WO2014036952A1 - 哒嗪酮类化合物及其用途 - Google Patents

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WO2014036952A1
WO2014036952A1 PCT/CN2013/082984 CN2013082984W WO2014036952A1 WO 2014036952 A1 WO2014036952 A1 WO 2014036952A1 CN 2013082984 W CN2013082984 W CN 2013082984W WO 2014036952 A1 WO2014036952 A1 WO 2014036952A1
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cucumber
alkyloxy
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徐玉芳
赵振江
李宝聚
钱旭红
朱维平
石延霞
韩景龙
李洪林
曹贤文
常康
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East China University of Science and Technology
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East China University of Science and Technology
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/58—1,2-Diazines; Hydrogenated 1,2-diazines

Definitions

  • the present invention relates to a pyridazinone compound and use thereof. Background technique
  • Pesticides are mainly used to prevent various diseases (pests, mites, nematodes, pathogens, weeds and rodents) and to regulate plant growth in the production of agriculture, forestry and animal husbandry.
  • pesticides were mainly used for "killing" of harmful substances, but since the 1980s, the concept of pesticides has changed a lot.
  • Today, we don't pay attention to "killing", but we are more focused on regulation. Therefore, the purpose of modern pesticides is to effectively control pests, non-target organisms and environmental safety. China is a big agricultural country. Since the liberation, China's pesticide industry has flourished, and the variety and output of pesticides have doubled.
  • China's pesticide production has been able to meet the needs of agriculture, and there are a certain number of exports, but the varieties are still insufficient.
  • China uses 65 to 700,000 tons of pesticides per year, and the amount of active ingredients is 22 to 250,000 tons. There are very few harmful organisms that can be prevented. About 90% of the pesticides are lost in the farmland, especially the highly toxic pesticides pollute the environment.
  • Pesticides have a long history of development in the world for about 150 years.
  • the scientific research, development and production of chemical pesticides were unprecedentedly active, and new types of pesticides with high efficiency, low toxicity and novel mechanism of action, such as pyrethroids, pyridinium Azole, pyridine, nicotine, pyrrole, benzoylurea insecticide; carbamate, ⁇ -methoxy acrylate, benzimidazole, triazole fungicide; imidazolinone Classes, sulfonylurea herbicides, etc. emerge in an endless stream, prompting chemical pesticides to enter the fast-growing fast lane.
  • TMV disease resistance gene encoding protein
  • SA systemic acguired resistance
  • a plant disease activator refers to a substance that has no direct bactericidal activity to the compound itself and its metabolites, but which stimulates the immune system of the plant and the plant produces a system that acquires disease resistance.
  • This resistance has four characteristics, namely: systemic, SAR is expressed in the non-inducing factor treatment site of the plant; persistence, which can last for weeks or even months after SAR production; broad-spectrum, SAR simultaneously for several fungi, bacteria Inhibition of diseases caused by pathogens; Safety, these inducers do not produce a toxic effect on the pathogens, but induce the plant to produce resistance, so there is no side effect on the environment. Therefore, the research and development of such fungicides has broad application prospects.
  • Pyridazines are a class of heterocyclic compounds with high activity such as herbicidal, insecticidal and acaricidal, and plant growth regulation. Many varieties also have low toxicity and low residue.
  • pyridazine derivatives have become an important class of aromatic heterocyclic compounds, and pyridazinone compounds are an important class of pyridazine derivatives.
  • 4-hydroxypyridazinone has a strong inhibitory effect on plant cell division and is used as a plant growth regulator in agricultural production.
  • Pyridazinone pesticides have high activity and environmental friendliness. They play an important role in the integrated pest control and reduce the environmental pollution of pesticides.
  • the research on the resistance of plant systems has started late in China.
  • the research on the mechanism of plant-induced disease resistance mainly focuses on the transmission mechanism of disease resistance signals, physiological and biochemical mechanisms and the cloning and application of related disease resistance genes, while new plants
  • the development of disease resistance activators is relatively slow. Only a few plant disease activators have been successfully developed so far, among which NCI, BTH, TDL and other commercially successful plant disease resistance activators can induce plants to produce broad-spectrum resistance to bacteria, fungi and viruses ( Michiko Yasuda., J. Pestic. Sci. 2004, 29: 46-49).
  • the present inventors have designed and synthesized a series of pyridazinone compounds, namely compounds of formula I, using computer drug design, medicinal chemistry and molecular biology methods and techniques, and these compounds inhibit agricultural and horticultural and forest pathogenic fungi.
  • each is independently selected from the group consisting of: hydrogen, C1-C6 fluorenyl, C1-C6 decyloxy, halogen, halogenated C1-C6 fluorenyl, halogenated C1-C6 decyloxy, nitro, amino, CN , NCO, NCS, carboxy, C1-C3 decyloxycarbonyl, C1-C3 amide;
  • X is selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; 16 is 11, optionally substituted C1-C3 fluorenyl and optionally substituted Phenyl substituted, 5-10 membered heteroaryl;
  • R 7 is optionally H, substituted C1-C3 fluorenyl and optionally substituted phenyl.
  • and 15 are each independently H, halo, halo C1-C6 fluorenyl, and halo C1-C6 decyloxy.
  • R 3 and R 4 are each independently H, halo, halo C1-C6 fluorenyl, and halo C1-C6 decyloxy.
  • it is selected from the group consisting of H, halogen, C1-C6 decyloxy, halo C1-C6 fluorenyl, nitro, halogenated C1-C6 decyloxy, and C1-C6 fluorenyl.
  • 16 is 11.
  • R 7 is H or a C1-C6 fluorenyl group.
  • X is zero.
  • R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are H, and R 3 is selected from the group consisting of H, halogen, C1-C6 decyloxy, halo C1-C6 fluorenyl, nitro, halo Generation C1-C6 decyloxy and C1-C6 fluorenyl, X is 0.
  • R 3 , R 5 and R 6 are H, and R 2 and R 4 are selected from the group consisting of H, halogen and C1-C6-decyloxy, and X is 0.
  • RrR 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-C6 decyloxy, halogen, nitro and halogenated C1-C6 decyloxy.
  • RrR 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-C6 decyloxy, halogen, nitro and halogenated C1-C6 decyloxy.
  • the invention further relates to the use of a compound of formula I as a plant disease resistance activator.
  • the present invention relates to a compound of formula I and an agriculturally acceptable carrier or adjuvant for the preparation of a plant disease resistance activator, an anti-plant virus agent, an insecticide, a fungicide, a plant growth regulator and a weed control Use in the agent.
  • the compounds of formula I of the invention inhibit pathogenic fungi and induce plant disease resistance.
  • Plants which can be controlled by the compounds of formula I of the present invention include various agricultural plants, horticultural plants, and forestry plants including, but not limited to, cucumber, tomato, rice, and the like.
  • the plant diseases which can be controlled by the compound of the general formula I of the present invention include, but are not limited to, cucumber blight, cucumber brown spot, cucumber bacterial leaf spot, tomato late blight, rice stalk Disease, cucumber gray mold and cucumber wilt disease.
  • the plant diseases which can be controlled by the compound of the general formula I of the present invention are tomato late blight, cucumber brown spot, cucumber blight, and rice sheath blight.
  • the compound of the formula I of the present invention can be used to control the bacterium , Corynespora cassiicola, Pseudomonas syringae Cucumber horn 3 ⁇ 4E disease to the pathogenic type I Pseudomonas syringae pv.
  • the present invention also relates to the preparation of compounds of formula I.
  • the preparation method of the present invention comprises: using a substituted aniline (a compound of the formula A) as a starting material, adding hydrochloric acid and sodium nitrite to form a diazonium salt, and then adding the formed diazonium salt to 1,3 - An aqueous solution of dimethyl ketone dicarboxylate and sodium acetate in an aqueous solution of ethanol at room temperature (for example, 20 min) to obtain an intermediate benzoquinone (compound represented by formula B).
  • a substituted aniline a compound of the formula A
  • Intermediate B is heated under reflux in o-dichlorobenzene (for example, about 2 h) to obtain compound II; intermediate B is dissolved in aqueous sodium hydroxide solution (for example, 2 M aqueous sodium hydroxide solution), and concentrated hydrochloric acid is added dropwise to precipitate a solid.
  • aqueous sodium hydroxide solution for example, 2 M aqueous sodium hydroxide solution
  • mercapto includes both branched and straight chain fluorenyl groups, usually having from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, more preferably from 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of mercapto groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, t-butyl, isobutyl and the like.
  • Alkoxy means a "mercapto-O-" group, wherein the fluorenyl group may be a C1-C6 straight or branched fluorenyl group, preferably a C1-C4 straight or branched fluorenyl group.
  • the fluorenyl group in the fluorenyl group or the fluorenyloxy group may be optionally substituted with a halogen, a hydroxyl group or the like.
  • halodecyl or halodecyloxy include, but are not limited to, one or several? , (: 1 and / or Br-substituted C1 -C6 or C1-C6 alkyl with embankment group, specific examples such as trifluoromethyl, -O-CF 3 and the like.
  • Aryl means a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic radical containing from 6 to 14 carbon atoms and includes phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthracenyl, fluorenyl, fluorenyl, tetrahydronaphthyl, Hydrogenated fluorenyl and the like.
  • the aryl group may be optionally substituted with from 1 to 5 (for example, 1, 2, 3, 4 or 5) substituents selected from the group consisting of halogen, -4- aldehyde group, -6 straight chain or branched fluorenyl group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, a halogen-substituted fluorenyl group (for example, a trifluoromethyl group), a halogen-substituted decyloxy group (for example, a trifluoromethoxy group), a carboxyl group, a C 4 decyloxy group, Ethoxycarbonyl, N(CH 3 ) and C 4 acyl groups.
  • 1 to 5 for example, 1, 2, 3, 4 or 5
  • substituents selected from the group consisting of halogen, -4- aldehyde group, -6 straight chain or branched fluorenyl group, a
  • an aryl group may be substituted with from 1 to 5 groups selected from the group consisting of: halogen, -OH, d_4 methoxy, C 4 fluorenyl, -NO 2 , -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 , Carboxyl group, and ethoxylated group.
  • heteroaryl means that the ring contains 5-10 atoms and 6, 10 or 14 electrons are shared on the ring system. Further, the ring atom contained is a carbon atom and optionally 1 - 3 hetero atoms from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • Useful heteroaryl groups include thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, including but not limited to 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyridyl Azinyl, pyrimidinyl and the like.
  • the heteroaryl group may be optionally substituted by one to five (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5) substituents selected from the group consisting of: halogen, d- 4 aldehyde group, d- 6 straight or branched fluorenyl group , cyano, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, halogen-substituted fluorenyl (eg trifluoromethyl), halogen-substituted oxirane (eg trifluoromethoxy), carboxyl, CM methoxy, Ethoxycarbonyl, N(CH 3 ) and CM acyl groups.
  • substituents selected from the group consisting of: halogen, d- 4 aldehyde group, d- 6 straight or branched fluorenyl group , cyano, nitro, amino, hydroxy, hydroxymethyl, halogen-substituted fluorenyl (eg trifluoromethyl), halogen-substi
  • the aryl group may further contain other substituents as described above, such as Cl, Br, -OH, d_ 4 decyloxy, d_ 4 fluorenyl Chain, -NO 2 , -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 , carboxyl group, and ethoxylated group.
  • the invention also includes a pesticidal composition comprising a compound of the invention.
  • the pesticidal composition of the present invention further comprises a pesticidally acceptable carrier. And a carrier acceptable for pesticides.
  • composition may contain 0.01% to 95% by weight of the compound of the formula I or hydrazine of the present invention as an active ingredient.
  • the agrochemically acceptable carrier includes a variety of solid carriers, liquid carriers, gas carriers, and the like, which are known in the art.
  • the solid carrier can be, for example, fine powder or granules of clay materials such as kaolin, diatomaceous earth, synthetic hydrated silica, bentonite, Fubasami clay and acid clay; various types of talc, ceramics and other inorganic materials such as sericite, quartz, sulfur Fine powder or granules of activated carbon, calcium carbonate and hydrated silica; and fine powder or granules of chemical fertilizers such as ammonium sulphate, ammonium phosphate, ammonium nitrate, urea and ammonium chloride.
  • clay materials such as kaolin, diatomaceous earth, synthetic hydrated silica, bentonite, Fubasami clay and acid clay
  • various types of talc, ceramics and other inorganic materials such as sericite, quartz, sulfur Fine powder or granules of activated
  • the liquid carrier may include, for example, water; alcohols such as methanol and ethanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; hydrocarbons such as hexamethylene, cyclohexanthene, kerosene and light oil; esters such as ethyl acetate and butyl acetate Esters; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; ethers such as diisopropyl ether and dioxins; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons Such as methylene chloride, trichloroacetic acid and carbon tetrachloride; dimethyl sulfoxide; and vegetable oils such as soybean oil and cottonseed oil.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • hydrocarbons such as he
  • the gas carrier or propellant may include, for example, Freon gas, Tween gas, LPG (liquefied petroleum gas), dimethyl ether, and carbon dioxide.
  • the pesticide composition of the present invention may further contain a surfactant such as a mercaptosulfate, a mercaptosulfonate, a mercaptoarylsulfonate, a mercaptoaryl ether, and a polyepoxyquinone derivative thereof, Polyglycol ethers, polyol esters and sugar alcohol derivatives.
  • a surfactant such as a mercaptosulfate, a mercaptosulfonate, a mercaptoarylsulfonate, a mercaptoaryl ether, and a polyepoxyquinone derivative thereof, Polyglycol ethers, polyol esters and sugar alcohol derivatives.
  • the pesticidal composition of the present invention may further contain an adjuvant such as a fixing agent or a dispersing agent, for example, casein, gelatin, polysaccharides (such as starch, gum arabic, cellulose derivatives, and alginic acid), lignin derivatives, bentonite, and sugar.
  • an adjuvant such as a fixing agent or a dispersing agent, for example, casein, gelatin, polysaccharides (such as starch, gum arabic, cellulose derivatives, and alginic acid), lignin derivatives, bentonite, and sugar.
  • synthetic water-soluble polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and polyacrylic acid.
  • the pesticidal composition of the present invention may also include stabilizers such as PAP (isopropyl acid phosphate), BHT (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol), BHA (2-tert- a mixture of butyl-4-methoxyphenol and 3-tert-butyl-4-methoxyphenol), vegetable oils, mineral oils, surfactants, fatty acids and esters thereof.
  • stabilizers such as PAP (isopropyl acid phosphate), BHT (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol), BHA (2-tert- a mixture of butyl-4-methoxyphenol and 3-tert-butyl-4-methoxyphenol
  • PAP isopropyl acid phosphate
  • BHT 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol
  • BHA 2-tert- a mixture of butyl-4-methoxyphenol and 3-tert-butyl-4-methoxyphenol
  • vegetable oils mineral oils
  • the agricultural pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by mixing various components in the agricultural chemical composition of the present invention with each other.
  • the agricultural chemical composition of the present invention thus formulated can be used as it is or after being diluted with water.
  • This can be mixed with other insecticides, nematicides, acaricides, fungicides, fungicides, herbicides, plant growth regulators, synergists, fertilizers, soil conditioners and/or animal feeds. Or don't mix it but use it at the same time.
  • the present invention also encompasses a method of controlling crop diseases, including, for example, spraying a crop, applying a root of a crop in the soil, and the like.
  • an appropriate application amount and concentration can be set according to the conditions including the type, the number of times, the place and the application method, the type of pest, and the degree of damage.
  • Example 1 The invention is further illustrated by the following examples, which are intended to illustrate and not to limit the scope of the invention.
  • Example 1 is
  • reaction liquid A Take 870 mg of dimethyl 1,3-acetone dicarboxylate and 3 g of sodium acetate in a 100 mL eggplant-shaped flask, add 10 mL of water and 3 mL of ethanol, and stir magnetically at room temperature to obtain a reaction solution 8.
  • the reaction solution A was slowly added dropwise to the reaction liquid B, and a yellow precipitate was precipitated. After 10 min, the reaction was completed, suction filtration, water washing, and drying.
  • the crude product was purified by silica gel column chromatography (EtOAc /EtOAcEtOAc
  • Example 6 The conditions and procedures were the same as in Example 1 except that aniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 1.
  • Compound D5 was obtained in a yield of 73% and a melting point of 246.0 to 246.5 °C. 1H NM (400 MHz, DMSO- 6 ): ⁇ 7.42-7.51 (m, 5 ⁇ ), 6.20 (s, 1 ⁇ ).
  • HRMS (ESI) Calculated C n H 8 N 2 O 4 [M+H]+ 233.0557, The experimental value is 233.0577.
  • Example 6 Example 6
  • Example 1 The conditions and procedures were the same as in Example 1 except that 3,5-dichloroaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 1, to give Compound D7, yield 74%, melting point 263.4 to 263.6 °C.
  • 1H NMR 400 MHz, DMSO- 6 ): ⁇ 7.71 (s, 1H), 7.7 (s, 2H), 6.14 (s, 1H).
  • Example 9 The conditions and procedures were the same as in Example 2 except that 3,5-dichloroaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 2 to obtain Compound D8 in a yield of 71%.
  • Example 9
  • Example 2 The conditions and procedures were the same as in Example 2 except that p-nitroaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 2.
  • the compound D13 was obtained in a yield of 72%, and the melting point was from 200 to 212 °C.
  • HRMS (ESI) calcd for C 12 H 9 N 3 O 6 [M+H]+ 292.0564,
  • Example 15 The conditions and procedures were the same as in Example 2 except that 4-trifluoromethylaniline was substituted for p-fluoroaniline in Example 2 to give Compound D14 in a yield of 69%.
  • Example 15 Example 15
  • Example 16 Other conditions and steps are the same as in Example 1 except that 4-bromoaniline is substituted for p-fluoroaniline in Example 1. In the same manner, Compound D15 was obtained in a yield of 83%.
  • Example 17 The conditions and procedures were the same as in Example 2 except that 4-bromoaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 2 to give Compound D16 in a yield of 69%.
  • Example 17 Example 17
  • Example 18 The conditions and procedures were the same as in Example 1 except that 3-trifluoromethylaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 1, to obtain Compound D17 in a yield of 81%.
  • Example 18
  • Example 20 The conditions and procedures were the same as in Example 1 except that 4-trifluoromethoxyaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 1, to give Compound D19 in a yield of 83%.
  • Example 21 The conditions and procedures were the same as in Example 1 except that 2-trifluoromethylaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 1, to obtain Compound D20 in a yield of 85%.
  • Example 21 Example 21
  • Example 23 Example 23
  • Example 24 The conditions and procedures were the same as in Example 2 except that 2-methoxyaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 2 to give Compound D23 in a yield of 66%.
  • Example 24 Example 24
  • Example 25 The conditions and procedures were the same as in Example 1 except that 3,5-dimethoxyaniline was substituted for p-fluoroaniline in Example 1, to obtain Compound D24 in a yield of 77%.
  • Example 25
  • Example 26 The conditions and procedures were the same as in Example 2 except that 3,5-dimethoxyaniline was replaced by p-fluoroaniline in Example 2 to give Compound D25 in a yield of 67%.
  • Example 26
  • Example 27 The conditions and procedures were the same as in Example 1 except that 3,4-difluoroaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 1, to obtain Compound D26 in a yield of 78%.
  • Example 27
  • Example 28
  • Example 29 The conditions and procedures were the same as in Example 1 except that 3-fluoroaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 1, to obtain Compound D28 in a yield of 79%.
  • Example 29 Example 29
  • Example 30 The conditions and procedures were the same as in Example 2 except that 4-trifluoromethylaniline was substituted for the p-fluoroaniline of Example 2.
  • the compound D29 was obtained in a yield of 66%.
  • Example 30 Example 30
  • Example 31 The conditions and procedures were the same as in Example 2 except that 2-fluoroaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 2 to obtain Compound D30 in a yield of 59%.
  • Example 32 The conditions and procedures were the same as in Example 1 except that 4-fluoro-3-trifluoromethylaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 1, to obtain Compound D31, yield 78%.
  • Example 32
  • Example 33 The conditions and procedures were the same as in Example 1 except that 4-chloro-3-trifluoromethylaniline was used instead of p-fluoroaniline in Example 1, to obtain Compound D32 in a yield of 78%.
  • 1H NM (400 MHz, DMSO- 6 ): ⁇ 8.09 (d, J 2.0 ⁇ , ⁇ ), 7.87-7.93 (m, 2H), 6.17 (s, 1H).
  • Example 34 Activity test
  • Test concentration This test uses 100 mg/L test concentration.
  • Test method Seed various crops in advance, and weigh the sample quantitatively, dissolve it with DMF and add appropriate amount of surfactant, and dilute to the set concentration with water.
  • the drug treatment was carried out in four steps, 7 days, 5 days, 3 days, and 1 day before the inoculation, and then the pathogens were simultaneously inoculated at one time. The experiment was carried out by potting and repeated 3 times.
  • the present invention uses 11 methods for the induction of disease resistance of five diseases by the method described above for the 11 4-hydroxy-6-oxo-1-phenyl-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid derivatives.
  • the activity was tested and the pre-compound test activity data is shown in Table 1 below: Table 1

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Abstract

本发明提供式（I）的哒嗪酮类化合物及其作为植物抗病激活剂方面的应用：式中，R1-R5独立选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、硝基、氨基、CN、NCO、NCS、羧基、C1-C3烷氧基甲酰基、C1-C3酰胺基；X选自氧、硫和氮；R6为H、任选取代的C1-C3烷基和任选取代的苯基取代、5-10元杂芳基；和R7为任选H、取代的C1-C3烷基和任选取代的苯基。

Description

哒嗪酮类化合物及其用途 技术领域
本发明涉及一种哒嗪酮类化合物及其用途。 背景技术
农药 (Pesticides)主要是指用来防止农林牧业生产中的各种病害 (害虫、 害 螨、 线虫、 病原菌、 杂草及鼠类)和调节植物生长的化学药物。 80年代以前， 农 药的主要用于害物的 "杀死"， 但是 80年代以来， 农药的概念发生了很大的变化。 今天， 我们并不注重 "杀死"， 而是更注重于调节。 因此， 现代的农药的宗旨是 对虫害病菌高效防治， 对非靶标生物及环境安全。 中国是一个农业大国， 解放 以来， 我国农药工业蓬勃发展， 农药品种和产量成倍增长， 我国农药产量已经 能够满足农业的需要， 并有一定数量的出口， 但是品种仍然不足。 我国每年使 用农药制剂达 65〜70万吨， 有效成分量达 22〜25万吨。 真正能防止有害生物的很 少， 约有 90%以上的农药散失在农田中污染环境， 特别是剧毒农药污染环境更 严重。
农药在世界上已经有大约 150年漫长发展的历史， 70、 80年代， 化学农药 的科研、 开发及生产空前活跃， 高效、 低毒、 作用机理新颖的农药新类型， 如 拟除虫菊酯类、 吡唑类、 吡啶类、 烟碱类、 吡咯类、 苯甲酰脲类杀虫剂； 氨基 甲酸酯类、 β-甲氧基丙烯酸酯类、 苯并咪唑类、 三唑类杀菌剂； 咪唑啉酮类、 磺酰脲类除草剂等层出不穷， 促使化学农药步入迅速发展的快车道。 然而传统 农药的大规模使用给环境带来的负面影响和导致病原微生物和害虫的耐药性 使其应用能力大打折扣， 若少用农药则有害生物不能有效的防治， 常常造成农 业减产， 直接影响到国民经济的发展， 21世纪的农药正在逐步向生物调节的新 概念发展。
自 1933年 Chester Κ. 首次发表关于 "植物的获得生理免疫"一文以来， 已有 一些作者对其进行综述。 其中关于烟草的系统获得抗病性研究最多， 不同学者 对其抗病毒、 抗真菌和抗细菌性均进行了系统研究， 如烟草抗烟草花叶病毒
(TMV)、 抗目艮 ¾E病 (Cercospora nicotianae)、 抗黑月 病 (Phytophthora parasitica) ^ 抗霜霉病 (Peronospora tabacina)、 抗细菌野火病 (Pseudomonas syrtngae pv.tabaci) 等，并找到病程相关蛋白和系统获得抗病性基因编码蛋白。上个世纪 60年代初， Ross研究烟草花叶病毒提出了植物系统获得抗病性 （systemic acguired resistance , SA ) ， 即当坏死型病原物或筛选的诱导菌侵染或某些化学制剂诱 导处理后， 某些植株可以对随后病原物的侵染产生抗性。 而这些可以诱导植物 产生 SAR的生物和化学制剂就称为植物抗病诱导剂或激活剂。
植物抗病激活剂 （elicitor或 plant activiator) 是指化合物本身及其代谢物无 直接的杀菌活性， 但可剌激植物的免疫系统而植物产生系统获得抗病性能的物 质。 此抗性具有四大特点， 即： 系统性， SAR表现在植株的非诱导因子处理部 位； 持久性， SAR产生后可持续几周甚至几个月； 广谱性， SAR同时对若干真 菌、 细菌、 病菌所致病害产生抑制作用； 安全性， 这些诱导剂本身对病菌并不 产生毒杀作用， 而是诱导植物体产生抗性， 故对环境不产生副作用。 因此， 此 类杀菌剂的研究开发具有广阔的应用前景。
哒嗪类化合物是一类具有高效除草、 杀虫杀螨、 植物生长调节等活性的杂 环化合物， 不少品种还具有低毒、 低残留的特点。 目前， 哒嗪类衍生物已经成 为一类重要的芳香杂环化合物， 而哒嗪酮类化合物则是哒嗪衍生物中较为重要 的一类。 1949年， Schoene和 Hoffmann首次报道 4-羟基哒嗪酮具有强烈抑制植物 细胞分裂的特性， 并作为植物生长调节剂应用在农业生产中。 哒嗪酮类农药具 有活性高、 对环境友好等特点， 在害虫综合防治和降低农药对环境污染方面发 挥着重要作用， 是近年国内外研究的热点之一， 其具有良好生物活性， 已成为 一类极具开发潜力和研究价值的杂环化合物。 目前， 已有许多商业化的哒嗪酮 类农药， 包括植物生长调节剂、 除草剂、 杀菌剂、 杀虫 (杀螨)剂、 昆虫生长调 节剂等。
植物系统获得抗性的研究在我国起步较晚， 有关植物诱导抗病作用机制的 研究内容主要集中在抗病信号的传导机理、 生理生化机制以及相关抗病基因的 克隆和应用上， 而新植物抗病激活剂的研制开发比较缓慢。 目前为止只有少数 的植物抗病激活剂已被成功开发， 其中 NCI、 BTH、 TDL等商品化较成功的植 物抗病激活剂， 可诱导植物对细菌、 真菌和病毒等产生广谱的抗性 （Michiko Yasuda., J. Pestic. Sci. 2004,29: 46-49)。
鉴于此， 植物抗病激活剂的开发与创制正在引起广泛的关注。 发明内容
本发明人综合运用计算机药物设计、 药物化学和分子生物学方法和技术， 设计并合成了一系列哒嗪酮类化合物， 即式 I所示化合物， 及这些化合物在抑 制农业和园艺以及林业病原真菌的生物活性以及诱导植物产生抗病的活性及 其测定方法， 同时提供这些化合物在农业领域和园艺领域以及林业领域中的应 用。
本发明的哒嗪酮类化合物 I所示化合物：
Figure imgf000005_0001
式 I中， 〜 分别独立选自： 氢， C1-C6垸基， C1-C6垸氧基， 卤素， 卤代 C1-C6垸基， 卤代 C1-C6垸氧基， 硝基， 氨基， CN， NCO， NCS， 羧基， C1-C3垸氧基甲酰基， C1-C3酰胺基； X选自氧， 硫和氮； 1 6为 11、 任选取代 的 C1-C3垸基和任选取代的苯基取代、 5-10元杂芳基； R7为任选 H、 取代的 C1-C3垸基和任选取代的苯基。
在一个具体实施例中， 和 1 5各自独立为 H、 卤素、 卤代 C1-C6垸基和 卤代 C1-C6垸氧基。
在一个具体实施例中， R3和 R4各自独立为 H、 卤素、 卤代 C1-C6垸基和 卤代 C1-C6垸氧基。
在一个具体实施例中， 选自 H、 卤素、 C1-C6垸氧基、 卤代 C1-C6垸基、 硝基、 卤代 C1-C6垸氧基和 C1-C6垸基。
在一个具体实施例中， 1 6为 11。
在一个具体实施例中， R7为 H或 C1-C6垸基。
在一个具体实施例中， X为 0。 在一个具体实施例中， 、 R2、 R4、 R5和 R6为 H， R3选自 H、 卤素、 C1 -C6 垸氧基、 卤代 C 1-C6垸基、 硝基、 卤代 C1-C6垸氧基和 C1 -C6垸基， X为 0。
在一个具体实施例中， 、 R3、 R5和 R6为 H， R2和 R4选自 H、 卤素和 C1-C6垸氧基， X为 0。
在一个具体实施例中， 通式 I的化合物的结构如通式 II所示：
Figure imgf000006_0001
Π 式中， RrR5分别独立优选自： 氢、 C 1-C6垸氧基、 卤素、 硝基和卤代 C1 -C6 垸氧基。
在一个具体实施例中， 通式 I的化合物的结构如通式 II所示
Figure imgf000006_0002
III
式中， RrR5分别独立优选自： 氢、 C 1-C6垸氧基、 卤素、 硝基和卤代 C1 -C6 垸氧基。
本发明还涉及通式 I化合物作为植物抗病激活剂的应用。
在一具体实施例中， 本发明涉及通式 I化合物与农业上可接受的载体或助 剂在制备植物抗病激活剂、 抗植物病毒剂、 杀虫剂、 杀菌剂、 植物生长调节剂 和除草剂中的用途。
在一具体实施例中， 本发明通式 I化合物可抑制病原真菌并诱导植物抗病 活性。 可用本发明通式 I化合物进行防治的植物包括各种农业植物、 园艺植物 以及林业植物， 包括但不限于黄瓜、 番茄、 水稻等。
在一具体实施例中， 可用本发明通式 I化合物进行防治的植物病害包括但 不限于黄瓜蔓枯病、 黄瓜褐斑病、 黄瓜细菌性角斑病、 番茄晚疫病、 水稻纹枯 病、 黄瓜灰霉病和黄瓜枯萎病等。
在一具体实施例中， 可用本发明通式 I化合物进行防治的植物病害为番茄 晚疫病、 黄瓜褐斑病、 黄瓜蔓枯病、 以及水稻纹枯病。
在一具体实施例中， 可用本发明通式 I 化合物防治由甜瓜球腔菌
Figure imgf000007_0001
、 莲枯菌 ( Corynespora cassiicola) 、 丁香假单胞杆 菌黄瓜角 ¾E病至文病型 i Pseudomonas syringae pv. Lachrymans ) 、 至文病疫霉菌 ( Phytophthora infestans (Mont.) De Bary )、瓜亡革菌 ( Thanatephorus cucumeris (Frank) Donk. ) 、 灰葡萄孢 （Sotrj^s ciMeretz Pers.ex Fr. ) 以及尖镰孢菌黄瓜专 i- ^(Fusarium oxysporum (Schl.)F.sp cucumerinum Owen)等病菌弓 |起的植物病 本发明还涉及通式 I化合物的制备。 具体而言， 本发明的制备方法包括： 以取代苯胺（式 A所示化合物）为起始原料， 加入盐酸和亚硝酸钠生成重氮盐， 然后将生成的重氮盐滴加到 1，3-丙酮二羧酸二甲酯和乙酸钠的乙醇水溶液中， 室温反应 （例如 20 min) ， 即得到中间体苯腙 （式 B所示化合物） 。 中间体 B 在邻二氯苯中加热回流反应（例如大约 2h) ， 得到化合物 II； 中间体 B溶解在 氢氧化钠水溶液 （例如 2 M的氢氧化钠水溶液） 中， 滴加浓盐酸析出固体， 得 到化合物 III。
Figure imgf000007_0002
式中， -R5如前文所述。 具体实施方式
本申请中， "垸基 " 包括支链和直链垸基， 长通常为 1一 6 个碳原子， 优 选 1一 4个碳原子， 更优选 1一 3个碳原子。 垸基的例子包括但不限于甲基、 乙 基、 丙基、 丁基、 叔丁基、 异丁基等。
"垸氧基" 指 "垸基 -O- "基团， 其中， 垸基可以是 C1-C6 直链或支链垸 基， 优选 C1 -C4直链或支链垸基。
本发明中， 垸基或垸氧基中的垸基可任选地被卤素、 羟基等取代。 卤代垸 基或卤代垸氧基的例子包括但不限于被一个或数个？、(：1和 /或 Br取代的 C1 -C6 垸基或 C1-C6垸氧基， 具体例子如三氟甲基、 -O-CF3等。
"芳基" 指含有 6到 14个碳原子的单环、 双环或三环芳族基团， 包括苯 基、 萘基、 菲基、 蒽基、 茚基、 莽基、 四氢化萘基、 二氢化茚基等。
芳基可任选地被 1-5个 （例如， 1、 2、 3、 4或 5个） 选自以下的取代基取 代： 卤素、 _4醛基、 _6直链或支链垸基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 卤素取代的垸基 （例如三氟甲基） 、 卤素取代的垸氧基 （例如三氟甲氧基） 、 羧基、 C 4垸氧基、 乙氧甲酰基、 N(CH3)和 C 4酰基。
例如， 芳基可以被 1-5个选自以下的基团取代： 卤素， -OH， d_4垸氧基， C 4垸基链， -NO2， -NH2， -N(CH3)2， 羧基， 和乙氧甲酰基等。
本文所用 "杂芳基" 是指环中含有 5-10个原子， 并且有 6个， 10个或 14 个电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的 1 -3 个杂原子。
有用的杂芳基包括噻吩基、 呋喃基、 吡喃基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 吡啶基、 包括但不限制于 2-吡啶基、 3-吡啶基和 4-吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基等。
杂芳基可任选地被 1-5个 （例如， 1、 2、 3、 4或 5个） 选自以下的取代基取 代： 卤素、 d_4醛基、 d_6直链或支链垸基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 卤素取代的垸基 （例如三氟甲基）、 卤素取代的垸氧基 （例如三氟甲氧基）、 羧基、 CM垸氧基、 乙氧甲酰基、 N(CH3)和 CM酰基。 任选地， 除含有氟取代基外， 芳基 上还可以含有上文所述的其它取代基， 例如 Cl、 Br、 -OH, d_4垸氧基， d_4垸基 链， -NO2， -NH2， -N(CH3)2， 羧基， 和乙氧甲酰基等。
本发明也包括含有本发明所述化合物的农药组合物。
在一具体实施例中， 本发明的农药组合物还含有农药学上可接受的载体。 和农药学上可接受的载体。
所述组合物可含有按重量计 0.01 %〜95 %的作为活性成分的本发明的式 I 或 Π所示的化合物。
所述农药学上可接受的载体包括各种本领域已知的固体载体、 液体载体、 气体载体等。 固体载体可以是， 例如， 粘土材料如高岭土、 硅藻土、 合成水合 氧化硅、 膨润土、 Fubasami粘土和酸性粘土的细粉或颗粒； 各类滑石、 陶瓷和 其它无机材料如绢云母、 石英、 硫磺、 活性炭、 碳酸钙和水合二氧化硅的细粉 或颗粒； 以及化肥如硫酸铵、 磷酸铵、 硝酸铵、 尿素和氯化铵的细粉或颗粒。
液体载体可以包括例如， 水； 醇类如甲醇和乙醇； 酮类如丙酮和甲基乙基 酮； 烃类如己垸、 环己垸、 煤油和轻油； 酯类如醋酸乙酯和醋酸丁酯； 腈类如 乙腈和异丁腈；醚类如二异丙基醚和二噁垸；酰胺类如 N， N-二甲基甲酰胺和 N， N-二甲基乙酰胺； 卤代烃如二氯甲垸、 三氯乙垸和四氯化碳； 二甲基亚砜； 以 及植物油如豆油和棉籽油。
气体载体或者抛射剂可以包括例如， 氟利昂气体， 丁垸气体、 LPG (液化石 油气)、 二甲醚和二氧化碳。
本发明的农药组合物中还可含有表面活性剂，如垸基硫酸盐、垸基磺酸盐、 垸基芳基磺酸盐、 垸基芳基醚和它们的聚环氧乙垸衍生物、 聚乙二醇醚、 多元 醇酯和糖醇衍生物。
本发明的农药组合物还可以含有辅助剂如固定剂或分散剂，例如，酪蛋白、 明胶、 多糖 (如淀粉、 阿拉伯树胶、 纤维素衍生物和海藻酸)、 木质素衍生物、 膨润土、糖以及如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮和聚丙烯酸等合成水溶性聚合物。
本发明的农药组合物还可以稳定剂可以包括例如， PAP (异丙基酸性磷酸 酯）、 BHT(2，6-二-叔 -丁基 -4-甲基苯酚)、 BHA(2-叔 -丁基 -4-甲氧基苯酚和 3-叔- 丁基 -4-甲氧基苯酚的混合物)、 植物油、 矿物油、 表面活性剂、 脂肪酸及其酯。
可通过本发明农药组合物中的各种组分彼此混合而制备得到本发明的农 药组合物。
如此配制的本发明的农药组合物可以直接使用或者用水稀释后使用。 此 外， 它可以与其它杀虫剂、 杀线虫剂、 杀螨剂、 杀菌剂、 防霉剂、 除草剂、 植 物生长调节剂、 增效剂、 肥料、 土壤调节剂和 /或动物饲料惨混使用或者不惨混 但同时使用。
因此， 本发明也包括一种防治作物病害的方法， 使用方法包括例如喷洒作 物、 施与土壤中作物的根部等方法。
当本发明的农药组合物用于农业时， 可根据包括制剂类型、 次数、 地点及 施用方法、 害虫种类及损害程度这些条件， 设定适当的施用量和浓度。
以下通过实施例对本发明作进一步阐述， 这些实施例仅用于说明本发明及 更好地理解本发明的内容， 其不以任何方式限制本发明的保护范围。 实施例 1
Figure imgf000010_0001
称取 4-氟苯胺 （555 mg， 0.5 mmol ) 于 25 mL单口茄形瓶中， 加入 7.5 mL
4 M盐酸水溶液， 冰浴下磁力搅拌， 用恒压滴液漏斗缓慢滴加亚硝酸钠水溶液 ( 400 mg亚硝酸钠和 4 mL水） ， 滴加结束， 至反应液澄清， 得反应液 A。 取 870 mg 1，3-丙酮二羧酸二甲酯和 3 g乙酸钠于 100 mL茄形瓶中， 加入 10 mL 水和 3 mL乙醇， 室温磁力搅拌， 得反应液8。 将反应液 A缓慢滴加至反应液 B中， 有黄色沉淀析出， l O min后反应完毕， 抽滤， 水洗， 干燥。 粗品经硅胶 柱层析 （石油醚 /乙酸乙酯 =8/1， v/v) 分离得到橙黄色固体 1.2 g， 产率 80%。
称取 1.2 g以上中间体于 100 mL茄形瓶中，加入 22 mL 2 M NaOH水溶液， 待反应液澄清， 缓慢滴加浓盐酸， 调节 pH至 5， 有沉淀析出， 抽滤， 水洗， 干 燥。 粗品用甲醇重结晶， 得到 4-羟基 -6-氧代 -1- (4-氟苯基） -1，6-二氢哒嗪 -3- 羧酸微黄色固体 750 mg, 产率 75%。 熔点 242〜245 °C。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.52 (dd, J; =5.2 Hz, J2 =8.8 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 5.76 (s， 1H) HRMS (ESI) 计算值 CnH7N2O4F [M+H]+ 251.0463， 实验值 251.0466。 实施例 2
4-羟基 -6-氧代 -1- (4-氟苯基） -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸甲酯 （化合物 D2 ) 的 制备：
NaN02,HCI
H2O,0。C
Figure imgf000011_0001
D2
称取 4-氟苯胺 （555 mg， 0.5 mmol) 于 25 mL单口茄形瓶中， 加入 7.5 mL 4 M盐酸水溶液， 冰浴下磁力搅拌， 用恒压滴液漏斗缓慢滴加亚硝酸钠水溶液 (400 mg亚硝酸钠和 4 mL水） ， 滴加结束， 至反应液澄清， 得反应液 A。 取 870 mg 1，3-丙酮二羧酸二甲酯和 3 g乙酸钠于 100 mL茄形瓶中， 加入 10 mL 水和 3 mL乙醇， 室温磁力搅拌， 得反应液8。 将反应液 A缓慢滴加至反应液 B中， 有黄色沉淀析出， lO min后反应完毕， 抽滤， 水洗， 干燥。 粗品经硅胶 柱层析 （石油醚 /乙酸乙酯 =8/1， v/v) 分离得到橙黄色固体 1.2 g， 产率 80%。
称取 1.3 g以上中间体于 25 mL茄形瓶中，加入 8 mL邻二氯苯，磁力搅拌， 加热至 180 °C回流， 反应 2小时， TLC跟踪至原料完全转化。 降至室温， 旋转 蒸发除去溶剂，得微黄色固体。粗品经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =1/1， v/v)， 分离得到 4-羟基 -6-氧代 -1- ( 4-氟苯基）-1，6-二氢哒嗪 -3-酸甲酯白色固体 92 mg, 产率 70%, 熔点 145-146。C。 1H NM ( 400 MHz, CDC13): δ 10.42 (s， 1Η)， 7.58 (dd, J; = 5.2 Hz, J2 = 8.8 Hz, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 6.41 (s, 1H)， 4.05 (s, 3H). HRMS (ESI) 计算值 C12H9N2O4F [M+H]+ 265.0619， 实验值 265.0622。 实施例 3
4-羟基 -6-氧代 -1- (4-甲氧基苯基） -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸（化合物 D3 ) 的制
Figure imgf000012_0001
除以对甲氧基苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 1相同， 得到化合物 D3， 收率 80%。 熔点 232〜234 oC：。 1H NM (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.41 (d, J = 8.8 Ηζ,ΙΗ), 7.03(d, J = 8.8 Hz, 1H)， 6.18 (s, 1H)， 3.81 (s, 3H). H MS (ESI) 计算值 C12H7N2O5 [M+H]+ 263.0662, 实验值 263.0666。 实施例 4
4-羟基 -6-氧代 -1- (4-甲氧基苯基） -1，6-二氢哒嗪 -3-酸甲酯（化合物 D4 ) 的 制备：
Figure imgf000012_0002
除以对甲氧基苯胺替换实施例 2中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 2相同，得到化合物 D4)，收率 67%，熔点 184· 1〜184·5 °C。 1H NMR ( 400 MHz, CDC13)： δ 10.40 (s， 1Η)， 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H)， 4.04 (s， 3H), 3.87 (s， 3H). HRMS (ESI) 计算值 C13H12N2O5 [M+H]+
277.0819, 实验值 277.0822。 实施例 5
4-羟基 -6-氧代 -1-苯基 -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸 （化合物 D5 ) 的制备:
Figure imgf000013_0001
D5
除以苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 1相同， 得到化合物 D5，收率 73%，熔点 246.0〜246.5 °C。 1H NM (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.42-7.51 (m, 5Η)， 6.20 (s， 1Η). HRMS (ESI) 计算值 CnH8N2O4 [M+H]+ 233.0557, 实验值 233.0577。 实施例 6
4-羟基 -6-氧代 -l-(4-氯苯基 （化合物 D6) 的制备:
Figure imgf000013_0002
D6
除以对氯苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 1相 同， 得到化合物 D6， 收率 80%， 熔点 248.1〜248.5 °C。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.57 (brs, 4H)， 6.15 (s, 1H). HRMS (ESI) 计算值 CnH7N2O4Cl
[M+H]+ 267.0167, 实验值 267.0184。 实施例 Ί
4-羟基 -6-氧代 -1-(3，ί .氯 羧酸（化合物 D7)的制备
Figure imgf000013_0003
D7
除以 3，5-二氯苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 1相同， 得到化合物 D7， 收率 74%， 熔点 263.4〜263.6 °C。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.71 (s, 1H)， 7.7 (s， 2H), 6.14 (s， 1H). HRMS (ESI) 计算值
CnH6N2O4Cl2 [M+H]+ 300.9777, 实验值 300.9778。 实施例 8
4-羟基 -6-氧代 -l-(3，5-二氯苯基) -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸甲酯 （化合物 D8 ) 的 制备：
Figure imgf000014_0001
D8
除以 3，5-二氯苯胺替换实施例 2中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 2相同，得到化合物 D8,收率 71%。 1HNM (400 MHz, CDC13): δ 10.45 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 1.6 Hz, 1H)， 6.41 (s, 1H)， 4.08 (s, 3H)。 实施例 9
4-羟基 -6-氧代 -l-(2，4-二氯 羧酸（化合物 D9)的制备:
Figure imgf000014_0002
除以 2，4-二氯苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 1相同， 得到化合物 D9， 收率 72%， 熔点 236〜237 °C。 1H NMR(400 MHz, DMSO- 6): δ 7.87 ( s， 1H) ， 7.61 (s, 2H), 6.13 (s, 1H). H MS (ESI) 计算值 CnH6N2O4Cl2 [M+H]+ 300.9777, 实验值 300.9773。 实施例 10
4-羟基 -6-氧代 -l-(3，4-二氯 羧酸（化合物 D10)的制备:
Figure imgf000014_0003
除以 3，4-二氯苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 1相同，得到化合物 D10，收率 77%，熔点 268.1〜268.3 °C。 1H NMR (400 MHz DMSO- 6): δ 7.89 (d,J=2.4 Hz, 1H)， 7.78 (d,J= 8.8 Hz, 1H)， 7.59 (dd, A = 2.4 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H)， 6.14 (s， 1H). HRMS (ESI) 计算值 CnH6N2O4Cl2 [M+H]+ 300.9777, 实验值 300.9774c 实施例 11
4-羟基 -6-氧代 -l-(3，4-二氯苯基) -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸甲酯（化合物 D11)的 制备:
Figure imgf000015_0001
D11
除以 3，4-二氯苯胺替换实施例 2中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 2相同，得到化合物 Dll，收率 81%，熔点 179· 1〜179.3 °C。 lH NM ( 400 MHz, CDC13)： δ 10.41 (s, 1Η)， 7.76 (s， 1Η)， 7.57 (d,J= 8.8 Hz, 1H)， 7.52 (d,J= 8.8 Hz, 1H)， 6.39 (s， 1H). HRMS (ESI) 计算值 C12H8N2O4Cl2 [M+H]+ 314.9934, 实验值
实施例 12
4-羟基 -6-氧代 -l-(4-三氟甲基苯基 )-l，6-二氢哒嗪 -3-羧酸 （化合物 D12) 的 制备:
Figure imgf000015_0002
D12
除以 4-三氟甲基苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施 例 1相同， 得到化合物 D12， 收率 71%， 熔点 255〜256 °C。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.88 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H).
HRMS (ESI) 计算值 C12H7N2O4F3[M+H]+ 301.0431， 实验值 301.0427。 实施例 13
4-羟基 -6-氧代 -1-对硝基苯基 -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸甲酯 （化合物 D13) 的制
Figure imgf000016_0001
D13
除以对硝基苯胺替换实施例 2中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 2相 同， 得到化合物 D13， 收率产率 72%， 熔点 200〜212°C。 1H NMR( 400 MHz, CDC13): δ 10.47 (s， 1Η)， 8.38 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 7.90 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.08 (s, 3H). HRMS (ESI) 计算值 C12H9N3O6 [M+H]+ 292.0564， 实验值
实施例 14
4-羟基 -6-氧代 -l-(4-三氟甲基苯基 )-l，6-二氢哒嗪 -3-羧酸甲酯（化合物 D14) 的制备：
Figure imgf000016_0002
D14
除以 4-三氟甲基苯胺替换实施例 2中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施 例 2相同， 得到化合物 D14, 收率 69% 1丽 MR (400 MHz, CDC13): δ 7.57 (dd, J! = 4.8 Hz, J2= 8.8 Hz, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.42 (s， 1H)， 4.05 (s, 3H)。 实施例 15
4-羟基 -6-氧代 -1-对溴苯基 - （化合物 D15) 的制备
Figure imgf000016_0003
D15
除以 4-溴苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 1相 同， 得到化合物 D15， 收率 83%。 1H NM (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H)。 实施例 16
4-羟基 -6-氧代 -1-对溴苯基 酯（化合物 D16)的制备:
Figure imgf000017_0001
D16
除以 4-溴苯胺替换实施例 2中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 2相 同，得到化合物 D16，收率 69%。 1HNMR (400 MHz, CDC13): δ 10.47 (s, 1H), 8.38 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 7.90 (d,J= 9.2 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H)， 4.08 (s, 3H)。 实施例 17
4-羟基 -6-氧代 -l-(3-三氟甲基苯基 )-l，6-二氢哒嗪 -3-羧酸 （化合物 D17) 的 制备：
Figure imgf000017_0002
D17
除以 3-三氟甲基苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施 例 1相同， 得到化合物 D17， 收率 81%。 1H NM (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.95 (s， 1H), 7.87 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H)。 实施例 18
4-羟基 -6-氧 -1- (3-三氟甲基苯基） -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸甲酯（化合物 D18) 的制备：
Figure imgf000018_0001
除以 3-三氟甲基苯胺替换实施例 2中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施 例 2相同， 得到化合物 D18, 收率 71%。 1丽 MR (400 MHz, CDC13): δ 10.47 (s, 1Η)， 7.88 (s, 1Η)， 7.85 (d,J= 8.0 Hz, 1H)， 7.72 (d,J= 7.6 Hz, 1H)， 7.62-7.67 (m, 1H), 6.43 (s, 1H)， 4.08 (s, 3H)。 实施例 19
4-羟基 -6-氧代 -l-(4-三氟甲氧基苯基) -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸 （化合物 D19) 的制备：
Figure imgf000018_0002
D19
除以 4-三氟甲氧基苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实 施例 1相同，得到化合物 D19，收率 83%。 1H NM (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.67 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H)。 实施例 20
4-羟基 -6-氧代 -l-(2-三氟甲基苯基 )-l，6-二氢哒嗪 -3-羧酸 （化合物 D20) 的 制备：
Figure imgf000018_0003
D20
除以 2-三氟甲基苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施 例 1相同， 得到化合物 D20， 收率 85%。 1H NM (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H)。 实施例 21
4-羟基 -6-氧代 -l-(3-甲氧基苯基) -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸 （化合物 D21) 的制
Figure imgf000019_0001
D21
除以 3-甲氧基苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 1相同， 得到化合物 D21, 收率 82% lR NM (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.41 (t， J = 8.0Hz, 1H)， 7.01-7.08 (m, 3H), 6.17 (s, 1H)， 3.79 (s, 3H)。 实施例 22
4-羟基 -6-氧代 -l-(2-甲氧基苯基) -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸 （化合物 D22) 的制
Figure imgf000019_0002
D22
除以 2-甲氧基苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 1相同， 得到化合物 D22, 收率 86% 1H NM (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.46 (t， J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (t,J=7.6 Hz, 1H)， 6.14 (s, 1H)， 3.75 (s, 3H)。 实施例 23
4-羟基 -6-氧代 -l-(2-甲氧基苯基) -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸甲酯 （化合物 D23) ^备：
Figure imgf000020_0001
D23
除以 2-甲氧基苯胺替换实施例 2中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 2相同，得到化合物 D23，收率 66%。 1HNMR (400 MHz, CDC13): δ 10.44 (s, 1H)， 7.46 (t, J =7.6Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.05-7.11 (m, 2H), 6.41 (s, 1H)， 4.02 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。 实施例 24
4-羟基 -6-氧代 -l-(3，5-二甲氧基苯基 )-l，6-二氢哒嗪 -3-羧酸（化合物 D24 )的 制备：
Figure imgf000020_0002
D24
除以 3，5-二甲氧基苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实 施例 1相同，得到化合物 D24，收率 77%。 1H NM (400 MHz, DMSO- 6): δ 6.66 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H)， 6.17 (s， 1H)， 3.78 (s， 6H)。 实施例 25
4-羟基 -6-氧代 -l-(3，5-二甲氧基苯基 )-l，6-二氢哒嗪 -3-羧酸甲酯 （化合物 D25 ) 的制备：
Figure imgf000020_0003
D25
除以 3，5-二甲氧基苯胺替换实施例 2中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实 施例 2相同， 得到化合物 D25， 收率 67%。 1HNMR (400 MHz, CDC13): δ 10.43 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.04 (s, 3H) 3.83 (s, 6H)。 实施例 26
4-羟基 -6-氧代 -l-(3，4-二氟 -羧酸（化合物 D26)的制备:
Figure imgf000021_0001
D26
除以 3，4-二氟苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 1相同，得到化合物 D26，收率 78%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.39-7.46 (m, 3H), 6.17 (s, 1H)。 实施例 27
4-羟基 -6-氧代 -l-(3-氟 -4-甲基苯基) -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸 （化合物 D27) 的 制备：
Figure imgf000021_0002
D27
除以 3-氟对甲基苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施 例 1相同， 得到化合物 D27, 收率 77% 1H NM (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.41 (dd, J; = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H) 6.14 (s, 1H)， 2,39 (s, 3H)。 实施例 28
4-羟基 -6-氧代 -l-(3-氟苯基 )-l，6-二氢哒嗪 -3-羧酸甲酯 （化合物 D28 ) 的制 备：
Figure imgf000022_0001
D28
除以 3-氟苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 1相 同，得到化合物 D28，收率 79%。 1H NM (400 MHz, DMSO- 6): δ 7.52-7.59 (m, 1H)， 7.46 (d,J=2.0 Hz, 1H)， 7.40 (d,J= 8.0 Hz, 1H)， 7.31 (dt, J; = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, IH), 6.16 (s, 1H)。 实施例 29
4-羟基 -6-氧代 -l-(3-氟苯基 )-l，6-二氢哒嗪 -3-羧酸甲酯 （化合物 D29) 的制 备：
Figure imgf000022_0002
D29
除以 4-三氟甲基苯胺替换实施例 2中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施 例 2相同， 得到化合物 D29, 收率 66% 1丽 MR (400 MHz, CDC13): δ 10.43 (s, 1Η)， 7.42-7.51 (m, 2Η), 7.36-7.39 (m, 1H)， 7.13-7.19 (m, 1H)， 6.41 (s, 1H)， 4.06 (s, 1H)。 实施例 30
4-羟基 -6-氧代 -l-(2-氟苯基 )-l，6-二氢哒嗪 -3-羧酸甲酯 （化合物 D30) 的制 备：
Figure imgf000022_0003
D30
除以 2-氟苯胺替换实施例 2中对氟苯胺外， 其它条件与步骤与实施例 2相 同，得到化合物 D30，收率 59%。 1HNMR (400 MHz, CDC13): δ 10.46 (s， 1H)， 7.42 (m, 2H), 7.32 (d,J= 7.6 Hz, 1H)， 7.26 (d,J= 8.8 Hz, 1H)， 6.43 (s, 1H)， 4.05 (s, 1H)。 实施例 31
4-羟基 -6-氧代 -l-(4-氟 -3-三氟甲基苯基 )-l，6-二氢哒嗪 -3-羧酸（化合物 D31) 的制备：
Figure imgf000023_0001
D31
除以 4-氟 -3-三氟甲基苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外，其它条件与步骤与 实施例 1相同， 得到化合物 D31， 收率 78%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 7.65-8.02 (m, 3H), 6.18 (s, 1H)。 实施例 32
4-羟基 -6-氧代 -l-(4-氯 -3-三氟甲基苯基 )-l，6-二氢哒嗪 -3-羧酸（化合物 D32) 的制备：
Figure imgf000023_0002
D32
除以 4-氯 -3-三氟甲基苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外，其它条件与步骤与 实施例 1相同， 得到化合物 D32， 收率 78%。 1H NM (400 MHz, DMSO- 6): δ 8.09 (d,J=2.0 Ηζ,ΙΗ), 7.87-7.93(m, 2H),6.17 (s，1H)。 实施例 33
4-羟基 -6-氧代 -l-(4-氯 -3-三氟甲基苯基 )-l，6-二氢哒嗪 -3-羧酸（化合物 D33) 的制备：
Figure imgf000024_0001
D33
除以 4-溴 -3-三氟甲基苯胺替换实施例 1中对氟苯胺外，其它条件与步骤与 实施例 1相同， 得到化合物 D33， 收率 81 %。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 7.81 (dd, J! = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H)， 6.19 (s, 1H)。 实施例 34: 活性测试
本发明提供的化合物作为植物抗病激活剂对病菌的抑制效果：
1、 实验对象： 抗黄瓜蔓枯病、 抗黄瓜褐斑病、 抗黄瓜细菌性角斑病、 抗 番茄晚疫病、 水稻纹枯病、 黄瓜灰霉病、 黄瓜枯萎病。
2、 测试浓度： 此测试均采用 100 mg/L测试浓度。
3、 测试方法： 预先播种好各种作物， 并定量称取样品， 用 DMF溶解并加 适量表面活性剂， 用水稀释至设定浓度。 采用倒退法在接种前 7天、 5天、 3 天、 1天， 分四次进行药物处理， 然后一次性同时接种病原菌。 实验采用盆栽 法进行， 重复 3次。 病情指数与防病效果的计算方式如下： 病情指数=[∑ (各级 病叶数 X相对级数值) x l OO]/ (调查总叶数 X发病最高一级的代表数值)， 防治效果 (%)= [(对照区病情指数 -处理区病情指数) x lOO]/对照区病情指数。
4、 实验结果
本发明对 1 1个 4-羟基 -6-氧代 -1-苯基 -1，6-二氢哒嗪 -3-羧酸衍生物采用了上 文所述方法对五种病害的诱导抗病活性进行了测试， 前期化合物测试活性数据 如下列表 1中所示： 表 1
Figure imgf000025_0001
优选化合物对几种病菌的活体和离体抑制活性如下表 2所示: 注： 每行上栏数据为离体活性， 下栏位活体活性。
表 2
Figure imgf000026_0001

Claims

1. 通式所示的化合物:
Figure imgf000027_0001
I
式中，
R -R5独立选自： 氢、 C1-C6垸基、 C1-C6垸氧基、 卤素、 卤代 C1-C6垸 基、 卤代 C1-C6垸氧基、 硝基、 氨基、 CN、 NCO、 NCS、 羧基、 C1-C3垸氧基 甲酰基、 C1-C3酰胺基；
X选自氧、 硫和氮；
16为 11、 任选取代的 C1-C3垸基和任选取代的苯基取代、 5-10元杂芳基； 和
R7为任选 H、 取代的 C1-C3垸基和任选取代的苯基。
2. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 所述化合物具有通式 II或 III所述的结构：
Figure imgf000027_0002
式中， RrR5独立优选自： 氢、 C1-C6垸基、 C1-C6垸氧基、 卤素、 硝基和卤代 C1-C6垸氧基。
3. 如权利要求 1或 2所述的化合物， 其特征在于， 、 R2、 R4、 R5和 R6 为 H， R3选自 H、 卤素、 C1-C6垸氧基、 卤代 C1-C6垸基、 硝基、 卤代 C1-C6 垸氧基和 C1-C6垸基， X为 0。
25
4. 如权利要求 1或 2所述的化合物， 其特征在于， 、 R3、 R5和 1 6为 R2和 R4选自 H、 卤素和 C1-C.6垸氧基， X为 0。
5 在 所述化合物选自:
Figure imgf000028_0001
26
6. 权利要求 1一 5中任一项所述的化合物作为植物抗病激活剂、 杀虫剂、 杀菌剂、 植物生长调节剂或除草剂的应用。
7. 权利要求 1一 5中任一项所述的化合物的应用， 其特征在于， 用于防治 由甜瓜球!]空菌 {Mycosphaerella melonis ) 、 莲古菌 ( Corynespora cassiicola) 、 丁香假单胞杆菌黄瓜角斑病至夂病型 i Pseudomonas syringae pv. Lachrymans ) 、 ¾^ΐ¾ ¾ ¾ ¾ ( Phytophthora infestans (Mont.) De Bary)、 iHt ^ ¾ ( Thanatephorus cucumeris (Frank) Donk. ) 、 灰葡萄孢 i Botrytis cinerea Pers.ex Fr. ) 或尖镰孢 菌黄瓜专化型 CFi rar 謂 oxysporum (Schl.)F.sp cucumerinum Owen)病菌弓 |起的 植物病害。
8. 如权利要求 7 所述的应用， 其特征在于， 所述化合物用于防治黄瓜蔓 枯病、 黄瓜褐斑病、 黄瓜细菌性角斑病、 番茄晚疫病、 水稻纹枯病、 黄瓜灰霉 病或黄瓜枯萎病。
9. 一种农药组合物， 其特征在于， 所述农药组合物含有权利要求 1一 5中 任一项所述的化合物和农药学上可接受的载体。
10. 一种防治植物病害的方法， 其特征在于， 所述方法包括： 将权利要求 1 - 5中任一项所述的化合物或权利要求 9所述的农药组合物给予所述植物，从 而防治其病害。
27
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