WO2014044342A1 - Magnesiumhydroxidcarbonat als trägermaterial in wirkstoffhaltigen zubereitungen - Google Patents

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WO2014044342A1
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magnesium hydroxide
hydroxide carbonate
active ingredient
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Guenter Moddelmog
Roberto Ognibene
Thorste WEDEL
Dieter Lubda
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    • A61K9/1611—Inorganic compounds

Definitions

  • Magnesium hydroxide carbonate as a carrier material in active substance-containing preparations
  • the present invention relates to solid formulations containing at least one porous carrier and one or more functional substances, and to their use.
  • Active ingredients for use in pharmaceutical
  • Dosage forms must on the one hand have useful processing properties for the pharmaceutical practice, so that the active ingredient is at all suitable for the further processing of pharmaceuticals to the final dosage form.
  • an inert excipient it is also possible to prepare problematic active components to be processed into patient-appropriate formulations, such as e.g. Transfer powder, granules, capsules or tablets.
  • the carriers used for such purposes must have special physical or chemical properties in order to compensate for the processing deficiencies of the API.
  • the active ingredient is particularly fine-grained and / or must be used in low doses.
  • carrier material to submit a metered amount of powder can.
  • a problem in this context is that the carrier material and the powdery active substance must not segregate for a permanently uniform dosage. This is special during storage and handling of the powder formulation, if the active ingredient is present in substantially smaller particles than that
  • microcrystalline cellulose which is prepared from pulp or crude cellulose by heating with mineral acids and then brought into a finely particulate form by mechanical comminution of the cellulose aggregates. This cellulose shows plastic flow during compression and is one of the viscoelastic
  • Microcrystalline cellulose is used as a filler and dry binder in direct tableting.
  • plastic carrier and filling material is starch, preferably water-soluble, directly tablettable starch which has both plastic and elastic (viscoelastic) deformation behavior.
  • Lactose can be used both as a monohydrate and in an anhydrous form. In addition, it lies, depending on
  • spray-dried lactose containing a high amorphous content can be prepared as directly tablettable
  • Lactose variants are offered by the various suppliers in a variety of particle sizes and grain morphologies for a variety of applications.
  • sugar alcohols such as mannitol, sorbitol and xylitol have become increasingly important as tableting aids with the function of carriers and fillers.
  • inorganic salts for tableting preferably those which are well tolerated and themselves show no side effects when used in the usual amounts.
  • Di-Cafos ® Calciumhydrogenphosphat- dihydrate So is distributed as tableting aids under the brand name Di-Cafos ® Calciumhydrogenphosphat- dihydrate. It is made by reacting calcium hydroxide with phosphoric acid at temperatures below 40 ° C. This produces the monoclinic dihydrate, which occurs in nature as a brushite (Gmelin's Handbook of Inorganic
  • Di-Cafos ® is used as a filling and dry binders in the direct, as Flow regulator in capsule formulations and as abrasive component in toothpastes.
  • Fujicalin ® is anhydrous calcium hydrogen phosphate sold for the production of tablets.
  • Calcium hydrogen phosphate is produced industrially by reacting calcium hydroxide with phosphoric acid at temperatures above 75 ° C (Toy ADF, Walsh EN in: “Phosphorus Chemistry in Everyday Living", 2nd Edition American Chemical Society, Washington, DC (1987)) Tableting finds
  • Anhydrous calcium hydrogen phosphate usually used as a filler and binder, as a Ca 2+ supplier in mineral preparations or as an abrasive in dentifrices.
  • Fujicalin ® crystal growth is limited (Takami K., Machimura is; H., Takado K .; Inagaki M .; Kawashima Y .; in "Novel preparation of free flowing spherically granulated dibasic calcium phosphate anhydrous for direct tabletting" , Chem. Pharm. Bull., 44 (4), 868-870 (1996)), thereby reducing the size of the crystallites as compared to other methods of preparation.
  • this product has a surface area 90 times larger than the Di-Cafos ® .
  • Sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate or corresponding potassium carbonates used as well as acid components citric acid, tartaric acid or ascorbic acid.
  • inorganic salts are used, the magnesium salts instead of the calcium, Sodium or potassium salts as filler and carrier material included. This applies not only to the mentioned effervescent formulations but also to other mixtures, granules or conventional tablets.
  • Pretreatment can be used as a carrier or tableted directly. It is basic magnesium hydroxide carbonate with the chemical composition 4MgC0 3 xMg (OH) 2 x5H 2 O. It is formed from aqueous solution only if it contains a lot of excess carbon dioxide. Magnesium carbonate can crystallize with 5, 3 and 1 mol of water of crystallization and gradually becomes basic when boiled with water
  • the present invention is based on the object, a
  • powdery carrier material optionally also in a good
  • the object is surprisingly achieved by solid formulations which are characterized in that they
  • a) comprise at least one porous support consisting of
  • Corresponding formulations comprise ordered mixtures consisting of 50 to 99.9% by weight of magnesium hydroxide carbonate and 50 to 0.1% by weight of at least one micronized functional component. Preferably, it is included
  • Magnesium hydroxide carbonate to a material having a BET surface area in the range 25 to 70 m 2 / g, preferably greater 44 n 7g, and a
  • corresponding formulations may contain at least one functional component from the pharmaceutical field
  • Active ingredients, diagnostics, dietary supplements, cosmetics, herbicides, fungicides, reagents, dyes, minerals or catalysts also contain enzymes or microorganisms.
  • these formulations are ordered mixtures containing from 50 to 99.9% by weight
  • these formulations contain, apart from at least one functional component, active ingredients and excipients selected from the group consisting of flow improvers, binders, lubricants, sweeteners and polymers.
  • active ingredients and excipients selected from the group consisting of flow improvers, binders, lubricants, sweeteners and polymers.
  • these mixtures may be formulated as a powder or tablet.
  • the ordered mixture is resistant to long-term powder and retains its homogeneous distribution of active ingredients even after mechanical stress, such as by transport or in required processing steps, even if the pharmaceutical agent is low doses in it.
  • the formulations according to the invention are distinguished by the fact that the porous magnesium hydroxide carbonate contained as carrier together with one or more functional substances form a stable ordered mixture with particularly good homogeneity, which have particularly low separation tendencies.
  • the present object is also achieved by the use of the described formulations for the preparation of mixtures in solid, semisolid and liquid form, which are used, for example, for the preparation of active ingredient-containing tablets, capsules, powders, ointments, creams, suspensions, dispersions. According to the invention, they can also be advantageously used for the preparation of pharmaceutical formulations for oral or dermal application.
  • the formulations are also well suited for the production of cosmetic, agricultural and technical formulations or food preparations and formulations for food supplementation.
  • the object of the invention is also achieved in particular by a process for the preparation of the described formulations, wherein at least one porous carrier consisting of
  • Magnesium hydroxide carbonate, and at least one functional substance in the form of a micronized powder in a mixer selected from the group of tumble mixer, screw-cone mixer, compulsory mixer, agitator, high-speed mixer and fluidized bed mixer are mixed thoroughly.
  • Tablets containing the active ingredient (s) always in the same concentration. But that's not all.
  • the active ingredient must also be evenly distributed in each individual tablet, so that the user, when dividing the tablet, the same in each part of the tablet
  • Drug concentration finds and can dose accurately. Depending on the physical properties of the active ingredient or the active ingredients that are to be formulated as tablets, this results in different requirements, especially when low-dose tablets are to be formulated.
  • the active ingredient is in liquid form, e.g. as an oil, dissolved in aqueous or organic solvents or as a dispersion or emulsion, it must be in a solid state before being used
  • Dosage form first be converted into a powder, which can be further processed.
  • Measures may be taken, whereby the uniform distribution in the solid pharmaceutical dosage form can be ensured. The same applies if the active ingredient in such a small
  • Grain size is present that it can not be sufficiently stable mixed for further tabletting with the other ingredients of the formulation. So tend some drugs because of their
  • the magnesium hydroxide carbonate described in WO 2011/095269 is distinguished by a special particle morphology, combined with a particularly large BET surface area and a high pore volume.
  • the magnesium hydroxide carbonate thus characterized is easily soluble in an acidic and aqueous environment such as gastric juice due to its porous structure and releases CO2 gas.
  • this magnesium hydroxide carbonate can be used as a carrier material or filler, which quickly disintegrate when administered in the mouth or for the preparation of active ingredient-containing
  • Dosage forms consisting predominantly of porous magnesium hydroxide carbonate as a carrier, in the absence of solvents by simple intensive mixing, when the sparingly soluble active ingredient is present as ultrafine powder.
  • Magnesium hydroxide carbonate particles becomes a so-called stable
  • Organic mixture of porous magnesium hydroxide carbonate as a carrier and at least one functional component, which means that the very dilute component present in the mixture can be uniformly dosed so that variations in the weight of the formulation result in smaller variations in dosage under these conditions as if the functional component
  • single-dose pharmaceutical dosage forms of considerable importance such as: in the filling of sacchets with powders or in the filling of the matrices of tableting machines with the mixture to be tableted.
  • Plant treatment agents such as herbicides or fungicides, reagents, diagnostics and feed and also as dyes, minerals or catalysts are suitable. These include, for example, tablets of any shape, pellets or granules and powder mixtures.
  • magnesium hydroxide carbonate is a substance listed in all pharmacopoeias, no additional requirements have to be met with regard to the registration of the filling and carrier material.
  • the magnesium hydroxide used in the invention is directly tablettierbar, can in the active ingredient-containing solid
  • Magnesium hydroxide carbonate as carrier according to the invention may be included. This may include, among others
  • Flavor enhancers such as lubricants and lubricants, and the like can act. Possible additions are, for example
  • thermoplastic polymers lipids, sugar alcohols,
  • thermoplastic polymers are, for example
  • Polyvinylpyrrolidone (PVP), copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate or vinyl propionate, copolymers of vinyl acetate and crotonic acid, partially saponified polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol,
  • Methylcellulose and ethylcellulose hydroxyalkylcelluloses, in particular hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxyalkyl-alkylcelluloses, in particular hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), cellulose esters such as
  • Cellulose phthalates in particular cellulose acetate phthalate,
  • HPMCAS Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • sugars such as sucrose, glucose, maltose, xylose, Fructose, ribose, arabinose, galactose, trehalose, but also
  • Suitable sugar alcohols are sorbitol, xylitol, mannitol, maltitol; a suitable sugar alcohol derivative is also isomalt.
  • Additives can be commercially available in different qualities
  • Suitable lipids are fatty acids, such as stearic acid; Fatty alcohols, such as cetyl or stearyl alcohol; Fats, such as animal or vegetable fats;
  • Waxes such as carnauba wax; or mono- and / or diglycerides or phosphatides, especially lecithin.
  • the fats preferably have a melting point of at least 50 ° C.
  • Preferred are triglycerides of C 2 -, CM-, C 16- and cis-fatty acids.
  • galenic adjuvants whose total amount may amount to up to 20% by weight, preferably less than 10% by weight, in particular less than 5% by weight, based on the dosage form,
  • Extenders or fillers such as lactose, cellulose, silicates or
  • Lubricants such as magnesium and calcium stearate
  • Dyes such as azo dyes, organic or inorganic pigments or dyes of natural origin
  • Stabilizers such as antioxidants, light stabilizers, hydroperoxide killers, radical scavengers, preservatives and microbial attack stabilizers;
  • active substances are to be understood as meaning all substances having a desired physiological action on the human or animal body or plants. It is about
  • active ingredient in particular pharmaceutical active substances.
  • the amount of active ingredient per Dose can vary within wide limits. It is usually chosen so that it is sufficient to achieve the desired effect. Also drug combinations can be used. Active substances in the sense of
  • the vitamins include the vitamins of the A group, the B group, which in addition to Bi, B 2 , B 6 and B12, in a broader sense also nicotinic acid and nicotinamide are understood, as well as biotin, folic acid, but also compounds with vitamin-like Properties such. Adenine, choline, pantothenic acid,
  • Active substances within the meaning of the invention also include peptide therapeutics and proteins.
  • Magnesium hydroxide carbonate for example, be used for processing the following active ingredients in a suitable method:
  • Aminoacetic acid amiodarone, amitriptyline, amlodipine, amoxicillin,
  • Betamethasone bezafibrate, biperiden, bisoprolol, bromazepam, bromhexine, bromocriptine, budesonide, bufexamac, buflomedil, buspirone, caffeine, camphor, captopril, carbamazepine, carbidopa, carboplatin, cefachlor, cefalexin, cefatroxil, cefazolin, cefixime, cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone, Cefuroxime, celediline, chloramphenicol, chlorhexidine, chloropheniramine, chlorthalidone, choline, cyclosporin, cilastatin, cimetidine, ciprofloxacin, cisapride, cisplatin, clarithromycin, clavulanic acid, clomibramine,
  • Cromoglycinic acid cyanocobalamin, cyproterone, desogestrel,
  • Pantothenic acid paracetamol, penicillin G, penicillin V, phenobarbital, phenoxifylline, phenoxymethylpenicillin, phenylephrine, phenylpropanolamine, phenytoin, piroxicam, polymyxin B, povidone-iodine, pravastatin, prazepam, prazosin, prednisolone, prednisone, promocriptine, propafenone, propranolol, proxyphylline, pseudoephedrine , Pyridoxine, quinidine, ramipril, ranitidine, reserpine, retinol, riboflavin, rifampicin, rutoside, saccharin, salbutamol, salcatonin, salicylic acid, simvastatin, somatropin, sotalol, spironolactone, sucralfate, sulbactam, sulf
  • finely particulate active ingredients can be incorporated using magnesium hydroxide carbonate in a formulation and, if desired, be tabletted.
  • the carrier and the active ingredients are mixed intensively with one another in an appropriate quantitative ratio, preferably in a suitable mixer.
  • the active ingredients are, if they are not already present as a super fine powder before the
  • the active ingredient is micronized and then has average particle sizes of a few micrometers, or in the nanometer range.
  • the active compounds are preferably used as functional components in the form of micronized substances having an average particle size (laser, D 50 ) in the range from 1 to 20 ⁇ m, preferably in the range from 1 to 10 ⁇ m.
  • the magnesium hydroxide carbonate which can be used according to the invention is a porous material having a BET surface area in the range from 25 to 70 m 2 / g, preferably greater than 44 m 2 / g, particularly preferably greater than 50 m 2 / g, and a bulk density in the range from 0.40 to 0.60 g / ml, and a tamped density in the range of 0.50 to 0.80 g / ml, which can be obtained as described in WO 2011/095669.
  • powdered magnesium hydroxide carbonate as a carrier and the finely divided active ingredient are initially introduced in a suitable quantitative ratio and mixed thoroughly with one another. But it is also possible to gradually meter in the active ingredient during mixing, in order to achieve in this way a uniform distribution of the active ingredient on the carrier.
  • the mixing of the two components can be carried out in devices that are known to those skilled in the art for this purpose. Preferably, the mixing takes place under mild conditions in a tumble mixer; Screw-cone mixer, compulsory mixer, high-speed mixer,
  • Propeller mixer or in a fluidized bed mixer make it possible to evenly mix liquid active ingredients with the solid carrier material.
  • Magnesium hydroxide carbonate preferably has particle diameters (laser, D 50 ) in the range between 10 and 60 ⁇ m, particularly preferably between 20 and 60 ⁇ m.
  • Homogeneity of the distribution of the active ingredient on the substrate is characterized.
  • the active ingredient-containing powder according to the invention which consists essentially of magnesium hydroxide carbonate as a carrier material and the selected active ingredient, has very good porosity
  • Tablettiereigenschaften has particle diameter (laser, D 5 o) in the range between 10 and 60 pm, preferably between 20 and 60 pm.
  • the advantage of the preparations provided by the present invention is that finely particulate or low-dose active ingredients are present homogeneously distributed bound to a carrier, whereby the production of low-dose preparations is possible, which would tend under normal conditions for segregation.
  • the mixture according to the invention is a product which, even under mechanical stress, is replaced by a pronounced homogeneity and stability of the mixture.
  • the functional component and the magnesium hydroxide carbonate used as the carrier may contain active substances and adjuvants selected from the group of flow improvers, binders, lubricants, sweeteners and polymers.
  • the active ingredient which is optionally present as a pure substance in the form of an oil, by binding to the porous, powdery
  • Magnesium hydroxide carbonate can be provided as a low-dose powder. Due to the porous properties, if desired, this powder can be directly tabletted, thereby obtaining tablets wherein the active ingredient is homogeneously distributed. As in the active ingredient-containing powder is in the tablet produced the
  • the active substance-containing powder can advantageously be used for the production of active ingredient-containing tablets, capsules, powders, ointments, creams, suspensions, dispersions, in particular for the production of pharmaceutical formulations for oral or dermal application or of pharmaceutical, cosmetic, agricultural and technical formulations,
  • Dry dispersion Mastersizer 2000 with dispersing unit Scirocco 2000 (Malvern Instruments Ltd. UK), determinations at 1, 2 and 3 bar counter-pressure; Evaluation Fraunhofer; Dispersant Rl: 1,000,
  • Dispersant R1 1,330; Pump Speed: 2000 rpm; Stirrer Speed: 2000 rpm;
  • Ultrasonic Duration 1 sec; Ultrasonic Level: 100%; Tray Type: General Purpose; Background Time: 7500 msec; Measurement Time: 7500 msec; Obscuration Limits: 10.0-20.0% l; Execution in accordance with ISO 13320-1 and the specifications of the technical manual and the specifications of the equipment manufacturer; Data in% by volume Particle size determination by dry sieving over a sieving tower: Retsch AS 200 control, Fa.Retsch (Germany); Substance quantity: approx. 110.00 g; Sieving time: 30 minutes; Amplitude intensity: 1mm; Interval: 5 seconds; Test sieves with metal wire mesh according to DIN ISO 3310;
  • the sample (amount of sample depends on the ascorbic acid content in the mixture) is placed in a 100 ml beaker and slurried with about 10 ml of demineralized water. Over a
  • the piston stroke pipette is gently shaken with 25%
  • Mixtures the implementation consists of the steps of creating a calibration curve, control by photometric measurement of a standard riboflavin substance known content, photometric
  • the sample (amount of sample is determined by the amount of riboflavin in the mixture) is placed in a 500 ml amber glass volumetric flask, slurried with 5 ml of demineralised water and then with 5 ml
  • Sample B NutriMag MC DC magnesium carbonate heavy, pharm., Gran. i. d. Reinh. BP, USP, Ph Eur; CALMAGS GmbH, Lüneburg (Germany);
  • Table 4 Particle distribution of micronized ascorbic acid determined by laser diffraction with dry dispersion (various pressure conditions):
  • Model active substance riboflavin micronised Milling of a commercially available powdered riboflavin with a purity according to Ph Eur, BP, USP, E 504 on an Aeroplex spiral jet mill Type 200 AS from Hosokawa Alpine, Augsburg (Germany) under nitrogen as protective gas; the
  • Target particle size D (50) measured by laser diffraction
  • Dry dispersion is in the range of 1, 5pm to 2.5pm -
  • the more accurate particle distribution of the material used is shown in the following table:
  • Table 5 Particle distribution of the micronized riboflavin determined by laser diffraction with dry dispersion (various
  • Example 1 Determination of the loading capacity and the homogeneity of various amounts of micronized ascorbic acid on samples A and B after mixing in a tumble mixer
  • the material After mixing, the material is spread on an area of 21x30 cm with the same thickness as possible and sampled at 6 different locations, their ascorbic acid content determined and the standard deviations calculated.
  • Pattern A shows a lower relative for all blends
  • sample A or sample B are micronized with 1.5 g each
  • Puncture density described; for use comes on page 430 under Fig. 2.9.34-3 shown tamping volumeter for powder samples with a fixed drop height of 3 +/- 0.2 mm. Notwithstanding the number of ramming movements specified there, the sample is subjected to 2500 strokes. Then the material is carefully placed on a surface of 21x30 cm with the same thickness as possible laid out and at 6 different places samples on their
  • g ' the sample is spread on the sieve bottom (200 mm) and moved for 60 minutes at an amplitude of 1.5 mm (without interval). Subsequently, 6 samples are taken directly at different points of the sieve bottom, the ascorbic acid content is determined and the standard deviation is calculated.
  • Table 8 Content and S (rel) of ascorbic acid before and after a mechanical load in the tamping volumeter after 2500 impacts
  • Table 9 Content and S (rel) of ascorbic acid before and after a mechanical load in the tamping volumeter after 20,000 impacts
  • Pattern A shows a lower relative for all blends
  • Example 3 Determination of the loading capacity and the homogeneity of various amounts of micronized riboflavin on samples A and B after mixing in a tumble mixer
  • the DC magnesium hydroxide carbonate samples A and B are each added to the amounts of micronized riboflavin indicated in the table and in a laboratory tumble mixer (Turbula T2A, Fa. Willy A. Bachofen, Switzerland) mixed. After a mixing time of 1 minute, the material is deposited over a 1 mm sieve without mechanical stress and any loose agglomerates which may be present are carefully passed through with a paper sheet
  • the material After mixing, the material is spread on an area of 21 ⁇ 30 cm with the same thickness as possible and at 6 different locations samples are determined for their ascorbic acid content and the standard deviations are calculated.
  • Pattern A shows a lower relative for all blends
  • the 5% and 10% mixed riboflavin samples from Example 3 are subjected to mechanical stress for 60 minutes by means of a tower screening machine from Retsch (Germany) type AS 200 control, g '. For this, the samples are placed on the sieve bottom (200 mm) at an amplitude of 1, 5 mm moves without interval switching. Subsequently, 6 samples are taken directly at different points of the sieve, the
  • Table 13 Content and S (rel) of riboflavin before and after mechanical stress in a sieving tower; Nominal load of 10%
  • Pattern A shows a lower relative for all blends

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft feste Formulierungen, welche mindestens einen porösen Träger und eine oder mehrere funktionelle Substanzen in einer stabilen Mischung enthalten, sowie deren Verwendung.

Description

Magnesiumhydroxidcarbonat als Trägermaterial in wirkstoffhaltigen Zubereitungen
Die vorliegende Erfindung betrifft feste Fornnulierungen, welche mindestens einen porösen Träger und eine oder mehrere funktionelle Substanzen enthalten, sowie deren Verwendung.
Stand der Technik
Wirkstoffe (APIs) zur Verwendung in pharmazeutischen
Darreichungsformen müssen einerseits für die pharmazeutische Praxis brauchbare Verarbeitungseigenschaften besitzen, damit der Wirkstoff überhaupt für die galenische Weiterverarbeitung zur finalen Arzneiform geeignet ist. Andererseits kann man durch eine geschickte Wahl eines inerten Arzneistoffträgers auch problematisch zu verarbeitende aktive Komponenten in patientengerechte Formulierungen wie z.B. Pulver, Granulate, Kapseln oder Tabletten überführen. Die für solche Zwecke verwendeten Trägerstoffe müssen je nach Problemstellung und Wirkstoff besondere physikalische oder chemische Eigenschaften besitzen um die Verarbeitungsmängel des APIs zu kompensieren.
Einer besonderen Herausforderung steht der Galeniker in Fällen
gegenüber, in denen die Applikation vorteilhafter Weise pulverförmig erfolgt, der Wirkstoff aber besonders feinkörnig ist und/oder niedrig dosiert eingesetzt werden muss. In solchen Fällen ist es wünschenswert, den Wirkstoff gemeinsam mit an einen geeigneten Träger zu formulieren.
Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften ist es erstrebenswert, insbesondere hoch wirksame schlecht lösliche Wirkstoffe mit einem pulverförmigen Träger so zu verdünnen, dass der Wirkstoff bei Applikation in gleichbleibender Dosierung zur Verfügung gestellt werden kann.
In einem ersten Ansatz würde es sich anbieten, den Wirkstoff einfach mit einem üblicherweise zur Herstellung von Tabletten einsetzbaren
Trägermaterial zu vermischen, um eine dosierbare Pulvermenge vorlegen zu können. Problematisch ist jedoch in diesem Zusammenhang, dass das Trägermaterial und der pulverförmige Wirkstoff sich für eine dauerhaft gleichmäßige Dosierung nicht entmischen dürfen. Dieses spielt besonders während der Lagerung und Handhabung der Pulverformulierung eine Rolle, wenn der Wirkstoff in wesentlich kleineren Partikeln vorliegt als das
Trägermaterial. In solchen Mischungen hat der in Form von kleineren Partikeln vorliegende Wirkstoff die Neigung, nach unten zu rieseln, während die größeren Trägerteilchen scheinbar nach oben wandern und dort liegen bleiben. Um diesen Entmischungseffekt zu vermeiden, wurde in der jüngeren Vergangenheit versucht, entsprechende Formulierungen durch Granulierung in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln
herzustellen. Dieses ist jedoch mit zusätzlichen Verfahrensschritten und einem erhöhten Energieaufwand verbunden. Zudem ist dieses Verfahren auch nicht für solche Wirkstoffe geeignet, die Instabilitäten aufweisen, bedingt durch zu ihrer Herstellung und Weiterverarbeitung notwendigen Lösungsschritte und Trocknungsprozesse. An sich sind zur Herstellung von festen, wirkstoffhaltigen Formulierungen verschiedenste Träger- und Füllmaterialien bekannt.
Häufig wird mikrokristalline Cellulose verwendet, die aus Zellstoff oder Rohcellulose durch Erwärmen mit Mineralsäuren hergestellt wird und anschließend durch mechanische Zerkleinerung der Celluloseaggregate in eine fein partikuläre Form gebracht wird. Diese Cellulose zeigt während der Kompression plastisches Fließen und zählt zu den viskoelastischen
Stoffen. Mikrokristalline Cellulose wird als Füllstoff und Trockenbindemittel in der Direkttablettierung verwendet.
Ein anderes plastisches Träger- und Füllmaterial ist Stärke, vorzugsweise wasserlösliche, direkt tablettierbare Stärke, die sowohl plastisches als auch elastisches (viskoelastisches) Deformationsverhalten aufweist.
Entsprechende Stärkeprodukte finden in der Direkttablettierung
Anwendung als Füll- und Sprengmittel.
Besonders häufig werden verschiedene Formen von Laktose als
Trägerstoffe für Mischungen, Granulate, Hartgelatinekapseln und Tabletten verwendet. Laktose kann sowohl als Monohydrat als auch in wasserfreier Form zur Anwendungen kommen. Zudem liegt sie, je nach
Herstellverfahren, in verschiedenen Modifikationen, teilweise mit amorphen Anteilen, vor. So kann beispielsweise sprühgetrocknete Laktose, die einen hohen amorphen Anteil enthält, als direkt tablettierbares
Tablettierhilfsmittel eingesetzt werden. Laktosevarianten werden von den verschiedenen Anbietern in den unterschiedlichsten Korngrößen und Kornmorphologien für die verschiedensten Anwendungen angeboten.
In der jüngsten Vergangenheit haben daneben die Zuckeralkohole, wie Mannit, Sorbit, Xylit, als Tablettierhilfsmittel mit der Funktion als Trägerund Füllmaterial immer mehr an Bedeutung gewonnen. Als
sprühgetrocknete, gegebenenfalls granulierte Produkte sind sie direkt tablettierbar.
Jedoch nicht für jede Formulierung ist es wünschenswert, organische Träger- und Füllmaterialien zu verwenden aufgrund von unerwünschten Wechselwirkungen mit einem Wirkstoff oder bei Unverträglichkeiten beim Anwender.
Ersatzweise wurde daher versucht, anorganische Salze zur Tablettierung zu verwenden, vorzugsweise solche, die gut verträglich sind und selbst keine Nebenwirkungen zeigen, wenn sie in den üblichen Mengen eingesetzt werden.
So wird unter dem Markennamen Di-Cafos® Calciumhydrogenphosphat- Dihydrat als Tablettierhilfsmittel vertrieben. Es wird hergestellt durch Umsetzung von Calciumhydroxid mit Phosphorsäure bei Temperaturen unterhalb von 40 °C. Dabei entsteht das monokline Dihydrat, das in der Natur als Brushit vorkommt (Gmelins Handbuch der Anorganischen
Chemie, 1961 , 8. Aufl. Calcium, Teil B, 27, Hrsg. Deutsche Chemische Gesellschaft, Verl. Chemie GmbH, Berlin, 321 - 329). Es zeigt ein sprödbrüchiges Deformationsverhalten, das von der Pressgeschwindigkeit weitestgehend unabhängig ist (Rees, J. E. and P., J. Rue; "Time- dependent deformation of some direct compression excipients", J. of Pharmacy and Pharmacology 30(10): 601-7. (1978)). Die Primärpartikel sind wenig elastisch und von hoher Härte. Di-Cafos® findet Verwendung als Füll- und Trockenbindemittel bei der Direkttablettierung, als Fließregulierungsmittel bei Kapselrezepturen und als Abrasivkomponente in Zahnpasten.
Als Fujicalin® wird kristallwasserfreies Calciumhydrogenphosphat für die Herstellung von Tabletten vertrieben. Calciumhydrogenphosphat wird technisch durch Umsetzung von Calciumhydroxid mit Phosphorsäure bei Temperaturen oberhalb von 75 °C erzeugt (Toy A. D. F., Walsh E. N. in: „Phosphorus chemistry in everday living", 2. Edition American Chemical Society, Washington, D.C. (1987)). In der Tablettierung findet
kristallwasserfreies Calciumhydrogenphosphat üblicherweise Anwendung als Füll- und Bindemittel, als Ca2+-Lieferant in Mineralstoffpräparaten oder als Abrasivstoff in Zahnpflegemitteln. Bei der synthetischen Herstellung von Fujicalin® wird das Kristallwachstum begrenzt (Takami K., Machimura; H., Takado K.; Inagaki M.; Kawashima Y.; in "Novel preparation of free flowing spherically granulated dibasic calcium phosphate anhydrous for direct tabletting", Chem. Pharm. Bull., 44 (4), 868-870 (1996)) und damit die Größe der Kristallite im Vergleich zu anderen Herstellungsverfahren reduziert. Anschließend erfolgt eine Granulierung durch Sprühtrocknung (Takado K.; Murakami T.; Japanische Patentanmeldung Kokai No. 298505 (1994); Takado K.; Murakami T.; Japanische Patentanmeldung Kokai No. 18005 (1995)), wodurch nahezu kugelförmige, extrem poröse Partikel erhalten werden. Dieses Produkt hat mit 27 m2/g eine um den Faktor 90 größere spezifische Oberfläche als das Di-Cafos®.
Als anorganische Salze für die Herstellung von Tabletten sind
insbesondere Carbonate von Interesse, die sich in Wasser in Gegenwart von sauer reagierenden Substanzen leicht lösen lassen, wodurch der Wirkstoff in einem Brausegetränk zur Verfügung gestellt werden kann. Üblicherweise werden zur Herstellung der Brausetabletten
Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat oder entsprechende Kaliumcarbonate eingesetzt sowie als Säurekomponenten Citronensäure, Weinsäure oder auch Ascorbinsäure.
Unter bestimmten Bedingungen ist es jedoch wünschenswert,
entsprechende Tabletten zur Verfügung stellen zu können, worin
anorganische Salze Einsatz finden, die Magnesiumsalze statt der Calcium, Natrium oder Kaliumsalze als Füll- und Trägermaterial enthalten. Dies gilt nicht nur für die genannten Brauseformulierungen sondern auch für andere Mischungen, Granulate oder konventionelle Tabletten.
Übliches pulverförmiges Magnesiumhydroxidcarbonat kann jedoch wegen seiner schlechten Fließeigenschaften und wegen fehlender
Kompressibilität nicht ohne spezielle Zusätze oder spezielle
Vorbehandlung als Trägerstoff eingesetzt oder direkt tablettiert werden. Es handelt sich dabei um basisches Magnesiumhydroxidcarbonat mit der chemischen Zusammensetzung 4MgC03xMg(OH)2x5H2O. Es entsteht aus wässriger Lösung nur, wenn diese viel überschüssige Kohlensäure enthält. Magnesiumcarbonat kann mit 5, 3 und 1 Mol Kristallwasser kristallisieren und wird beim Kochen mit Wasser allmählich zu dem basischen
Magnesiumcarbonat zersetzt. Entsprechende Verfahren zur Herstellung sind seit langem bekannt.
Aufgabenstellung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein
pulverförmiges Trägermaterial, gegebenenfalls auch in einer gut
tablettierbaren Form, zur Verfügung zu stellen, das in einfacher,
preiswerter weise die Herstellung fester Dosierungsformen erlaubt, in denen der oder die Wirkstoffe möglichst homogen verteilt und gegen Entmischungstendenzen geschützt sind.
Weiterhin ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, entsprechende Formulierungen in fester Form zur Verfügung zu stellen, worin der gegebenenfalls sehr gering dosierte oder sehr feinpartikuläre
(mikronisierte) Wirkstoff homogen verteilt ist. Darüber hinaus ist es
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein direkt tablettierbares,
wirkstoffhaltiges Produkt mit guter Fließfähigkeit zur Verfügung zu stellen, das die Herstellung von pharmazeutischen Applikationsformen mit homogener Wirkstoffverteilung erlaubt. Lösung der Aufgabe
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Aufgabe überraschender Weise durch feste Formulierungen gelöst, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie
a) mindestens einen porösen Träger umfassen, der aus
Magensiumhydroxidcarbonat besteht,
und
b) eine oder mehrere funktionelle Substanzen umfasst.
Entsprechende Formulierungen umfassen geordnete Mischungen, bestehend aus 50 bis 99,9 Gew.-% Magnesiumhydroxidcarbonat und 50 bis 0,1Gew.-% mindestens einer mikronisierten funktionellen Komponente. Vorzugsweise handelt es sich bei dem enthaltenen
Magnesiumhydroxidcarbonat um ein Material mit einer BET-Oberfläche im Bereich 25 bis 70 m2/g, vorzugsweise größer 44 n 7g, und einer
Schüttdichte im Bereich von 0,40 bis 0,60 g/ml, sowie einer Stampfdichte im Bereich von 0,50 bis 0,80 g/ml. Überraschend gute Eigenschaften weisen Formulierungen auf, worin ein direktverpressbares
Magensiumhydroxidcarbonat mit einem Partikeldurchmesser (Laser, D50) im Bereich zwischen 10 und 60 pm, vorzugsweise zwischen 20 und 60 pm, enthalten ist und mindestens eine funktionelle Komponente in Form einer mikronisierten Substanz mit einer Korngröße (Laser, D50) von 1-20pm, insbesondere von 1-1 Opm.
Erfindungsgemäß können entsprechende Formulierungen mindestens eine funktionelle Komponente aus dem Bereich der pharmazeutischen
Wirkstoffe, Diagnostika, Nahrungsergänzungsmittel, Kosmetika, Herbizide, Fungizide, Reagenzien, Farbstoffe, Mineralstoffe oder Katalysatoren enthalten ebenso auch Enzyme oder Mikroorganismen.
Überraschender Weise handelt es sich bei diesen Formulierungen um geordnete Mischungen, die zu 50 bis 99,9 Gew.-% aus
Magnesiumhydroxidcarbonat bestehen, und die sich selbst unter
mechanischer Belastung, durch eine ausgeprägte Homogenität und
Stabilität auszeichnen. Erfindungsgemäß können diese Formulierungen außer mindestens einer funktionellen Komponente Wirk-und Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe Fließverbesserungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Süßungsmittel und Polymere enthalten. Unerwarteter Weise können diese Mischungen als Pulver oder Tablette formuliert sein. Die geordnete Mischung ist als Pulver langfristig beständig und behält seine homogene Wirkstoffverteilung bei auch nach mechanischer Belastung, wie z.B. durch Transport oder in erforderlichen Weiterverarbeitungsschritten, selbst wenn darin der pharmazeutische Wirkstoff niedrig dosiert ist.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen zeichnen sich dadurch aus, dass das als Träger enthaltene poröse Magensiumhydroxidcarbonat zusammen mit einer oder mehreren funktionellen Substanzen eine stabile geordnete Mischung mit besonders guter Homogenität bilden, die besonders geringe Entmischungstendenzen aufweisen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die vorliegende Aufgabe auch durch die Verwendung der beschriebenen Formulierungen zur Herstellung von Mischungen in fester, halbfester und flüssiger Form gelöst, welche beispielsweise zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Tabletten, Kapseln, Pulvern, Salben, Cremes, Suspensionen, Dispersionen Verwendung finden. Erfindungsgemäß können sie vorteilhaft auch zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen zur oralen oder dermalen Anwendung verwendet werden. Gut geeignet sind die Formulierungen ebenfalls zur Herstellung von kosmetischen, landwirtschaftlichen und technischen Formulierungen oder von Lebensmittelzubereitungen und Formulierungen für die Nahrungsmittelergänzung.
Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe erfolgt insbesondere auch durch ein Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Formulierungen, worin mindestens ein poröser Träger, bestehend aus
Magnesiumhydroxidcarbonat, und mindestens eine funktionelle Substanz in Form eines mikronisierten Pulvers in einem Mischer ausgewählt aus der Gruppe Taumelmischer, Schnecken-Kegel-Mischer, Zwangsmischer, Rührwerksmischer, Schnellmischer und Wirbelschichtmischer intensiv miteinander vermischt werden. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In der Herstellung von Tabletten ergeben sich verschiedene Probleme, die vom Galeniker gelöst werden müssen. Einerseits müssen die
verschiedenen, eingebrachten Ausgangsprodukte miteinander zu einem stabilen Tablettenkörper geformt werden. Andererseits müssen alle
Tabletten den oder die Wirkstoff(e) in immer derselben Konzentration enthalten. Damit ist es aber nicht getan. Der Wirkstoff muss auch in jeder einzelnen Tablette gleichmäßig verteilt sein, sodass der Anwender, wenn er die Tablette zerteilt, in jedem Teil der Tablette dieselbe
Wirkstoffkonzentration vorfindet und exakt dosieren kann. Je nach physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe, die als Tabletten formuliert werden sollen, ergeben sich daraus verschiedene Anforderungen, insbesondere wenn niedrig dosierte Tabletten formuliert werden sollen.
1. Liegt beispielsweise der Wirkstoff in flüssiger Form vor, z.B. als Öl, in wässrigen oder organischen Lösungsmitteln gelöst oder als Dispersion oder Emulsion, muss er vor seinem Einsatz in einer festen
Darreichungsform zuerst in ein Pulver überführt werden, welches weiter verarbeitet werden kann.
2. Soll der Wirkstoff sehr niedrig dosiert werden, müssen besondere
Maßnahmen getroffen werden, wodurch die Gleichverteilung in der festen pharmazeutischen Darreichungsform gewährleistet werden kann. Entsprechendes gilt, wenn der Wirkstoff in solch einer kleinen
Korngröße vorliegt, dass er für die weitere Tablettierung mit den übrigen Bestandteilen der Formulierung nicht ausreichend stabil vermischt werden kann. So neigen manche Arzneistoffen aufgrund ihrer
Partikelgröße und Partikelmorphologie zu Entmischungen.
3. Problematisch sind darüber hinaus auch elektrostatische Phänomene, durch die eine ungenügende Wirkstoffgleichverteilung verursacht werden kann. In der Regel können entsprechende Probleme dadurch gelöst werden, dass der problematische Arzneistoff vor seiner Weiterverarbeitung zur Tablette auf einen porösen Träger aufgebracht wird. Dieses kann in unterschiedlicher Weise erfolgen. Üblicher Weise erfolgt dieses in einem zusätzlichen Granulierungsschritt.
Das in der WO 2011/095269 beschriebene Magnesiumhydroxidcarbonat zeichnet sich durch eine spezielle Partikelmorphologie aus, verbunden mit einer besonders großen BET-Oberfläche und einem hohen Porenvolumen.
Das so charakterisierte Magnesiumhydroxidcarbonat ist aufgrund seiner porösen Struktur in einer sauren und wässrigen Umgebung wie Magensaft leicht löslich und setzt CO2-Gas frei. Je nach Größe einer daraus hergestellten Tablette kann dieses Magnesiumhydroxidcarbonat als Trägermateriel oder Füllstoff eingesetzt werden, die bei Verabreichung im Mund schnell zerfallen oder zur Herstellung von wirkstoffhaltigen
Brausegetränken.
Durch Versuche wurde nun gefunden, dass dieses poröse
Magnesiumhydroxidcarbonat große Mengen an fein partikulären
pharmazeutischen Wirkstoffen binden kann.
Überraschenderweise gelingt die Herstellung geeigneter
Dosierungsformen, die zu einem überwiegenden Anteil aus porösen Magnesiumhydroxidcarbonat als Träger bestehen, in Abwesenheit von Lösungsmitteln durch ein einfaches intensives Vermischen, wenn der schwerlösliche Wirkstoff als ultrafeines Pulver vorliegt.
Die besonderen Partikeleigenschaften führen dazu, dass die sehr feinen partikulären Wirkstoffe bereits durch intensives Vermischen an der
Oberfläche der Magnesiumhydroxidcarbonatpartikel durch adsorptive Wechselwirkungen gebunden werden und damit einer Entmischung vorgebeugt werden kann, so dass die Arzneistoffgleichverteilung in der tablettierten, insbesondere aber auch in der pulverförmigen
Darreichungsform gewährleistet werden kann. Weitere Versuche mit flüssigen, gegebenenfalls als Öl vorliegenden Wirkstoffen haben gezeigt, dass diese durch eine starke Adsorption an der Oberfläche als solche aber auch in einer gelösten flüssigen Zubereitung auf die Magnesiumhydroxidcarbonatpartikel aufgebracht werden können und so in rieselfähige Pulver überführt werden können, die, wenn gewünscht, zu Tabletten komprimiert werden können.
Durch das angesprochene intensive Vermischen der funktionellen
Komponente oder Komponenten mit den gröberen, porösen
Magnesiumhydroxidcarbonatteilchen wird eine sogenannte stabile
„geordnete Mischung" von porösem Magnesiumhydroxidcarbonat als Träger und mindestens einer funktionellen Komponente erhalten. Dieses bedeutet, dass die in der Mischung sehr verdünnt vorliegende Komponente gleichmäßig dosiert werden kann; so dass unter diesen Bedingungen Schwankungen im Gewicht der Formulierung zu kleineren Schwankungen bei der Dosierung führen als wenn die funktionelle Komponente
unverdünnt vorliegen würde. Dieser Effekt ist insbesondere für
einzeldosierte pharmazeutische Darreichungsformen von erheblicher Bedeutung, wie z.B: bei der Befüllung von Sacchets mit Pulvern oder auch bei der Befüllung der Matrizen von Tablettiermaschinen mit der zu tablettierenden Mischung.
Unter Dosierungsformen sind alle Formen zu verstehen, die zur
Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur oralen Verabreichung, sowie Nahrungsergänzungsmittel aber auch Kosmetika,
Pflanzenbehandlungsmittel, wie Herbizide oder Fungizide, Reagenzien, Diagnostika und Futtermittel und auch als Farbstoffe, Mineralstoffe oder Katalysatoren geeignet sind. Dazu gehören beispielsweise Tabletten jeglicher Form, Pellets oder Granulate und Pulvermischungen.
Durch die speziellen Eigenschaften des in WO 2011/095669 beschrieben Magnesiumhydroxidcarbonats erhält der Galeniker in der
pharmazeutischen Industrie und der Formulierer in der
Lebensmittelindustrie oder in anderen Bereichen die Möglichkeit, auch galenisch problematische Wirkstoffe oder Materialien in eine weiter verarbeitungsfähige Form zu bringen. Da es sich bei dem verwendeten Magnesiumhydroxidcarbonat um eine in allen Pharmakopoen gelistete Substanz handelt, sind auch hinsichtlich der Registrierung des Füll- und Trägermaterials keine zusätzlichen Anforderungen zu erfüllen. Obwohl das erfindungsgemäß eingesetzte Magnesiumhydroxidcarbonat direkt tablettierbar ist, können in den wirkstoffhaltigen festen
Formulierungen neben dem Wirkstoff und dem porösen
Magnesiumhydroxidcarbonat als Träger erfindungsgemäß Hilfsstoffe enthalten sein. Hierbei kann es sich unter anderem um
Geschmacksverbesserer, Tablettierhilfen, wie Gleit- und Schmiermittel, und dergleichen handeln kann. Mögliche Zusätze sind beispielsweise
thermoplastischen Polymere, Lipide, Zuckeralkohole,
Zuckeralkoholderivate, Solubilisatoren, Gleit- und Schmiermittel und andere.
Geeignete thermoplastische Polymere sind beispielsweise
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder Vinylpropionat, Copolymerisate von Vinylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol,
Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacrylate, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit-Typen), Copolymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Polyethylenglykole, Alkylcellulosen, insbesondere
Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Celluloseester wie
Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und
Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS). Dem Fachmann sind solche thermoplastischen Polymere bekannt. Er kann je nach gewünschten Eigenschaften der herzustellenden Tabletten zwischen den für diesen Zweck im Handel erhältlichen thermoplastischen Polymeren wählen.
Aber auch niedermolekulare Substanzen können als zusätzliche Träger- und Füllstoffe in den wirkstoffhaltigen Formulierungen enthalten sein.
Dieses können Zucker wie Saccharose, Glucose, Maltose, Xylose, Fructose, Ribose, Arabinose, Galactose, Trehalose sein, aber auch
Zuckeralkohole. Geeignete Zuckeralkohole sind Sorbit, Xylit, Mannit, Maltitol; ein geeignetes Zuckeralkoholderivat ist auch Isomalt. Diese
Zusätze können im Handel in verschiedenen Qualitäten unter
verschiedenen Handelsnamen erhalten werden.
Geeignete Lipide sind Fettsäuren, wie Stearinsäure; Fettalkohole, wie Cetyl- oder Stearylalkohol; Fette, wie tierische oder pflanzliche Fette;
Wachse, wie Carnaubawachs; oder Mono- und/oder Diglyceride oder Phosphatide, insbesondere Lecithin. Die Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von wenigstens 50°C. Bevorzugt sind Triglyceride der C 2-, CM-, Ci6- und Cis-Fettsäuren.
Daneben können übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 20 Gew.-% vorzugsweise weniger als 10 Gew.-%, insbesondere weniger als 5 Gew.-%, bezogen auf die Dosierungsform, betragen kann,
mitverwendet werden. Hierzu zählen:
Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Laktose, Cellulose, Silikate oder
Kieselsäure;
Schmiermittel, wie Magnesium- und Calciumstearat,
Natriumstearylfumarat;
Weichmacher;
Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pigmente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft;
Stabilisatoren, wie Antioxidantien, Lichtstabilisatoren, Hydroperoxid- Vernichter, Radikalfänger, Konservierungsmittel und Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall;
Aromen und Geruchsstoffe;
Antiklebemittel;
zerfallsfördernde Hilfsstoffe (Sprengmittel)
und Retardierungsmittel.
Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer erwünschten physiologischen Wirkung auf den menschlichen oder tierischen Körper oder Pflanzen zu verstehen. Es handelt sich
insbesondere um pharmazeutische Wirkstoffe. Die Wirkstoffmenge pro Dosis kann in weiten Grenzen variieren. Sie wird in der Regel so gewählt, dass sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreicht. Auch Wirkstoff- Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der
Erfindung sind auch Vitamine und Mineralstoffe. Zu den Vitaminen gehören die Vitamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben B-i , B2, B6 und B12, im weiteren Sinne auch Nicotinsäure und Nicotinamid verstanden werden, sowie auch Biotin, Folsäure, aber auch Verbindungen mit Vitamin ähnlichen Eigenschaften wie z. B. Adenin, Cholin, Pantothensäure,
Adenylsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-lnosit und Liponsäure sowie Vitamin C, Vitamine der D-Gruppe, E- Gruppe, K-Gruppe. Zu Wirkstoffen im Sinne der Erfindung gehören auch Peptidtherapeutika und Proteine.
Erfindungsgemäße kann das in WO 2011/095669 beschriebene
Magnesiumhydroxidcarbonat beispielsweise zur Verarbeitung folgender Wirkstoffe in einem geeigneten Verfahren eingesetzt werden:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Albrazolam,
Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, A-mikacin, Amilorid,
Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin,
Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Atenolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Benzocain, Benzoesäure,
Betamethason, Bezafibrat, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Celedilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlor-pheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clomibramin,
Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin,
Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, Desogestrel,
Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin,
Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxycyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Globulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenofibrinsäure, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Mononucleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentamicin, Gingko Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydromorphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Insulin, lohexol, lopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid-Mononitrat,
Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labatalon, Lactulose, Lecithin, Levocamitin, Levodopa, Levoglutamid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Lipramin, Lisinopril, Loperamid,
Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopramid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, Multivitamin- Mischungen bzw. -Kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol,
Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxifyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-lod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Promocriptin, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin,
Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Volinsäure, Zidovudin.
Es können darüber hinaus auch andere schwer dosierbare, fein partikuläre Wirkstoffe unter Verwendung von Magnesiumhydroxidcarbonat in eine Formulierung eingearbeitet und, falls gewünscht, tablettiert werden. Zur Herstellung von festen Dosierungsformen werden der Träger und die Wirkstoffe in einem entsprechenden Mengenverhältnis, bevorzugt in einem geeigneten Mischer intensiv miteinander vermischt. Die Wirkstoffe werden, sofern sie nicht bereits als super feines Pulver vorliegen, vor dem
Vermischen zu einem sehr feinteiiigen Pulver gemahlen, d. h. der Wirkstoff wird mikronisiert und weist anschließend durchschnittliche Partikelgrößen von wenigen Mikrometern, bzw. im Nanometerbereich auf. Vorzugsweise werden die Wirkstoffe als funktionelle Komponenten in Form mikronisierter Substanzen mit einer durchschnittlichen Korngröße (Laser, D50) im Bereich von 1 bis 20 pm, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10 μιτι verwendet.
Bei dem erfindungsgemäß einsetzbaren Magnesiumhydroxidcarbonat handelt es sich um ein poröses Material mit einer BET-Oberfläche im Bereich von 25 bis 70 m2/g, vorzugsweise größer 44 m2/g, insbesondere bevorzugt größer 50 m2/g, und einer Schüttdichte im Bereich von 0,40 bis 0,60 g/ml, sowie einer Stampfdichte im Bereich von 0,50 bis 0,80 g/ml, das wie in WO 2011/095669 beschrieben erhalten werden kann.
Je nach physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffpulvers, werden pulverförmiges Magnesiumhydroxidcarbonat als Träger und der feinteilige Wirkstoff in einem geeigneten Mengenverhältnis vorgelegt und intensiv miteinander vermischt. Es ist aber auch möglich, den Wirkstoff während des Mischens nach und nach hinzu zu dosieren, um auf diese Weise eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs auf dem Träger zu erzielen. Das Mischen der beiden Komponenten kann dabei in Geräten erfolgen, die dem Fachmann für diesen Zweck bekannt sind. Vorzugsweise erfolgt das Vermischen unter schonenden Bedingungen in einem Taumelmischer; Schnecken-Kegel-Mischer, Zwangsmischer, Schnellmischer,
Propellermischer oder in einem Wirbelbettmischer. Diese erlauben es auch, flüssige Wirkstoffe mit dem festen Trägermaterial gleichmäßig zu vermischen.
Zur Herstellung des gewünschten„Wirkstoff-Träger-Addukts" werden bezogen auf die Gesamtmenge 50 bis 99,9 Gew.-%
Magnesiumhydroxidcarbonat und 50 bis 0,1 Gew.-% einer mikronisierten funktionellen Komponente oder einer flüssigen funktionellen Komponente vorgelegt und auf geeignete Weise miteinander vermischt. Das zu diesem Zweck verwendete direktverpressbare, poröse
Magnesiumhydroxidcarbonat weist vorzugsweise Partikeldurchmesser (Laser, D50) im Bereich zwischen 10 und 60 pm, insbesondere bevorzugt zwischen 20 und 60 pm, auf.
Durch das intensive Vermischen der funktionellen Komponenten wird eine Mischung erhalten, die sich, selbst unter mechanischer Belastung, durch eine herausragende Stabilität der Mischung und eine ausgeprägte
Homogenität der Verteilung des Wirkstoffs auf dem Trägermaterial auszeichnet.
Die spezielle Partikelmorphologie des Trägerstoffes verbunden mit einer hohen BET-Oberfläche und hohem Porenvolumen führen zu einer festen physikalischen Anlagerung der fein körnigen Wirkstoffpartikel an der Trägeroberfläche. Es kommt zur Bildung sogenannter geordneter
Mischungen. Auf diese Weise kann ein schlecht mischbarer Wirkstoff in eine homognene Zubereitung überführt werden, welche auch unter mechanischer Belastung kaum zur Separierung der Einzelkomponenten neigt. Dies verbessert die Dosiergenauigkeit des Wirkstoffes (content uniformity) in Einzeldosen, die aus solchen Mischungen entnommen werden.
Das erfindungsgemäße wirkstoffhaltige Pulver, welches im wesentlichen aus Magnesiumhydroxidcarbonat als Trägermaterial und dem gewählten Wirkstoff besteht, weist aufgrund seiner Porosität sehr gute
Tablettiereigenschaften auf und besitzt Partikeldurchmesser (Laser, D5o) im Bereich zwischen 10 und 60 pm, vorzugsweise zwischen 20 und 60 pm.
Der Vorteil der durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellten Zubereitungen liegt darin, dass feinpartikuläre oder niedrig dosierte Wirkstoffe homogen verteilt an einen Trägerstoff gebunden vorliegen, wodurch die Herstellung von niedrig dosierten Zubereitungen ermöglicht wird, die unter üblichen Bedingungen zur Entmischung neigen würden.
Vorteilhafter Weise handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Mischung um ein Produkt, das sich, selbst unter mechanischer Belastung, durch eine ausgeprägte Homogenität und Stabilität der Mischung auszeichnet. Es kann neben der funktionalen Komponente und dem als Trägerstoff eingesetzten Magnesiumhydroxidcarbonat Wirk-und Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe Fließverbesserungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Süßungsmittel und Polymere, enthalten.
Besonders vorteilhaft ist unter den gegebenen Bedingungen, dass der Wirkstoff, der gegebenenfalls als Reinsubstanz in Form eines Öls vorliegt, durch die Bindung an das poröse, pulverförmige
Magnesiumhydroxidcarbonat als niedrigdosiertes Pulver zur Verfügung gestellt werden kann. Aufgrund der porösen Eigenschaften kann, falls gewünscht, dieses Pulver direkt tablettiert werden, wodurch Tabletten erhalten werden worin der Wirkstoff homogen verteilt ist. Wie auch in dem wirkstoffhaltigen Pulver ist in der hergestellten Tablette der
pharmazeutische Wirkstoff niedrig dosiert, sowohl in der Tablette als auch in dem wirkstoffhaltigen Pulver liegt die wirkstoffhaltige Mischung in fester Form vor. Das wirkstoffhaltige Pulver wiederum kann in vorteilhafter Weise verwendet werden zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Tabletten, Kapseln, Pulvern, Salben, Cremes, Suspensionen, Dispersionen, insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen zur oralen oder dermalen Anwendung oder von pharmazeutischen, kosmetischen, landwirtschaftlichen und technischen Formulierungen,
Lebensmittelzubereitungen und Formulierungen für die
Nahrungsmittelergänzung.
Die vorliegende Beschreibung ermöglicht es dem Fachmann die Erfindung umfassend anzuwenden. Auch ohne weitere Ausführungen wird daher davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung im weitesten Umfang nutzen kann.
Bei etwaigen Unklarheiten versteht es sich von selbst, die zitierten Veröffentlichungen und Patentliteratur heranzuziehen. Dementsprechend gelten diese Dokumente als Teil der Offenbarung der vorliegenden Beschreibung. Dieses gilt insbesondere für die Offenbarung der Anmeldung WO 2011/095269, worin die Herstellung des verwendeten Magnesiumhydroxidcarbonats beschrieben ist und die hiermit Teil der Offenbarung vorliegenden Erfindung ist. Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der Erfindung werden im Folgenden verschiedene Beispiele, gegeben, die im Rahmen des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen. Diese Beispiele dienen auch zur Veranschaulichung möglicher Varianten. Aufgrund der allgemeinen Gültigkeit des beschriebenen Erfindungsprinzips sind die Beispiele jedoch nicht geeignet, den Schutzbereich der vorliegenden Anmeldung nur auf diese zu reduzieren.
Weiterhin versteht es sich für den Fachmann von selbst, dass sich sowohl in den gegebenen Beispielen als auch in der übrigen Beschreibung die in den Zusammensetzungen enthaltenen Komponentenmengen in der Summe immer nur zu 100 Gew.- bzw. mol-% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung aufaddieren und nicht darüber hinausgehen können, auch wenn sich aus den angegebenen Prozentbereichen höhere Werte ergeben könnten. Sofern nichts anderes angegeben ist, gelten daher %-Angaben als Gew.- oder mol-%, mit Ausnahme von Verhältnissen, die in Volumenangaben wiedergegeben sind.
Die in den Beispielen und der Beschreibung sowie in den Ansprüchen gegebenen Temperaturen gelten immer in °C.
Beispiele
Zur Durchführung der folgenden Beispiele wurden folgende Materialien, Geräte und Messmethoden verwendet:
Methoden:
1. Schüttdichte: gemäß DIN EN ISO 60: 1999 (Deutsche Fassung)
- Angabe in„g/ml"
2. Stampfdichte: gemäß DIN EN ISO 787-11 : 1995 (Deutsche Fassung)
- Angabe in„g/ml"
3. Oberfläche bestimmt gemäß BET: Auswertung und Durchführung
gemäß Literatur„BET Surface Area by Nitrogen Absorption" von S. Brunauer et a. (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983) Gerät: ASAP 2420 Fa. Micromeritics Instrument Corporation (USA); Stickstoff; Einwaage: ca. 3,0000g +/-5%; Ausheizung: 50°C (5 h);
Heizrate 3K/min; Angabe des arithmetischen Mittelwertes aus drei Bestimmungen Partikelgrößenbestimmung über Laserbeugung mit
Trockendispergierung: Mastersizer 2000 mit Dispergiereinheit Scirocco 2000 (Fa. Malvern Instruments Ltd. UK), Bestimmungen bei 1 , 2 und 3 bar Gegendruck; Auswertung Fraunhofer; Dispersant Rl: 1.000,
Obscuration Limits: 0.0-10.0%, Tra Type: General Purpose,
Background Time: 7500 msec, Measurement Time: 7500 msec,
Durchführung gemäß ISO 13320-1 sowie den Angaben des technischen Handbuchs und den Spezifikationen des Geräteherstellers; Angaben in Vol% Partikelgrößenbestimmung über Laserbeugung mit Naßdispergierung: Mastersizer 2000 mit Naßdispergiereinheit Hydro 2000S (Fa. Malvern Instruments Ltd. UK); Dispersionsmedium vollentsalztes Wasser;
Dispersant Rl: 1.330; Pump Speed: 2000 rpm; Stirrer Speed: 2000 rpm;
Ultrasonic Duration: 1 sec; Ultrasonic Level: 100%; Tray Type: General Purpose; Background Time: 7500 msec; Measurement Time: 7500 msec; Obscuration Limits: 10.0-20.0%l; Durchführung gemäß ISO 13320-1 sowie den Angaben des technischen Handbuchs und den Spezifikationen des Geräteherstellers; Angaben in Vol.-% Partikelgrößenbestimmung durch Trockensiebung über einen Siebturm: Retsch AS 200 control, Fa.Retsch (Deutschland); Substanzmenge: ca. 110,00 g; Siebzeit: 30 Minuten; Amplitudenintensität: 1mm; Intervall: 5 Sekunden; Analysensiebe mit Metalldrahtgewebe gemäß DIN ISO 3310;
Siebweiten (in pm): 710, 600, 500, 400, 355, 300, 250, 200, 150, 100, 75, 50, 32; Angabe der Mengenverteilung pro Siebfraktion in den
Tabellen als„Gew.-% der Einwaage" lodometrische Gehaltsbestimmung von Ascorbinsäure in den
Mischungen: die Durchführung besteht aus den Schritten Titerbestimmung der Jodlösung mit Natriumthiosulfat, Kontrolle durch Titration gegen eine Ascorbinsäurestandardsubstanz bekannten
Gehalts, Titration der Trägerstoffe ohne Ascorbinsäurebeladung
(Blindwert) sowie einer 6-fachen Bestimmung des
Ascorbinsäuregehaltes in den hergestellten Mischungen sowohl vor als auch nach dem Mischungsprozess mit anschließender Berechnungen der Mittelwerte und der Standardabweichungen
Die prinzipielle Vorgehensweise ist auch in der Fachliteratur beschrieben wie z.B. in G. Jander, K. F. Jahr, H. Knoll„Maßanalyse - Theorie und Praxis der klassischen und der elektrochemischen Titrierverfahren", Verlag Walter de Gruyter, 1973 ISBN 3 11 005934 7
Die Probe (Einwaagemenge richtet sich nach dem Ascorbinsäuregehalt in der Mischung) wird in einem 100ml Becherglas vorgelegt und mit etwa 10 ml vollentsalztem Wasser angeschlämmt. Über eine
Kolbenhubpipette wird unter Schütteln vorsichtig mit 25%iger
Schwefelsäure das Material gelöst, anschließend 1 ml
Zinkjodidstärkelösung zugegeben und sofort mit Jodlösung bis zum Farbumschlag von farblos nach blau titriert.
Chemikalien:
- lodlösung 0,05mol/l Merck KGaA (Deutschland) Art.-Nr. 1.09099
- Zinkiodid-Stärkelösung Merck KGaA (Deutschland) Art.-Nr. 1.05445
- Schwefelsäure 25% Merck KGaA (Deutschland) Art.-Nr. 1.00716
- mikronisierte Ascorbinsäure erhalten aus Ascorbinsäure in einer
Reinheit gemäß Ph Eur, BP, JP, USP und E 300 (wie unter Materialien beschrieben)
- Ascorbinsäure, prod. 83568.290, VWR (Deutschland); Ph Eur, NF, USP als Ascorbinsäurestandardsubstanz
Geräte:
- Titroprozessor 682, Metrohm (Schweiz)
- Dosimat 665, Metrohm (Schweiz) - Bürette Braunglas 20ml, Metrohm (Schweiz)
- Rührer Ti Stand 703, Metrohm (Schweiz)
- Kolbenhubpipette Research 5000, Eppendorf (Deutschland) 8. Spektralphotometrische Gehaltsbestimmung von Riboflavin in den
Mischungen: die Durchführung besteht aus den Schritten Erstellung einer Kalibrierkurve, Kontrolle durch photometrische Messung einer Riboflavinstandardsubstanz bekannten Gehalts, photometrische
Vermessung der Trägerstoffe ohne Riboflavinbeladung (Blindwert) sowie einer 6-fach Bestimmungen des Riboflavingehaltes in den hergestellten
Mischungen sowohl vor als auch nach dem Mischungsprozess mit anschließender Berechnungen der Mittelwerte und der
Standardabweichungen Die Probe (Einwaagemenge richtet sich nach dem Riboflavingehalt in der Mischung) wird in einem 500ml Braunglas-Meßkolben vorgelegt, mit 5 ml vollentsalztem Wasser angeschlämmt und dann mit 5ml
Natronlauge 2M versetzt. Die Suspension wird 0 Minuten geschüttelt und dann nacheinander 100 ml vollentsalztes Wasser und 2,5ml Eisessig zugegeben, nochmals kurz geschüttelt sowie mit vollentsalztem
Wasser bis zur 500ml Marke aufgefüllt. Ca.70ml dieser gelben
Suspension werden 3 min bei 3800 UPM zentrifugiert. 20,0ml des Überstandes werden in einen 200 ml Braunglas-Meßkolben pipettiert, mit 3,5 ml Natriumacetatlösung 14 g/l (Art-Nr. 1.06268) versetzt und mit vollentsalztem Wasser auf 200ml aufgefüllt. Diese Lösung wird im
Photometer bei 444 nm und einer Schichtdicke von 1 cm gegen das Lösungsmittel vermessen.
Chemikalien:
Natriumhydroxid 2M Merck KGaA (Deutschland) Art.-Nr. 1.09136
- Eisessig Merck KGaA (Deutschland) Art.-Nr. 1.00063
- Natriumacetat MerckKGaA (Deutschland) Art. Nr. 1.06268
- mikronisiertes Riboflavin erhalten aus Riboflavin in einer Reinheit gemäß Ph Eur, BP.USP und E 504 (wie unter Materialien beschrieben) - Riboflavin Merck KGaA (Deutschland) Art.Nr. 500257, Ph Eur, BP, USP, E 101 als Riboflavinstandardsubstanz
Geräte:
- 2-Strahl Photometer Lambda 35 Perkin Elmer (USA)
- Einmal-Küvetten Piastibrand makro 2,5 ml , Brand (Deutschland)
Art.-Nr. 759005
- Zentrifuge Heraeus Sepatech Minifuge T (Deutschland) mit
Zentrifugengläser 80 ml
- Kolbenhubpipette Research 5000, Eppendorf (Deutschland)
- Glasvollpipette 20,0 ml Hirschmahn EM (Deutschland)
- Braunglas-Meßkolben Blaubrand, gemäß ISO 1042, Fa. Brand
(Deutschland)
Verwendete direktverpressbare DC-Maqnesiumhvdroxidcarbonate und ihre Eigenschaften:
Muster A: Parteck Mg DC Magnesiumhydroxidcarbonat schwer Ph Eur, BP, USP, E 504, Merck KGaA, Darmstadt (Deutschland), Art. Nr. 1.02440, Charge: K0076840
Muster B: NutriMag MC DC Magnesiumcarbonat schwer, pharm., gran. i. d. Reinh. BP, USP, Ph Eur; CALMAGS GmbH, Lüneburg (Deutschland);
Charge: 308075060
Zusätzliche Charakterisierung der Muster A und B hinsichtlich Schüttdichte, Stampfdichte, BET-Oberfläche, BET-Porenvolumen, Partikelverteilung über Laserbeugung mit Nassdispergierung (in Wasser) und über Turmsiebung: Tabelle 1 : Schüttdichte, Stampfdichte, BET-Oberfläche, BET- Porenvolumen:
(Details zu den Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000024_0002
Tabelle 2: Partikelverteilung bestimmt über Laserbeugung mit
Naßdispergierung in Wasser:
Angaben in μιη (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Probe D(5) D(10) D(20) D(25) D(30) D(50) D(75)
Muster A 2,26 5,62 1 ,87 14,10 16,11 23,76 36,09
Muster B 1 ,24 2,02 4,37 6,01 7,84 15,96 31 ,37
Fortsetzung:
Probe D(90) D(95) D(99) D(100)
Muster A 50,07 59,41 75,81 93,54
Muster B 67,61 197,37 455,59 684,57
Tabelle 3: Partikelverteilung bestimmt über Turmsiebung:
Angaben in Gew.-% (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000024_0003
Fortsetzung:
Figure imgf000024_0001
Verwendete mikronisierte Modell Wirkstoffe und ihre Eigenschaften:
Modellwirkstoff Ascorbinsäure mikronisiert: Vermahlung einer
handelsüblichen pulverförmigen Ascorbinsäure mit einer Reinheit gemäß Ph Eur, BP, JP, USP, E 300 auf einer Aeroplex Spiralstrahlmühle Typ 200 AS der Firma Hosokawa Alpine, Augsburg (Deutschland) unter Stickstoff als Schutzgas; die Zielkorngröße D(50) gemessen durch Laserbeugung mit Trockendispergierung liegt im Bereich von 4pm bis 6pm
- die genauere Partikelverteilung des verwendeten Materials ergibt sich aus der folgenden Tabelle.
Tabelle 4: Partikelverteilung der mikronisierten Ascorbinsäure bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierung (verschiedene Druckbedingungen):
Angaben in pm (Details zum Messverfahren siehe unter Methoden)
Figure imgf000025_0001
Modellwirkstoff Riboflavin mikronisiert: Vermahlung eines handelsüblichen pulverförmigen Riboflavin mit einer Reinheit gemäß Ph Eur, BP, USP, E 504 auf einer Aeroplex Spiralstrahlmühle Typ 200 AS der Firma Hosokawa Alpine, Augsburg (Deutschland) unter Stickstoff als Schutzgas; die
Zielkorngröße D(50) gemessen durch Laserbeugung mit
Trockendispergierung liegt im Bereich von 1 ,5pm bis 2,5pm - die genauere Partikelverteilung des verwendeten Materials ergibt sich aus folgender Tabelle:
Tabelle 5: Partikelverteilung des mikronisierten Riboflavins bestimmt über Laserbeugung mit Trockendispergierung (verschiedene
Druckbedingungen):
Angaben in m (Details zum Meßverfahren siehe unter Methoden)
Druck 1 bar
Probe D(10) D(25) D(50) D(75) D(90)
Mikronisiertes 0,54 0,96 2,08 3,89 5,88 Riboflavin
Fortsetzung
Druck 2 bar
Probe D(10) D(25) D(50) D(75) D(90)
Mikronisiertes 0,43 0,73 1 ,72 3,28 4,74 Riboflavin
Fortsetzung
Druck 3 bar
Probe D(10) D(25) D(50) D(75) D(90)
Mikronisiertes 0,43 0,73 1 ,72 3,18 4,40 Riboflavin
Beispiel 1 : Bestimmung der Beladungskapzität und der Homogenität verschiedener Mengen mikronisierter Ascorbinsäure auf den Mustern A und B nach Mischung in einem Taumelmischer Prinzip:
• Es wurden jeweils Mischungen mit 2%, 5%, 7%, 10%, 20% und 30% mikronisierter Ascorbinsäure mit den beiden DC- Magnesiumhydroxidcarbonatmustern A und B hergestellt
· Um die Homogenität der Mischungen festzustellen wurden an 6
verschiedenen Stellen dieser Mischungen der Ascorbinsäuregehalt bestimmt
• Die Abweichungen der relativen Standartabweichungen sind Indikatoren für die Homogenität der Mischungen und es kann dadurch auf
Unterschiede in der Beladungskapazität geschlossen werden
Durchführung:
In einer 250ml Weithalsglasflasche (VWR Deutschland) werden die DC- Magnesiumhydroxidcarbonate Muster A und B jeweils mit den in der
Tabelle angegeben Mengen mikronisierter Ascorbinsäure versetzt und in einem Labor-Taumelmischer (Turbula T2A, Fa. Willy A. Bachofen,
Schweiz) vermischt. Nach 15 Minuten Mischzeit wird das Material über ein 1 mm Sieb ohne mechanische Belastung abgelegt und evtl. vorhandene lockere Agglomerate mit einem Papierblatt vorsichtig durch die
Siebmaschen gedrückt. Anschließend wird nochmals für 15 Minuten im Taumelmischer gemischt.
Tabelle 6:
Figure imgf000027_0001
Nach der Vermischung wird das Material auf einer Fläche von 21x30 cm mit möglichst gleicher Schichtdicke ausgebreitet und an 6 verschiedenen Stellen Proben genommen, deren Ascorbinsäuregehalt bestimmt sowie die Standardabweichungen berechnet.
Ergebnis:
In der Tabelle gegenübergestellt werden die theoretischen Mengen an Ascorbinsäure laut Einwaage (in Gew.-%), die Mengen an Probe die zur analytischen Bestimmung der Ascorbinsäure eingesetzt wurden (in g), die tatsächlich gefundenen Mengen an Ascorbinsäure als arithmetischer Mittelwert aus 6 Bestimmungen (in Gew.-%) sowie die relativen
Standardabweichungen S (rel) aus diesen Bestimmungen (in %)
Tabelle 7:
Figure imgf000028_0001
Muster A zeigt bei allen Mischungen eine geringere relative
Standardabweichung als die Proben welche auf Basis Muster B hergestellt wurden d.h. die Mischungen auf Basis Muster A haben eine wesentlich bessere Homogenität.
Beispiel 2: Vergleichende Untersuchung der Adsorptionskräfte zwischen mikronisierter Ascorbinsäure und den Mustern A und B
Prinzip:
• Es wurden jeweils Mischungen der beiden Muster A und B mit je 1 % mikronisierter Ascorbinsäure hergestellt und deren Homogenität geprüft indem der Ascorbinsäuregehalte an 6 verschiedenen Stellen dieser Mischungen bestimmt wurde.
• Anschließend wurden diese Mischungen mechanisch belastet (in einem Stampfvolumeter bei 2500 und 20000 Stößen sowie in einer
Turmsiebmaschine) und die Homogenität der Mischungen nach dieser Belastung erneut geprüft
• Die Abweichungen der relativen Standardabweichungen im
Ascorbinsäuregehalt vor und nach der mechanischen Belastung sind ein Indikator für die Stabilität der Mischungen und somit auch für die
Bindungskräfte zwischen den Ascorbinsäure- und den Trägerpartikeln.
Durchführung:
148,5 g Muster A bzw. Muster B werden mit je 1 ,5 g mikronisierter
Ascorbinsäure in eine 500 ml Weithalsglasflasche (VWR Deutschland) eingewogen und in einem Labor-Taumelmischer (Turbula T2A, Fa. Willy A. Bachofen, Schweiz) vermischt. Nach 15 Minuten Mischzeit wird das Material über ein 1 mm Sieb ohne mechanische Belastung abgelegt und eventuell vorhandene lockere Agglomerate mit einem Papierblatt vorsichtig durch die Siebmaschen gedrückt. Anschließend wird nochmals für 5 Minuten im Taumelmischer gemischt. Nach der Vermischung wird das Material auf einer Fläche von 21x30 cm mit möglichst gleicher Schichtdicke ausgebreitet und an 6 verschiedenen Stellen Proben auf ihren
Ascorbinsäuregehalte geprüft sowie die Standardabweichungen berechnet
Jede dieser Mischungen wird einer mechanischen Belastung unterworfen: a) Einer stampfenden Belastung in einer Stampfvolumeter wie in der Ph Eur 7. Ausgabe (7.02. Grundwerk 2011 Band 1 unter 2.9.34
Stampfdichte beschrieben; zur Verwendung kommt das auf Seite 430 unter Abb. 2.9.34-3 aufgezeigte Stampfvolumeter für Pulverproben mit einer festgelegten Fallhöhe von 3+/-0.2 mm. Abweichend von der dort festgelegten Anzahl von Stampfbewegungen wird die Probe 2500 Stoßbewegungen ausgesetzt. Anschließend wird das Material vorsichtig auf einer Fläche von 21x30 cm mit möglichst gleicher Schichtdicke ausgebreitet und an 6 verschiedenen Stellen Proben auf ihre
Ascorbinsäuregehalte geprüft sowie die Standardabweichung berechnet, b) Wie unter a) beschrieben; jedoch mit 20000 Stoßbewegungen als
Belastung
c) Einer mechanischen Belastung in einem Siebturm der Firma Retsch
(Deutschland) Typ AS 200 control ,g': dazu wird die Probe auf dem Siebboden (200 mm) ausgebreitet und 60 Minuten bei einer Amplitude von 1 ,5 mm (ohne Intervall) bewegt. Anschließend werden 6 Proben direkt an verschiedenen Stellen des Siebbodens entnommen, der Ascorbinsäuregehalt bestimmt und die Standardabweichung berechnet.
Ergebnis:
In den Tabellen werden die Mengen (Einwaage)an Probe aufgeführt, die zur analytischen Bestimmung der Ascorbinsäure eingesetzt worden (in g) sind, die tatsächlich gefundenen Mengen an Ascorbinsäure als
arithmetischer Mittelwert aus 6 Bestimmungen (in Gew.-%) sowie die relativen Standardabweichungen S (rel) aus diesen Bestimmungen (in %). Alle Angaben werden sowohl vor als auch nach der mechanischen
Belastung gelistet.
Tabelle 8: Gehalt und S (rel) der Ascorbinsäure vor und nach einer mechanischen Belastung im Stampfvolumeter nach 2500 Stößen
Figure imgf000030_0002
Tabelle 9: Gehalt und S (rel) der Ascorbinsäure vor und nach einer mechanischen Belastung im Stampfvolumeter nach 20000 Stößen
Figure imgf000030_0001
Tabelle 10: Gehalt und S (rel) der Ascorbinsäure vor und nach einer mechanischen Belastung in einem Retsch Siebturm
Figure imgf000031_0001
Muster A zeigt bei allen Mischungen eine geringere relative
Standardabweichung als die Proben die auf Basis Muster B hergestellt wurden d.h. die Mischungen auf Basis Muster A haben eine wesentlich geringere Entmischungstendenz u.a. auch bedingt durch stärkere
Adsorptionskräfte zwischen den Ascorbinsäurepartikeln und den
Trägerpartikeln.
Beispiel 3: Bestimmung der Beladungskapzität und der Homogenität verschiedener Mengen mikronisierten Riboflavins auf den Mustern A und B nach Mischung in einem Taumelmischer
Prinzip:
• Es wurden jeweils Mischungen mit 5%, 10% und 20% mikronisierten Riboflavins mit den beiden DC-Magnesiumhydroxidcarbonatmustern A und B hergestellt
• Um die Homogenität der Mischungen festzustellen wurden an 6
verschiedenen Stellen dieser Mischungen der Riboflavingehalt bestimmt
• Die Abweichungen der relativen Standardabweichungen sind Indikatoren für die Homogenität der Mischungen und es kann dadurch auf
Unterschiede in der Beladungskapazität geschlossen werden
Durchführung:
In einer 1000ml Kunststoffflasche (VWR Deutschland) werden die DC- Magnesiumhydroxidcarbonate Muster A und B jeweils mit den in der Tabelle angegeben Mengen mikronisierten Riboflavins versetzt und in einem Labor-Taumelmischer (Turbula T2A, Fa. Willy A. Bachofen, Schweiz) vermischt. Nach 1 Minute Mischzeit wird das Material über ein 1 mm Sieb ohne mechanische Belastung abgelegt und evtl. vorhandene lockere Agglomerate vorsichtig mit einem Papierblatt durch die
Siebmaschen gedrückt. Anschließend wird nochmals für 1 Minute im Taumelmischer gemischt.
Tabelle 10:
Figure imgf000032_0001
Nach der Vermischung wird das Material auf einer Fläche von 21x30 cm mit möglichst gleicher Schichtdicke ausgebreitet und an 6 verschiedenen Stellen Proben auf ihren Ascorbinsäuregehalt bestimmt sowie die Standardabweichungen berechnet.
Ergebnis:
In der Tabelle 11 werden einander gegenübergestellt:
a) die theoretischen Mengen an Riboflavin, laut Einwaage in Gew.-%, b) die Mengen an Proben in mg, die zur analytischen Bestimmung des Riboflavins eingesetzt wurden,
c) die tatsächlich gefundenen Mengen an Riboflavin als arithmetischer Mittelwert aus 6 Bestimmungen in Gew.-%
sowie
d) die relativen Standardabweichungen S (rel) aus diesen Bestimmungen in %. Tabelle 11 :
Figure imgf000033_0001
Muster A zeigt bei allen Mischungen eine geringere relative
Standardabweichung als diejenigen Proben, welche auf Basis Muster B hergestellt wurden, d.h. die Mischungen auf Basis Muster A haben eine wesentlich bessere Homogenität.
Beispiel 4: Vergleichende Untersuchung der Adsorptionskräfte zwischen mikronisiertem Riboflavin und den Mustern A und B
Prinzip:
• Es wurden jeweils Mischungen der beiden Muster A und B mit je 5% und 10% mikronisiertem Riboflavin hergestellt und deren Homogenität geprüft indem der Riboflavingehalte an 6 verschiedenen Stellen dieser Mischungen bestimmt wurde.
• Anschließend wurden diese Mischungen in einer Turmsiebmaschine mechanisch belastet und die Homogenität der Mischungen nach dieser Belastung erneut geprüft. Die Abweichungen der relativen
Standardabweichungen im Riboflavingehalt vor und nach der
mechanischen Belastung sind Indikatoren für die Stabilität der
Mischungen und somit auch für die Bindungskräfte zwischen den Riboflavin- und den Trägerpartikeln.
Durchführung:
Die 5 % und 10 %igen gemischten Riboflavinmuster aus Beispiel 3 werden über einer Turmsiebmaschine der Firma Retsch (Deutschland) Typ AS 200 control ,g' 60 Minuten einer mechanischen Belastung unterworfen. Dazu werden die Proben auf dem Siebboden (200 mm) bei einer Amplitude von 1 ,5 mm ohne Intervallschaltung bewegt. Anschließend werden 6 Proben direkt an verschiedenen Stellen des Siebbodens entnommen, der
Ascorbinsäuregehalt bestimmt und die Standardabweichung berechnet. Ergebnis:
In den Tabellen aufgeführt werden die Mengen an Probe (Einwaage), die zur analytischen Bestimmung des Riboflavins eingesetzt werden (in mg), die tatsächlich gefundenen Mengen an Riboflavin als arithmetischer Mittelwert aus 6 Bestimmungen in Gew.-%, sowie die relativen
Standardabweichungen S (rel.) aus diesen Bestimmungen in %. Alle Angaben werden sowohl vor als auch nach der mechanischen Belastung gelistet. Tabelle12: Gehalt und S (rel) des Riboflavins vor und nach einer
mechanischen Belastung auf einer Retsch Turmsiebmaschine; Soll- Beladung mit 5% Riboflavin
Figure imgf000034_0001
Tabelle 13: Gehalt und S (rel) des Riboflavins vor und nach einer mechanischen Belastung in einem Siebturm; Soll-Beladung mit 10%
Riboflavin
Figure imgf000034_0002
Muster A zeigt bei allen Mischungen eine geringere relative
Standardabweichung als die Proben, welche auf Basis Muster B hergestellt wurden, d.h. die Mischungen auf Basis Muster A haben eine geringere Entmischungstendenz, u.a. auch bedingt durch stärke Adsorptionskräfte zwischen den Riboflavinpartikein und den Trägerpartikeln.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
Feste Formulierung, dadurch gekennzeichnet, dass sie
a) mindestens einen porösen Träger, bestehend aus
Magensiumhydroxidcarbonat,
und
b) eine oder mehrere funktionelle Substanzen umfasst.
Formulierung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie eine geordnete Mischung, bestehend aus 50 bis 99,9 Gew.-%
Magnesiumhydroxidcarbonat und 50 bis 0,1Gew.-% mindestens einer mikronisierten funktionellen Komponente umfasst.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Magnesiumhydroxidcarbonat um ein Material mit einer BET-Oberfläche im Bereich von 25 bis 70 m2/g, vorzugsweise größer 44 m2/g, insbesondere bevorzugt größer 50 m2/g, und einer Schüttdichte im Bereich von 0,40 bis 0,60 g/ml und einer Stampfdichte im Bereich von 0,50 bis 0,80 g/ml handelt.
Formulierung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein direktverpressbares
Magnesiumhydroxidcarbonat mit einem Partikeldurchmesser (Laser, D50) im Bereich zwischen 10 und 60 m umfasst.
Formulierung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine funktionelle Komponente in Form einer mikronisierten Substanz mit einer
Korngröße (Laser, D5o) von 1 bis 20pm, bevorzugt von 1 bis 10pm, enthält.
Formulierung gemäß Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass das als Träger enthaltene poröse Magensiumhydroxidcarbonat zusammen mit einer oder mehreren funktionellen Substanzen eine stabile geordnete Mischung mit besonders guter Homogenität bilden. Formulierung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine funktionellen Komponente aus dem Bereich der
pharmazeutischen Wirkstoffe, Diagnostika, Nahrungsergänzungsmittel, Kosmetika, Herbizide, Fungizide, Reagenzien, Farbstoffe,
Mineralstoffe, Katalysatoren oder Enzyme oder Mikroorganismen enthält.
Formulierung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Mischung handelt, die sich, selbst unter mechanischer Belastung, durch eine ausgeprägte Homogenität und Stabilität der Mischung auszeichnet.
Formulierung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie Wirk-und Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe
Fließverbesserungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Süßungsmittel und, Polymere enthält.
10. Formulierung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Pulver oder eine
Tablette handelt. 1. Formulierung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Pulver oder eine
Tablette handelt, worin der pharmazeutische Wirkstoff niedrig dosiert ist.
12. Verwendung einer Formulierung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Mischungen in fester Form.
13. Verwendung einer Formulierung gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Tabletten, Kapseln, Pulvern, Salben, Cremes, Suspensionen, Dispersionen.
14. Verwendung einer Formulierung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von pharmazeutischen
Formulierungen zur oralen oder dermalen Anwendung. 5. Verwendung einer Formulierung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von pharmazeutischen,
kosmetischen, landwirtschaftlichen und technischen Formulierungen.
16. Verwendung einer Formulierung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Lebensmittelzubereitungen und
Formulierungen für die Nahrungsmittelergänzung.
17. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung gemäß der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein poröser Träger, bestehend aus einem porösen Magnesiumhydroxidcarbonat mit großer
Oberfläche, mit mindestens eine funktionelle Substanz in Form eines mikronisierten Pulvers in einem Mischer ausgewählt aus der Gruppe Taumelmischer, Schnecken-Kegel-Mischer, Zwangsmischer,
Rührwerksmischer, Schnellmischer und Wirbelschichtmischer intensiv miteinander vermischt werden.
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