WO2014125977A1 - 口腔用組成物 - Google Patents

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    • A61Q17/005—Antimicrobial preparations

Definitions

  • the present invention has an excellent bactericidal effect against oral bacteria, particularly porphyromonas gingivalis, a periodontal disease-causing bacterium, and an oral cytostatic effect, and is effective in preventing and treating periodontal disease.
  • the present invention relates to an oral composition.
  • Periodontal disease is an infection caused by bacteria, mainly anaerobic gram-negative bacteria such as Porphyromonas gingivalis, and exotoxins (such as leukotoxin) and endotoxins (such as lipopolysaccharide) produced by the bacteria. ) Induces inflammation and damages the tissue.
  • exotoxins such as leukotoxin
  • endotoxins such as lipopolysaccharide
  • human defensin a host-derived peptide
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-288105
  • human ⁇ -defensin has a strong antibacterial activity against a periodontitis-causing fungus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, and Porphyromonas gingivalis
  • periodontitis-causing bacteria such as (Porphyromonas gingivalis) also have antibacterial activity, and a human ⁇ -defensin-containing dentifrice has been proposed.
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2009-155214 proposes a composition for oral cavity in which the antibacterial effect of oral biofilm is improved by using human defensin and dextranase in combination.
  • human defensins cannot be said to have a sufficient bactericidal effect on periodontopathic bacteria, and improvement of bactericidal power has been a problem.
  • ascorbic acid esters such as ascorbic acid phosphates or salts thereof eliminate excess active oxygen produced in the living body and protect the living tissue from oxidative stress injury. Although it is known that it suppresses inflammation and has an effect of inhibiting the damage of oral cells, the effect of inhibiting the cytotoxicity still has room for improvement. In addition, ascorbic acid ester or a salt thereof does not have a bactericidal effect on periodontal disease-causing bacteria.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and has an excellent bactericidal effect against oral bacteria, especially periodontal disease-causing bacteria and oral cell injury-suppressing effect, and is effective for the prevention and treatment of periodontal disease.
  • the purpose is to provide goods.
  • human defensin which is a peptide derived from the host, has antibacterial activity against periodontal disease-causing bacteria and is known as a safe component to the human body.
  • P. of periodontal disease-causing bacteria g It was found that there is a problem that there is not enough bactericidal effect against bacteria.
  • the oral bacterial bactericidal effect of human defensin is not sufficient, the cytotoxicity-inhibiting effect is not observed, and the cytotoxicity-inhibiting effect of ascorbic acid ester or its salt is not sufficient.
  • the combination system of (A) and (B) It was able to enhance the bactericidal effect of oral bacteria and the effect of suppressing cytotoxicity beyond the additive effect of the single compound system.
  • the present invention provides the following oral composition.
  • An oral composition comprising (A) human defensin and (B) an ascorbic acid ester or a salt thereof.
  • oral bacteria particularly P. g. It is possible to provide a composition for oral cavity containing human defensin which is excellent in bactericidal effect against bacteria and suppressive effect on cell damage in the oral cavity, is safe for the human body, and is effective for prevention and treatment of periodontal disease.
  • composition for oral cavity of the present invention is characterized in that (A) human defensin and (B) ascorbic acid ester or a salt thereof are used in combination. The effect and the cytotoxic effect are improved.
  • Human defensin includes human defensin ⁇ , human defensin ⁇ -1, human defensin ⁇ -2, and human defensin ⁇ -3, and one or more types selected from these are used.
  • human defensin ⁇ -2 and human defensin ⁇ -3 are particularly preferable in terms of the bactericidal effect of periodontal disease-causing bacteria.
  • a commercially available human defensin can be used, and examples thereof include human defensin ⁇ -2 manufactured by Peptide Institute, and human defensin ⁇ -3 manufactured by Anygen.
  • the blending amount of human defensin is preferably 0.000005 to 0.0005% (mass%, the same applies hereinafter) of the whole composition, and more preferably 0.00005 to 0.0005%.
  • the blending amount increases, the bactericidal effect on oral bacteria and the effect of inhibiting cell damage are improved, and blending 0.000005% or more is suitable for effect expression.
  • the amount is too large, not only can the effect not be improved any longer, but there may be a case where the taste is lowered and the feeling of use may be lowered, and 0.0005% or less is suitable for securing a good feeling of use. It is.
  • Ascorbic acid ester of component (B), one or more of hydroxyl groups at any of positions 2, 3, 5, and 6 of ascorbic acid is phosphoric acid, polyphosphoric acid, sulfuric acid, fatty acid, or other pharmaceutically acceptable. This is an ester of a compound.
  • As the ascorbic acid ester or a salt thereof an ascorbic acid phosphate or a salt thereof, or an ascorbic acid sulfate or a salt thereof is particularly preferable.
  • Ascorbic acid phosphoric acid ester and ascorbic acid sulfuric acid ester are phosphoric acid compounds such as phosphoric acid and polyphosphoric acid, or an ester of sulfuric acid.
  • ascorbic acid-2-phosphate ascorbic acid-3-phosphate, ascorbic acid-6-phosphate, ascorbic acid-2-polyphosphate, ascorbic acid -2-Sulfate ester.
  • the salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, and magnesium salt, and alkaline earth metal salts.
  • the component (B) one or more selected from these can be used. Particularly, it is used for the oral cavity, and is an ascorbic acid phosphate ester from the viewpoint of a gingivitis preventing effect, particularly a cytotoxicity suppressing effect.
  • the magnesium salt and sodium salt are preferably used.
  • the amount of ascorbic acid ester or salt thereof is preferably 0.1 to 2%, more preferably 0.2 to 1% of the total composition. As the amount is increased, the bactericidal effect on oral bacteria and the effect of suppressing cytotoxicity are improved, and it is preferable to add 0.1% or more to improve the oral bacterial sterilizing effect and the effect of suppressing cytotoxicity. Moreover, 2% or less is suitable for improving the bactericidal effect of oral bacteria and ensuring a good feeling of use. If too much is added, the bactericidal effect of oral bacteria may be reduced. Moreover, a nasty taste may appear and a feeling of use may be reduced.
  • (A) ascorbic acid ester or a salt thereof (B) is preferably 20 times or more, particularly 200 to 400,000 times, more preferably 400 to 400 times by mass with respect to human defensin. 200,000 times the amount, more preferably 1,000 to 100,000 times the amount, and particularly preferably 1,000 to 10,000 times the amount. When blended in such a ratio, the effect of the present invention is further improved. To do.
  • the oral composition of the present invention can be produced by adopting conventional methods for various dosage forms such as toothpaste, toothpaste such as toothpaste, liquid toothpaste, liquid toothpaste, and toothpaste, and mouthwash. Especially suitable for dentifrice.
  • appropriate known components can be blended in addition to the above components as long as the effects of the present invention are not hindered.
  • dentifrices contain abrasives, thickeners, binders, surfactants, and if necessary, flavors, sweeteners, colorants, preservatives, active ingredients, and the like.
  • silica-based abrasives such as silica gel, precipitated silica, aluminosilicate, zirconosilicate, dicalcium phosphate dihydrate and anhydrous, tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate, calcium pyrophosphate, calcium carbonate, water
  • examples thereof include aluminum oxide, alumina, magnesium carbonate, tribasic magnesium phosphate, zeolite, hydroxyapatite, and synthetic resin abrasive.
  • the blending amount of the abrasive is adjusted depending on the dosage form, and is preferably 2 to 40%, particularly 10 to 30% for toothpaste, and 0% for liquid toothpaste.
  • the thickener examples include sugar alcohols such as sorbit, xylit, malt, and lactite, and polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol.
  • the blending amount is usually 5 to 50%, particularly 20 to 45%. preferable.
  • binder examples include cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and hydroxyethyl cellulose, gums such as xanthan gum and gum arabic, organic binders such as carrageenan, polyvinyl alcohol, and sodium polyacrylate, gelling silica, gel Inorganic binders such as curable aluminum silica, bee gum, and laponite.
  • the blending amount is usually 0.1 to 5% for toothpaste and 0 to 5% for liquid toothpaste and mouthwash.
  • an anionic surfactant As the surfactant, an anionic surfactant, a nonionic surfactant, a cationic surfactant, and an amphoteric surfactant can be blended.
  • the anionic surfactant include alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, N-acyl sarcosine salts such as N-lauroyl sarcosine sodium and N-myristoyl sarcosine sodium, N-acyl glutamates such as sodium N-palmitoyl glutamate, Examples include sodium N-methyl-N-acyl taurine, sodium N-methyl-N-acylalanine, sodium ⁇ -olefin sulfonate, and the like.
  • Nonionic surfactants include sugar fatty acid esters such as sucrose fatty acid esters and maltose fatty acid esters, sugar alcohol fatty acid esters such as maltitol fatty acid esters and lactitol fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, hexaglyceryl monolaurate, Polyglycerin fatty acid esters such as hexaglyceryl monomyristate, decaglyceryl monolaurate, decaglyceryl monomyristic acid, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene Polyoxyethylene fatty acid esters such as hydrogenated castor oil and polyoxyethylene higher alcohols such as polyoxyethylene lauryl ether Ethers, fatty acid alkanolamides, such as lauric acid diethanolamide, polyoxyethylene polyoxypropylene copo
  • Examples of the cationic surfactant include alkyl ammonium and alkyl benzyl ammonium salts, and examples of the amphoteric surfactant include betaines such as alkyl betaines, fatty acid amidopropyl betaines, and alkyl imidazolinium betaines.
  • the blending amount of the surfactant is preferably 0.001 to 10%, particularly preferably 0.1 to 5% of the entire composition.
  • Perfumes include peppermint oil, spearmint oil, anise oil, eucalyptus oil, winter green oil, cassia oil, clove oil, thyme oil, sage oil, lemon oil, orange oil, peppermint oil, cardamom oil, coriander oil, mandarin oil, Lime oil, lavender oil, rosemary oil, laurel oil, camomil oil, caraway oil, marjoram oil, bay oil, lemongrass oil, origanum oil, pine needle oil, neroli oil, rose oil, jasmine oil, grapefruit oil, sweetie Natural fragrances such as oil, coconut oil, Iris concrete, absolute peppermint, absolute rose, orange flower, and processing of these natural fragrances (front reservoir cut, rear reservoir cut, fractional distillation, liquid-liquid extraction, essence, Powdered fragrance etc.) and menthol Carvone, Anethole, Cineol, Methyl salicylate, Synamic aldehyde, Eugenol, 3-l-Mentoxypropane
  • the blending amount is not particularly limited, but the above fragrance material is preferably used at 0.000001 to 1% in the preparation composition. Further, as the flavoring fragrance using the fragrance material, it is preferable to use 0.1 to 2% in the preparation composition.
  • sweetener examples include saccharin sodium, stevioside, paramethoxycinnamic aldehyde, perilartin and the like.
  • colorant examples include blue No. 1, yellow No. 4, titanium dioxide and the like.
  • preservative examples include benzoic acid such as paraoxybenzoic acid ester and sodium benzoate, or a salt thereof.
  • Active ingredients include those other than human defensin and ascorbic acid esters and salts thereof, for example, nonionic fungicides such as isopropylmethylphenol, cationic fungicides such as cetylpyridinium chloride, chlorhexidine hydrochloride, benzalkonium chloride, and benzethonium chloride , Tranexamic acid, epsilon aminocaproic acid, allantoin, glycyrrhetinic acid, glycyrrhizic acid and other anti-inflammatory agents, dextranase, mutanase, amylase, protease and other enzymes, sodium fluoride, sodium monofluorophosphate fluoride, positive phosphorus Water-soluble phosphate compounds such as potassium salts of sodium and sodium salts, copper compounds such as copper gluconate and copper chlorophyllin sodium, sodium chloride, potassium nitrate, aluminum lactate, zinc chloride, zinc citrate, Inorgan
  • Examples and Comparative Examples A sample solution having the composition shown in Table 1 was prepared by a conventional method, and the cytotoxicity-inhibiting effect and the oral bacterial bactericidal effect were evaluated by the methods shown in the following experimental examples. The results are shown in the table.
  • a 1 mM hydrogen peroxide aqueous solution (assuming active oxygen) was added for 60 minutes.
  • the sample solution was removed, and 400 ⁇ L of a solution containing 1 mM hydrogen peroxide (D-MEM containing 10% FBS) was added and treated for 60 minutes.
  • Cytotoxicity inhibition rate is 90% or more.
  • O Cytotoxicity inhibition rate is 70% or more and less than 90%.
  • ⁇ Cytotoxicity inhibition rate is 50% or more and less than 70%.
  • X Cytotoxicity inhibition rate is less than 50%.
  • the solution was diluted 10-fold with physiological saline four times and smeared on a blood agar plate using a spiral plater.
  • a mixture of physiological saline and bacterial solution at 1: 1 (volume ratio) instead of the drug was used.
  • the blood plate was cultured at 37 ° C. under anaerobic conditions (95 vol% nitrogen, 5 vol% carbon dioxide) for 5 days, and the number of colonies formed was counted.
  • Evaluation criteria for bactericidal effect in oral cavity A: The viable cell rate is less than 10% compared to the control. A: The viable cell rate is 10% to less than 40% compared to the control. B: The viable cell rate is 40% to less than 80% compared to the control. More than 80% viable bacteria compared to control

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Abstract

　口腔内細菌、特に歯周病原因菌であるポルフィロモナス　ジンジバリスに対する殺菌効果と口腔内の細胞傷害抑制効果とが優れ、歯周病の予防又は治療に有効な、（Ａ）ヒトディフェンシンと（Ｂ）アスコルビン酸エステル又はその塩とを含有してなる口腔用組成物を提供する。

Description

口腔用組成物
　本発明は、口腔内細菌、特に歯周病原因菌であるポルフィロモナス　ジンジバリスに対する殺菌効果と口腔内の細胞傷害抑制効果とが優れ、歯周病の予防、治療に有効な、ヒトディフェンシン含有の口腔用組成物に関する。
　歯周病は、ポルフィロモナス　ジンジバリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）等の嫌気性グラム陰性菌を主とした細菌による感染症であり、菌が産生する外毒素（ロイコトキシン等）や内毒素（リポ多糖等）によって炎症が誘発され、組織が損傷する。一方、生体では、好中球やリンパ球等が歯周ポケットや歯肉組織へ浸潤し、細菌を貪食するとともに、特異的な抗体を作ってこれら異物を排除する免疫応答が起こるものであるが、近年、貪食時に過剰に発生した活性酸素が、生体組織を更に損傷することが指摘されている。例えば、歯肉を構成する線維芽細胞が活性酸素によって傷害を受けると、コラーゲン繊維の破壊や細胞増殖能低下を招くため、歯肉が退縮して歯周病が進行する。
　従って、歯周炎等の歯周病の予防、治療には、口腔内の歯周病原因菌の殺菌と共に、上記のような口腔内の細胞傷害を抑制することが有効であると考えられており、両効果を兼ね備えた口腔用組成物を与える技術の開発が望まれる。
　口腔内の歯周病原性細菌の殺菌に関しては、宿主由来のペプチドであるヒトディフェンシンが、幅広い口腔内病原性細菌に対する抗菌作用を有し、人体にも安全であることが知られている。特許文献１（特開２００１－２８８１０５号公報）には、ヒトβディフェンシンが歯周炎原因菌のアクチノバシルス　アクチノミセテムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）に対して強い抗菌活性があり、ポルフィロモナス　ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ　ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）等の歯周炎原因菌にも抗菌活性があることが開示され、ヒトβディフェンシン含有歯磨剤が提案されている。また、特許文献２（特開２００９－１５５２１４号公報）には、ヒトディフェンシンとデキストラナーゼとを併用することで、口腔内バイオフィルム抗菌効果が向上した口腔用組成物が提案されている。
　しかしながら、ヒトディフェンシンは、歯周病原性細菌に対する殺菌効果が十分とは言い難く、殺菌力の向上が課題となっていた。
　一方、口腔内の細胞傷害抑制に関しては、アスコルビン酸リン酸エステル等のアスコルビン酸エステル又はその塩が、生体内に産生された過剰な活性酸素を消去して生体組織を酸化ストレス傷害から保護すると共に炎症を抑制し、口腔内細胞の傷害抑制効果を有することが知られているが、その細胞傷害抑制効果は未だ改善の余地があるものであった。なお、アスコルビン酸エステル又はその塩は、歯周病原因菌への殺菌効果を有さない。
特開２００１－２８８１０５号公報 特開２００９－１５５２１４号公報
　本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、口腔内細菌、特に歯周病原因菌に対する殺菌効果及び口腔内の細胞傷害抑制効果に優れ、歯周病の予防、治療に有効な口腔用組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、（Ａ）ヒトディフェンシンと（Ｂ）アスコルビン酸エステル又はその塩とを併用すると、口腔内細菌、特に歯周病原因菌であるポルフィロモナス　ジンジバリス（以下、Ｐ．ｇ．菌と略記する。）に対する殺菌効果と口腔内細胞傷害抑制効果とが、格段に向上することを見出した。
　即ち、宿主由来のペプチドであるヒトディフェンシンは、歯周病原因菌への抗菌活性を有し、人体に安全な成分として公知であるが、本発明者らがその殺菌効果について検討したところ、特に歯周病原因菌のＰ．ｇ．菌に対して十分な殺菌効果がないという課題があることがわかった。そこで、この課題を解決するため更に検討を進めた結果、（Ａ）ヒトディフェンシンと（Ｂ）アスコルビン酸エステル又はその塩、特にアスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸硫酸エステル又はその塩とを組み合わせると、意外にも、（Ａ）、（Ｂ）成分が特異的かつ相乗的に作用し、ヒトディフェンシン由来の口腔内細菌殺菌効果、とりわけ上記歯周病原因菌に対する殺菌効果が増強すると共に、アスコルビン酸エステル又はその塩に由来する酸化ストレス抑制による細胞傷害抑制効果が増強し、優れた口腔内細菌殺菌効果及び細胞傷害抑制効果を奏することを見出した。更に、口腔用組成物に（Ａ）、（Ｂ）成分の併用系を配合することによって、高い口腔内細菌殺菌効果及び細胞傷害抑制効果を奏し、歯周病の予防、治療に有効な製剤を得ることができた。
　この場合、後述の比較例に示すように、ヒトディフェンシンの口腔内細菌殺菌効果は十分でなく、細胞傷害抑制効果は認められず、また、アスコルビン酸エステル又はその塩の細胞傷害抑制効果は十分ではなく、口腔内細菌殺菌効果は認められないにもかかわらず、実施例に示すように、本発明においては、（Ａ）、（Ｂ）成分の併用系によって、（Ａ）又は（Ｂ）成分の単独配合系の相加効果を超えて口腔内細菌殺菌効果及び細胞傷害抑制効果を増強し得たものである。また、本発明の上記作用効果は、（Ａ）、（Ｂ）成分の併用系に特異的なものであって、抗菌作用を有する唾液タンパク質のヒスタチンを（Ａ）成分の代わりに用いても、あるいはアスコルビン酸ナトリウム等のアスコルビン酸塩を（Ｂ）成分の代わりに用いてもなし得ない、格別顕著なものである。
　従って、本発明は、下記の口腔用組成物を提供する。
〔１〕
　（Ａ）ヒトディフェンシンと、（Ｂ）アスコルビン酸エステル又はその塩とを含有してなることを特徴とする口腔用組成物。
〔２〕
　（Ａ）成分が、ヒトディフェンシンβ－２又はヒトディフェンシンβ－３である〔１〕に記載の口腔用組成物。
〔３〕
　（Ｂ）成分が、アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、アスコルビン酸硫酸エステル及びその塩から選ばれる１種以上である〔１〕又は〔２〕に記載の口腔用組成物。
〔４〕
　（Ｂ）成分が、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム及び／又はアスコルビン酸リン酸エステルナトリウムである〔３〕に記載の口腔用組成物。
〔５〕
　（Ａ）成分を０．０００００５～０．０００５質量％、（Ｂ）成分を０．１～２質量％含有する〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の口腔用組成物。
〔６〕
　（Ａ）成分に対して（Ｂ）成分が質量比で２００～４００，０００倍量である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の口腔用組成物。
〔７〕
　歯磨剤又は洗口剤である〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の口腔用組成物。
〔８〕
　歯周病予防又は治療用である〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の口腔用組成物。
　本発明によれば、口腔内細菌、特に歯周病原因菌であるＰ．ｇ．菌に対する殺菌効果と口腔内の細胞傷害抑制効果とが優れ、また人体にも安全であり、歯周病の予防、治療に有効なヒトディフェンシン含有の口腔用組成物を提供できる。
　以下、本発明につき更に詳述する。本発明の口腔用組成物は、（Ａ）ヒトディフェンシンと（Ｂ）アスコルビン酸エステル又はその塩とを併用することを特徴とするもので、かかる併用系により特異的かつ相乗的に口腔内細菌殺菌効果及び細胞傷害抑制効果が向上する。
　（Ａ）ヒトディフェンシンには、ヒトディフェンシンα、ヒトディフェンシンβとしてヒトディフェンシンβ－１、ヒトディフェンシンβ－２、ヒトディフェンシンβ－３の種類があり、これらから選ばれる１種又は２種以上を使用できるが、特に歯周病原因菌の殺菌効果の面からヒトディフェンシンβ－２、ヒトディフェンシンβ－３が好ましい。
　ヒトディフェンシンは市販品を使用することができ、例えばペプチド研究所社製のヒトディフェンシンβ－２、Ａｎｙｇｅｎ社製のヒトディフェンシンβ－３が挙げられる。
　（Ａ）ヒトディフェンシンの配合量は、組成物全体の０．０００００５～０．０００５％（質量％、以下同様。）が好ましく、特に０．００００５～０．０００５％がより好ましい。配合量が多くなるにつれて口腔内細菌殺菌効果、細胞傷害抑制効果が向上し、０．０００００５％以上配合することが効果発現には好適である。また、配合量が多すぎると、最早効果向上が望めないだけでなく、異味が発現して使用感が低下する場合があり、０．０００５％以下であることが良好な使用感確保には好適である。
　（Ｂ）成分のアスコルビン酸エステルは、アスコルビン酸の２，３，５，６位のいずれかの水酸基の１つ又は２つ以上がリン酸、ポリリン酸、硫酸、脂肪酸、又はその他薬学上許容される化合物のエステルとなったものである。
　アスコルビン酸エステル又はその塩としては、特にアスコルビン酸リン酸エステル又はその塩、アスコルビン酸硫酸エステル又はその塩が好ましい。アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸硫酸エステルは、アスコルビン酸の２，３，５，６位のいずれかの水酸基の１つ又は２つ以上がリン酸、ポリリン酸等のリン酸化合物又は硫酸のエステルとなったものであり、具体的には、アスコルビン酸－２－リン酸エステル、アスコルビン酸－３－リン酸エステル、アスコルビン酸－６－リン酸エステル、アスコルビン酸－２－ポリリン酸エステル、アスコルビン酸－２－硫酸エステルが挙げられる。その塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられる。（Ｂ）成分としては、これらから選ばれる１種又は２種以上を使用できるが、特に口腔用として用いるものであり、歯肉炎予防効果、とりわけ細胞傷害抑制効果の点から、アスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウム塩、ナトリウム塩が好適に用いられる。
　（Ｂ）アスコルビン酸エステル又はその塩の配合量は、組成物全体の０．１～２％が好ましく、より好ましくは０．２～１％である。配合量が多くなるにつれて口腔内細菌殺菌効果、細胞傷害抑制効果が向上し、０．１％以上配合することが口腔内細菌殺菌効果、細胞傷害抑制効果の向上には好適である。また、２％以下であることが、口腔内細菌殺菌効果向上、良好な使用感確保には好適である。多く配合し過ぎると、口腔内細菌殺菌効果が低下する場合がある。また、異味が発現して使用感が低下する場合がある。
　本発明においては、（Ａ）ヒトディフェンシンに対して（Ｂ）アスコルビン酸エステル又はその塩が質量比で２０倍量以上、特に２００～４００，０００倍量であることが好ましく、より好ましくは４００～２００，０００倍量、さらに好ましくは１，０００～１００，０００倍量、とりわけ好ましくは１，０００～１０，０００倍量の範囲であり、このような割合で配合すると、本発明効果がより向上する。
　本発明の口腔用組成物は、練歯磨、液体歯磨、液状歯磨、潤製歯磨等の歯磨剤、洗口剤などの様々な剤型に常法を採用して製造することが可能であるが、特に歯磨剤に好適である。この場合、組成物の目的、剤型等に応じて、上記成分以外にも適宜な公知成分を本発明の効果を妨げない範囲で配合できる。例えば歯磨剤では、研磨剤、粘稠剤、粘結剤、界面活性剤、更に必要により香料、甘味料、着色剤、防腐剤、有効成分などが配合される。
　研磨剤としては、シリカゲル、沈降シリカ、アルミノシリケート、ジルコノシリケート等のシリカ系研磨剤、第２リン酸カルシウム２水和物及び無水和物、第３リン酸カルシウム、第４リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、ゼオライト、ハイドロキシアパタイト、合成樹脂系研磨剤などが挙げられる。研磨剤の配合量は、剤型により調整され、練歯磨では２～４０％、特に１０～３０％が好ましく、液体歯磨では０％である。
　粘稠剤としては、ソルビット、キシリット、マルチット、ラクチット等の糖アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールが挙げられ、配合量は通常、５～５０％、特に２０～４５％が好ましい。
　粘結剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、キサンタンガム、アラビアガム等のガム類、カラゲナン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム等の有機粘結剤、ゲル化性シリカ、ゲル化性アルミニウムシリカ、ビーガム、ラポナイト等の無機粘結剤が挙げられる。配合量は、通常、練歯磨では０．１～５％、液体歯磨や洗口剤では０～５％である。
　界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤を配合できる。
　アニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、Ｎ－ラウロイルサルコシンナトリウム、Ｎ－ミリストイルサルコシンナトリウム等のＮ－アシルサルコシン酸塩、Ｎ－パルミトイルグルタミン酸ナトリウム等のＮ－アシルグルタミン酸塩、Ｎ－メチル－Ｎ－アシルタウリンナトリウム、Ｎ－メチル－Ｎ－アシルアラニンナトリウム、α－オレフィンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　ノニオン性界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル等の糖脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、ラクチトール脂肪酸エステル等の糖アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、モノラウリン酸ヘキサグリセリル、モノミリスチン酸ヘキサグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、モノミリスチン酸デカグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
　カチオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム、アルキルベンジルアンモニウム塩など、両性界面活性剤としては、アルキルベタイン、脂肪酸アミドプロピルベタイン、アルキルイミダゾリニウムベタイン等のベタイン系などが挙げられる。
　界面活性剤の配合量は、組成物全体の０．００１～１０％、特に０．１～５％が好ましい。
　香料としては、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、カルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローズマリー油、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、マジョラム油、ベイ油、レモングラス油、オリガナム油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、グレープフルーツ油、スウィーティー油、柚油、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、オレンジフラワー等の天然香料、及び、これら天然香料の加工処理（前溜部カット、後溜部カット、分留、液液抽出、エッセンス化、粉末香料化等）した香料、及び、メントール、カルボン、アネトール、シネオール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、オイゲノール、３－ｌ－メントキシプロパン－１，２－ジオール、チモール、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、Ｎ－置換－パラメンタン－３－カルボキサミド、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、バニリン、ウンデカラクトン、ヘキサナール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール、ジメチルサルファイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルチオアセテート等の単品香料、更に、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、フルーツミックスフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー等の調合香料等、口腔用組成物に用いられる公知の香料素材を組み合わせて使用することができる。
　また、配合量も特に限定されないが、上記の香料素材は、製剤組成中に０．０００００１～１％使用するのが好ましい。また、上記香料素材を使用した賦香用香料としては、製剤組成中に０．１～２％使用するのが好ましい。
　甘味料としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ペリラルチン等が挙げられる。着色剤としては、青色１号、黄色４号、二酸化チタン等が挙げられる。
　防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等の安息香酸又はその塩などが挙げられる。
　有効成分としては、ヒトディフェンシン並びにアスコルビン酸エステル及びその塩以外のもの、例えばイソプロピルメチルフェノール等の非イオン性殺菌剤、塩化セチルピリジニウム、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のカチオン性殺菌剤、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸等の抗炎症剤、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ等の酵素、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム等のフッ化物、正リン酸のカリウム塩、ナトリウム塩等の水溶性リン酸化合物、グルコン酸銅、銅クロロフィリンナトリウム等の銅化合物、塩化ナトリウム、硝酸カリウム、乳酸アルミニウム、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、塩化ストロンチウムなどの無機塩類、酢酸トコフェロール等のビタミン類、ゼオライト、アズレン、ジヒドロコレステロール、クロロフィル、トウキ軟エキス、タイム、オウゴン、チョウジ、ハマメリス等の植物抽出物、歯石防止剤、歯垢防止剤などが挙げられる。これら有効成分は、本発明の効果を妨げない範囲で有効量配合できる。
　以下、実施例及び比較例、処方例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において％は特に断らない限りいずれも質量％を示す。
［実施例、比較例］
　表１に示す組成の試料溶液を常法により調製し、下記実験例に示す方法で細胞傷害抑制効果、口腔内細菌殺菌効果を評価した。結果を表に併記した。
〈実験例１〉　細胞傷害抑制効果試験
　市販の歯肉線維芽細胞Ｇｉｎ－１（ＤＳファーマバイオメディカル社製）を１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）含有Ｄｕｌｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕｍ（Ｄ－ＭＥＭ）中で、３７℃、５％ＣＯ2の条件下で前培養した。５×１０4ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＧｉｎ－１を４８ウェルプレートに４００μＬ播種し、さらに２４時間培養した。培養液を除去後、表に示した試料溶液をそれぞれ４００μＬ添加（１０％ＦＢＳ含有Ｄ－ＭＥＭで２０倍希釈）して４８時間、薬剤処置した。
　処置終了後、１ｍＭの過酸化水素水溶液（活性酸素を想定）を６０分間添加した。処置終了後、試料溶液を除去し、１ｍＭの過酸化水素を含む溶液（１０％ＦＢＳ含有Ｄ－ＭＥＭ）を４００μＬ添加し、６０分間処置した。溶液を除去後、細胞活性試薬（Ｃａｌｃｅｉｎ　ＡＭ；インビトロジェン社製）を２００μＬ添加し、３７℃、５％ＣＯ2条件下で３０分間インキュベートした。その後、プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ　Ａｓｃｅｎｔ；Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて、Ｅｘ／Ｅｍ＝４８５ｎｍ／５３８ｎｍの条件下で蛍光強度を測定した。
　下記計算式（１）から算出した結果を細胞傷害抑制率とした。細胞傷害抑制試験はｎ＝１０で実施した。平均値を算出し、下記の評点基準で細胞傷害抑制効果を評価した。
　細胞傷害抑制率（％）＝（試料溶液処置後に過酸化水素処置した場合の蛍光強度）／（試料溶液処置後に過酸化水素無処置の場合の蛍光強度）×１００　…（１）
　細胞傷害抑制効果の評点基準；
　　◎：細胞傷害抑制率が９０％以上
　　○：細胞傷害抑制率が７０％以上９０％未満
　　△：細胞傷害抑制率が５０％以上７０％未満
　　×：細胞傷害抑制率が５０％未満
〈実験例２〉　口腔内細菌殺菌効果試験
　ヘミン（和光純薬工業（株）製、５００μｇ／ｍＬ）、メナジオン（和光純薬工業（株）製、１００μｇ／ｍＬ）を添加したトッド・ヒューイット・ブロス（日本ベクトンディッキンソン社製）で前培養したポルフィロモナス　ジンジバリス　ＡＴＣＣ３３２７７株を生理食塩水で１×１０9個／ｍＬになるように菌の浮遊液を調製した。当菌液と表に示した試料溶液を１：１（容量比）で混合し、３分間静置した。その後、生理食塩水で１０倍ずつ４段階希釈を行い、スパイラルプレーターにて血液寒天平板に塗抹した。対照として薬剤の代わりに生理食塩水と菌液を１：１（容量比）で混合したものを用いた。
　血液平板を３７℃、嫌気条件（９５ｖｏｌ％窒素、５ｖｏｌ％二酸化炭素）下で５日間培養し、形成したコロニー数を計測した。この口腔内細菌殺菌試験はｎ＝５で実施した。平均値を算出し、対照溶液のコロニー数に対する試料溶液のコロニー数を生菌率として求め、下記基準に基づき口腔内細菌殺菌効果を評価した。
　口腔内細菌殺菌効果の評価基準；
　　◎：対照と比較して生菌率が１０％未満
　　○：対照と比較して生菌率が１０％～４０％未満
　　△：対照と比較して生菌率が４０％～８０％未満
　　×：対照と比較して生菌率が８０％以上
　使用原料の詳細を下記に示す。
（Ａ）ヒトディフェンシン（ヒトディフェンシンβ－２、ペプチド研究所社製）
（Ｂ）アスコルビン酸－２－リン酸エステルマグネシウム（和光純薬工業（株）製）
（Ｂ）アスコルビン酸－２－リン酸エステルナトリウム（和光純薬工業（株）製）
（Ｂ）アスコルビン酸－２－硫酸エステルナトリウム（和光純薬工業（株）製）
アスコルビン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）
ヒスタチン５（和光純薬工業（株）製）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　以下、処方例を示す。下記例はいずれも優れた細胞傷害抑制効果及び口腔内細菌殺菌効果を有していた。
［処方例１］練歯磨
（Ａ）ヒトディフェンシンβ－２（ペプチド研究所社製）０．００００１％
（Ｂ）アスコルビン酸－２－リン酸エステルマグネシウム
（和光純薬工業（株）製）　　　　　　　　　　　　　　０．５
無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　１．０
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
ソルビット液（１００％品）　　　　　　　　　　　　３０．０
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　バランス
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０％
［処方例２］液体歯磨
（Ａ）ヒトディフェンシンβ－３（Ａｎｙｇｅｎ社製）　０．０００５％
（Ｂ）アスコルビン酸－２－リン酸エステルマグネシウム
（和光純薬工業（株）製）　　　　　　　　　　　　　　０．５
キシリトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
グリセリン（ＡＩ＝１００）　　　　　　　　　　　　　２．０
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
（ＨＣＯ－６０）　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
安息香酸メチル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
サッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．００２
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
ポリエチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　５．０
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　バランス
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０％
［処方例３］液体歯磨
（Ａ）ヒトディフェンシンβ－２（ペプチド研究所社製）０．０００１％
（Ｂ）アスコルビン酸－２－リン酸エステルマグネシウム
（和光純薬工業（株）製）　　　　　　　　　　　　　　０．５
キシリトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
グリセリン（１００％品）　　　　　　　　　　　　　　５．０
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
（ＨＣＯ－６０）　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．０
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　バランス
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０％

Claims (8)

  1. 　（Ａ）ヒトディフェンシンと、（Ｂ）アスコルビン酸エステル又はその塩とを含有してなることを特徴とする口腔用組成物。
  2. 　（Ａ）成分が、ヒトディフェンシンβ－２又はヒトディフェンシンβ－３である請求項１記載の口腔用組成物。
  3. 　（Ｂ）成分が、アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、アスコルビン酸硫酸エステル及びその塩から選ばれる１種以上である請求項１又は２記載の口腔用組成物。
  4. 　（Ｂ）成分が、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム及び／又はアスコルビン酸リン酸エステルナトリウムである請求項３記載の口腔用組成物。
  5. 　（Ａ）成分を０．０００００５～０．０００５質量％、（Ｂ）成分を０．１～２質量％含有する請求項１乃至４のいずれか１項記載の口腔用組成物。
  6. 　（Ａ）成分に対して（Ｂ）成分が質量比で２００～４００，０００倍量である請求項１乃至５のいずれか１項記載の口腔用組成物。
  7. 　歯磨剤又は洗口剤である請求項１乃至６のいずれか１項記載の口腔用組成物。
  8. 　歯周病予防又は治療用である請求項１乃至７のいずれか１項記載の口腔用組成物。
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