WO2013164993A1 - ヒアルロン酸産生促進剤 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a hyaluronic acid production promoter, a hyaluronic acid production promoting food and drink, and a hyaluronic acid production promoting cosmetic useful for preventing rough skin, wrinkles, and a decrease in elasticity. More specifically, the present invention promotes hyaluronic acid production using as an active ingredient a milk basic protein fraction and / or a milk basic protein fraction degradation product obtained by degrading a milk basic protein fraction with a proteolytic enzyme. It relates to the agent.
- Non-Patent Documents 1 and 2 have been shown to significantly reduce hyaluronic acid, which is the main matrix component of the dermis (Non-patent Document 3).
- Hyaluronic acid can retain moisture in the molecule, thereby keeping the skin moist.
- hyaluronic acid is destroyed by these actions and the moisture retention mechanism of the skin is impaired, the skin becomes dry and rough, and wrinkles and sagging are increased.
- hyaluronic acid in synovial fluid covers the surface of articular cartilage and helps smooth operation of joint function.
- the concentration of hyaluronic acid in normal human joint fluid is about 2.3 mg / mL.
- the concentration of hyaluronic acid in joint fluid decreases to about 1.2 mg / mL, and at the same time, The viscosity is also significantly reduced (Non-Patent Document 4).
- hyaluronic acid content decreases in pyogenic arthritis and gouty arthritis as in the case of rheumatoid arthritis (see Non-Patent Document 5).
- the amount of hyaluronic acid in the joint fluid is increased in order to improve the lubrication function, cover / protect articular cartilage, suppress pain, and improve the properties of pathological joint fluid.
- Non-patent Document 6 when rheumatoid arthritis patients are given joint injection therapy with sodium hyaluronate, the above improvement has been observed (Non-patent Document 6).
- Non-patent Document 7 the improvement effect by the joint injection therapy of hyaluronic acid has been reported (Non-patent Document 7).
- promotion of hyaluronic acid production is effective for the prevention and treatment of skin diseases such as rough skin, joint diseases such as rheumatoid arthritis, traumatic arthropathy, osteoarthritis, and osteoarthritis.
- skin diseases such as rough skin
- joint diseases such as rheumatoid arthritis, traumatic arthropathy, osteoarthritis, and osteoarthritis.
- treatment of the above diseases is long-lasting and requires a doctor's prescription. Therefore, a cream or a food or drink containing a hyaluronic acid production promoter that can be easily treated in daily life has been desired.
- An object of the present invention is to provide a hyaluronic acid production promoter having no problem in terms of safety. Moreover, this invention makes it a subject to provide the hyaluronic acid production promotion food-drinks and hyaluronic acid production promotion cosmetics which mix
- the present inventors diligently searched for substances that promote hyaluronic acid production that are widely contained in food materials.
- the basic protein fraction derived from milk or Degradation product of the basic protein fraction obtained by degrading the basic protein fraction promotes the production of hyaluronic acid in the skin (including lips), joints, etc. in vivo (epidermal cells, dermal cells, etc.)
- the present invention has been completed.
- a hyaluronic acid production promoter comprising a milk basic protein fraction and / or a milk basic protein fraction degradation product as an active ingredient.
- the hyaluronic acid production promoter according to (1) wherein the milk basic protein fraction is a fraction containing 15% by weight or more of basic amino acids in its amino acid composition.
- the basic protein fraction derived from milk makes milk or a raw material derived from milk come into contact with a cation exchange resin to adsorb the basic protein, and the fraction adsorbed on this resin has a salt concentration of 0.1M to 1M.
- the hyaluronic acid production promoter according to (1) which is a fraction obtained by elution with the eluate.
- the degradation product of the milk basic protein fraction is obtained by decomposing the milk basic protein fraction according to any one of (1) to (3) with a proteolytic enzyme. And the hyaluronic acid production promoter according to (1).
- a skin care agent comprising a milk basic protein fraction and / or a milk basic protein fraction degradation product as an active ingredient.
- a hyaluronic acid production promoting food or drink comprising the milk basic protein fraction and / or the milk basic protein fraction degradation product according to any one of (1) to (6).
- a cosmetic for promoting hyaluronic acid production comprising the milk basic protein fraction and / or the milk basic protein fraction degradation product according to any one of (1) to (6).
- (11) A method for improving skin quality by orally ingesting or applying a milk basic protein fraction and / or a milk basic protein fraction degradation product.
- a hyaluronic acid production promoter a hyaluronic acid production promoting food and drink, and a hyaluronic acid production promoting cosmetic comprising a milk-derived basic protein fraction and / or a milk-derived basic protein fraction degradation product as active ingredients Fees are provided.
- the hyaluronic acid production promoter, the hyaluronic acid production promoting food and drink and the hyaluronic acid production promoting cosmetic of the present invention have an action of promoting hyaluronic acid production.
- the feature of the hyaluronic acid production promoter of the present invention is that it contains a milk-derived basic protein fraction and / or a milk-derived basic protein fraction degradation product as an active ingredient.
- the milk basic protein fraction of the present invention can be used from any origin.
- this milk-derived basic protein fraction has the following properties. 1) According to sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE), it consists of several kinds of proteins having a molecular weight ranging from 3,000 to 80,000. 2) 95% by weight or more is protein and contains a small amount of other fat and ash. 3) Protein mainly consists of lactoferrin and lactoperoxidase. 4) The amino acid composition of the protein contains 15% by weight or more of basic amino acids such as lysine, histidine and arginine.
- Such a basic protein fraction is obtained by, for example, bringing a milk material such as skim milk or whey into contact with a cation exchange resin to adsorb the basic protein, and the basic protein fraction adsorbed on the resin is reduced to 0.00. Elution with an eluent with a salt concentration of 1M to 1M, collect this elution fraction, desalinate and concentrate by reverse osmosis (RO) membrane, electrodialysis (ED) method, etc., and dry as necessary be able to.
- RO reverse osmosis
- ED electrodialysis
- a method of obtaining a milk-derived basic protein fraction milk or a milk-derived raw material is brought into contact with a cation exchanger to adsorb a basic protein, and then the basic protein adsorbed on the cation exchanger is used.
- a method for obtaining a protein fraction by elution with an eluent exceeding pH 5 and an ionic strength exceeding 0.5 Japanese Patent Laid-Open No. 5-202098
- a method using alginate gel Japanese Patent Laid-Open No. 61-246198.
- a method for obtaining from whey using inorganic porous particles Japanese Patent Laid-Open No.
- Milk-derived basic protein fraction degradation product and lactoferrin degradation product are obtained by converting milk-derived basic protein fraction and lactoferrin into trypsin, pancreatin, chymotrypsin, pepsin, papain, kallikrein, cathepsin, thermolysin, V8 protease, etc. It is possible to use a peptide mixture that has been limitedly decomposed to an enzyme with a molecular weight of 8,000 or less. However, the lower limit of the molecular weight is preferably 500 or more.
- the hyaluronic acid production promoter of the present invention exhibits hyaluronic acid production promoting effect by oral administration or application.
- the basic protein fraction derived from milk or the degradation product of basic protein fraction derived from milk as an active ingredient can be used as it is. According to the method, it can be formulated into powders, granules, tablets, capsules, drinks and the like.
- oral preparations such as powders, granules, tablets and capsules are formulated by conventional methods using excipients such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, and inorganic salts. It becomes.
- binders in addition to the above-mentioned excipients, binders, disintegrants, surfactants, lubricants, fluidity promoters, colorants, fragrances and the like can be appropriately used.
- the binder include starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
- disintegrant include starch, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, and crystalline cellulose.
- soybean lecithin As surfactant, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, etc., as lubricant, talc, wax, sucrose fatty acid ester, hydrogenated vegetable oil, etc., as fluidity promoter, anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide,
- examples include magnesium silicate.
- milk-derived basic protein fractions and milk-derived basic protein fraction decomposition products are prepared as they are or as preparations, they can be blended in nutrients, foods and drinks, and the like.
- the basic protein fraction derived from milk and the basic protein fraction derived from milk together with components that have been considered to have an effective action for hyaluronic acid production, such as N-acetylglucosamine and N-methyl-L-serine. If a decomposed product is blended, further hyaluronic acid production promoting action can be expected.
- the milk-derived basic protein fraction or the milk-derived basic protein fraction degradation product is relatively stable to heat, the milk-derived basic protein fraction or the milk-derived basic protein fraction It is also possible to heat sterilize the raw material containing the decomposed product under conditions that are normally performed.
- various dosage forms such as liquids, solids, semisolids, etc. are prepared by blending with commonly known components according to the purpose of use.
- Preferred compositions include ointments, gels, creams, sprays, patches, lotions, powders and the like.
- the hyaluronic acid production promoter of the present invention is a hydrocarbon such as petrolatum, higher fatty acid lower alkyl esters such as stearyl alcohol, isopropyl myristate, animal fats such as lanolin, polyhydric alcohols such as glycerin, glycerin fatty acid esters, mono Cosmetics for promoting hyaluronic acid production by mixing with surfactants such as stearic acid and polyethylene glycol, inorganic salts, waxes, resins, water and, if necessary, preservatives such as methyl paraoxybenzoate and butyl paraoxybenzoate And can produce medicines.
- surfactants such as stearic acid and polyethylene glycol
- inorganic salts such as stearic acid and polyethylene glycol
- waxes such as stearic acid and polyethylene glycol
- preservatives such as methyl paraoxybenzoate and butyl paraoxybenzoate And can produce medicines.
- the effective amount of the hyaluronic acid production promoter of the present invention by oral administration is appropriately defined by the formulation form, administration method, purpose of use, and age, weight, and medical condition of the patient to which it is applied. According to the results of animal experiments, it was necessary to ingest at least 10 ⁇ g of milk-derived basic protein fraction and / or milk-derived basic protein fraction per kg body weight of the rat in order to show hyaluronic acid production promoting action. It turns out that there is. Therefore, according to the extrapolation method, an effect can be expected by usually ingesting 10 ⁇ g or more of a milk-derived basic protein fraction and / or a milk-derived basic protein fraction degradation product per day per adult. What is necessary is just to mix
- the effective amount by application of the hyaluronic acid production promoter of the present invention varies depending on the dosage form, but it is preferably a basicity derived from milk so that it is preferably 0.001 to 2% by weight based on the total amount of the composition to be applied. What is necessary is just to mix
- a column (diameter: 5 cm ⁇ height: 30 cm) packed with 400 g of a cation exchange resin sulfonated chitopearl (Fujibo Co., Ltd.) was thoroughly washed with deionized water, and then 40 liters of unsterilized skim milk (pH 6) 7) was passed at a flow rate of 25 ml / min. After passing through the column, the column was thoroughly washed with deionized water, and the basic protein fraction adsorbed on the resin was eluted with a 0.02 M carbonate buffer solution (pH 7.0) containing 0.98 M sodium chloride.
- a cation exchange resin sulfonated chitopearl Frujibo Co., Ltd.
- Example product A This eluate was desalted with a reverse osmosis (RO) membrane, concentrated, and then freeze-dried to obtain 21 g of a powdered basic protein fraction (Example product A).
- the obtained milk-derived basic protein fraction was measured by sodium lauryl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE), and the molecular weight was distributed in the range of 3,000 to 80,000.
- SDS-PAGE sodium lauryl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis
- Table 2 shows the results of analyzing the amino acid composition with an amino acid analyzer (L-8500, manufactured by Hitachi, Ltd.) after hydrolysis with 6N hydrochloric acid at 110 ° C. for 24 hours.
- the protein composition was analyzed by the ELISA method, as shown in Table 3, 40% or more of lactoferrin and lactoperoxidase were contained.
- the milk-derived basic protein fraction thus obtained can be used as it is as a hyaluronic acid production promoter.
- ED electrodialysis
- Example product A 25 mg obtained in Example 1 was suspended in 100 ml of water, pancreatin was added to a final concentration of 1%, and enzyme treatment was performed at 37 ° C. for 5 minutes to 6 hours. And after heat-processing at 90 degreeC for 5 minute (s), the enzyme was inactivated, it lyophilized
- the average molecular weight of the milk basic protein fraction degradation product thus obtained was about 8,000 for C, about 500 for D, and about 300 for E.
- Example products C, D, and E can be used as hyaluronic acid production promoters as they are.
- the eluted fraction containing lactoferrin is adsorbed on an S-Sepharose FF column (Amersham Biosciences), washed thoroughly with deionized water, equilibrated with 10 mM phosphate buffer (pH 7.0), and then 0. The adsorbed fraction was eluted with a linear gradient of ⁇ 2.0 M sodium chloride, and the fraction containing lactoferrin was collected. Then, the fraction was subjected to gel filtration chromatography using HiLoad16 / 60 Superdex 75 pg (manufactured by Amersham Biosciences) to obtain 8.0 g of lactoferrin (Comparative Product 1). In addition, the purity of the lactoferrin thus obtained was 96%.
- Example product A obtained in Example 1, Example product B obtained in Example 2, and Example products C to E obtained in Example 3 produced hyaluronic acid by animal experiments using rats. The promoting action was examined. Moreover, the same test was implemented using the lactoferrin of the comparative example product 1 as a comparison object. 7-week-old Wistar male rats were treated with a physiological saline administration group (control group), Example product A obtained in Example 1 and Example product B obtained in Example 2 at 10 ⁇ g per kg body weight of the rat.
- Example product A obtained in Example 1 and Example product B obtained in Example 2 were administered at a dose of 100 ⁇ g / kg of rat body weight (A-2 , B-2), a group in which 10 ⁇ g of the example products C to E obtained in Example 3 were administered per kg body weight of the rat (group C-1 to E-1), and an example product obtained in Example 3.
- Groups of C to E administered at 100 ⁇ g / kg of rat body weight (groups C-2 to E-2), Group of comparative example 1 lactoferrin administered at 10 ⁇ g of rat body weight of 1 kg (group F-1), Lactoferrin is administered at 100 ⁇ g / kg rat body weight (F-2 group) of the 13 test group divided into (n 6), were respectively housed orally administered to 10 weeks in one sonde day.
- Regarding the amount of hyaluronic acid in the skin skin tissues (each 300 mg) collected immediately after sacrifice of the shaved rat on the day before the test were subjected to measurement. The skin tissue denatured by heating was subjected to protein degradation by actinase, and hyaluronic acid degraded by hyaluronidase was measured by HPLC. The results are shown in Tables 4 and 5.
- the amount of hyaluronic acid in the soluble fraction after 10 weeks was significantly higher in all test groups than in the control group.
- hyaluronic acid production was promoted more preferentially than the F-1 and F-2 groups administered with lactoferrin. It has been clarified that this hyaluronic acid production promoting action is observed when a milk-derived basic protein fraction or a milk-derived basic protein fraction degradation product is administered at least 10 ⁇ g per kg body weight of the rat.
- Example product A obtained in Example 1 About Example product A obtained in Example 1, Example product B obtained in Example 2, and Example products C, D, and E obtained in Example 3, normal human fibroblast cell line [white The hyaluronic acid production promoting action was examined by experiments using CCD45SK (ATCCRL 1506)] collected from female skin. As a comparison object, the same test was performed using the lactoferrin of Comparative Example Product 1. Using a modified Eagle's medium (MEM, 10-101, manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) containing 10% by volume fetal bovine serum (hereinafter abbreviated as FBS), normal human fibroblast cell lines were transferred to 4 ⁇ 10 4 cells / well / 0.
- MEM modified Eagle's medium
- FBS fetal bovine serum
- milk-derived basic protein fraction and milk-derived basic protein fraction degradation products are added to milk-derived basic protein fraction and milk-derived basic protein fraction degradation products.
- the hyaluronic acid production promoting ability was more than twice as high as that of the non-treated group (control), which was higher than the group administered with lactoferrin. This reveals that the milk-derived basic protein fraction and the milk-derived basic protein fraction degradation product have an action of acting on dermal fibroblasts and promoting hyaluronic acid production. It has been shown to be useful as an accelerator.
- a beverage for promoting hyaluronic acid production with the formulation shown in Table 6 was produced by a conventional method.
- the flavor of the produced beverage was good, the flavor did not deteriorate even after long-term storage, and there was no problem such as precipitation.
- a dough having the composition shown in Table 7 was prepared by a conventional method, molded, and then baked to produce hyaluronic acid production promoting biscuits.
- the hyaluronic acid production promoter having the composition shown in Table 8 was produced by a conventional method.
- a lotion having the composition shown in Table 9 was produced by a conventional method.
- a cream having the composition shown in Table 10 was produced by a conventional method.
- Example 3 Using the lotion obtained in Example 9 and the cream obtained in Example 10, an actual use test was conducted.
- comparative products those having the same composition as in Examples 7 and 8 and those to which lactoferrin was added were used except that the milk-derived basic protein fraction and the milk-derived basic protein fraction degradation product were excluded.
- the skin lotion of the present invention is significantly improved in dry feeling, rough skin, etc., and superior in hyaluronic acid production promoting effect as compared with the skin lotion of the comparative product. It was.
- the cream of the present invention also has an improvement in dry feeling and a marked improvement in rough skin, as compared with the comparative cream, and has been found to have an effect of suppressing natural deterioration such as rough skin.
- Test Example 4 For 20 patients with mild pain due to osteoarthritis, 100 ml of the test meal shown in Example 6 was drunk once a day, and a one-year clinical trial was conducted. Assess joint pain and function with the visual analog scale (VAS) for pain and the Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) index for pain, function and stiffness in arthritic joints It was. The results are shown in Table 12.
- VAS visual analog scale
- WOMAC Western Ontario and McMaster Universities
- test food of the present invention was significantly improved in joint pain and function and superior in hyaluronic acid production promoting effect compared to the comparative test food.
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Abstract
安全性の点で問題のないヒアルロン酸産生促進剤を提供することを課題とする。また、本発明は、そのような物質を配合したヒアルロン酸産生促進用飲食品及びヒアルロン酸産生促進用化粧料を提供することを課題とする。 乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分をペプシンやパンクレアチン等のタンパク質分解酵素で分解して得られる乳塩基性タンパク質画分分解物をヒアルロン酸産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進用飲食品及びヒアルロン酸産生促進用化粧料の有効成分とする。この乳塩基性タンパク質画分や乳塩基性タンパク質画分分解物には、ヒアルロン酸量を増加させる働きがある。
Description
本発明は、皮膚の荒れ、シワ、弾性低下等を防止するのに有用なヒアルロン酸産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進用飲食品及びヒアルロン酸産生促進用化粧料に関する。さらに詳しくは、本発明は、乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分をタンパク質分解酵素で分解して得られる乳塩基性タンパク質画分分解物を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤に関する。
近年、皮膚のメカニズムに関する研究が進められ、皮膚の乾燥感や肌荒れの原因として、加齢による新陳代謝の減衰によるもののほか、太陽光などの紫外線、乾燥、酸化等の作用が複雑に関与している（非特許文献１、２）。これらの因子は、真皮の主要なマトリックス成分であるヒアルロン酸を顕著に減少させることが明らかとなっている（非特許文献３）。ヒアルロン酸はその分子中に水分を保持することができ、それにより、皮膚をしっとりとした状態に保つ働きを有している。しかし、これらの作用によりヒアルロン酸が破壊され皮膚の水分保持機構が損なわれると、肌は、乾燥し荒れた状態になるとともに、シワやたるみを増した状態になる。
このような皮膚における水分保持機能の改善剤として、ヒアルロン酸やコラーゲンなどを配合した化粧料が数多く提案されているが、これらは皮膚表面における保湿効果を発揮するのみであり、肌の機能低下を本質的に改善し得るものではなかった。その他、皮膚細胞賦活剤としてビタミン類や生薬類が使用されているが、やはり、肌の機能低下を治療するまでには至っていないのが現状である。以上のことから、真皮層の主要な成分の一つであるヒアルロン酸の生合成を促進させることにより、皮膚のシワやたるみを防止でき、しかも安全性の点でも問題のないヒアルロン酸産生促進剤が望まれていた。
一方、関節液中のヒアルロン酸は、関節軟骨の表面を覆い、関節機能の円滑な作動に役立っている。正常人関節液中のヒアルロン酸濃度は約２．３ｍｇ／ｍＬであるが、例えば、関節リウマチの場合、関節液中のヒアルロン酸濃度は約１．２ｍｇ／ｍＬへと低下し、同時に関節液の粘度も著しく低下する（非特許文献４）。また、化膿性関節炎や痛風性関節炎などでも、関節リウマチの場合と同様に、ヒアルロン酸含量の低下が起こることが知られている（非特許文献５参照）。
上記疾患において、潤滑機能の改善、関節軟骨の被覆・保護、疼痛抑制及び病的関節液の性状改善をするために、関節液中のヒアルロン酸量を増加させることが行われている。例えば、関節リウマチ患者にヒアルロン酸ナトリウムの関節注入療法を行うと、上記の改善が認められている（非特許文献６）。同様に、外傷性関節症、骨関節炎や変形性関節症においても、ヒアルロン酸の関節注入療法による改善効果が報告されている（非特許文献７）。以上のことから、ヒアルロン酸産生の促進は、肌荒れ等の皮膚疾患、関節リウマチや外傷性関節症、骨関節炎、変形性関節症といった関節疾患の予防、治療に有効である。しかしながら、上記疾患の治療は長期にわたり、しかも医師の処方を必要とする。したがって、日常の生活の中で手軽に治療できるヒアルロン酸産生促進剤を含有するクリームあるいは飲食品が望まれていた。
Archives of Dermatology, 第138巻, 11号, 1462頁, 2002年
American Journal of Clinical Dermatology, 第4巻, 11号, 771頁, 2003年
The American Journal of Pathology, 第171巻, 5号, 1451頁, 2007年
Arthritis Rheumatism, 第10巻, 357頁, 1967年
The Lancet, 第351巻, 197頁, 1998年
Rheumatology International, 第22巻, 4号, 2002年
Canadian Medical Association Journal, 第172巻, 8号, 1039頁, 2005年
本発明は、安全性の点で問題のないヒアルロン酸産生促進剤を提供することを課題とする。また、本発明は、そのような物質を配合したヒアルロン酸産生促進用飲食品及びヒアルロン酸産生促進用化粧料を提供することを課題とする。
本発明者らは、これらの課題を解決するために、広く食品素材に含まれているヒアルロン酸産生促進作用を示す物質について、鋭意、探索を進めたところ、乳由来の塩基性タンパク質画分あるいはその塩基性タンパク質画分を分解して得られる塩基性タンパク質画分分解物が、皮膚（口唇を含む）、関節等、生体内（表皮細胞や真皮細胞等）におけるヒアルロン酸の産生が促進されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下の態様を含むものである。
（１）乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤。
（２）前記乳塩基性タンパク質画分が、そのアミノ酸組成中に塩基性アミノ酸を１５重量％以上含有している画分である（１）記載のヒアルロン酸産生促進剤。
（３）乳由来の塩基性タンパク質画分が、乳又は乳由来の原料を陽イオン交換樹脂に接触させて塩基性タンパク質を吸着させ、この樹脂に吸着した画分を塩濃度０．１Ｍ～１Ｍの溶出液で溶出して得られる画分である（１）記載のヒアルロン酸産生促進剤。
（４）乳塩基性タンパク質画分分解物が、前記（１）乃至（３）のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分をタンパク質分解酵素で分解して得られたものであることを特徴とする（１）記載のヒアルロン酸産生促進剤。
（５）前記タンパク質分解酵素が、トリプシン、パンクレアチン、キモトリプシン、ペプシン、パパイン、カリクレイン、カテプシン、サーモライシン、Ｖ８プロテアーゼから選択されるいずれか１種以上であることを特徴とする（４）記載のヒアルロン酸産生促進剤。
（６）前記乳塩基性タンパク質画分分解物が、分子量５００以上、８０００以下であることを特徴とする（１）～（４）のいずれかに記載のヒアルロン酸産生促進剤。
（７）乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を有効成分とするスキンケア剤。
（８）前記スキンケアが、肌荒れの予防及び／又は改善であることを特徴とする（７）記載のスキンケア剤。
（９）（１）～（６）のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を配合したヒアルロン酸産生促進用飲食品。
（１０）（１）～（６）のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を配合したヒアルロン酸産生促進用化粧料。
（１１）乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を経口摂取又は塗布することによる肌質の改善方法。
（１２）乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を１日あたり１０μｇ以上経口摂取するか、又は０．００１～２重量％配合した組成物を塗布することによる肌質の改善方法。
（１）乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤。
（２）前記乳塩基性タンパク質画分が、そのアミノ酸組成中に塩基性アミノ酸を１５重量％以上含有している画分である（１）記載のヒアルロン酸産生促進剤。
（３）乳由来の塩基性タンパク質画分が、乳又は乳由来の原料を陽イオン交換樹脂に接触させて塩基性タンパク質を吸着させ、この樹脂に吸着した画分を塩濃度０．１Ｍ～１Ｍの溶出液で溶出して得られる画分である（１）記載のヒアルロン酸産生促進剤。
（４）乳塩基性タンパク質画分分解物が、前記（１）乃至（３）のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分をタンパク質分解酵素で分解して得られたものであることを特徴とする（１）記載のヒアルロン酸産生促進剤。
（５）前記タンパク質分解酵素が、トリプシン、パンクレアチン、キモトリプシン、ペプシン、パパイン、カリクレイン、カテプシン、サーモライシン、Ｖ８プロテアーゼから選択されるいずれか１種以上であることを特徴とする（４）記載のヒアルロン酸産生促進剤。
（６）前記乳塩基性タンパク質画分分解物が、分子量５００以上、８０００以下であることを特徴とする（１）～（４）のいずれかに記載のヒアルロン酸産生促進剤。
（７）乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を有効成分とするスキンケア剤。
（８）前記スキンケアが、肌荒れの予防及び／又は改善であることを特徴とする（７）記載のスキンケア剤。
（９）（１）～（６）のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を配合したヒアルロン酸産生促進用飲食品。
（１０）（１）～（６）のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を配合したヒアルロン酸産生促進用化粧料。
（１１）乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を経口摂取又は塗布することによる肌質の改善方法。
（１２）乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を１日あたり１０μｇ以上経口摂取するか、又は０．００１～２重量％配合した組成物を塗布することによる肌質の改善方法。
本発明により、乳由来の塩基性タンパク質画分及び／又は乳由来の塩基性タンパク質画分分解物を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進用飲食品及びヒアルロン酸産生促進用化粧料が提供される。本発明のヒアルロン酸産生促進剤、ヒアルロン酸産生促進用飲食品及びヒアルロン酸産生促進用化粧料は、ヒアルロン酸産生を促進させる作用を有する。
本発明のヒアルロン酸産生促進剤の特徴は、乳由来の塩基性タンパク質画分及び／又は乳由来の塩基性タンパク質画分分解物を有効成分とすることにある。
本発明の乳塩基性タンパク質画分はどのような由来のものであっても使用可能である。たとえば、この乳由来の塩基性タンパク質画分は次の性質を有している。
１）ソジウムドデシルサルフェート－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によると分子量３,０００～８０,０００の範囲の数種のタンパク質よりなる。
２）９５重量％以上がタンパク質であって、その他少量の脂肪、灰分を含む。
３）タンパク質は主としてラクトフェリン及びラクトパーオキシダーゼよりなる。
４）タンパク質のアミノ酸組成は、リジン、ヒスチジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸を１５重量％以上含有する。
１）ソジウムドデシルサルフェート－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によると分子量３,０００～８０,０００の範囲の数種のタンパク質よりなる。
２）９５重量％以上がタンパク質であって、その他少量の脂肪、灰分を含む。
３）タンパク質は主としてラクトフェリン及びラクトパーオキシダーゼよりなる。
４）タンパク質のアミノ酸組成は、リジン、ヒスチジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸を１５重量％以上含有する。
このような塩基性タンパク質画分は、例えば、脱脂乳や乳清などの乳原料を陽イオン交換樹脂と接触させて塩基性タンパク質を吸着させ、この樹脂に吸着した塩基性タンパク質画分を０．１Ｍ～１Ｍの塩濃度の溶出液で溶出、この溶出画分を回収し、逆浸透（ＲＯ）膜や電気透析(ＥＤ)法などにより脱塩及び濃縮し、必要に応じて乾燥することにより得ることができる。給源としては、ウシ、水牛、ヒト、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ等の乳があげられる。
また、乳由来の塩基性タンパク質画分を得る方法としては、乳又は乳由来の原料を陽イオン交換体に接触させて塩基性タンパク質を吸着させた後、この陽イオン交換体に吸着した塩基性タンパク質画分を、ｐＨ５を越え、イオン強度０．５を越える溶出液で溶出して得る方法（特開平５－２０２０９８号公報）、アルギン酸ゲルを用いて得る方法（特開昭６１－２４６１９８号公報）、無機の多孔性粒子を用いて乳清から得る方法（特開平１－８６８３９号公報）、硫酸化エステル化合物を用いて乳から得る方法（特開昭６３－２５５３００号公報）などが知られており、本発明では、このような方法で得られた塩基性タンパク質画分を用いることができる。
乳由来の塩基性タンパク質画分分解物及びラクトフェリン分解物は、乳由来の塩基性タンパク質画分及びラクトフェリンをトリプシン、パンクレアチン、キモトリプシン、ペプシン、パパイン、カリクレイン、カテプシン、サーモライシン、Ｖ８プロテアーゼ等のタンパク質分解酵素で分子量が８，０００以下となるように限定分解したペプチド混合物を使用することが可能である。但し、分子量の下限は５００以上であることが好ましい。
本発明のヒアルロン酸産生促進剤は、経口投与あるいは塗布することにより、ヒアルロン酸産生促進効果を発揮する。本発明のヒアルロン酸産生促進剤を経口投与するに際しては、有効成分である乳由来の塩基性タンパク質画分あるいは乳由来の塩基性タンパク質画分分解物をそのままの状態で用いることもできるが、常法に従い、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤等に製剤化して用いることもできる。本発明において、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の経口剤は、例えば、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等の賦形剤を用いて常法によって製剤化される。この種の製剤には、前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、着色料、香料等を適宜使用することが出来る。より具体的には、結合剤としては、例えば、澱粉、デキストリン、アラビアガム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、結晶性セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。また、崩壊剤としては、例えば、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶性セルロース等が挙げられる。界面活性剤としては、大豆レシチン、蔗糖脂肪酸エステル等が、滑沢剤としては、タルク、ロウ、蔗糖脂肪酸エステル、水素添加植物油等が、流動性促進剤としては無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
さらには、これらの乳由来の塩基性タンパク質画分や乳由来の塩基性タンパク質画分分解物をそのままあるいは製剤化した後、これを栄養剤や飲食品等に配合することも可能である。また、Ｎ-アセチルグルコサミンやＮ-メチル-Ｌ-セリン等の従来からヒアルロン酸産生に有効な作用を持つと考えられている成分とともに乳由来の塩基性タンパク質画分や乳由来の塩基性タンパク質画分分解物を配合すれば、一層のヒアルロン酸産生促進作用が期待できる。なお、乳由来の塩基性タンパク質画分あるいは乳由来の塩基性タンパク質画分分解物は、比較的熱に対して安定であるので、乳由来の塩基性タンパク質画分あるいは乳由来の塩基性タンパク質画分分解物を含む原料を通常行われるような条件で加熱殺菌することも可能である。
本発明のヒアルロン酸産生促進剤を塗布するに際しては、その使用目的に応じて、通常用いられる公知の成分に配合することによって、液剤、固形剤、半固形剤等の各種剤形に調製することが可能で、好ましい組成物として軟膏、ゲル、クリーム、スプレー剤、貼付剤、ローション、粉末等が挙げられる。例えば、本発明のヒアルロン酸産生促進剤をワセリン等の炭化水素、ステアリルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸低級アルキルエステル、ラノリン等の動物性油脂、グリセリン等の多価アルコール、グリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸、ポリエチレングリコール等の界面活性剤、無機塩、ロウ、樹脂、水及び、要すればパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の保存料に混合することによって、ヒアルロン酸産生促進用化粧料や医薬品を製造することができる。
本発明のヒアルロン酸産生促進剤の経口投与による有効量は、その製剤形態、投与方法、使用目的、及びこれを適用される患者の年齢、体重、病状により適宜規定され一定でないが、ラットを用いた動物実験の結果によると、ヒアルロン酸産生促進作用を示すためには、乳由来の塩基性タンパク質画分及び／又は乳由来の塩基性タンパク質画分分解物をラット体重１ｋｇ当たり１０μｇ以上摂取する必要があることが判った。したがって、外挿法によると、通常、成人一人当たり一日１０μｇ以上の乳由来の塩基性タンパク質画分及び／又は乳由来の塩基性タンパク質画分分解物を摂取すれば効果が期待できるので、この必要量を確保できるよう飲食品に配合するか、あるいは、医薬として投与すれば良い。なお、投与は必要に応じて一日数回に分けて行うことも可能である。
本発明のヒアルロン酸産生促進剤の塗布による有効量は、剤形により異なるが、適用する組成物全量を基準として、好ましくは、０．００１～２重量％となるように、乳由来の塩基性タンパク質画分及び／又は乳由来の塩基性タンパク質画分分解物を配合すれば良い。ただし、入浴剤のように使用時に希釈されるものは、さらに配合量を増やすことができる。
以下に、実施例及び試験例を示して本発明を詳細に説明するが、これらは単に本発明の実施態様を例示するのみであり、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
陽イオン交換樹脂のスルホン化キトパール（富士紡績株式会社製）４００ｇを充填したカラム（直径５ｃｍ×高さ３０ｃｍ）を脱イオン水で十分洗浄した後、このカラムに未殺菌脱脂乳４０リットル（ｐＨ ６．７）を流速２５ｍｌ／ｍｉｎで通液した。通液後、このカラムを脱イオン水で十分洗浄し、０．９８Ｍ塩化ナトリウムを含む０．０２Ｍ炭酸緩衝液（ｐＨ ７．０）で樹脂に吸着した塩基性タンパク質画分を溶出した。そして、この溶出液を逆浸透（ＲＯ）膜により脱塩して、濃縮した後、凍結乾燥して粉末状の塩基性タンパク質画分２１ｇを得た（実施例品Ａ）。得られた乳由来塩基性タンパク質画分について、ラウリル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）により測定したところ、分子量は３，０００～８０，０００の範囲に分布しており、成分組成は表１に示すとおりであった。また、６Ｎ塩酸で１１０℃、２４時間加水分解した後、アミノ酸分析装置（Ｌ－８５００型、日立製作所製）でそのアミノ酸組成を分析した結果を表２に示した。さらに、ＥＬＩＳＡ法によりにより、そのタンパク質組成を分析したところ、表３に示すように、４０％以上のラクトフェリン及びラクトパーオキシダーゼが含まれていた。このようにして得られた乳由来の塩基性タンパク質画分は、そのままヒアルロン酸産生促進剤として使用可能である。
陽イオン交換樹脂のＳＰトーヨーパール（東ソー株式会社製）３０ｋｇを充填したカラム（直径１００ｃｍ×高さ１０ｃｍ）を脱イオン水で十分洗浄した後、このカラムに１２１℃で３０秒間加熱殺菌したチーズホエー３ｔ（ｐＨ６．２）を流速１０リットル／ｍｉｎで通液した。痛液後、このカラムを脱イオン水で十分洗浄し、０．９Ｍ塩化ナトリウムを含む０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ５．７）で樹脂に吸着した塩基性タンパク質画分を溶出した。そして、この溶出液を電気透析（ＥＤ）法により脱塩し、濃縮した後、凍結乾燥して粉末状の乳由来塩基性タンパク質画分１８３ｇを得た（実施例品Ｂ）
実施例１で得られた実施例品Ａ２５ｍｇを、水１００ｍｌに懸濁し、最終濃度が１％となるようにパンクレアチンを加え、３７℃で５分から６時間、酵素処理を行った。そして、９０℃で５分間加熱処理して酵素を失活させた後、凍結乾燥して、乳由来の塩基性タンパク質画分分解物２４ｍｇ（実施例品Ｃ、Ｄ、Ｅ）を得た。なお、このようにして得られた乳塩基性タンパク質画分分解物の平均分子量は、Ｃが約８，０００、Ｄが約５００、Ｅが約３００であった。実施例品Ｃ、Ｄ、Ｅは、そのままヒアルロン酸産生促進剤として使用可能である。
［参考例１］
（ラクトフェリンの精製）
陽イオン交換樹脂のスルホン化キトパール（富士紡績株式会社製）４００ｇを充填したカラム（直径５ｃｍ×高さ３０ｃｍ）を脱イオン水で十分洗浄した後、このカラムに未殺菌脱脂乳４０リットル（ｐＨ６．７）を流速２５ｍｌ/ｍｉｎで通液した。通液後、このカラムを脱イオン水で十分洗浄し、２．０Ｍ塩化ナトリウムを含む０．０２Ｍ炭酸緩衝液(ｐＨ ７．０)で溶出した。そしてラクトフェリンを含有する溶出画分をＳ-Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＦＦカラム（アマシャムバイオサイエンス社製）に吸着させ、脱イオン水で十分洗浄し、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で平衡化した後、０～２．０Ｍ塩化ナトリウムのリニアグラジエントで吸着した画分を溶出し、ラクトフェリンを含む画分を回収した。そしてその画分をＨｉＬｏａｄ１６/６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ ｐｇ（アマシャムバイオサイエンス社製）を用いたゲル濾過クロマトグラフィーで処理し、ラクトフェリン８．０ｇ（比較例品１）を得た。なお、このようにして得られたラクトフェリンの純度は９６％であった。
（ラクトフェリンの精製）
陽イオン交換樹脂のスルホン化キトパール（富士紡績株式会社製）４００ｇを充填したカラム（直径５ｃｍ×高さ３０ｃｍ）を脱イオン水で十分洗浄した後、このカラムに未殺菌脱脂乳４０リットル（ｐＨ６．７）を流速２５ｍｌ/ｍｉｎで通液した。通液後、このカラムを脱イオン水で十分洗浄し、２．０Ｍ塩化ナトリウムを含む０．０２Ｍ炭酸緩衝液(ｐＨ ７．０)で溶出した。そしてラクトフェリンを含有する溶出画分をＳ-Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＦＦカラム（アマシャムバイオサイエンス社製）に吸着させ、脱イオン水で十分洗浄し、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で平衡化した後、０～２．０Ｍ塩化ナトリウムのリニアグラジエントで吸着した画分を溶出し、ラクトフェリンを含む画分を回収した。そしてその画分をＨｉＬｏａｄ１６/６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ ｐｇ（アマシャムバイオサイエンス社製）を用いたゲル濾過クロマトグラフィーで処理し、ラクトフェリン８．０ｇ（比較例品１）を得た。なお、このようにして得られたラクトフェリンの純度は９６％であった。
［試験例１］
実施例１で得られた実施例品Ａ、及び実施例２で得られた実施例品Ｂ、実施例３で得られた実施例品Ｃ乃至Ｅについて、ラットを用いた動物実験によりヒアルロン酸産生促進作用を調べた。また、比較対象として、比較例品１のラクトフェリンを用いて同様の試験を実施した。７週齢のＷｉｓｔａｒ系雄ラットを、生理食塩水投与群（コントロール群）、実施例１で得られた実施例品Ａ、及び実施例２で得られた実施例品Ｂをラット体重１ｋｇ当たり１０μｇ投与する群（Ａ－１、Ｂ－１群）、実施例１で得られた実施例品Ａ及び実施例２で得られた実施例品Ｂをラット体重１ｋｇ当たり１００μｇ投与する群（Ａ－２、Ｂ－２群）、実施例３で得られた実施例品Ｃ乃至Ｅをラット体重１ｋｇ当たり１０μｇ投与する群（Ｃ－１～Ｅ－１群）、実施例３で得られた実施例品Ｃ乃至Ｅをラット体重１ｋｇ当たり１００μｇ投与する群（Ｃ－２～Ｅ－２群）、比較例品１のラクトフェリンをラット体重１ｋｇ当たり１０μｇ投与する群（Ｆ－１群）、比較例品１のラクトフェリンをラット体重１ｋｇ当たり１００μｇ投与する群（Ｆ－２群）の１３試験群（ｎ＝６）に分け、それぞれを毎日１回ゾンデで経口投与して１０週間飼育した。皮膚のヒアルロン酸量については、試験前日に剃毛したラットを屠殺後速やかに回収した皮膚組織（各３００ｍｇ）を測定に供した。加熱によりタンパク変性させた皮膚組織をアクチナーゼによりタンパク質を分解し、さらにヒアルロニダーゼにて分解したヒアルロン酸をＨＰＬＣ法にて測定した。その結果を表４、表５に示す。
実施例１で得られた実施例品Ａ、及び実施例２で得られた実施例品Ｂ、実施例３で得られた実施例品Ｃ乃至Ｅについて、ラットを用いた動物実験によりヒアルロン酸産生促進作用を調べた。また、比較対象として、比較例品１のラクトフェリンを用いて同様の試験を実施した。７週齢のＷｉｓｔａｒ系雄ラットを、生理食塩水投与群（コントロール群）、実施例１で得られた実施例品Ａ、及び実施例２で得られた実施例品Ｂをラット体重１ｋｇ当たり１０μｇ投与する群（Ａ－１、Ｂ－１群）、実施例１で得られた実施例品Ａ及び実施例２で得られた実施例品Ｂをラット体重１ｋｇ当たり１００μｇ投与する群（Ａ－２、Ｂ－２群）、実施例３で得られた実施例品Ｃ乃至Ｅをラット体重１ｋｇ当たり１０μｇ投与する群（Ｃ－１～Ｅ－１群）、実施例３で得られた実施例品Ｃ乃至Ｅをラット体重１ｋｇ当たり１００μｇ投与する群（Ｃ－２～Ｅ－２群）、比較例品１のラクトフェリンをラット体重１ｋｇ当たり１０μｇ投与する群（Ｆ－１群）、比較例品１のラクトフェリンをラット体重１ｋｇ当たり１００μｇ投与する群（Ｆ－２群）の１３試験群（ｎ＝６）に分け、それぞれを毎日１回ゾンデで経口投与して１０週間飼育した。皮膚のヒアルロン酸量については、試験前日に剃毛したラットを屠殺後速やかに回収した皮膚組織（各３００ｍｇ）を測定に供した。加熱によりタンパク変性させた皮膚組織をアクチナーゼによりタンパク質を分解し、さらにヒアルロニダーゼにて分解したヒアルロン酸をＨＰＬＣ法にて測定した。その結果を表４、表５に示す。
この結果、１０週間後の可溶性画分中ヒアルロン酸量は、コントロール群に比べ、すべての試験群で有意に高い値を示した。このことから、乳由来の塩基性タンパク質画分及び乳由来の塩基性タンパク質画分分解物には、ヒアルロン酸産生促進作用があることが明らかとなり、ヒアルロン酸産生促進剤として有用であることが示された。また、ラクトフェリンを投与したＦ－１群、Ｆ－２群と比較しても優位にヒアルロン酸産生促進作用があることが明らかとなった。なお、このヒアルロン酸産生促進作用は乳由来の塩基性タンパク質画分又は乳由来の塩基性タンパク質画分分解物をラット体重１ｋｇ当たり最低１０μｇ投与した場合に認められることが明らかとなった。
［試験例２］
実施例１で得られた実施例品Ａ及び実施例２で得られた実施例品Ｂ、及び実施例３で得られた実施例品Ｃ、Ｄ、Ｅについて、正常ヒト線維芽細胞株〔白人女性の皮膚より採取されたＣＣＤ４５ＳＫ（ＡＴＣＣＲＬ１５０６）〕を用いた実験によりヒアルロン酸産生促進作用を調べた。比較対象として、比較例品１のラクトフェリンを用いて同様の試験を実施した。１０容量％ウシ胎児血清（以下ＦＢＳと略記）含有変法イーグル培地（ＭＥＭ、１０‐１０１、大日本製薬社製）を用いて、正常ヒト線維芽細胞株を４×１０４個／ウエル／０．４ｍｌとなるように２４ウエルプレートに播種して、５％炭酸ガス、飽和水蒸気下、３７℃で２４時間培養した後、０．６容量％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地に置換した。そして、実施例１で得られた実施例品Ａ及び実施例２で得られた実施例品Ｂ、実施例３で得られた実施例品Ｃ、Ｄ、Ｅ、および比較例品１のラクトフェリンを各ウエルに０．１容量％となるように添加（ｎ＝６）して、７２時間培養して培養液を得た。このようにして得られた培養液より、ヒアルロン酸量（バイオテックトレーディング パートナーズ社製）を測定した。なお、対照として、乳由来の塩基性タンパク質画分及び乳由来の塩基性タンパク質画分分解物を添加しないで同様の試験を行った。その結果を表５に示す。
実施例１で得られた実施例品Ａ及び実施例２で得られた実施例品Ｂ、及び実施例３で得られた実施例品Ｃ、Ｄ、Ｅについて、正常ヒト線維芽細胞株〔白人女性の皮膚より採取されたＣＣＤ４５ＳＫ（ＡＴＣＣＲＬ１５０６）〕を用いた実験によりヒアルロン酸産生促進作用を調べた。比較対象として、比較例品１のラクトフェリンを用いて同様の試験を実施した。１０容量％ウシ胎児血清（以下ＦＢＳと略記）含有変法イーグル培地（ＭＥＭ、１０‐１０１、大日本製薬社製）を用いて、正常ヒト線維芽細胞株を４×１０４個／ウエル／０．４ｍｌとなるように２４ウエルプレートに播種して、５％炭酸ガス、飽和水蒸気下、３７℃で２４時間培養した後、０．６容量％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地に置換した。そして、実施例１で得られた実施例品Ａ及び実施例２で得られた実施例品Ｂ、実施例３で得られた実施例品Ｃ、Ｄ、Ｅ、および比較例品１のラクトフェリンを各ウエルに０．１容量％となるように添加（ｎ＝６）して、７２時間培養して培養液を得た。このようにして得られた培養液より、ヒアルロン酸量（バイオテックトレーディング パートナーズ社製）を測定した。なお、対照として、乳由来の塩基性タンパク質画分及び乳由来の塩基性タンパク質画分分解物を添加しないで同様の試験を行った。その結果を表５に示す。
これによると、乳由来の塩基性タンパク質画分及び乳由来の塩基性タンパク質画分分解物を添加した群は、乳由来の塩基性タンパク質画分及び乳由来の塩基性タンパク質画分分解物を添加していない群（対照）に比べていずれも２倍以上のヒアルロン酸産生促進能を示し、これはラクトフェリンを投与した群よりも高い効果を示した。このことから、乳由来の塩基性タンパク質画分及び乳由来の塩基性タンパク質画分分解物には、皮膚線維芽細胞に働きかけ、ヒアルロン酸産生を促進する作用があることが明らかとなり、ヒアルロン酸産生促進剤として有用であることが示された。
表６に示す配合のヒアルロン酸産生促進用飲料を常法により製造した。製造した飲料の風味は良好で、長期保存によっても風味が劣化することはなく、沈殿等の問題もなかった。
表７に示す配合のドウを常法により作製し、成形した後、焙焼してヒアルロン酸産生促進用ビスケットを製造した。
表８に示す配合のヒアルロン酸産生促進剤を常法により製造した。
表９に示す配合の化粧水を常法により製造した。
表１０に示す配合のクリームを常法により製造した。
［試験例３］
実施例９で得られた化粧水及び実施例１０で得られたクリームを用いて、実使用テストを行った。比較品としては、乳由来の塩基性タンパク質画分及び乳由来の塩基性タンパク質画分分解物を除いた以外は実施例７及び８と同じ配合のもの及び、ラクトフェリンを添加したものを用いた。顔面のたるみや小ジワが認められる乾燥肌を有する成人女性２０人を、それぞれ１０人ずつ無作為に２群（Ａ、Ｂ群）に、また、手に肌荒れが認められる女性２０人を、それぞれ１０人ずつ無作為に２群（Ｃ、Ｄ群）に分け、Ａ群の顔面には本発明品の化粧水２ｇを、Ｂ群の顔面には比較品の化粧水２ｇを、Ｃ群の手指には本発明品のクリーム２ｇを、Ｄ群の手指には比較品のクリーム２ｇを、それぞれ１日２回通常の使用状態と同様に１０日間塗布した。結果を表１１に示す。
実施例９で得られた化粧水及び実施例１０で得られたクリームを用いて、実使用テストを行った。比較品としては、乳由来の塩基性タンパク質画分及び乳由来の塩基性タンパク質画分分解物を除いた以外は実施例７及び８と同じ配合のもの及び、ラクトフェリンを添加したものを用いた。顔面のたるみや小ジワが認められる乾燥肌を有する成人女性２０人を、それぞれ１０人ずつ無作為に２群（Ａ、Ｂ群）に、また、手に肌荒れが認められる女性２０人を、それぞれ１０人ずつ無作為に２群（Ｃ、Ｄ群）に分け、Ａ群の顔面には本発明品の化粧水２ｇを、Ｂ群の顔面には比較品の化粧水２ｇを、Ｃ群の手指には本発明品のクリーム２ｇを、Ｄ群の手指には比較品のクリーム２ｇを、それぞれ１日２回通常の使用状態と同様に１０日間塗布した。結果を表１１に示す。
表１１の結果より、本発明品の化粧水は、比較品の化粧水に比べて、乾燥感の改善、肌荒れ等の改善が顕著であり、ヒアルロン酸産生促進効果に優れていることが実証された。また、本発明品のクリームについても、比較品のクリームに比べて、乾燥感の改善、肌荒れに顕著な改善がみられ、肌荒れ等の自然増悪抑制効果を有することが明らかとなった。
［試験例４］
変形性関節炎による軽度の痛みを有する患者２０名を対象に、実施例６に示す被験食を１日１回１００ｍｌ飲用し、１年間の臨床試験を行った。関節の疼痛および機能の評価を、疼痛に対するビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）、及び、関節炎の関節における疼痛、機能、および硬直に関するＷｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ（ＷＯＭＡＣ）指標にて変形性関節症の評価を行った。結果を表１２に示す。
変形性関節炎による軽度の痛みを有する患者２０名を対象に、実施例６に示す被験食を１日１回１００ｍｌ飲用し、１年間の臨床試験を行った。関節の疼痛および機能の評価を、疼痛に対するビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）、及び、関節炎の関節における疼痛、機能、および硬直に関するＷｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ（ＷＯＭＡＣ）指標にて変形性関節症の評価を行った。結果を表１２に示す。
表１２の結果より、本発明品の被験食は、比較品の被験食に比べて、関節の疼痛および機能の改善が顕著であり、ヒアルロン酸産生促進効果に優れていることが実証された。
Claims (12)
- 乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤。
- 前記乳塩基性タンパク質画分が、そのアミノ酸組成中に塩基性アミノ酸を１５重量％以上含有している画分である請求項１記載のヒアルロン酸産生促進剤。
- 乳由来の塩基性タンパク質画分が、乳又は乳由来の原料を陽イオン交換樹脂に接触させて塩基性タンパク質を吸着させ、この樹脂に吸着した画分を塩濃度０．１Ｍ～１Ｍの溶出液で溶出して得られる画分である請求項１記載のヒアルロン酸産生促進剤。
- 乳塩基性タンパク質画分分解物が、前記請求項１乃至３のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分をタンパク質分解酵素で分解して得られたものであることを特徴とする請求項１記載のヒアルロン酸産生促進剤。
- 前記タンパク質分解酵素が、トリプシン、パンクレアチン、キモトリプシン、ペプシン、パパイン、カリクレイン、カテプシン、サーモライシン、Ｖ８プロテアーゼから選択されるいずれか１種以上であることを特徴とする請求項４記載のヒアルロン酸産生促進剤。
- 前記乳塩基性タンパク質画分分解物が、分子量５００以上、８０００以下であることを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載のヒアルロン酸産生促進剤。
- 乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を有効成分とするスキンケア剤。
- 前記スキンケアが、肌荒れの予防及び／又は改善であることを特徴とする請求項７記載のスキンケア剤。
- 請求項１～６のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を配合したヒアルロン酸産生促進用飲食品。
- 請求項１～６のいずれかに記載の乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を配合したヒアルロン酸産生促進用化粧料。
- 乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を経口摂取又は塗布することによる肌質の改善方法。
- 乳塩基性タンパク質画分及び／又は乳塩基性タンパク質画分分解物を１日あたり１０μｇ以上経口摂取するか、又は０．００１～２重量％配合した組成物を塗布することによる肌質の改善方法。
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| NENP | Non-entry into the national phase |
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 13784407 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |