WO2013108760A1 - 疼痛や関節リウマチの治療に有用な組成物、当該組成物を用いた疼痛や関節リウマチの治療方法、サイトカインの濃度を低減させるための組成物、当該組成物を用いたサイトカインの濃度を低減させる方法 - Google Patents

疼痛や関節リウマチの治療に有用な組成物、当該組成物を用いた疼痛や関節リウマチの治療方法、サイトカインの濃度を低減させるための組成物、当該組成物を用いたサイトカインの濃度を低減させる方法 Download PDF

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美隆 渡邊
邦弘 栗原
石川　博
晃弘 大山
伊東　章
優至 佐々木
貴 中原
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学校法人 日本歯科大学
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Definitions

  • the present invention relates to a composition useful for treating pain and a method for treating pain using the composition.
  • the present invention also relates to a composition useful for treating rheumatoid arthritis and a method for treating rheumatoid arthritis using the composition.
  • the present invention also relates to a composition for reducing the concentration of cytokine and a method for reducing the concentration of cytokine using the composition. More specifically, in one aspect, the present invention relates to a physiology produced by a cell constituting a patient's own (self) tissue in a culture solution containing the patient's own (self) serum. It relates to a method of treating a patient using an active substance.
  • the names and symptoms of chronic pain are low back pain (55.7%), forty shoulders / fifty shoulders, stiff shoulders (27.9%), and headache / migraine (20.7%). And about 70% of those who have chronic pain feel loss of motivation and mental stress.
  • the number of people with chronic pain is greater than the total number of people with heart disease, diabetes and cancer. In fact, in the United States, about 50 million people suffer from chronic pain, spending about $ 100 billion per year for treatment.
  • Rheumatic pain is pain associated with rheumatism.
  • Rheumatoid arthritis a type of rheumatism, is a disease in which the joint becomes inflamed, the cartilage and bone are destroyed, the function of the joint is impaired, and the joint deforms when left alone.
  • Rheumatoid arthritis is accompanied by severe pain because it involves swelling of the joints.
  • Rheumatoid arthritis is characteristic in that pain occurs without moving the joint.
  • the swelling and pain of the joints that occur in rheumatoid arthritis is attributed to the fact that the immune system works abnormally and attacks its own cells and tissues, causing inflammation. If inflammation continues in the joint, the synovium surrounding the joint swells, further worsening the inflammation and destroying bone and cartilage.
  • cytokines are greatly involved. That is, in patients with rheumatoid arthritis, elevated levels (levels) of cytokines such as interleukin 6 (IL-6), interleukin 2 (IL-2) and tumor necrosis factor ⁇ (TNF ⁇ ) are observed. . Therefore, in existing therapeutic agents for rheumatoid arthritis (for example, Actemra and Remicade), pharmaceutical interventions that inhibit the action of these cytokines have been attempted.
  • IL-6 interleukin 6
  • IL-2 interleukin 2
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • the object of the present invention is to provide a therapeutically useful composition of a type different from conventional pain (especially chronic pain and rheumatic pain) and rheumatoid arthritis.
  • the present invention also relates to a composition for reducing the concentration of cytokines.
  • the present invention relates to a patient who exhibits symptoms of pain (particularly chronic pain or rheumatic pain) or rheumatoid arthritis, or a patient with abnormally elevated cytokine levels.
  • the present invention relates to the treatment of these diseases using a physiologically active substance produced in a culture medium containing the patient's own (self) serum from the patient's own (self) tissue constituent cells.
  • a treatment method of the present invention is superior in that it does not use drugs or chemical substances and does not use components derived from other people or other animals.
  • the present invention has the following features.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition for treating a disease of a patient, comprising a culture solution obtained by culturing a tissue obtained from the patient. It is a thing.
  • the culture solution obtained by culturing the tissue obtained from the patient can be used as it is in the pharmaceutical composition of the present invention, but can also be used after removing the cells.
  • a method for removing cells for example, (1) a method of centrifuging the culture solution and collecting a supernatant after centrifugation of the culture solution, and / or (2) a cell or the like using a filter Can be removed.
  • the culture solution is centrifuged, and the supernatant after centrifugation of the culture solution is collected and then removed from the supernatant by further filtering cells and the like using a filter. it can.
  • the disease of the patient may be pain (particularly chronic pain or rheumatic pain) or rheumatoid arthritis.
  • the tissue obtained from the patient can be cultured in a culture solution to which serum obtained from the patient's autologous blood is added.
  • the culture of the tissue obtained from the patient can be performed for 3 to 9 days.
  • the tissue obtained from the patient may be an adipose tissue in one aspect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition for reducing cytokine concentration (for example, inhibiting cytokine production, inhibiting cytokine release, or inactivating a released cytokine).
  • the cytokine can be, for example, an inflammatory cytokine, and more specifically, IL-6, IL-2, or TNF ⁇ .
  • the method for treating a patient according to the present invention is a method comprising administering to the patient a pharmaceutical composition containing an effective amount of a culture solution obtained by culturing tissue obtained from the patient. .
  • the culture solution obtained by culturing the tissue obtained from the patient can be used as it is in the treatment method of the present invention, but can also be used after removing the cells.
  • a method for removing cells for example, (1) a method of centrifuging the culture solution and collecting a supernatant after centrifugation of the culture solution, and / or (2) a cell or the like using a filter Can be removed.
  • the culture solution is centrifuged, and the supernatant after centrifugation of the culture solution is collected and then removed from the supernatant by further filtering cells and the like using a filter. it can.
  • the disease of the patient may be pain (particularly chronic pain or rheumatic pain) or rheumatoid arthritis.
  • the culture of the tissue obtained from the patient can be performed in a culture solution to which serum obtained from the patient's autologous blood is added.
  • the culture of the tissue obtained from the patient can be performed for 3 to 9 days.
  • the tissue obtained from the patient may be an adipose tissue in one aspect.
  • the treatment method of the present invention may be a method of reducing cytokine concentration (for example, inhibiting production of cytokine, inhibiting release of cytokine, or inactivating released cytokine).
  • the cytokine can be, for example, an inflammatory cytokine, and more specifically, IL-6, IL-2, or TNF ⁇ .
  • the method for producing a pharmaceutical composition of the present invention is a method for producing a pharmaceutical composition for treating a disease of a patient, comprising: (1) culturing a tissue obtained from the patient; 2) A step of removing cells from a culture solution obtained by culturing.
  • a method for removing cells for example, (1) a method of centrifuging the culture solution and collecting a supernatant after centrifugation of the culture solution, and / or (2) a cell or the like using a filter Can be removed.
  • the culture solution is centrifuged, and the supernatant after centrifugation of the culture solution is collected and then removed from the supernatant by further filtering cells and the like using a filter. it can.
  • the disease of the patient may be pain (particularly chronic pain or rheumatic pain) or rheumatoid arthritis.
  • the culture of the tissue obtained from the patient can be performed in a culture solution to which serum obtained from the patient's autologous blood is added.
  • the culture of the tissue obtained from the patient can be performed for 3 to 9 days.
  • the tissue obtained from the patient may be an adipose tissue in one aspect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be advantageously used for the treatment of pain (particularly chronic pain and rheumatic pain) and rheumatoid arthritis.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a culture solution obtained by culturing a tissue obtained from a patient himself.
  • the tissue obtained from the patient himself is preferably adipose tissue, but is not limited thereto.
  • the method for acquiring the tissue from the patient himself there is no particular limitation on the method for acquiring the tissue from the patient himself.
  • liposuction can be used.
  • the surgical wound can be cut out.
  • the tissue obtained from the patient itself may be cultured by culturing the tissue itself, for example, by chopping cells using a scalpel and further culturing cells obtained by enzyme treatment.
  • Culture of tissue obtained from the patient himself can be performed by a well-known method.
  • the treatment can be performed in a culture solution (eg, DMEM / F12 phenol red ( ⁇ )) to which serum obtained from the patient's own autologous blood is added.
  • a culture solution eg, DMEM / F12 phenol red ( ⁇ )
  • the culture period of the tissue obtained from the patient himself can be performed for 3 to 9 days.
  • a culture solution obtained by culturing tissue obtained from a patient himself is used.
  • the culture solution obtained by culturing the tissue obtained from the patient can be used as it is in the pharmaceutical composition of the present invention, but can also be used after removing the cells.
  • a method for removing cells for example, (1) a method of centrifuging the culture medium and collecting a supernatant after centrifugation of the culture liquid, and / or (2) a cell or the like using a filter Can be removed.
  • the culture solution is centrifuged, and the supernatant after centrifugation of the culture solution is collected and then removed from the supernatant by further filtering cells and the like using a filter. it can.
  • before using the said culture solution it can preserve
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the culture solution collected in this way.
  • a culture solution is considered to contain various physiologically active substances produced when culturing a tissue (or a cell obtained by dissociation from the tissue) obtained from the patient itself. Therefore, the surprising and remarkable effect of the pharmaceutical composition of the present invention is that such various physiologically active substances are effective in the healing of organic and / or functional damage in the patient's body. Inferred.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is basically based on components derived from the patient himself and can be said to be particularly preferable from the viewpoint of side effects.
  • a culture solution obtained by culturing a tissue obtained from the patient (including those obtained by removing cells from the culture solution, for example, a supernatant after centrifugation and a filtrate after filtration) It can be intravenously administered to a patient by drip infusion after being diluted with Lactec Ringer solution. It can also be administered to a patient without such dilution.
  • the frequency of administration of the pharmaceutical composition of the present invention to a patient is not particularly limited. However, since the pharmaceutical composition of the present invention can exert a sufficient therapeutic effect even if administered once a month, it is preferable from the viewpoint of compliance.
  • first, second, etc. may be used to represent various elements, it is understood that these elements should not be limited by those terms. These terms are only used to distinguish one element from another, for example, the first element is referred to as the second element, and similarly, the second element is the first element. Can be made without departing from the scope of the present invention.
  • Example 1 Pain Syndrome Case 1-1.36 years old, female, ulnar nerve region pain
  • Adipose tissue collection and sample preparation Approximately 10 cc of adipose tissue was aspirated into the abdominal adipose tissue and sucked into the syringe (Tsumcent method). The tissue was transferred to a petri dish and further minced with a scalpel. The minced tissue was transferred to a centrifuge tube, 25 mL of 0.5% trypsin solution was added, and enzyme treatment was performed at 37 ° C. for 30 minutes. Subsequently, centrifugation was performed at 3000 rpm (1710 ⁇ g) for 10 minutes, and the supernatant was removed.
  • a culture solution (DMEM / F12 phenol red ( ⁇ )) supplemented with 10% serum obtained from autologous blood to obtain a suspension.
  • the suspension was transferred to two 75 cm 2 flasks for cell culture and cultured in a culture apparatus at 37 ° C., 5% carbon dioxide gas, 100% humidity.
  • the culture solution was transferred to a centrifuge tube, centrifuged at 3000 rpm (1710 ⁇ g) for 10 minutes, and the supernatant was stored (4 ° C.).
  • a filtrate was obtained using a filter having a pore size of 0.45 ⁇ m (hereinafter referred to as the third day culture supernatant).
  • Cells are present on the bottom of the two flasks excluding the culture solution.
  • 15 mL each of the above culture solution supplemented with 10% serum obtained from autologous blood was added, and the culture was continued.
  • the culture was continued in the same manner to obtain culture supernatants on the 6th and 9th days (hereinafter referred to as 6th culture supernatant and 9th culture supernatant).
  • 6th culture supernatant and 9th culture supernatant Each culture supernatant was stored at 4 ° C.
  • VAS means a visual analog scale.
  • VAS is one method of scoring a patient's pain. In VAS, “maximum pain” is 10 and “no pain” is 0.
  • Adipose tissue collection and sample preparation Approximately 10 g of adipose tissue was cut out from the surgical wound edge during surgery for a femoral neck fracture. The tissue was transferred to a petri dish and further minced with a scalpel. The minced tissue was transferred to a centrifuge tube, 25 mL of 0.5% trypsin solution was added, and enzyme treatment was performed at 37 ° C. for 30 minutes. Subsequently, centrifugation was performed at 3000 rpm (1710 ⁇ g) for 10 minutes, and the supernatant was removed.
  • a culture solution (DMEM / F12 phenol red ( ⁇ )) supplemented with 10% serum obtained from autologous blood to obtain a suspension.
  • the suspension was transferred to two 75 cm 2 flasks for cell culture and cultured in a culture apparatus at 37 ° C., 5% carbon dioxide gas, 100% humidity.
  • the culture solution was transferred to a centrifuge tube, centrifuged at 3000 rpm (1710 ⁇ g) for 10 minutes, and the supernatant was stored (4 ° C.).
  • a filtrate was obtained using a filter having a pore size of 0.45 ⁇ m (hereinafter referred to as the third day culture supernatant).
  • Cells are present on the bottom of the two flasks excluding the culture solution.
  • 15 mL each of the above culture solution supplemented with 10% serum obtained from autologous blood was added, and the culture was continued.
  • the culture was continued in the same manner to obtain a culture supernatant on day 6 (hereinafter referred to as culture supernatant on day 6).
  • culture supernatant on day 6 Each culture supernatant was stored at 4 ° C.
  • the suspension was transferred to two 75 cm 2 flasks for cell culture and cultured in a culture apparatus at 37 ° C., 5% carbon dioxide gas, 100% humidity.
  • the culture solution was transferred to a centrifuge tube, centrifuged at 3000 rpm (1710 ⁇ g) for 10 minutes, and the supernatant was stored (4 ° C.).
  • a filtrate was obtained from the centrifuged supernatant using a filter having a pore size of 0.45 ⁇ m. (Hereinafter referred to as the third day culture supernatant.)
  • Cells are present on the bottom of the two flasks excluding the culture solution.
  • 15 mL each of the above culture solution supplemented with 10% serum obtained from autologous blood was added, and the culture was continued.
  • Adipose tissue collection and sample preparation About 10 cc of adipose tissue was aspirated from the abdominal wall adipose tissue into the syringe (Tsumcent method). The tissue was transferred to a petri dish and further minced with a scalpel. The minced tissue was transferred to a centrifuge tube, 25 mL of 0.5% trypsin solution was added, and enzyme treatment was performed at 37 ° C. for 30 minutes. Subsequently, centrifugation was performed at 3000 rpm (1710 ⁇ g) for 10 minutes, and the supernatant was removed.
  • a culture solution (DMEM / F12 phenol red ( ⁇ )) supplemented with 10% serum obtained from autologous blood to obtain a suspension.
  • the suspension was transferred to two 75 cm 2 flasks for cell culture and cultured in a culture apparatus at 37 ° C., 5% carbon dioxide gas, 100% humidity.
  • the culture solution was transferred to a centrifuge tube, centrifuged at 3000 rpm (1710 ⁇ g) for 10 minutes, and the supernatant was stored (4 ° C.).
  • a filtrate was obtained using a filter having a pore size of 0.45 ⁇ m (hereinafter referred to as the third day culture supernatant).
  • Cells are present on the bottom of the two flasks excluding the culture solution.
  • 15 mL each of the above culture solution supplemented with 10% serum obtained from autologous blood was added, and the culture was continued.
  • the pharmaceutical composition of the present invention that is, the pharmaceutical composition containing a culture solution obtained by culturing a tissue obtained from a patient has pain ( In particular, it has been found that there is a remarkable effect on chronic pain and rheumatic pain).
  • cytokine concentration level, level
  • Cytokines in the blood of patients in case 2-3 in ⁇ Example 2> were measured.
  • Adipose tissue collection and sample preparation and (2) administration method are the same as those described for the case in ⁇ Example 2>.
  • the pharmaceutical composition of the present invention that is, the pharmaceutical composition containing a culture solution obtained by culturing tissue obtained from a patient, is a cytokine in the blood (for example, IL-6, TNF ⁇ , but (It is not limited to these). Therefore, the remarkable effect of the pharmaceutical composition of the present invention on pain (especially chronic pain and rheumatic pain) and rheumatoid arthritis itself is due to cytokines (for example, IL-6, TNF ⁇ , etc.) of the pharmaceutical composition of the present invention. It is thought that it is largely (or at least partly) caused by the effect of reducing the concentration. In particular, this is supported by the fact that it is known that the concentrations of these cytokines are usually increased in rheumatoid arthritis.
  • cytokines for example, IL-6, TNF ⁇ , etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be advantageously used for the treatment of pain (particularly chronic pain and rheumatic pain) or rheumatoid arthritis.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be advantageously used for the treatment of diseases associated with increased concentrations of cytokines (eg, IL-6, TNF ⁇ , but not limited thereto).
  • cytokines eg, IL-6, TNF ⁇ , but not limited thereto.

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Abstract

【課題】　本発明の課題は、従来の疼痛（とりわけ、慢性疼痛やリウマチ性疼痛）や関節リウマチの治療とは異なるタイプの、治療に有用な医薬組成物を提供することにある。また、本発明は、サイトカインの濃度を低減させるための組成物に関する。 【解決手段】　本発明は、患者の疾患を治療するための医薬組成物であって、前記患者から取得した組織を培養して得られる培養液の上清を含むことを特徴とする医薬組成物を提供する。

Description

疼痛や関節リウマチの治療に有用な組成物、当該組成物を用いた疼痛や関節リウマチの治療方法、サイトカインの濃度を低減させるための組成物、当該組成物を用いたサイトカインの濃度を低減させる方法
　本発明は、疼痛の治療に有用な組成物及び当該組成物を用いた疼痛の治療方法に関する。また、本発明は、関節リウマチの治療に有用な組成物、当該組成物を用いた関節リウマチの治療方法に関する。また、本発明は、サイトカインの濃度を低減させるための組成物、当該組成物を用いたサイトカインの濃度を低減させる方法に関する。
　より具体的には、本発明は、一態様において、患者に対して、当該患者本人（自己）の組織を構成する細胞が当該患者本人（自己）の血清を含有する培養液中で産生する生理活性物質を用いて当該患者を治療する方法に関する。
　２０歳以上男女を対象とした調査では、日本では成人の４．４人に１人の割合で慢性疼痛を有している。これは、日本において、約２３００万人が慢性疼痛を有していることを意味する。
　慢性疼痛の原因となっている病名・症状は、腰痛（５５．７％）、四十肩・五十肩、肩こり（２７．９％）、頭痛・片頭痛（２０．７％）である。そして、慢性疼痛を有している者のうち、約７割の人が、やる気の喪失や精神的なストレスを感じている。
　アメリカにおいては、慢性疼痛の罹患者数は、心臓疾患、糖尿病及び癌の罹患者の合計数よりも多い。実際、アメリカにおいては、約５０００万人が慢性疼痛に罹患し、治療のために１年あたり約１０００億ドルを費やしている。
　残念なことに、最も強い入手可能な鎮痛薬の多くは、深刻な副作用を有する。それらの副作用としては、嗜癖、依存症、心臓発作・脳卒中の増加などのリスクが挙げられる。
　さらに、多くの疼痛の症状、特に慢性疼痛の症状は、現存する薬物療法によって効果的に治療できない。
　ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（２００４年では２８億ドル；Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ　&　Ｃｏ．、米国、イリノイ州、スコーキー）及びＶＩＯＸＸ（登録商標）（２００４年では１４億ドル、Ｍｅｒｃｋ　&　Ｃｏ．社、米国、ニュージャージー州、ホワイトハウス・ステーション）などの薬物の収益を考慮するまでもなく、疼痛の症状、特に慢性疼痛の症状に対する効果的な治療は、ヒトの健康に非常に役立つことは間違いない。
　また、他の主要な疼痛の症状には、リウマチ性疼痛がある。リウマチ性疼痛は、リウマチに伴う疼痛である。
　リウマチの一種である関節リウマチは、関節が炎症を起こし、軟骨や骨が破壊されてしまい、関節の機能が損なわれ、放っておくと関節が変形してしまう病気である。関節リウマチは関節の腫れを伴うため、激しい痛みを伴う。関節リウマチは、関節を動かさなくても痛みが生じる点において、特徴的である。関節リウマチで生じる関節の腫れと痛みは、免疫の働きに異常が生じたために誤って自分自身の細胞や組織を攻撃してしまい、炎症が生じることに起因するとされている。関節で炎症が続くと、関節の周囲を取り囲んでいる滑膜が腫脹し、さらに炎症が悪化して、骨や軟骨を破壊していく。
　関節リウマチにおいては、サイトカインが大きく関与している。すなわち、関節リウマチの患者においては、サイトカイン、例えば、インターロイキン６（ＩＬ－６）、インターロイキン２（ＩＬ－２）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の濃度（レベル、ｌｅｖｅｌ）の上昇がみられる。したがって、関節リウマチの既存の治療薬剤（例えば、アクテムラやレミケード）においては、これらのサイトカインの作用を阻害する薬剤的介入が試みられている。
　したがって、疼痛（とりわけ、慢性疼痛やリウマチ性疼痛）の効果的な治療について、未だ対処されていないニーズがある。また、関節リウマチについて、リウマチ性疼痛以外の症状の治療についても、未だ対処されていないニーズがある。また、サイトカインの濃度の効果的な低減について、未だ対処されていないニーズがある。
　本発明の課題は、従来の疼痛（とりわけ、慢性疼痛やリウマチ性疼痛）や関節リウマチの治療とは異なるタイプの、治療に有用な組成物を提供することにある。また、本発明は、サイトカインの濃度を低減させるための組成物に関する。
　より具体的には、本発明は、一態様において、疼痛（とりわけ、慢性疼痛やリウマチ性疼痛）や関節リウマチの症状を呈する患者、あるいは、サイトカイン濃度が異常に上昇した患者に対して、当該患者本人（自己）の組織構成細胞が当該患者本人（自己）の血清を含有する培養液中で産生する生理活性物質を用いて、これらの疾患を治療することに関する。このような本発明の治療法は、薬や化学物質を使用することがなく、また、他人や他の動物由来の成分を使うことがない点で優れている。
　上述の課題を解決するために、本発明は以下の特徴を備える。
<医薬組成物>
　本発明の医薬組成物は、一態様において、患者の疾患を治療するための医薬組成物であって、前記患者から取得した組織を培養して得られる培養液を含むことを特徴とする医薬組成物である。
　前記患者から取得した組織を培養して得られる培養液は、本発明の医薬組成物において、そのまま用いることもできるが、細胞を除去した上で用いることもできる。細胞の除去の方法としては、例えば、（１）当該培養液に遠心分離を行い、当該培養液の遠心分離後の上清を回収する方法、及び／又は、（２）フィルターを用いて細胞その他を除去する、ことができる。好ましくは、当該培養液に遠心分離を行い、当該培養液の遠心分離後の上清を回収した上で、当該上清から、さらにフィルターを用いて、細胞その他を濾過することにより除去することができる。
　ここで、前記患者の疾患は、疼痛（特に、慢性疼痛やリウマチ性疼痛）や関節リウマチであり得る。
　また、前記患者から取得した組織の培養は、一態様において、前記患者の自己血から得た血清を添加した培養液中で行うことができる。
　また、前記患者から取得した組織の培養は、一態様において、３日～９日間行われることができる。
　また、前記患者から取得した組織は、一態様において、脂肪組織であってもよい。
　また、前記本発明の医薬組成物は、サイトカイン濃度を低減させる（例えば、サイトカインの産生を阻害する、サイトカインの放出を阻害する、又は、放出されたサイトカインを不活化する）ための医薬組成物であり得る。ここで、サイトカインは、例えば、炎症性サイトカインであり得、より具体的には、ＩＬ－６、ＩＬ－２、又はＴＮＦαであり得る。
<治療方法>
　本発明の患者の治療方法は、一態様において、有効量の前記患者から取得した組織を培養して得られる培養液を含む医薬組成物を前記患者に投与することを特徴とする治療方法である。
　前記患者から取得した組織を培養して得られる培養液は、本発明の治療方法において、そのまま用いることもできるが、細胞を除去した上で用いることもできる。細胞の除去の方法としては、例えば、（１）当該培養液に遠心分離を行い、当該培養液の遠心分離後の上清を回収する方法、及び／又は、（２）フィルターを用いて細胞その他を除去する、ことができる。好ましくは、当該培養液に遠心分離を行い、当該培養液の遠心分離後の上清を回収した上で、当該上清から、さらにフィルターを用いて、細胞その他を濾過することにより除去することができる。
　ここで、前記患者の疾患は、疼痛（特に、慢性疼痛やリウマチ性疼痛）や関節リウマチであり得る。
　また、前記患者から取得した組織の培養は、一態様において、前記患者の自己血から得た血清を添加した培養液中で行われることができる。
　また、前記患者から取得した組織の培養は、一態様において、３日～９日間行われることができる。
　また、前記患者から取得した組織は、一態様において、脂肪組織であってもよい。
　また、前記本発明の治療方法は、サイトカイン濃度を低減させる（例えば、サイトカインの産生を阻害する、サイトカインの放出を阻害する、又は、放出されたサイトカインを不活化する）方法であり得る。ここで、サイトカインは、例えば、炎症性サイトカインであり得、より具体的には、ＩＬ－６、ＩＬ－２、又はＴＮＦαであり得る。
<製造方法>
　本発明の医薬組成物の製造方法は、一態様において、患者の疾患を治療するための医薬組成物の製造方法であって、（１）前記患者から取得した組織を培養するステップ、及び、（２）培養して得られた培養液から細胞を除去するステップ、を含むことを特徴とする製造方法である。
　細胞の除去の方法としては、例えば、（１）当該培養液に遠心分離を行い、当該培養液の遠心分離後の上清を回収する方法、及び／又は、（２）フィルターを用いて細胞その他を除去する、ことができる。好ましくは、当該培養液に遠心分離を行い、当該培養液の遠心分離後の上清を回収した上で、当該上清から、さらにフィルターを用いて、細胞その他を濾過することにより除去することができる。
　ここで、前記患者の疾患は、疼痛（特に、慢性疼痛やリウマチ性疼痛）や関節リウマチであり得る。
　また、前記患者から取得した組織の培養は、一態様において、前記患者の自己血から得た血清を添加した培養液中で行われることができる。
　また、前記患者から取得した組織の培養は、一態様において、３日～９日間行われることができる。
　また、前記患者から取得した組織は、一態様において、脂肪組織であってもよい。
　本発明の医薬組成物は、疼痛（特に、慢性疼痛やリウマチ性疼痛）や関節リウマチの治療に有利に利用することができる。
　本発明の医薬組成物は、患者自身から取得した組織を培養して得られる培養液を含む。
　患者自身から取得する組織としては、脂肪組織が好ましいが、これに限定されない。
　また、患者自身から組織を取得する方法としては、特に限定はない。例えば、脂肪吸引を用いることができる。また、別の方法としては、手術創縁から切りだすこともできる。
　患者自身から取得した組織の培養は、組織そのものを培養しても良いが、例えば、メスを用いて細切りにし、さらに、酵素処理することによって得られた細胞を培養することによって行うことができる。
　患者自身から取得した組織の培養は、周知の手法で行うことができる。一態様においては、患者自身の自己血から得た血清を添加した培養液（例えば、ＤＭＥＭ／Ｆ１２　フェノールレッド（－））中で行うことができる。
　患者自身から取得した組織の培養の期間については、特に限定はない。例えば、３日～９日間行われることができる。
　本発明の医薬組成物においては、患者自身から取得した組織を培養して得た培養液を用いる。前記患者から取得した組織を培養して得られる培養液は、本発明の医薬組成物において、そのまま用いることもできるが、細胞を除去した上で用いることもできる。細胞の除去の方法としては、例えば、（１）当該培養液に遠心分離を行い、当該培養液の遠心分離後の上清を回収する方法、及び／又は、（２）フィルターを用いて細胞その他を除去する、ことができる。好ましくは、当該培養液に遠心分離を行い、当該培養液の遠心分離後の上清を回収した上で、当該上清から、さらにフィルターを用いて、細胞その他を濾過することにより除去することができる。また、前記培養液は、使用する前は、例えば、低温（例えば、凍結又は４℃）で保存することができる。
　本発明の医薬組成物は、このようにして集められた培養液を含むものである。かかる培養液には、患者自身から取得した組織（又は、組織から解離して得られる細胞）を培養する際に産生された各種の生理活性物質が含まれていると考えられる。したがって、本発明の医薬組成物の驚くべき顕著な効果は、そのような各種の生理活性物質が、患者の身体において、器質的及び／又は機能的な損傷の治癒に有効に働く結果であると推察される。
　本発明の医薬組成物は、基本的に、患者本人に由来する成分に基づくものであり、副作用の観点からも、特に好ましいといえる。
　本発明の医薬組成物の患者への投与の仕方に限定はない。例えば、前記患者から取得した組織を培養して得られる培養液（培養液から細胞を除去したものを含む、例えば、遠心分離後の上清やフィルター後のろ液を含む）を、生理食塩水やラクテックリンゲル液に希釈した上で、点滴により、患者に対して、静注投与することができる。また、そのような希釈をすることなく、患者に対して、投与することもできる。
　本発明の医薬組成物の患者への投与の頻度には特に限定はない。しかしながら、本発明の医薬組成物は、場合によっては、月１度の投与によっても、十分な治療効果を発揮することができるため、コンプライアンスの観点からも好ましい。
　なお、本明細書において用いられる用語は、特定の実施態様を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
　また、本明細書において用いられる「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記述された事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを排除しない。
　異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語及び科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書及び関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、又は、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
　第一の、第二のなどの用語が種々の要素を表現するために用いられる場合があるが、これらの要素はそれらの用語によって限定されるべきではないことが理解される。これらの用語は一つの要素を他の要素と区別するためのみに用いられているのであり、例えば、第一の要素を第二の要素と記し、同様に、第二の要素は第一の要素と記すことは、本発明の範囲を逸脱することなく可能である。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、しかしながら、本発明はいろいろな態様により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。
<実施例１>疼痛症候群
症例１－１．３６歳、女性、尺側神経領域痛
（１）脂肪組織採取と試料調製
　腹部脂肪組織に脂肪吸引用の針を刺し、シリンジ内に脂肪組織を約１０ｃｃ吸引した（ツメッセント法）。組織をシャーレに移し、メスを用いてさらに細切した。細切した組織を遠心管に移し、０．５％トリプシン溶液２５ｍＬを入れて、３７℃で３０分間酵素処理を行った。続いて、３０００ｒｐｍ（１７１０×ｇ）で１０分間遠心し、上清を除去した。
　遠心管に沈殿した細胞を、自己血から得た血清を１０％添加した培養液（ＤＭＥＭ／Ｆ１２　フェノールレッド（－））３０ｍＬで再浮遊させ、懸濁液とした。
　懸濁液を２個の細胞培養用７５ｃｍ２フラスコに移し、３７℃、５％炭酸ガス、１００％湿度の培養装置内で培養した。培養３日目に培養液を遠心管に移し、３０００ｒｐｍ（１７１０×ｇ）で１０分間遠心し、上清を保存（４℃）した。遠心した上清から、ポアサイズ０．４５μｍのフィルターを用いて、濾液を得た（以下、３日目培養上清という。）。培養液を除いた２個のフラスコ内には、その底面に細胞が存在する。この２個のフラスコに、さらに、自己血から得た血清を１０％添加した上記培養液を各々１５ｍＬ添加し、培養を継続した。
　同様に培養を継続し、６日目、９日目の培養上清を得た（以下、６日目培養上清、９日目培養上清という。）。各培養上清は４℃で保存した。
（２）投与方法
　２０ｍＬの培養上清を５００ｍＬの点滴用生理食塩液に希釈した。続いて、患者の上腕の静脈に３時間かけて点滴により投与した。
（３）病歴
　この患者の病歴は、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（４）治療結果
　以下に、培養上清投与後の治療効果をＶＡＳを用いて示す。ここで、ＶＡＳとは、視覚アナログ尺度（Ｖｉｓｕａｌ　ａｎａｌｏｇｕｅ　ｓｃａｌｅ）を意味する。ＶＡＳは、患者の疼痛のスコアリング方法の一つである。ＶＡＳにおいては、「最大の痛み」を１０とし、「痛み無し」を０とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
<実施例２>多発性関節リウマチ
症例２－１．８０歳、女性、右大腿骨頚部骨折、心筋梗塞、腰椎圧迫骨折、関節リウマチ
（１）脂肪組織採取と試料調製
　大腿骨頚部骨折の手術の際に、手術創縁より約１０ｇの脂肪組織を切り出した。組織をシャーレに移し、メスを用いてさらに細切した。細切した組織を遠心管に移し、０．５％トリプシン溶液２５ｍＬを入れて、３７℃で３０分間酵素処理を行った。続いて、３０００ｒｐｍ（１７１０×ｇ）で１０分間遠心し、上清を除去した。
　遠心管に沈殿した細胞を、自己血から得た血清を１０％添加した培養液（ＤＭＥＭ／Ｆ１２　フェノールレッド（－））３０ｍＬで再浮遊させ、懸濁液とした。
　懸濁液を２個の細胞培養用７５ｃｍ２フラスコに移し、３７℃、５％炭酸ガス、１００％湿度の培養装置内で培養した。培養３日目に培養液を遠心管に移し、３０００ｒｐｍ（１７１０×ｇ）で１０分間遠心し、上清を保存（４℃）した。遠心した上清から、ポアサイズ０．４５μｍのフィルターを用いて、濾液を得た（以下、３日目培養上清という。）。培養液を除いた２個のフラスコ内には、その底面に細胞が存在する。この２個のフラスコに、さらに、自己血から得た血清を１０％添加した上記培養液を各々１５ｍＬ添加し、培養を継続した。
　同様に培養を継続し、６日目の培養上清を得た（以下、６日目培養上清という。）。各培養上清は４℃で保存した。
（２）投与方法
　２０ｍＬの培養上清を５００ｍＬのラクテックリンゲル液に希釈した。続いて、患者の上腕の静脈に３時間かけて点滴により投与した。
（３）病歴
　この患者の病歴は、次のとおりである。すなわち、この患者は、２０１１年６月１０日に、大腿骨頚部骨折接合術を受けている。
（４）治療結果
　以下に、培養上清投与後の治療効果をＶＡＳを用いて示す。以下に記載のとおり、疼痛のみならず、関節リウマチの他の症状も緩和されていることが理解できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
症例２－２．７３歳、女性、多発性関節リウマチ、腎盂腎炎、高血圧、緑内障
（１）脂肪組織採取と試料調製
　腹壁脂肪組織から約１ｃｍ角の組織を切り出した。組織をシャーレに移し、メスを用いてさらに細切した。細切した組織を遠心管に移し、０．５％トリプシン溶液２５ｍＬを入れて、３７℃で３０分間酵素処理を行った。続いて、３０００ｒｐｍ（１７１０×ｇ）で１０分間遠心し、上清を除去した。
　遠心管に沈殿した細胞を、自己血から得た血清を１０％添加した培養液（ＤＭＥＭ／Ｆ１２　フェノールレッド（－））３０ｍＬで再浮遊させ、懸濁液とした。
　懸濁液を２個の細胞培養用７５ｃｍ２フラスコに移し、３７℃、５％炭酸ガス、１００％湿度の培養装置内で培養した。培養３日目に培養液を遠心管に移し、３０００ｒｐｍ（１７１０×ｇ）で１０分間遠心し、上清を保存（４℃）した。遠心した上清から、ポアサイズ０．４５μｍのフィルターを用いて、濾液を得た。（以下、３日目培養上清という。）培養液を除いた２個のフラスコ内には、その底面に細胞が存在する。この２個のフラスコに、さらに、自己血から得た血清を１０％添加した上記培養液を各々１５ｍＬ添加し、培養を継続した。
（２）投与方法
　２０ｍＬの培養上清を５００ｍＬの点滴用生理食塩液に希釈した。続いて、患者の上腕の静脈に３時間かけて点滴により投与した。
（３）治療結果
　以下に、培養上清投与後の治療効果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
症例２－３．７０歳、女性、多発性関節リウマチ、高血圧症
（１）脂肪組織採取と試料調製
　腹壁脂肪組織からシリンジ内に脂肪組織を約１０ｃｃ吸引した（ツメッセント法）。組織をシャーレに移し、メスを用いてさらに細切した。細切した組織を遠心管に移し、０．５％トリプシン溶液２５ｍＬを入れて、３７℃で３０分間酵素処理を行った。続いて、３０００ｒｐｍ（１７１０×ｇ）で１０分間遠心し、上清を除去した。
　遠心管に沈殿した細胞を、自己血から得た血清を１０％添加した培養液（ＤＭＥＭ／Ｆ１２　フェノールレッド（－））３０ｍＬで再浮遊させ、懸濁液とした。
　懸濁液を２個の細胞培養用７５ｃｍ２フラスコに移し、３７℃、５％炭酸ガス、１００％湿度の培養装置内で培養した。培養３日目に培養液を遠心管に移し、３０００ｒｐｍ（１７１０×ｇ）で１０分間遠心し、上清を保存（４℃）した。遠心した上清から、ポアサイズ０．４５μｍのフィルターを用いて、濾液を得た（以下、３日目培養上清という。）。培養液を除いた２個のフラスコ内には、その底面に細胞が存在する。この２個のフラスコに、さらに、自己血から得た血清を１０％添加した上記培養液を各々１５ｍＬ添加し、培養を継続した。
（２）投与方法
　２０ｍＬの培養上清を５００ｍＬのラクテックリンゲル液に希釈した。続いて、患者の上腕の静脈に３時間かけて点滴した。
（３）治療結果
　以下に、培養上清投与後の治療効果を示す。以下に記載のとおり、疼痛のみならず、関節リウマチの他の症状も緩和されていることが理解できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　以上、実施例１～実施例２に関して、述べたとおり、驚くことに、本発明の医薬組成物、すなわち、患者から取得した組織を培養して得られる培養液を含む医薬組成物は、疼痛（とりわけ、慢性疼痛やリウマチ性疼痛）に顕著な効果があることが分かった。
<実施例３>サイトカインの濃度（レベル、ｌｅｖｅｌ）の測定
　<実施例２>における症例２－３の患者の血中のサイトカインを測定した。
　（１）脂肪組織採取と試料調製及び（２）投与方法は、<実施例２>における症例に関して記載したものと同様である。
（３）サイトカイン濃度（レベル、ｌｅｖｅｌ）の測定結果
　以下に、培養上清投与前と培養上清投与後における血液中のサイトカイン（インターロイキン６（ＩＬ－６）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα））の濃度を示す。なお、培養上清投与後における血液中のサイトカインの濃度の測定は、培養上清投与から２日経過後に行った。本実施例において、サイトカインの濃度の測定は、常法（ＥＬＩＳＡ法）により行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　上表にまとめられるとおり、本発明の医薬組成物、すなわち、患者から取得した組織を培養して得られる培養液を含む医薬組成物は、血液中のサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＴＮＦα、しかしこれらに限られない。）の濃度を劇的に減少させる効果があることが分かった。したがって、本発明の医薬組成物の疼痛（とりわけ、慢性疼痛やリウマチ性疼痛）および関節リウマチ自体に対する顕著な効果は、本発明の医薬組成物のサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＴＮＦα、しかしこれらに限られない。）の濃度を減少させる効果に大きく（又は、少なくとも部分的には）起因するものと考えられる。とりわけ、このことは、関節リウマチにおいては、通常これらのサイトカインの濃度が上昇することが知られていることからも、裏付けられる。
　本発明の医薬組成物は、疼痛（特に、慢性疼痛やリウマチ性疼痛）又は関節リウマチの治療に有利に利用することができる。また、本発明の医薬組成物はサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＴＮＦα、しかしこれらに限られない。）の濃度の上昇に関連する疾患の治療に有利に利用することができる。

Claims (22)

  1. 　患者の疾患を治療するための医薬組成物であって、
    　前記患者から取得した組織を培養して得られる培養液を含むことを特徴とする
    医薬組成物。
  2. 　請求項１に記載の医薬組成物であって、
    　前記患者から取得した組織を培養して得られる培養液が、細胞を除去したものであることを特徴とする
    医薬組成物。
  3. 　請求項２に記載の医薬組成物であって、
    　前記細胞の除去が、遠心分離及び／又はフィルタ濾過によって行われることを特徴とする
    医薬組成物。
  4. 　請求項３に記載の医薬組成物であって、
    　前記細胞の除去が、当該培養液に遠心分離を行い、当該培養液の遠心分離後の上清を回収した上で、当該上清から、さらにフィルターを用いて、細胞その他を濾過することにより除去することによって
    行われることを特徴とする
    医薬組成物。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
    　前記患者の疾患が、疼痛又は関節リウマチであることを特徴とする
    医薬組成物。
  6. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
    　前記患者の疾患が、慢性疼痛又はリウマチ性疼痛であることを特徴とする
    医薬組成物。
  7. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
    　前記患者から取得した組織の培養が、前記患者の自己血から得た血清を添加した培養液中で行われることを特徴とする
    医薬組成物。
  8. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
    　前記患者から取得した組織の培養が、３日～９日間行われることを特徴とする
    医薬組成物。
  9. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
    　前記患者から取得した組織が、脂肪組織であることを特徴とする
    医薬組成物。
  10. 　請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
    　前記医薬組成物が、サイトカイン濃度を低減させるための医薬組成物であることを特徴とする
    医薬組成物。
  11. 　請求項１０に記載の医薬組成物であって、
    　前記サイトカイン濃度の低減が、前記サイトカインの産生阻害又は放出阻害の少なくともいずれかに起因することを特徴とする
    医薬組成物。
  12. 　請求項１０又は１１に記載の医薬組成物であって、
    　前記サイトカインが、ＩＬ－６又はＴＮＦαであることを特徴とする
    医薬組成物。
  13. 　患者の疾患の治療方法であって、
    　有効量の前記患者から取得した組織を培養して得られる培養液を含む医薬組成物を前記患者に投与することを特徴とする
    治療方法。
  14. 　請求項１３に記載の治療方法であって、
    　前記患者の疾患が、疼痛又は関節リウマチであることを特徴とする
    治療方法。
  15. 　患者のサイトカイン濃度を減少させる方法であって、
    　有効量の前記患者から取得した組織を培養して得られる培養液を含む医薬組成物を前記患者に投与することを特徴とする
    方法。
  16. 　請求項１５に記載の患者のサイトカイン濃度を減少させる方法であって、
    　前記サイトカインが、ＩＬ－６又はＴＮＦαであることを特徴とする
    方法。
  17. 　患者の疾患を治療するための医薬組成物の製造方法であって、
    　前記患者から取得した組織を培養するステップ、
    　培養して得られた培養液から細胞を除去するステップ、
    を含むことを特徴とする
    製造方法。
  18. 　請求項１７に記載の製造方法であって、
    　前記患者から取得した組織を培養する前記ステップが、前記患者から取得した組織を、前記患者の自己血から得た血清を添加した培養液中で培養するステップであることを特徴とする
    製造方法。
  19. 　請求項１８に記載の製造方法であって、
    　前記細胞を除去するステップが、遠心分離及び／又はフィルタ濾過によって行われることを特徴とする
    製造方法。
  20. 　請求項１９に記載の製造方法であって、
    　前記細胞を除去するステップが、ステップ１により得られる当該培養液に遠心分離を行い、当該培養液の遠心分離後の上清を回収した上で、当該上清から、さらにフィルターを用いて、細胞その他を濾過することにより除去するステップを含むことを特徴とする
    医薬組成物。
  21. 　請求項１７に記載の製造方法であって、
    　前記患者から取得した組織を培養する前記ステップが、前記患者から取得した組織を３日～９日間培養するステップであることを特徴とする
    製造方法。
  22. 　請求項１７に記載の製造方法であって、
    　前記患者から取得した組織を培養する前記ステップが、前記患者から取得した脂肪組織を培養するステップであることを特徴とする
    製造方法。
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