WO2013159736A1 - 单氟代环丙烷类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

单氟代环丙烷类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2013159736A1
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胡金波
沈晓
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中国科学院上海有机化学研究所
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Definitions

  • the present invention relates to cyclopropane compounds, and more particularly to a monofluorocyclopropane compound and a process for the preparation thereof and use thereof. Background technique
  • cyclopropane structure is an important structural unit of many biologically active molecules.
  • Many marketed drug molecules have cyclopropane structures such as Odanacatib (Cathepsin K inhibitor), Singulair (anti-asthma drug) and Ciprofloxacin (Hb W. Liu, C. T. Walsh, Biochemistry of the
  • methods for synthesizing optically active monofluorocyclopropane compounds are as follows: (1) cyclopropanation of a monofluorocarbene to an olefin containing a chiral auxiliary group (0. Tamura, M. Hashimoto, Y. Kobayashi, T Katoh, K. Nakatani, M. Kamada, I. Hayakawa, T. Akiba, S. Terashima, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3487); (2) Enzymatic resolution of fluorocyclopropane-substituted carboxylic acids. Among them, the enantioselectivity and diastereoselectivity of the method (1) are poor, the method (2) has low conversion rate, and the substrate has poor universality.
  • the object of the present invention is to provide a novel monofluorocyclopropane compound and a preparation method thereof, which have low toxicity, good universality of the substrate, and can not only prepare a racemic compound, but also obtain a non-racemic compound. . a first aspect of the invention, provided
  • Ra represents a substituted or unsubstituted d_ 3.
  • Alkyl group a substituted or unsubstituted d_ 3.
  • Alkoxy substituted or unsubstituted C 6 _ 14 aryl, substituted or unsubstituted _ 14 heteroaryl, or amine; said substitution means having one or more (preferably, 1 to 6) More preferably, 1-3) a substituent selected from the group consisting of halogen, Cw. Alkyl, Cw. Alkoxy, or an amine group;
  • the amine group is -NR 1Q R U or -NR ⁇ ORn , wherein.
  • R u are independently selected from C alkyl or d- 6 halogenated alkyl.
  • Ra is substituted or unsubstituted.
  • the substitution means having one or more (preferably, 1 to 6; more preferably, 1 to 3) substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl, d_ 6 alkoxy, or an amine group.
  • Ra represents a substituted or unsubstituted d_ 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted d_ 6 alkoxy group, a substituted or unsubstituted C 6 _ 14 aryl group, a substituted or unsubstituted _ 14 a heteroaryl or an amine group; and the substitution means having one or more (preferably, 1 to 6; more preferably, 1 to 3) substituents selected from the group consisting of halogen, d- 4 alkane a group, a d 4 alkoxy group, or an amine group.
  • the compound is a compound of the formula la, a compound of the formula lb, a compound of the formula Ic, and a formula Id
  • Ra, ⁇ and R 2 are as defined above.
  • Ri, R 2 and are as defined above.
  • the compound Ia-1 is:
  • a process for the preparation of a compound of formula I according to the first aspect comprising the steps of: (al) reacting a compound of formula IV with a fluorinating reagent to provide a compound of formula II; (a2) a compound of formula VI and an alkyl group Reacting the reagent to obtain a compound of the formula; or (a3) reacting the compound of the formula b with an oxidizing reagent to obtain a compound of the formula II;
  • R, R 2 , Ra, v * are as defined in the first aspect
  • Rb is selected from substituted or unsubstituted d- 3 .
  • the Rb is selected from substituted or unsubstituted.
  • Rb is selected from a substituted or unsubstituted d_ 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted d_ 4 alkoxy group, a substituted or unsubstituted C 3 _ 6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 6 _ 14 aryl, substituted or unsubstituted _ 14 heteroaryl.
  • R 4 is nitro, cyano, aliphatic, substituted or unsubstituted benzoyl, trifluoromethanesulfonyl, phenylsulfonyl, substituted benzenesulfonyl, said substituent being benzene
  • the ring has one or more (preferably, 1 to 6; more preferably, 1 to 3) substituents selected from the group consisting of d- 4 alkyl, halogen, d- 4 alkoxy.
  • the fluorinating reagent includes, but is not limited to: NFSI fluorinating agent, Selectfluor fluoro reagent, NFTh fluorinating agent, NFOBS fluorinating agent, nitrogen-fluoropyridinium salt fluorinating agent, or F 2 .
  • the alkylating agent is. Halogenated alkanes, d_ 3. Sulfonate, d_ 3. Carbonate or. Phosphate; preferably, the alkylating agent is. Halogenated alkane, . Sulfonate, . Carbonate or. Phosphates, more preferably, 6 to the halogenated alkane d_, d_ sulfonate 6, 6 d_ carbonates or phosphates.
  • the oxidizing agent is selected from the group consisting of H 2 O 2 , tBuOOH, KMn0 4 o
  • the compound of the formula IV and the fluorinating reagent are in an organic solvent in the presence of a base at -78 ° C to 60 ° C (preferably, -78 ° C). ⁇ 25 ° C)
  • the reaction is carried out for 1-96 hours (preferably 1-12 hours) to prepare a compound of the formula II.
  • the compound of the formula VI and the alkylating agent are in an organic solvent in the presence of a base at -78 ° C to 60 ° C (preferably, -78 °). C ⁇ 25 ° C)
  • the reaction is carried out for 1-96 hours (preferably 1-12 hours) to prepare a hydrazine compound.
  • the compound of the formula b and the oxidizing reagent are in a mixed solvent of an organic solvent and water in the presence of a base at 0 ° C to 100 ° C (preferably, 50).
  • the reaction is carried out at a temperature of from 1 to 96 hours (preferably from 2 to 5 hours) to prepare a compound of the formula II.
  • the base used in the step (al), (a2) or (a3) is an alkyl lithium of dC 4 , an amine lithium, an amine sodium, an amine potassium, a potassium alkoxide of dC 4 , 4 CC sodium alkoxide, lithium alkoxide CC 4, sodium hydride, or a combination thereof.
  • the organic solvent used in the step (al), (a2) or (a3) is tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, B.
  • Diol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 2 0, dimethylformamide DMF, dimethyl sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN or a mixture thereof.
  • the compound of formula IV is in the R configuration (based on the S atom) of the compound of formula IV or the S configuration (based on the S atom) of the compound of formula IV.
  • the compound of formula VI is in the R configuration (based on the S atom) of the compound of formula VI or the configuration of S. In the S atom) a compound of formula VI.
  • the molar ratio of the compound of the formula IV, the base and the fluorinating reagent is 1:0.1 to 5:0.1-5, preferably 1:0.5-2.5:0.5-2.5. More preferably 1:1 ⁇ 1.2:1 ⁇ 1.2.
  • the molar ratio of the compound of the formula VI, the base and the alkylating agent is 1:0.1 to 5:0.1 to 10, preferably 1:0.5 to 2.5:0.5-5. More preferably 1:1 ⁇ 1.2: Bu 3.
  • the molar ratio of the compound of the formula b, the base and the oxidizing agent is 1: 0.1-10: 1-20, preferably 1: 1-6: 5-15, more Good place is 1: 4-6: 8 ⁇ 10.
  • the compound of the formula III is reacted with the compound of the formula II at -78 ° C to 60 ° C (preferably, -78 ° C to 25 ° C) for 0.5 to 72 hours. (preferably 0.5-5 hours), the compound of formula I is obtained.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of: tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, ethylene glycol dimethyl Ether DME, diethyl ether Et 2 0, dimethylformamide DMF, dimethyl sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN or mixtures thereof; and/or
  • the base is an alkyl lithium 4, amino lithium, sodium amine, amine, potassium, potassium alcoholate 4 dC, dC 4 sodium alkoxide, lithium alkoxide 4 dC, sodium hydride, or a combination thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula II, the base, and the compound of the formula III is 1:0.1 to 5:0.1 to 5.
  • the molar ratio of the hydrazine compound, the base, and the compound of the formula III is 1:0.5 to 3:0.5-2.5, preferably, the compound of the formula II, the base, The molar ratio of the hydrazine compound is from 1:1 to 1.8 to 1.5.
  • R 2 is selected from: hydrogen, d_ 3. Alkyl, C 6 _ 14 aryl, . 4—" Fang, C 2 -30 C 3 _30
  • Rb is selected from substituted or unsubstituted d- 3 .
  • Cycloalkyl group a substituted or unsubstituted ⁇ _ 14 aryl group, wherein said substituted means having one or more (preferably, one 1 ⁇ 6; more preferably, 1 to 3) selected from the group Substituents: halogen, d- 4 alkyl, nitro, cyano;
  • the hydrazine compound is in the R configuration (based on the S atom) of the compound of the formula II or the S configuration (based on the S atom) of the compound of the formula II.
  • R 2 is selected from the group consisting of: hydrogen, Cw. Alkyl, C 6 _ 14 aryl, C 4 _ 14 heteroaryl, C ⁇ . Alkenyl, C ⁇ . Block base; Preferably, R 2 is selected from the group consisting of: hydrogen, Cw alkyl, C 14 aryl, C" 4 heteroaryl, Cw. alkenyl, C 3 ⁇ block.
  • the Rb is selected from substituted or unsubstituted.
  • Rb is selected from a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted d_ 4 alkoxy group, a substituted or unsubstituted C 3 -6 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted _ 14 aryl.
  • R 4 is a nitro group, a cyano group, a lipid group, a benzoyl group, a trifluoromethanesulfonyl group, a benzenesulfonyl group, a substituted benzenesulfonyl group, and the substitution means that the benzene ring has one or A plurality (preferably, 1 to 6; more preferably, 1 to 3) are selected from the group consisting of d- 4 alkyl, halogen, d- 4 alkoxy.
  • a process for the preparation of the oxime compound of the third aspect comprising the steps of: (al) reacting a compound of the formula IV with a fluorinating reagent to obtain a compound of the formula II; (a2) a compound of the formula VI and an alkyl group Reacting the reagent to obtain a compound of the formula; or (a3) reacting the compound of the formula b with an oxidizing reagent to obtain a compound of the formula II;
  • R 2 , R 4 and Rb are as defined above.
  • the fluorinating agent is selected from the group consisting of: NFSI fluoriding agent, Selectfluor fluoro reagent, NFTh fluorinating agent, NFOBS fluorinating agent, nitrogen-fluoropyridinium salt fluorinating agent, or F 2 ; and/or
  • the alkylating agent is a halogenated alkane, d_ 3. Sulfonate, d_ 3. Carbonate or phosphate.
  • the compound of the formula IV and the fluorinating reagent are in an organic solvent in the presence of a base at -78 ° C to 60 ° C (preferably, -78 ° C). ⁇ 25 ° C)
  • the reaction is carried out for 1-96 hours (preferably 1-12 hours) to prepare a compound of the formula II.
  • the compound of the formula VI and the alkylating agent are in an organic solvent in the presence of a base at -78 ° C to 60 ° C (preferably, -78 °). C ⁇ 25 ° C)
  • the reaction is carried out for 1-96 hours (preferably 1-12 hours) to prepare a hydrazine compound.
  • the compound of the formula b and the oxidizing reagent are in a mixed solvent of an organic solvent and water in the presence of a base at 0 ° C to 100 ° C (preferably, 50).
  • the reaction is carried out at a temperature of from 1 to 96 hours (preferably from 2 to 5 hours) to prepare a compound of the formula II.
  • the base used in the step (al), (a2) or (a3) is an alkyl lithium of dC 4 , an amine lithium, an amine sodium, an amine potassium, a potassium alkoxide of dC 4 , 4 dC sodium alkoxide, lithium alkoxide 4 dC, sodium hydride, or a combination thereof.
  • the organic solvent used in the step (al), (a2) or (a3) is tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, B.
  • Diol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 2 0, Dimethylformamide DMF, dimethyl sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN or a mixture thereof.
  • the compound of formula IV is in the R configuration (based on the S atom) of the compound of formula IV or the S configuration (based on the S atom) of the compound of formula IV.
  • the compound of formula VI is a compound of formula VI in the R configuration (based on the S atom) or a compound of formula VI based on the S configuration (based on the S atom).
  • the molar ratio of the compound of the formula IV, the base and the fluorinating reagent is 1:0.1 to 5:0.1-5, preferably 1:0.5-2.5:0.5-2.5. More preferably 1: 1 to 1.2: 1 to 1.2.
  • the molar ratio of the compound of the formula VI, the base and the alkylating agent is 1:0.1 to 5:0.1 to 10, preferably 1:0.5 to 2.5:0.5-5. More preferably 1: 1 to 1.2: Bu 3.
  • the molar ratio of the compound of the formula b, the base and the oxidizing agent is 1: 0.1-10: 1-20, preferably 1: 1-6: 5-15, more Good land is 1: 4-6: 8 ⁇ 10.
  • a compound of formula I for the preparation of a monofluorinated cyclopropane derivative of the formula VIII, said monofluorinated cyclopropane derivative
  • Rd is hydrogen, a substituted or unsubstituted d_ 3.
  • ⁇ indicates an R configuration or an S configuration
  • the additional condition is that Rd is different from Ra.
  • Block base preferably, and independently selected from the group consisting of: hydrogen, d- 6 alkyl, C 6 _ 14 aryl, C 4 _ 14
  • Rd is hydrogen, substituted or unsubstituted.
  • Alkyl substituted or unsubstituted.
  • Alkoxy group a substituted or unsubstituted ⁇ _ 14 aryl group, or an amine.
  • the substitution means having one or more (preferably, 1 to 6; more preferably, 1 to 3) substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl, d_ 6 alkoxy, or an amine group.
  • Rd is a substituted or unsubstituted d_ 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted d_ 6 alkoxy group, a substituted or unsubstituted ⁇ 0 _ 14 aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl _ 14 An aryl or an amine group; and the substitution means having one or more (preferably, 1 to 6; more preferably, 1 to 3) substituents selected from the group consisting of halogen, d- 4 alkyl , d_ 4 alkoxy, or an amine group.
  • a monofluorinated cyclopropane derivative the knot of the monofluorinated cyclopropane derivative
  • Ri, R 2 , and Ra are as defined above.
  • reaction conditions are -78 ° C to 60 ° C (preferably, -78 ° C to 25 ° C), and the reaction is carried out for 1 to 72 hours (preferably 0.5 to 5 hours). .
  • the reducing agent includes, but is not limited to, lithium aluminum hydride LiAlH 4 , diisobutyl aluminum hydrogen DIBAL-H, sodium borohydride, sodium triethoxyborohydride or a mixture thereof.
  • the organic solvent is tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, ethylene glycol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 2 0, dimethylformamide DMF, two Methyl sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN or a mixture thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula I to the reducing agent is from 1:1 to 10, preferably from 1:1.5 to 8, more preferably from 1:2 to 5. In another preference:
  • reaction conditions are -78 ° C to 60 ° C (preferably, -78 ° C to 25 ° C), and the reaction is carried out for 1 to 72 hours (preferably 0.5 to 5 hours). .
  • the reducing agent includes, but is not limited to, lithium aluminum hydride LiAlH 4 , diisobutyl aluminum hydrogen DIBAL-H, sodium borohydride, sodium triethoxyborohydride or a mixture thereof.
  • the organic solvent is tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, ethylene glycol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 2 0, dimethylformamide DMF, two Methyl sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN or a mixture thereof.
  • Aldehyde-substituted monofluorocyclopropane derivative (racemic compound or non-racemic (including optically pure) compound)
  • the molar ratio of the original agent is 1:1 to 10, preferably 1:1.5 to 8, more preferably 1:2 to 5.
  • the compound of formula I (racemic compound or non-racemic (including optically pure) compound) and RdLi,
  • RdMgBr, Rd 2 Mg, Rd 2 CuLi, or RdSiR u R 12 R 13 is reacted to obtain a ketone carbonyl-substituted monofluorinated cyclopropane compound (racemic compound or non-racemic (including optically pure) compound);
  • Rd is substituted or unsubstituted d_ 3.
  • reaction conditions are -78 ° C to 60 ° C (preferably -78 to 25 ° 0, and the reaction is carried out for 1-72 hours (preferably 0.5 to 5 hours).
  • R u , R 12 , R 13 are independently selected from substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -14 aryl, or amine; the substitution means having one Or a plurality (preferably, 1 to 6; more preferably, 1 to 3) of a substituent selected from the group consisting of halogen, d- 4 alkyl, d- 6 alkoxy, or amine;
  • the solvent is tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, ethylene glycol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 2 0, dimethylformamide DMF, dimethyl Sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN or a mixture thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula I to RdLi, RdMgBr, Rd 2 Mg, Rd 2 CuLi, or RdSiR u R 12 R 13 is 1:0.05 to 10, preferably 1:0.1 to 5, more preferably 1:0.5. ⁇ 2.
  • R 2 is selected from the group consisting of: hydrogen, C 1-30 , C 6 - 14 4 aryl, [ 4 - 14 heteroaryl, C 2 - 30 alkenyl, C 3-30 alkynyl;
  • Rb is selected from substituted or unsubstituted d- 3 .
  • a process for the preparation of a compound of formula b according to the eighth aspect of the invention characterized in that it comprises the steps of:
  • the compound of the formula a is reacted with an aminating agent R 4 NC1 - Na + in an inert solvent to give a compound of the formula b; in each formula, R 2 , R 4 , Rb are as defined in the eighth aspect of the invention.
  • the amination reagent is selected from the group consisting of chloramine-oxime 3 ⁇ 2 0, sodium benzene sulfonamide.
  • reaction is carried out in the presence of a catalyst.
  • the catalyst is selected from the group consisting of benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, methyltrioctyl ammonium chloride, or a combination thereof.
  • reaction is carried out at -78 to 50 °C.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, ethylene glycol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 2 0, dimethylformamide DMF, dimethyl sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN, or a combination thereof.
  • a cyclopropane derivative characterized in that the cyclopropane derivative has a structure represented by the following formula:
  • Y is a fluorine atom
  • Ra, R, R 2 , v are as described above;
  • Rb is as described above;
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, nitro, cyano, ester, substituted or unsubstituted benzoyl, substituted or unsubstituted. Alkyl, substituted or unsubstituted. Alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted benzenesulfonyl, or
  • R z wherein R x , R y , R z are each independently selected from the group consisting of alkyl of Cwo, alkoxy of Cwo; said substitution means having one or more substituents selected from the group consisting of: . Alkyl, halogen, d- 4 alkoxy.
  • 1 uncomfortable 1 is a leaving group
  • ⁇ is .
  • the method includes the steps of:
  • 1 dressing 1 is a leaving NSU group
  • Ra, Ri R 2 , Vv are defined as above
  • R m is selected from the group consisting of Cl, Br, I, OTf, OMs, OTs, ON0 2 , OCOMe,
  • the reaction is carried out in the presence of a base, preferably in the presence of a non-nucleophilic base.
  • the base is selected from the group consisting of LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, nBuL NaH, tBuOLi, tBuONa, tBuONa, NaOH, KOH, or a combination thereof.
  • the reaction is carried out under an inert atmosphere; preferably, the inert atmosphere is nitrogen.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, ethylene glycol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 20 , dimethylformamide DMF, dimethyl sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN or a mixture thereof.
  • the reaction is carried out at -100 to 40 ° C.
  • the reaction is carried out at -78 ° C for a while, and then the reaction is continued to room temperature.
  • the compound of the formula X 3, and a molar ratio of the compound of formula ⁇ the base is 1: 0.1-5: 0.1 ⁇ 5, preferably 1: 0.5 ⁇ 2: 0.5 ⁇ 2.
  • reaction product is subjected to conventional workup.
  • a twelfth aspect of the present invention there is provided the use as a tenth aspect of the invention is a compound of formula X, wherein, for preparing a formula X 4 cyclopropane derivatives:
  • Z is selected from the group consisting of H, F, Rb °;
  • R is selected from the group consisting of Ra, Rd;
  • Ri R 2 and Ra are as described above;
  • Rd is as described above.
  • ⁇ is H or
  • R is Ra.
  • Rd when When R is Rd.
  • a process for the preparation of the compound of the formula X 4 according to the twelfth aspect of the invention characterized in that the method comprises the steps of:
  • Ri, R 2 , Ra, and Y are as defined above.
  • the compound of formula X 4 is a compound selected from the group consisting of:
  • the step comprising: in an inert solvent, with a compound of the formula with a reducing reagent to give a compound of formula X 5;
  • the reducing agent is a metal element, preferably magnesium or aluminum.
  • the reducing agent is Mg/BrCH 2 CH 2 BrMg/TMSCl, Mg/Hg, Al, Al/Hg, Na/Hg, Fe, Sml 2 , nBuSnH, or a combination thereof.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, ethylene glycol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 20 , dimethylformamide DMF, dimethyl sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN or a mixture thereof.
  • reaction is carried out in the presence of methanol.
  • reaction is carried out at room temperature.
  • reaction product is subjected to conventional workup.
  • the step comprising: in an inert solvent, is reacted with a compound of formula RH, to give a compound of formula X-6;
  • each group is as defined above; preferably, R is Rd.
  • the reaction is carried out under an inert atmosphere; preferably, the inert atmosphere is nitrogen.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, ethylene glycol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 20 , dimethylformamide DMF, dimethyl sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN or a mixture thereof.
  • the reaction is carried out in the presence of a base selected from the group consisting of n-butyllithium, lithium hexamethylsilylamide, sodium hydride, potassium t-butoxide, and t-butyllithium.
  • a base selected from the group consisting of n-butyllithium, lithium hexamethylsilylamide, sodium hydride, potassium t-butoxide, and t-butyllithium.
  • the reaction is carried out at -100 to 40 ° C.
  • the reaction is first carried out at -78 ° C for a period of time and then raised to room temperature to continue the reaction.
  • the molar ratio of the compound X 3 , RH, and the catalyst is 0.8 to 1.2 : 1-5: 1 to 5, preferably 0.9 to 1.1: 2-4: 2 -4 o
  • the reaction product is subjected to conventional workup.
  • the C 6 _ 14 aryl group in the above aspects is preferably a phenyl group, a naphthyl group, a fluorenyl group, a fluorenyl group or a phenanthryl group.
  • the C 4 _ 14 heteroaryl group is preferably a furyl group, a furylene group, a fluorenyl group, a pyrrolyl group, a thienyl group, an oxazolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a quinazolinyl group, a quinoline group.
  • Base isoquinolyl or fluorenyl.
  • the invention provides a novel structure of monofluorocyclopropane compounds and a preparation method thereof.
  • the synthetic method of the invention is simple and effective; the raw material has low toxicity, the substrate has good universality, and is easy to be synthesized and prepared; the obtained target compound has high purity and is suitable for industrial production. Moreover, the present invention can not only prepare racemic products, but also non-racemic (including optically pure) compounds. It is to be understood that within the scope of the present invention, the above-described technical features of the present invention and the technical features specifically described in the following (as in the embodiments) may be combined with each other to constitute a new or preferred technical solution. Due to space limitations, it will not be repeated here.
  • Figure 1 is an X-ray single crystal diffraction structure of [-?-N-tosyl-S-monof uoromethyl- ⁇ -phenylsulfoximine] .
  • Figure 2 is a compound (l S,2S,3 S)-2-(4-bromophenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropylcarbamide
  • a non-racemic (including optically pure) sulfoximine imine reagent can be used to prepare a non-racemic (including optically pure) monofluorinated sulfoximine reagent, and Monofluorinated sulfoxide
  • the amine reagent can further synthesize a monofluorocyclopropane compound, and can obtain not only a non-racemic (including optically pure) monofluorocyclopropane compound but also a racemic monofluorocyclopropane compound, and can be operated.
  • the present invention has been completed. It is to be understood that, in this context, an R configuration or an S configuration is indicated. Therefore, the compound represented by the structural formula has a chiral center which may be either an R configuration, an S configuration, or a combination of an R configuration and an S configuration; or a partial chiral center in the same molecule is an R configuration. Type, part of the chiral center is S configuration.
  • a chiral center which may be either an R configuration, an S configuration, or a combination of an R configuration and an S configuration; or a partial chiral center in the same molecule is an R configuration.
  • Type, part of the chiral center is S configuration.
  • Each of the above compounds may be optically pure or racemic, and such variations are encompassed within the scope of the present application. the term
  • Fluorination reagent fluorination agent
  • a fluorinating reagent is reacted with a compound of formula IV to form the corresponding fluorine-containing compound of formula II.
  • the fluorinating agent may be a fluorinating agent (fluorinating agent) conventionally used in the art, including but not limited to: NFSI fluorinating agent (N-fluorobisbenzene sulfonimide), Selectfluor fluoro reagent (1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazabicyclo[2.2.2.]octane difluoroborate), NFTh fluorinating agent (1-fluoro-4-hydroxy-1) , 4-diazonium dicyclo 2.2.2 octane bis(tetrafluoroborate), NFOBS fluorinating agent (o-benzenesulfonyl fluoride fluoride), nitrogen-fluoropyridinium salt fluorinating agent
  • the compound is a compound of the formula la, a compound of the formula lb, a compound of the formula Ic, a compound of the formula Id, a compound of the formula Ie, a compound of the formula If, a compound of the formula Ig or a compound of the formula Ih, the structure is as follows:
  • Ra, ⁇ and R 2 are as defined above.
  • the preparation method of the compound of formula I provided by the invention comprises the steps of:
  • R, R 2 , Ra, V Rb, and R 4 are as defined above;
  • the fluorinating reagent may be a fluorinating reagent conventionally used in the art, such as the fluorine.
  • the reagents include, but are not limited to, NFSI fluoriding agent, Selectfluor fluoro reagent, NFTh fluorinating agent, NFOBS fluorinating agent, nitrogen-fluoropyridinium salt fluorinating agent, or fluorine gas (F 2 ).
  • the alkylating agent is. Halogenated alkanes, d_ 3. Sulfonate, d_ 3. Carbonate or phosphate.
  • the oxidizing reagent includes, but is not limited to: H 2 O 2 , tBuOOH, KMn0 4 o
  • H 2 O 2 tBuOOH
  • KMn0 4 o KMn0 4 o
  • the compound of the formula I according to the invention can be used as a starting material for the preparation of a monofluorinated cyclopropane derivative (compound of the formula VIII), the structure of which is:
  • Rd is hydrogen, a substituted or unsubstituted d_ 3. Alkyl group, a substituted or unsubstituted d_ 3. Alkoxy, substituted or unsubstituted C 6 _ 14 aryl, or amine; said substitution means having one or more (preferably, 1 to 6; more preferably, 1-3) Substituents from the next group: halogen, . Alkyl, . Alkoxy, or an amine group;
  • X ⁇ indicates an R configuration or an S configuration
  • the additional condition is that Rd is different from Ra.
  • a compound of the formula a compound of the formula II
  • Ri, R4, Rb are as defined above.
  • the hydrazine compound is in the S configuration (based on the S atom) compound or the R configuration (based on the S atom) compound.
  • the preparation method of the hydrazine compound provided by the invention comprises the steps of:
  • R 2 , R 4 and Rb are as defined above.
  • the fluorinating agent is selected from the group consisting of NFSI fluoriding agent, Selectfluor fluoro reagent, NFTh fluorinated [J, NFOBS fluorinating agent, nitrogen-fluoropyridinium salt fluorinating agent, or F 2 .
  • the alkylating agent is a halogenated alkane, d_ 3. Sulfonate, d_ 3. Carbonate or phosphate.
  • the oxidizing agent is preferably selected from the group consisting of H 2 0 2 , tBuOOH, KMn0
  • the compound of the formula IV and the fluorinating reagent are in an organic solvent in the presence of a base at -78 ° C to 60 ° C (preferably, -78 ° C). ⁇ 25 ° C)
  • the reaction is carried out for 1-96 hours (preferably 1-12 hours) to prepare a hydrazine compound.
  • the compound of the formula VI and the alkylating agent are in an organic solvent in the presence of a base at -78 ° C to 60 ° C (preferably, -78 °). C ⁇ 25 ° C)
  • the reaction is carried out for 1-96 hours (preferably 1-12 hours) to prepare a hydrazine compound.
  • the compound of the formula b and the oxidizing reagent are in a mixed solvent of an organic solvent and water in the presence of a base at 0 ° C to 100 ° C (preferably, 50).
  • the reaction is carried out at a temperature of from 1 to 96 hours (preferably from 2 to 5 hours) to prepare a compound of the formula II.
  • the base used in the step (al), (a2) or (a3) is an alkyl lithium of dC 4 , an amine lithium, an amine sodium, an amine potassium, a potassium alkoxide of dC 4 , 4 dC sodium alkoxide, lithium alkoxide 4 dC, sodium hydride, or a combination thereof.
  • the organic solvent used in the step (al), (a2) or (a3) is tetrahydrofuran THF, toluene
  • the compound of formula IV is in the R configuration (based on the S atom) of the compound of formula IV or the S configuration (based on the S atom) of the compound of formula IV.
  • the compound of formula VI is a compound of formula VI in the R configuration (based on the S atom) or a compound of formula VI based on the S configuration (based on the S atom).
  • the molar ratio of the compound of the formula IV, the base and the fluorinating reagent is 1:0.1 to 5:0.1-5, preferably 1:0.5-2.5:0.5-2.5. More preferably 1:1 ⁇ 1.2:1 ⁇ 1.2.
  • the molar ratio of the compound of the formula VI, the base and the alkylating agent is 1:0.1 ⁇ 5: 0.1 to 10, preferably 1:0.5 to 2.5:0.5 to 5, more preferably 1:1 to 1.2: Bu.
  • the molar ratio of the compound of the formula b, the base and the oxidizing agent is 1: 0.1-10: 1-20, preferably 1: 1-6: 5-15, more Good land is 1: 4-6: 8 ⁇ 10.
  • the method for preparing the compound of formula b provided by the invention comprises the steps of:
  • a compound of formula a is reacted with an aminating reagent to provide a compound of formula b;
  • R 2 , R 4 and Rb are as defined above.
  • the amination reagent is selected from the group consisting of chloramine-oxime 3 ⁇ 20 benzene sulfonyl chloramine sodium.
  • the reaction is carried out in the presence of a catalyst.
  • the catalyst is selected from the group consisting of benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, and methyltrioctyl ammonium chloride.
  • reaction is carried out at -78 to 50 °C.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, ethylene glycol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 2 0, dimethylformamide DMF, dimethyl sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN, or a mixture thereof.
  • THF tetrahydrofuran
  • toluene PhCH 3 dichloromethane CH 2 C1 2
  • HMPA hexamethylphosphoric acid triamine
  • ethylene glycol dimethyl ether DME diethyl ether Et 2
  • dimethylformamide DMF dimethyl sulfoxide DMSO
  • acetonitrile CH 3 CN or a mixture thereof.
  • the present invention also provides a cyclopropane derivative having the structure shown by the following formula:
  • Y is a fluorine atom or
  • Ra Ri R 2
  • Rb is as described above
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, nitro, cyano, aliphatic, substituted or unsubstituted benzoyl, substituted or unsubstituted. Alkyl, substituted or unsubstituted. Alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted benzenesulfonyl, or
  • R z wherein R x , R y , R z are each independently selected from the group consisting of alkyl of Cwo, alkoxy of Cwo; said substitution means having one or more substituents selected from the group consisting of: . Alkyl, halogen, d- 4 alkoxy. , the preparation method of the compound of formula X
  • the preparation method of the compound of formula X includes the following steps:
  • 1 uncomfortable 1 is a leaving group
  • ⁇ is .
  • the method includes the steps of:
  • 1 uncomfortable 1 is a leaving group
  • R m is selected from the group consisting of Cl, Br, I, OTf, OMs, OTs, ON0 2 , OCOMe,
  • the reaction is carried out in the presence of a base, preferably in the presence of a non-nucleophilic base.
  • the base is selected from the group consisting of LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, nBuL NaH, tBuOLi, tBuONa, tBuONa, NaOH, KOH.
  • the reaction is carried out under an inert atmosphere; preferably, the inert atmosphere is nitrogen.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, ethylene glycol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 2 0, dimethylformamide
  • the reaction is carried out at -100 to 40 ° C.
  • the reaction is first carried out at -78 ° C for a period of time and then raised to room temperature to continue the reaction.
  • the molar ratio of the compound of the formula x 3, the compound of the formula m and the base is 1: oi', preferably 1: 0.5 to 2: 0.5 to 2.
  • reaction product is subjected to conventional workup.
  • the present invention provides a compound of formula X may be prepared as for X 4 in formula cyclopropane derivative:
  • Z is selected from the following groups: H, F, ;
  • R is selected from the group consisting of Ra, Rd;
  • Ri R 2 , Ra, Rd are as described above; in another preferred example, ⁇ is! ! ;
  • the method for preparing the compound of formula x 4 includes the steps of:
  • the compound of the formula X is:
  • each group is as defined above.
  • the compound of formula X 4 is a compound selected from the group consisting of:
  • the step comprises: reacting a compound of the formula with a reducing reagent in an inert solvent, To give a compound of formula X-5;
  • each group is as defined above.
  • the reducing agent is selected from the group consisting of Mg/BrCH 2 CH 2 Br, Mg/TMSCK Mg/Hg, Al, Al/Hg, Na/Hg, Fe, Sml 2 , nBuSnH, or Its combination.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, ethylene glycol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 20 , dimethylformamide DMF, dimethyl sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN or a mixture thereof.
  • reaction is carried out in the presence of methanol.
  • reaction is carried out at room temperature.
  • reaction product is subjected to conventional workup.
  • the step comprising: in an inert solvent, is reacted with a compound of formula 3 ⁇ 4 RH, to give a compound of formula X-6;
  • each group is as defined above; preferably, R is Rd.
  • the reaction is carried out under an inert atmosphere; preferably, the inert atmosphere is nitrogen.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran THF, toluene PhCH 3 , dichloromethane CH 2 C1 2 , hexamethylphosphoric acid triamine HMPA, ethylene glycol dimethyl ether DME, diethyl ether Et 20 , dimethylformamide DMF, dimethyl sulfoxide DMSO, acetonitrile CH 3 CN or a mixture thereof.
  • the reaction is carried out in the presence of a base selected from the group consisting of n-butyllithium, lithium hexamethylsilylamide, sodium hydride, potassium t-butoxide, and tert-butyllithium.
  • a base selected from the group consisting of n-butyllithium, lithium hexamethylsilylamide, sodium hydride, potassium t-butoxide, and tert-butyllithium.
  • the reaction is carried out at -100 to 40 ° C.
  • the reaction is first carried out at -78 ° C for a period of time and then raised to room temperature to continue the reaction.
  • reaction product is subjected to conventional workup.
  • advantages of the invention are:
  • the present invention provides a novel structure of a monofluorocyclopropane compound.
  • the present invention provides a process for the preparation of a novel monofluorocyclopropane compound.
  • the synthesis method of the invention is simple and effective; the raw material has low toxicity, the substrate has good universality, and is easy to synthesize and prepare; the obtained target compound has high purity and is suitable for industrial production.
  • the present invention can not only prepare racemic products, but also non-racemic (including optically pure) compounds.
  • the above-mentioned features mentioned in the present invention, or the features mentioned in the embodiments, may be arbitrarily combined. All of the features disclosed in the present specification can be used in combination with any of the compositions, and the various features disclosed in the specification can be replaced by any alternative feature that provides the same, equal or similar purpose. Therefore, unless otherwise stated, the disclosed features are only a general example of equivalent or similar features.
  • Infrared characterization (; membrane): 3089, 3027, 2958, 1915, 1596, 1451, 1320, 1252, 1 151, 1062, 947, 814, 760, 655, 543, 447 cm - Characterization by mass spectrometry (ESI, m/z): 345.0 ( ⁇ + ⁇ 4 +) ⁇ . Elemental analysis: calculated C 14 H 14 FN0 3 S 2 : C, 51.36; H, 4.31; N, 4.28; Found: C, 51.65; H, 4.53 ; N, 3.88.
  • O NTs ⁇ ... . O NTs
  • Infrared characterization film: 3500, 3003, 2939, 2838, 1660 1602, 1499, 1437, 1385, 1248, 1123, 1012, 980, 755, 597, 462 cm - mass characterization (EI, m/z): 253 ( M + ).
  • Infrared characterization film: 3383, 3006, 2937, 2837, 1614, 1518, 1443, 1290, 1249, 1179, 1070, 1038, 967, 818, 756, 566, 528 cm - mass characterization (EI, m/z) : 196 (M + ). Characterization by high resolution mass spectrometry (EI, w/z): Theoretical value C u H 13 F0 2 + (M + ) 196.0900, Experimental value:
  • Infrared characterization film: 3500, 3003, 2939, 2838, 1660, 1602, 1499, 1437, 1385, 1248, 1123, 1012, 980, 755, 597, 462 cm - Characterization by mass spectrometry (EI, m/z): 253 (M + ). Characterization by high resolution mass spectrometry (EI, m/z): Theory C 13 H 16 FN0 3 + (M + ) 253.11 14. Found: 253.1 115.
  • PhSCH 2 F (364 mmol), chloramine-oxime 3H 2 0 (120 g, 437 mmol, 1.2 equiv), triethylbenzylammonium chloride (3 g), CH 2 C1 2 (250 mL) were added to the reaction flask. After heating and refluxing for 3 days, water was added, and CH 2 C1 2 was extracted. After washing with saturated brine, the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate. After suction filtration, steam distillation under reduced pressure, solvent was removed, and EtOH was recrystallized to give 80 g.
  • O NTs a) NaH, CI3CCCI3, DMF, rt (73%) O NTs

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

公开了一种单氟代环丙烷类化合物及其制备方法和应用。单氟代环丙烷类化合物的结构如式I所示，式中，R1，R2，Ra，式II的定义如说明书中所述。还提供了一种简单有效的制备单氟代环丙烷类化合物的方法。该方法不仅能制备消旋的化合物，还可制备非消旋的化合物。单氟代环丙烷类化合物可进一步用于合成其他环丙烷衍生物。

Description

单氟代环丙烷类化合物及其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及环丙烷类化合物， 特别涉及一种单氟代环丙烷类化合物及其制备方法和 应用。 背景技术
由于其特殊的成键， 环丙烷结构是很多生物活性分子的重要结构单元。 很多上市的 药物分子具有环丙烷结构，例如 Odanacatib (组织蛋白酶 K抑制剂)， Singulair (抗哮喘药 物）和 Ciprofloxacin (广谱抗生素） (H. W. Liu, C. T. Walsh, Biochemistry of the
CyclopropylGroup. In The Chemistry of the Cyclopropyl Group; Rappoport, Z.， Ed.; Wiley: New York, 1987, p 959; J. Salaun, Top. Curr. Chem. 2000， 207, 1 .等）。氟原子作为电负性最 大的元素， 具有较小的原子半径 (接近氢原子的原子半径)。 像药物分子中引入氟原子可 以在最小的改变空间影响的条件下， 提高其新陈代谢稳定性， 膜渗透性 （H. J. B0hm，D. Banner, S. Bendels, M. Kansy, B. Kuhn, K. Muller, U. Obst-Sander, M. Stahl,
ChemBioChem. 2004， 5, 637; M. Sani, A. Volonterio, M. Zanda, ChemMedChem 2007， 2, 1693; S. Purser, P. R. Moore, S. Swallow, V. Gouverneur, Chem. Soc. Rev. 2008， 37, 320; C. Fah, R. Mathys, L. A. Hardegger, S. Meyer, D. Bur, F. Diederich, Eur. J. Org. Chem. 2010, 24, 4617.等）。
目前合成单氟代环丙烷类化合物的方法主要有以下几种：（1)使用含氟重氮环丙烷类 化合物与普通烯烃的反应 (Dailey, W. P. Tetrahedron Lett. 1987, 25, 580)； (2)重氮羧酸酯 与单氟烯烃的反应 (Meyer, 0. G. J.; Frohlich, R.; Haufe, G. Synthesis. 2000， 10, 1497)； (3) 利用〔1^12与烯烃在 Et2ZnC或者 Cu/I2)作用下的反应 CTamura, 0.； Hashimoto, M.;
Kobayashi, Y.; Katoh, T.; Nakatani, K.; Kamada, M.; Hayakawa, I.; Akiba, T.; Terashima, S. Tetrahedron Lett. 1992， 33, 3483； Kamada, M.; Hayakawa, I.; Akiba, T.; Tera- jima, A.; Tamura, 0.； Kobayashi, J.; Hashimoto, M.; Katoh, T.; Nakatani, K. Japanese Patent
04327568, 1992)； (4)含氟汞试剂与普通烯烃的反应 (Seyferth, D.; Woodruff, R， A. J. Org. Chem. 1973, 38, 4031)； (5)其他含氟环丙烷化合物之间相互转换的反应 (Johnson, W. M. P.; Holan, G.; Tarvis, K， E. Aust. J. Chem. 1986, 39, 271)。 上述合成单氟代环丙烷类化合物的 方法适用范围较窄， 且部分方法产率较低， 使用的试剂毒性较大， 不易工业化生产。
目前， 合成光学活性的单氟代环丙烷了化合物的方法有： （1)单氟类卡宾对含手性辅 基的烯烃的环丙烷化（0. Tamura, M. Hashimoto, Y. Kobayashi, T. Katoh, K. Nakatani, M. Kamada, I. Hayakawa, T. Akiba, S. Terashima, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3487)； (2)对氟代 环丙烷取代羧酸的酶拆分。 其中， 方法 (1 )的对映选择性和非对映选择性较差， 方法 (2) 转化率低， 底物普适性差。
因此，本领域尚需提供一种新型的合成单氟代环丙烷类化合物的方法，原料毒性低， 底物普适性好， 且不仅能制备得到消旋化合物， 且能得到非消旋的化合物。 发明内容 本发明的目的在于提供一种新型的单氟代环丙烷类化合物及其制备方法， 原料毒性 低， 底物普适性好， 且不仅能制备得到消旋化合物， 且能得到非消旋的化合物。 本发明的第一方面， 提供
Figure imgf000003_0001
式中， Ra为取代或未取代的 d_3。烷基、 取代或未取代的 d_3。烷氧基、 取代或未取 代的 C6_14芳基、 取代或未取代的 _14杂芳基、 或胺基； 所述取代是指具有一个或多个 (较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3个） 选自下组的取代基： 卤素、 Cw。烷基、 Cw。烷氧 基、 或胺基；
和 独立地选自： 氢、 Cu烷基、 C6_14芳基、 C4_14杂芳基、 C2_3。烯基、 C3_30块 基或卤素；
表示 R构型或者 S构型。
在另一优选例中， 所述胺基为 -NR1QRU或 -NR^ORn , 式中， 。和 Ru独立地选自 C^烷基或 d_6卤代烷基。
在另一优选例中， Ra为取代或未取代的 。烷基、 取代或未取代的 d_6烷氧基、 取代或未取代的〔6_14芳基、 取代或未取代的 _14杂芳基或胺基； 较佳地， Ra为取代或 未取代的 d_6烷基、 取代或未取代的 d_6烷氧基、 取代或未取代的 ^_14芳基、 或胺基。
在另一优选例中， 所述取代是指具有一个或多个 （较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3 个） 选自下组的取代基： 卤素、 烷基、 d_6烷氧基、 或胺基。
在另一优选例中， Ra为取代或未取代的 d_6烷基、 取代或未取代的 d_6烷氧基、取 代或未取代的 C6_14芳基、 、 取代或未取代的 _14杂芳基或胺基； 且所述取代是指具有 一个或多个 （较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3个） 选自下组的取代基： 卤素、 d_4烷基、 d_4烷氧基、 或胺基。
在另一优选例中， 和 独立地选自： 氢、 Cw。烷基、 C6_14芳基、 C4_14杂芳基、 。烯基、 。块基； 较佳地， 和 独立地选自： 氢、 d_6烷基、 C6_14芳基、 C4_14
C2-io C3-10
在另一优选例中， 所述化合物为式 la化合物、 式 lb化合物、 式 Ic化合物、 式 Id化
Figure imgf000003_0002
Id le If
Figure imgf000004_0001
Ig Ih
各式中， Ra、 ^和 R2的定义如上所述。
在另一优选例中， 所述式 合物:
Figure imgf000004_0002
(1-1)
式中， Ri、 R2和 的定义如上所述。
在另一优选例中， 所述化合物 Ia-1化合物:
Figure imgf000004_0003
Ia-1
式中， ^和 R2的定义如上所述。 本发明的第二方面， 提供第一方面所述的式 I化合物的制备方法， 包括步骤： (al) 式 IV化合物与氟化试剂反应， 得到式 II化合物； （a2) 式 VI化合物与烷基化 试剂反应， 得到式 Π化合物； 或 (a3) 式 b化合物与氧化试剂反应， 得到式 II化合物；
Figure imgf000004_0004
b II
(b) 在有机溶剂中以及碱存在下， 式 ΠΙ化合物与式 II化合物反应， 形成所述式 I 化合物，
Figure imgf000004_0005
ΠΙ II 各式中， R 、 R2、 Ra、 v *的定义如第一方面所述；
Rb选自取代或未取代的 d_3。烷基、 取代或未取代的 d_3。烷氧基、 取代或未取代的 。环烷基、 取代或未取代的^_14芳基、 取代或未取代的 _14杂芳基， 其中所述取代 是指具有一个或多个 （较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3个） 选自下组的取代基： 卤素、 d_4烷基、 硝基、 氰基；
为硝基、 氰基、 脂基、 取代或未取代的苯甲酰基、 取代或未取代的 。的烷基 磺酰基、 取代或未取代的苯磺酰基， 所述取代是指具有一个或多个 （较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3个） 选自下组的取代基： 。烷基、 卤素、 d_4烷氧基。
在另一优选例中， 所述 Rb选自取代或未取代的 。烷基、 取代或未取代的 _1() 烷氧基、取代或未取代的 。环烷基、取代或未取代的 C6_14芳基、取代或未取代的 C4_14 杂芳基。 较佳地， 所述 Rb选自取代或未取代的 d_6烷基、 取代或未取代的 d_4烷氧基、 取代或未取代的 C3_6环烷基、 取代或未取代的 C6_14芳基、 取代或未取代的 _14杂芳基。
在另一优选例中， R4为硝基、 氰基、脂基、取代或未取代的苯甲酰基、三氟甲磺基、 苯磺酰基， 取代的苯磺酰基， 所述取代是指苯环上具有一个或多个 （较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3个） 选自下组的取代基： d_4烷基、 卤素、 d_4烷氧基。
在另一优选例中， 所述氟化试剂包括但不限于： NFSI氟化剂、 Selectfluor氟试剂、 NFTh氟化剂、 NFOBS氟化剂、 氮-氟代吡啶盐类氟化剂、 或 F2。
在另一优选例中， 所述烷基化试剂为 。的卤代烷烃、 d_3。的磺酸酯、 d_3。的碳 酸酯或 。的磷酸酯； 较佳地， 所述烷基化试剂为 。的卤代烷烃、 。的磺酸酯、 。的碳酸酯或 。的磷酸酯， 更佳地， 为 d_6的卤代烷烃、 d_6的磺酸酯、 d_6的碳 酸酯或 的磷酸酯。
在另一优选例中， 所述的氧化试剂选自下组： H202、 tBuOOH、 KMn04 o
在另一优选例中， 所述步骤 (al)中， 式 IV化合物与氟化试剂在有机溶剂中， 在碱存 在下， 于 -78°C〜60°C (较佳地， -78°C〜25 °C ) 反应 1-96小时 （较佳地 1-12小时） ， 从 而制得式 II化合物。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)中， 式 VI化合物与烷基化试剂在有机溶剂中， 在碱 存在下， 于 -78°C〜60°C (较佳地， -78°C〜25 °C ) 反应 1-96小时 （较佳地 1-12小时） ， 从而制得式 Π化合物。
在另一优选例中， 所述步骤 (a3)中， 式 b化合物与氧化试剂在有机溶剂和水的混合 溶剂中， 在碱存在下， 于 0°C〜100°C (较佳地， 50°C〜100°C ) 反应 1-96小时 （较佳地 2-5小时） ， 从而制得式 II化合物。
在另一优选例中， 所述步骤 (al)、 （a2)或 (a3)使用的碱为 d-C4的烷基锂， 胺基锂， 胺基钠， 胺基钾， d-C4的醇钾， C C4的醇钠， C C4的醇锂， 氢化钠或其组合。
在另一优选例中， 所述步骤 (al)、 （a2)或 (a3)使用的有机溶剂为四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲烷 CH2C12、 六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙腈 CH3CN或其混合物。
在另一优选例中，所述式 IV化合物为 R构型 (基于 S原子)式 IV化合物或 S构型 (基 于 S原子)式 IV化合物。
在另一优选例中，所述式 VI化合物为 R构型 (基于 S原子)式 VI化合物或 S构型 (基 于 S原子)式 VI化合物。
在另一优选例中， 所述式 IV化合物、 所述碱、 所述氟化试剂的摩尔比为 1:0.1〜 5:0.1— 5, 较佳地为 1:0.5— 2.5:0.5— 2.5, 更佳地为 1:1〜1.2:1〜1.2。
在另一优选例中， 所述式 VI化合物、 所述碱、 所述烷基化试剂的摩尔比为 1:0.1〜 5:0.1〜10， 较佳地为 1:0.5— 2.5:0.5— 5, 更佳地为 1:1〜1.2：卜 3。
在另一优选例中， 所述式 b化合物、 所述碱、 所述氧化试剂的摩尔比为 1: 0.1-10： 1-20, 较佳地为 1: 1-6： 5-15, 更佳地为 1: 4-6： 8〜10。 在另一优选例中， 所述步骤 (b)中， 式 III化合物与式 II化合物于 -78°C〜60°C (较佳 地， -78°C〜25°C) 反应 0.5-72小时 （较佳地 0.5-5小时） ， 得到所述式 I化合物。
在另一优选例中，所述步骤 (b)中，所述有机溶剂选自： 四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲烷 CH2C12、 六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲 酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙腈 CH3CN或其混合物； 和 /或
所述碱为 4的烷基锂， 胺基锂， 胺基钠， 胺基钾， d-C4的醇钾， d-C4的醇钠， d-C4的醇锂， 氢化钠或其组合。
在另一优选例中， 所述步骤 (b)中， 所述式 II化合物、 所述碱、 所述式 III化合物的 摩尔比为 1:0.1〜5:0.1〜5。
在另一优选例中， 所述式 Π化合物、 所述碱、 所述式 III化合物的摩尔比为 1:0.5〜 3:0.5-2.5,较佳地，所述式 II化合物、所述碱、所述式 ΠΙ化合物的摩尔比为 1:1〜1.8〜 卜 1.5。 本发明的第三方面， 提供一种式 Π化合物， 式中， R2选自： 氢、 d_3。烷基、 C6_14 芳 、 。4—" 芳 、 C2-30 C3_30
Figure imgf000006_0001
II
Rb选自取代或未取代的 d_3。烷基、 取代或未取代的 d_3。烷氧基、 取代或未取代的
C^。环烷基、 取代或未取代的 ^_14芳基， 其中所述取代是指具有一个或多个 （较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3个） 选自下组的取代基： 卤素、 d_4烷基、 硝基、 氰基；
为硝基、 氰基、 脂基、 取代或未取代的苯甲酰基、 取代或未取代的 。的烷基 磺酰基、 取代或未取代的苯磺酰基， 所述取代是指具有一个或多个 （较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3个） 选自下组的取代基： Cw。烷基、 卤素、 d_4烷氧基。
在另一优选例中， 所述式 Π化合物为 R构型 (基于 S原子)式 II化合物或 S构型 (基 于 S原子)式 II化合物。
在另一优选例中， R2选自： 氢、 Cw。烷基、 C6_14芳基、 C4_14杂芳基、 C^。烯基、 C^。块基； 较佳地， R2选自： 氢、 Cw烷基、 C 14芳基、 C"4杂芳基、 Cw。烯基、 C3^ 块基。
在另一优选例中， 所述 Rb选自取代或未取代的 。烷基、 取代或未取代的 _1() 烷氧基、 取代或未取代的 。环烷基、 取代或未取代的 ^_14芳基； 较佳地， 所述 Rb 选自取代或未取代的 烷基、 取代或未取代的 d_4烷氧基、 取代或未取代的 C3_6环烷 基、 取代或未取代的 ^_14芳基。
在另一优选例中， R4为硝基、 氰基、 脂基、 苯甲酰基、 三氟甲磺基、 苯磺酰基， 取 代的苯磺酰基， 所述取代是指苯环上具有一个或多个 （较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3 个） 选自下组的取代基： d_4烷基、 卤素、 d_4烷氧基。 本发明的第四方面， 提供第三方面所述的式 Π化合物的制备方法， 包括步骤： (al) 式 IV化合物与氟化试剂反应， 得到式 II化合物； （a2) 式 VI化合物与烷基化 试剂反应， 得到式 Π化合物； 或 (a3) 式 b化合物与氧化试剂反应， 得到式 II化合物；
Figure imgf000007_0001
b II
各式中， R2、 R4、 Rb的定义如上所述。
在另一优选例中， 所述氟化试剂选自下组： NFSI氟化剂、 Selectfluor氟试剂、 NFTh 氟化剂、 NFOBS氟化剂、 氮-氟代吡啶盐类氟化剂、 或 F2 ; 和 /或
所述烷基化试剂为 的卤代烷烃、 d_3。的磺酸酯、 d_3。的碳酸酯或 的磷酸 酯。
在另一优选例中， 所述步骤 (al)中， 式 IV化合物与氟化试剂在有机溶剂中， 在碱存 在下， 于 -78°C〜60°C (较佳地， -78°C〜25 °C ) 反应 1-96小时 （较佳地 1-12小时） ， 从 而制得式 II化合物。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)中， 式 VI化合物与烷基化试剂在有机溶剂中， 在碱 存在下， 于 -78°C〜60°C (较佳地， -78°C〜25 °C ) 反应 1-96小时 （较佳地 1-12小时） ， 从而制得式 Π化合物。
在另一优选例中， 所述步骤 (a3)中， 式 b化合物与氧化试剂在有机溶剂和水的混合 溶剂中， 在碱存在下， 于 0°C〜100°C (较佳地， 50°C〜100°C ) 反应 1-96小时 （较佳地 2-5小时） ， 从而制得式 II化合物。
在另一优选例中， 所述步骤 (al)、 （a2)或 (a3)使用的碱为 d-C4的烷基锂， 胺基锂， 胺基钠， 胺基钾， d-C4的醇钾， d-C4的醇钠， d-C4的醇锂， 氢化钠或其组合。
在另一优选例中， 所述步骤 (al)、 （a2)或 (a3)使用的有机溶剂为四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲烷 CH2C12、 六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙腈 CH3CN或其混合物。
在另一优选例中，所述式 IV化合物为 R构型 (基于 S原子)式 IV化合物或 S构型 (基 于 S原子)式 IV化合物。
在另一优选例中，所述式 VI化合物为 R构型 (基于 S原子)式 VI化合物或 S构型 (基 于 S原子)式 VI化合物。
在另一优选例中， 所述式 IV化合物、 所述碱、 所述氟化试剂的摩尔比为 1 :0.1〜 5:0.1— 5 , 较佳地为 1 :0.5— 2.5:0.5— 2.5 , 更佳地为 1 : 1〜1.2: 1〜1.2。
在另一优选例中， 所述式 VI化合物、 所述碱、 所述烷基化试剂的摩尔比为 1 :0.1〜 5:0.1〜10， 较佳地为 1 :0.5— 2.5:0.5— 5 , 更佳地为 1 : 1〜1.2：卜 3。
在另一优选例中， 所述式 b化合物、 所述碱、 所述氧化试剂的摩尔比为 1 : 0.1-10： 1-20, 较佳地为 1 : 1-6： 5-15 , 更佳地为 1 : 4-6： 8〜10。 本发明的第五方面，提供式 I化合物的用途，用于制备式 VIII单氟化环丙烷衍生物， 所述单氟化环丙烷衍生物的
Figure imgf000008_0001
式中， 和 独立地选自： 氢、 C^o烷基、 C6_14芳基、 C4_14杂芳基、 C2_3。烯基、
C3-30炔基；
Rd为氢、 取代或未取代的 d_3。烷基、 取代或未取代的 d_3。烷氧基、 取代或未取代 的 ^_14芳基、 取代或未取代的 _14杂芳基或胺基； 所述取代是指具有一个或多个 （较 佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3个） 选自下组的取代基： 卤素、 Cw。烷基、 Cw。烷氧基、 或胺基；
=为双键或单键， 而 Rc为 H或无；
^表示 R构型或者 S构型；
附加条件是 Rd与 Ra不同。
在另一优选例中， 和 独立地选自： 氢、 Cw。烷基、 C6_14芳基、 C4_14杂芳基、
C^。烯基、 。块基； 较佳地， 和 独立地选自： 氢、 d_6烷基、 C6_14芳基、 C4_14
C2-io C3-10 'Pi o
在另一优选例中， Rd为氢、 取代或未取代的 。烷基、 取代或未取代的 。烷氧 基、 取代或未取代的 ^_14芳基、 或胺基。
在另一优选例中， 所述取代是指具有一个或多个 （较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3 个） 选自下组的取代基： 卤素、 烷基、 d_6烷氧基、 或胺基。
在另一优选例中， Rd为取代或未取代的 d_6烷基、 取代或未取代的 d_6烷氧基、 取代或未取代的 0^_14芳基、 取代或未取代的 _14杂芳基或胺基； 且所述取代是指具有 一个或多个 （较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3个） 选自下组的取代基： 卤素、 d_4烷基、 d_4烷氧基、 或胺基。 本发明的第六方面， 提供一种单氟化环丙烷衍生物， 所述单氟化环丙烷衍生物的结
Figure imgf000009_0001
式中， 和 独立地选自： 氢、 C^o烷基、 C6_14芳基、 C4_14杂芳基、 C2_3。烯基、 C3_: 块基； =为双键或单键； RC为 H或无； Rd为 H; W表示 R构型或者 S构型。 本发明的第七方面， 提供一种单氟化环丙烷衍生物的制备方法， 包括步骤:
Figure imgf000009_0002
XL
式中， Ri、 R2、 Ra、 的定义如上所述。
在还原剂的作用下， 在有机溶剂中， 还原式 I化合物 (消旋化合物或非消旋 （包括光 学纯）化合物)， 从而得到式 XI所示的单氟代环丙烷衍生物 (消旋化合物或非消旋（包括 光学纯） 化合物）。
在另一优选例中， 反应条件是 -78°C〜60°C (较佳地， -78°C〜25 °C ) 的条件下， 反 应 1-72小时 （较佳地 0.5〜5小时） 。
所述的还原剂包含但不限于： 氢化铝锂 LiAlH4、 二异丁基铝氢 DIBAL-H、 硼氢化 钠、 三乙氧基硼氢化钠或其混合物。
所述的有机溶剂为四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲烷 CH2C12、六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙 腈 CH3CN或其混合物。
式 I化合物与还原剂的摩尔比为 1 : 1〜10， 较佳地为 1 : 1.5〜8， 更佳地为 1 : 2〜5。 在另一优选 ：
Figure imgf000009_0003
式中， Ri、 R2、 V "的定义如上所述。
在还原剂的作用下， 在有机溶剂中， 还原式 XI化合物 （消旋化合物或非消旋 （包 括光学纯）化合物)， 形成式 ΧΠ所示的单氟化环丙烷类化合物 (消旋化合物或非消旋（包 括光学纯） 化合物)。
在另一优选例中， 反应条件是 -78°C〜60°C (较佳地， -78°C〜25 °C ) 的条件下， 反 应 1-72小时 （较佳地 0.5〜5小时） 。
所述的还原剂包含但不限于： 氢化铝锂 LiAlH4、 二异丁基铝氢 DIBAL-H、 硼氢化 钠、 三乙氧基硼氢化钠或其混合物。
所述的有机溶剂为四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲烷 CH2C12、六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙 腈 CH3CN或其混合物。
醛基取代的单氟代环丙烷衍生物 (消旋化合物或非消旋 （包括光学纯） 化合物)与还 原剂的摩尔比为 1 : 1〜10， 较佳地为 1 : 1.5〜8， 更佳地为 1 : 2〜5。
Figure imgf000010_0001
式中， R 、 R2、 Ra、 Rd、 Rc、 ■■= , 的定义如上所述。
在有机溶剂中，式 I化合物产物 (消旋化合物或非消旋（包括光学纯）化合物)与 RdLi、
RdMgBr, Rd2Mg， Rd2CuLi, 或 RdSiRuR12R13反应， 从而得到酮羰基取代的单氟化环 丙烷类化合物 (消旋化合物或非消旋（包括光学纯）化合物)； Rd为取代或未取代的 d_3。 烷基、取代或未取代的 C6_14芳基、或胺基； 所述取代是指具有一个或多个（较佳地， 1〜6 个； 更佳地， 1-3个） 选自下组的取代基： 卤素、 。烷基、 。烷氧基、 或胺基； 附 加条件是 Rd与 Ra不同。
在另一优选例中， 反应条件为 -78°C〜60°C (较佳地-78 〜25 °0 的条件下， 反应 反应 1-72小时 （较佳地 0.5〜5小时） 。
在另一优选例中， Ru、 R12、 R13独立地选自取代或未取代的 烷基、 取代或未取 代的 C6_14芳基、 或胺基； 所述取代是指具有一个或多个 （较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3 个） 选自下组的取代基： 卤素、 d_4烷基、 d_6烷氧基、 或胺基；
所述的溶剂为四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲烷 CH2C12、 六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲酰胺 DMF， 二甲基亚砜 DMSO， 乙 腈 CH3CN或其混合物。
式 I化合物与 RdLi、RdMgBr， Rd2Mg， Rd2CuLi,或 RdSiRuR12R13的摩尔比为 1 :0.05〜 10， 较佳地为 1 :0.1〜5， 更佳地为 1 : 0.5〜2。
本发明的第八方面， 提供了一种 b化合物，
Figure imgf000010_0002
式中， R2选自： 氢、 C1-30院基、 C6- 14芳基、 〔4- 14杂芳基、 C2-30烯基、 C3-30炔基；
Rb选自取代或未取代的 d_3。烷基、 取代或未取代的 d_3。烷氧基、 取代或未取代的 。环烷基、 取代或未取代的^_14芳基、 取代或未取代的 _14杂芳基， 其中所述取代 是指具有一个或多个选自下组的取代基： 卤素、 d_4烷基、 硝基、 氰基；
为硝基、 氰基、 脂基、 取代或未取代的苯甲酰基、 取代或未取代的 。的烷基 磺酰基、 取代或未取代的苯磺酰基， 所述取代是指具有一个或多个选自下组的取代基： C1-10院基、 |¾素、 C1-4院氧基。
本发明的第九方面，提供了一种如本发明第八方面所述的式 b化合物的制法， 其特征在于， 包括步骤：
Figure imgf000011_0001
a b
在惰性溶剂中， 式 a化合物与胺化试剂 R4NC1— · Na+反应， 得到式 b化合物； 各式中， R2、 R4、 Rb的定义如本发明第八方面中所述。
在另一优选例中， 所述胺化试剂选自下组： 氯胺 -Τ · 3Η20、 苯磺酰氯胺钠。
在另一优选例中， 所述反应在催化剂存在下进行。
在另一优选例中， 所述催化剂选自下组： 苄基三乙基氯化铵、 四丁基氯化铵、 甲基 三辛基氯化铵、 或其组合。
在另一优选例中， 所述反应在 -78〜50°C下进行。
在另一优选例中， 所述惰性溶剂选自下组： 四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲烷 CH2C12、六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙腈 CH3CN， 或其组合。
本发明的第十方面， 提供了一种环丙烷衍生物， 其特征在于， 所述环丙烷衍生物具 有如下式所示的结构：
式中：
Y为氟原子或
Figure imgf000011_0002
Ra、 R 、 R2、 v 的定义如上文中所述；
Rb的定义如上文中所述；
R4选自下组： 氢、 硝基、 氰基、 酯基、 取代或未取代的苯甲酰基、 取代或未取代的 。的烷基、 取代或未取代的 。的烷基磺酰基、 取代或未取代的苯磺酰基， 或
Rx
R厂
Rz ； 其中， Rx、 Ry、 Rz各自独立地选自下组： Cwo的烷基、 Cwo的烷氧基； 所述取代是指具有一个或多个选自下组的取代基： 。烷基、 卤素、 d_4烷氧基。 本发明的第十一方面， 提供了一种如本发明第十方面所述的化合物的制备方法， 其 特征在于， 包括以下步骤：
Figure imgf000011_0003
在惰性溶剂中， 用式 化合物与式 m化合物反应， 得到式 X化合物；
上述各式中， 1„1为可离去基团；
Y、 Ra、 R 、 R2、 的定义如上文中所述。
Figure imgf000012_0001
在另一优选例中， γ为 。
在另一优选例中， 所述方法包括步骤：
Figure imgf000012_0002
在惰性溶剂中， 将式 x2化合物与式 m化合物反应， 形成式 ¾化合物；
上述各式中， 1„1为可离去 NSU基团；
Ra、 Ri R2、 Vv的定义如上
在另一优选例中， Rm选自下组： Cl、 Br、 I、 OTf、 OMs、 OTs、 ON02、 OCOMe、
OP(0)OPh、 OSOPh、
Figure imgf000012_0003
； 其中， R4定义如上所述。
在另一优选例中， 所述反应在碱存在下进行， 较佳地在非亲核性碱存在下进行。 在另一优选例中， 所述的碱选自下组： LiHMDS、 NaHMDS、 KHMDS、 nBuL NaH、 tBuOLi、 tBuONa、 tBuONa、 NaOH、 KOH， 或其组合。
在另一优选例中， 所述反应在惰性气氛下进行； 较佳地， 所述的惰性气氛为氮气。 在另一优选例中， 所述的惰性溶剂选自下组： 四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲 烷 CH2C12、 六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙腈 CH3CN或其混合物。
在另一优选例中， 所述的反应在 -100〜40°C下进行， 较佳地， 所述反应先在 -78 °C下 进行一段时间后， 升至室温继续反应。
在另一优选例中， 所述的式 X3化合物、式 ΠΙ化合物和所述碱的摩尔比为 1 : 0.1-5： 0.1〜5， 较佳地为 1 : 0.5〜2： 0.5〜2。
在另一优选例中， 对反应产物进行常规后处理。
本发明的第十二方面， 提供了如本发明第十方面所述的式 X化合物的用途， 其特征 在于， 用于制备如式 X4所示的环丙烷衍生物：
Figure imgf000012_0004
式中，
Z选自下组： H、 F、 Rb °；
R选自下组： Ra、 Rd;
Ri R2、 Ra的定义如上文中所述；
Rd的定义如上文中所述。 在另一优选例中， Ζ为 H或
Figure imgf000012_0005
在另一优选例中， 当 Z为 H时， R为 Ra。 在另一优选例中， 当∑为
Figure imgf000013_0001
时， R为 Rd。
本发明的第十三方面， 提供了如本发明第十二方面所述的式 X4化合物的制法， 其 特征在于， 包括步骤：
Figure imgf000013_0002
在惰性溶剂中， 用式 X化合物与 (i)还原试剂反应， 得到式 X4化合物； 其中， Z=H 且 R=Ra;
和 /或在惰性溶剂中， 用式 X化合物与 (ii)RH反应， 得到式 X4化合物； 其中， Z=
Figure imgf000013_0003
且 R=Rd;
上述各式中， Ri、 R2、 Ra、 Y的定义如上文中所述。
在另一优选例中 式 X4化合物为选自下组的化合物： 入 6
Figure imgf000013_0004
Rd 。
在另一优选例中， 所述步骤包括： 在惰性溶剂中， 用式 化合物与还原试剂反应， 得到式 X5化合物；
Figure imgf000013_0005
式中， 各基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中， 所述的还原试剂是金属单质， 较佳地为镁或铝。
在另一优选例中，所述的还原试剂是 Mg/BrCH2CH2BrMg/TMSCl、 Mg/Hg、 Al、 Al/Hg、 Na/Hg、 Fe、 Sml2、 nBuSnH, 或其组合。
在另一优选例中， 所述的惰性溶剂选自下组： 四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲 烷 CH2C12、 六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙腈 CH3CN或其混合物。
在另一优选例中， 所述反应在有甲醇存在条件下进行。
在另一优选例中， 在所述步骤中， 化合物 X3与还原试剂的摩尔比例为 nX3 : n还原 试剂 =1 : 10-30, 较佳地 nX3 : n还原试剂 =1 : 15-25
在另一优选例中， 所述反应在室温下进行。
在另一优选例中， 对反应产物进行常规后处理。
在另一优选例中， 所述步骤包括： 在惰性溶剂中， 用式 化合物与 RH反应， 得到 式 X6化合物；
Figure imgf000014_0001
式中， 各基团的定义如上文中所述； 较佳地， R为 Rd。
在另一优选例中， 所述反应在惰性气氛下进行； 较佳地， 所述的惰性气氛为氮气。 在另一优选例中， 所述的惰性溶剂选自下组： 四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲 烷 CH2C12、 六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙腈 CH3CN或其混合物。
在另一优选例中， 所述反应在选自下组的碱存在下进行： 正丁基锂、 六甲基硅基胺 基锂、 氢化钠、 叔丁氧钾、 叔丁基锂。
在另一优选例中， 所述的反应在 -100〜40 °C下进行， 较佳地， 所述反应先在 -78 °C下 进行一段时间后， 升至室温继续反应。
在另一优选例中， 在所述步骤中， 化合物 X3、 RH、催化剂的摩尔比为 0.8-1 .2 : 1-5： 1〜5， 较佳地 0.9- 1.1 : 2-4： 2-4 o
在另一优选例中， 对反应产物进行常规后处理。 以上各方面中所述 C6_14芳基优选为苯基、 奈基、 芘基、 蒽基或菲基。 所述 C4_14杂 芳基优选为呋喃基、 亚呋喃基、 芴基、 吡咯基、 噻吩基、 噁唑基、 咪唑基、 噻唑基、 吡 啶基、 嘧啶基、 喹唑啉基、 喹啉基、 异喹啉基或吲哚基。 本发明提供了一种新型结构的单氟代环丙烷类化合物及其制备方法。 本发明的合成 方法简单有效； 原料毒性低， 底物普适性好， 易于合成制备； 得到的目标化合物纯度高， 适于工业化生产。 且本发明不仅能制备消旋的产物， 也可以制备非消旋 （包括光学纯） 的化合物。 应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例)中具体 描述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此不再 累述。 附图说明
图 1为化合物 [( ?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜亚胺 (( -N-Tosyl-S- monof uoromethyl-^- phenylsulfoximine) 的 X-ray单晶衍射结构。
图 2为化合物 （l S，2S，3 S)-2-(4-溴苯基 )-3-氟 -N-甲氧基 -N-甲基-环丙基碳酰胺
(l S,2S,3S)-2-(4-bromophenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methylcyclopropanecarboxamide的
X-ray单晶衍射结构。 具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究， 发现采用非消旋 （包括光学纯） 的亚砜亚 胺试剂可制备得到非消旋 （包括光学纯） 的单氟化亚砜亚胺试剂， 且采用单氟化亚砜亚 胺试剂可进一步合成单氟代环丙烷类化合物， 且不仅能够得到非消旋 （包括光学纯） 的 单氟代环丙烷类化合物， 而且能够得到消旋的单氟代环丙烷类化合物， 且操作简便， 原 料毒性低， 易于合成制备， 底物普适性好， 得到的目标化合物纯度高。 在此基础上， 完 成了本发明。 需理解， 在本文中， 表示 R构型或者 S构型。 故具有旨的结构式所表示的化合 物， 其各个手性中心既可以是 R构型、 S构型， 也可以是 R构型和 S构型的组合物； 或 同一分子中部分手性中心为 R构型， 部分手性中心为 S构型等。 上述各化合物可以是光 学纯或消旋体， 此类变化均涵盖在本申请的保护范围之内。 术语
氟化试剂 （氟化剂）
如本文所用， 氟化试剂 （氟化剂） 与式 IV化合物反应， 生成相应的含氟的式 II化 合物。 本发明中， 氟化试剂 （氟化剂）可以采用本领域惯常使用的氟化试剂 （氟化剂） ， 包括但不限于： NFSI氟化剂 （N-氟代双苯磺酰亚胺） 、 Selectfluor氟试剂 （1-氯甲基 -4- 氟 -1,4-二氮双环 [2.2.2.]辛烷双氟硼酸盐） 、 NFTh氟化剂 （ 1-氟 -4-羟基 -1,4-重氮化二环 2.2.2辛烷双 (四氟硼酸盐)） 、 NFOBS氟化剂 （邻苯磺酰氟化胺） 、 氮-氟代吡啶盐类氟 化剂 （参见化学试剂， 2004， 26(4)， 21 1-213 ) 、 或氟气 F2。 式 I化合物
本发明的式 I化合物， 结构
Figure imgf000015_0001
式中， Ra、 ^和 R2以及 的定义如前所述。
在另一优选例中， 所述化合物为式 la化合物、 式 lb化合物、 式 Ic化合物、 式 Id化 合物、 式 Ie化合物、 式 If化合物、 式 Ig化合物、 或式 Ih化合物， 结构如下：
Figure imgf000015_0002
各式中， Ra、 ^和 R2的定义如上所述。
在另一优选例中， 所述式 1化合物:
Figure imgf000016_0001
(1-1)
式中， ^和 R2以及 v *的定义如上所述。
在另一优选例中， 所述
Figure imgf000016_0002
式中， ^和 R2的定义如上所述, 式 I化合物的制备方法
本发明提供的式 I化合物的制备方法， 包括步骤：
(al) 式 IV化合物与氟化试剂反应， 得到式 II化合物；
(a2) 式 VI化合物与烷基化试剂反应， 得到式 II化合物;
或 (a3) 式 b化合物与氧化试剂反应， 得到式 II化合物；
Figure imgf000016_0003
b II
(b) 在有机溶剂中以及碱存在下， 式 III化合物与式 II化合物反应， 形成所述式 I 化合物，
Figure imgf000016_0004
ΠΙ II I
各式中， R 、 R2、 Ra、 V Rb、 R4的定义如前所述；
在另一优选例中， 所述氟化试剂可以采用本领域惯常使用的氟化试剂， 例如所述氟 化试剂包括但不限于： NFSI氟化剂、 Selectfluor氟试剂、 NFTh氟化剂、 NFOBS氟化剂、 氮-氟代吡啶盐类氟化剂、 或氟气 (F2)。
在另一优选例中， 所述烷基化试剂为 。的卤代烷烃、 d_3。的磺酸酯、 d_3。的碳 酸酯或 的磷酸酯。
在另一优选例中， 所述的氧化试剂包括 (但并不限于)： H202、 tBuOOH、 KMn04 o 式 I化合物的用途
本发明的式 I化合物， 可以作为原料， 用于制备单氟化环丙烷衍生物 (式 VIII化合 物)， 所述单氟化环丙烷衍生物的结构为：
Figure imgf000017_0001
式中， 和 独立地选自： 氢、 C^o烷基、 C6_14芳基、 C4_14杂芳基、 C2_3。烯基、
C3-30炔基；
Rd为氢、 取代或未取代的 d_3。烷基、 取代或未取代的 d_3。烷氧基、 取代或未取代 的 C6_14芳基、 或胺基； 所述取代是指具有一个或多个 （较佳地， 1〜6个； 更佳地， 1-3 个） 选自下组的取代基： 卤素、 。烷基、 。烷氧基、 或胺基；
=为双键或单键， 而 Rc为 H或无；
x^表示 R构型或者 S构型；
附加条件是 Rd与 Ra不同。
在另一优选例中， 当=为双键时； Rc为无； Rd为氢。
在另一优选例中， 当=为单键时； Rc为氢； Rd为氢。 式 II化合物
如本文所用， "式 Π化合物" "如式 II所示的化合物 "具有相同的含义， 均是指具 有如下式 II所述结构的化合物：
Figure imgf000017_0002
式中， Ri、 R4、 Rb、 的定义如上所述。
式 Π化合物为 S构型 （基于 S原子） 化合物或 R构型 （基于 S原子） 化合物。 式 II化合物的制备方法
本发明提供的式 Π化合物的制备方法， 包括步骤:
(al) 式 IV化合物与氟化试剂反应， 得到式 II化合物；
(a2) 式 VI化合物与烷基化试剂反应， 得到式 II化合物;
或 (a3) 式 b化合物与氧化试剂反应， 得到式 II化合物；
Figure imgf000018_0001
II
b
各式中， R2、 R4、 Rb的定义如上所述。
所述氟化试剂选自下组： NFSI氟化剂、 Selectfluor氟试剂、 NFTh氟化齐 [J、 NFOBS 氟化剂、 氮-氟代吡啶盐类氟化剂、 或 F2。
所述烷基化试剂为 的卤代烷烃、 d_3。的磺酸酯、 d_3。的碳酸酯或 的磷酸 酯。
所述氧化试剂较佳地选自下组： H202、 tBuOOH、 KMn0
在另一优选例中， 所述步骤 (al)中， 式 IV化合物与氟化试剂在有机溶剂中， 在碱存 在下， 于 -78°C〜60°C (较佳地， -78°C〜25°C ) 反应 1-96小时 （较佳地 1-12小时） ， 从 而制得式 Π化合物。
在另一优选例中， 所述步骤 (a2)中， 式 VI化合物与烷基化试剂在有机溶剂中， 在碱 存在下， 于 -78°C〜60°C (较佳地， -78°C〜25°C ) 反应 1-96小时 （较佳地 1-12小时） ， 从而制得式 Π化合物。
在另一优选例中， 所述步骤 (a3)中， 式 b化合物与氧化试剂在有机溶剂和水的混合 溶剂中， 在碱存在下， 于 0°C〜100°C (较佳地， 50°C〜100°C ) 反应 1-96小时 （较佳地 2-5小时） ， 从而制得式 II化合物。
在另一优选例中， 所述步骤 (al)、 （a2)或 (a3)使用的碱为 d-C4的烷基锂， 胺基锂， 胺基钠， 胺基钾， d-C4的醇钾， d-C4的醇钠， d-C4的醇锂， 氢化钠或其组合。
在另一优选例中， 所述步骤 (al)、 （a2)或 (a3)使用的有机溶剂为四氢呋喃 THF、 甲苯
PhCH3、 二氯甲烷 CH2C12、 六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙腈 CH3CN或其混合物。
在另一优选例中，所述式 IV化合物为 R构型 (基于 S原子)式 IV化合物或 S构型 (基 于 S原子)式 IV化合物。
在另一优选例中，所述式 VI化合物为 R构型 (基于 S原子)式 VI化合物或 S构型 (基 于 S原子)式 VI化合物。
在另一优选例中， 所述式 IV化合物、 所述碱、 所述氟化试剂的摩尔比为 1:0.1〜 5:0.1— 5, 较佳地为 1:0.5— 2.5:0.5— 2.5, 更佳地为 1:1〜1.2:1〜1.2。
在另一优选例中， 所述式 VI化合物、 所述碱、 所述烷基化试剂的摩尔比为 1:0.1〜 5:0.1〜10， 较佳地为 1 :0.5— 2.5:0.5— 5 , 更佳地为 1 : 1〜1.2：卜 3。
在另一优选例中， 所述式 b化合物、 所述碱、 所述氧化试剂的摩尔比为 1 : 0.1-10： 1-20, 较佳地为 1 : 1-6： 5-15 , 更佳地为 1 : 4-6： 8〜10。
式 b化合物
如本文所用， 术语 "式 b化合物" "如式 b所示的化合物 " 具有相同的意义， 均是 指具有如下式 b所示结构的化合物：
Figure imgf000019_0001
b
式中， R 、 R4、 Rb的定义如上所述。 式 b化合物的制法
本发明提供的式 b化合物的制法， 包括步骤:
Figure imgf000019_0002
a b
在惰性溶剂中， 式 a化合物与胺化试剂反应， 得到式 b化合物；
各式中， R2、 R4、 Rb的定义如上所述。
在另一优选例中， 所述胺化试剂选自下组： 氯胺 -Τ· 3Η20苯磺酰氯胺钠。 在另一 优选例中， 所述反应在催化剂存在下进行。
在另一优选例中， 所述催化剂选自下组： 苄基三乙基氯化铵、 四丁基氯化铵、 甲基 三辛基氯化铵。
在另一优选例中， 所述反应在 -78〜50°C下进行。
在另一优选例中， 所述惰性溶剂选自下组： 四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲烷 CH2C12、六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙腈 CH3CN， 或其混合物。 式 X化合物
本发明还提供了一种具有如下式所示的结构的环丙烷衍生物:
式中：
Figure imgf000019_0003
Y为氟原子或 ;
Ra、 Ri R2、 的定义如上文中所述； Rb的定义如上文中所述；
R4选自下组： 氢、 硝基、 氰基、 脂基、 取代或未取代的苯甲酰基、 取代或未取代的 。的烷基、 取代或未取代的 。的烷基磺酰基、 取代或未取代的苯磺酰基， 或
Rx
R厂
Rz ； 其中， Rx、 Ry、 Rz各自独立地选自下组： Cwo的烷基、 Cwo的烷氧基； 所述取代是指具有一个或多个选自下组的取代基： 。烷基、 卤素、 d_4烷氧基。 、 式 X化合物的制法
式 X化合物的制备方法包括以下步骤:
Figure imgf000020_0001
在惰性溶剂中， 用式 化合物与式 m化合物反应， 得到式 X化合物;
上述各式中， 1„1为可离去基团；
Y、 Ra、 Ri R2、 v 的定义如上文中所述。 优选地， 在上述反应中，
Figure imgf000020_0002
γ为 。
在另一优选例中， 所述方法包括步骤：
Figure imgf000020_0003
在惰性溶剂中， 将式 x2化合物与式 m化合物反应， 形成式 ¾化合物；
上述各式中， 1„1为可离去基团；
Y、 Ra、 Ri R2、 v 的定义如上文中所述。
在另一优选例中， Rm选自下组： Cl、 Br、 I、 OTf、 OMs、 OTs、 ON02、 OCOMe、
OP(0)OPh、 OSOPh、
Figure imgf000020_0004
在另一优选例中， 所述反应在碱存在下进行， 较佳地在非亲核性碱存在下进行。 在另一优选例中， 所述的碱选自下组： LiHMDS、 NaHMDS、 KHMDS、 nBuL NaH、 tBuOLi、 tBuONa、 tBuONa、 NaOH、 KOH。
在另一优选例中， 所述反应在惰性气氛下进行； 较佳地， 所述的惰性气氛为氮气。 在另一优选例中， 所述的惰性溶剂选自下组： 四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲 烷 CH2C12、 六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲酰胺
DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙腈 CH3CN或其混合物。
在另一优选例中， 所述的反应在 -100〜40°C下进行， 较佳地， 所述反应先在 -78 °C下 进行一段时间后， 升至室温继续反应。 在另一优选例中， 所述的式 x3化合物、式 m化合物和所述碱的摩尔比为 1 : o.i' ， 较佳地为 1 : 0.5〜2： 0.5〜2。
在另一优选例中， 对反应产物进行常规后处理。 环丙垸衍生物
本发明提供的式 X化合物可用于制备如式 X4所示的环丙烷衍生物:
式中，
Z选自下组： H、 F、
Figure imgf000021_0001
；
R选自下组： Ra、 Rd;
Ri R2、 Ra、 Rd的定义如上所述； 在另一优选例中， Ζ为！！ ;
在另一优选例中， 当 Ζ为 Ra。 在另一优选例中， 当∑为
Figure imgf000021_0002
时， R 式 X4化合物的制法
式 x4化合物的制法包括步骤：
Figure imgf000021_0003
在惰性溶剂中， 用式 X化合物与 (i) 还原试剂； 或 (ii) RH反应， 得到式 X4化合物: 上述各式中， Ri、 R2、 Ra、 R的定义如上所述。
在另一优选例中， 所述的式 X 式结构的化合物：
Figure imgf000021_0004
式中， 各基团的定义如上所述。
在另一优选例中， 式 X4化合物为选自下组的化合物:
Figure imgf000021_0005
在另一优选例中， 所述步骤包括： 在惰性溶剂中， 用式 化合物与还原试剂反应， 得到式 X5化合物;
Figure imgf000022_0001
式中， 各基团的定义如上所述。
在另一优选例中，所述的还原试剂选自下组： Mg/BrCH2CH2Br、 Mg/TMSCK Mg/Hg、 Al、 Al/Hg、 Na/Hg、 Fe、 Sml2、 nBuSnH, 或其组合。
在另一优选例中， 所述的惰性溶剂选自下组： 四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲 烷 CH2C12、 六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙腈 CH3CN或其混合物。
在另一优选例中， 所述反应在有甲醇存在条件下进行。
在另一优选例中， 在所述步骤中， 化合物 X3与还原试剂的摩尔比例为 nX3 : n还原 试剂 =1 : 10-30 , 较佳地 nX3 : n还原试剂 =1 : 15-25 o
在另一优选例中， 所述反应在室温下进行。
在另一优选例中， 对反应产物进行常规后处理。
在另一优选例中， 所述步骤包括： 在惰性溶剂中， 用式 ¾化合物与 RH反应， 得到 式 X6化合物；
Figure imgf000022_0002
式中， 各基团的定义如上所述； 较佳地， R为 Rd。
在另一优选例中， 所述反应在惰性气氛下进行； 较佳地， 所述的惰性气氛为氮气。 在另一优选例中， 所述的惰性溶剂选自下组： 四氢呋喃 THF、 甲苯 PhCH3、 二氯甲 烷 CH2C12、 六甲基磷酸三胺 HMPA、 乙二醇二甲醚 DME、 乙醚 Et20、 二甲基甲酰胺 DMF、 二甲基亚砜 DMSO、 乙腈 CH3CN或其混合物。
在另一优选例中， 所述反应在选自下组的碱存在下进行： 正丁基锂、 六甲基硅基胺 基锂、 氢化钠、 叔丁氧钾、 叔丁基锂
在另一优选例中， 所述的反应在 -100〜40 °C下进行， 较佳地， 所述反应先在 -78 °C下 进行一段时间后， 升至室温继续反应。
在另一优选例中， 在所述步骤中， 化合物 X3、 RH、催化剂的摩尔比例为 nX3 : nRH: n催化剂 =1 : 1-5： 1〜5， 较佳地 nX3 : nRH: n催化剂 =1 : 2〜4： 2〜4。
在另一优选例中， 对反应产物进行常规后处理。 本发明的优点在于：
1. 本发明提供一种新型结构的单氟代环丙烷类化合物。
2. 本发明提供一种新型的单氟代环丙烷类化合物的制备方法。
3. 本发明的合成方法简单有效； 原料毒性低， 底物普适性好， 易于合成制备； 得到 的目标化合物纯度高， 适于工业化生产。
4. 本发明不仅能制备消旋的产物， 也可以制备非消旋 （包括光学纯） 的化合物。 本发明提到的上述特征， 或实施例提到的特征可以任意组合。 本案说明书所揭示的 所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。 因此除有特别说明， 所揭示的特征仅为均等或相似 特征的一般性例子。
下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规 条件或按照制造厂商所建议的条件。 除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语 与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。 此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材 料皆可应用于本发明方法中。 文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。 实施例 1 [(R)-^V-对甲苯磺酰基】单氟甲基苯基亚砜亚胺 ((R)-^V-Tosyl-S- monofluoromethyl -S- phenylsulfoximine)的合成
O NTs O NTs
Q? 1 ) - nBuLi V g 「
P T 、CH3 2) NFSI ^
氮气保护下， 250毫升三颈瓶中加入 [0¾-N-对甲苯磺酰基]甲基苯基亚砜亚胺 9.3克
(30 mmol)和 150毫升干燥的 THF，冷却至 -78°C，然后滴加正丁基锂 wBuLi(1.6M， 33 mmol, 1.1 当量 equiv), 保持 -78 °〇反应半小时后， 加入 NFSI(12g， 1.2 equiv)。 自然升温至 25 °C搅拌过夜， 后加入 H20淬灭反应， 乙醚萃取得到有机层。 有机层用饱和食盐水洗涤， 加入 MgS04干燥后蒸除溶剂， 柱层析得到产物 (6.4 g， 产率 65%)。
白色固体。 熔点: 89〜91 °C。 旋光： [a]D 24 = +49.8° (c = 1.00， CHC13). 对映体过量通 过手性柱 Lux 5u Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)测定， 条件是正己烷 /异丙醇 =70/30 (体积 比） ， 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 46.33 min, tR (minor) = 50.60 min。
X-ray单晶衍射结构如图 1所示。 1H 核磁表征 （300 MHz, CDC13) δ 8.03 (d， J = 7.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.74 (dd， J = 59.1， 9.3 Hz, 1H)， 5.58 (dd, J = 59.6， 9.3 Hz, 1H)， 2.41 (s, 3H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ -205.84 (t， J = 46.7 Hz)。 13C核磁表征（101 MHz, CDCI3) δ 143.42 (s)， 140.12 (s)， 135.40 (s)， 133.10 (s)， 129.81 (s)， 129.46 (s)， 129.10 (s)， 126.74 (s), 92.79 (d， J = 227.6 Hz), 21.54 (s). 红外表征 （；膜）： 3089, 3027, 2958, 1915, 1596， 1451 , 1320, 1252, 1 151， 1062, 947, 814， 760, 655， 543, 447 cm— 质谱表征 (ESI, m/z): 345.0 (Μ+ΝΗ4+)·。 元素分析表征： 理论值 C14H14FN03S2: C, 51.36; H, 4.31 ; N， 4.28; 实 验值： C, 51.65; H, 4.53; N, 3.88。
实施例 2 [(R)-^V-对甲苯磺酰基】-1-氟乙基苯基亚砜亚胺 ((R)-^V-Tosyl-S-l- fluoroethy-S- phenylsulfoximine)的合成
O NTs ^ … . O NTs
■ ¾ 1 ) nBuLi ?
ph^\/ F 2) Mel P TS、 氮气保护下， 50毫升三颈瓶中加入 [( ?)-N-对甲苯磺酰基]氟甲基苯基亚砜亚胺 1.96 克 (6 mmol)和 30毫升干燥的 THF， 冷却至 -78 °C， 然后滴加 wBuLi(1.6 M， 6.6 mmol, 1.1 equiv), 保持 -78 °C反应半小时后， 加入 Mel (2.13g， 2.5 equiv)。 -78 °C反应 1小时后自然 升温至 25 °C搅拌过夜， 后加入 ¾0淬灭反应， 乙醚萃取得到有机层。 有机层用饱和食 盐水洗涤， 加入 MgS04干燥后蒸除溶剂， 柱层析得到产物 (1.54 g， 产率 75%)。 其中一 个非对映异构体数据：
白色固体。 熔点： 117-1 18°C. 旋光： [a]D 28 = + 141.7 ° (c = 0.52， CHC13)。
1H 核磁共振 (300 MHz, CDC13) δ 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (t， J = 7.4 Hz, 1H)， 7.63 (t， J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.97 (dq， J = 46.7 Hz, 6.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.64 (dd， J = 23.0, 6.3 Hz, 3H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDCI3) δ -170.22 (dt, J = 46.1 , 23.1 Hz) o 13C 核磁表征 (101 MHz, CDC13) δ 143.14 (s), 140.48 (s)， 135.21 (s)， 131.57 (s)， 129.90 (s)， 129.61 (s)， 129.37 (s)， 126.64 (s)， 100.83 (d, J = 224.2 Hz), 21.53 (s), 14.32 (d, J = 20.0 Hz)。 质谱表征 （ESI, m/z): 705.2 (2M+Na+)。 实施例 3 (18，28，38)-2-苯基-3-氟-^甲氧基-^甲基-环丙基碳酰胺(18，28，38)-2- phenyl-3- fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制备
Figure imgf000024_0001
N2保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜 亚胺（196 mg， 0.6 mmol),氮-甲基-氮 -甲氧基基肉桂酰胺 (76 mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的 THF, 冷却至 -78 °C， 缓慢滴加 LHMDS (六甲基硅基胺基锂 0.52 mmol), 搅拌 20 min后， 撤去冷浴， 自然升至室温 25 °C搅拌 3 h， 加水 2mL淬灭反应， 无水乙醚萃取 （15 mLx3)， 合并有机相，饱和食盐水洗 (5 mL),无水硫酸镁干燥。减压旋蒸除去溶剂，快速柱层析 （5 : 1 )得到产物（80 mg， 产率 90 %)。
无色液体。旋光： [a]D 25 = +134.3° (c = 0.54, CH2C12). 对映体过量通过手性柱 Lux 5u Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)测定，条件是正己烷 /异丙醇 =70/30， 0.7 mL/min, λ = 214 nm， tR (major) = 13.75 min, tR (minor) = 15.59 min。
1H 核磁表征 （300 MHz, CDCI3) δ 7.27 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.91 (ddd, J = 64.3, 7.0, 3.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.39 (ddd, J = 22.0, 6.9， 3.0 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.772.68 (m, 1H). 19F核磁表征 （282 MHz, CDC13) δ -213.2 (ddd, J = 64.2, 21.7, 4.7 Hz)。 13C核磁表征（101 MHz, CDCI3) δ 166.9 (s)， 136.9 (s)， 128.7 (s)， 127.0 (s)， 126.9 (s)， 76.8 (d， J = 237.8 Hz), 61.7 (s)， 32.7 (s)， 27.9 (d， J = 10.9 Hz), 27.5 (d, J = 1 1.0 Hz). 红外表征 (膜）： 3035, 2971 , 2939, 1663, 1501， 1433, 1387, 1 193, 1 104， 101 1， 978, 749, 699， 588， 473 cm— 质谱表征 CEI，w/z): 443.0 CM+). 高分辨质谱表征 (EI, w/z): 理论值 C12H14FN02 + CM+) 223.1009, 实验值 :223.1007。 实施例 4 (lS，2S，3S)-2-(4-氟苯基 )-3-氟 甲氧基 甲基-环丙基碳酰胺 (1S，2S，3S)
-2-(4- fluorophenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制备 N2保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜
0 亚胺（196 0.6 01)， "^ ' (84 0.4 1^1)和4 干燥的丁1^， 冷却至 -78 °C, 缓慢滴加 LHMDS(0.52 mmol)， 搅拌 20min后， 撤去冷浴， 自然升至 20°C搅拌 3 h， 加水 5mL淬灭反应， 无水乙醚萃取（15mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗 （5 mL 无水硫酸镁干燥。 减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 (5: 1) 得到产物 (68mg， 产率 81%)。
白色固体. 熔点： 75-76°C. [a]D 29 = + 113.7° (c= 1.0, CH2C12). 对映体过量通过手性 柱 Lux 5u Amylose-2 (4.6 mmx250 mm)测定， 条件是正己烷 /异丙醇 =70/30(体积比 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 10.88 min, tR (minor) = 13.93 min。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDC13) δ 7.15-7.06 (m， 2H), 7.05-6.85 (m， 2H), 4.87 (ddd, J = 10.8， 7.0, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (ddd,J= 10.9, 6.9， 3.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.79- 2.59 Cm, 1H 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ-115.71- -115.95 (m,
lF),-213.90(ddd,J= 64.3, 21.5, 4.7 Hz, IF).13C 核磁表征 (101 MHz, CDC13) δ 166.64 (s 161.86 (d,J= 245.6 Hz), 132.54 (d,J=3.0Hz), 128.49 (d,J= 8.0 Hz), 115.53 (d,J=21.7 Hz), 76.65 (d,J= 237.8 Hz), 61.72 (s 32.64 (s 27.48 (d,J= 11.6 Hz), 27.18 (d,J= 11.1 Hz).红外表征 (膜）： 3503, 3017, 2942, 1660， 1518， 1462, 1423, 1390, 1225, 1150， 1009， 980 823， 786， 607， 533， 433 cm— 质谱表征 （EI， m/z): 241(M+). 高分辨质谱表征 （EI， m/z): 理论值 C12H13F2N02 +(M+) 241.0914， 实验值 :241.0916。 实施例 5 (182838)-2-(4-氯苯基)-3-氟-^甲氧基-^甲基-环丙基碳酰胺(182838) -2-(4- chlorophenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜 o 亚胺（196mg， 0.6mmol)， ci-^ ' (90mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的 THF， 冷却 至 -78°C， 缓慢滴加 LHMDS(0.52mmol)， 搅拌 20 min后， 撤去冷浴， 自然升至 25°C搅 拌 3 h，加水 5mL淬灭反应，无水乙醚萃取（15 mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗 （5 mL), 无水硫酸镁干燥。减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5: 1) 得到产物 (93mg， 产率 90 %)。
白色固体. 熔点： 106-107°C. [a]D 28 = + 122.3°(c= 1.0， CH2C12). 对映体过量通过手 性柱 Lux 5u Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)测定， 条件是正己烷 /异丙醇 =70/30 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 12.63 min, tR (minor) = 17.63 min。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDCI3) δ 7.28 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 4.87 (ddd,J= 64.1， 7.1, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (ddd,J= 19.9, 7.0, 3.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.75-2.68 (m， 1H 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ -213.64 (ddd,J= 64.2, 21.4 4.3 Hz).13C 核磁表征 (101 MHz, CDC13) δ 166.49 (s 135.39 (s 132.80 (s 128.79 (s 128.24 (s), 76.58 (d, J= 238.2 Hz), 61.75 (s), 32.68 (s), 27.61 (d,J= 10.7 Hz), 27.28 (d,J = 11.1 Hz).红外表征 （膜）： 3445, 2986, 2947, 1661， 1497, 1445， 1422, 1386, 1264, 1173, 1112 1073, 1012, 975, 811， 783, 677, 503, 478, 407 cm— 质谱表征 （EI， m/z): 257 (M+). 高分辨 质谱表征 （EI，m/z): 理论值 C12H13C1FN02 +(M+) 257.0619， 实验值： 257.0617。 实施例 6 (18，28，38)-2-(3-氯苯基)-3-氟-^甲氧基-^甲基-环丙基碳酰胺(18，28，38) -2-(3- chlorophenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜 亚胺（196mg， 0.6mmol)， ^ 1 (90mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的 THF， 冷却 至 -78°C， 缓慢滴加 LHMDS(0.52mmol)， 搅拌 20min后， 撤去冷浴， 自然升至室温 25 °C搅拌 3 h， 加水 5mL淬灭反应， 无水乙醚萃取 （15mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水 洗 （5mL)， 无水硫酸镁干燥。 减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5: 1)得到产物 (91 mg， 产率 88%)。
白色固体. 熔点.51-52°C. [a]D 28 = + 110.0 °(c= 1.0， CH2C12). 对映体过量通过手性 柱 Lux 5u Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)测定，条件是正己烷 /异丙醇 = 70 I 30, 0.7 mL/min: λ = 214 nm, tR (major) = 12.13 min, tR (minor) = 13.98 min。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDC13) δ 7.29-7.19 (m， 2H), 7.08 (s， 1H), 7.07-7.01 (m， 1H)， 4.88 (ddd,J= 64.0， 7.1, 3.3 Hz, 1H)， 3.79 (s, 3H), 3.36 (ddd,J= 21.3, 7.0, 3.2 Hz, 1H)， 3.29 (s, 3H), 2.742.70 (m, 1H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ -213.51 (ddd, J= 64.1, 21.3, 4.8 Hz).红外表征 （膜）： 2945, 1661， 1599， 1472, 1386, 1290, 1199， 1100， 1015， 977, 881,
781， 687， 597， 439 cm— 13C 核磁表征 (101 MHz, CDC13) δ 166.36 (s), 138.95 (s), 134.58 (s)， 129.92 (s)， 127.21 (s)， 126.85 (s)， 125.33 (s)， 76.46 (d,J= 238.8 Hz), 61.78 (s)， 32.71 (s): 27.64 (d，J= 10.7 Hz)， 27.43 (d，J= 11.4 Hz)。 质谱表征 （EI， m/z): 257 (M+)。 高分辨质谱 表征 （EI，m/z): 理论值 C12H13C1FN02 +(M+) 257.0619， 实验值 :257.0618。 实施例 7 (18，28，38)-2-(4-溴苯基)-3-氟-^甲氧基-^甲基-环丙基碳酰胺(18，28，38) -2-(4- bromophenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜 亚胺（196mg， 0.6mmol)， ' (108 mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的 THF， 冷却 至 -78°C，缓慢滴加 LHMDS (六甲基硅基胺基锂， 0.52 mmol),搅拌 20 min后，撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h， 加水 5mL淬灭反应， 无水乙醚萃取 （15mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗 （5mL)， 无水硫酸镁干燥。 减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5: 1) 得到 产物（108 mg， 产率 90
白色固体. 熔点.124-125 °C. [a]D 28 = +105.5 °(c= 1.0， CH2C12). 对映体过量通过手 性柱 Lux 5u Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)测定， 条件是 正己烷 /异丙醇 =70/30， 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 16.78 min, tR (minor) = 20.53 min。
X-ray单晶衍射结构如图 2所示。 1H 核磁表征 (300 MHz, CDC13) δ 7.43 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 4.87 (ddd,J= 64.1, 7.1, 3.2 Hz, 1H), 3.79 (s， 3H), 3.38 (dd, J= 6.7, 3.1 Hz, 0.5H), 3.27 (m, 3.5H), 2.74-2.69 (m, lH 19F 核磁表征 (282 MHz, CDCI3) δ -213.61 (dd, J= 64.1, 21.2 Hz 13C 核磁表征 (101 MHz, CDC13) δ 166.42 (s), 135.93 (s)， 131.75 (s)， 128.59 (s)， 120.82 (s)， 76.51 (d,J= 238.6 Hz), 61.76 (s)， 32.70 (s)， 27.59 (d,J= 11.1 Hz), 27.35 (d,J= 11.2 Hz)。红外表征 (膜）： 3445, 2943, 1660， 1493, 1442, 1386, 1264, 1175, 1073, 1008， 965， 808， 655， 500， 474, 431 cm— 质谱表征 (EI, m/z): 301(M+)。 高分辨质谱表征 （EI，m/z): 理论值 C12H13BrFN02 + (M+) 301.0114， 实验值:
实施例 8 (lS，2S，3S)-2-(4-甲基苯基) -3-氟 -Ν-甲氧基 -Ν-甲基-环丙基碳酰胺
(lS，2S，3S)-2-(4- methylphenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜
0 亚胺（196 mg， 0.6 mmol), Me-^ ' (82 mg， 0.4 mmol)禾 B 4 mL干燥的 THF， 冷却 至 -78°C， 缓慢滴加 LHMDSC0.52 mmol), 搅拌 20min后， 撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h, 加水 5mL淬灭反应，无水乙醚萃取 （15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗 （5 mL)， 无水硫酸镁干燥。减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5: 1) 得到产物 (85mg， 产率 90%)。
白色固体. 熔点.105-106°C. [a]D 29 = +110.7°(c= 1.0， CH2C12). 对映体过量通过手 性柱 Lux 5u Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)测定， 条件是正己烷 /异丙醇 =70/ 30, 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 12.83 min, tR (minor) = 15.83 min。
1H 核磁表征 （300 MHz, CDC13) δ 7.12 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.02 (d,J= 7.8 Hz, 2H),
4.88 (ddd,J= 64.4， 7.1, 3.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (dd,J= 6.6， 3.1 Hz, 0.5H),
3.34-3.28 (m， 3.5H), 2.75-2.66 (m， 1H), 2.33 (s, 3H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDCI3) δ -214.07 (ddd, J= 64.3, 21.7, 4.3 Hz)o 13C 核磁表征 (101 MHz, CDCI3) δ 166.98 (s), 136.67 (s)， 133.81 (s)， 129.35 (s)， 126.76 (s)， 76.93 (d,J= 237.8 Hz), 61.72 (s)， 32.68 (s)， 27.69 (d，J= 10.9 Hz)， 27.42 (d，J= 10.9 Hz)， 21.01 (s)。 红外表征 (膜）： 3445， 2919， 2850， 1662, 1522, 1471, 1418， 1383, 1174, 1073, 1015， 968， 805， 782, 613, 501， 469， 420 cm— 质 谱表征 （EI， m/z): 237 (M+). 高分辨质谱表征 （EI， w/z): 理论值 C12H13C1FN02 + (M+) 237.1165, 实验值： 237.1166。 实施例 9 (lS，2S，3S)-2-(4-叔丁基苯基) -3-氟 -N-甲氧基 -N-甲基-环丙基碳酰胺 (1S，2S，
3S)-2-(4-tert- butylphenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜
0 亚胺（196 mg， 0.6 mmol), fBu^^ ' (99 mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的 THF， 冷却 至 -78°C， 缓慢滴加 LHMDS(0.52mmol)， 搅拌 20 min后， 撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h, 加水 5mL淬灭反应，无水乙醚萃取 （15 mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗 （；5 mL)， 无水硫酸镁干燥。减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5: 1) 得到产物 (78mg， 产率 70%)。
白色固体. 熔点： 60-61°C. [a]D 26 = +118.5° (c= 1.0， CH2C12). 对映体过量通过 chirapakAD-H(4.6mmx 250 mm) 测定， 方法为： 正己烷 / 异丙醇 = 70 / 30， 0.7 mL/min， λ = 214 nm, tR (major) = 7.18 min, tR (minor) = 9.97 min Dionex Utimate 3000.1H 核磁表 征 (300 MHz, CDCI3) δ 7.33 (d， J= 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 4.91 (ddd,J = 64.4， 7.1, 3.2 Hz, 1H)， 3.78 (s, 3H), 3.37 (ddd,J= 10.7, 6.8， 3.1 Hz, 1H)， 3.29 (s, 3H), 2.83-2.64 (m， 1H), 1.30 (s, 9H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ -214.22 (ddd， J= 64.2, 21.8, 4.7 Hz)。 13C 核磁表征 (101 MHz, CDC13) δ 167.02 (s)， 150.04 (s)， 133.86 (s)， 126.59 (s)， 125.59 (s)， 76.93 (d, J= 238.0 Hz), 61.72 (s)， 34.48 (s)， 32.70 (s)， 31.33 (s)， 27.64 (d,J = 10.9 Hz), 27.45 (d,J= 11.4 Hz)。红外表征 (膜）： 3345, 3054, 2964, 2867, 1660， 1524, 1388, 1322， 1266， 1185， 1090， 1011， 984， 819， 565， 440 cm— 质谱表征 （EI， m/z): 279 (M+)。 高 分辨质谱表征 （EI，m/z): 理论值 C16H22FN02 +(M+) 279.1635， 实验值： 237.1636。 实施例 10 (lS，2S，3S)-2-(4-甲氧基苯基) -3-氟 -N-甲氧基 -N-甲基-环丙基碳酰胺
(lS，2S，3S)-2-(4- methoxylpenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜 o 亚胺（196mg，0.6mmol)， Meo^J ' (88 mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的甲苯， 冷却 至 -78°C， 缓慢滴加 LHMDSC0.52 mmol), 搅拌 20min后， 撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h, 加水 5mL淬灭反应， 无水乙醚萃取 （15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗 （5 mL)， 无水硫酸镁干燥。减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5: 1) 得到产物 (74mg， 产率 73%)。
黄色固体。 熔点: 52〜53°C。 [a]D 26 = +124.6° (c= 1.1， CH2C12). 对映体过量通过手性 柱Lux5uAmylose-2(4.6mmx 250 mm)测定， 条件是 正己烷 / 异丙醇 = 70 / 30， 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 18.58 min, tR (minor) = 23.53 min。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDC13) δ 7.07 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 4.87 (ddd,J= 64.4， 7.1, 3.3 Hz, 1H)， 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (dd,J= 7.0, 3.3 Hz, 0.5H), 3.35-3.25 (m， 3.5H), 2.72-2.62 (m， 1H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ -214.27 (ddd,J= 64.5， 21.8, 4.5 Hz).13C 核磁表征 (101 MHz, CDC13) δ 167.02 (s)， 158.71 (s)， 128.76 (s)， 128.01 (s)， 114.13 (s)， 76.89 (d, J= 237.7 Hz), 61.71 (s), 55.29 (s)， 32.65 (s)， 27.34 (d,J= 10.9 Hz), 27.31 (d,J= 10.8 Hz)。红外表征 (膜）： 3503, 2936, 2849, 1662, 1518, 1464, 1386, 1249, 1179, 1034, 979, 822, 771, 563, 479 cm— 质谱表征 （EI， m/z): 253 (M+). 高分辨质谱表征 （EI，w/z): 理论值 C13H16FN03 +(M+) 253.1114， 实验值： 253.1111。 实施例 11 (lS，2S，3S)-2-(3-甲氧基苯基) -3-氟 -N-甲氧基 -N-甲基-环丙基碳酰胺
(lS，2S，3S)-2-(3- methoxylpenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜 o 亚胺（196 mg， 0.6 mmol), ^ 1 (88 mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的甲苯， 冷却 至-78°C， 缓慢滴加LHMDS(0.52mmol)， 搅拌20min后， 撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h, 加水 5mL淬灭反应， 无水乙醚萃取 （15mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗 （5 mL)， 无水硫酸镁干燥。减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5: 1) 得到产物 (75mg， 产率 74%)。
黄色液体. [a]D 28 = +122.6° (c = 1.0, CH2C12). 对映体过量通过手性柱 Lux 5u
Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)测定， 条件是 正己烷 I 异丙醇 = 70 I 30, 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 17.40 min, tR (minor) = 23.13 min。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDCI3) δ 7.22 (t， J= 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d,J= 8.4 Hz, 1H)， 6.74-6.60 (m， 2H), 4.90 (ddd,J= 64.3, 7.1, 3.3 Hz, 1H)， 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.37 (ddd: J= 21.9， 6.9， 3.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83-2.61 (m， 1H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ -213.77 (ddd, J= 64.3, 21.7, 4.6 Hz)o 13C 核磁表征 (101 MHz, CDC13) δ 166.92 (s), 159.86 (s), 138.49 (s), 129.70 (s), 118.97 (s), 112.92 (s), 112.32 (s), 76.78 (d,J= 238.1 Hz), 61.73 (s)， 55.25 (s)， 32.69 (s)， 27.95 (d,J= 10.9 Hz), 27.58 (d， J= 10.8 Hz).红外表征 (膜）： 3500, 2940, 2837, 1663, 1604， 1584， 1495， 1431, 1386, 1293, 1158， 1011， 778, 694， 456 cm— 质谱表征 （EI， m/z): 253 (M+). 高分辨质谱表征 （EI， m/z): 理论值 C1()H12FN03 + (M+) 253.1114, 实验值： 253.1112。 实施例 12 (lS，2S，3S)-2-(2-甲氧基苯基) -3-氟 -N-甲氧基 -N-甲基-环丙基碳酰胺
(lS，2S，3S)-2-(2- methoxylpenyl)-3-fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜
0 亚胺（196 mg， 0.6 mmol), ^^oMe ' (88 mg， 0.4 mmol)禾卩 4 mL干燥的 THF， 冷却至 -78 °C, 缓慢滴加 LHMDSC0.52mmol)， 搅拌 20min后， 撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h, 加水 5mL淬灭反应， 无水乙醚萃取 （15mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗 （；5 mL)， 无水硫酸镁干燥。减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5: 1) 得到产物 (77mg， 产率 75 %)。
无色液体. [a]D 28 = +94.7 °(c = 1.0, CHC13). 对映体过量通过手性柱 Lux 5u
Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)测定， 条件是 正己烷 I 异丙醇 = 70 I 30, 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 13.78 min, tR (minor) = 23.93 min。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDC13) δ 7.23 (m， 1H), 7.01-6.81 (m， 3H), 4.96 (ddd,J = 64.9， 7.0, 3.4 Hz, 1H)， 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (ddd,J= 15.0， 7.4, 3.3 Hz, 1H)， 3.30 (s， 3H), 2.86-2.59 (m， 1H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ -214.64 (ddd， J= 65.1， 22.7 4.6 Hz).13C 核磁表征 (101 MHz, CDC13) δ 167.53 (s)， 158.27 (s)， 128.13 (s)， 127.40 (s)， 124.99 (s)， 120.41 (s)， 110.61 (s)， 76.85 (d,J= 236.9 Hz), 61.66 (s)， 55.47 (s)， 32.72 (s)， 26.07 (d,J= 11.0 Hz), 24.18 (d,J= 11.5 Hz)。红外表征 (膜）： 3500, 3003, 2939, 2838, 1660 1602, 1499， 1437, 1385, 1248, 1123, 1012, 980， 755, 597, 462 cm— 质谱表征 (EI, m/z): 253 (M+)。 高分辨质谱表征 （EI，w/z): 理论值 C13H16FN03 +(M+) 253.1114， 实验值： 253.1115。 实施例 13 (lS，2S，3S)-2-(2-噻吩基 )-3-氟 甲氧基 甲基- 环丙基碳酰胺 (IS, 2R, 3R)-2-fluoro- N-methoxy-N-methyl-3-(thiophen-2-yl)cyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜
0
亚胺（196mg， 0.6mmol)， I (79 mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的 THF，冷却至 -78
°C， 缓慢滴加 LHMDSC0.52 mmol), 搅拌 20 min后， 撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h， 加水 5mL淬灭反应， 无水乙醚萃取 G5mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗 （5 mL)， 无水硫酸镁干燥。 减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 (5: 1) 得到产物 (73mg， 产率 80 %)。
黄色液体. [a]D 28 = +124.3 °(c = 0.09, CH2C12). 对映体过量通过手性柱 Lux 5u Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)测定， 条件是 正己烷 I 异丙醇 = 70 I 30, 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 16.23 min, tR (minor) = 18.93 min。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDC13) δ 7.15 (d， J= 5.1 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m， 1H), 6.84 (d: J= 3.1 Hz, 1H), 4.90 (ddd,J= 63.8, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (ddd， J= 20.2, 6.6， 3.1 Hz, 1H), 3.27 (s， 3H), 2.85-2.62 (m， 1H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ-213.17 (ddd，J= 64.1， 20.2， 4.7 Hz)。 13C 核磁表征 (101 MHz, CDC13) δ 166.31 (s), 140.08 (s), 127.05 (s)， 124.61 (s)， 123.93 (s)， 77.06 (d, J= 239.8 Hz), 61.76 (s)， 32.70 (s)， 28.88 (d,J = 11.3 Hz), 23.37 (d，J= 12.4 Hz).红外表征 （膜）： 3073, 2968, 2938, 1663, 1429, 1387, 1316, 1177, 1100， 1010， 968， 851， 703, 599， 473 cm— 质谱表征 (EI， m/z): 229(M+)。 高分辨质谱 表征 (EI，m/z): 理论值 C1QH12FN02S+(M+) 229.0573， 实验值： 229.0568。 实施例 14 (lS，2S，3S)-2-(l-萘基) -3-氟 -N-甲氧基 -N-甲基- 环丙基碳酰胺 (lS^S^S - Z-fluoro-N- methoxy-N-methyl-3-(naphthalen-2-yl)cyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下， 向 25 mL 中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜 亚胺（196 mg， 0.6 mmol),
Figure imgf000030_0001
(96 mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的甲苯， 冷却至 -78 °C, 缓慢滴加LHMDS(；0.52mmol)， 搅拌20min后， 撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h， 加水 5mL淬灭反应， 无水乙醚萃取 （15mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗 （5 mL)， 无水硫酸镁干燥。减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5: 1) 得到产物 (82mg， 产率 75%)。
无色液体. [a]D 26 = +34.2 °(c = 0.9, CH2C12). 对映体过量通过手性柱 Lux 5u
Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)测定， 条件是 正己烷 I 异丙醇 = 70 I 30, 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 15.17min, tR (minor) = 13.06 min。
1H 核磁表征 （300 MHz, CDCI3) δ 8.28 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d,J= 7.4 Hz, 1H)， 7.78 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m， 2H), 7.38 (t， J= 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m， 1H)， 5.05 (ddd,J= 64.7, 7.1, 3.5 Hz, 1H)， 3.90 (dd,J= 7.2, 3.4 Hz, 0.5H), 3.86-3.77 (m， 3.5H), 3.37 (s, 3H), 2.86-2.58 (m， 1H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ-215.44 (ddd,J= 64.7, 21.5, 4.8 Hz).13C 核磁表征 (101 MHz, CDC13) δ 167.07 (s)， 133.74 (s)， 132.72 (s)， 132.38 (s)， 128.59 (s)， 128.00 (s)， 126.64 (s)， 126.19 (s)， 125.19 (s)， 124.19 (s)， 76.34 (d,J= 235.1 Hz), 61.75 (s)， 32.80 (s)， 26.82 (d,J= 12.2 Hz), 26.09 (d,J= 11.2 Hz)。红外表征 (膜）： 3048, 2936, 1660， 1597, 1510， 14177, 1386, 1195， 1175, 1108， 1011， 970, 801， 779, 619， 504， 423 cm— 质谱表征 （EI， m/z): 237 (M+). 高分辨质谱表征 （EI， w/z): 理论值 C16H16FN02 + (M+) 273.1165, 实验值 :237.1167。 实施例 15 (18，28，38)-2-氟-^甲氧基-^甲基-3-丙基环丙基碳酰胺(18，28，311)-2- fluoro-N- methoxy-N-methyl-3-propylcyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 [(i?)-N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜
0
亚胺（196 mg， 0.6 mmol), I (63 mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的甲苯，冷却至 -78
°C，缓慢滴加 LHMDSC0.52 mmol), 搅拌 20 min后，撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h, 加 水 5mL淬灭反应， 无水乙醚萃取 （15mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗 （5 mL)， 无 水硫酸镁干燥。 减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5 : 1) 得到产物 (45 mg， 产率 60 %)。 无色液体. [a]D 26 = +85.4 ° (c = 0.6, CHC13). 对映体过量通过手性柱 Lux 5u
Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)¾lj ¾ , 条件是 正己烷 I 异丙醇 = 98 / 2， 0.7 mL/min， λ = 214 nm, tR (major) = 27.38 min, tR (minor) = 29.08 min。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDC13) δ 4.64 (ddd, J = 65.1， 6.9， 3.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.29-2.06 (m， 2H), 1.53-1.18 (m， 4H)， 0.94 (t， J = 7.3 Hz, 3H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDCI3) δ -216.04 (dd， J = 65.4， 21.0 Hz)。 13C 核磁表征 (126 MHz, CDC13) δ 167.87 (s)， 76.95 (d， J = 232.7 Hz), 61.42 (s)， 32.46 (s)， 31.18 (s)， 24.52 (d， J = 1 1.8 Hz), 23.47 (d, J = 9.0 Hz), 21.24 (s)， 13.49 (s)。 红外表征 (膜）： 3500, 2962, 2934, 2875, 1663, 1465, 1416， 1385, 1318, 1200, 1 1 10， 971 , 878, 723, 616,434 cm— 质谱表征 (EI, m/z): 189 (M+)。高分辨质谱表征 （EI，m/z): 理论值 C9H16FN02 + (M+) 189.1 165， 实验值： 189.1 169。 实施例 16 (18，28，38)-2-氟-^甲氧基-^，2-二甲基-3-苯基环丙基碳酰胺(18，28，38)-
2-fluoro-N- methoxy-N,2-dimethyl-3-phenylcyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下，向 25 mL Schlenk反应管中加入 [C??)-N-对甲苯磺酰基 ]-1-氟乙基苯基亚砜 o
亚胺 (205 mg， 0.6 mmol), I (76 mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的 THF， 冷却至 -78
°C，缓慢滴加 LHMDSC0.52 mmol), 搅拌 20 min后，撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h, 加 水 5mL淬灭反应， 无水乙醚萃取 （15 mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗 （5 mL)， 无 水硫酸镁干燥。 减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5 : 1) 得到产物 (66 mg， 产率 70 %)。
白色固体. 熔点： 54-55°C. [a]D 28 = + 42.1 ° (c = 0.64, CHC13).对映体过量通过手性柱
Lux 5u Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)测定， 条件是 正己烷 I 异丙醇 = 70 / 30， 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 44.98 min, tR (minor) = 42.98 min。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDCI3) δ 7.40 - 7.23 (m， 3H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (dd， J = 22.1 , 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.85 - 2.51 (m， 1H), 1.48 (d, J = 19.6 Hz, 2H). 19F 核磁表征 (282 MHz,CDCl3) δ-164.57- - 181.84 (m 13C 核磁表征 (126 MHz CDCI3) δ 167.48 (s)， 135.07 (s)， 128.42 (s)， 128.18 (s)， 126.89 (s)， 81.80 (d， J = 229.3 Hz), 61.67 (s), 32.66 (s), 32.27 (d, J = 12.3 Hz), 29.54 (d, J = 1 1.1 Hz), 17.96 (d, J = 23.3 Hz)。红 外表征 （膜）： 3479, 2969, 2936, 1667, 1500， 1440， 1379, 1259, 1 174, 1 105， 990， 874, 731 , 700， 594， 419 cm— 质谱表征 （EI， m/z): 237 (M+)。 高分辨质谱表征 （EI， m/z): 理论值 C13H16FN02 + (M+) 237.1 165， 实验值： 237.1 162。 实施例 17 (18，28，38)-2-氟-^甲氧基-^，2-二甲基-3-苯基环丙基碳酰胺(18，28，38)-3- (4-bromophenyl)-2-fluoro-N-methoxy-N,2-dimethylcyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下，向 25 mL Schlenk反应管中加入 [C??)-N-对甲苯磺酰基 ]-1-氟乙基苯基亚砜
0 亚胺 (205 mg， 0.6 mmol)， Br^^ ' (108 mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的 THF， 冷却 至 -78 °C， 缓慢滴加 LHMDSC0.52 mmol), 搅拌 20 min后， 撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h, 加水 5mL淬灭反应， 无水乙醚萃取 （15 mLx3)，合并有机相，饱和食盐水洗 （5 mL)， 无水硫酸镁干燥。减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5: 1) 得到产物 (91 mg， 产率 72%)。 白色固体。 熔点： 76-77°C. [a]D 28 = + 36.3 °(c = 0.52, CHC13).76% ee. 对映体过量通 过 Lux5uCellulose-l (4.6mm x 250 mm)测定，方法是 正己烷 I 异丙醇 = 70 / 30， 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 13.58 min, tR (minor) = 11.93 min。
1H 核磁表征 （300 MHz, CDC13) δ 7.39 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (dd， J= 21.8, 7.6 Hz, 1H)， 3.26 (s, 3H), 2.61 (b, 1H)， 1.41 (d,J= 19.5 Hz, 3H 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ -171.14 - -171.74 (m 13C 核磁表征 (101 MHz, CDCI3) δ 167.15 (s)， 134.25 (s)， 131.65 (s)， 130.01 (d,J= 1.3 Hz), 120.91 (s)， 81.53 (d， J = 230.1 Hz), 61.79 (s)， 32.71 (s), 31.69 (d,J= 12.8 Hz), 29.77 (d,J= 11.4 Hz), 18.00 (d，J = 23.2 Hz)。红外表征 （膜）： 3286, 3026, 2990, 2948, 1651， 1492, 1385, 1259, 1175, 1013, 935, 830， 748， 598， 485， 434 cm— 质谱表征 （EI， m/z): 315 (M+)。 高分辨质谱表征 （EI， m/z): 理论值 C13H15BrFN02 + (M+) 315.0270， 实验值： 315.0272。 实施例 18 (18，28，38)-2-氟-^甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-环丙基甲醛(18，28，38)-2- fluoro- 3-(4-methoxyphenyl)cyclopropanecarbaldehyde的制备
Figure imgf000032_0001
N2保护下， 向 25mLSchlenk反应管中加入（1S，2S，3S 2-氟 -N-甲氧基 -3-(4-甲氧基苯 基)—N-N-甲基环丙基碳酰胺（lS，2S，3S)-2-fluoro-N-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)
-N-methylcyclopropanecarboxamide (76 mg， 0.3 mmol)禾口 3 mL干燥的 THF,冷至 0 °C，缓 慢加 LiAlH4 (34 mg， 0.9 mmol) 0°C反应 1 小时后依次加 15 L H20， 15
Figure imgf000032_0002
20 % NaOH (aq), 5 \, H20, 室温搅拌 2小时后， 力 B 5mL饱和氯化铵水溶液， 无水乙醚萃取 （；15 mLx3), 合并有机相， 饱和食盐水洗 （5mL)， 无水硫酸镁干燥。 减压旋蒸除去溶剂， 快 速柱层析 （10: 1) 得到产物 (46mg， 产率 80%)。
黄色液体. [a]D 27 = +170.6 °(c = 1.0007, CHCI3). 对映体过量通过手性柱 Lux 5u Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)¾lj¾, 条件是 正己烷 / 异丙醇 = 98 / 2， 0.5 mL/min， λ = 214 nm, tR (major) = 11.52 min, tR (minor) = 11.89 min。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDCI3) δ 9.34 (d,J= 5.7 Hz, 1H)， 7.01 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.03 (ddd,J= 62.2, 6.4， 3.3 Hz, 1H)， 3.77 (s, 3H), 3.33 (ddd,J = 22.7, 6.2, 3.3 Hz, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H)。 19F 核磁表征 （282 MHz, CDCI3) δ-211011 (ddd，J= 62.2， 22.7， 4.3 Hz)。 13C 核磁表征 (101 MHz, cdcl3) δ 195.03 (d, J= 7.9 Hz),
159.01 (s)， 127.88 (s)， 126.63 (s)， 114.22 (s)， 77.85 (d,J= 235.5 Hz), 55.24 (s)， 38.68 (d, J = 11.1 Hz), 30.17 (d,J= 11.3 Hz)。红外表征 (膜）： 3445, 3027, 2958, 2838, 1900， 1698， 1611, 1460, 1356, 1272, 1250, 1212, 1027, 906， 838, 751, 556， 491 cm— 质谱表征 (EI, m/z): 194 (M+)。 高分辨质谱表征 （EI，m/z): 理论值 CuHuF02 + (M+) 194.0743， 实验值： 194.0742。 实施例 19 (18，28，38)-2-氟-^甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-环丙基甲醇((18，28，38)-2- fluoro- 3-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl)methanol的制备
Figure imgf000033_0001
N2保护下， 向 25mLSchlenk反应管中加入（1S，2S，3S 2-氟 -N-甲氧基 -3-(4-甲氧基苯 基) N-甲基环丙基碳酰胺
(lS,2S,3S)-2-f uoro-N-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)-N-methyl- cyclopropanecarboxamide (76 mg, 0.3 mmol)和 3 mL干燥的 THF，冷至 0 °C，缓慢加 LiAlH4 (34 mg, 0.9 mmol), 0 °C 反应 1 小时后依次加 15 L H20， 15μL 20 % NaOH (aq), 45μL H20， 室温搅拌 2小时后， 加 5mL饱和氯化铵水溶液， 无水乙醚萃取 G5mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗 （5 mL), 无水硫酸镁干燥。 减压旋蒸除去溶剂， 粗产物溶入 3mL干燥的 THF， N2保护下， 冷至 0°C，缓慢加 LiAlH4(34mg，0.9mmol)，0°C反应 1 小时后依次加 15 L Η20， \5μΙ 20 %NaOH(aq)，45 LH20， 室温搅拌 2小时后， 力 B 5mL饱和氯化铵水溶液， 无水乙醚萃 取 （15mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗 （5mL)， 无水硫酸镁干燥。 快速柱层析 （5: 1) 得到产物 C41 mg, 产率 70
黄色液体. [a]D 29 = +58.6° (c = 0.94, CHC13). 对映体过量通过手性柱 Lux 5u
Cellulose-2 (4.6 mm 250 mm)测定，方法是 正己烷 I 异丙醇 = 80 I 20, 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 10.13 min, tR (minor) = 10.83 min。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDC13) δ 6.97 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 4.74 (ddd,J= 64.0， 6.2, 2.2 Hz, 1H)， 4.06 (dd,J= 11.4， 5.7 Hz, 1H)， 3.85-3.73 (m， 4H)， 2.36-2.16 (m, 1H), 1.94 (s， 1H), 1.72-1.52 (m, 1H)。 19F 核磁表征 （282 MHz, CDCI3) δ-218.80 (ddd, J = 64.1, 21.9, 5.1 Hz 13C 核磁表征 (101 MHz, CDCI3) δ 158.38 (s), 130.12 (s), 127.56 (s), 114.08 (s), 78.02 (d,J= 228.7 Hz), 60.45 (d,J= 9.7 Hz), 55.33 (s), 28.49 (d,J= 10.3 Hz), 26.59 (d,J= 10.8 Hz)。红外表征 (膜）： 3383, 3006, 2937, 2837, 1614, 1518, 1443, 1290, 1249, 1179, 1070, 1038, 967, 818， 756, 566， 528 cm— 质谱表征 (EI， m/z): 196(M+)。 高分辨质谱表征 (EI， w/z): 理论值 CuH13F02 + (M+) 196.0900， 实验值：
196.0903。 实施例 20 (lS，2S，3S)-2-氟 -N-甲氧基 -3-(4-甲氧基苯基) -环丙基苯基酮
((lS，2S，3S)-2-fluoro- 3-(4-methoxyphenyl)cyclopropyl)(phenyl)methanone的制备
Figure imgf000033_0002
N2保护下， 向 25mLSchlenk反应管中加入（1S，2S，3S 2-氟 -N-甲氧基 -3-(4-甲氧基 苯基) -N-N-甲基环丙基碳酰胺（lS，2S，3S)-2-fluoro-N-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)- N-methylcyclopropanecarboxamide (76 mg, 0.3 mmol)禾口 3 mL干燥的 THF, 冷至 0°C， 缓 慢滴加 PhMgBr (1 M in THF, 0.45mL， 0.45 mmol), 0°C 反应 1.5小时后加 5mL饱和氯化 铵水溶液， 无水乙醚萃取 （15mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗 （5mL)， 无水硫酸镁 干燥。 减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （10: 1) 得到产物 (61mg， 产率 75%)。
白色固体。 Mp: 108-109°C。 [a]D 29 = +192.2° (c = 1.0， CHC13)。 对映体过量通过 Lux 5u Cellulose-2 (4.6 mm 250 mm)测定，条件是正己烷 I 异丙醇 = 80 I 20, 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 12.78 min, tR (minor) = 10.78 min。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDC13) δ 8.07 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 7.60 (t， J= 7.3 Hz, 1H)， 7.51 (t，J= 7.4 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 5.05 (ddd, J = 64.3, 7.0, 3.5 Hz, 1H)， 3.80 (s, 3H), 3.62 (ddd,J= 21.4, 6.8， 3.6 Hz, 1H)， 3.17-3.05 (m， lH 19F 核磁表征 （282 MHz, CDC13) δ~213.11 (ddd，J= 64.4， 21.3， 4.8 Hz)。 13C 核磁表 征 (101 MHz, CDCI3) δ 191.85 (s)， 158.88 (s)， 138.01 (s)， 133.24 (s)， 128.71 (s)， 128.55 (s)， 128.33 (s)， 128.11 (s)， 114.27 (s)， 78.25 (d,J= 239.8 Hz), 55.35 (s)， 33.83 (d,J= 11.8 Hz), 28.90 (d， J= 10.5 Hz)。 红外表征 (膜）： 3052, 2953, 2835, 1669， 1613, 1519， 1449， 1353, 1246, 1179, 1073, 969， 874, 722, 694， 646， 536, 456 cm— 质谱表征 （EI， m/z): 271(M+H+). 高分辨质谱表征 (ESI, m/z): 理论值 C17H15FNa02 + (M+) 293.0954， 实验值： 293.0961。 实施例 212-氟 甲氧基 -3-(4-甲氧基苯基) -环丙基苯基酮 (2-fluoro-3-(4- methoxyphenyl) cyclopropyl)(phenyl)methanone
Figure imgf000034_0001
N2保护下， 向 25mLSchlenk反应管中加入 [N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜亚胺 (196 mg， 0.6 mmol), (E)-3-(4-甲氧基苯基) -1-苯基丙 -2-烯 -1-酮 (E)-3-(4-methoxyphenyl)-l- phenylprop-2-en-l-one(95mg，0.4mmol)和4mL干燥的 THF， 冷至 -78°C， 缓慢滴加
LHMDS(0.52mmol), 搅拌 20 min后， 撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h， 加水 2mL淬 灭反应， 无水乙醚萃取 （15mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗 （5mL)， 无水硫酸镁干 燥。减压旋蒸除去溶剂，快速柱层析 （5: 1) 得到产物 (34mg，产率 35%)。 白色固体 .Mp: 108- 109。C。
1H 核磁表征 (300 MHz, CDCI3) δ 8.07 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 7.60 (t， J= 7.3 Hz, 1H)，
7.51 (t，J= 7.4 Hz, 2H), 7.11 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 5.05 (ddd, J = 64.3, 7.0, 3.5 Hz, 1H)， 3.80 (s, 3H), 3.62 (ddd,J= 21.4, 6.8， 3.6 Hz, 1H)， 3.17-3.05 (m， lH 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ-213.11 (ddd,J= 64.4, 21.3, 4.8 Hz 13C 核磁表 征 (101 MHz, CDCI3) δ 191.85 (s)， 158.88 (s)， 138.01 (s)， 133.24 (s)， 128.71 (s)， 128.55 (s)， 128.33 (s)， 128.11 (s)， 114.27 (s)， 78.25 (d,J= 239.8 Hz), 55.35 (s)， 33.83 (d,J= 11.8 Hz), 28.90 (d， J= 10.5 Hz)。 红外表征 (膜）： 3052, 2953, 2835, 1669， 1613, 1519， 1449， 1353, 1246, 1179, 1073, 969， 874, 722, 694， 646， 536, 456 cm— 1。质谱表征 （EI， m/z): 271(M+H+)。 高分辨质谱表征 (ESI, m/z): 理论值 C17H15FNa02 + (M+) 293.0954， 实验值： 293.0961。 实施例 22 2-(2-甲氧基苯基) -3-氟 -N-甲氧基 -N-甲基- 环丙基碳酰胺 2-(2- methoxylpenyl)-3- fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide的制备
N2保护下， 向 25mLSchlenk反应管中加入 [N-对甲苯磺酰基]单氟甲基苯基亚砜亚 胺（196 mg， 0.6 mmol), ^^oMe (88 mg， 0.4 mmol)和 4 mL干燥的 THF， 冷却至 -78
°C，缓慢滴加 LHMDSC0.52 mmol), 搅拌 20 min后，撤去冷浴， 自然升至室温搅拌 3 h, 加 水 5mL淬灭反应， 无水乙醚萃取 （15 mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗 （5 mL)， 无 水硫酸镁干燥。 减压旋蒸除去溶剂， 快速柱层析 （5 : 1) 得到产物 (77 mg， 产率 75 %)。
无色液体。 1H 核磁表征 (300 MHz, CDC13) δ 7.23 (m， 1H), 7.01-6.81 (m， 3H), 4.96 (ddd， J = 64.9， 7.0, 3.4 Hz, 1H)， 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (ddd, J = 15.0， 7.4, 3.3 Hz, 1H), 3.30 (s， 3H), 2.86-2.59 (m， 1H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ -214.64 (ddd, J = 65.1 , 22.7, 4.6 Hz). 13C 核磁表征 (101 MHz, CDC13) δ 167.53 (s)， 158.27 (s)， 128.13 (s)， 127.40 (s)， 124.99 (s)， 120.41 (s)， 1 10.61 (s)， 76.85 (d, J = 236.9 Hz), 61.66 (s)， 55.47 (s)， 32.72 (s)， 26.07 (d, J = 11.0 Hz), 24.18 (d, J = 11.5 Hz)。 红外表征 (膜）： 3500, 3003, 2939, 2838, 1660， 1602, 1499， 1437, 1385, 1248, 1123, 1012, 980， 755, 597, 462 cm— 质谱表征 (EI，m/z): 253 (M+)。 高分辨质谱表征 （EI， m/z): 理论值 C13H16FN03 + (M+) 253.11 14， 实 验值： 253.1 115。
实施例 23 [TV-对甲苯磺酰基】 -1-氟甲基苯基硫亚胺 -Tosyl-S-fluoromethyl -S- phenylsulfilimine的制备
A/-benzy卜 Λ/,/V-diethylethanaminium chloride, NTs
PhSCH2F *- ο
Chloramine-T, CH2CI2, reflux, 3 d Ph'' 、CH2F
反应瓶中加入 PhSCH2F (364 mmol), 氯胺 -Τ· 3H20 (120 g, 437mmol, 1.2 equiv), 三 乙基苄基氯化铵 （3 g)， CH2C12 (250 mL) 加热回流 3天， 加水， CH2C12萃取， 饱和食盐水 洗涤后， 有机相用无水硫酸镁干燥。 抽滤， 减压旋蒸， 除去溶剂， EtOH重结晶得 80 g，
71%。
NTs
I I
P S、CH2F
1H 核磁共振 (300 MHz, CDCI3) δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 4H)， 7.70 - 7.50 (m， 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.37 (dd， J = 46.2, 7.1 Hz, 1H), 5.14 (dd， J = 46.9， 7.0 Hz, 1H), 2.37 (s， 3H). 19F 核磁共振 (282 MHz, CDC13) δ -205.31 (t， J = 46.5 Hz). 13C 核磁共振 (101 MHz, CDCI3) δ 142.15, 140.86， 133.44, 130.20, 129.35, 127.01 , 126.26, 94.05 (d, J = 231.9 Hz), 21.41. 元素分析 C14H14FN02S2: C， 54.00; H， 4.53; N， 4.50; Found: C， 53.88; H， 4.43; N， 4.39. 实施例 24 [(R)-^V-对甲苯磺酰基】-1-氟乙基苯基亚砜亚胺 ((R)-^V-Tosyl-S-l- fluoroethy-S- phenylsulfoximine)的制备
NTs NaOH, H2Q2 O Ts
Ph"S"CH2F MeOH, H20, reflux, 2 h P S、CH2F
300 mmol sacle μ
室温条件下， 向反应瓶中依次加入化合物 11(93.3 g， 300 mmol), MeOH (500 mL), NaOH/H20 (25 g/lOO mL), 然后分批加入 H202 (30%， 67 mL)。 回流反应 2小时后， 体 系将至室温， 加入 CH2C12萃取。 有机相用饱和食盐水洗涤一次， 加入无水硫酸镁干燥。 抽滤， 减压旋蒸， 除去溶剂， 粗产物在无水乙醇 /乙酸乙酯 /石油醚中重结晶， 得白色 固体 73.5 g, 75% 产率。
白色固体。 熔点: 89〜91 °C。 旋光： [a]D 24 = +49.8° (c = 1.00， CHC13). 对映体过量通 过手性柱 Lux 5u Amylose-2 (4.6 mm 250 mm)测定， 条件是正己烷 /异丙醇 =70/30 (体积 比） ， 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 46.33 min, tR (minor) = 50.60 min。
X-ray单晶衍射结构如图 1所示。 1H 核磁表征 （300 MHz, CDC13) δ 8.03 (d， J = 7.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.74 (dd， J = 59.1， 9.3 Hz, 1H)， 5.58 (dd, J = 59.6， 9.3 Hz, 1H)， 2.41 (s, 3H)。 19F 核磁表征 (282 MHz, CDC13) δ -205.84 (t， J = 46.7 Hz)。 13C核磁表征（101 MHz, CDC13) δ 143.42 (s)， 140.12 (s)， 135.40 (s)， 133.10 (s)， 129.81 (s)， 129.46 (s)， 129.10 (s)， 126.74 (s), 92.79 (d， J = 227.6 Hz), 21.54 (s). 红外表征 （；膜）： 3089, 3027, 2958, 1915, 1596, 1451 , 1320, 1252, 1 151， 1062, 947, 814， 760, 655， 543, 447 cm— 质谱表征 (ESI, m/z): 345.0 (Μ+ΝΗ4+)·。 元素分析表征： 理论值 C14H14FN03S2: C, 51.36; H, 4.31 ; N， 4.28; 实 验值： C， 51.65; H， 4.53; N， 3.88。 实施例 25 (R)-PhSO(NTs)CH2Cl((i?)-34)的合成
O NTs a) NaH, CI3CCCI3, DMF, rt (73%) O NTs
PK 、CH3 b) PPh3, 95% EtOH, reflux (80%) Ph ^
(S)-26 (R)-34
室温条件下， 向反应管中依次加入 (S)-26 (3.09g， 10 mmol),Cl3CCCl3 (7.35 g， 31 mmol), 干燥的 DMF (30 mL)和 NaH (60%纯度， 1.188g， 31 mmol)。 室温搅拌过夜后加入 饱和氯化铵水溶液淬灭反应。 乙醚萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸镁干 燥， 抽滤得有机相。 减压旋蒸， 除去溶剂， 硅胶柱层析得固体 ^)-PhSC NTS)CCl3 2.99 g， 产率 73%。 室温条件下向反应管中加入上步所得固体 C824 mg， 2 mmol)、 PPh3 (524 mg, 2 mmol)和 95%乙醇（10 mL)，加热回流反应 5小时。 旋干溶剂直接柱层析， 得
(i?)-PhSO(NTs)CH2Cl (602 mg, 80%)
O NTs
Ph-S-Cl
白色固体。 [a]D 25 = +17.4 ° (c = 0.50， CHC13). 对映体过量通过手性柱 Lux 5u
Cellulose-2 (4.6 mm 250 mm)测定，方法是 正己烷 1 1 IPA= 70 I 30, 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 20.27 min, tR (minor) = 21.73 min; > 99.8 % ee. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (t， J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t， J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). MS (EI, m/z): 343 (M +). 实施例 26 (R)-PhSO(NTBS)CH2Cl((i?)-39)的合成
O、 NTs a) H2S04, rt O NTBS
C Q|
PK V b) Py, TBSCI, 0°C~rt, overnight
( )-34 88% for two steps (R)-39
室温条件下， 向 50 mL圆底瓶中加入浓硫酸 (20 mL), (R)-34 (3.43 g， l Ommol), 搅拌 2 小时后将溶液倒入 100 mL冰中， 加入 Na2C03调 pH值为碱性。 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸 镁干燥， 减压旋蒸， 除去溶剂得 C^-PhSC NH H2Cl 1 .8 g， 产率 95%。 氮气保护下， 向 反应管中依次加入上一步所得产物 770mg， 吡啶（10 mL), TBSC1 (780 mg， 5.2 mmol)搅拌 过夜。 加水淬灭， 乙醚萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤后加入无水硫酸钠干燥， 抽滤得 有机相。减压旋蒸，除去溶剂，硅胶柱层析得无色液体 1.13 g， 产率 93%，两步总产率 88%。
0 NTBS
、.
Ph-S-Cl
[a]D 23= +36.4 ° (c = 0.85， CHC13). 对映体过量通过手性柱 Lux 5u Cellulose-2 (4.6 mm 250 mm)测定，方法是 正己烷 I IPA= 95 I 5， 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 6.05 min, tR (minor) = 5.79 min; > 99.8 % ee. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H)， 7.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 1 1.8 Hz, 1H)， 4.35 (d, J = 1 1.8 Hz, 1H)， 0.94 (s， 9H)， 0.14 (s， 3H), 0.12 (s， 3H). 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 140.0 (s)， 133.1 (s)， 128.9 (s)， 128.8 (s)， 62.1 (s)， 25.9 (s)， 18.0 (s)， -2.40 (s)， -2.42 (s). IR (film): 3067, 2954, 2855 , 1472, 1446， 1328, 1252, 1 168, 1069， 827, 737, 688， 528 cm—1. MS (ESI, m/z): 304 (M+H+). HRMS (ESI, m/z): 理论值 C13H23ClNOSSi+ (M+H+) 303.0880， 实 验值: 304.0961 . 实施例 27 (R)-PhSO(NTs)CH2Cl与 α，β-不饱和 Weinreb酰胺的高立体选择性环丙垸 化反应
Figure imgf000037_0001
典型操作： 氮气保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入 （i?)-34 (134 mg， 0.39 mmol)、 27a (57 mg, 0.4 mmol) 和干燥的 THF (4 mL)， 置于干冰-丙酮浴 (-78°C)中， 逐滴加入 LiHMDS (1 M in THF, 0.36 mL, 0.36 mmol). 滴完后继续搅拌 20 min, 然后撤去冷浴升至 室温搅拌 3小时。 加入饱和氯化铵水溶淬灭反应， 乙醚萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤 后加入无水硫酸镁干燥，抽滤，得有机相。减压旋蒸， 除去溶剂，硅胶柱层析 (PE/EA=2/1) 得白色固体 130 mg， 产率 87%。 产物如下：
(lS,2S, 3R,Ss)-N-methoxy-N-methyl-2-phenyl-3-(N-tosylphenylsulfonimidoyl)cyclopropan ecarboxamide (35a)
Figure imgf000038_0001
白色固体 Mp: 130- 134 °C. [a]D 26 = +50.6 ° (c = 0.87，CHCl3). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.72 (d， J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (td， J = 5.8， 2.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m， 4H)， 7.18 (t J = 7.8 Hz, 3H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.13 - 3.95 (m， 1H)， 3.84 (s， 3H), 3.62 (dd， J = 8.9， 4.6 Hz, 1H), 3.27 (s， 3H), 3.08 (t， J = 8.1 Hz, 1H), 2.32 (s， 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 168.44 (s), 142.64 (s), 140.83 (s), 137.21 (s), 133.78 (s), 129.40 (s)， 129.29 (s)， 129.18 (s)， 128.93 (s)， 127.98 (s)， 127.71 (s)， 127.49 (s)， 126.56 (s)， 62.13 (s)， 47.57 (s), 32.65 (s), 32.06 (s), 21.48 (s), 21.40 (s). IR (film): 3029, 2924, 2852, 1659, 1600， 1479, 1448， 1379, 1318, 1244, 1 153 , 1089， 998， 853, 751 , 657, 536, 483 cm—1. MS (ESI, m/z): 449 (M+H+). HRMS(MALDI, m/z): 理论值 C25H27N205S2 + (M+H+) 499.1356， 实验 fl :499.1347+0.002.
(lS,2S, 3R,Ss)-2-(4-fluorophenyl)-N-methoxy-N-methyl-3-(N-tosylphenylsulfonimidoyl)cyc lopropanecarboxamide (35b)
Figure imgf000038_0002
白色固体. Mp: 67-69。C. [a]D 28 = +61.6。（c = 1 .0， CHC13). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.6-7.47 (m， 1H)， 7.39-7.29 (m， 4H)， 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91-6.82 (m， 2H), 6.77 (t， J = 8.5 Hz, 2H), 4.05-3.92 (m， 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (dd， J = 8.8， 4.6 Hz, 1H)， 3.26 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.9 Hz, 1 H)， 2.34 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDC13) δ -1 14.13- -1 14.54 (m). 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 168.21 (s)， 162.24 (d, J = 247.1 Hz), 142.72 (s)， 140.68 (s)， 137.51 (s)， 133.94 (s)， 131.03 (d， J = 8.2 Hz), 129.19 (s)， 129.07 (s)， 127.43 (s)， 126.54 (s)， 125.28 (s)， 1 144.88 (d, J = 22.3 Hz), 62.15 (s)， 47.39 (s)， 32.64 (s), 31 .32 (s), 22.01 (s), 21.46 (s). IR (film): 3033 , 2939, 1659， 1600, 1514, 1448, 13 19 1232, 1 154, 1089， 1059, 943, 810, 712, 614, 526, 41 1 cm— MS (EI, m/z): 539 (M + Na+). HRMS (EI, m/z): 理论值 C25H25FN2Na05S2 + (M + Na+) 539.1081， 实验值 :539.1 100. lS,2S, 3R,Ss)-2-(4-chlorophenyl)-N-methoxy-N-methyl-3-(N-tosylphenyhulfonimidoyl)cy
Figure imgf000039_0001
白色固体. Mp: 180- 181 °C. [a]D 29 = +35.7° (c = 1 .0, CHC13). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (s, 4H)， 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.99 (brs, 1H)， 3.85 (s， 3H), 3.71 - 3.47 (m, 1H), 3.26 (s， 3H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.35 (s， 3H). 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 168.12 (s)， 142.73 (s)， 140.64 (s)， 137.54 (s)， 133.97 (s)， 133.66 (s)， 130.72 (s)， 129.18 (s)， 129.09 (s), 128.25 (s), 128.08 (s), 127.47 (s), 126.54 (s), 62.17 (s), 47.56 (s), 32.66 (s), 31.43 (s), 22.00 (s), 21 .50 (s). IR (film): 1661 , 1447, 13 18, 1239, 1 155, 1089, 998， 815， 758, 667, 565 cm—1. MS (ESI, m/z): 533 (M+H+). HRMS(MALDI， m/z): 理论值 C25H26C1N205S2 + (M+H +) 533.0966, 实验值： 533.0966±0.002.
lS,2S, 3R,Ss)-2-(2-chlorophenyl)-N-methoxy-N-methyl-3-(N-tosylphenylsulfonimidoyl)cy
Figure imgf000039_0002
白色固体. Mp: 153- 155 °C. [a]D 28 = +1 15.9° (c = 1.03, CHC13). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 9H)， 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.10 (s， 1H), 3.86 (s， 3H), 3.79 - 3.65 (m, 1 H), 3.29 (s， 3H), 3.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 168.1 1 (s)， 142.66 (s)， 140.77 (s)， 137.05 (s)， 136.51 (s)， 134.09 (s)， 130.00 (s)， 129.21 (s)， 129.18 (s)， 129.01 (s)， 128.83 (s)， 127.75 (s)， 127.65 (s)， 126.58 (s)， 126.32 (s)， 62.14 (s)， 46.96 (s)， 32.67 (s)， 30.44 (s)， 21.49 (s)， 21 .10 (s). IR (film): 2915, 2844, 1661， 1652, 1383, 1316, 1240, 1 153, 1089， 1056， 1019， 810 752, 683 cm—1. MS (ESI, m/z): 533 (M+H+). HRMS(MALDI， m/z): 理论值
C25H26C1N205S2+ (M+H +) 533.0966, 实验值： 533.0959±0.002.
lS,2S, 3R,Ss)-2-(4-bromophenyl)-N-methoxy-N-methyl-3-(N-tosylphenylsulfonimidoyl)cy
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000040_0001
白色固体. Mp: 190-191。C. [a]D 25 = +24.0°(c= 1.05, CHC13).1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (s, 4H), 7.20 (t, J= 8.4 Hz, 4H), 6.78 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.99 (brs, 1H), 3.86 (s， 3H), 3.59 (dd， J= 8.1， 4.2 Hz, 1H), 3.27 (s， 3H), 3.03 (t，J= 8.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).13CNMR(101 MHz, CDCI3) δ 168.11 (s)， 142.72 (s)， 140.65 (s)， 137.55 (s)， 133.95 (s)， 131.04 (s)， 129.19 (s)， 129.09 (s)， 128.80 (s)， 127.48 (s)， 126.55 (s), 121.77 (s), 62.17 (s), 47.57 (s), 32.66 (s), 31.51 (s), 21.96 (s), 21.51 (s). IR (film): 3029, 2963, 1661， 1490， 1448， 1319, 1238, 1161， 1088， 1062, 997, 864， 813, 757, 686， 559， 509 cm—1. MS (ESI, m/z): 576.9 (M+H+). HRMS(MALDI， m/z): 理论值 C25H26BrN205S2 + (M+H+) 577.0461 实验值： 577.0475+0.002.
(lS,2S,3R,Ss)-N-methoxy-N-methyl-2-(p-tolyl)-3-(N-tosylphenylsulfonimidoyl)cyclopropa necarboxamide (35)
Figure imgf000040_0002
白色固体. Mp: 141-142。C. [a]D 28 = +45.2 °(c = 0.72， CHCI3).1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.72 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.59 - 7.40 (m， 1H), 7.35 - 7.25 (m， 4H)， 7.17 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 6.91 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.77 (d， J= 8.0 Hz, 2H), 4.15 - 3.96 (m， 1H)， 3.84 (s， 3H), 3.58 (dt,J= 25.6, 12.8 Hz, 1H)， 3.27 (s, 3H), 3.05 (t,J= 8.1 Hz, 1H)， 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 168.52 (s)， 142.58 (s)， 140.86 (s)， 137.45 (s)， 137.38 (s)， 133.75 (s)， 129.25 (s)， 129.15 (s)， 128.87 (s)， 128.62 (s)， 127.56 (s)， 126.58 (s)， 126.27 (s)， 62.12 (s)， 47.58 (s)， 32.64 (s)， 31.88 (s)， 21.58 (s)， 21.48 (s)， 21.13 (s). IR (film): 3445, 2922, 1652, 1495， 1447, 1318, 1245, 1154， 1059， 998， 810， 762, 657, 570, 523 cm—1. MS (ESI, m/z): 513.1 (M+H+). HRMS (MALDI, m/z): 理论值 C26H29N205S2 + (M+H+) 513.1512, 实 验值: 513.1516±0.002.
(lS,2S,3R,Ss)-2-(4-(tert-butyl)phenyl)-N-methoxy-N-methyl-3-(N-tosylphenylsulfonimidoy l)cyclopropanecarboxamide (35g)
Figure imgf000041_0001
白色固体. Mp: 185-187。C. [a]D 26 = +16.0° (c = 1.05, CHC13).1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.73 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.49 (t， J= 6.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m， 6H)， 7.10 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.83 (s， 3H), 3.62 (dd， J= 8.9， 4.5 Hz, 1H), 3.26 (s， 3H), 3.04 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 2.34 (s， 3H), 1.27 (s， 9H).13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 168.52 (s)， 150.89 (s)， 142.62 (s)， 140.91 (s)， 137.12 (s)， 133.64 (s)， 129.18 (s)， 129.04 (s)， 128.77 (s)， 127.52 (s)， 126.59 (s)， 126.05 (s)， 124.83 (s)， 62.12 (s)， 47.61 (s)， 34.49 (s)， 32.66 (s)， 31.70 (s)， 31.37 (s)， 31.31(s), 29.68 (s)， 21.49 (s)， 21.39 (s). IR (film): 3029, 2962, 2868, 1659， 1599， 1520, 1477, 1447, 1378, 1319, 1245, 1154， 1089， 1060， 998， 820, 754, 684， 545 cm—1. MS (ESI, m/z): 555.1 (M+H+). HRMS(MALDI， m/z): 理论值 C29H35N205S2 + (M+H+) 555.1982, 实验值： 555.1991±0.002.
lS,2S,3R,Ss)-N-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-3-(N-tosylphenylsulfonimidoyl)c
Figure imgf000041_0002
白色固体. Mp: 107-108 °C. [a]D 28 = +31.1 °(c= 1.03, CHC13).1H NMR (300 MHz,
CDCI3) δ 7.72 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.59 - 7.50 (m， 1H), 7.35-7.28 (m, 4H)， 7.18 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d， J= 8.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s 3H), 3.58 (dd， J= 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.27 (s， 3H), 3.03 (t， J= 7.9 Hz, 1H), 2.35 (s， 3H).13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 168.50 (s)， 159.19 (s)， 142.63 (s)， 140.83 (s)， 137.43 (s)， 133.79 (s)， 130.44 (s)， 129.15 (s)， 128.92 (s)， 127.50 (s)， 126.54 (s)， 121.17 (s)， 113.37 (s)， 62.12 (s)， 55.31 (s), 47.43 (s), 32.63 (s), 31.54 (s), 21.76 (s), 21.47 (s). IR (film): 3421, 3050, 2820, 2457, 1654， 1519， 1447, 1321, 1242, 1182, 1090， 1062, 913, 826, 759, 667, 572, 540 cm—1. MS (ESI, m/z): 529 (M+H+). HRMS(MALDI， m/z): 理论值 C26H29N206S2 + (M+H+) 529.1462, 实验值： 529.1475±0.002.
(lS,2S,3R,Ss)-N-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-N-methyl-3-(N-tosylphenylsulfonimidoyl)c
Figure imgf000042_0001
白色固体. Mp: 170- 172。C. [a]D 26 = +69.3° (c = 0.88, CHC13). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H)， 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)， 6.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)， 6.32 (s， 1H), 4.09 - 3.88 (m， 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 - 3.52 (m， 4H)， 3.26 (s, 3H), 3.05 (t，J = 8.1 Hz, 1H), 2.34 (s， 3H). 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ 168.36 (s)， 159.10 (s)， 142.64 (s)， 140.80 (s)， 137.25 (s)， 133.74 (s)， 130.75 (s)， 129.17 (s)， 128.98 (s)， 128.87 (s)， 127.59 (s)， 126.55 (s)， 121.42 (s)， 1 15.22 (s)， 1 13.49 (s)， 62.13 (s)， 55.07 (s)， 47.51 (s)， 32.65 (s)， 32.01 (s)， 21.59 (s)， 21 .48 (s). IR (film): 3020, 2962, 1659， 1600, 1584， 1447, 1378, 13 17, 1242, 1 153 , 1057, 998， 926, 813, 759, 657, 559 cm—1. MS(ESI， m/z): 529.0 (M+H+). HRMS(MALDI, m/z): 理论值 C26H29N206S2 + (M+H +) 529.1462， 实验值： 529.1449±0.002. lS,2S, 3R,Ss)-N-methoxy-N-methyl-2-(naphthalen-l-yl)-3-(N-tosylphenylsulfonimidoyl)cy
Figure imgf000042_0002
白色固体. Mp: 193- 194 °C. [a]D 25 = +207.9° (c = 0.81 , CHC13). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.78 - 7.5 1 (m, 4H)， 7.41 - 7.24 (m， 2H), 7.24 - 6.95 (m, 5H)， 6.89 - 6.76 (m, 3H) 6.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.31 - 4.14 (m， 1H)， 3.91 - 3.73 (m， 4H)， 3.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H)， 3.24 (s， 3H), 2.25 (s， 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 168.57 (s)， 142.61 (s)， 140.83 (s)， 135.76 (s)， 133.45 (s)， 133.41 (s)， 132.81 (s)， 129.16 (s)， 128.66 (s)， 128.39 (s)， 128.06 (s)， 127.18 (s)， 126.56 (s)， 126.25 (s)， 126.17 (s)， 125.41 (s)， 125.19 (s)， 125.01 (s)， 122.57 (s)， 62.20 (s)， 47.42 (s)， 32.72 (s)， 30.20 (s)， 21.48 (s)， 21 .03 (s). IR (film): 3027, 2920, 2850, 1652, 1472, 1447, 1317, 1241 , 1 153 , 1087, 1057, 998， 795, 760, 686， 559 cm—1. MS (ESI, m/z): 549.1 (M+H+). HRMS (MALDI, m/z): 理论值 C29H29N205S2 + (M+H +) 549.1512, 实 验值： 549.1523+0.002.
(lS,2S, 3R,Ss)-N-methoxy-N-methyl-2-propyl-3-(N-tosylphenylsulfonimidoyl)cyclopropan ecarboxamide (35k)
Figure imgf000043_0001
无色油状。 [a]D 26 = +46.7° (c = 1.0, CHC13). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.4 Hz, 1 H)， 7.56 (t， J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 3.75 (s， 3H), 3.29 (dd， J = 8.4， 4.5 Hz, 1H), 3.23 (brs, 4H)， 2.37 (s， 3H), 1.89 - 1 .73 (m， 1H), 1.71 -1.54 (m, 1 H), 1 .52 - 1.34 (m, 1 H), 1 .34 - 1 .00 (m, 2H), 0.79 (t， J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 169.02 (s)， 142.67 (s)， 140.87 (s)， 138.92 (s)， 134.12 (s), 129.54 (s), 129.14 (s), 127.41 (s), 126.61 (s), 61.94 (s), 46.64 (s), 32.52 (s), 29.05 (s)， 26.49 (s)， 23.87 (s)， 22.62 (s)， 21.47 (s)， 13.49 (s). IR (film): 3029, 2961 , 2928, 2872, 1652, 1599， 1447, 1384, 1320, 1240, 1 154， 1089， 1060， 932, 760, 658， 567 cm—1. MS (ESI, m/z): 465.1 (M+H+). HRMS(MALDI， m/z): 理论值 C22H29N205S2 + (M+H+) 465.15 12 实验 值： 465.1514+0.002.
(1S,2R, 3S,Ss)-2-(N-(tert-butyldimethylsilyl)phenylsulfonimidoyl)-3-(4-fluorophenyl)-N-metho xy-N-methylcyclopropanecarboxamide (40)
Figure imgf000043_0002
无色油状。 [a]D 28 = +59.6 (c = 1.1 , CHC13). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 - 7.57 (m: 3H), 7.49 (t， J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m， 2H), 7.06 (t， J = 8.6 Hz, 2H), 4.08 (s， 3H), 3.99 - 3.86 (m, 1 H), 3.49 - 3.31 (m, 4H)， 3.15 - 3.04 (m, 1H), 0.95 (s， 9H)， -0.00 (s， 6H). 19F NMR (282 MHz, CDC13) δ - 1 15.57 (s). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 170.23 (s), 162.00 (d, J = 245.6 Hz), 144.89 (s)， 131.89 (s)， 131.18 (d, J = 8.1 Hz), 128.41 (s)， 127.56 (s)， 126.97 (s), 1 14.58 (d, J = 21.5 Hz), 62.14 (s), 49.84 (s), 32.65 (s), 31.33 (s), 25.82 (s), 22.51 (s), 17.83 (s)， -2.78 (s)， -2.89 (s). IR (film): 3065, 2954, 2928, 2855, 1660, 1606， 1515 , 1472, 1446, 1372, 1296, 1231 , 1 159， 1085， 1005， 942, 825, 775, 690， 530 cm—1. MS (ESI, m/z): 477 (M+H+). HRMS (MALDI, m/z): 理论值 C24H34FN203SSi+ 477.2038 (M+H +)， 实验值： 477.2030. 实施例 28 化合物 41的合成
Figure imgf000044_0001
76% yield, >99:1 dr, >99% ee 向 25 mL Schlenk反应管中加入镁条 （72 mg， 3 mmol)， 甲醇 （3 mL)， 和 BrCH2CH2Br (2 uL), 待体系放出大量气体 （约三分钟）后， 加入 35b (103 mg，0.2mmol)。 室温反应 4 小时后减压条件下除掉溶剂。 残留物加入 2 MHCl (aq)，乙醚萃取， 有机相用饱和食盐水 洗涤后加入无水硫酸镁干燥， 抽滤， 得有机相。 减压旋蒸， 除去溶剂， 硅胶柱层析 (PE/EA=4/1)得无色液体 31 mg， 产率 76%。
(lS,2S)-2-
Figure imgf000044_0002
无色油状。 [a]D 28 = +247.1 °(c = 0.4，CHCl3; 方法二）. 对映体过量通过手性柱 Lux 5u Cellulose-2 (4.6 mm 250 mm)测定，方法是 正己烷 I IPA= 5 I 5， 0.7 mL/min, λ = 214 nm, tR (major) = 6.62 min, tR (minor) = 6.99 min; > 99.8 % ee; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.10 (dd， J= 8.5， 5.4 Hz, 2H), 6.96 (t， J= 8.7 Hz, 2H), 3.70 (s， 3H), 3.24 (s， 3H),
2.55-2.43 (m, 1H)， 2.40-2.32 (m, 1H)， 1.67-1.58 (m， 1H)， 1.32-1.20 (m, 1H).19F NMR (282 MHz, CDC13) δ -116.98- -117.37 (m).13CNMR(101 MHz, CDC13) δ 172.96 (s), 161.53 (d, J= 244.3 Hz), 136.44 (s)， 127.79 (d,J= 7.9 Hz), 115.26 (d, J= 21.4 Hz), 61.69 (s), 32.61 (s) 25.13 (s), 21.46 (s), 16.31 (s). IR (film): 3497, 3046, 2938, 2820, 1651, 1514, 1422, 1367, 1229, 1161， 999， 827, 747, 537, 420 cm—1. MS(EI， m/z): 223 (M+). HRMS(EI， m/z): 理论值 C12H14FN02 + (M+) 223.1009, 实验值： 223.1014. 实施例 29 化合物 35b与炔基锂试剂的反应。
Figure imgf000044_0003
氮气保护下， 向 25 mL Schlenk反应管中加入苯乙块 （61 mg， 0.6 mmol) 和干燥的 THF (2 mL)o 在 -78°C条件下滴加正丁基锂 （1.6 M 的正己烷溶液， 0.375 mL， 0.6 mmol), 然后 升至室温反应 30分钟。 将体系降低至 -78°C， 加入化合物 35b (103 mg， 0.2 mmol) 的 THF 溶液 （l mL)反应 2小时。 加入 2 M 盐酸溶液淬灭反应， 乙醚萃取， 有机相用饱和食盐水 洗涤后加入无水硫酸镁干燥， 抽滤， 得有机相。 减压旋蒸， 除去溶剂， 硅胶柱层析 (PE/EA=4/1)得白色固体 85 mg， 产率 76%。
l-((lS,2S, 3R,Ss)-2-(4-fluorophenyl)-3-(N-tosylphenylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-3-pheny lprop-2-yn-l-one (42)
Figure imgf000045_0001
白色固体. Mp: 188- 189 °C.。 [a]D 28 = +52.5 (c = 0.6, CHC13). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.70 (t, J = 8.8 Hz, 4H)， 7.64 - 7.33 (m， 8H)， 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.88 (m， 2H), 6.80 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.02 - 3.90 (m， 1H)， 3.83 - 3.63 (m， 1H)， 3.23 (t， J = 8.1 Hz, 1H), 2.38 (s， 3H). 19F NMR(282 MHz, CDC13) δ - 1 14.29 (s). 13C NMR (101 MHz,
CDC13) δ 180.98 (s)， 162.32 (d, J = 247.7 Hz), 142.86 (s)， 140.39 (s), 137.34 (s)， 134.1 1 (s)， 133.40 (s)， 131 .44 (s)， 130.99 (d, J = 8.3 Hz), 129.23(s), 129.20 (s)， 128.78 (s)， 127.50 (s)， 126.54 (s)， 124.72 (s)， 1 19.22 (s)， 1 14.98 (d, J = 21.7 Hz), 94.86 (s)， 87.42 (s)， 48.79 (s)， 33.89 (s)， 33.74 (s)， 21.51 (s). IR (film): 3060, 2921 , 2203, 1660, 1599, 1514, 1446, 1403 , 1320, 1230, 1 154， 1089， 1059， 1019， 998， 887, 808， 760, 684， 526, 419 cm—1. MS (EI, m/z): 558 (M+H+). HRMS(MALDI, m/z): 理论值 C31H24FN04S2Na+ 580.1028 (M+Na+)， 实验 值: 580.1008. 应理解， 本发明不限于所披露的实例化合物， 本发明的保护范围以所附权利要求书限定 为准。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单独引用 作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对 本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
1. 一种式 I化合物，
Figure imgf000046_0001
式中， Ra为取代或未取代的 烷基、 取代或未取代的 d_3。烷氧基、 取代或未取 代的 C6_14芳基、 C4_14杂芳基、 或胺基； 所述取代是指具有一个或多个 选自下组的取代基： 卤素、 。烷氧基、 或胺基；
和 独立地选自： 氢、 Cu烷基、 C 14芳基、 C^14杂芳基、 CMO烯基、 C3 块 基或卤素；
表示 R构型或者 S构型。
2. 如权利要求 1所述的式 述式 I化合物为式 1-1化合物：
Figure imgf000046_0002
式中， R 、 和旨的定义如权利要求 1所述。
3. 如权利要求 1所述的式 I化合物的制备方法， 其特征在于， 包括步骤：
(al) 式 IV化合物与氟化试剂反应， 得到式 II化合物； （a2) 式 VI化合物与烷基化 试剂反应， 得到式 得到式 II化合物；
Figure imgf000046_0003
b II
(b) 在有机溶剂中以及碱存在下， 式 ΠΙ化合物与式 II化合物反应， 形成所述式 I 化合物，
Figure imgf000046_0004
ΠΙ II
各式中， R 、 R2、 Ra、 v 的定义如权利要求 1所述； Rb选自： 取代或未取代的 d_3。烷基、 取代或未取代的 d_3。烷氧基、 取代或未取代 的 。环烷基、 取代或未取代的 0^_14芳基、 取代或未取代的 _14杂芳基， 其中所述取 代是指具有一个或多个选自下组的取代基： 卤素、 d_4烷基、 硝基、 氰基；
为硝基、 氰基、 脂基、 取代或未取代的苯甲酰基、 取代或未取代的 。的烷基 磺酰基、 取代或未取代的苯磺酰基， 所述取代是指具有一个或多个选自下组的取代基： C1-10院基、 |¾素、 G1-4院氧基。
4. 如权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂选自： 四氢呋喃、 甲 苯、 二氯甲烷、 六甲基磷酸三胺、 乙二醇二甲醚、 乙醚、 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 乙腈或其混合物； 和 /或
所述碱为 4的烷基锂， 胺基锂， 胺基钠， 胺基钾， d-C4的醇钾， d-C4的醇钠， d-C4的醇锂， 氢化钠或其组合。
5. 如权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 所述式 II化合物、 所述碱、 所述 式 ΠΙ化合物的摩尔比为 1 :0.1〜5:0.1〜5。
6. 一种式 II化合物，
Figure imgf000047_0001
式中， R2选自： 氢、 C1-30院基、 C6- 14芳基、 〔4- 14杂芳基、 C2-3o烯基、 C3-30炔基；
Rb选自取代或未取代的 d_3。烷基、 取代或未取代的 d_3。烷氧基、 取代或未取代的 。环烷基、 取代或未取代的^_14芳基、 取代或未取代的 _14杂芳基， 其中所述取代 是指具有一个或多个选自下组的取代基： 卤素、 d_4烷基、 硝基、 氰基；
为硝基、 氰基、 脂基、 取代或未取代的苯甲酰基、 取代或未取代的 。的烷基 磺酰基、 取代或未取代的苯磺酰基， 所述取代是指具有一个或多个选自下组的取代基： C1-10院基、 |¾素、 G1-4院氧基。
7. 如权利要求 6所述的式 II化合物的制备方法， 其特征在于， 包括步骤：
(al) 式 IV化合物与氟化试剂反应， 得到式 II化合物；
(a2) 式 VI化合物与烷基化试剂反应， 得到式 II化合物； 或
(a3) 式 b化合物与氧化试剂反应， 得到式 II化合物；
Figure imgf000047_0002
各式中， R2、 R4、 Rb的定义如权利要求 6中所述。
8. 如权利要求 7所述的制备方法， 其特征在于， 所述氟化试剂选自下组： NFSI氟 化剂、 Selectfluor氟试剂、 NFTh氟化齐 [J、 NFOBS氟化剂、 氮-氟代吡啶盐类氟化剂、 或 F2; 和 /或
所述烷基化试剂为 。的卤代烷烃、 d_3。的磺酸酯、 d_3。的碳酸酯或 d_3。的磷酸 酯； 和 /或
所述的氧化试剂选自下组： H202、 tBuOOH、 KMn04 o
9. 如权利要求 1所述的式 I化合物的用途， 其特征在于， 用于制备式 VIII单氟化环 丙烷衍生物， 所述单氟化环 为：
Figure imgf000048_0001
式中， 和 独立地选自： 氢、 C^o烷基、 C6_14芳基、 C4_14杂芳基、 C2_3。烯基、
C3-30炔基；
Rd为氢、 取代或未取代的 d_3。烷基、 取代或未取代的 d_3。烷氧基、 取代或未取代 的 ^_14芳基、 取代或未取代的 _14杂芳基或胺基； 所述取代是指具有一个或多个选自 下组的取代基： 卤素、 。烷基、 。烷氧基、 或胺基；
=为双键或单键， 而 Rc为 H或无；
表示 R构型或者 S构型；
附加条件是 Rd与 Ra不同。
10. 一种单氟化环丙烷衍生物， 述单氟化环丙烷衍生物的结构为：
Figure imgf000048_0002
式中，
和 独立地选自： 氢、 Cu烷基、 C6_14芳基、 C4_14杂芳基、 C2_3。烯基、 C3
=为双键或单键；
Rc为 H或无；
Rd为 H;
表示 R构型或者 S构型。
1 1 . 一种式 b化合物，
Figure imgf000048_0003
式中， R2选自： 氢、 C 30院基、 C6— 14芳基、 C4— 14杂芳基、 C2— 30烯基、 C3— 30炔基；
Rb选自取代或未取代的 烷基、 取代或未取代的 d_3。烷氧基、 取代或未取代的 。环烷基、 取代或未取代的^_14芳基、 取代或未取代的 _14杂芳基， 其中所述取代 是指具有一个或多个选自下组的取代基： 卤素、 d_4烷基、 硝基、 氰基；
为硝基、 氰基、 脂基、 取代或未取代的苯甲酰基、 取代或未取代的 。的烷基 磺酰基、 取代或未取代的苯磺酰基， 所述取代是指具有一个或多个选自下组的取代基： C1-10院基、 |¾素、 C1-4院氧基。
12. 如权利要求 1 ， 包括步骤：
Figure imgf000049_0001
a b
在惰性溶剂中， 式 a化合物与胺化试剂 R4NC1— · Na+反应， 得到式 b化合物； 各式中， R2、 R4、 Rb的定义如权利要求 11中所述。
13. 一种环丙烷衍生物， 其特征在于， 所述环丙烷衍生物具有如下式所示的结构:
Ra χ
式中：
Y为氟原子或
Figure imgf000049_0002
Ra、 R 、 R2、 v *的定义如权利要求 1中所述；
Rb的定义如权利要求 3中所述；
R4选自下组： 氢、 硝基、 氰基、 酯基、 取代或未取代的苯甲酰基、 取代或未取代的 。 取代或未取代的 。的烷基磺酰基、 取代或未取代的苯磺酰基， 或
Figure imgf000049_0003
其中， Rx、 Ry、 ^各自独立地选自下组： Cwo的烷基、 Cwo的烷氧基; 所述取代是指具有一个或多个选自下组的取代基： 。烷基、 卤素、 d_4烷氧基。
14. 如权利要求 13所述的化合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤：
X
Figure imgf000049_0004
在惰性溶剂中， 用式 化合物与式 ΠΙ化合物反应， 得到式 X化合物；
上述各式中， 1„1为可离去基团；
Y、 Ra、 R 、 R2、 的定义如权利要求 13中所述。
15. 如权利要求 13所述的式 X化合物的用途， 其特征在于， 用于制备如式 X4所示 的环丙烷衍生物：
Figure imgf000049_0005
R X4 式中，
Z选自下组： H、 F、
Figure imgf000050_0001
；
R选自下组： Ra、 Rd;
Ri R2、 Ra的定义如权利要求 13中所述；
Rd的定义如权利要求 9中所述。
16. 如权利要求 15所述的式 X4化合物的制法， 其特征在于， 包括步骤：
Figure imgf000050_0002
在惰性溶剂中， 用式 X化合物与 (i)还原试剂反应， 得到式 X4化合物； 其中， Z=H 且11=1^； 和 /或
在惰性溶剂中，用式 X化合物与 (ii)RH反应，得到式 X4化合物；其中， Z=
Figure imgf000050_0003
且 R=Rd;
上述各式中， Ri、 R2、 Ra、 Y的定义如权利要求 13中所述。
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