WO2014006349A1 - Emulsion anti-tumorale a base de lipiodol pour le traitement du cancer - Google Patents

Emulsion anti-tumorale a base de lipiodol pour le traitement du cancer Download PDF

Info

Publication number
WO2014006349A1
WO2014006349A1 PCT/FR2013/051616 FR2013051616W WO2014006349A1 WO 2014006349 A1 WO2014006349 A1 WO 2014006349A1 FR 2013051616 W FR2013051616 W FR 2013051616W WO 2014006349 A1 WO2014006349 A1 WO 2014006349A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
lipiodol
preparation
idarubicin
Prior art date
Application number
PCT/FR2013/051616
Other languages
English (en)
Inventor
Boris GUIU
Mathieu BOULIN
Jean-Pierre CERCUEIL
Original Assignee
Chu De Dijon
Universite De Bourgogne
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chu De Dijon, Universite De Bourgogne filed Critical Chu De Dijon
Priority to CN201380045927.0A priority Critical patent/CN104703626B/zh
Priority to EP13745452.6A priority patent/EP2866838B1/fr
Priority to ES13745452.6T priority patent/ES2608339T3/es
Priority to US14/413,132 priority patent/US10064883B2/en
Publication of WO2014006349A1 publication Critical patent/WO2014006349A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising Lipiodol and a molecule having anti-tumor activity and incidentally a hydroxyethylstarch.
  • the present invention also relates to the use of the compositions according to the invention for the treatment of cancer.
  • Chemoembolization techniques are widely used in the field of cancer treatment and more particularly in the treatment of liver cancer.
  • This technique consists of restricting the blood circulation to the tumors in order to cause their necrosis.
  • this procedure consists of accessing the hepatic artery and more particularly the branch of the hepatic artery supplying the tumor to inject a chemo-embolization agent that will come obstructing the vessels supplying the liver. the tumor.
  • Lipiodol is one of the commonly used chemoembolization agents. This agent consists of the ethyl esters of the iodized fatty acids of the carnation oil. It contains 43 to 53% iodine. It is prepared by saponification of the carnation oil which releases the fatty acids in the form of soaps which are subsequently iodinated with iodine chloride and finally esterified with ethanol.
  • the carnation oil is extracted from black poppy seeds (Papaver somniferum).
  • the main fatty acids included in this oil are linoleic acid and linolenic acid. Lipiodol is also used as a contrast agent in radiological investigations.
  • Lipiodol is sometimes used in combination with a molecule having anti-tumor activity.
  • the molecule having anti-tumor activity e.g., Doxorubicin
  • Lipiodol is emulsified with Lipiodol.
  • the present invention relates in particular to pharmaceutical compositions containing Lipiodol and an agent having anti-tumor activity whose stability is greater than that of the compositions of the prior art.
  • the present invention therefore particularly relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising Lipiodol, a molecule having anti-tumor activity and a hydroxyethylstarch.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising Lipiodol and
  • the Idarubicin / Lipiodol mixture makes it possible to obtain a stable emulsion compared to other Lipiodol / molecule emulsions having anti-tumor activity.
  • this particular composition has a particularly advantageous pharmacokinetics.
  • Lipiodol refers to all the ethyl esters of iodized fatty acids of the poppy oil with an iodine content of between 33 and 53% (in grams of iodine per 100 ml final product).
  • the term “Lipiodol” means the products marketed under the name Lipiodol Ultra-Fluid® (Guerbet Laboratory, France) and under the name Ethiodol® by Savage (Melville, NY).
  • said pharmaceutical composition is remarkable in that said molecule having anti-tumor activity is chosen from the group comprising antimetabolites, alkylating agents, topoisomerase inhibitors, anti-tumor antibiotics and mitotic spindle .
  • said anti-tumor molecule is an intercalating agent which inhibits topoisomerases.
  • said intercalating agent, topoisomerase inhibitor is an anthracycline and even more preferably Idarubicin.
  • Idarubicin was particularly effective in the pharmaceutical compositions of the invention. Indeed, this drug has been shown to be the most effective anti-cancer agent in vitro on CHC cell lines: HepG2, SNU-398 and SNU-449.
  • said hydroxyethylstarch has a molecular weight of between 100,000 and 250,000 daltons and even more preferably between 120,000 and 140,000 daltons. According to another preferred embodiment, said hydroxyethylstarch has a molar substitution level of between 0.30 and 0.70 and even more preferentially between 0.35 and 0.45.
  • said pharmaceutical composition comprises only Lipiodol, a molecule having antitumor activity, a hydroxyethylstarch and a pharmaceutically acceptable solvent.
  • said pharmaceutical composition comprises only Lipiodol and Idarubicin and a pharmaceutically acceptable solvent.
  • pharmaceutically acceptable solvents within the meaning of the European Pharmacopoeia
  • water for injections and physiological saline are particularly preferred.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises between 0.004% and 0.2% by weight of Idarubicin, between 0.38% and 2.25% by weight of hydroxyethyl starch, between 50% and 70% by weight.
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition according to the invention for the preparation of a medicament.
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of cancer.
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of primary cancer of the liver.
  • the present invention also relates to a process for preparing a composition according to the invention comprising a step of bringing into contact Lipiodol, a molecule having anti-tumor activity and a hydroxyethylstarch.
  • the present invention also relates to a process for preparing a composition according to the invention comprising a step of bringing into contact Lipiodol and Idarubicin.
  • the molecule with anti-tumor activity (Idarubicin, Zavedos®, Pfizer) is prepared to obtain a solution of 5ml (2 mg / ml by simply adding water for injection in the powder of Idarubicin), put in a 30ml syringe.
  • Lipiodol Lipiodol Ultra Fluid®, Guerbet
  • the mixture is made by passing the contents of the syringe containing Idarubicin + Voluven quickly into the Lipiodol syringe using a 3-way tap, in order to obtain a "water-in-oil" emulsion (chemotherapy represents the the aqueous part, Lipiodol represents the oily part). Then fifteen successive passages are made from one syringe to another always via the 3-way valve.
  • the product is then ready to be injected intra-arterial hepatic for the treatment of primary cancer of the liver.
  • the experimental results obtained show a better stability of the emulsion by using this dose of hydroxyethyl starch, that is to say that the emulsion remains stable over time and does not get out or not very little.
  • the composition was prepared by mixing an equal volume of Lipiodol and a 1 mg / ml solution of Idarubicin. Said mixture was carried out according to the protocol indicated above. The stability of the composition obtained was measured after incubation at 37 ° C. for 30 minutes. At this stage, it is observed that 95% of the composition is still in the form of an emulsion.
  • the micelles of Idarubicin / Lipiodol have a size of between 20 and 100 m.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant du Lipiodol et une molécule ayant une activité anti-tumorale et accessoirement un hydroxyethylamidon. La présente invention concerne également l'utilisation des compositions selon l'invention pour le traitement du cancer. Selon un mode de réalisation tout à fait préféré, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend entre 0.004% et 0.2% en masse d' Idarubicine, entre 0.38% et 2.25% en masse d' hydroxyethylamidon, et accessoirement entre 60% et 68% en masse de Lipiodol et une quantité d'eau pour préparations injectables (voire de sérum physiologique) q.s.p 100%.

Description

EMULSION AN I - UMORALE A BASE DE LIPIODOL POUR LE
TRAITEMENT DU CANCER
Domaine technique
La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant du Lipiodol et une molécule ayant une activité anti-tumorale et accessoirement un hydroxyethylamidon . La présente invention concerne également l'utilisation des compositions selon l'invention pour le traitement du cancer. Technique antérieure
Les techniques de chimio-embolisation sont employées couramment dans le domaine du traitement du cancer et plus particulièrement dans le traitement du cancer du foie.
Cette technique consiste à restreindre la circulation sanguine au niveau des tumeurs afin d'entraîner leur nécrose. Dans le cadre du traitement de la tumeur hépatique, cette procédure consiste à accéder à l'artère hépatique et plus particulièrement à la branche de l'artère hépatique alimentant la tumeur pour y injecter un agent de chimio-embolisation qui va venir obstruer les vaisseaux alimentant la tumeur.
Le Lipiodol est un des agents de chimio-embolisation couramment utilisés. Cet agent est constitué des esters éthyliques des acides gras iodés de l'huile d'œillette. Il contient de 43 à 53% d'iode. Il est préparé par saponification de l'huile d'œillette ce qui libère les acides gras sous forme de savons qui sont ultérieurement iodés par le chlorure d' iode et enfin estérifiés par 1 ' éthanol .
L'huile d'œillette est extraite des graines de pavot noir (Papaver somniferum) . Les principaux acides gras compris dans cette huile sont l'acide linoléique et l'acide linolénique . Le Lipiodol est également utilisé comme agent de contraste dans le cadre d'investigations radiologiques .
Le Lipiodol est parfois utilisé en combinaison avec une molécule ayant une activité anti-tumorale. Classiquement, la molécule ayant une activité anti-tumorale (e.g. de la Doxorubicine) est émulsionnée avec le Lipiodol.
Toutefois ces émulsions sont peu stables in vitro et in vivo et ne permettent pas d'obtenir des effets thérapeutiques optimums.
Exposé de l'invention
La présente invention concerne notamment des compositions pharmaceutiques contenant du Lipiodol et un agent ayant une activité anti-tumorale dont la stabilité est supérieure à celle des compositions de l'art antérieur.
La présente invention concerne donc notamment une composition pharmaceutique comprenant du Lipiodol, une molécule ayant une activité anti-tumorale et un hydroxyethylamidon .
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant du Lipiodol et de
1' Idarubicine.
En effet, il a été constaté que le mélange Idarubicine/Lipiodol permet d'obtenir une émulsion stable comparée aux autres émulsions Lipiodol/molécule ayant une activité anti-tumorale. Par ailleurs, cette composition particulière présente une pharmacocinétique particulièrement avantageuse.
Dans le cadre de la présente invention, le terme « Lipiodol » entend désigner tous les esters éthyliques des acides gras iodés de l'huile d'œillette avec une teneur en iode comprise entre 33 et 53% (en gramme d'iode par 100 mL de produit final) . Selon un mode de réalisation préféré, le terme « Lipiodol » entend désigner les produits commercialisés sous le nom de Lipiodol Ultra-Fluide® (Laboratoire Guerbet, France) et sous le nom Ethiodol® par la société Savage (Melville, NY) .
Selon un mode de réalisation préféré, ladite composition pharmaceutique est remarquable en ce que ladite molécule ayant une activité anti-tumorale est choisie dans le groupe comprenant les antimétabolites , les agents alkylants, les inhibiteurs de topoisomérases , les antibiotiques anti-tumoraux et les poisons du fuseau mitotique .
Selon un mode de réalisation encore plus préféré ladite molécule-anti-tumorale est un agent intercalant, inhibiteur de topoisomérases.
Selon un mode de réalisation tout à fait préféré ledit agent intercalant, inhibiteur de topoisomérases est une anthracycline et encore plus préférentiellement 1' Idarubicine.
Les déposants ont pu mettre en évidence de manière surprenante que 1 ' Idarubicine était particulièrement efficace dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention. En effet, cette drogue a été démontrée comme étant la plus efficace parmi les agents anticancéreux in vitro sur des lignées cellulaires de CHC : HepG2, SNU-398 et SNU-449.
L'homme du métier connaît 1 ' hydroxyethylamidon qui est couramment utilisé comme solutés de remplissage vasculaire succédanés du plasma.
Selon un mode de réalisation préféré ledit hydroxyethylamidon a un poids moléculaire compris entre 100 000 et 250 000 daltons et encore plus préférentiellement entre 120 000 et 140 000 daltons. Selon un autre mode de réalisation préféré ledit hydroxyethylamidon a un taux de substitution molaire compris entre 0.30 et 0.70 et encore plus préférentiellement entre 0.35 et 0.45.
Selon un mode de réalisation tout à fait préféré ladite composition pharmaceutique comprend uniquement du Lipiodol, une molécule ayant une activité anti-tumorale, un hydroxyethylamidon et un solvant pharmaceuticalement acceptable .
Selon un mode de réalisation tout à fait préféré ladite composition pharmaceutique comprend uniquement du Lipiodol et de 1 ' Idarubicine et un solvant pharmaceuticalement acceptable. Parmi les solvants pharmaceuticalement acceptables (au sens de la Pharmacopée Européenne), l'eau pour préparations injectables et le sérum physiologique sont particulièrement préférés .
Selon un mode de réalisation préféré, la quantité de ladite molécule ayant une activité anti-tumorale est comprise entre 0.002% et 0.4% masse/volume (par rapport donc au volume total de la préparation [1% m/v = 1000 mg/100 ml]) . Selon un mode de réalisation encore plus préféré, la quantité de ladite molécule ayant une activité anti-tumorale est comprise entre 0.004% et 0.2% masse/volume (par rapport donc au volume total de la préparation) . Selon un mode de réalisation tout à fait préféré, la quantité de ladite molécule ayant une activité anti-tumorale est comprise entre 0.03% et 0.07% masse/volume (par rapport donc au volume total de la préparation) .
Selon un mode de réalisation préféré, la quantité d' hydroxyethylamidon est comprise entre 0.19% et 4.5% masse/volume (par rapport donc au volume total de la préparation [1% m/v = 1000 mg/100 ml]). Selon un mode de réalisation encore plus préféré, la quantité d' hydroxyethylamidon est comprise entre 0.38% et 2.25% masse/volume (par rapport donc au volume total de la préparation) . Selon un mode de réalisation tout à fait préféré, la quantité d' hydroxyethylamidon est comprise entre 0.5% et 1.5% masse/volume (par rapport donc au volume total de la préparation) .
Selon un mode de réalisation préféré, la quantité de Lipiodol est comprise entre 40 et 80% masse/volume (par rapport donc au volume total de la préparation [1% m/v = 1000 mg/100 ml]). Selon un mode de réalisation encore plus préféré, la quantité de Lipiodol est comprise entre 50% et 70% masse/volume (par rapport donc au volume total de la préparation) . Selon un mode de réalisation tout à fait préféré, la quantité de Lipiodol est comprise entre 62% et 68% masse/volume (par rapport donc au volume total de la préparation) .
Selon un mode de réalisation tout à fait préféré, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend entre 0.004% et 0.2% en masse d' Idarubicine, entre 0.38% et 2.25% en masse d' hydroxyethylamidon, entre 50% et 70% en masse de Lipiodol et une quantité d'eau pour préparations injectables (voire de sérum physiologique) q.s.p 100%.
La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament.
La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer.
La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer primitif du foie. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'une composition selon l'invention comprenant une étape consistant à mettre en contact du Lipiodol, une molécule ayant une activité anti-tumorale et un hydroxyethylamidon.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'une composition selon l'invention comprenant une étape consistant à mettre en contact du Lipiodol et de 1' Idarubicine.
Description des modes de réalisation Exemple 1 :
La molécule ayant une activité anti-tumorale (Idarubicine, Zavedos®, Pfizer) est préparée pour obtention d'une solution de 5ml (2 mg/ml en ajoutant simplement de l'eau pour préparations injectable dans la poudre d' Idarubicine) , mise dans une seringue de 30ml.
Trois ml d' hydroxyéthylamidon 130 000 (0.06 g/ml Voluven®, Fresenius Kabi) sont ajoutés dans cette seringue, pour un total de 8ml .
Dix ml de Lipiodol (Lipiodol Ultra Fluide®, Guerbet) sont aspirés dans une autre seringue de 20ml.
Puis le mélange est réalisé en faisant passer le contenu de la seringue contenant Idarubicine + Voluven rapidement dans la seringue de Lipiodol en utilisant un robinet 3 voies, afin d'obtenir une émulsion de type « eau dans l'huile » (la chimiothérapie représente la partie aqueuse, le Lipiodol représente la partie huileuse) . Ensuite une quinzaine de passages successifs sont réalisés d'une seringue à l'autre toujours via le robinet 3 voies.
Le produit est alors prêt à être injecté par voie intra-artérielle hépatique pour le traitement du cancer primitif du foie. Les résultats expérimentaux obtenus montrent une meilleure stabilité de l'émulsion en utilisant cette dose d' hydroxyethylamidon, c'est-à-dire que l'émulsion reste stable dans le temps et ne se déphase pas ou très peu.
Par ailleurs, on peut également obtenir avec ce type d' émulsion une augmentation de la fluidité ce qui représente un avantage pour le passage dans les microcathéters .
L'injection intra-artérielle de cette émulsion donne moins de désaturation chez les patients, témoignant d'un moindre passage pulmonaire du produit. Enfin, les scanners réalisés après le traitement montre une meilleure imprégnation lipiodolée du foie et des nodules tumoraux. Exemple 2 :
La composition a été préparée en mélangeant un volume égal de Lipiodol et une solution à lmg/ml d' Idarubicine . Ledit mélange a été effectué selon le protocole indiqué précédemment. La stabilité de la composition obtenue a été mesurée après incubation à 37 °C pendant 30 min.. A ce stade, on observe que 95% de la composition est encore sous la forme d'une émulsion. Les micelles d' Idarubicine/Lipiodol ont une taille comprise entre 20 et lOOym.
Ces résultats sont à comparer avec ceux obtenus par
Favoulet et al. (Anticancer Drugs . 2001 Nov; 12 (10) : 801-6) montrant que les émulsions Lipiodol/Doxorubicine sont totalement déphasées 20 min. après leur préparation.
Trois patients ont été traités avec une émulsion Lipiodol (10ml) + Idarubicine (lOmg) . Le passage systémique d' Idarubicine a été analysé. Les résultats obtenus sont les suivants :
- Cmax Idarubicine = 12,5 +/- 4,8 ng/ml
- AUC Idarubicine = 61,6 +/- 23,7 ng.h/ml Ces résultats peuvent être comparés aux données publiées avec l'émulsion Lipiodol/Doxorubicine (Varela et al., J Hepatol. 2007 Mar; 46 (3) : 474-81. ) . Cette dernière étude montrait un Cmax de 896ng/ml, sachant que la dose de Doxorubicine injectée était de 70 mg. On trouve donc 10 fois moins d' Idarubicine dans le sang veineux (12, 5ng/ml) chez les patients Lipiodol-Idarubicine . Cela prouve indubitablement que la composition selon l'invention émulsion permet d'améliorer considérablement la pharmacocinétique de 1 ' Idarubicine .

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composition pharmaceutique comprenant du Lipiodol, une molécule ayant une activité anti-tumorale et un hydroxyethylamidon . 2 - Composition pharmaceutique comprenant du Lipiodol et de 1 ' Idarubicine .
3 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que ladite molécule ayant une activité anti-tumorale est choisie dans le groupe comprenant les antimétabolites , les agents alkylants, les inhibiteurs de topoisomérases , les agents intercalants, les antibiotiques anti-tumoraux et les poisons du fuseau mitotique. 4 - Composition pharmaceutique selon la revendication
3 caractérisée en ce que ladite molécule-anti-tumorale est un agent intercalant, inhibiteur de topoisomérases.
5 - Composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que ledit agent intercalant, inhibiteur de topoisomérases est une anthracycline .
6 - Composition pharmaceutique selon la revendication 5 caractérisée en ce que ladite anthracycline est 1 ' Idarubicine .
7 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que ledit hydroxyethylamidon a un poids moléculaire compris entre 100 000 et 250 000 daltons.
8 - Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce que ledit hydroxyethylamidon a un poids moléculaire compris entre 120 000 et 140 000 daltons. 9 - Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que ledit hydroxyethylamidon a un taux de substitution molaire compris entre 0.30 et 0.70.
10 - Composition pharmaceutique selon la revendication 9 caractérisée en ce que ledit hydroxyethylamidon a un taux de substitution molaire compris entre 0.35 et 0.45. 11 - Composition pharmaceutique selon la revendication
1 ou 2 caractérisée en ce que ledit Lipiodol est du Lipiodol Ultra-fluide.
12 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3 à 11 caractérisée en ce que la quantité de ladite molécule ayant une activité anti¬ tumorale est comprise entre 0.004% et 0.2% (masse/volume) par rapport au volume total de la préparation. 13 - Composition pharmaceutique selon la revendication
2 caractérisée en ce que la quantité d' Idarubicine est comprise entre 0.004% et 0.2% (masse/volume) par rapport au volume total de la préparation. 14 - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3 à 12 caractérisée en ce que la quantité d' hydroxyethylamidon est comprise entre 0.38% et 2.25% (masse/volume) par rapport au volume total de la préparation .
15 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes caractérisée en ce que la quantité de Lipiodol est comprise entre 50% et 70% (masse/volume) par rapport au volume total de la préparation .
16 - Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer.
17 - Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer primitif du foie .
18 - Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1, 3 à 12 ou 14 caractérisé en ce qu'il comprend une étape consistant à mettre en contact du Lipiodol, une molécule ayant une activité anti-tumorale et un hydroxyethylamidon.
19 - Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il comprend une étape consistant à mettre en contact du Lipiodol et de 1' Idarubicine.
PCT/FR2013/051616 2012-07-06 2013-07-05 Emulsion anti-tumorale a base de lipiodol pour le traitement du cancer WO2014006349A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201380045927.0A CN104703626B (zh) 2012-07-06 2013-07-05 用于治疗癌症的基于碘油的抗肿瘤乳剂
EP13745452.6A EP2866838B1 (fr) 2012-07-06 2013-07-05 Emulsion anti-tumorale a base de lipiodol pour le traitement du cancer
ES13745452.6T ES2608339T3 (es) 2012-07-06 2013-07-05 Emulsión antitumoral a base de Lipiodol para el tratamiento del cáncer
US14/413,132 US10064883B2 (en) 2012-07-06 2013-07-05 Lipiodol-based anti-tumour emulsion for treating cancer

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1256556 2012-07-06
FR1256556A FR2992863B1 (fr) 2012-07-06 2012-07-06 Composition pharmaceutique pour le traitement du cancer
FR1356666A FR2992864B1 (fr) 2012-07-06 2013-07-05 Emulsion anti-tumorale a base de lipiodol pour le traitement du cancer
FR1356666 2013-07-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014006349A1 true WO2014006349A1 (fr) 2014-01-09

Family

ID=46826798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2013/051616 WO2014006349A1 (fr) 2012-07-06 2013-07-05 Emulsion anti-tumorale a base de lipiodol pour le traitement du cancer

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10064883B2 (fr)
EP (1) EP2866838B1 (fr)
CN (1) CN104703626B (fr)
ES (1) ES2608339T3 (fr)
FR (2) FR2992863B1 (fr)
WO (1) WO2014006349A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019016138A1 (fr) * 2017-07-17 2019-01-24 Institut Gustave Roussy Emulsions eau-dans-huile injectables et leurs utilisations

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004075904A1 (fr) * 2003-02-26 2004-09-10 Pharmacia Italia Spa Procede de traitement du cancer du foie
WO2012004007A1 (fr) * 2010-07-09 2012-01-12 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugués comprenant un amidon hydroxyalkylé et un agent cytotoxique et leur procédé de préparation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040241094A1 (en) * 2001-09-13 2004-12-02 Hesson Chung Oily paclitaxel composition and formulation for chemoembolization and preparation method thereof
EP2135601A1 (fr) * 2008-06-20 2009-12-23 Capsulution Nanoscience AG Stabilisation de médicaments amorphes utilisant des matrices de porteur de type éponge

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004075904A1 (fr) * 2003-02-26 2004-09-10 Pharmacia Italia Spa Procede de traitement du cancer du foie
WO2012004007A1 (fr) * 2010-07-09 2012-01-12 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugués comprenant un amidon hydroxyalkylé et un agent cytotoxique et leur procédé de préparation

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FAVOULET ET AL., ANTICANCER DRUGS, vol. 12, no. 10, November 2001 (2001-11-01), pages 801 - 6
FAVOULET PATRICK ET AL: "Increased cytotoxicity and stability of Lipiodol-pirarubicin emulsion compared to classical doxorubicin-Lipiodol: Potential advantage for chemoembolization of unresectable hepatocellular carcinoma", ANTI-CANCER DRUGS, vol. 12, no. 10, November 2001 (2001-11-01), pages 801 - 806, XP009164708, ISSN: 0959-4973 *
NAGAMITSU A ET AL: "Targeted cancer chemotherapy for VX2 tumour implanted in the colon with lipiodol as a carrier", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, PERGAMON PRESS, OXFORD, GB, vol. 34, no. 11, 1 October 1998 (1998-10-01), pages 1764 - 1769, XP004285128, ISSN: 0959-8049, DOI: 10.1016/S0959-8049(98)00153-1 *
VARELA ET AL., J HEPATOL., vol. 46, no. 3, March 2007 (2007-03-01), pages 474 - 81
YAMASAKI TAKAHIRO ET AL: "Effect of transcatheter arterial infusion chemotherapy using iodized oil and degradable starch microspheres for hepatocellular carcinoma", JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY, vol. 47, no. 6, June 2012 (2012-06-01), pages 715 - 722, XP002687270 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019016138A1 (fr) * 2017-07-17 2019-01-24 Institut Gustave Roussy Emulsions eau-dans-huile injectables et leurs utilisations
AU2018304530B2 (en) * 2017-07-17 2024-02-15 Centre National De La Recherche Scientifique Injectable water-in-oil emulsions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2866838A1 (fr) 2015-05-06
US20150265640A1 (en) 2015-09-24
CN104703626A (zh) 2015-06-10
FR2992863B1 (fr) 2014-08-29
FR2992864B1 (fr) 2014-08-29
CN104703626B (zh) 2019-01-15
EP2866838B1 (fr) 2016-09-21
FR2992864A1 (fr) 2014-01-10
US10064883B2 (en) 2018-09-04
ES2608339T3 (es) 2017-04-07
FR2992863A1 (fr) 2014-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2150576C (fr) Compositions injectables a base de derives des taxanes
EP1740212A2 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant des derives de beta­carboline, et leur utilisation pour le traitement des cancers
FR2934955A1 (fr) Encapsulation d'agents therapeutiques lipophiles ou amphiphiles dans des nanoemulsions
CA2693152C (fr) Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et de l'irinotecan
FR3061658A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif une combinaison de d-limoneme, de lupeol et du cinnamaldehyde et/ou du methylhydroxychalcone polymere et/ou du beta-sitosterol et/ou de
MX2009013550A (es) Mezcla inyectable de polimero-lipido para suministro localizado de farmaco.
EP2197492B1 (fr) Nouvelles compositions a base de taxoides
EP1458413B1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base de derives d azetidine
EP3654937A1 (fr) Emulsions eau-dans-huile injectables et leurs utilisations
FR3055548A1 (fr) Utilisation de metabolites du tryptophane dans le traitement de l'atrophie musculaire
FR2904554A1 (fr) Lipides moleculaires heterogenes cytotropes (lmhc), procede de preparation, et methodes de traitement de patients proteurs de cancers multiples
EP2866838B1 (fr) Emulsion anti-tumorale a base de lipiodol pour le traitement du cancer
JP2019523226A (ja) タキソイド薬物のナノエマルション組成物、並びに標的癌細胞及び癌幹細胞に対するその使用方法
Escobar-Chaves et al. Polymeric nanoformulation prototype based on a natural extract for the potential treatment of type 2 diabetes mellitus
CN106474089A (zh) 用于膀胱腔内灌注治疗的药物组合物
CN107126564A (zh) 一种白蛋白结合型索拉非尼纳米制剂及其制备方法
US20160045439A1 (en) Compositions for inhibiting inflammation in a subject with a spinal cord injury and methods of using the same
WO2009092892A2 (fr) Nouvelle composition pour traiter les effets secondaires des traitements anticancereux
TW202337437A (zh) 注射用含水藥物製劑、乾態藥物製劑、試劑盒及其製備方法與用途
Metwally et al. Rosuvastatin and Ezetimibe loaded PLGA: an investigation approach for the treatment of hyperlipidemia induced by Triton in male albino rats
Sear New and Upcoming Drugs: Intravenous Anesthetic Agents
JP2004010563A (ja) 癌細胞増殖抑制方法およびそれに用いる医薬組成物
EP2008665A1 (fr) Formulation injectable pour thérapie photodynamique

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13745452

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2013745452

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013745452

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14413132

Country of ref document: US