当量の縮合剤の存在下、必要により好ましくは1～30当量の添加剤の存在下、好ましくは1～30当量の化合物(a-29)と、-30℃と150℃の間の温度で、5分間～72時間反応させることにより製造することができる。
　縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)、EDC塩酸塩、O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）などがあげられる。
　添加剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(HOBt・H2O)、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DME、DMF、DMA、1,4-ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、NMP、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法6
　化合物(I)のうち、R3が置換基を有していてもよい芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基が、窒素原子を含む芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基の窒素上にオキソが置換した基(該基はさらに他の置換基を有していてもよい)であって、(i)n1が1である化合物(I-i)および(ii)n1が0でありR1が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である(I-j)は、例えば、以下の方法で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、環BはR3の定義のうちの、置換基を有していてもよい芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基が、窒素原子を含む芳香族複素環基である場合の、芳香族複素環基部分(該芳香族複素環基部分はさらに置換基を有していてもよい)を表し、X1、X2、X3、X4、X5、X5A、X6、P1、R1、R1A、R2、n2およびn3はそれぞれ前記と同義である）
工程27
　化合物(a-31)は、化合物(a-8)を用いて、上記工程1と同様の方法により製造することができる。
工程28
　化合物(a-33)は、化合物(a-31)および化合物(a-32)を用い、上記工程2と同様の方法により製造することができる。
　化合物(a-32)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、13巻、p. 341、丸善株式会社（2003年）など]で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
工程29
　化合物(a-34)は、化合物(a-33)を溶媒中、１当量～大過剰量、好ましくは1～10当量の酸化剤で、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、THF、1,4-ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
　酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソンなどがあげられる。
工程30
　化合物(I-i)および化合物(I-j)は、化合物(a-34)および、化合物(a-9)または化合物(a-10)を用いて、上記工程6または工程7と同様の方法により製造することができる。
製造法7
　化合物(I)のうち、R3が下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で表される化合物(I-k)は、例えば、以下の方法で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、X5Cは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなどを表し、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、n1、n2およびn3はそれぞれ前記と同義である）
工程31
　化合物(a-36)は、化合物(a-1)および化合物(a-35)を用い、上記工程2と同様の方法により製造することができる。
　化合物(a-35)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、特許文献(US2009/286816)など]で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
工程32
　化合物(I-k)は、化合物(a-36)を溶媒中、水素雰囲気下、または水素源の存在下で、触媒および塩基の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、常圧または加圧下で、5分間～72時間処理することにより製造することができる。
　触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒などがあげられ、これらは化合物(a-36)に対して好ましくは0.01～50重量％用いられる。
　水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジンなどがあげられ、これらは化合物(a-36)に対して好ましくは2当量～大過剰量用いられる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルホルホリンなどがあげられ、これらは化合物(a-36)に対して好ましくは1当量～30当量用いられる。
　溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、酢酸、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法8
　化合物(I)のうち、n1が0であり、R1が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基であり、該基がカルボキシもしくは-CONR8"R9"(式中、R8"およびR9"は同一または異なって、それぞれ水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基もしくはC7-16アラルキルを表すか、またはR8"とR9"が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環基を形成する)が置換したアリール(該アリールはさらに他の置換基を有していてもよい)またはカルボキシもしくは-CONR8"R9"(式中、R8"およびR9"はそれぞれ前記と同義である)が置換した芳香族複素環基(該芳香族複素環基はさらに他の置換基を有していてもよい)である化合物(I-l)および(I-m)は、例えば、以下の方法で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、X7は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシなどを表し、環CはR1の定義のうちの置換基を有していてもよいアリールのアリール部分(該アリール部分はさらに置換基を有していてもよい)または置換基を有していてもよい芳香族複素環基の芳香族複素環基部分(該芳香族複素環基部分はさらに置換基を有していてもよい)を表し、X1、X2、X3、X4、X5、X6、R2、R3、R8"、R9"、n2およびn3はそれぞれ前記と同義である）
工程33
　化合物(a-37)は、化合物(a-31)および化合物(a-2)を用いて、上記工程2と同様の方法により製造することができる。
工程34
　化合物(a-39)は、化合物(a-37)および化合物(a-38)を用いて、上記工程7と同様の方法により製造することができる。
　化合物(a-38)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、13巻、p. 341、丸善株式会社（2003年）など]で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
工程35
　化合物(a-40)は、化合物(a-39)を用いて、上記工程24と同様の方法により製造することができる。
工程36
　化合物（I-l)は、化合物(a-40)を用いて、上記工程25と同様の方法により製造することができる。
工程37
　化合物(I-m)は、化合物（I-l)および化合物(a-29)を用いて、上記工程26と同様の方法により製造することができる。
製造法9
　化合物(I)のうち、n1が0であり、R1が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基であり、該基が、-CONH2が置換したアリール(該アリール基はさらに他の置換基を有していてもよい)または-CONH2が置換した芳香族複素環(該芳香族複素環基はさらに他の置換基を有していてもよい)である化合物(I-n)については、例えば、以下の方法で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、環C、X1、X2、X3、X4、X6、R2、R3、n2およびn3はそれぞれ前記と同義である）
工程38
　化合物(a-42)は、化合物(a-37)および化合物(a-41)を用い、上記工程7と同様の方法により製造することができる。
　化合物(a-41)は、市販品として得られるか、または公知の方法[例えば、実験化学講座、第5版、13巻、p. 341、丸善株式会社（2003年）など]で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
工程39
　化合物(I-n)は、化合物(a-42)を用いて、上記工程25と同様の方法により製造することができる。
製造法10
　化合物(IA)は、上記製造法1-11に従い製造することができる。また、化合物(IA)のうち、n1が0であり、R1が水素原子である化合物は、Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38(6), 1591に記載の方法で、またはそれに準じて製造することができる。
　化合物(IA)におけるR1A、R2AまたはR3A、および(I)におけるR1、R2またはR3に含まれる官能基の変換は、公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ　第2版（Comprehensive Organic Transformations 2nd edition）、R．C．ラロック（Larock）著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh（1999年）などに記載の方法]で、またはそれらに準じて行うこともできる。
　上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　化合物(IA)および(I)の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
　化合物(IA)および(I)中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば、化合物(IA)または(I)中の水素原子の一部またはすべては、原子量２の水素原子（重水素原子）であってもよい。
　化合物(IA)および(I)中の各原子の一部またはすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、上記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、化合物(IA)および(I)中の水素原子の一部またはすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、１）過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸などを重水素化する方法（US3849458）、２）イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコール、カルボン酸などを重水素化する方法[Journal of the American Chemical Society 2002, 124(10), 2092]、３）パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法[LIPIDS 1974, 9(11), 913]、４）白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウムなどの金属を触媒として用い、重水または重水および重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチルなどを重水素化する方法（JPH5-19536、JPS61-277648およびJPS61-275241）、５）パラジウム、ニッケル、銅または亜クロム酸銅などの触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸、メタクリル酸メチルなどを重水素化する方法（JPS63-198638）などを用いて合成することもできる。
　化合物(IA)または(I)の塩を取得したいとき、化合物(IA)または(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(IA)または(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
　また、化合物(IA)および(I)ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
　本発明によって得られる化合物(IA)および(I)の具体例を第1表～第5表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　次に、代表的な化合物(I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1　Wnt経路を指標とするT細胞因子（TCF）-ルシフェラーゼレポーターに対する阻害活性
　Wnt経路に対する試験化合物の阻害活性を以下の方法で測定した。
　ヒト大腸癌細胞株DLD-1（ジャパニーズ・コレクション・オブ・リサーチ・バイオリソーシズ；Japanese Collection of Research Bioresources）は10% ウシ胎児血清（ギブコ/ライフテクノロジーズ社）、10 mmol/L 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸（HEPES）バッファー液 （ギブコ/ライフテクノロジーズ社）、１ mmol/L ピルビン酸ナトリウム溶液（ギブコ/ライフテクノロジーズ社）、4.5 g/L D-(+)-グルコース溶液（シグマ-アルドリッチ社）、100単位/mL ペニシリン（ギブコ/ライフテクノロジーズ社）および100 μg/mL ストレプトマイシン（ギブコ/ライフテクノロジーズ社）を含むRPMI1640培地（ギブコ/ライフテクノロジーズ社）で、37℃の5%炭酸ガス条件下において培養した。DLD-1細胞を10 cmシャーレに播種し、TCF応答配列を挿入したpGL4.27ルシフェラーゼ遺伝子プラスミド20 μgをアトラクテン（キアゲン社）10 μLを用いて製品説明書に基づき遺伝子導入した。安定発現細胞株（DLD-1/TCF-Luc）を600 μg/μLのハイグロマイシンB（和光純薬工業株式会社）で選択した。DLD-1/TCF-Luc細胞をトリプシンで剥離し、384ウェルプレートに播種し、試験化合物を異なる濃度で添加した。18時間後、Steady-GloTM Luciferase Assay System（プロメガ社）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
　阻害率は以下の式1で求めた。Wnt経路を指標とするTCF-Luciferaseレポーターに対する本発明化合物の1 μmol/Lにおける阻害率（%）を第6表に例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　以上より化合物(IA)および(I)ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、Wntシグナルを阻害することにより、Wntシグナルが関与する疾患、例えば、癌、肺線維症、線維腫症、変形性関節症などの治療および／または予防薬として有用であることが示された。
試験例2　タンキレース2酵素阻害試験
　タンキレース2酵素活性はタンキレース-2　ケミルミネッセント　アッセイ　キット（Tankyrase-2 Chemiluminescent Assay Kit） （BPS Bioscience社、コード番号80566）を使用して評価した。タンキレース-2　ケミルミネッセント　アッセイ　キットはグルタチオン-S-トランフフェラーゼ（GST）-タンキレース2融合タンパク質の自己リボース化を指標にタンキレース2の酵素活性を評価するキットである。リン酸緩衝生理食塩水（PBS）と0.05 % ツイーン20（Tween 20）を含むPBS（PBST）バッファー以外のすべての実験材料はキットに含まれている。50 μLの1xタンキレースバッファーで希釈されたGST-タンキレース2酵素を、グルタチオンコートされた96穴プレートのウェルに添加した。4℃で一晩静置した後、プレートをPBSTバッファーで3回洗浄した。150 μLのブロッキングバッファーを添加し、室温で30分間静置して、ウェルをブロッキングした。プレートをPBSTバッファーで3回洗浄した。リボース化反応の前に、ビオチン化された基質を含むアッセイ混合液と1xタンキレースバッファーで希釈した試験化合物を混合し、これを反応混合液として作成した。リボース化反応を開始するために、50 μLの反応溶液をウェルに添加した。ブランク用のウェルには、ビオチン化された基質を含む反応混合液ではなく、1xタンキレースバッファーを添加した。プレートを30℃で1時間静置した。反応後、プレートをPBSTバッファーで3回洗浄した。ストレプトアビジン-西洋ワサビペルオキシダーゼ（horseradish peroxidase; HRP）をブロッキングバッファーで50倍に希釈した。希釈したストレプトアビジン-HRPをウェルに添加し、室温で30分間静置した。プレートをPBSTバッファーで3回洗浄した。使用する直前に50 μLのHRP化学発光基質Aと50 μLのHRP化学発光基質Bを混合し、ウェルに100 μL添加した。化学発光は化学発光測定装置を用いて測定した。阻害率は以下の式2で求めた。本発明化合物のタンキレース2酵素阻害活性を第7表に例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　以上より化合物(IA)および(I)ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、タンキレース2酵素を阻害することが示された。すなわち、化合物(IA)および(I)ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、タンキレースを阻害することによりWntシグナルを阻害し、Wntシグナルが関与する疾患、例えば、癌、肺線維症、線維腫症、変形性関節症などの治療および／または予防薬として有用であることが示された。
　化合物(IA)および(I)ならびにその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
　本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(IA)もしくは(I)またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
　投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
　経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
　非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
　化合物(IA)もしくは(I)またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01～1000mg、好ましくは0.05～100mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり0.001～1000mg、好ましくは0.01～100mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
　以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
　なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、270MHz、300MHzまたは400MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
　また、合成した各化合物の命名にはChemBioDraw Ultra ver.12.0を用いた。
参考例1
3-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン塩酸塩（化合物R1）
工程1：2-ニトロベンズアルデヒド（5.60 g, 37.1 mmol）および4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（8.00 g, 37.3 mmol）をメタノール中、室温で1時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（4.70 g, 74.8 mmol）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、4-[(2-ニトロベンジルアミノ)メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.00 g, 収率40%）を得た。
工程2：工程1で得られる4-[(2-ニトロベンジルアミノ)メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.0 g, 28.6 mmol）をメタノール（100 mL）に溶解し、パラジウム-炭素（10.0 wt%、1.00 g）を加えて、水素ガス（大気圧）雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応終了後、反応液を珪藻土処理し、溶媒を減圧留去することにより4-[(2-アミノベンジルアミノ)メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（8.00 g, 収率88%）を得た。
工程3：工程2で得られる4-[(2-アミノベンジルアミノ)メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.6 g, 27.7 mmol）、N,N'-カルボニルジイミダゾール（11.2 g, 69.3 mmol）およびトリエチルアミン（8.11 mL, 58.2 mmol）をアセトニトリル（110 mL）中、2時間還流した。反応液を室温まで冷却後、水を加えて、析出した固体を濾取することにより、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（8.63 g, 収率93%）を得た。
ESI-MS m/z: 346 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 7.20-7.15 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (brs, 2H), 3.31 (br s, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28-1.12 (m, 2H). 
工程4：工程3で得られる4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（13.0 g, 37.6 mmol）に氷浴下、塩酸-ジオキサン溶液（4.00 mol/L, 150 mL）を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、標記化合物R1（10.5 g, 収率99%）を得た。
ESI-MS m/z: 246 (M+H)+.
参考例2
2-{[2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル]メチル}ベンゾニトリル塩酸塩（化合物R2）
工程1：参考例1の工程3で得られる4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび2-シアノベンジルブロミドを用い、実施例1の工程1と同様にして4-{[1-(2-シアノベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.27 g, 85%）を得た。
ESI-MS m/z: 461 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.14-4.09 (br m, 2H), 3.43-3.35 (br m, 2H), 2.74-2.67 (br m, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26-1.19 (m, 2H).
工程2：工程1で得られる4-{[1-(2-シアノベンジル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、参考例1の工程4と同様にして、標記化合物R2（1.79 g, 92%）を得た。
ESI-MS m/z: 361 (M+H)+.
参考例3
5-ヨード-2-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（化合物R3）
工程1：2-ヒドロキシニコチノニトリル（1.00 g, 8.33 mmol）、ヨウ素（2.54 g, 9.99 mmol）および炭酸カリウム（1.38 g, 9.99 mmol）をDMF（10 mL）中、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルム/2-プロパノール混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に、(2-クロロメトキシエチル)トリメチルシラン（SEM-Cl）(1.67 g, 10.0 mmol)および水酸化カリウム（560 mg, 10.0 mmol）を加え、THF（25.0 mL）中、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン混合溶媒）で精製することにより、標記化合物R3（372 mg, 収率12%）を得た。
ESI-MS m/z: 377 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.64 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 8.3 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H).
参考例4
3-ヨードフェニルスルホニル{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（化合物R4）
工程1：3-ヨードベンゼンスルホンアミド（100 mg, 0.353 mmol）、二炭酸ジtert-ブチル（Boc2O）（116 mg, 0.530 mmol）、DMAP（8.63 mg, 0.071 mmol）およびトリエチルアミン（54.0 mg, 0,530 mmol）をジクロロメタン（1.50 mL）中、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム混合溶媒）で精製することにより、3-ヨードフェニルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル（100 mg, 収率74%）を得た。
ESI-MS m/z: 384 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる3-ヨードフェニルスルホニルカルバミン酸tert-ブチルを用い、実施例14の工程1と同様にして標記化合物R4（120 mg, 収率90%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.36-8.35 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). ESI-MS m/z: 514 (M+H)+.
参考例5
4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-7-カルボン酸tert-ブチル（化合物R5）
　Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, 545記載の方法によって得られる4-tert-ブチル-1-メチル-1-アミノテレフタル酸（55 mg, 0.22 mmol）およびホルムアミジン酢酸塩（46 mg, 0.44 mmol）をエタノール（2.0 ml）中、終夜還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、標記化合物R5（28 mg, 収率51%）を得た。
ESI-MS m/z: 247 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.37 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 1.64 (s, 9H).
参考例6
4-クロロ-5H-ピリド[4,5-b][1,4]オキサジン-6(7H)-オン（化合物R6）
工程1：グリコール酸メチル（488 mg, 5.4 mmol）をDMF（20 mL）に溶解し、氷浴下で水素化ナトリウム（約60 wt%, 268 mg）を加えて30分間攪拌した。その後、4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（1.0 g, 5.1 mmol）のDMF溶液（2.0 mL）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル混合溶媒）で精製することにより、2-(6-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イルオキシ)酢酸メチル（584 mg, 46%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 δ): 8.62 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
工程2：工程1で得られる2-(6-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イルオキシ)酢酸メチル（0.58 g, 2.3 mmol）および還元鉄（654 mg, 12 mmol）を酢酸（15 mL）中、80℃で6時間加熱した。反応液を珪藻土処理し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル混合溶媒）で精製することにより標記化合物R6（270 mg, 収率62%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 11.0 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.95 (s, 2H).
参考例7
8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3(2H)-オン（化合物R7）
　WO2008/130951記載の方法によって得られる2-クロロ-3-ヒドラジニルピラジン（710 mg, 0.49 mmol）をアセトニトリル（12 mL）に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール（1.6 g, 9.8 mmol）を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加えて析出した固体を濾取することにより、標記化合物R7（117 mg, 収率14%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 13.2 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
参考例8
2,3-ジフルオロイソニコチンアミド（化合物R8）
　2,3-ジフルオロイソニコチン酸（330 mg, 2.1 mmol）、アンモニア-メタノール溶液（約7.0 mol/L, 5.9 mL）、O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（1.6 g, 4.2 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（1.4 mL）をDMF（3.0 mL）中、室温で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、標記化合物R8（239 mg, 収率73%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.24 (br s, 1H). 
参考例9
8-クロロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（化合物R9）
　Journal of Heterocyclic Chemistry 2001, 38, 99記載の方法によって得られる3-アミノ-2-クロロイソニコチンアミド（170 mg, 0.99 mmol）をトリエチルオルトギ酸エチル（3.0 mL）中、150 ℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル/酢酸エチル（1/1）混合溶媒を加えて生じた固体を濾取することにより、標記化合物R9（148 mg, 収率82%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 12.8 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
参考例10
7,8-ジヒドロ-3H-ピラノ[4,3-d]ピリミジン-4(5H)-オン（化合物R10）
　US2011/82138記載の方法によって得られる4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチル（500 mg, 2.9 mmol）、ホルムアミジン酢酸塩（300 mg, 2.9 mmol）およびナトリウムメトキシド（500 mg, 9.3 mmol）をメタノール（20 mL）中、6時間還流した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物R10（200 mg, 収率45%）を得た。
ESI-MS m/z: 153 (M+H)+.
参考例11
4,7-ジクロロピリド[4,3-d]ピリミジン（化合物R11）
工程1：US2012/184562記載の方法によって得られる4-アミノ-6-クロロニコチン酸メチル（15 g, 80 mmol）および水酸化ナトリウム（13 g, 322 mmol）をメタノール（100 mL）および水（50 mL）混合溶液中、室温で12時間攪拌した。反応液を6.0 mol/L塩酸水溶液でpH6に調整し、生じた固体を濾取することにより、4-アミノ-6-クロロニコチン酸（8.0 g, 収率58%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.47 (s, 1H), 7.52 (br s, 2H), 6.75 (s, 1H). 
工程2：工程1で得られる4-アミノ-6-クロロニコチン酸（7.0 g, 41 mmol）を塩化チオニル（100 mL）中、80℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して、粗4-アミノ-6-クロロニコチノイルクロリドを得た。本化合物は特にこれ以上の精製は行わず、次反応に用いた。
工程3：工程2で得られる粗4-アミノ-6-クロロニコチノイルクロリドをアンモニア水（約28%、70 mL）中、室温で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）混合溶媒で精製することにより、4-アミノ-6-クロロニコチン酸アミド（4.5 g, 収率72%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.37 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.51 (br s, 2H), 7.24 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H). 
工程4：工程3で得られる4-アミノ-6-クロロニコチン酸アミド（4.5 g, 25 mmol）をオルトギ酸トリメチル（20 mL）中、150℃で5時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、生じた固体を濾取することにより、7-クロロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（3.2 g, 収率70%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 12.8 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
工程5：工程4で得られる7-クロロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（2.0 g, 11 mmol）およびN,N-ジメチルアニリン（0.1 mL）をオキシ塩化リン（60 mL）中、15時間還流した。反応液をジクロロメタンで希釈後、氷水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、粗標記化合物R11（1.7 g）を得た。本化合物は特にこれ以上の精製は行わず、次反応に用いた。
参考例12
3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（化合物53）
　Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38(6), 1591に記載の方法に準じて、表記化合物53を合成した。
2-[(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル]ベンズアミド（化合物1）
工程1：Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38(6), 1591に記載の方法によって得られる3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（300 mg, 0.69 mmol）をDMF（3.0 mL）に溶解し、氷浴下で水素化ナトリウム（約60 wt%、33 mg）および2-(ブロモメチル)-安息香酸メチル（190 mg, 0.83 mmol）を順次加えた。室温で2時間攪拌後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、2-[(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル]安息香酸メチル（355 mg, 収率88%）を得た。
ESI-MS m/z: 582 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.66 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.22-4.15 (br m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.96-1.87 (br m, 2H), 1.66-1.55 (br m, 2H).
工程2：工程１で得られる2-[(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル]安息香酸メチル（100 mg, 0.17 mmol）および水酸化リチウム1水和物（12 mg, 0.52 mmol）をエタノール（0.50 mL）/水（0.50 mL）混合溶媒中、室温で2時間攪拌した。氷冷下、反応液に3.0 mol/L塩酸を加えて、析出した固体を濾取し、減圧下乾燥することにより、2-[(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル]安息香酸（90 mg, 収率92%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ) : 13.16 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.70-4.50 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H).
工程3：工程2で得られる2-[(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル]安息香酸(40 mg, 0.07 mmol)、EDC塩酸塩(20 mg, 0.11 mmol）、HOBt・H2O（16 mg, 0.11 mmol）およびアンモニア水（約28%, 0.04 mL）をDMF（1.0 mL）中、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、標記化合物1（35 mg, 収率88%）を得た。
ESI-MS m/z: 567 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.65 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.21-4.11 (br m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.45 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H).
3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（化合物2）
　2-(ブロモメチル)テトラヒドロフランを用い、実施例1と同様にして標記化合物2（95 mg, 収率40%）を得た。
ESI-MS m/z: 518 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.64 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.12-6.95 (m, 4H), 4.50 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.26-4.11 (m, 5H), 4.02 (s, 3H), 3.98(s, 3H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.51-3.34 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.10-1.50 (m, 9H).
2-[(3-{[1-([1,3]ジオキソ[4,5-g]キナゾリン-8-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル]ベンゾニトリル（化合物3）
　Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53, 8089に記載の方法で得られる[1,3]ジオキソ[4,5-g]キナゾリン-8(7H)-オン（24 mg, 0.13 mmol）、BOP（84 mg, 0.19 mmol）およびDBU（58 mg, 0.38 mmol）をDMF（1.0 mL）中、室温で1時間攪拌した。その後、参考例2で得られる化合物R2（50 mg, 0.18 mmol）を加えて、80℃で2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、標記化合物3（26 mg, 収率39%）を得た。
ESI-MS m/z: 533 (M+H)+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ) : 8.63 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.14-4.09 (br m, 2H), 3.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H).
2-[(3-{[1-(ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル]ベンゾニトリル（化合物4）
　化合物R2およびベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4(3H)-オンを用い、実施例3と同様にして標記化合物4（18 mg, 収率29%）を得た。
ESI-MS m/z: 490 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.58 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.57-4.54 (m, 4H), 3.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.34-3.23 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H).
2-[(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6-(メチルスルホニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)メチル]ベンゾニトリル（化合物5）
工程1：5-(メチルスルファニル)-2-ニトロ安息香酸（800 mg, 3.75 mmol）のTHF溶液（10.0 mL）に室温でボラン・ジメチルスルフィド錯体（1.14 g, 15.0 mmol）を加えた後、1.5時間還流した。反応液を0℃に冷却し、塩酸（1.00 mol/L, 10.0 mL）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム（20.0 mL）およびDMF（1.00 mL）に溶解し、二酸化マンガン（6.00 g, 69.0 mmol）を加えて室温で終夜攪拌した、反応液を珪藻土処理し、溶媒を減圧留去して得られた粗5-(メチルチオ)-2-ニトロベンズアルデヒドを用い、参考例1と同様にして4-{[6-(メチルチオ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（850 mg, 収率58%）を得た。
ESI-MS m/z: 392 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる4-{[6-(メチルチオ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg, 1.02 mmol）をジクロロメタン（10.0 mL）に溶解し、飽和重曹水（10.0 mL）およびメタクロロ過安息香酸（約70 wt%、630 mg）を氷浴下で順次加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、4-{[6-(メチルスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（433 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS m/z: 424 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる、4-{[6-(メチルスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg, 0.47 mmol）を酢酸エチル（3.0 mL）に溶解し、氷浴下で塩酸-酢酸エチル溶液（4.0 mol/L, 3.5 mL）を加えた。室温で2時間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン（117 mg, 0.52 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（183 mg, 1.4 mmol）を加えて、2-プロパノール（5.0 mL）中、2時間還流した。反応液に飽和重曹水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6-(メチルスルホニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（116 mg, 収率48%）を得た。
ESI-MS m/z: 512 (M+H)+.
工程4：工程3で得られる3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6-(メチルスルホニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オンを用い、実施例1と同様にして標記化合物5（23 mg, 収率24%）を得た。
ESI-MS m/z: 627 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.66 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.24-2.11 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H).
3-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ベンゾニトリル（化合物6）
工程1：Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38(6), 1591に記載の方法によって得られる3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（50 mg, 0.12 mmol）、ヨウ化銅（I）（22 mg, 0.12 mmol）、trans-1,2-シクロヘキサンジアミン（13 mg, 0.12 mmol）、3-ヨードベンゾニトリル（53 mg, 0.23 mmol）およびリン酸三カリウム（49 mg, 0.23 mmol）を1,4-ジオキサン（1.0 mL）中、100℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を珪藻土で処理し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、標記化合物6（51 mg, 収率82%）を得た。
ESI-MS m/z: 535 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.66 (s, 1H), 7.73-7.59 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.00 (m, 4H), 6.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.24-4.14 (br m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.10-3.06 (br m, 2H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H).
5-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリル（化合物7）
　2-フルオロ-5-ヨードベンゾニトリルを用い、実施例6と同様にして標記化合物7（40 mg, 収率63%）を得た。
ESI-MS m/z: 553 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.67 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.01 (m, 4H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H).
3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-(3-ニトロフェニル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（化合物8）
　1-ヨード-3-ニトロベンゼンを用い、実施例6 と同様にして標記化合物8（40 mg, 収率63%）を得た。
ESI-MS m/z: 555 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.67 (s, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.17-7.01 (m, 4H), 6.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.24-4.15 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 2H).
4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物9）
　4-ヨードピコリノニトリルを用い、実施例6 と同様にして標記化合物9（29 mg, 収率47%）を得た。
ESI-MS m/z: 536 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.24-7.07 (m, 5H), 6.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.23-4.15 (br m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 2H).
2-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)イソニコチノニトリル（化合物10）
　2-ヨードイソニコチノニトリルを用い、実施例6と同様にして標記化合物10（580 mg, 収率94%）を得た。
ESI-MS m/z: 536 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17-7.03 (m, 4H), 6.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 2H).
4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピリミジン-2-カルボニトリル（化合物11）
工程1：Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38(6), 1591に記載の方法によって得られる3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オンと4-ブロモピリミジン-2-カルボニトリルを用い、実施例6と同様にして標記化合物11（8.0 mg, 収率13%）を得た。
ESI-MS m/z: 537 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H).
5-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（化合物12）
工程1：参考例3で得られる化合物R3を用い、実施例6と同様にして5-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)-2-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（80 mg, 収率51%）を得た。
ESI-MS m/z: 682 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる5-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)-2-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（80 mg, 0.12 mmol）およびトリフルオロ酢酸（740 mg, 6.5 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）中、氷冷下で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム混合溶媒）で精製することにより、標記化合物12（20 mg, 収率31%）を得た。
ESI-MS m/z: 552 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.66 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H).
3-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物13）
工程1：参考例4で得られる化合物R4を用い、実施例6と同様にして、3-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)フェニルスルホニル{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（98 mg, 収率86%）を得た。
ESI-MS m/z: 820 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.66 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.14-6.99 (m, 4H), 6.18-6.14 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 9H), 0.90-0.85 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
工程2：工程1で得られる3-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)フェニルスルホニル{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}カルバミン酸tert-ブチルを用い、実施例12の工程2と同様にして標記化合物13（25 mg, 収率37%）を得た。
ESI-MS m/z: 589 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.64 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14-6.97 (m, 4H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H).
4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリン酸アミド（化合物14）
工程1：4-ヨードピコリン酸エチルを用い、実施例6と同様にして4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリン酸エチル（235 mg, 収率70%）を得た。
ESI-MS m/z: 555 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.59 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.28-7.03 (m, 5H), 6.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25-4.14 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2：工程1で得られる4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリン酸エチルを用い、実施例1と同様にして標記化合物14（40 mg, 収率80%）を得た。
ESI-MS m/z: 554 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.62 (dd, J= 5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17-7.01 (m, 4H), 6.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.23-4.14 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H).
2-シアノ-4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)安息香酸（化合物15）
工程1：2-ブロモ-5-ヨードベンゾニトリルを用い、実施例6と同様にして2-ブロモ-5-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ベンゾニトリル（630 mg, 収率89%）を得た。
ESI-MS m/z: 613(M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.66 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16-7.04 (m, 4H), 6.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H).
工程2：工程1で得られる2-ブロモ-5-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ベンゾニトリル（200 mg, 0.33 mmol）、酢酸パラジウム（7.3 mg, 0.03 mmol）、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（DPPP）（130 mg, 0.03 mmol）、炭酸カリウム（90 mg, 0.65 mmol）および1-プロパノール（3.0 mL）をDMF（1.0 mL）中、一酸化炭素雰囲気（大気圧）下、80℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて珪藻土処理し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン混合溶媒）で精製することにより、2-シアノ-4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)安息香酸プロピル（175 mg, 収率86%）を得た。
ESI-MS m/z: 621(M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.65 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18-7.02 (m, 4H), 6.23-6.20 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
工程3：工程2で得られる2-シアノ-4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)安息香酸プロピルを用い、実施例1の工程2と同様にして標記化合物15（24 mg, 収率16%）を得た。
ESI-MS m/z: 579(M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ) : 8.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.40-3.19 (m, 4H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H).
3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（化合物16）
工程1：参考例1の工程2で得られる4-[(2-アミノベンジルアミノ)メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.0 g, 3.1 mmol）をメタノール（50 mL）に溶解し、氷浴下でテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン（627 mg, 6.3 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（481 mg, 12 mmol）を加えて2時間攪拌した後、室温で更に2時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、粗4-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ベンジルアミド]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。これをジオキサン（50 mL）に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.4 g, 2.5 mmol）を加えて、100℃で2日間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取逆相HPLC（アセトニトリル/水混合溶媒）で精製することにより、4-{[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（50 mg, 収率4%）を得た。
ESI-MS m/z: 430 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる4-{[2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、実施例5の工程3と同様にして標記化合物16（10 mg, 収率8%）を得た。
ESI-MS m/z: 518 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.65 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.19-7.06 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, 3H), 4.17-4.07 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.17-1.96 (m, 1H), 1.93-1.72 (m, 4H), 1.65-1.42 (m, 2H).
4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アゼチジン-3-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物17）
　2-ニトロベンズアルデヒドおよび3-(アミノメチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、参考例1に準じて処理した後、実施例5の工程3と同様にして、標記化合物17（12 mg, 収率13%）を得た。
ESI-MS m/z: 508 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.23-7.09 (m, 5H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68-4.61 (s, 4H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32-3.23 (m, 1H).
4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物18）
工程1：WO2005/000837記載の方法によって得られる4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.1 g, 13 mmol）をメタノール（150 mL）に溶解し、2-ニトロベンズアルデヒド（2.0 g, 13 mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.3 g, 26 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル混合溶媒）で精製することにより、4-ヒドロキシ-4-[(2-ニトロベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.2 g, 収率40%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.97 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.64-7.45 (m, 3H), 5.32 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.86 (br s, 2H), 3.18 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.55-1.40 (m, 13H). 
工程2：工程1で得られる、4-ヒドロキシ-4-[(2-ニトロベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて、順次、参考例1、実施例5の工程3および実施例6と同様の処理をすることにより標記化合物18（14 mg, 収率17%）を得た。
ESI-MS m/z: 552 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 1.89 (br s, 4H).
4-{3-[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イルアミノ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル}ピコリノニトリル（化合物19）
工程1：WO2004/98589記載の方法によって得られる3-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩（490 mg, 2.5 mmol）、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（590 mg, 3.0 mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.6 g, 7.4 mmol）、トリエチルアミン（300 mg, 3.0 mmol）および酢酸（0.1 mL）を1,2-ジクロロエタン（20 mL）中、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を珪藻土で処理した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（626 mg, 収率74%）を得た。
ESI-MS m/z : 346 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.64 g, 1.9 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（599 mg, 4.6 mmol）をテトラヒドロフラン（7.0 mL）に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸無水物（778 mg, 3.7 mmol）を加えた。室温で30分間攪拌した後、反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、4-[2,2,2-トリフルオロ-N-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（644 mg, 収率79%）を得た。
ESI-MS m/z : 442 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる4-[2,2,2-トリフルオロ-N-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（192 mg, 0.43 mmol）を用い、実施例5の工程3と同様にしてN-[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]-2,2,2-トリフルオロ-N-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド（226 mg, 収率98%）を得た。
ESI-MS m/z : 530 (M+H)+.
工程4：工程3で得られるN-[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]-2,2,2-トリフルオロ-N-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド（226 mg, 0.427 mmol）および水酸化リチウム1水和物（36 mg, 0.85 mmol）をメタノール/水混合溶媒（1/1, 4.0 mL）中、60℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、3-[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イルアミノ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン（132 mg, 収率71%）を得た。
ESI-MS m/z : 434 (M+H)+.
工程5：工程4で得られる3-[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イルアミノ]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンおよび4-ヨードピコリノニトリルを用い、実施例6と同様にして標記化合物19（12 mg, 収率19%）を得た。
ESI-MS m/z: 536 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.50 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 13, 6.0 Hz, 1H), 3.22-3.01 (m, 5H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H).
3-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ベンゾニトリル（化合物20）
工程1：イサト酸無水物（5.0 g, 31 mmol）を1,4-ジオキサン（40 mL）に溶解し、4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.6 g, 31 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（8.3 g, 64 mmol）を加えて、80℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、4-[(2-アミノベンズアミド)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（10.2 g、定量的収率）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.69-6.60 (m, 2H), 6.27 (br s, 1H), 5.50 (br s, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 2H).
工程2：工程1で得られる4-[(2-アミノベンズアミド)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg, 1.5 mmol）を1,2-ジクロロエタン（4.0 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（388 mg, 3.0 mmol）およびDMAP（9.2 mg, 0.08 mmol）を加えて、0 ℃に冷却後、クロロギ酸エチル（195 mg, 1.8 mmol）を加えた。その後、室温で1時間攪拌し、反応液に飽和重曹水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル混合溶媒）で精製することにより、4-{[2-(エトキシカルボニルアミノ)ベンズアミド]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（577 mg, 収率95%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 10.4 (br s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.36-6.34 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.11 (m, 2H).
工程3：工程2で得られる4-{[2-(エトキシカルボニルアミノ)ベンズアミド]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.47 g, 1.2 mmol）および水酸化カリウム（390 mg, 7.0 mmol）を、エタノール中（12 mL）で、30分間還流した。反応液に水を加え、0℃に冷却後、希塩酸で中和し、生じた固体を濾取することにより、4-[(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（343 mg, 収率82%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.00 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 4.13-4.10 (m ,2H), 4.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70-2.64 (m ,2H), 2.04 (br s, 1H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.27 (m, 2H).
工程4：工程3で得られる4-[(2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、実施例5の工程3と同様にして3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（414 mg, 収率98%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.57 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.10-7.09 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H).
工程5：工程4で得られる3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン（30 mg, 0.07 mmol）、3-シアノフェニルボロン酸（39 mg, 0.27 mmol）、酢酸銅(II)（49 mg, 0.27 mmol）およびトリエチルアミン（27 mg, 0.27 mmol）を混合し、ジクロロメタン（1.5 mL）中、室温で5時間攪拌後、35℃で更に終夜攪拌した。反応液を珪藻土処理し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、標記化合物20（18 mg, 収率48%）を得た。
ESI-MS m/z: 549 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.64 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.34-7.27 (m ,2H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H).
4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物21）
　3-アミノイソニコチンアルデヒドを用い、順次、参考例1、実施例5の工程3および実施例6と同様の処理をすることにより、標記化合物21（62 mg, 収率60%）を得た。
ESI-MS m/z: 537 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H).
4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物22）
工程1：US2007/259850記載の方法によって得られる(3-ホルミルピリジン-2-イル)カルバミン酸エチル（150 mg, 0.77 mmol）および4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（182 mg, 0.85 mmol）をメタノール（2.0 mL）中、60℃で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（35 mg, 0.93 mmol）を加えて、40分間攪拌した。トルエン（3.0 mL）および酢酸（0.5 mL）を加えて、110℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル混合溶媒）で精製することにより、4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（246 mg, 収率92%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.58 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (br s, 2H), 1.89 (br s, 1H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.39-1.37 (m, 11H). 
工程2：工程1で得られる4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、順次、実施例5の工程3および実施例6と同様の処理をすることにより、標記化合物22（45 mg, 収率61%）を得た。
ESI-MS m/z: 537 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.14 (br s, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H).
4-(6-フルオロ-2-オキソ-3-{[1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物23）
工程1：2-アミノ-5-フルオロニコチンアルデヒドを用い、参考例1と同様にして、4-[(6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（876 mg, 収率63%）を得た。
ESI-MS m/z: 365 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる4-[(6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび4-ヨードピコリノニトリルを用いて、実施例6と同様にして4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（588 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS m/z: 467 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよびUS2006/199804記載の方法によって得られる4-クロロピリド[3,4-d]ピリミジンを用いて、実施例5の工程3と同様にして標記化合物（34 mg, 収率17%）を得た。
ESI-MS m/z: 496 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ）: 9.31 (s, 1H), 8.80-8.77 (m, 2H), 8.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.4, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.5, 2.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.50 (d, J= 14 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H).
4-(3-{[1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物24）
　3-アミノピラジン-2-カルボアルデヒドを用い、順次、参考例1、実施例5の工程3および実施例6と同様の処理をすることにより、標記化合物24（60 mg, 収率84%）を得た。
ESI-MS m/z: 538 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.1, 2.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.16 (br s, 1H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H).
4-(4-{[1-(3-シアノフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)キナゾリン-7-カルボン酸（化合物25）
工程1：参考例1で得られる化合物R1および7-ブロモ-4-クロロキナゾリンを用い、実施例5の工程3と同様にして、3-{[1-(7-ブロモキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（9.0 g, 収率54%）を得た。
ESI-MS m/z: 452 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる3-{[1-(7-ブロモキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オンおよび3-ヨードベンゾニトリルを用い、実施例6と同様にして、3-(3-{[1-(7-ブロモキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ベンゾニトリル（0.6 g, 収率60%）を得た。
ESI-MS m/z: 553 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる3-(3-{[1-(7-ブロモキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ベンゾニトリルを用い、実施例15の工程2と同様にして、4-(4-{[1-(3-シアノフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)キナゾリン-7-カルボン酸プロピル（1.6 g, 収率50%）を得た。
ESI-MS m/z: 561 (M+H)+.
工程4：工程3で得られる4-(4-{[1-(3-シアノフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)キナゾリン-7-カルボン酸プロピルを用い、実施例1の工程2と同様にして、標記化合物25（1.0 g, 収率68%）を得た。
ESI-MS m/z: 519 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 9.03 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.80-7.62 (m, 4H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.63 (d, J = 10 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.39-2.13 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.81-1.61 (m, 2H).
4-(4-{[1-(3-シアノフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)-N-メチルキナゾリン-7-カルボキサミド（化合物26）
　実施例25で得られる化合物25およびメチルアミンを用いて、実施例1の工程3と同様にして、標記化合物26（36 mg, 収率23%）を得た。
ESI-MS m/z: 532 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.79-7.62 (m, 4H), 7.17-7.01 (m, 3H), 6.41 (br s, 1H), 6.19 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.47 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.11 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.25-2.07 (m, 1H), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.68-1.41 (m, 2H).
4-[3-({1-[7-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)キナゾリン-4-イル]ピペリジン-4-イル}メチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル]ピコリノニトリル（化合物27）
工程1：参考例1の工程3で得られる4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび4-ヨードピコリノニトリルを用い、実施例6と同様にして4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（578 mg, 収率74%）を得た。
ESI-MS m/z: 448 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、参考例1の工程4と同様にして4-[2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル]ピコリノニトリル2塩酸塩（94 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS m/z: 348 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる4-[2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル]ピコリノニトリル2塩酸塩および参考例5で得られる化合物R5を用い、実施例3と同様にして4-(4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)キナゾリン-7-カルボン酸tert-ブチル(22 mg, 収率6.4%)を得た。
ESI-MS m/z: 576 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dq, J = 5.3, 18 Hz, 3H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.39 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.16 (dt, J = 4.6, 14 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.68-1.51 (m, 11H).
工程4：工程3で得られる4-(4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)キナゾリン-7-カルボン酸tert-ブチル（22 mg, 0.038 mmol）をトリフルオロ酢酸（0.18 mL）/ジクロロメタン（0.20 mL）混合溶媒中、室温で1.5時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣および1-メチルピペラジンを用いて、実施例1の工程3と同様にして標記化合物27（7.4 mg, 収率32%）を得た。
ESI-MS m/z: 602 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 3H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.39 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.86 (br s, 2H), 3.92-3.76 (m, 4H), 3.15 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.43-2.30 (m, 5H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.91 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 21, 12 Hz, 2H).
4-(4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)キナゾリン-7-カルボキサミド（化合物28）
　実施例27の工程3で得られる4-(4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)キナゾリン-7-カルボン酸tert-ブチルおよび塩化アンモニウムを用い、実施例27の工程4と同様にして標記化合物28（19 mg, 収率43%）を得た。
ESI-MS m/z: 519 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.35-4.32 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.16 (br s, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H). 
4-(4-{[1-(3-シアノフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-オキシド（化合物29）
工程1：化合物R1および4-ヒドロキシピリド[3,4-d]ピリミジンを用いて、実施例3と同様にして3-{[1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（83 mg, 収率48%）を得た。
ESI-MS m/z: 375 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる3-{[1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（598 mg, 1.6 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（約70 wt%, 394 mg）を加えて、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取逆相HPLC（アセトニトリル/水混合溶媒）で精製することにより、4-{4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-イル}ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-オキシド（133 mg, 収率21%）を得た。
ESI-MS m/z: 391 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる、4-{4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-イル}ピリド[3,4-d]ピリミジン-7-オキシドを用い、実施例6と同様にして、標記化合物29（32 mg, 収率21%）を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 5H), 7.15-7.00 (m, 3H), 6.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.43-4.39 (m, 2H), 3.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H).
4-(3-{[1-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物30）
　実施例27の工程2で得られる4-[2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル]ピコリノニトリル2塩酸塩および8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジンを用い、実施例5と同様にして標記化合物30（12 mg, 収率19%）を得た。
ESI-MS m/z: 465 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.80-8.78 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.40-6.37 (m, 1H), 5.48-5.43 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.52-1.38 (m, 2H).
4-(3-{[1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物31）
工程1：実施例27の工程2で得られる4-[2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル]ピコリノニトリル2塩酸塩およびOrganic Letters 2009, 11, 1999に記載の方法によって得られる4-クロロ-7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを用い、実施例5と同様にして4-(2-オキソ-3-{[1-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（63 mg, 収率67%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.86-8.84 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.13 (m, 4H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.45-6.42 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.86-4.82 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.45 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). 
工程2：工程1で得られる4-(2-オキソ-3-{[1-(7-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリルを用い、実施例12の工程2と同様にして標記化合物31（25 mg, 収率64%）を得た。
ESI-MS m/z: 465 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 10.0 (br s, 1H), 8.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.19-7.05 (m, 4H), 6.50 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 4.84-4.79 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H).
4-(3-{[1-(5-メトキシピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物32）
工程1：実施例27の工程2で得られる4-[2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル]ピコリノニトリル2塩酸塩および4,6-ジクロロ-5-メトキシピリミジンを用い、実施例5と同様にして3-{[1-(6-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（504 mg, 収率73%）を得た。
ESI-MS m/z: 388 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる3-{[1-(6-クロロ-5-メトキシピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（100 mg, 0.26 mmol）、パラジウム-炭素（10 wt%, 27 mg）およびトリエチルアミン（52 mg, 0.52 mmol）を混合し、酢酸エチル（3.0 mL）中、水素雰囲気（大気圧）下、室温で3時間攪拌した。反応液を珪藻土処理し、溶媒を減圧留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて生じた固体を濾取することにより、3-{[1-(5-メトキシピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（82 mg, 収率90%）を得た。
ESI-MS m/z: 354 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる3-{[1-(5-メトキシピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オンおよび4-ヨードピコリノニトリルを用い、実施例6と同様にして、標記化合物32（72 mg, 収率86%）を得た。
ESI-MS m/z: 456 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 3H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.59-4.56 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 2H).
4-(3-{[1-(6-アミノピリミド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物33）
工程1：化合物R1（841 mg, 3.0 mmol）およびBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 1401に記載の方法で得られる4,6-ジクロロピリド[3,4-d]ピリミジン（716 mg, 3.6 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（2.3 g, 18 mmol）を2-プロパノール（8.0 mL）中、100℃で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、3-[1-(6-クロロピリミド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イルメチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（600 mg, 収率49%）を得た。
ESI-MS m/z: 409 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 3.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H).
工程2：工程1で得られる3-[1-(6-クロロピリミド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イルメチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オンおよび4-ヨードピコリノニトリルを用い、実施例6と同様にして、4-(3-{[1-(6-クロロピリミド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（370 mg, 収率74％）を得た。
ESI-MS m/z: 511 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.10 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 3H), 6.41-6.37 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.48-4.43 (m, 2H), 3.46 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H).
工程3：工程2で得られる4-(3-{[1-(6-クロロピリミド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（300 mg, 0.59 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（Pd2dba3）（27 mg, 0.03 mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（Xantphos）（68 mg, 0.12 mmol）、炭酸セシウム（268 mg, 0.82 mmol）およびベンゾフェノンイミン（128 mg, 0.71 mmol）を1,4-ジオキサン（3.0 mL）/トルエン（3.0 mL）混合溶媒中、100℃で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、粗4-[3-({1-[6-(ジフェニルメチレンアミノ)ピリミド[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}メチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル]ピコリノニトリル（44 mg）を得た。
工程4：工程3で得られる粗4-[3-({1-[6-(ジフェニルメチレンアミノ)ピリミド[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}メチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル]ピコリノニトリル（40 mg）のTHF溶液（0.5 mL）に、濃塩酸（12 mol/L, 0.02 mL）を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、標記化合物33（8.4 mg, 収率3%）を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.92 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.23-7.09 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.67-4.56 (m, 4H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 2H).
4-(2-オキソ-3-{[1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物34）
　実施例27の工程2で得られる4-[2-オキソ-3-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル]ピコリノニトリル2塩酸塩（61 mg, 0.15 mmol）およびSynthesis, 2010, 42, 30に記載の方法で得られる5-クロロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン（58 mg, 0.32 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（827 mg, 0.64 mmol）を混合し、NMP（2.0 mL）中、マイクロ波反応装置（CEM社製）を用い、300W、150℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール混合溶媒）で精製することにより、標記化合物34（67 mg, 収率86%）を得た。
ESI-MS m/z: 493 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 10.7 (br s, 1H), 8.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.1, 5.1 Hz, 1H), 7.22-7.07 (m, 3H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.06 (br s, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H).
4-(2-オキソ-3-{[1-(6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]オキサジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル
（化合物35）
　参考例6で得られるR6を用い、実施例5と同様にして標記化合物35（21 mg, 収率19%）を得た。
ESI-MS m/z: 497 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.81-8.79 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.02 (br s, 1H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H).
4-(2-オキソ-1-{[1-(8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物36）
　WO2007/125315記載の方法によって得られる6-クロロ-7H-プリン-8(9H)-オン（84 mg, 0.49 mmol）を用いて、実施例34と同様にして標記化合物36（67 mg, 収率63%）を得た。
ESI-MS m/z: 482 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 11.4 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.19-7.79 (m, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.23-4.19 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.01 (br s, 1H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 2H).
4-(3-{[1-(7-モルホリノキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物37）
工程1：7-ブロモ-4-クロロキナゾリンを用い、実施例5と同様にして4-(3-{[1-(7-ブロモキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（200 mg, 収率67%）を得た。
ESI-MS m/z: 554 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる4-(3-{[1-(7-ブロモキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（200 mg, 0.36 mmol）、モルホリン（63 mg, 0.72 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)-クロロホルム付加体（Pd2dba3・CHCl3）（37 mg, 0.04 mmol）、Xantphos（21 mg, 0.04 mmol）および炭酸セシウム（235 mg, 0.72 mmol）を1,4-ジオキサン（10 mL）中、100℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取逆相HPLC（アセトニトリル/水混合溶媒）で精製することにより、標記化合物37（50 mg, 収率24%）を得た。
ESI-MS m/z: 561 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38-3.33 (m, 6H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.08 (br s, 1H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H).
4-(2-オキソ-3-{[1-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物38）
　WO2005/85226記載の方法によって得られる5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オンを用い、実施例34と同様にして標記化合物38（50 mg, 収率47%）を得た。
ESI-MS m/z: 481 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.44-4.41 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.09 (br s, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 2H).
4-(2-オキソ-3-{[1-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物39）
　参考例7で得られる化合物R7を用い、実施例34と同様にして標記化合物39（50 mg, 収率46%）を得た。
ESI-MS m/z: 482 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 11.0 (br s, 1H), 8.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 5H), 6.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.17-5.13 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.13 (br s, 1H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 2H).
3-(4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)-2-フルオロイソニコチンアミド（化合物40）
　参考例8で得られる化合物R8を用い、実施例34と同様にして標記化合物40（50 mg, 収率46%）を得た。
ESI-MS m/z: 486 (M+H)+. 1H-NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.49 (br s, 1H), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.03 (br s, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H).
4-(3-{[1-(7-アミノピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物41）
工程1：7-ブロモ-4-クロロピリド[3,2-d]ピリミジンを用い、実施例37の工程1と同様にして4-(3-{[1-(7-ブロモピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（89 mg, 収率90%）を得た。
ESI-MS m/z: 555 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる4-(3-{[1-(7-ブロモピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリルおよびカルバミン酸tert-ブチルを用い、実施例33の工程3と同様にして4-(4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-7-イルカルバミン酸tert-ブチル（87 mg, 収率92%）を得た。
ESI-MS m/z: 555 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる4-(4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-4-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-7-イルカルバミン酸tert-ブチルを用い、実施例33の工程4と同様にして標記化合物41（20 mg, 収率28%）を得た。
ESI-MS m/z: 492 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 4H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.62-5.58 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.23 (br s, 2H), 3.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.19 (br s, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H).
4-(2-オキソ-3-{[1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物42）
　実施例34と同様にして標記化合物42（13 mg, 収率25%）を得た。
ESI-MS m/z: 493 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 11.5 (br s, 1H), 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63-4.59 (m, 4H), 3.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.04-2.96 (m, 2H), 2.07 (br s, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H).
3-(3-{[1-(7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ベンゾニトリル（化合物43）
工程1：参考例1で得られる化合物R1および参考例10で得られる化合物R10を用い、実施例3と同様にして3-{[1-(7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（40 mg, 収率11%）を得た。
ESI-MS m/z: 380 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.57 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H). 
工程2：工程1で得られる3-{[1-(7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オンおよび3-ヨードベンゾニトリルを用い、実施例6と同様にして標記化合物43（26 mg, 収率26%）を得た。
ESI-MS m/z: 481 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.44 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.07 (d, J =8.0Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.88 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11-1.92 (m, 1H), 1.79-1.45 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 2H).
5-(3-{[1-(6-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリル（化合物44）
工程1：参考例1で得られる化合物R1およびWO2010/066684記載の方法によって得られる4-オキソ-3,5,7,8-テトラヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸tert-ブチルを用い、実施例3と同様にして4-(4-{[2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチル（150 mg, 収率59%）を得た。
ESI-MS m/z: 479 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.57 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08-6.93 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.74 (br s, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.07 (br s, 1H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.50 (br s, 11H).
工程2：工程1で得られる4-(4-{[2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチル（800 mg, 1.7 mmol）を塩酸-ジオキサン（4.0 mol/L, 20 mL）中、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去することにより、粗3-{[1-(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン塩酸塩（600 mg）を得た。本化合物は特にこれ以上の精製は行わず、次反応に用いた。
工程3：工程2で得られる粗3-{[1-(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン塩酸塩（100 mg）、アセチルクロリド（25 mg, 0.25 mmol）およびトリエチルアミン（40 mg, 0.4 mmol）をジクロロメタン（5.0 mL）中、室温で5時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を分取逆相HPLC（アセトニトリル/水混合溶媒）で精製することにより、3-{[1-(6-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（20 mg, 収率19%）を得た。
ESI-MS m/z: 421 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.56 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.69 (br s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (br s, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H).
工程4：工程3で得られる3-{[1-(6-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オンおよび2-フルオロ-5-ヨードベンゾニトリルを用い、実施例6と同様にして標記化合物44（44 mg, 収率34%）を得た。
ESI-MS m/z: 540 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.46 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.81-7.65 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.62-4.45 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.32 (br s, 2H), 2.93-2.87 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 4H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 2H).
4-(4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド（化合物45）
工程1：参考例1で得られる化合物R1および2-フルオロ-5-ヨードベンゾニトリルを用い、実施例6と同様にして4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg, 収率61%）を得た。
ESI-MS m/z: 465 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよびWO2005/16926記載の方法によって得られる6-クロロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンを用い、実施例3と同様にして5-(3-{[1-(6-クロロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリル（100 mg, 収率30%）を得た。
ESI-MS m/z: 528 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる5-(3-{[1-(6-クロロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリルを用い、実施例15の工程2と同様にして4-(4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸プロピル（150 mg, 収率53%）を得た。
工程4：工程3で得られる4-(4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸プロピルを用い、実施例15の工程3と同様にして4-(4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸（1.0 mg, 収率1%）を得た。
ESI-MS m/z: 538 (M+H)+.
工程5：工程4で得られる4-(4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸（20 mg, 0.04 mmol）をTHF（4.0 mL）中、塩化アンモニウム（6.0 mg, 0.12 mmol）、HATU（21 mg, 0.06 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（14 mg, 0.12 mmol）と混合し、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取逆相HPLC（アセトニトリル/水混合溶媒）で精製することにより、標記化合物45（11 mg, 54%）を得た。
ESI-MS m/z: 537 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.15 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.81-7.66 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.50 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.45-3.20 (m, 4H), 2.20 (br s, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.51-1.29 (m, 2H).
4-(4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド（化合物46）
工程1：3-アミノピコリンアルデヒドを用い、参考例1と同様にして4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.0 g, 収率62%）を得た。
ESI-MS m/z: 347 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび2-フルオロ-5-ヨードベンゾニトリルを用い、実施例6と同様にして4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400 mg, 収率54%）を得た。
ESI-MS m/z: 466 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、実施例45と同様にして標記化合物（13 mg, 収率71%）を得た。
ESI-MS m/z: 538 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.14 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.89-7.65 (m, 2H), 7.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.50 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.49-3.20 (m, 4H), 2.35-2.13 (m, 1H), 1.89 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.53-1.30 (m, 2H).
2-フルオロ-5-(2-オキソ-3-{[1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ベンゾニトリル（化合物47）
工程1：実施例22の工程1で得られる4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび2-フルオロ-5-ヨードベンゾニトリルを用い、実施例6と同様にして4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（350 mg, 収率52%）を得た。
ESI-MS m/z: 466 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび5-クロロピリド[4,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンを用い、実施例34と同様にして標記化合物47（40 mg, 収率56%）を得た。
ESI-MS m/z: 511 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.1 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H). 7.04 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.99 (br s, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 2H). 
4-(6-メトキシ-2-オキソ-3-{[1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリンアミド（化合物48）
工程1：5-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒドを用い、参考例1と同様にして4-[(6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.5 g, 収率73%）を得た。
ESI-MS m/z: 376 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.97 (s, 1H), 6.75-6.69 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (br s, 2H), 1.84 (br s, 1H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.07-1.00 (m, 2H).
工程2：工程1で得られる4-[(6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび4-ヨードピリジン-2-カルボニトリルを用い、実施例6と同様にして、4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（580 mg, 収率76%）を得た。
ESI-MS m/z: 478 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、参考例1の工程4と同様にして処理した後、実施例36と同様にして4-(6-メトキシ-2-オキソ-3-{[1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（300 mg, 収率47%）を得た。
ESI-MS m/z: 523 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.1 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.39-6.37 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 1.96 (br s, 1H), 1.67-1.66 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 2H).
工程4：工程3で得られる4-(6-メトキシ-2-オキソ-3-{[1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（80 mg, 0.15 mmol）および水酸化リチウム1水和物（14 mg, 0.33 mmol）をテトラヒドロフラン-水混合溶媒（1/1, 3.0 mL）中、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を分取逆相HPLCで精製することにより標記化合物48（34 mg, 収率40%）を得た。
ESI-MS m/z: 541 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+ D2O, δ): 8.73（d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32-8.17 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.62（d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82（d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76-6.66 (m, 1H), 6.21（d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.83（d, J = 13 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.31（d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92-2.80（m, 2H), 2.05-1.82 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 2H), 1.45-1.27 (m, 2H).
4-(6-フルオロ-2-オキソ-3-{[1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（化合物49）
工程1：5-フルオロ-2-ニトロベンズアルデヒドを用い、参考例1と同様にして4-[(6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（720 mg, 収率73%）を得た。
ESI-MS m/z: 364 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる4-[(6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび4-ヨードピコリノニトリルを用い、実施例6と同様にして4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-3-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500 mg, 収率78%）を得た。
ESI-MS m/z: 466 (M+H)+
工程3：工程2で得られる4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-3-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、参考例1の工程4と同様に処理した後、実施例34と同様にして標記化合物49（80 mg, 収率54%）を得た。
ESI-MS m/z: 511 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9.87 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.27-8.14 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.04-6.91 (m, 1H), 6.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.46-6.34 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.87 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.45-3.21 (m, 2H), 2.86 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.08-1.82 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.51-1.29 (m, 2H).
N-[4-(4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)キナゾリン-6-イル]アセトアミド（化合物50）
工程1：実施例22の工程1で得られる4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.0 g, 5.8 mmol）、4-ヨードピコリノニトリル（2.0 g, 8.7 mmol）、酸化銅（I）（3.4 g, 24 mmol）およびリン酸三カリウム（2.6 g, 12 mmol）をDMA（20 mL）中、120℃で7時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール混合溶媒）で精製することにより、4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.6 g, 収率61%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.10-3.80 (m, 2H), 3.45-3.15 (m, 2H), 2.90-2.50 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.15-0.90 (m, 2H).
工程2：工程1で得られる4-{[1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび6-ブロモ-4-クロロキナゾリンを用い、実施例5の工程3と同様にして4-(3-{[1-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピコリノニトリル（100 mg, 収率76%）を得た。
ESI-MS m/z: 555 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる4-(3-{[1-(6-ブロモキナゾリン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピコリノニトリルおよびアセトアミドを用い、実施例33の工程3と同様にして標記化合物50（25 mg, 収率26%）
を得た。
ESI-MS m/z: 534 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.3 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 4H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 13 Hz, 2H), 2.12 (br s, 4H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H).
4-(6-シアノ-2-オキソ-3-{[1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-1(2H)-イル)ピコリンアミド（化合物51）
工程1：5-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒドを用い、参考例1の工程1と同様にして4-{[(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.0 g, 収率63%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.22-4.05 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.80-1.50 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.22-1.02 (m, 2H).
工程2：工程1で得られる4-{[(5-ブロモ-2-ニトロベンジル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.0 g, 7.0 mmol）、亜鉛（1.5 mg）、シアン化亜鉛（540 mg, 4.6 mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)（100 mg, 0.09 mmol）を、DMF（100 mL）中、100℃で12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル混合溶媒）で精製することにより、4-{[(5-シアノ-2-ニトロベンジル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.2 g, 収率46%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80-7.68 (m, 1H), 4.25-4.00 (m, 4H), 3.50 (s, 1H), 2.71 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.75-1.51 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.29-1.01 (m, 2H).
工程3：工程2で得られる4-{[(5-シアノ-2-ニトロベンジル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、参考例1と同様にして4-[(6-シアノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（600 mg, 収率70%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.58 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H),7.34 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.25-4.01 (m, 2H), 3.45-3.25 (m, 2H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.00-1.55 (m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.33-1.10 (m, 2H).
工程4：工程3で得られる4-[(6-シアノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび4-ヨードピコリノニトリルを用い、実施例6と同様にして4-{[6-シアノ-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-3-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（220 mg, 収率57%）を得た。
ESI-MS m/z: 473 (M+H)+.
工程5：工程4で得られる4-{[6-シアノ-1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-3-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用い、順次、参考例1の工程4および実施例34と同様の処理をすることにより、1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-3-{[1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボニトリル（55 mg, 収率26%）を得た。
ESI-MS m/z: 518 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 12.1 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25-8.18 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.86-7.73 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 1H), 6.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.88 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.40-3.27 (m, 2H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.77-1.63(m, 2H), 1.49-1.30 (m, 2H).
工程6：工程5で得られる1-(2-シアノピリジン-4-イル)-2-オキソ-3-{[1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボニトリルを用い、実施例48の工程4と同様にして標記化合物51（28 mg, 収率74%）を得た。
ESI-MS m/z: 536 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.1 (br s, 1H), 8.81（d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22（d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.28-7.66 (m, 1H), 7.55（d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82（d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.33（d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.88（d, J = 13 Hz, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.87（m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.82-1.62 (m, 2H), 1.45-1.29 (m, 2H).
4-(4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-カルボキサミド
工程1：4-アミノニコチンアルデヒドを用い、参考例1と同様にして4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.6 g, 収率61%）を得た。
ESI-MS m/z: 347 (M+H)+.
工程2：工程1で得られる4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび2-フルオロ-5-ヨードベンゾニトリルを用い、実施例50の工程1と同様にして4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450 mg, 収率70%）を得た。
ESI-MS m/z: 449 (M+H)+.
工程3：工程2で得られる4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび参考例11で得られる化合物R11を用い、実施例5の工程3と同様にして5-(3-{[1-(7-クロロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリル（300 mg, 23%）を得た。
ESI-MS m/z: 529 (M+H)+.
工程4：工程3で得られる5-(3-{[1-(7-クロロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)-2-フルオロベンゾニトリルを用い、実施例15の工程2と同様にして4-(4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸プロピル（130 mg, 収率53%）を得た。
ESI-MS m/z: 581 (M+H)+.
工程5：工程4で得られる4-(4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸プロピルを用い、実施例15の工程3と同様にして4-(4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸（35 mg, 収率30%）を得た。
ESI-MS m/z: 539 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 9.32 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.89-7.72 (m, 1H), 7.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.57 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.49-3.20 (m, 4H), 2.31-2.12 (m, 1H), 1.88 (d, J = 10 Hz, 2H), 1.51-1.33 (m, 2H).
工程6：工程5で得られる4-(4-{[1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル]メチル}ピペリジン-1-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-カルボン酸を用い、実施例45の工程5と同様にして標記化合物52（12 mg, 収率34%）を得た。
ESI-MS m/z: 538 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9.23 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25-8.13 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.11-8.00 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.85-7.62 (m, 2H), 6.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.54 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.58-3.00 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.51-1.30 (m, 2H).
錠剤(化合物53)
　常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物53、40g、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20mgを含有する)を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
　本発明により、ウィント（Wnt）シグナル阻害作用を有し、例えば、癌、肺線維症、線維腫症、変形性関節症などの治療および／または予防剤として有用な縮環複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等を提供することができる。

Claims (35)

  1. 　一般式(IA)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、n1Aは、0または1を表し、
    n2Aおよびn3Aは、同一または異なって、それぞれ1または2を表し、
    R0Aは、水素原子、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
    R2Aは、水素原子またはヒドロキシを表し、
    R3Aは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
    X1A、X2A、X3AおよびX4Aは、同一または異なって、それぞれNまたはCR4A (式中、R4Aは、水素原子、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルまたは低級アルキルスルホニルを表す)を表し、
    Y1Aは、CH2またはC(=O)を表し、
    Y2Aは、CHまたはNを表し、
    LAは、CH2またはNHを表す]で表される縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するWntシグナル阻害剤。
  2. 　一般式(I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     [式中、n1は、0または1を表し、
    n2およびn3は、同一または異なって、それぞれ1または2を表し、
    R1は、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
    R2は、水素原子またはヒドロキシを表し、
    R3は、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
    X1、X2、X3およびX4は、同一または異なって、それぞれNまたはCR4 (式中、R4は、水素原子、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルまたは低級アルキルスルホニルを表す)を表し、
    Y1は、CH2またはC(=O)を表し、
    Y2は、CHまたはNを表し、
    Lは、CH2またはNHを表す]で表される縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 　n2およびn3が2である請求項2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 　Y2がNであり、LがCH2である請求項2または3記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 　Y1がCH2である請求項2～4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 　n1が0である請求項2～5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 　R1が(i)置換基を有していてもよいアリールであって該アリールがフェニルであるか、または(ii)置換基を有していてもよい芳香族複素環基であって該芳香族複素環基がピリジル、ピリドニルまたはピリミジニルである請求項2～6のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
  8. 　R1が置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基であって、該基が下記式(a1)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     [式中、R5は、水素原子、ヒドロキシが置換していてもよいC1-10アルキル、C1-10アルコキシカルボニル、C2-11アルカノイル、C1-10アルキルスルホニル、-NR6aR6b（式中、R6aおよびR6bは同一または異なって、それぞれ水素原子、C2-11アルカノイルまたはC1-10アルキルを表す）、-CONR6cR6d（式中、R6cおよびR6dは同一または異なって、それぞれ水素原子またはC1-10アルキルを表す）、-SO2NR6eR6f（式中、R6eおよびR6fは同一または異なって、それぞれ水素原子またはC1-10アルキルを表す）、ハロゲン、シアノ、カルボキシまたはニトロを表し、Z1、Z2、Z3およびZ4は、同一または異なって、それぞれNまたはCR7 (式中、R7は水素原子、カルボキシまたはハロゲンを表す)を表す]で表される基、または下記式(a2)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     (式中、R5、Z1およびZ4はそれぞれ前記と同義である)で表される基である請求項2～7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 　R5がシアノ、-CONH2または-SO2NH2である請求項8記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 　R5がシアノである請求項8記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 　R7が水素原子またはフッ素原子である請求項8～10のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 　R3が置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項2～11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 　芳香族複素環基が二環性芳香族複素環基である請求項12記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 　芳香族複素環基がキナゾリニルである請求項12記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 　R3が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である請求項2～11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 　請求項2～15のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  17. 　請求項2～15のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するWntシグナル阻害剤。
  18. 　Wntシグナル阻害がタンキレース阻害によるWntシグナル阻害である請求項1または17記載のWntシグナル阻害剤。
  19. 　請求項1～15のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Wntシグナルが関与する疾患の治療および／または予防剤。
  20. 　Wntシグナルが関与する疾患が癌、肺線維症、線維腫症または変形性関節症である請求項19記載の剤。
  21. 　一般式(IA)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     (式中、n1A、n2A、n3A、R0A、R2A、R3A、X1A、X2A、X3A、X4A、Y1A、Y2AおよびLAは、前記と同義である)で表される縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むWntシグナルを阻害する方法。
  22. 　請求項2～15のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むWntシグナルを阻害する方法。
  23. 　Wntシグナルを阻害する方法がタンキレース阻害によりWntシグナルを阻害する方法である請求項21または22記載の方法。
  24. 　請求項2～15および21のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含むWntシグナルが関与する疾患の治療および／または予防方法。
  25. 　Wntシグナルが関与する疾患が癌、肺線維症、線維腫症または変形性関節症である請求項24記載の方法。
  26. 　Wntシグナルの阻害に使用するための一般式(IA)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     (式中、n1A、n2A、n3A、R0A、R2A、R3A、X1A、X2A、X3A、X4A、Y1A、Y2AおよびLAは、前記と同義である)で表される縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. 　Wntシグナルの阻害に使用するための請求項2～15のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. 　Wntシグナルの阻害がタンキレース阻害によるWntシグナルの阻害である請求項26または27記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. 　Wntシグナルが関与する疾患の治療および／または予防に使用するための請求項2～15および26のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. 　Wntシグナルが関与する疾患が癌、肺線維症、線維腫症または変形性関節症である請求項29記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. 　Wntシグナル阻害剤の製造のための一般式(IA)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     [式中、n1A、n2A、n3A、R0A、R2A、R3A、X1A、X2A、X3A、X4A、Y1A、Y2AおよびLAは、前記と同義である]で表される縮環複素環化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  32. 　Wntシグナル阻害剤の製造のための請求項2～15のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  33. 　Wntシグナル阻害がタンキレース阻害によるWntシグナル阻害である請求項31または32記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  34. 　Wntシグナルが関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項2～15および31のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  35. 　Wntシグナルが関与する疾患が癌、肺線維症、線維腫症または変形性関節症である請求項34記載の使用。
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