WO2014163146A1 - ピリジニルピラゾロキノリン化合物 - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to a pyridinylpyrazoloquinoline compound having phosphodiesterase 9 (PDE9) inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical use thereof.
- PDE9 phosphodiesterase 9
- cGMP cyclic guanosine monophosphate
- Nitric oxide biosynthesized by nitric oxide synthase at the rear synapse of the neural circuit in the brain activates guanylate cyclase, which is a cGMP synthase.
- the activated guanylate cyclase biosynthesizes cGMP from guanosine triphosphate.
- cGMP activates cGMP-dependent protein kinase (hereinafter referred to as PKG) that phosphorylates proteins involved in various synaptic plasticity.
- LTP hippocampal synaptic plasticity
- Drugs that activate this cascade of signal transduction are known to improve hippocampal LTP and animal learning behavior, while drugs that inhibit this cascade exhibit the opposite of the above-mentioned improvement It is known (Non-Patent Document 2). Therefore, from these findings, increasing cGMP in the brain is expected to lead to improvement of learning and memory behavior.
- CGMP is metabolized by phosphodiesterase (hereinafter referred to as PDE) to 5'-GMP having no PKG activating action.
- PDE phosphodiesterase
- Eleven families are known for PDE, and PDE9 is known to specifically metabolize cGMP and is expressed in the brain, spleen, small intestine, etc. (see, for example, Non-Patent Document 3) ). That is, it is expected that cGMP increases in the brain by inhibiting PDE9.
- PDE9 inhibitors have been reported to enhance hippocampal LTP and to improve learning and memory behavior in animals using novel object recognition tests, passive avoidance learning tests, and the like (Non-Patent Document 4).
- Non-patent Document 5 guanylate cyclase activity is decreased in the upper temporal cortex, suggesting the possibility that cGMP levels are decreased.
- PDE9 is associated with Alexander disease, Alpers disease, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS; also known as Lou Gehrig's disease or motor neuron disease), telangiectasia ataxia, Batten's disease ( Saint).
- Patent Document 1 the following compounds having PDE9 inhibitory activity and aiming at prevention or treatment of Alzheimer's disease are known.
- the above compound is a pyrazolopyrimidine derivative and has a completely different structure from the pyrazoloquinoline skeleton.
- Patent Document 2 the following compounds described in Patent Document 2 are known as compounds having a pyrazoloquinoline skeleton.
- ring A is a benzene ring or the like, and R 6 is a direct bond or the like.
- ring B represents a benzene ring or the like.
- the said compound has inhibitory activity of PDE4 and it is described that it is used for various inflammatory diseases, there is no description or suggestion about the inhibitory activity of PDE9, etc.
- Patent Document 3 The following compounds described in Patent Document 3 and Patent Document 4 are known as compounds having PDE9 inhibitory activity.
- the above compounds are all quinoxaline derivatives and have a completely different structure from the pyrazoloquinoline skeleton.
- Patent Document 5 The following compounds described in Patent Document 5 are known as compounds having a pyrazoloquinoline skeleton and having PDE9 inhibitory activity. [Wherein one of R 1 and R 2 is It is the basis of. ]
- R 1 or R 2 is structurally limited, the above compound is a compound having a completely different structure from the compound of the present invention.
- Domek-Lopacinskaet al. "Cyclic GMP metabolism and its role in brain physiology", J.Physiol. Pharmacol., Vol. 56, Suppl 2: pp.15-34, 2005. WangX., “Cyclic GMP-dependent protein kinase and cellular signaling in the nervous system”, J. Neurochem., Vol. 68, pp. 443-456, 1997. Fisheret al., "Isolation and characterization of PDE9A, a novel humancGMP-specific phosphodiesterase", J. Biol. Chem., Vol. 273: pp.15559-15564, 1998.
- An object of the present invention is to provide a novel compound having a PDE9 inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing them.
- ⁇ 1> A compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 1 represents the formula A group represented by A group or formula represented by A group represented by R 2 is a 3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl group or a 4-methoxycyclohexyl group.
- R 2 is a 3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl group or a 4-methoxycyclohexyl group.
- R 1 represents the formula A group represented by A group or formula represented by A group represented by R 2 is a 3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl group or a 4-methoxycyclohexyl group.
- R 3 represents the formula A group or formula represented by It is group represented by these.
- ⁇ 3> The compound according to ⁇ 1> represented by formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 2 represents a 3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl group or a 4-methoxycyclohexyl group.
- a pharmaceutical composition comprising the compound according to ⁇ 1> or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the pharmaceutical composition according to ⁇ 9> which is an inhibitor of PDE9.
- the pharmaceutical composition according to ⁇ 9> for increasing the brain cGMP concentration.
- An agent for improving cognitive impairment in Alzheimer's disease comprising the compound according to ⁇ 1> or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a method for improving cognitive dysfunction in Alzheimer's disease comprising administering the compound according to ⁇ 1> or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
- the compound according to ⁇ 1> or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is used for improving cognitive dysfunction in Alzheimer's disease.
- the pyridinylpyrazoloquinoline compound represented by formula (I) according to the present invention (hereinafter referred to as compound (I)) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an activity in the following pharmacological test examples. As shown in the data, it has a PDE9 inhibitory effect. Most of the compounds (I) of the present invention exhibit an IC 50 value of 1000 nM or less as the PDE9 inhibitory action, and compounds having an IC 50 value of 100 nM or less are preferred.
- the compound (I) of the present invention can be expected to increase cGMP concentration in the brain by having a PDE9 inhibitory action.
- a PDE9 inhibitory action and an increase in cGMP lead to an improvement in learning and memory behavior and have applicability as a therapeutic agent for cognitive impairment in Alzheimer's disease.
- the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but the present invention includes all geometrical isomers, optical isomers, stereoisomers, and tautomers that occur in the structure of the compound.
- Isomers such as isomers and isomer mixtures, and are not limited to the description of the formula for convenience, and may be either one isomer or a mixture containing each isomer in an arbitrary ratio. Therefore, for example, the compound of the present invention may have optical isomers and racemates, but the present invention is not limited to any of them. Even a mixture containing each optically active substance in an arbitrary ratio may be used. However, it is understood that some of the isomers, racemates, and isomer mixtures may be more active than others.
- crystal polymorphism may exist, but it is not limited to any of the above, and it may be a single substance or a mixture of any of the crystal forms.
- the compounds according to the present invention include anhydrides and solvates (especially hydrates).
- the present invention also includes an isotope-labeled compound of compound (I).
- An isotope-labeled compound is identical to compound (I) except that one or more atoms are replaced with atoms having an atomic mass or mass number different from those normally found in nature. It is.
- Isotopes that can be incorporated into the compounds of the present invention are, for example, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, phosphorus, sulfur, iodine, and chlorine, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C , 15 N, 18 O, 18 F, 32 P, 35 S, 123 I, 125 I and the like.
- the above isotope-labeled compounds for example, compounds incorporating radioactive isotopes such as 3 H and / or 14 C, are useful in pharmaceutical and / or substrate tissue distribution assays. 3 H and 14 C are considered useful because of their ease of preparation and detection.
- the isotopes 11 C and 18 F are considered useful in PET (positron emission tomography), and the isotope 125 I is considered useful in SPECT (single photon emission computed tomography), all useful in brain imaging. It is. Substitution with heavier isotopes such as 2 H results in certain therapeutic benefits such as increased in vivo half-life or reduced dose requirements due to higher metabolic stability, and therefore under certain circumstances It is considered useful.
- the isotope-labeled compound should be uniformly prepared by performing the procedures disclosed in the following examples, using readily available isotope-labeled reagents instead of non-isotopically labeled reagents. Can do.
- R 1 is the formula A group represented by A group or formula represented by It is group represented by these.
- R 2 is a 3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl group or a 4-methoxycyclohexyl group.
- the “pharmaceutically acceptable salt” in the present specification is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound according to the present invention. Specifically, for example, inorganic acid salt, organic acid salt Inorganic base salts, organic base salts, acidic or basic amino acid salts, and the like.
- the “pharmaceutically acceptable salt” means that an acid for one molecule of the compound is formed in the formed salt as long as the salt is formed in an appropriate ratio.
- the number of molecules is not particularly limited, but preferably the acid is about 0.1 to about 5 molecules per molecule of the compound, more preferably about 0.5 to about 2 acids per molecule of the compound. More preferably, the acid is about 0.5, about 1, or about 2 molecules per molecule of the compound.
- inorganic acid salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like
- organic acid salts include acetate, succinate, fumarate, and the like.
- Acid salts maleates, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate and the like.
- Preferred examples of the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like.
- Preferred examples of organic base salt Examples thereof include diethylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt and the like.
- Preferred examples of the acidic amino acid salt include aspartate and glutamate, and preferred examples of the basic amino acid salt include arginine salt, lysine salt and ornithine salt.
- the compound of the general formula (I) of the present invention and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated by a conventional method.
- the dosage form include oral preparations (tablets, granules). Preparations, powders, capsules, syrups, etc.), injections (for intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, etc.), external preparations (transdermal absorption preparations (ointments, patches, etc.) ), Eye drops, nasal drops, suppositories, and the like.
- the compound of the general formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof when producing an oral solid preparation, the compound of the general formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, and a lubricant.
- a colorant and the like can be added, and tablets, granules, powders, and capsules can be produced by conventional methods. Tablets, granules, powders, capsules and the like may be coated as necessary.
- excipients include lactose, corn starch, and crystalline cellulose.
- binders include hydroxypropyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose.
- disintegrants include carboxymethyl cellulose calcium and croscarmellose sodium.
- Examples of the lubricant include magnesium stearate and calcium stearate, examples of the colorant include titanium oxide and the like, and examples of the coating agent include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and methylcellulose.
- These solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and the like are usually 0.001 to 99.5% by weight, preferably 0.01 to 90% by weight of the compound of the general formula (I) and / or The pharmaceutically acceptable salt can be included.
- the compound of general formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used.
- add pH adjusters, buffers, suspending agents, solubilizers, antioxidants, preservatives (preservatives), isotonic agents, etc. to produce injections by conventional methods be able to.
- pH adjusting agents and buffering agents include organic acids or inorganic acids and / or their salts.
- suspending agents include methylcellulose, polysorbate 80, sodium carboxymethylcellulose, and so on.
- polysorbate 80 polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc.
- antioxidants such as ⁇ -tocopherol, etc.
- preservatives such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate etc.
- the agent include glucose, sodium chloride, mannitol and the like, but are not limited thereto.
- injections usually contain a compound of general formula (I) such as 0.000001 to 99.5% by weight, preferably 0.00001 to 90% by weight and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. be able to.
- a base material is added to the compound of the general formula (I) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- transdermal absorption preparations for example, transdermal absorption preparations (ointments, patches, etc.), eye drops, nasal drops, suppositories, etc., by adding conventional agents, pH adjusters, antioxidants, coloring agents, etc. Can do.
- the base material to be used for example, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like can be used.
- animal and vegetable oils for example, animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, emulsifiers, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble high Examples include raw materials such as molecules, clay minerals, and purified water.
- These external preparations usually contain a compound of the general formula (I) such as 0.000001 to 99.5% by weight, preferably 0.00001 to 90% by weight, and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. be able to.
- the compound of the present invention can be used as a chemical probe for capturing a target protein of a physiologically active low molecular weight compound. That is, the compound of the present invention is different from the structural part essential for the expression of the activity of the compound in a portion different from J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5 2003, p492-498 or WO2007 / 139149 can be converted into affinity chromatography, photoaffinity probe, etc. by introducing a labeling group, a linker or the like by the method described in WO2007 / 139149.
- Examples of the labeling group and linker used for the chemical probe include groups shown in the following groups (1) to (5).
- Photoaffinity labeling groups for example, benzoyl group, benzophenone group, azide group, carbonyl azide group, diaziridine group, enone group, diazo group and nitro group
- chemical affinity groups for example, alpha carbon atom is halogen
- a protein labeling group such as a ketone group substituted with an atom, a carbamoyl group, an ester group, an alkylthio group, a Michael acceptor such as an ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone, an ester, and an oxirane group
- a cleavable linker such as —SS—, —O—Si—O—, monosaccharide (glucose group, galactose group, etc.) or disaccharide (lactose etc.), and oligopeptide cleavable by enzymatic reaction Link
- a probe prepared by introducing a labeling group selected from the group consisting of the above (1) to (5) into the compound of the present invention according to the method described in the above literature is a new drug discovery target. It can be used as a chemical probe for identifying a labeled protein useful for searching and the like.
- Compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the method described in the following examples or a method analogous thereto, and the effect of the compound is confirmed by the method described in the following test examples. be able to.
- a compound with a document name or the like is shown to have been produced according to the document or the like.
- Root temperature in the following Examples and Production Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified.
- the chemical shift of the proton nuclear magnetic resonance spectrum is recorded in ⁇ units (ppm) relative to tetramethylsilane, and the coupling constant is recorded in hertz (Hz).
- the abbreviations of the division pattern are as follows. s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, m: multiplet, brs: broad singlet, brd: broad doublet.
- Paralex Flex TM column: DAICEL CHIRALPAK (registered trademark) AD-H, IA, IB, IC, DAICEL CHIRALCEL (registered trademark) OD-H, OJ-H Any column size: 2 cm ⁇ ⁇ 25 cm) and a flow rate of 10.0 mL / min were used.
- the optical rotation (+/ ⁇ ) was measured using a JASCO OR-2090 type optical rotation detector (mercury xenon (Hg—Xe) lamp, 150 W).
- silica gel column chromatography when there is a description of silica gel column chromatography, a parallel prep manufactured by YAMAZEN (column: Hi-Flash TM Column (Silicagel) manufactured by YAMAZEN, size; S (16 ⁇ 60 mm), M (20 ⁇ 75 mm) , L (26 ⁇ 100 mm), 2L (26 ⁇ 150 mm), 3L (46 ⁇ 130 mm)), silica gel spherical PSQ 60B TM for chromatography manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd., for chromatography manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. Silica gel BW-300 TM , Wakogel® C-200 (Wako Pure Chemical Industries), or Merck Ltd.
- Japan silica gel 60 (registered trademark) (70-230 mesh) was used.
- a parallel prep manufactured by YAMAZEN column: Hi-Flash TM Column (Amino) manufactured by YAMAZEN, size: S (16 ⁇ 60 mm), M (20 ⁇ 75 mm), L (26 ⁇ 100 mm), 2L (26 ⁇ 150 mm), 3L (46 ⁇ 130 mm)), or FUJI SILISIA CHEMICAL LTD.
- NH SILICA GEL 200-350 mesh
- the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- N-Heptane 50 mL was added to the residue, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
- the precipitated solid was collected by filtration.
- the solid was washed with chilled n-heptane (10 mL) to obtain the title compound (42.6 g).
- the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- N-Heptane (5 mL) was added to the residue and stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
- the precipitated solid was collected by filtration.
- the solid was washed with chilled n-heptane (2 mL) to obtain the title compound (20.2 g).
- the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the resulting aqueous layer was neutralized with citric acid and extracted with ethyl acetate.
- the combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- MTBE was added to the residue and triturated.
- the precipitated solid was collected by filtration. This solid is the first crystal.
- the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- MTBE was added to the residue and triturated.
- the precipitated title compound (551 mg) was collected by filtration.
- the first crystal was suspended in ethyl acetate. A small amount of MTBE was added and triturated.
- the precipitated title compound (553.3 mg) was collected by filtration.
- the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the mixture was stirred at 90 ° C. under a nitrogen atmosphere for 2 hours.
- the reaction solution was cooled to room temperature and then filtered through celite. Ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL) were added to the filtrate, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the desiccant was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Example 1a (+)-7- (6-Methoxy-2,4-dimethylpyridin-3-yl) -1-(((3R * , 4R * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H- Pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one ((+)-cis)
- Example 1b ( ⁇ )-7- (6-Methoxy-2,4-dimethylpyridin-3-yl) -1-((3R * , 4R * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H— Pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one (( ⁇ )-cis)
- Example 1c (+)-7- (6-Methoxy-2,4-dimethylpyridin-3-yl) -1-(((3R * , 4S * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)
- the reaction solution was diluted with ethyl acetate (10 mL), and neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic and aqueous layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (25 mL ⁇ 2). The combined organic layers were washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the desiccant was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-heptane, 50-100%) to obtain the title compound (76 mg). ESI-MS m / z 419 [M + H] +
- the third fraction was ( ⁇ )-7- (6-methoxy-2,4-dimethylpyridin-3-yl) -1-((3R * , 4R * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4- Yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one (( ⁇ )-cis) (3 mg) was obtained.
- the above trans-isomer mixture (8 mg) was resolved under the conditions of chiral HPLC (column: CHIRALCEL (registered trademark) OD-H manufactured by DAICEL, mobile phase: ethanol).
- the first fraction was ( ⁇ )-7- (6-methoxy-2,4-dimethylpyridin-3-yl) -1-((3R * , 4S * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl ) -1H-pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one (( ⁇ )-trans) (1 mg), (+)-7- (6-methoxy-2,4) as the second fraction -Dimethylpyridin-3-yl) -1-((3R * , 4S * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-4 (5H) -On ((+)-trans) (1 mg) was obtained.
- CHIRALPAK (TM) IA mobile phase: ethanol, retention time: 20.4 min (-) - 1 H-NMR data of the cis-form the corresponding (+) - cis-form of the 1 H -Consistent with NMR data.
- Example 2a (+)-7- (2-Methoxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl) -1-((3R * , 4S * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H- Pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one ((+)-trans)
- Example 2b ( ⁇ )-7- (2-methoxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl) -1-((3R * , 4R * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H— Pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one (( ⁇ )-cis)
- Example 2c (+)-7- (2-methoxy-4.6-dimethylpyridin-3-yl) -1-((3R * , 4R * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H- Py
- the reaction solution was diluted with ethyl acetate (10 mL), and neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic and aqueous layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (25 mL ⁇ 2). The combined organic layers were washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the desiccant was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-heptane, 50-100%) to obtain the title compound (73 mg). ESI-MS m / z 419 [M + H] +
- the third fraction was ( ⁇ )-7- (2-methoxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl) -1-((3R * , 4R * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4- Yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one (( ⁇ )-cis) (3 mg) was obtained.
- the above mixture (14 mg) was resolved under the conditions of chiral HPLC (column: CHIRALCEL (registered trademark) OD-H manufactured by DAICEL, mobile phase: ethanol / n-hexane (70%)).
- the first fraction was ( ⁇ )-7- (2-methoxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl) -1-((3R * , 4S * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl ) -1H-pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one (( ⁇ )-trans) (5 mg), (+)-7- (2-methoxy-4,6) as the second fraction -Dimethylpyridin-3-yl) -1-((3R * , 4R * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-4 (5H) -On ((+)-cis) (5 mg) was obtained.
- 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ (ppm): 0.90 (d, J 7.2 Hz, 3H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.10 (s, 3H ), 2.49 (s, 3H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.77-3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 5.
- Example 3a (-)-7- (2-Methoxy-3,5-dimethylpyridin-4-yl) -1-((3R * , 4R * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H- Pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one (( ⁇ )-cis)
- Example 3b (+)-7- (2-methoxy-3,5-dimethylpyridin-4-yl) -1-((3R * , 4R * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H- Pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one ((+)-cis)
- Example 4a ( ⁇ )-7- (2-methoxy-3,5-dimethylpyridin-4-yl) -1-((3R * , 4S * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1
- Iron powder (76 mg) was added to the reaction solution at once, and the reaction solution was stirred at 80 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere, and then stirred overnight at 90 ° C. under a nitrogen atmosphere.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure.
- the residue was diluted with chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
- the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the desiccant was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the residue was purified by short silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (91.2 mg).
- the second fraction is (+)-7- (2-methoxy-3,5-dimethylpyridin-4-yl) -1-((3R * , 4R * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4- Yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one ((+)-cis) (25.9 mg) was obtained.
- the third fraction was ( ⁇ )-7- (2-methoxy-3,5-dimethylpyridin-4-yl) -1-((3R * , 4R * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4- Yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one (( ⁇ )-cis) (25.9 mg) was obtained.
- the above mixture ( ⁇ ) -trans (17.7 mg) was separated under the conditions of chiral HPLC (column: CHIRALPAK® IB manufactured by DAICEL, mobile phase: ethanol / n-hexane (15%)).
- the first fraction was (-)-7- (2-methoxy-3,5-dimethylpyridin-4-yl) -1-((3R * , 4S * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl ) -1H-pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one (( ⁇ )-trans) (3.7 mg) (+)-7- (2-methoxy-3) as the second fraction , 5-Dimethylpyridin-4-yl) -1-((3R * , 4S * )-3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-4 ( 5H) -one ((+)-trans) (3.6 mg) was obtained.
- Example 5a Synthesis of 7- (2-methoxy-3,5-dimethylpyridin-4-yl) -1- (cis-4-methoxycyclohexyl) -1H-pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one
- Example 5b Synthesis of 7- (2-methoxy-3,5-dimethylpyridin-4-yl) -1- (trans-4-methoxycyclohexyl) -1H-pyrazolo [4,3-c] quinolin-4 (5H) -one
- the reaction mixture was stirred at 130 ° C. for 3 hours using a microwave reactor. After the reaction solution was cooled to room temperature, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the desiccant was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-heptane, 40%). Ethyl acetate and MTBE were added to the concentrated residue. The obtained solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.52 g).
- the reaction mixture was stirred at room temperature for 19.5 hours.
- the reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (60 mL), and extracted with ethyl acetate.
- the obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the desiccant was filtered.
- the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.12 g).
- the filtrate was purified under the conditions of CHIRALCEL (registered trademark) IB (20 mm ⁇ ⁇ 250 mm), ethanol 100%, 10 mL / min, manufactured by DAICEL, and the cis-form title compound (10.1 mg) 47.0 mg) was obtained.
- CHIRALCEL registered trademark
- PDE9 Inhibitory Activity Test Example 1 Preparation of Human Recombinant PDE9 Protein Based on the base sequence of hsPDE9A1 (Accession No .: AF048837) registered in the GenBank database, the following sequence (Hokkaido System Science Co., Ltd.) was used as a primer.
- the hsPDE9A1 cDNA fragment was amplified by polymerase chain reaction (PCR) under the following conditions using Pfu50 DNA polymerase (Invitrogen) using Human hippocampus cDNA library (CLONTECH) as a template DNA.
- hPDE9-1 primer AGGATGGGATCCGGCTCCTCCCA (SEQ ID NO: 1)
- hPDE9A-3 primer CAGGCACAGCTCTCTCTCACTG (SEQ ID NO: 2) PCR conditions: [96 ° C., 5 minutes] ⁇ 1 cycle, [(96 ° C., 10 seconds), (57 ° C., 5 seconds), (72 ° C., 2 minutes)] ⁇ 30 cycles.
- the obtained hsPDE9A1 cDNA fragment was incorporated into TOPO-TA cloning vector (Invitrogen), and after confirming the base sequence, it was introduced into pcDNA3.1 / myc His-tag vector (Invitrogen), and a human PDE9 expression vector for mammalian cells. It was.
- a human PDE9 expression vector for mammalian cells was transiently introduced into HEK293 cells using LIPOFETAMINE 2000 Reagent (GIBCO). After confirming that PDE9A was expressed in these cells by Western blot method, human PDE9A1 cDNA fragment was introduced into pYNG vector (Katakura Industry Co., Ltd.) to obtain an insect cell expression vector.
- Silkworm crushed supernatant expressed in large quantities by silkworms was purified with a Ni column equilibrated with buffer A (20 mmol / L Tris-HCl pH 8.0, 1 mmol / L DTT, 10 mmol / L imidazole). The supernatant and Ni column were mixed for 1 hour, washed with buffer B (20 mmol / L Tris-HCl pH 8.0, 1 mmol / L DTT), and buffer C (20 mmol / L Tris-HCl pH 8.0, 1 mmol / L). Elution was performed with DTT, 100 mmol / L imidazole). The eluted fraction was collected to obtain a PDE9 enzyme solution.
- Buffer D 40 mmol / L Tris-HCl, pH 7.4, 10 mmol / L MgCl 2 , 1 mM DTT containing [ 3 H] -cGMP (1 mCi / mL) at a concentration of 0.5 ⁇ Ci / mL 2 ⁇ M cGMP) solution in 100 ⁇ L under ice-cooling, the evaluation compound solution (compound dissolved in DMSO and diluted to a DMSO concentration of 5%) 10 ⁇ L and the PDE9 enzyme solution prepared above in buffer E ( 90 ⁇ L of a solution diluted with 40 mmol / L Tris-HCl pH 7.4, 10 mmol / L MgCl 2 , 1 mM DTT, 1 mmol / L EGTA) was added.
- Buffer D 40 mmol / L Tris-HCl, pH 7.4, 10 mmol / L MgCl 2 , 1 mM DTT, 1 mmol / L
- the collected supernatant was neutralized with 2M potassium hydrogen carbonate solution and centrifuged (13000 rpm, 10 minutes).
- the cGMP concentration in the supernatant was determined according to the Non-acetylation EIA Procedure of the cGMPEIA kit (GE Healthcare). The result was calculated by using the following formula as an increase amount (C) of the cGMP amount (B) of the evaluation compound administration group relative to the cGMP amount (A) of the vehicle administration group.
- cGMP increase (C) [(B) ⁇ (A)] / (A) ⁇ 100 (%)
- Table 3 shows the amount of increase in cGMP for each evaluation compound.
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Abstract
Description
[式中、環Aはベンゼン環等であり、R6は直接結合等である。]
しかしながら、上記化合物において環Bはベンゼン環等を示す。また、上記化合物は、PDE4の阻害活性を有し、各種炎症性疾患に用いられることが記載されているが、PDE9の阻害活性等については記載も示唆もない。
<1>式(I)で表わされる化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
[式中、R1は式
で表わされる基、式
で表わされる基または式
で表わされる基であり、
R2は3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル基または4-メトキシシクロヘキシル基である。]
<2>式(II)で表わされる<1>記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
[式中、R3は式
で表わされる基または式
で表わされる基である。]
<3>式(III)で表わされる<1>記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
[式中、R2は3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル基または4-メトキシシクロヘキシル基である。]
<4>(-)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4R*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-cis)またはその薬剤学的に許容される塩。
<5>(-)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-trans)またはその薬剤学的に許容される塩。
<6>(-)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-trans)またはその薬剤学的に許容される塩。
<7>(-)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R*,4R*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-cis)またはその薬剤学的に許容される塩。
<8>7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オンまたはその薬剤学的に許容される塩。
<9><1>記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
<10>PDE9の阻害剤である<9>記載の医薬組成物。
<11>脳内cGMP濃度を上昇させるための<9>記載の医薬組成物。
<12><1>記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、アルツハイマー病における認知機能障害改善剤。
<13><1>記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、アルツハイマー病における認知機能障害の改善方法。
<14>アルツハイマー病における認知機能障害の改善に使用される、<1>記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を、コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤は、通常、0.001~99.5重量%、好ましくは0.01~90重量%等の一般式(I)の化合物および/またはその薬剤学的に許容し得る塩を含むことができる。
pH調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸または無機酸および/またはその塩等を、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を、抗酸化剤としては、例えば、α-トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
これらの注射剤は、通常、0.000001~99.5重量%、好ましくは0.00001~90重量%等の一般式(I)の化合物および/またはその薬剤学的に許容し得る塩を含むことができる。
使用する基剤原料としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には、例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、乳化剤、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。
これらの外用剤は、通常、0.000001~99.5重量%、好ましくは0.00001~90重量%等の一般式(I)の化合物および/またはその薬剤学的に許容し得る塩を含むことができる。
(1)光親和性標識基(例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等)および化学親和性基(例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β-不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等)等のタンパク質標識基、
(2)-S-S-、-O-Si-O-、単糖(グルコース基、ガラクトース基等)または二糖(ラクトース等)等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
(3)ビオチン、3-(4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4H-3a,4a-ジアザ-4-ボラ-s-インダセン-3-イル)プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
(4)125I、32P、3H、14Cなどの放射性標識基;フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、7-ニトロフラザニル、3-(4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4H-3a,4a-ジアザ-4-ボラ-s-インダセン-3-イル)プロピオニル基等の蛍光標識基;ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基;ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカーまたは
(5)ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記の(1)ないし(5)からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMF-DMA:N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオスレイトール
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EGTA:グリコールエーテルジアミン四酢酸
HOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
KTB:カリウム tert-ブトキシド
MTBE:t-ブチルメチルエーテル
n-:ノルマル
p-:パラ
Pd(dppf)Cl2・DCM錯体:1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)・DCM錯体
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
t-:ターシャリー
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Tris:トリスヒドロキシメチルアミノメタン
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー
LC-MS:液体クロマトグラフィー-マススペクトルメトリー
クロマトグラフィーに関して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載がある場合は、YAMAZEN社製パラレルプレップ(カラム:YAMAZEN社製 Hi-FlashTM Column(Silicagel)、サイズ;S(16×60mm)、M(20×75mm)、L(26×100mm)、2L(26×150mm)、3L(46×130mm)のいずれか)、富士シリシア化学株式会社製クロマトグラフィー用シリカゲル球状PSQ 60BTM、富士シリシア化学株式会社製クロマトグラフィー用シリカゲルBW-300TM、ワコーゲル(登録商標)C-200(和光純薬工業)、またはMerck Ltd. Japanシリカゲル60(登録商標)(70~230mesh)を用いた。また、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載がある場合は、YAMAZEN社製パラレルプレップ(カラム:YAMAZEN社製 Hi-FlashTM Column(Amino)、サイズ;S(16×60mm)、M(20×75mm)、L(26×100mm)、2L(26×150mm)、3L(46×130mm)のいずれか)、あるいは、FUJI SILISIA CHEMICAL LTD. NH SILICA GEL(200~350mesh)を用いた。
2-アミノ-5-ブロモ-4,6-ジメチルピリジン(15g)を硫酸(14.2mL)および水(212mL)の混合溶液に溶解させた。得られた溶液に、0℃にて亜硝酸ナトリウム(6.18g)の水(31mL)溶液を加えた。その反応液を室温にて1時間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣にMTBEを加え固体を析出させた後、ろ過した。得られた固体をMTBEで洗浄することで、標記化合物(13.7g)を得た。
ESI-MS m/z 204[M+H]+
5-ブロモ-4,6-ジメチルピリジン-2-オール(7g)、ヨウ化メチル(21.6mL)および炭酸銀(19.1g)の混合物を、クロロホルム(140mL)中、室温にて36時間撹拌した。反応液をシリカゲルパッドに供し、混合溶媒(酢酸エチル:n-ヘプタン=2:8)を用いて溶出した。得られたフラクションを減圧下濃縮することで、標記化合物(6.98g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.32-2.35(m,3H),2.56-2.58(m,3H),3.88(s,3H),6.43-6.48(m,1H).
ESI-MS m/z 216[M+H]+
2-クロロ-4,6-ジメチルピリジン-3-アミン(2.85g)を臭化水素酸(15mL,48%水溶液)に溶解させ、0℃に冷却した。その溶液に亜硝酸ナトリウム(1.51g)の水(2mL)溶液をゆっくりと滴下し、0℃にて15分間撹拌した。その溶液に臭化銅(I)(4.18g)の臭化水素酸(5mL,48%水溶液)懸濁液を滴下し、0℃にて10分間撹拌した後、60℃にて1時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をそのままNH-シリカゲルパッドに供し、酢酸エチルを用いて溶出した。得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,0~30%)で精製し、標記化合物(2.97g)を得た。
ESI-MS m/z 220[M+H]+
3-ブロモ-2-クロロ-4,6-ジメチルピリジン(2.97g)、28% ナトリウムメトキシド メタノール溶液(11.0mL)およびDMF(30mL)の混合物を、80℃にて36時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,0~10%)で精製し、標記化合物(2.33g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.33-2.34(m,3H),2.36-2.38(m,3H),3.98(s,3H),6.61-6.64(m,1H).
ESI-MS m/z 216[M+H]+
2.69M n-ブチルリチウム へキサン溶液(224mL)を、ジイソプロピルアミン(92mL)およびTHF(1.2L)の混合物に、窒素雰囲気下、-18℃にて滴下した。滴下終了後、この混合物を撹拌しながら20分かけて-5℃まで昇温した。反応液を-73℃に冷却し、この反応液に2-フルオロ-5-メチルピリジン(61g)のTHF溶液(240mL)を滴下した。反応混合物を-75℃にて3時間半撹拌した。この反応液にヨウ素(139g)のTHF溶液(24mL)を滴下した。反応混合物を-75℃にて1時間55分撹拌した。反応終了後、同温で水(220mL)を反応液に加えた。混合物を5分間同温で撹拌した。反応液を室温に戻した後、水(1.2L)を加えた。この混合物に、チオ硫酸ナトリウム五水和物(136g)水溶液(300mL)と水(300mL)を加え、10分間撹拌した。この混合物をMTBE(1.2L)で抽出した。有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄した。合わせた水層をMTBE(1L)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にn-ヘプタンを加え、冷却した。析出した固体をろ取し、n-ヘプタンで洗浄した。ろ液を冷却し、析出した固体をろ取した。この操作を5回繰り返すことで、標記化合物(109.69g)得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29-2.31(m,3H),7.93-8.14(m,2H).
ESI-MS m/z 238[M+H]+
2.69M n-ブチルリチウム へキサン溶液(215mL)を、ジイソプロピルアミン(88mL)およびTHF(1.2L)の混合物に、窒素雰囲気下、-18℃にて滴下した。滴下終了後、この混合物を撹拌しながら30分かけて-5℃まで昇温した。反応液を-72℃に冷却し、この反応液に2-フルオロ-3-ヨード-5-メチルピリジン(109.69g)のTHF溶液(240mL)を滴下した。反応混合物を-74℃にて1時間半撹拌した。この反応液にヨウ化メチル(36mL)のTHF溶液(160mL)を滴下した。反応混合物を-70℃~-74℃にて2時間撹拌した。反応終了後、同温で水(200mL)を反応液に加えた。混合物を2分間同温で撹拌した。反応液を室温に戻した後、水(1.2L)を加えた。得られた混合物を3分間撹拌し、更に水(300mL)を加えた。この混合物をMTBE(1.2L)で抽出した。有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄した。合わせた水層をMTBE(1L)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にn-ヘプタン(100mL)を加え、冷却した。析出した固体をろ取した。n-ヘプタンで洗浄した。ろ液を冷却し、析出した固体をろ取した。この操作を2回繰り返すことで、標記化合物(86.9g)得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.39-2.40(m,6H),7.80-7.82(m,1H).
ESI-MS m/z 252[M+H]+
2-フルオロ-4-ヨード-3,5-ジメチルピリジン(97.4g)のTHF(954mL)に、20℃で、28%ナトリウムメトキシド メタノール溶液(185mL)を加えた。この混合物を55℃~65℃にて2時間撹拌した。反応液を冷却した後、MTBE(1L)と水(1L)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層をMTBE(500mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して乾燥剤を除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にn-ヘプタン(50mL)を加え、0℃にて1時間撹拌した。析出した固体をろ取した。冷やしたn-ヘプタン(10mL)で固体を洗浄し、標記化合物(42.6g)を得た。ろ液を減圧下濃縮した。残渣にn-ヘプタン(5mL)を加え、0℃にて30分間撹拌した。析出した固体をろ取した。冷やしたn-ヘプタン(2mL)で固体を洗浄し、標記化合物(20.2g)を得た。ろ液を減圧下濃縮した。残渣にn-ヘプタン(5mL)を加え、0℃にて30分間撹拌した。析出した固体をろ取した。冷やしたn-ヘプタン(2mL)で固体を洗浄し、標記化合物(10.7g)を得た。合わせて標記化合物(73.5g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.33-2.34(m,3H),2.36-2.38(m,3H),3.92(s,3H),7.76(s,1H).
ESI-MS m/z 264[M+H]+
2.69M n-ブチルリチウム へキサン溶液(6.5mL)を、4-ヨード-2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン(2.0g)およびTHF(40mL)の混合物に、-78℃にて、10分間かけて滴下した。この混合物を-78℃にて20分間撹拌した。この混合物にホウ酸トリイソプロピル(5.26mL)を5分間かけて滴下した。この混合物を1.5時間かけて20℃まで昇温しながら撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた水層をクエン酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過して乾燥剤を除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にMTBEを加えトリチュレートした。析出した固体をろ取した。この固体を一番晶とする。ろ液を減圧下濃縮した。残渣にMTBEを加えトリチュレートした。析出した標記化合物(551mg)をろ取した。一番晶を酢酸エチルに懸濁した。少量のMTBEを加えトリチュレートした。析出した標記化合物(553.3mg)をろ取した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣にMTBEを加えトリチュレートした。析出した標記化合物(121.1mg)をろ取した。合わせて標記化合物(1.23g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.19-2.20(m,3H),2.23-2.24(m,3H),3.91(s,3H),4.94(brs,2H),7.74(s,1H).
ESI-MS m/z 182[M+H]+
エチル 1-(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-[2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの合成
塩化チオニル(1.9mL)を、4-ブロモ-2-ニトロ安息香酸(6g)およびアセトニトリル(60mL)の混合物に加え、50℃にて2時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(6.8mL)およびエチル 3-ジメチルアミノアクリレート(3.9mL)を氷冷下、滴下した。室温で2時間撹拌した後、反応液をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、得られた懸濁液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。この操作をさらに2回繰り返した。得られたろ液を減圧下濃縮し、エチル 2-(4-ブロモ-2-ニトロベンゾイル)-3-(ジメチルアミノ)アクリレート(11g)を粗生成物として得た。このエチル 2-(4-ブロモ-2-ニトロベンゾイル)-3-(ジメチルアミノ)アクリレート(2.95g)をアセトニトリル(20mL)に溶解した。この溶液に、(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ヒドラジン 塩酸塩(1.3g)(Giovannini, RiccardoらPCT Int. Appl.(2009),WO2009121919/Example8CA,8CBに準じて合成した。)と水(2mL)を加えた。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した後、90℃にて2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,10~100%)で精製し、標記化合物(0.66g)を得た。
ESI-MS m/z 460[M+Na]+
エチル 5-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-1-(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(398mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(277mg)、酢酸カリウム(267mg)およびPd(dppf)Cl2・DCM錯体(37.1mg)を1,4-ジオキサン(10mL)に加えた。この混合物を90℃で窒素雰囲気下2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過した。ろ液に酢酸エチル(50mL)と水(50mL)を加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,10~80%)で精製し、標記化合物(441.0mg)を粗生成物として得た。
ESI-MS m/z 405[M-C6H10+H]+
標記化合物の4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン構造が分解し、ボロン酸(B(OH)2)となった化合物の分子量が検出された。
1,4-シクロヘキサンジオン モノエチレンケタール(CAS No.4746-97-8,5.0g)のメタノール(100mL)溶液に、ベンジル カルバゼート(CAS No.5331-43-1,5.32g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮した。得られた残渣をTHFに溶解し、再度濃縮した。得られた残渣のTHF(80mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.42g)を室温で加え、同温で15分間撹拌した。反応液を氷冷した後、反応液へ、メタノール(10mL)を30分間かけて滴下で加え、反応液を室温で1.5時間撹拌した。次いで反応液へ水(15mL)を15分間かけて滴下で加えた後、反応液を室温で5分間撹拌した。さらに反応液へ水(15mL)を加えた後、反応液を室温で10分間撹拌した。反応液からTHFを減圧下に留去した。得られた残渣へ酢酸エチルを加え、混合物を15分間撹拌した後、有機層を分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,50%)で精製し、MTBEとヘキサンの混合溶媒(1:1)でトリチュレートした。得られた粉末をろ過し、減圧下に乾燥して、標記化合物(7.52g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.40-1.55(m,4H),1.70-1.85(m,4H),2.84(brs,1H),3.90(s,4H),5.10(s,2H),7.24-7.40(m,5H).
ESI-MS m/z 329[M+Na]+
ベンジル 2-(1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-イル)ヒドラジンカルボキシレート(4.0g)のエタノール(40mL)-クロロホルム(3.16mL)懸濁液へ、10%パラジウム-炭素(含水率50%,400mg)を加え、水素雰囲気下に室温で23.5時間撹拌した。反応液からパラジウム-炭素をろ去した。ろ液を減圧下に濃縮し、標記化合物(3.06g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.57-1.90(m,8H),3.06(brs,1H),3.91(s,4H).
(+)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4R * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-cis)
実施例1b
(-)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4R * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-cis)
実施例1c
(+)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4S * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-trans)
実施例1d
(-)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4S * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-trans)の合成
製造例4で得られたエチル 1-(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-[2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(220mg)、製造例1で得られた3-ブロモ-6―メトキシ-2,4-ジメチルピリジン(196mg)および炭酸ナトリウム(144mg)を、1,4-ジオキサン(3.9mL)および水(0.8mL)の混合液に20℃で加えた。この混合液にPd(PPh3)4(52.4mg)を加え、110℃にて2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチルを加えた。有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,30~70%)で精製し、標記化合物(137mg)を得た。
ESI-MS m/z 495[M+H]+
エチル 5-[4-(6―メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ニトロフェニル]-1-(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(135mg)を酢酸(1.6mL)に溶解した。この溶液に20℃にて鉄粉(45.7mg)を加えた。この混合物を90℃にて4時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(10mL)を加えて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(25mL×2)。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,50~100%)で精製し、標記化合物(76mg)を得た。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン(12mg)をエタノール(10mL)に溶解した。この溶液をキラルHPLC(カラム:DAICEL社製CHIRALPAK(登録商標) IA、移動相:エタノール)の条件で分割した。最初のフラクションとして(+)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン(trans)と(-)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン(trans)の混合物(8mg)を得た。2番目のフラクションとして(+)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4R*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-cis)(3mg)を得た。3番目のフラクションとして(-)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4R*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-cis)(3mg)を得た。上記trans-体の混合物(8mg)をキラルHPLC(カラム:DAICEL社製CHIRALCEL(登録商標) OD-H、移動相:エタノール)の条件で分割した。最初のフラクションとして(-)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-trans)(1mg)、2番目のフラクションとして(+)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-trans)(1mg)を得た。
(+)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4R * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-cis)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.93(d,J=6.6Hz,3H),2.01-2.09(m,4H),2.21-2.23(m,3H),2.45-2.54(m,1H),2.93-3.07(m,1H),3.63-3.73(m,1H),3.82-3.89(m,1H),3.97(s,3H),3.98-4.03(m,1H),4.23-4.31(m,1H),5.18-5.26(m,1H),6.55(s,1H),7.12(dd,J=8.2Hz,1.6Hz,1H),7.18-7.31(m,1H),8.01(d,J=8.2Hz,1H),8.30(s,1H),10.15(brs,1H).
ESI-MS m/z 419[M+H]+
カラム:DAICEL社製CHIRALPAK(登録商標) IA,移動相:エタノール,保持時間:17.1分
(-)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4R * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-cis)
カラム:DAICEL社製CHIRALPAK(登録商標) IA,移動相:エタノール,保持時間:20.4分
(-)-cis体の1H-NMRのデータは、対応する(+)-cis体の1H-NMRのデータと一致した。
(-)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4S * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-trans)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(d,J=6.6Hz,3H),2.02-2.05(m,3H),2.10-2.18(m,1H),2.21-2.24(m,3H),2.34-2.48(m,1H),2.79-2.92(m,1H),3.31(t,J=11.5Hz,1H),3.66-3.75(m,1H),3.97(s,3H),4.13(dd,J=11.9Hz,4.5Hz,1H),4.18-4.26(m,1H),4.68(td,J=10.9Hz,4.3Hz,1H),6.55(s,1H),7.12(dd,J=8.2Hz,1.6Hz,1H),7.26(d,J=1.6Hz,1H),8.08(d,J=8.2Hz,1H),8.36(s,1H),10.57(brs,1H).
ESI-MS m/z 419[M+H]+
カラム:DAICEL社製CHIRALCEL(登録商標) OD-H,移動相:エタノール,保持時間:13.3分
(+)-7-(6-メトキシ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4S * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-trans)
カラム:DAICEL社製CHIRALCEL(登録商標) OD-H,移動相:エタノール,保持時間:19.7分
(+)-trans体の1H-NMRのデータは、対応する(-)-trans体の1H-NMRのデータと一致した。
(+)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4S * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-trans)
実施例2b
(-)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4R * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-cis)
実施例2c
(+)-7-(2-メトキシ-4.6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4R * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-cis)
実施例2d
(-)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4S * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-trans)の合成
製造例4で得られたエチル 1-(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-[2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(220mg)、製造例2で得られた3-ブロモ-2―メトキシ-4,6-ジメチルピリジン(196mg)および炭酸ナトリウム(144mg)を、1,4-ジオキサン(3.9mL)および水(0.8mL)の混合液に20℃で加えた。この混合液にPd(PPh3)4(52.4mg)を加え、110℃にて2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチルを加えた。有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,30~70%)で精製し、標記化合物(133mg)を得た。
ESI-MS m/z 495[M+H]+
エチル 5-[4-(2―メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ニトロフェニル]-1-(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(133mg)を酢酸(1.5mL)に溶解した。この溶液に20℃にて鉄粉(45.1mg)を加えた。この混合物を90℃にて4時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(10mL)を加えて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,50~100%)で精製し、標記化合物(73mg)を得た。
ESI-MS m/z 419[M+H]+
7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン(30mg)をエタノール(5mL)に溶解した。この溶液をキラルHPLC(カラム:DAICEL社製CHIRALPAK(登録商標) AD-H、移動相:エタノール)の条件で分割した。最初のフラクションとして(+)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4R*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン(cis)と(-)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン(trans)の混合物(14mg)を得た。2番目のフラクションとして(+)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-trans)(3mg)を得た。3番目のフラクションとして(-)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4R*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-cis)(3mg)を得た。上記の混合物(14mg)をキラルHPLC(カラム:DAICEL社製CHIRALCEL(登録商標) OD-H、移動相:エタノール/n-へキサン(70%))の条件で分割した。最初のフラクションとして(-)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-trans)(5mg)、2番目のフラクションとして(+)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R*,4R*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-cis)(5mg)を得た。
(+)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4S * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-trans)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(d,J=6.6Hz,3H),2.11(s,3H),2.11-2.19(m,1H),2.29-2.49(m,1H),2.48(s,3H),2.78-2.89(m,1H),3.29(t,J=11.3Hz,1H),3.64-3.71(m,1H),3.86(s,3H),4.08-4.15(m,1H),4.17-4.25(m,1H),4.62-4.71(m,1H),6.74(s,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.27(s,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),8.34(s,1H),10.03(brs,1H).
ESI-MS m/z 419[M+H]+
カラム:DAICEL社製CHIRALPAK(登録商標) AD-H,移動相:エタノール、保持時間:23.8分
(-)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4R * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-cis)
ESI-MS m/z 419[M+H]+
カラム:DAICEL社製CHIRALPAK(登録商標) AD-H,移動層:エタノール、保持時間:31.4分
(-)-cis体の1H-NMRのデータは、対応する(+)-cis体の1H-NMRのデータと一致した。
(-)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4S * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-trans)
カラム:DAICEL社製CHIRALCEL(登録商標) OD-H、移動相:エタノール/n-ヘキサン(70%)、保持時間:13分
(-)-trans体の1H-NMRのデータは、対応する(+)-trans体の1H-NMRのデータと一致した。
(+)-7-(2-メトキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)-1-((3R * ,4R * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-cis)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90(d,J=7.2Hz,3H),2.00-2.09(m,1H),2.10(s,3H),2.49(s,3H),2.48-2.55(m,1H),2.94-3.05(m,1H),3.64-3.71(m,1H),3.77-3.89(m,1H),3.86(s,3H),3.96-4.00(m,1H),4.24-4.30(m,1H),5.19-5.24(m,1H),6.74(s,1H),7.19(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),7.31(d,J=1.6Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),8.29(s,1H),10.43(brs,1H).
カラム:DAICEL社製CHIRALCEL(登録商標) OD-H、移動相:エタノール/n-ヘキサン(70%)、保持時間:14.9分
(-)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R * ,4R * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-cis)
実施例3b
(+)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R * ,4R * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-cis)
実施例4a
(-)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R * ,4S * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-trans)
実施例4b
(+)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R * ,4S * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-trans)の合成
4-ブロモ-2-ニトロ安息香酸(6g)をアセトニトリル(60mL)に溶解した。その溶液に、塩化チオニル(1.9mL)を加え50℃にて2時間撹拌した。トリエチルアミン(6.8mL)を氷冷下、反応混合物に滴下した。さらに、エチル 3-ジメチルアミノアクリレート(3.9mL)を反応混合物に滴下した。室温で2時間撹拌した後、反応液をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、生じた懸濁液をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、生じた懸濁液をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、生じた懸濁液をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、エチル 2-(4-ブロモ-2-ニトロベンゾイル)-3-(ジメチルアミノ)アクリレート(11g)を粗生成物として得た。得られたエチル 2-(4-ブロモ-2-ニトロベンゾイル)-3-(ジメチルアミノ)アクリレート(2.95g)をアセト二トリル(20mL)に溶解した。この溶液に、(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ヒドラジン 塩酸塩(1.3g)(Giovannini, RiccardoらPCT Int. Appl.(2009),WO2009121919/Example8CA,8CBに準じて合成した。)と水(2mL)を加えた。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した後、90℃にて2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,10~100%)で精製し、標記化合物(0.66g)を得た。
ESI-MS m/z 460[M+Na]+
エチル 5-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-1-(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(320.8mg)の1,4-ジオキサン(5mL)と水(1.5mL)の混合液に、製造例3で得られた(2―メトキシ―3,5-ジメチルピリジン-4-イル)ボロン酸(265mg)、Pd(PPh3)4(85mg)および炭酸セシウム(715mg)を加え、窒素雰囲気下、反応混合物を110℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,10~100%)で粗精製し、標記化合物(382.8mg)を粗生成物として得た。
ESI-MS m/z 495[M+H]+
エチル 5-[4-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-2-ニトロフェニル]-1-(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(112.3mg)を酢酸(2.5mL)および水(0.25mL)に溶解し、窒素雰囲気下80℃にて15分撹拌した。この反応液に鉄粉(76mg)を一度に加え、反応液を窒素雰囲気下80℃にて2時間撹拌した後、窒素雰囲気下90℃にて一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標記化合物(91.2mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75-0.94(m,3H),1.93-2.00(m,6H),2.05-2.23(m,1H),2.30-2.55(m,1H),2.80-3.08(m,1H),3.32(t,J=12Hz,0.33H),3.65-3.75(m,1H),3.83-3.90(m,0.66H),3.97-4.00(m,0.66H),4.01(s,3H),4.10-4.15(m,0.33H),4.17-4.32(m,1H),4.63-4.73(m,0.33H),5.20-5.27(m,0.66H),7.07-7.10(m,1H),7.38(s,1H),7.95(s,1H),8.03-8.13(m,1H),8.31(s,0.66H),8.36(s,0.33H),11.92-11.96(m,1H).
ESI-MS m/z 419[M+H]+
7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン(91.2mg)を5%クロロホルム/エタノール(10.5mL)に溶解した。この溶液をキラルHPLC(カラム:DAICEL社製CHIRALPAK(登録商標) IA、移動相:エタノール/n-へキサン(50%))の条件で分割した。(-)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オンおよび(+)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((±)-trans)の混合物(17.7mg)を最初のフラクションとして得た。2番目のフラクションとして(+)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R*,4R*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-cis)(25.9mg)を得た。3番目のフラクションとして(-)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R*,4R*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-cis)(25.9mg)を得た。
上記(±)-transの混合物(17.7mg)をキラルHPLC(カラム:DAICEL社製CHIRALPAK(登録商標) IB、移動相:エタノール/n-へキサン(15%))の条件で分割した。最初のフラクションとして(-)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-trans)(3.7mg)、2番目のフラクションとして(+)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R*,4S*)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-trans)(3.6mg)を得た。
(-)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R * ,4R * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-cis)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88-0.95(m,3H),1.91-2.00(m,6H),2.03-2.13(m,1H),2.45-2.55(m,1H),2.95-3.07(m,1H),3.65-3.73(m,1H),3.83-3.89(m,1H),3.97-4.00(m,1H),4.01(s,3H),4.24-4.32(m,1H),5.20-5.27(m,1H),7.07-7.10(m,1H),7.33(s,1H),7.95(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),8.31(s,1H).11.47(brs,1H).
ESI-MS m/z 419[M+H]+
カラム:DAICEL社製CHIRALPAK(登録商標) IA,移動相:エタノール/n-へキサン(20%)),保持時間:15分
(+)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R * ,4R * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-cis)
カラム:DAICEL社製CHIRALPAK(登録商標) IA,移動相:エタノール/n-へキサン(20%)),保持時間:12.5分
(+)-cis体の1H-NMRのデータは、対応する(-)-cis体の1H-NMRのデータと一致した。
(-)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R * ,4S * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((-)-trans)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75-0.77(m,3H),1.93-1.98(m,6H),2.09-2.18(m,1H),2.34-2.48(m,1H),2.78-2.92(m,1H),3.31(t,J=11.4Hz,1H),3.60-3.75(m,1H),4.00(s,3H),4.08-4.17(m,1H),4.20-4.25(m,1H),4.63-4.70(m,1H),7.06-7.08(m,1H),7.16-7.18(m,1H),7.95(s,1H),8.11(d,J=11.4Hz,1H),8.36(s,1H),10.12(brs,1H).
ESI-MS m/z 419[M+H]+
カラム:DAICEL社製CHIRALPAK(登録商標) IB,移動相:エタノール/n-へキサン(10%)),保持時間:6.3分
(+)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-((3R * ,4S * )-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン((+)-trans)
カラム:DAICEL社製CHIRALPAK(登録商標) IB,移動相:エタノール/n-へキサン(10%)),保持時間:7.8分
(+)-trans体の1H-NMRのデータは、対応する(-)-trans体の1H-NMRのデータと一致した。
7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オンの合成
実施例5b
7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オンの合成
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(CAS No.112704-79-7)(10g)のDCM(97mL)懸濁液へ、CDI(8.88g)を加え、室温にて3.5時間撹拌した。この溶液を「溶液1」とする。
別のフラスコ中、カリウム エチルマロネート(15.5g)のアセトニトリル(303mL)懸濁液へ、TEA(15.9mL)および塩化マグネシウム(10.9g)を加え、得られた混合物を室温で3時間10分間撹拌した。この反応混合物へ、先に調製した「溶液1」を25分かけて滴下した後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に半量まで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(500mL)で希釈し、氷冷下に5N塩酸(250mL)を加えた後、室温にて1時間撹拌した。有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,5~20%)で精製し、標記化合物(12.8g)を得た。
ESI-MS m/z 291[M+H]+
エチル 3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノエート(1.5g)のDMF-DMA(6.89mL)溶液を、50℃で2.5時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣をトルエン(7mL)に溶解し、得られた溶液を減圧下に濃縮し、この操作を再度繰り返した。残渣のエタノール(10mL)溶液を、製造例5で得られた(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)ヒドラジン 塩酸塩(3.06g)とTEA(3mL)とのエタノール(30mL)溶液へ加えた。反応混合物を80℃で2.5時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,15%)で精製し、標記化合物(2.10g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.18(t,J=6.8Hz,3H),1.49-1.60(m,2H),1.73-1.94(m,4H),2.30-2.45(m,2H),3.79-3.89(m,1H),3.90-4.00(m,4H),4.15(q,J=6.8Hz,2H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.40-7.46(m,2H),8.03(s,1H).
ESI-MS m/z 475[M+Na]+
エチル 5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(2.1g)のエタノール(20mL)懸濁液へ、5N水酸化ナトリウム水溶液(2.78mL)を加え50℃で6時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた水性残渣へ、水とMTBEを加え、水層を分液した。得られた水層を、5N塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた酢酸エチル抽出層を、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、標記化合物(2.03g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48-1.60(m,2H),1.72-1.94(m,4H),2.28-2.45(m,2H),3.77-3.88(m,1H),3.90-3.99(m,4H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.39-7.45(m,2H),8.07(s,1H).
ESI-MS m/z 449[M+Na]+
5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.90g)のDMF(40mL)溶液へ、2,4-ジメトキシベンジルアミン(747mg)、DIPEA(1.56mL)、HOBT(724mg)およびEDC(1.03g)を順次加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応液を減圧下に約1/3量まで濃縮した。得られた残渣へ酢酸エチルと水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分液した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、標記化合物(2.51g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.45-1.60(m,2H),1.65-1.94(m,4H),2.23-2.45(m,2H),3.70-3.80(m,1H),3.75(s,3H),3.80(s,3H),3.90-3.99(m,4H),4.36(t,J=6.4Hz,2H),5.86(t,J=6.4Hz,1H),6.38-6.44(m,2H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.34-7.41(m,2H),7.87(s,1H).
ESI-MS m/z 574[M+H]+
氷冷下、5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(2.51g)のTHF(30mL)溶液へ、KTB(735mg)加え、同温で5分間、次いで室温で2時間撹拌した。さらに、反応混合物へKTB(400mg)を加え、40分間撹拌した。反応混合物へ飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルと水を順次加え、有機層を分液した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ酢酸エチル(3mL)とMTBE(9mL)を加えた。得られた固体をろ取し、減圧下に乾燥して、標記化合物(2.04g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.81(td,J=14.0,4.0Hz,2H),1.97-2.06(m,2H),2.15-2.24(m,2H),2.43-2.55(m,2H),3.76(s,3H),4.01(s,7H),4.73-4.83(m,1H),5.50(brs,2H),6.34(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),7.39(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.80(d,J=1.6Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),8.29(s,1H).
ESI-MS m/z 576[M+Na]+
製造例1で得られた(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン)ボロン酸(783mg)と7-ブロモ-5-(2,4-ジメトキシベンジル)-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン(1.50g)との1,4-ジオキサン(10mL)溶液へ、水(2.5mL)、Pd(PPh3)4(313mg)および炭酸セシウム(2.64g)を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応混合物へ酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分液した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン,40%)で精製した。濃縮残渣へ酢酸エチルとMTBEを加えた。得られた固体をろ取し、減圧下に乾燥して、標記化合物(1.52g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.73(s,3H),1.76(s,3H),1.87(td,J=14.0,4.0Hz,2H),2.00-2.08(m,2H),2.22-2.32(m,2H),2.49-2.62(m,2H),3.68(s,3H),3.73(s,3H),3.97(s,3H),4.02(s,4H),4.85-4.95(m,1H),5.40-5.60(m,2H),6.29(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.42(d,J=2.4Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.87(s,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),8.33(s,1H).
ESI-MS m/z 611[M+H]+
5-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン(1.30g)のTHF(20mL)溶液へ、2N塩酸(20mL)を加え、反応混合物を室温で19.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)へ注ぎ込こんだ後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、標記化合物(1.12g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.73(s,3H),1.76(s,3H),2.52-2.87(m,8H),3.68(s,3H),3.74(s,3H),3.97(s,3H),5.27-5.37(m,1H),5.37-5.62(m,2H),6.29(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.42(d,J=2.4Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.88(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.35(s,1H).
ESI-MS m/z 567[M+H]+
氷冷下、5-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン(570mg)のTHF(20mL)-メタノール(10mL)溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム(57.1mg)を加え、同温で5分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷し、反応液へ1N塩酸(2mL)を加えた。反応液を約1/4量まで濃縮後、残渣へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤をろ過した。ろ液をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、標記化合物(597mg)を得た。
ESI-MS m/z 569[M+H]+
5-(2,4-ジメトキシベンジル)-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン(300mg)のTHF(5mL)溶液へ、0℃で60%水素化ナトリウム(オイルディスパージョン,31.7mg)を加えた後、室温で10分間撹拌した。反応混合液へ、ヨードメタン(0.1mL)を加え、室温で1.5時間、50℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物へヨードメタン(0.1mL)加え、50℃で終夜撹拌した。反応混合物へ水と酢酸エチルを加え、有機層を分液した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/クロロホルム,2%)で精製し、標記化合物(110mg)を得た。
ESI-MS m/z 583[M+H]+
5-(2,4-ジメトキシベンジル)-7-(2-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-1-(4-メトキシシクロヘキシル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]キノリン-4(5H)-オン(109mg)のTFA(1.5mL)溶液へトリエチルシラン(0.09mL)を加え、反応混合物を60℃で4.25時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣へクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分液した。水層をクロロホルムで再抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤をろ過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、次いで酢酸エチル)で精製し、標記化合物のシス-トランス混合物(68mg)を得た。
この混合物をクロロホルム(1.1mL)-エタノール(4.4mL)に溶解し、ミリポアフィルターでろ過した。ろ液を、DAICEL社製CHIRALCEL(登録商標) IB(20mmφ×250mm),エタノール100%,10mL/分の条件で精製し、シス体の標記化合物(10.1mg)、およびトランス体の標記化合物(47.0mg)を得た。
シス体
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.63-1.74(m,2H),1.94(s,3H),1.97(s,3H),2.00-2.09(m,2H),2.22-2.30(m,2H),2.47-2.60(m,2H),3.39(s,3H),3.60(brs,1H),4.00(s,3H),4.80-4.89(m,1H),7.06(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.20(d,J=1.6Hz,1H),7.94(s,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),8.30(s,1H),10.42(brs,1H).
ESI-MS m/z 433[M+H]+
トランス体
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48-1.60(m,2H),1.94(s,3H),1.97(s,3H),2.17-2.40(m,6H),3.32-3.42(m,1H),3.43(s,3H),4.01(s,3H),4.79-4.89(m,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.94(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),8.29(s,1H),10.95(brs,1H).
ESI-MS m/z 433[M+H]+
PDE9阻害活性試験例
1)ヒトリコンビナントPDE9タンパク質の調製
GenBankデータベースに登録されているhsPDE9A1の塩基配列(Accession No.:AF048837)を基に、以下の配列(北海道システム・サイエンス社)をプライマーとして、また、Human hippocampus cDNAライブラリー(CLONTECH社)を鋳型DNAとして、Pfu50 DNA polymerase(Invitrogen社)を用いて、以下の条件のポリメラーゼチェーンリアクション(PCR)によりhsPDE9A1cDNAフラグメントを増幅した。
hPDE9-1プライマー:AGGATGGGATCCGGCTCCTCCA(配列番号1)
hPDE9A-3プライマー:CAGGCACAGTCTCCTTCACTG(配列番号2)
PCRの条件:[96℃、5分]×1サイクル,[(96℃、10秒)、(57℃、5秒)、(72℃、2分)]×30サイクル。
[3H]-cGMP(1mCi/mL)を0.5μCi/mLの濃度で含むバッファーD(40mmol/L Tris-HCl、pH7.4、10mmol/L MgCl2、1mM DTT、2μM cGMP)溶液100μLに、氷冷下にて評価化合物溶液(化合物をDMSOに溶解し、DMSO濃度が5%となるように希釈したもの)10μL及び上記で調製したPDE9酵素溶液をバッファーE(40mmol/L Tris-HCl pH7.4、10mmol/L MgCl2、1mM DTT、1mmol/L EGTA)で希釈した溶液90μLを加えた。この混合溶液を30℃にて10分間インキュベートした後、沸騰水中で2分間加熱することにより、PDE9の酵素反応を停止させた。次に、室温に戻して、50μLの5’-Nucleotidase(BIOMOL社、10units/mL)を加え、30℃にて10分間インキュベートすることにより、先の反応で生成した[3H]-5’-GMPを[3H]-グアノシンに変換した。この反応液に、陰イオン交換樹脂(Bio-Rad AG1-X2 resin、mesh size 200-400、H2O:resin=2:1)を500μL添加し、10分間の放置後に遠心分離(2000rpm、10分)し、[3H]-グアノシンの存在する上清をLumaPlate(パーキンエルマー社)に移し、放射活性をTopCount NXTマイクロプレートシンチレーション・ルミネッセンスカウンター(パーキンエルマー社)で測定した。
抑制率=100-{[(C)-(B)]/[(A)-(B)]}×100(%)
また、評価化合物のPDE9に対するIC50値は、種々の濃度における抑制率より求めた。各評価化合物におけるIC50値を表1に示す。
ICR系雄性マウス(日本チャールズリバー社)、Sprague-Dawley(SD)系雄性ラット(日本チャールズリバー社)またはLong-Evans(LE)系雄性ラット((財)動物繁殖研究所)に評価化合物投与後、ペントバルビタール麻酔下に脳脊髄液を採取し、-20℃にて保管した。脳脊髄液中のcGMPの測定はcGMPEIAキット(GE Healthcare社)のAcetylation EIA Procedure、あるいはcGMP EIAキット(Cayman社)のNon-acetylation Procedureに従っておこなった。結果はvehicle投与群のcGMP量(A)に対しての評価化合物投与群のcGMP量(B)の増加量(C)とし、以下の式を用いて算出した。
cGMP増加量(C)=[(B)-(A)]/(A) x 100(%)
各評価化合物におけるcGMP増加量を表2に示す。
Sprague-Dawley(SD)系雄性ラット(日本チャールズリバー社)、またはLong-Evans(LE)系雄性ラット((財)動物繁殖研究所)に評価化合物投与後、ペントバルビタール麻酔下にマイクロウェーブ処置をおこない海馬を摘出した。湿重量を測定後、液体窒素にて凍結し、-80℃にて保管した。海馬中cGMPの測定では、湿重量をもとに5%(w/v)となるように0.5M 過塩素酸/1mM EDTA溶液を添加し破砕した。破砕後、遠心分離(10000rpm、15分)をおこない、上清を採取した。採取した上清を2M 炭酸水素カリウム溶液により中和し、遠心分離(13000rpm、10分)をおこなった。上清中のcGMP濃度をcGMPEIAキット(GE Healthcare社)のNon-acetylation EIA Procedureに従っておこなった。結果はvehicle投与群のcGMP量(A)に対しての評価化合物投与群のcGMP量(B)の増加量(C)とし、以下の式を用いて算出した。
cGMP増加量(C)=[(B)-(A)]/(A) x 100(%)
各評価化合物におけるcGMP増加量を表3に示す。
Claims (14)
- 請求項1記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- PDE9の阻害剤である請求項9記載の医薬組成物。
- 脳内cGMP濃度を上昇させるための請求項9記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、アルツハイマー病における認知機能障害改善剤。
- 請求項1記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を患者に投与する、アルツハイマー病における認知機能障害の改善方法。
- アルツハイマー病における認知機能障害の改善に使用される、請求項1記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
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