WO2014081172A1

WO2014081172A1 - 발포성 속붕해성 이매티닙 제제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: WO2014081172A1
Application number: PCT/KR2013/010508
Authority: WO
Inventors: 김관영; 김응식; 신호철; 오준교; 김훈택
Original assignee: 에스케이케미칼 (주)
Priority date: 2012-11-22
Filing date: 2013-11-19
Publication date: 2014-05-30
Also published as: KR20140065862A

Abstract

본 발명은 복용 편이성이 증대된 이매티닙 제제에 관한 것으로 더욱 상세하게는 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 내지 30 중량 % (w/w), 발포제 10 내지 35중량 % (w/w), 산성화제 10 내지 35중량 % (w/w), 현탁화제 10 내지 35 중량 %(w/w), 완층화제 5 내지 25 중량%(w/w), 활택제 0.3 내지 3 증량 %(w/w) 및 감미제 0.1 내지 5 중량 % (w/w)로 이루어진 발포성 속붕해성 이매티닙 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 액상에서 신속하게 발포 현탁되며, 이매티닙 특유의 고미가 현저히 줄어들어, 기존의 시판 제제의 문제점인 큰 크기로 인한 복용상 불편 함, 쓴 맛으로 인한 불편을 해소하여 복용편의성이 매우 증진되었다.

Description

【명세서】

【발명의 명칭】

발포성 속붕해성 이매티닙 쎄제 및 이의 제조방법

【기술분야]

<ι> 본 출원은 2012년 11월 22일에 출원된 대한민국 특허출원 제 10-2012-0132846 호 (출원번호)를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이 . 다.

<2>

<3> 본 발명은 복용 편이성이 증대된 이매티닙 제제 및 이의 제조방법에 관한 것 으로 더욱 상세하게는 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 내지 30 중 량% (w/w) , 발포제 10 내자 35중량 % (w/w) , 산성화제 10 내지 35중량 % (w/w) , 현탁 화제 10 내지 35중량 %(w/w), 완충화제 5 내지 25 중량 «w/w), 활택제 0.3 내지 3 중량 %(w/w) 및 감미제 0.1 내지 5 중량 % (w/w)로 이루어진 발포성 속붕해성 이매티 닙 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

<4>

【배경기술】

<5> 이매티닙 및 그 염은 필라델피아 염색체 (Philadelphia chromosome) 양성 만 성 골수성 백혈병 (chronic myeloid leukemia, CML) 및 Kit(CD117) 양성 절제불가능 한 (unresectable) 및 /또는 전이성 악성 위장관 기저 종양 (gastrointestinal stromal tumor, GIST)의 치료를 위해 처방된다.

<6> 이를 포함하는 조성물로서 Novartis Pharma Stein AG (Stein, 스위스)에 의 해 제조되고 Novartis Pharmaceutic ls Corporation (East Hanover , New Jersey)에 ^' 의해 배급되는 필름-코팅된 정제로서 상표명 Gleevec®으로 상업적으로 입수가능하 다. Gleevec®은 아매티닙 유리 염기 (free base) 100 mg 또는 400 mg과 같은 함량 으로 이매티닙 메탄솔포네이트를 포함하는 강도로 이용가능하다. Gleevec®은 콜로 이드형 실리콘 디옥시드; 크로스포비돈; 히드록시프로필 메틸셀를로오스; 마그네슘 스테아레이트; 및 산화 게 2철 레드; 산화 제 2철 옐로우; 히드록시프로필 메틸셀를 로오스; 폴리에틸렌 글리콜 및 탈크를 갖는 정제 코팅과 함께 미세결정형 셀를로오 스와 같은 비활성 성분을 포함한다.

<7> Gleevec®은 일반적으로 만성 단계의 CML 성인 환자를 위해 이매티닙 유리 염기 (free base) 로서 400 mg/일의 투여량으로， 및 가속된 상태 또는 블라스트 크 리시스 (blast crisis) 성인 환자를 위해 600 mg/일의 투여량으로 처방된다. 또한, Gleevec®은 절제불가능한 및 /또는 전이성ᅳ 악성의 GIST 성인 환자를 위해 400 mg/ 일 또는 600 mg/일의 투여량으로 권장된다.

<8> Gleevec®은 한 번에 이매티닙 유리 염기 (free base) 로서 400 mg 또는 600 mg에 해당하는 상당히 고용량의 투여가 필요하고， 특히 투여 시 식도에 걸릴 경우 국소적인 자극에 의하여 염증 또는 궤양을 유발할 위험이 있으므로 이를 방지하기 위하여 제품의 용법용량 기재 사항에 다량의 물과 함께 투여되도록 처방되고 있다.

<9> 하지만， 이매티닙 free 염기로서 400mg를 함유하는 조성물은 질환을 앓고 있 는 환자가 복용하기에는 매우 큰 제형으로서 많은 환자들에게서 복용의 불편함이 있어 왔고， 이러한 불편함을 해소하고자 물 또는 사과쥬스에 넣고 완전히 현탁시킨 후 복용할 수 있게 되어 있다.

<ιο> 특허 출원 공개 W0 2001/47507, W0 2003/090720, US 2006/0275372, WO

2007/119601, US2009/0087489 는 이매티닙 경구 투여형 조성물을 개시한다.

<ii> W02003/090720 은 약 30~8OT \v/w의 이매티닙을 함유하고 습식 과립 공정에 의해 제조되는 정제에 관한 것으로서 고함량의 이매티닙을 함유함에도 불구하고 작 은 정제를 제조하기에 적합한 것으로 개시한다. 하지만， 이는 높은 마모성으로 나 타내고 높은 약물 함유율로 인해 적절한 첨가제를 선택하는데 제한적이다. 또한， 최종 흔합물의 유동성이 좋지 않아 정제 형태로 타정하는데 어려움이 있다.

<12> 0 01/47507은 약 22% w/w의 이매티닙 메탄솔포네이트를 함유하는 조성물을 개시하고 있고, US 2006/0275372 및 W0 2007/ 119601은 이매티닙 메탄솔포네이트의 나노미립자 조성물을 개시하고 있고， US2009/008748은 23-29¾w/w의 이매티닙 메탄 솔포네이트를 함유하는 조성물을 개시하고 있으나， Gleevec®보다 정제 크기가 상 당히 크기 때문에 환자에게 복용하기에는 더 큰 어려움이 있는 것으로 보고되고 있 다.

<13> 상기의 선행 발명에 의한 기술은 주로 고용량의 주성분을 함유하는 조성물을

초점을 맞추어 기술을 기재하고 있고， 특히, 국제 특허 공개 US2009/008748 및 W0 01/47507는 치료적 효능을 나타내기 위해 복용해야 하는 이매티닙의 최소량인 400mg 이상을 함유하게 되는 조성물의 경우 1.4g이상의 상당히 중량이 큰 정제를 개시하고 있어， 이를 복용해야 하는 환자， 특히 노인， 어린이 중증환자， 기타 연 하 곤란 환자에게는 좋지 못한조성물을 개시하고 있다.

<14> 아울러 이매티닙 및 그 염은 맛의 특성상 고미가 매우 강하여 정제를 음료에 현탁하여 복용하더라도 이매티닙 고유의 쓴맛이 발현되어 환자가 복용하는데 어려 움이 있고， 특히 정제를 음료에 골고루 현탁시키기 위한 시간이 상당히 길기 때문 에 정제를 분쇄하여 현탁하거나 강하게 흔들어 저어야 하는 불편함이 여전히 존재 한다.

<15>

【발명의 상세한 설명】

【기술적 과제】

<16> 이에 본 발명자들은 복용편의성이 증가된 이매티닙 제제에 대하여 연구한 하 던 중 이매티닙을 감미제가 포함된 발포성 제제로 만드는 경우 복용하기 편리하고， 기존 제제에서 문제되는 쓴맛 (고미)을 개선할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성 하였다.

<17>

<18> 따라서 본 발명의 목적은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 내지 30 중량 %， 발포제 10 내지 35중량 %, 산성화제 10 내지 35중량 % 및 감미제 0.1 내지 5중량 %를 포함하는 발포성 속붕해성 이매티닙 제제를 제공하는 것이다.

<19>

<20> 본 발명의 다른 목적은 a) 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 내지 30 중량% (w/w) 및 발포제 10 내지 35증량 % (w/w), 현탁화제 10 내지 35 증량 % (w/w)를 흔합하고 과립을 제조하는 단계; 및 b) 상기 과립에 산성화제 10 내지 35 중량 % (w/w) , 감미제 0.1 내지 5 중량 ¾> (w/w), 완춤화제 5 내자 25 중량 % (w/w) 및 활택제 0.3 내지 3 증량 % (w/w)를 흔합하여 성형하는 단계을 제공하는 것이다.

<21>

【기술적 해결방법】

<22> 상기의 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 내지 30 중량 % (w/w) , 발포제 10 내지 35중량 % (w/w), 산성화제 10 내지 35중량 % (w/w) , 현탁화제 10 내지 35중량 %(w/w), 완층화제 5 내지 25 중량 %(w/w) , 활택제 0.3 내지 3 중량 %(w/w) 및 감미제 0.1 내지 5 중량 % (w/w)로 이루 어진 발포성 속붕해성 이매티닙 제제를 제공한다.

<23>

<24> 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 _a) 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 내지 30 증량 % (w/w) 및 발포제 10 내지 35중량 % (w/w), 현탁화제 10 내지 35 중량 % (w/w)를 흔합하고 과립을 제조하는 단계; 및 b) 상기 과립에 산성화제 10 내지 35 중량 % (w/w), 감미제 0.1 내지 5 증량 ¾ (w/w), 완층화제 5 내지 25 중량 % (w/w) 및 활택제 0.3 내지 3 중량 % (w/w)를 흔합하여 성 형하는 단계를 포함하는발포성 속붕해성 이매티닙 제제 제조방법을 제공한다.

<25>

<26> 이하 본 발명을 상세히 설명한다.

<27>

<28> 본 발명은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 내지 30 증량 %

(w/w) , 발포제 10 내지 35중량 % (w/w), 산성화제 10 내지 35중량 % (vv/ ) , 현탁화제 10 내지 35중량 %(w/w), 완층화제 5 내지 25 중량 %(w/w), 활택제 0.3 내지 3 중량 (vv/w) 및 감미제 0.1 내지 5 중량% ΟΛν)로 이루어진 발포성 속붕해성 이매티닙 제제를 제공한다.

<29> 이매티닙은 필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 및 Kit(Cdll7) 양성 절제불가능한 및 /또는 전이성 악성 위장관 기저 종양의 치료를 위해 처방되는 약물 이다. 이매티닙의 화.학식은 <화학식 1>과 같다.

<30>

<31> <화학식 1>

<34>

<35> 본 발명의 이매티닙은 직접 합성하거나, 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있다. 이매티닙 또는 이의 염은 특성상 고미가 매우 강하다.

<36> 본 발명의 이매티닙은 그 자체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사 용될 수 있다. 상기에서 약학적으로 허용가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간 에게 투여될 때， 통상적으로 알레르기 반웅 또는 이와 유사한 반웅을 일으키지 않 는 것을 말하며, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free add)에 의하 여 형성된 산 부가염이 바람직하다. 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산， 주석산， 말 레인산， 푸마르산， 포름산 , 프로피은산， 옥살산 , 트리플로오로아세트산， 벤조산， 글루콘산， 메탄술폰산， 글리콜산， 숙신산， 4-를루엔술폰산， 글루탄산 및 아스파르 트산을 포함한다. 또한， 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나 염산, 브름산， 황산 및 인산을 포함한다.

<37> 바람직한 본 발명의 이매티닙의 약학적으로 허용가능한 염은 메탄술폰산이 부가된 이매티닙 매탄술포네이트일 수 있다.

<38> 본 발명의 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용； 71"능한 염은 제제 총 중량대 비 5 내지 30 중량%가포함되는 것이 바람직하다.

<39> 일반적으로 5 증량 % 미만으로 첨가되는 경우 , 제제 총 중량이 커져 제조 , 유통 및 보관에 어려움이 있으며， 30 중량 % 초과하여 포함하는 경우 다른 발포성 첨가제의 함유량이 줄어들게 되어 발포성 제제의 발포성능이 저하되거나 주성분의 높은 밀도 및 낮은 흐름성을 개선하지 못해 .발포성 제제를 생산하는 것이 곤란해질 수 있다.

<40>

<41> 발포성을 나타내는 첨가제로서 본 발명의 제제에는 산성화제 및 발포제가 포 함된다.

<42> 본 발명의 발포제는 알칼리 메탈 탄산염이 사용될 수 있으며， 바람직하게는 탄산나트륨， 탄산수소나트륨 (중조)， 탄산칼륨 또는 탄산수소칼륨을 단독 또는 흔합 하여 사용할 수 있으며， 가장 바람직하게는 탄산수소나트륨 일 수 있다. 본 발명의 발포제는 제제 총 중량 대비 10 내지 35 중량%가 포함되는 것이 바람직하다. 10중 량% 미만으로 포함되면， 발포성능이 저하될 수 있으며， 35 중량 ¾를 초과하여 포함 되는 경우 다른 성분의 함량저하로 인하여 제제 제조가 곤란해 질 수 있으며， 과도 한 발포성능으로 인해 유통 및 보관과정에서 소량의 수분 노출에도 기포가 발생하 여 안정성의 저하를 나타낼 수 있다.

<43> 산성화제로는 구연산, 호박산， 주석산， 아스코르빈산， 푸마르산， 사과산， 아 세틸살리실산 및 니코틴산을 단독 또는 흔합하여 사용할 수 있으며， 가장 바람직하 게는 구연산또는 주석산 일 수 있다. 본 발명의 산성화제는 제제 총 중량 대비 10 내지 30 중량 ¾>가 포함되는 것이 바람직하다. 10 중량 % 미만으로 포함되는 경우 발 포성능이 저하될 수 있으며, 35 증량 %를 초과하여 포함되는 경우 다른 성분의 함량 이 저하되며， 제제의 경도가 낮아지는 문제가 발생할 수 있다.. <44>

<45> 본 발명의 감미제는 본 발명 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 특유의 쓴맛 (고미) 개선을 위한 것으로, 일반적으로 약학적 제제에 사용되는 감미 제는 어떤 것이든 가능하며， 바람직하게는 아스파탐, 스테비오사이드， 삭카린, 슈 크로오스, 아세설팜 칼륨， 토마틴， 암모늄 글리시리진산 및 수크랄로오스로 이루어 진 군에서 선택된 것 또는 흔합물일 수 있다. 가장 바람직하게는 암모늄 글리시리 진산， 아스파탐 및 수크랄로스로 이루어진 군에서 선택된 것 또는 이들의 흔합물일 수 있다. 상기 암모늄글리시리진산, 아스파탐 및 수크랄로스는 설탕에 비해 약 100 배 이상의 감미를 가지면서 인체에는 전혀 무해한 감미제로서, 고미 개선과 함께 인체에도 안전한 제제를 제공할 수 있게 한다. 본 발명은 또한 감미제와 함께 착향 제를 사용할 수 있다. 착향제는 감미제의 함량 범위 내에서 조절할 수 있다.

<46> 본 발명의 감미제는 제제 총 중량 대비 0.1 내지 5 중량 %가 포함되는 것이 바람직하다. 0.1 중량 % 미만으로 포함되는 경우 이매티닙의 고미 제거 효과가 미비 하며， 5 중량 ¾>를 초과하여 포함되는 경우 추가되는 감미제에 비하여 그 효과가 미 비할 수 있다.

<47>

<48> 또한 본 발명의 발포성 속붕해성 이매티닙 제제는 현탁화제， 완층화제, 활택 쎄 및 부형제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 것을 추가로 포함할 수 있다.

<49>

<50> 일반적으로 발포성 제제의 구성성분으로 발포제 및 산성화제 이외의 추가의 현탁화제는 필요하지 않을 수도 있으나， 본 발명에서 현탁화제를 추가로 구성할 시 제제를 물에 신속하게 현탁시켜 신속한 발포가 이루어질 수 하는데 도움올 줄 수 있게 한다. 본 발명의 현탁화제는 일반적으로 약학적 제제에 사용되는 현탁화제는 어떤 것이든 가능하며， D-만니틀， 솔비를， 자일리틀， 덱스티린， 말토덱스트린, 유 당， 전분， 미결정셀를로오스， 크로스포비돈 및 제 2인산칼슘 (Calcium Phosphate, Dibasic) 단독 흑은 2종 이상의 흔합으로 이루어진 것이 바람직하다. 가장 바람직 하게는 일본 후지케미컬사의 F-MELT가 가장 바람직하다. 현탁화제로 사용되는 F- MELT (후지케미컬 제조， 일본)는 물에서 정제의 신속한 현탁올 달성시켜 신속한 발 포를 제공하는 동시에, 정제의 제조성 또한 매우 우수하여 품질이 우수한 발포성 속붕해성 이매티닙 제제를 제공할 수 있게 한다. F-MELT는 D-만니를， 자일리를， 미 결정셀를로오스， 크로스포비돈 (crospovidone), 제 2인산칼슘 (Calcium Phosphate, Dibasic)으로 이루어졌으며， F-MELT Type C가 가장 바람직하게 사용될 수 았다. <51>

<52> 본 발명 현탁화제는 제제 총 중량 대비 10 내지 35중량 %로 포함되는 것이 바 람직하다. 10 중량 % 미만으로 포함되는 경우 본 발명 제제의 현탁효과가 낮아질 수 있으며， 35 중량 %를 초과하여 포함되는 경우 추가되는 현탁화제에 비하여 그 효과 가 미비하고, 발포성능을 나타내는 첨가제의 감소에 의해 발포성능이 오히려 저하 될 수 있다.

<53>

<54> 완층화제는 발포제제를 물에 현탁시 pH 2.0 내지 pH 7.0 범위를 나타내도록 하며 , 바람직하게는 pH 3.0 내자 pH 5.0 범위를 나타내도록 한다.

<55> 본 발명의 완층화제는 인산칼륨， 인산나트륨， 수산화나트륨， 수산화칼륨， 초 산암모늄， 수산화암모늄， 트리에틸아민， 트리에탄올아민^ᅵ， 주석산나트륨， 구연산칼 륨 및 구연산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 것이 바람직하며, 가 장 바람직하게는 구연산나트륨 또는 주석산나트륨일 수 있다.

<56> 본 발땅 완층화제는 제제 총 중량 대비 5 내지 25중량 ¾로 포함되는 것이 바 람직하다. 5 중량 % 미만으로 포함되는 경우 pH완층 효과가 미비하며， 25 중량 ¾를 초과하여 포함되는 경우 추가되는 완충화제에 비해 부가적인 완층 효과가 미비할 수 있다.

<57> _.

<58> ： 활택제는 분말의 케이킹현상이 일어나지 않도록 하고, 타정했을 때， 타정 다 아로부터 정제가 잘 배출되도록 하며， 정제를 단단하게 하여 정제의 마손도를 낮추 어준다.

<59> 또한 활택제는 정제 foraulation에 중요한 요소이며， 정제의 경도， 붕해시 간， 용출를 등에 많은 영향을 준다.

<60> 본 발명의 활택제는 PEG 4000 내지 6000, 콜로이드성 이산화규소, 탈크， 스 테아린산 마그네슘, 스테아린산， 글리세릴 베헤네이트, 메타규산 알루민산 마그네 슘， 소디움 스테아레이트， 소디움 푸마레이트, 소디움 벤조에이트, 소디움 클로라 이드, 소디움 스테아릴 푸마레이트， 소디움 라우릴 설페이트, L_루신 및 하이드로 제네이티드식물성오일로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 것이 바람직하며, PEG 6000 또는 스테아린산 마그네슘 단독 또는 흔합물이 가장 바람직하다.

<6i> 폴리에틸렌글라이콜 (PEG, Polyethylene Glycol)의 뒤에 붙는 슷자는 평균 분 자량을 의미한다. 상기 'PEG 4000 내지 6000' 은 4000 내지 6000의 평균분자량을 가지는 폴리에틸렌글라이콜을 말하며 , 구체적으로 PEG 4000， PEG 4500, PEG 5000 또는 PEG 6000 일 수 있다.

<62> 본 발명 활택제는 제제 총 중량 대비 0.3 내지 3 중량 %로 포함되는 것이 바 람직하다. 0.3 중량 % 미만으로 포함되는 경우 활택 효과가 미비하여 생산성이 저하 되고 3 중량 %를 초과하여 포함되는 경우 소수성 성질로 인하여 제제의 붕해 및 용 해시간을 지연시킬 수 있다.

<63>

<64> 본 발명의 부형제는 탄소수 4 내지 12개의 당알콜， 단당류 및 이당류를 포함 하는 당류 및 전분 가수분해물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 수용성 탄수 화물일 수 있다. 상기 당알콜은 만니틀， 솔비틀， 자일리를， 에리스리를, 말티를 및 락티를가 바람직하며， 상기 당류는 글루코오스 , 말토오스， 덱스트로오즈， 수크로오 스， 프락토오스， 트레할로오스， 수크랄로오스 및 폴리덱스트로오즈가 바람직하다. 또한 상기 전분 가수분해물은 덱스트린 또는 말토텍스트린이 바람직하다.

<65>

<66> 본 발명의 제제는 물에 매우 빠르게 용해되며， 이매티닙 특유의 고미가 감소 하여 복용이 편리하다 .

<67> 본 발명의 제제의 투여용량은 1일 유효성분인 이매니팁이 100 내지 400 mg이 투여되는 정도로 투여하나， 투여하고자 하는 대상의 질병 진행 정도， 발병 시기ᅳ 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만 통상의 이매티닙 제 제의 투여용량과 동일하거나 적은 량을 투여할 수 있다. 그러나 정도가 심한 환자 나 합병증이 있는 경우에는 치료효율성을 증진시키기 위하여 본 발명의 약물을 대 용량까지 증량하여 투여할 수 있다. 1일 투여량은 1회 1-2회 또는 1-3회 나누어 투 여할 수 있으며, 상황에 따라 적절히 조절할 수 있다.

<68>

<69> 한편 본 발명은 발포성 속붕해성 이매티닙 제제 제조방법을 제공한다.

<70> 본 발명의 발포성 속붕해성 이매티닙 제제 제조방법은

<7i> a) 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 내지 30 중량 % (w/w) 및 발포제 10 내지 35증량 % (w/w) , 현탁화제 10 내지 35 중량 % (w/w)를 흔합하고 과립을 제조하는 단계; 및

<72> b) 상기 과립에 산성화제 10 내지 35 중량 % (w/w) , 감미제 0.1 내지 5 중량 ¾

(w/w) , 완충화제 5 내지 25 중량 % (w/w) 및 활택제 0.3 내지 3 중량 % (w/w)를 흔합 하여 성형하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

<73> <74> 본 발명의 제조방법을 단계별로 설명한다. -

<75> a) 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 내지 30 중량 % (w/w) 및 발포제 10 내지 35중량 % (w/vv), 현탁화제 10 내지 35 증량 % (w/w)를 흔합하고 과립을 제조하는 단계;

<76> a) 단계에서는 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용 ·가능한 염 5 내지 30 중 량% (w/w) 및 발포제 10 내지 35중량 % (w/w)， 현탁화제 10 내지 35 중량 % (w/w)를 흔합하여 과립을 제조한다.

<ᄁ> 과립 제조는 흔합물을 저속타정기 (slug machine) 또는 로을러 압축기에 적용 하여 만든 슬러지 또는 sheet상 물질을 분쇄하여 과립을 제조하는 건식조립법 또는 유효물질에 액상용매를 추가하여 압출조립법， 파쇄형조립법으로 습윤 과립을 만들 어 이것을 건조 및 정립하는 습식조립법에 의할 수 있으며 , 바람직하게는 습식조립 법이 바람작하다.

<78> 상기 습식조립법에 사용되는 액상용매는 유효성분인 이매티닙의 활성에 영향 을 미치지 않고 일반적으로 과립의 제조에 사용되는 용매는 모두 사용가능하며 이 러한 용매들은 당해 업계에 매우 잘 알려져 있다. 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니나 물， 에탄_.을， 이소프로필알코을， 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글 리콜로 구성되는 군에서 선택된 하나 또는 이들의 흔합 용매를 사용할 수 있다. 바 람직하게는 상기 액상용매는 물일 수 있다.

<79> 상기 제조돤 과립물은 바람직하게는 체에 내려 일정한 입도분포를 갖는 과립 으로 만들^ 사용할 수 있다. 사용되는 체는 12 내지 30 호를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 18호 체를 사용할 수 있다.

<80>

<81> 상기 이매티닙， 발포제 및 현탁화제는 상기 설명한 바와 같다.

<82>

<83> b) 상기 과립에 산성화제 10 내지 35 중량 % (w/w) , 감미제 0.1 내지 5 중량 %

. (w/w) , 완층화제 5 내지 25 중량 % (w/w) 및 활택제 0.3 내지 3 증량 % (w/w)를 흔합 하여 성형하는 단계;

<84> b) 단계에서는 상기 a) 단계에서 제조된 과립에 산성화제 10 내지 35 중량 %

(w/w) , 감미제 0.1 내지 5 중량 % (w/w) , 완층화제 5 내지 25 중량 % (w/w) 및 활택 제 0.3 내지 3 중량 % (w/w)를 흔합하여 성형한다. 산성화제, 감미제， 완층화제 및 활택제에 관하여는 상기 설명한 바와 같다.

<85> 상기 산성화제 및 감미제는 별도로 과립화하여 흔합하거나, 직접 흔합하여 성형할 수 있다.

<86> 또한 본 발명의 b) 성형단계에서는 부형제를 상기 과립， 산성화제， 감미제， 완층화제 및 활택제와 함께 흔합하여 성형할 수 있다. 상기 부형제에 관하여는 상 기 설명한 바와 같다.

<87> 성형의 형태는 정제， 과립제 또는 과립을 함유하는 캡슬제일 수 있으며, 바 람직하게는 정제일 수 있다. 과립제의 경우에는 상기 a)단계의 과립을 분쇄한 후 발포제 및 감미제를 흔합하여 건식 또는 습삭 조립법으로 과립을 제조할 수 있다. 캡슐제는 상기 과립제를 통상의 공캡슐에 층진하여 제조할 수 있다.

<⁸⁸> 정제의 경우는 일반 정제기를 사용하여 a) 단계의 과립, b) 단계의 산성화제 및 감미제의 직접 흔합물 혹은 과립 흔합물을 타정하여 성형할 수 있다.

<89> 본 발명의 일실시예에서는 본 발명의 발포성 속붕해성 이매티닙 제제를 정제 형태로 제조하였다. ^'

<90> 이매티닙 메탄솔포네이트 478g, F-melt 972g 및 건조된 중조 800g을 High shear mixer(YC— SEP-SMG-3J, Yenchen)에 넣고 균일하게 흔합한 후， 정제수 150g을 첨가하여 조립한 후 이를 건조하고 18호 (850um) 체로 정립하여 과립을 제조하였다. 여기에 무수구연산 640g, 구연산나트륨 200g, PEG 6000 32g, 스테아르산마그네슘 8g를 흔합하였고， 기타 감미제를 추가하여 흔합물한 후, 이를 단발타정기 (ERWE A 사)를 사용하여 1정당 800mg의 질량과 일정 경도를 가지는 원형 정제로 타정하였 다.

<91> ^'

<92> 본 발명의 다른 일실시예에서는 본 발명의 제제와 다른 제제의 특성비교를 위하여 일반 이매티닙 제제를 제조 (비교예 1)하고， 다른 비교예로 시판중인 한국노 바티스사의 글리백 필름코팅정 lOOmg (Glivec Film Coated Tab. lOOmgK비교예 2) 을 준비하여 각각 정제수에 투여후 완전히 현탁되는데 걸리는 시간을 특정하였다. <93> 그 결과 비교예 1은 4분이상， 비교예 2는 16분 이상 걸리는데 비하여 본 발 명의 제제는 1분 미만의 시간에 모두 현탁되는 것을 확인하였다. 이로서 본 발명 제제의 발포성이 매우 우수한 것을 확인하였다.

<94>

<95> 본 발명의 다른 일실시예에서는 관능평가를 통하여 고미개선효과를 비교실험 하였다. 본 발명의 제제와 비교예 2의 제제를 각각 정제후에 현탁하고， 이를 입안 에 10초간 머금고 있은 후 이에 따른 고미를 측정하였다.

<96> 실험결과 본 발명의 제제가 비교예 2의 제제에 비하여 쓴 맛이 월등히 줄어 든 것을 확인하였다.

<97>

【유리한 효과】

<98> 이상 살펴본 바와 같이， 본 발명은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능 한 염 5 내지 30 중량 % (w/w), 발포제 10 내지 35중량 % (w/w) , 산성화제 10 내지 35중량 ¾ (w/w), 현탁화제 10 내지 35중량 ¾(w/w), 완층화제 5 내지 25 중량 ¾(w/w), 활택제 0.3 내지 3 중량^ w/w) 및 감미제 0.1 내지 5 증량 % (w/w)로 이루어진 발포 성 속붕해성 이매티닙 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 액상에서 신속하게 발포 현탁되며， 이매티닙 특유의 고미가 현저히 줄어들어， 기존의 시판 제제의 문제점인 큰 크기로 인한 복용상 불편함, 쓴 맛으로 인한 불편을 해소하였다.

<99>

【발명의 실시를 위한 형태】

<100> 이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

<ι ι> 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다.

<102>

<103> <실시예 1>

<104> 이매티닙 발포정 제조

<105>

<106> 이매티닙 메탄솔포네이트 (제일약품， 대한민국)를 주약으로 발포정을 제조하 였다.

<107> [표 1]에 기재된 바와 같이 이매티닙 메탄솔포네이트 478g, F-melt 972g 및 건조된 중조 800g을 High shear mixer (YC-SEP-SMG-3J , Yenchen)에 넣고 균일하게 흔합한 후， 정제수 150g을 첨가하여 조립한 후 이를 건조하고 18호 (850um) 체로 정 립하여 과립을 제조하였다. 여기에 무수구연산 640_g, 구연산나트륨 200g, PEG 6000 32g, 스테아르산마그네슴 ¾를 흔합하였고， 기타 감미제는 하기 표 1와 같이 가하 여 최종흔합물을 얻었고， 이를 단발타정기 (ERWEKA 사)를 사용하여 1정당 800mg의 질량과 일정 경도를 가지는 원형 정제로 타정하였다.

<108>

<109> 【표 1】

<110> 본 발명 제제의 성분

<111>

<Π2> 비교예 1로 [표 2]와 같은 성분의 제제 상기 실시예 1 내지 4에서와 같은 방 법으로 정제로 제조하였으며, 비교예 2로 시판중인 한국노바티스사의 글리백 필름 코팅정 lOOmg (Glivec Film Coated Tab. lOOmg)을 사용하였다.

<113>

<114> 【표 2]

<115> 대조군 제제의 성분

<116>

<117> <실시예 2>

<118> 현탁시간개선 시험

<119>

<120> 이매티닙 발포정의 현탁시간의 신속성 정도를 측정하기 위하여 Gleevec®정 의 용법용량에 기재된 바와 같이 50ml의 정제수가 들어 있는 비이커에 표 1의 실시 예、 4와 표 2의 비교예 1 및 비교예 2의 정제를 투입한 다음 발포 여부 및 정제가 완전히 붕해되는 시간을 측정하였다.

<121>

<122> [표 3】

<123> 현탁시간개선 시험 결과

<124> <125> 그 결과 표 3에서 보는 바와 같이， 본 발명의 이매티닙을 함유한 발포성 제 제는 매우 신속하게 발포되었으며 빠르게 현탁되는 것을 확인하였었다.

<126>

<127> <실시예 3>

<128> 고더개선효과 시험

<129>

<130> 이매티닙 함유 발포정의 쓴 맛 개선 효과를 확인하기 위하여 비교예 2의

Gleevec®정의 용법용량에 기재된 바와 같이 50ml의 정제수에 실시예 1 내지 4 의 정제를 현탁하고, 비교예 2의 정제는 분쇄하여 정제수 50ml에 현탁하여 그 맛을 비 교해 보았다.

<131> 쓴맛 및 아린 맛을 느끼는데 장애가 없는 20대 내지 50대 성인 남자 10명을 시험대상자로 하고, 이들에게 실시예 1 내지 4 및 비교예 2의 상기 현탁액올 입안에 넣고 10초간 물고 있게 하여， 고미 (쓴맛 및 떫은 맛)에 따라 이에 해당하는 별표 (+)를 기입하도록 지시하였다 [+(1개): 고미가 전혀 느껴지지 않음， ++(2개): 고미 가 거의 느껴지지 않음， +++(3개): 고미가 아주 조금 느껴짐， ++++(4개): 고미가 약간 느껴짐, +++++(5개): 고미가 많이 느껴짐， ++++++ 6개 ): 고미가 아주 많이 느 껴짐]. ^'

<132>

<133> 상기 실험은 각 현탁액에 대한 고미를 측정하기에 앞서, 레몬수로 1번 입안 을 행군 후， 정제수로 3번 입안을 행군 후 실시하였다.

<134>

<135> [표 4]

<136> 고미개선효과 시험 결과

그 결과， [표 4]에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 발포정은 이매티닙 메 탄솔포네이트 특유의 쓴맛이 감미제와 착향제 및 탄산가스의 미뢰에 대한 자극등 영향으로 복용시 쓴맛에 대한 거부감이 완화되어， 시판되어 판매돠고 있는 비교예 2의 일반 정제에 비해 우수한 고미 개선 효과가 있음이 확인되었다. <139>

【산업상 이용가능성】

<140> 따라서， 본 발명은 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 내지 30 중량 % (w/w) , 발포제 10 내지 35중량 % (vv/w) , 산성화제 10 내지 35중량 (w/w), 현 탁화제 10 내지 35중량 ¾(w/w), 완층화제 5 내지 25 중량 %(w/w), 활택제 0.3 내지 3 중량 %(w/w) 및 감미제 0.1 내지 5 증량 ¾> (w/w)로 이루어진 발포성 속붕해성 이매티 닙 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 액상에서 신속하게 발포 현탁되며， 이매티 닙 특유의 고미가 현저히 줄어들어， 기존의 시판 제제의 문제점인 큰 크기로 인한 복용상 불편함, 쓴 맛으로 .인한 불편을 해소하였으므로 산업상 이용가능성이 높다.

<141>

Claims

【청구의 범위】

[청구항 1】

이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 내지 30 중량 % (w/w), 발포 제 10 내지 35중량 % (w/w), 산성화제 10 내지 35중량 % (w/w) , 현탁화제 10 내지 35 중량 %(w/w)， 완충화제 5 내지 25 중량 %(w/w)， 활택제 0.3 내지 3 중량 %(\v/w) 및 감 미제 ( ΐ 내지 5 중량 % (w/w)로 이루어진 발포성 속붕해성 이매티닙 제제.

【청구항 2】

제 1항에 있어서， 상기 발포제는 탄산나트륨， 탄산수소나트륨 (중조), 탄산칼 륨 또는 탄산수소칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하 는 제제.

【청구항.3】

_. 제 1항에.. 있어서， 상기 산성화제는 구연산， 호박산， 주석산， 아스코르빈산， 푸마르산, 사과산， 아세틸살리실산 및 니코틴산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제제.

【청구항 4】

제 1항에 있어서， 상기 감미제는 아스파탐, 스테비오사이드， 삭카린， 슈크로 오스， 아세설팜 칼륨, 토마틴， 암모늄 글리시리진산 및 수크랄로오스로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제제.

【청구항 5】

제 1항에 있어서， 상기 발포성 속붕해성 제제는 부형제를 추가로 포함하는 것 을 특징으로 하는 제제

[청구항 6】

제 5항에 있어서, 상기 현탁화제는 D-만니를， 솔비를, 자일리를, 덱스티린， 말토떽스트린, 유당， 전분， 미결정셀를로오스， 크로스포비돈 및 제 2안산칼슘 (Calcium Phosphate, Dibasic) 으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특 징으로 하는 제제.

【청구항 7】

제 5항에 있어서， 상기 완층화제는 인산칼륨， 인산나트륨， 수산화나트륨， 수 산화칼륨, 초산암모늄， 수산화암모늄， 트리에틸아민， 트리에탄을아민， 주석산나트 륨, 구연산칼륨 및 구연산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특 징으로하는 제제.

【청구항 8】

제 5항에 있어서， 상기 활택제는 PEG 4000 내지 6000， 콜로이드성 이산화규 소， 탈크, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산， 글리세릴 베헤네이트, 메타규산 알루 민산 마그네슘, 소디움 스테아레이트, 소디움 푸마레이트， 소디움 벤조에이트， 소 디움 클로라이드， 소디움 스테아릴 푸마레이트， 소디움 라우릴 설페이트， L-루신 및 하이드로제네이티드식물성오일으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제제.

【청구항 9】

제 5항에 있어서， 상기 부형제는 탄소수 4 내지 12개의 당알콜， 단당류 및 이 당류를 포함하는 당류 및 전분 가수분해물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 수용성 탄수화물인 것을 특징으로 하는 제제.

【청구항 10】

게 5항에 있어서， 상기 부형제는 당알콜로서 만니틀， 솔비를, 자일리를, 에리 스리를， 말티를 및 락티를; 당류로서 글루코오스， 말토오스, 덱스트로오즈， 수크로 오스, 프락토오스， 트레할로오스， 수크랄로오스 및 폴리덱스트로오즈; 전분 가수분 해물로서 덱스트린 및 말토덱스트린으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 수용 성 탄수화물인 것을 특징으로 하는 제제. ^■

【청구항 11】

a) 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 5 내지 30 중량 % (w/w) 및 발포제 10 내지 35중량 % (w/w) , 현탁화제 10 내지 35 중량 % (w/w)를 흔합하고 과립을 제조하는 단계; 및

_, b) 상기 과립에 산성화제 10 내지 35 중량 % (w/w) , 감미제 0.1 내지 5 중량 ¾ (w/w) , 완층화제 5 내지 25 중량 % (w/w) 및 활택제 0.3 내지 3 중량 % (w/w)를 흔합 하아성형하는 단계

를포함하는 발포성 속붕해성 이매티닙 제제 제조방법.

【청구항 12】

제 11항에 있어서, 상기 b) 단계는 부형제를 상기 과립, 산성화제， 감미제, 완층화제 및 활택제와 함께 흔합하여 성형하는 단계인 것을 특징으로 하는 제조 방

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