WO2013104598A2 - Substituierte, annellierte imidazole und pyrazole und ihre verwendung - Google Patents

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WO2013104598A2
WO2013104598A2 PCT/EP2013/050180 EP2013050180W WO2013104598A2 WO 2013104598 A2 WO2013104598 A2 WO 2013104598A2 EP 2013050180 W EP2013050180 W EP 2013050180W WO 2013104598 A2 WO2013104598 A2 WO 2013104598A2
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Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Nils Griebenow
Dieter Lang
Frank Wunder
Holger Paulsen
Walter Hübsch
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Definitions

  • the present application relates to novel substituted, fused imidazoles and pyrazoles, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular Treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
  • CO carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • the dual principle is met for the purposes of the present invention, when the compounds of the invention show an effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell lines according to the investigation under B-2 as a minimal effective concentration (MEC) of ⁇ 3 ⁇ and inhibition of human phosphodiesterase 5 (PDE5 ) according to the study under B-6 as ICso ⁇ 100 nM.
  • MEC minimal effective concentration
  • PDE5 human phosphodiesterase 5
  • Phosphodiesterase-5 is the name given to one of the enzymes that cleaves the phosphoric acid ester bond in cGMP to give 5'-guanosine monophosphate (5'-GMP).
  • phosphodiesterase-5 occurs predominantly in the smooth muscle of the penile erectile tissue (corpus cavernosum penis) and the pulmonary arteries.
  • Blocking of cGMP degradation by inhibition of PDE5 leads to increased signals of the relaxation signaling pathways and in particular to increased blood supply to the penile erectile tissue and pressure reduction in the blood vessels of the lung. They are used to treat erectile dysfunction and pulmonary arterial hypertension.
  • WO 2004/009590 describes Pyrazolopyridines with substituted 4-aminopyrimidines for the treatment of CNS diseases.
  • WO 2010/065275 and WO 2011/149921 disclose substituted pyrrolo and dihydropyridopyrimidines as sGC activators.
  • the sGC stimulators described in WO 2012/004259 are fused aminopyrimidines and in WO 2012/004258, WO 2012/143510 and WO 2012/152629 fused pyrimidines and triazines.
  • WO 2012/28647 discloses pyrazolopyridines with various azaheterocycles for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and as stimulators of soluble guanylate cyclase and phosphodiesterase-5 inhibitors (dual principle) and have a similar or improved therapeutic profile compared to the compounds known from the prior art , such as for their in vivo properties, such as their pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior and / or their metabolism profile and / or their dose-response relationship.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is nitrogen or CR 3 , where
  • R 3 represents hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, iodine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci C 4) alkyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (C 2 -C 4) -A] kinyl, cyclopropyl, Cyclobutyl, phenyl or
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • m is a number 0, 1 or 2
  • R 4A is hydrogen, fluorine, (G-C4) -alkyl, hydroxy or amino, in which (G-C4) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxycarbonyl, (G-) C4) -alkoxycarbonyl and amino may be substituted,
  • R 4B is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, cyano, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or a group of the formula -MR 6 , where (G-C 6 ) Alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group of fluorine, cyano, trifluoromethyl, (C3-C7) -cycloalkyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy, and wherein
  • M is a bond or (C 1 -C 4) -alkanediyl
  • R 7 and R 8 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn is independently selected with 1 or 2 substituents 10 from the group cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl,
  • R 8 and R 9 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn has 1 or 2 substituents independently selected from the group cyano, trifluoromethyl, (C i -C 6) -alkyl, 20 hydroxy, oxo, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) -
  • Alkoxycarbonyl, amino, mono- (Ci-C6) -alkylamino and di- (Ci-C6) -alkylamino may be substituted
  • R 10 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, or
  • R 7 and R 10 together with the atom (s) to which they are respectively attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle in turn has 1 or 2 substituents independently selected from the group cyano, trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy, oxo, (C 1 -C 6) -alkoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6) - Alkoxycarbonyl, amino, mono- (C 1 -C 6) -alkylamino and di- (C 1 -C 6) -alkylamino, and wherein 4- to 7-membered heterocyclyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl in turn with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7
  • R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached, a
  • R 5A is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or hydroxyl
  • R 5B is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl or trifluoromethyl, the ring Q is 8 to 9-membered heteroaryl,
  • R 1 represents halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, hydroxyl, oxo or (C 1 -C 4) -alkoxy, n is a number 0, 1 or 2,
  • R 2 is trifluoromethyl, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 5) -cycloalkyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, where (C 1 -C 6) -alkyl having a substituent selected from the group consisting of difluoromethyl and trifluoromethyl substituted (Ci-C6) alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents fluorine, wherein (C3-C8) cycloalkyl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group fluorine, methyl and methoxy, wherein Phenyl is substituted by 1 to 3 fluorine substituents, wherein phenyl having 1 or 2 substituents independently selected from the
  • Group may be substituted methyl and methoxy, and wherein 5- and 6-membered heteroaryl may be substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine and methyl, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their N-oxides, salts, solvates and solvates of N-oxides and salts, the compounds of the formulas below and their N-oxides, salts, solvates and compounds encompassed by formula (I) Solvates of N-oxides and salts as well as those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their N-oxides, salts, solvates and solvates of N-oxides and salts, as far as those of formula (I) included , compounds mentioned below are not already N-oxides, salts, solvates and solvates of N-oxides and salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, Hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including sol at atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, Chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 4 S, 5 S, 36 S , 18 F, 6 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variations of a compound of the invention in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful for example for the Investigation of the mechanism of action or distribution of active substance in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocycle is within the scope of
  • Invention for a saturated or partially unsaturated cyclic alkyl radical with the respective indicated number of carbon atoms examples which may be mentioned by way of example include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • Alkanediyl in the context of the invention is a linear or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned by way of example and by way of preference are: methylene, efhan-1,2-diyl, ethane-1,1-diyl, propane-1,3-diyl, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane 2,2-diyl, butane-1, 4-diyl, butane-1, 2-diyl, butane-1, 3-diyl and butane-2,3-diyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • Alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, 1-ethylpropoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy , 3-methylbutoxy and n-hexoxy.
  • Preference is given to a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, alkoxycarbonyl is in the context of the invention a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and an oxygen attached carbonyl group.
  • methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 carbon atoms.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N Ethyl N-methylamine, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • 5 to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle in the context of the invention is a saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 5 to 7 ring atoms, which is a ring heteroatom from the series ⁇ , O, S, SO and or SO2 contains.
  • Examples include: pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyrrolyl, dihydropyridyl.
  • Heterocyclyl or heterocycle is in the context of the invention for a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series ⁇ , O, S, SO and / or SO 2 .
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and Dioxidothiomorpholinyl.
  • Preferred are azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms, which contains up to three identical or different ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S. a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • Preference is given to pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl and pyrimidinyl.
  • 8- or 9-membered heteroaryl is in the context of the invention for a bicyclic en aromatic or partially unsaturated heterocycle having a total of 8 or 9 ring atoms, the at least two nitrogen atoms and up to two further, identical or different ring heteroatoms from the series ⁇ , O. and / or S contains.
  • Examples which may be mentioned are: dihydrothienopyrazolyl, thienopyrazolyl, pyrazolopyrazolyl, imidazothiazolyl, tetrahydrocyclopentapyrazolyl, dihydrocyclopentapyrazolyl, tetrahydroindazolyl, dihydroindazolyl, indazolyl, pyrazolo [4,3-b] pyridyl, tetrahydropyrazolopyridinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazo [l, 5-a] pyridyl and imidazopyrmidinyl.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to bromine and iodine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • a thiooxo group in the context of the invention represents a sulfur atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, condition, illness, injury or disorder , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the prevention or the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which A is nitrogen or CR 3 , where
  • R 3 is hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, iodine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, vinyl, allyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, hydroxy, pyrazolyl or pyridyl, wherein (G-C4) -alkyl, vinyl, allyl, ethynyl and pyridyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of methyl, cyclopropyl and cyclobutyl,
  • M is a bond, methylene, ethane-l, 2-diyl or propane-l, 3-diyl,
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, methyl
  • Ethyl iso-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, pyrazolyl or pyridyl, wherein methyl, ethyl and iso-propyl continue with 1 or 2
  • Substituents independently of one another selected from the group of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, hydroxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and amino may be substituted,
  • R 10 is methyl, ethyl, iso -propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and wherein oxadiazolonyl, oxadiazolethionyl, phenyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl and pyrazinyl, in turn, are independently substituted with 1 or 2 substituents selected from the group fluorine, chlorine, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, iso-propyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1, 1, 2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmetyl , Cyclobutylmethyl, hydroxy, methoxy and e
  • R 4B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl or tetrahydropyranyl ring in which the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl , Tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl and tetrahydropyranyl ring having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group of fluorine and methyl, is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or hydroxyl, hydrogen, fluorine, methyl, ethyl or trifluoromethyl the ring Q is a group of the formula - 15 -
  • ** represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring, the ring Qi together with the atoms to which it is attached, a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocycle or a 5- to 7-membered saturated or forms a partially unsaturated heterocycle, R la is hydrogen or methyl,
  • R 1 is fluorine, chlorine, methyl, hydroxy or oxo, n is a number 0, 1 or 2,
  • a 1 , A 2 , A 1 and A 4 are each independently N, CH or CR 1 , with the proviso that at most two of the groups A 1 , A 2 , A 3 and A 4 are N,
  • R 2 is Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, pyridyl, Pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, wherein phenyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine, and wherein cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl may
  • R 3 is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, cyclopropyl, or cyclobutyl,
  • L represents a group # -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) m - ## where is the point of attachment to the Carbonylgrappe, is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring, is a number 0, is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, hydroxy or amino, hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl , Ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or a group of the formula -MR 6 in which methyl and ethyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of the group consisting of fluorine, cyano, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy, and in which
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, or
  • Cyclopropyl and in which phenyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl and pyrimidinyl themselves with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, iso-propyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1, 1, 2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmetyl and cyclobutylmethyl may be substituted, or R 4A and R 4B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl or tetrahydropyranyl ring in which the cyclopropyl, cyclobutyl
  • R la is hydrogen or methyl, represents hydrogen, fluorine or chlorine,
  • R c is hydrogen or fluorine
  • R ld is hydrogen or chlorine, A 1 is N or CH,
  • R 2 is 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 2,2,3,3-tetrafluoroprop-1-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, phenyl or pyridyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 3 substituents fluorine, and wherein pyridyl may be substituted with 1 substituent fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 3 is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, cyclopropyl, or cyclobutyl,
  • L represents a group # -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) m - ##
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • m is a number
  • R 4A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, hydroxy or amino
  • R 4B is hydrogen, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, cyclopropyl
  • Cyclobutyl, cyclopentyl or a group of the formula -MR 6 in which methyl and ethyl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, cyano, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy, wherein R is hydrogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or a group of the formula -MR 6 , when R 4A is hydroxy, and wherein is a bond, for Phenyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl or pyrimidinyl, wherein r is the number 1,
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, or
  • Cyclopropyl and in which phenyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl and pyrimidinyl themselves with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, iso-propyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1, 1, 2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmetyl and cyclobutylmethyl may be substituted,
  • ** is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring, A 1 is N or CH,
  • R la is hydrogen or methyl
  • R 1b is hydrogen, fluorine or chlorine when A 1 is CH,
  • R lb is hydrogen when A 1 is N
  • R lc is hydrogen or fluorine
  • R ld is hydrogen or chlorine
  • R 2 is 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 2,2,3,3-tetrafluoroprop-1-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, phenyl or pyridyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 3 substituents fluorine, and wherein pyridyl may be substituted with 1 substituent fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
  • A is nitrogen or CR 3 ,
  • R 3 is hydrogen
  • L represents a group # -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5 ) m - ##
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • ring Q is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or methyl, the ring Q is a group of the formula
  • R la represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • R lb represents hydrogen, fluorine or chlorine
  • R lc is hydrogen or fluorine
  • R ld is hydrogen or chlorine
  • a 1 stands for N or CH
  • R 2 is 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, phenyl or pyridyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 3 fluorine substituents, and wherein pyridyl with 1 substituent fluorine may be substituted, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is nitrogen or CR 3 , where
  • R 3 is hydrogen
  • L is a group # -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) m - ## wherein
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • m is a number 0
  • R 4A is hydrogen, fluorine, methyl or hydroxy
  • R 4B is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or methyl, wherein R 4B is hydrogen, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or methyl, when R 4A is hydroxy,
  • R is hydrogen or chlorine
  • R 2 is 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, phenyl or pyridyl,
  • pyridyl may be substituted by 1 substituent fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is nitrogen or CR 3 , where
  • R 3 is hydrogen
  • L is a group # -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) m - ## wherein
  • # 2 represents the point of attachment to the pyrimidine or triazine ring
  • m is a number
  • R 4A is methyl
  • R 4B is methyl, the ring Q is a group of the formula
  • R la is hydrogen or methyl
  • R 1b is hydrogen, fluorine or chlorine when A 1 is CH, R 1b is hydrogen when A 1 is N, R lc is hydrogen or fluorine, R ld is hydrogen or chlorine,
  • R 2 is 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, phenyl or pyridyl, wherein phenyl is substituted by 1 or 2 substituents fluorine, and wherein pyridyl may be substituted by 1 substituent fluorine, and their salts, Solvates and solvates of salts.
  • A is nitrogen
  • L is a group # -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) m - ## wherein
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the triazine ring
  • m is a number
  • R 4A is methyl
  • R 4B is methyl
  • ring Q is a group of the formula
  • hydrogen is fluorine or chlorine when A 1 is CH
  • R lc is hydrogen or fluorine
  • R ld is hydrogen or chlorine
  • R is phenyl
  • L represents a group # -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) m - ##
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the triazine ring
  • m is a number 0
  • R 4A is methyl
  • R 4B is methyl
  • Q, n, R 1 and R 2 each have the meanings given above, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R la is hydrogen or methyl
  • R 1b is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R lc is hydrogen or fluorine
  • R ld is chlorine
  • a 1 is N or CH, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is nitrogen
  • L represents a group # -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) m - ##
  • # l represents the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 represents the point of attachment to the triazine ring
  • m is a number 0
  • R 4A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, hydroxy or amino
  • R 4B is a group of the formula -MR 6 , and wherein
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, or
  • Cyclopropyl and in which phenyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl and pyrimidinyl themselves with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, iso-propyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1, 1, 2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmetyl and cyclobutylmethyl may be substituted, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is CR 3 , where R 3 is hydrogen, L represents a group # -CR 4A R 4B - (CR 5A R 5B ) m - ## where
  • # 1 is the point of attachment to the carbonyl group
  • # 2 is the point of attachment to the pyrimidine ring
  • m is a number 0
  • R 4A is hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, hydroxy or amino
  • R 4B is a group of the formula -MR 6 , and wherein
  • R 7 and R 8 are each independently hydrogen, or
  • Cyclopropyl and in which phenyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl and pyrimidinyl themselves with 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methyl, ethyl, iso-propyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1, 1, 2,2,2-pentafluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmetyl and cyclobutylmethyl may be substituted, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the invention is a process for preparing the compounds of the invention Ver formula (I), characterized in that
  • n, L, Q, R 1 and R 2 each have the meanings given above, and
  • X is bromine or iodine, converted, or [B] a compound of the formula (IA) in an inert solvent in the presence of suitable transition metal catalyst to give a compound of the formula (IB)
  • n, L, Q, R 1 and R 2 are each as defined above, or a compound of formula (IA) in an inert solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst with a compound of formula (III-A), (III-B) or (III-C)
  • R 3A represents halogen, difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C 4) alkyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (C2-C4) alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl in which (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 4 ) -alkenyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents are selected independently of one another the group may be substituted by fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, cyclopropyl and cycl
  • X 3 is bromine or iodine, to give a compound of formula (IC)
  • n, L, Q, R 1 , R 2 and R 3A each have the meanings given above, or
  • T is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • n, L, Q, R and R each have the abovementioned meanings, cyclized, or a compound of the formula (X)
  • n, R and R each have the meanings given above, and
  • R 1 is fluorine, chlorine, methyl, hydroxy or oxo, n is a number 0, 1 or 2,
  • A, A, A and A are each independently N, CH or CR, with the proviso that at most two of the groups A 1 , A 2 , A 3 and A 4 are N, in an inert solvent, if appropriate in the presence of a suitable base, with a compound of the formula (XI)
  • PG 1 is a suitable amino-protecting group, in particular p-methoxybenzyl, to give a compound of the formula (XII)
  • n, L, Q 2 , R 1 and R 2 are each as defined above, and optionally cleaving the resulting compounds of the formulas (IA), (IB), (IC), (ID) and (IE) optionally with the corresponding (i) solvents and / or (ii) acids or bases are converted into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • the process step (II) -> (I-A) is carried out with or without solvent.
  • Suitable solvents are all organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • Preferred solvent is dimethoxyethane.
  • the reaction (II) - »(I-A) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C, preferably in the range of + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • diiodomethane a mixture of cesium iodide, iodine and copper (I) iodide or copper (II) bromide are suitable as the halogen source in the reaction (II) -> (I-A).
  • the process step (II) -> (I-A) is carried out in the case of diiodomethane as a halogen source with a molar ratio of 10 to 30 moles of isopentyl nitrite and 10 to 30 moles of the iodine equivalent based on 1 mole of the compound of formula (II).
  • Inert solvents for process step (IA) -> (IB) are alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers, such as diethyl ether, Dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or water.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol
  • ethers such as diethyl ether, Dioxan
  • the reduction (IA) - > (IB) is carried out with hydrogen in conjunction with transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • the reaction (I-A) - »(I-B) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 50 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Process step (I-A) + (III-A) or (III-B) or (III-C) or (III-D) -> (I-C) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or else Water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to acetonitrile.
  • the reaction (I-A) + (III-A) or (III-B) or (III-C) or (III-D) (I-C) can be carried out in the presence of a suitable palladium and / or copper catalyst.
  • suitable palladium catalysts are palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride, [1, 1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) and corresponding dichloromethane complex, optionally in combination with additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-fert.
  • Suitable copper catalysts are, for example, copper bronze, copper (I) oxide, copper (I) iodide or copper (I) bromide.
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, Calcium or cesium carbonate, alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl).
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, Calcium or cesium carbonate
  • alkali alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium
  • amide or lithium diisopropylamide or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene (DBU) or l, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO ®).
  • DBN non-5-ene
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] undec-7-ene
  • l 4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • sodium hydride or cesium carbonate is used.
  • the reaction (IA) + (III-A) or (III-B) or (III-C) or (III-D) -> ⁇ (IC) is generally in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 10 ° C to + 150 ° C stirred.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • radical R 3A is unsaturated, this can then be completely or partially saturated.
  • the reduction is carried out with hydrogen in conjunction with transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • the reduction is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 50 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated pressure (for example in the range from 1 to 150 bar). In general, it works at 80 to 100 bar.
  • the reaction (VI) - > (VII) can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions or without a solvent.
  • Preferred solvent is sulfolane.
  • the reaction (VI) -> (VII) is generally carried out in a temperature range from + 70 ° C to + 150 ° C, preferably from + 80 ° C to + 130 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • reaction (VI) -> (VII) is carried out without solvent in a temperature range from 0 ° C to + 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Process (VII) -> (VIII) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (II), pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to acetonitrile.
  • the reaction (VII) -> (VIII) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 100 ° C, preferably from + 40 ° C to + 70 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the cyclization (VIII) -> (ID) is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran (THF), glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N- Methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or sulfolane. It is likewise possible to use mixtures of
  • Suitable bases for process step (VIII) -> (ID) are alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-en (DBN).
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-en
  • potassium tert Preferably, potassium tert.
  • the reaction (VIII) -> (I-D) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 50 ° C, preferably from + 10 ° C to + 30 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the cyclization to (I-D) preferably takes place directly in the reaction (VII) without addition of further reagents.
  • Inert solvents for process step (IV) + (V) - > (VI) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, Dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N- Methylpyrrolidone (NMP
  • the reaction (IV) + (V) -> (VI) is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 120 ° C, preferably from + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (X) + (XI) -> (XII) is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine or acetonitrile , It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is ⁇ .
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium - or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride. Preferably, sodium hydride is used.
  • the reaction (X) + (XI) -> (XII) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to + 150 ° C, preferably at + 40 ° C to + 100 ° C.
  • the reaction may be at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the cleavage of the protective group PG 1 is carried out according to the methods known to the person skilled in the art, see, for example, TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • the process step (X) + (XI) can also be carried out without protecting group PG1, in this case the reaction is preferably carried out without base in NMP at 80 ° C to 100 ° C.
  • the preparation processes described can be illustrated by the following synthesis schemes (Schemes 1 to 4) by way of example:
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under L and R 3 , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above methods.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.
  • the compounds of the formula (II) are known from the literature (see, for example, WO 2010/065275, WO 201 1/115804 and WO 201 1/149921) or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • the compounds of the formula (IV) can be prepared by reacting a compound of the formula (IX)
  • n, Q, R 1 and R 2 each have the abovementioned meanings, in an inert solvent in the presence of a suitable base with hydrazine hydrate.
  • Inert solvents for process step (IX) - (IV) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropylene-urea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine or acetonitrile , It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propano
  • Suitable bases for process step (IX) -> (IV) are alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butylate, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] non-5-en (DBN). Preferred is triethylamine.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate
  • alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali metal alcoholates such as
  • the reaction (IX) -> (IV) is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 60 ° C, preferably from + 10 ° C to + 30 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the present invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase and inhibitors of phosphodiesterase-5, have valuable pharmacological properties, and have an improved therapeutic profile, such as in vivo properties and / or their pharmacokinetic and / or metabolic profile. They are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by a direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular cGMP increase.
  • inventive The compounds according to the invention have the effect of substances which increase the cGMP level, such as EDPvF (endothelium-derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial arrhythmias and ventricular dysfunctions such as atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, calf fibrillation, ventricular tachy- thymia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles , AV junctional extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis
  • cardiac failure encompasses both acute and chronic manifestations of heart failure, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left ventricular failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects, heart failure in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic cardiac insufficiency as well as sys
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinaemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and combined hyperlipidemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of muscular dystrophy, such as Becker-Kiener muscular dystrophy (BMD) and Duchenne muscular dystrophy (DMD).
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS lower urinary tract syndromes
  • UI incontinence
  • MUI mixed, urge, stress, or overflow incontinence
  • UUI UUI
  • SUI S
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, such as also underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomeralonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial diseases, nephropathic diseases such as primary and congenital kidney disease, nephritis, renal immunological diseases such as kidney transplant rejection, mnunkomplex-induced kidney disease, by toxic substances induced nephropathy, ontrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephros
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders, as occur especially in situations / ki-anklieiten syndromes such as "mild cognitive impairment", age-related learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial Brain trauma, stroke, dementia that occurs after strokes ("post stroke dementia "), post-traumatic craniocerebral trauma, general problems with concentration, difficulty concentrating in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobe including Pick's syndrome, Parkinson's disease Disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia, or Kor
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds according to the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • cerebral infarct events Apoplexia cerebri
  • cerebral infarct events such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma
  • the compounds according to the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • pancreatitis atitis
  • Peritonitis rheumatoid diseases
  • inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical interventions), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds according to the invention are suitable for combating postoperative scar formation, for example as a consequence of glaucoma operations.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemia, vascular disease, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • a further subject of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, Vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and arteriosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of thrombocyte aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics; and / or ⁇ fat metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors , PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • angiotensin AII antagonists by way of example and preferably from
  • Antitlirombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban, DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban, DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA -1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AJI antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • angiotensin AJI antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR-alpha PPAR-alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bil
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • the parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example, antioxidants such ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg / kg of body weight.
  • Device Type MS Waters (Micromass) Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1 100 series
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow 2 ml / min
  • UV detection 210 nm
  • Example 2A 350 mg (0.52 mmol, 49% purity) of the crude product of Example 1A and 301 mg (1.81 mmol) of Example 2A were initially charged in tert-butanol (2.3 ml) and 98.6 mg (0.88 mmol) of potassium tert-butylate added. The reaction mixture was heated at reflux for 18 h. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with about 7% aqueous ammonium chloride solution. The organic phase was dried and the solvent removed on a rotary evaporator. The residue was mixed with 150 ml of silica gel Cyclohexane / ethyl acetate 1: 1 purified by chromatography. 120 mg (38% of theory) of the title compound were obtained.
  • the organic phase was washed twice with saturated sodium bicarbonate solution, once with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution. After drying and removal of the solvent on a rotary evaporator, 16.8 g of residue (55% purity) were obtained.
  • the residue was dissolved in THF (140 ml), treated with 1N sodium hydroxide (70 ml) and stirred at RT for 4 h to saponify excess ester.
  • the THF was removed on a rotary evaporator, the aqueous phase extracted with diethyl ether and the organic phase washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. After drying and removal of the solvent, 12.2 g of residue were obtained (about 80% purity).
  • Example 4A 7.80 g (26.6 mmol) of Example 4A and 5.88 g (53.2 mmol) of aminoguanidine hydrochloride were initially charged in ethylene glycol (193 ml) and 8.50 g (59.9 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex was added. The reaction mixture was heated for 2 h at 120 ° C on a distillation bridge. After cooling, another 5.88 g (53.2 mmol) of aminoguanidine hydrochloride and 8.50 g (59.9 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex were added and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 h.
  • Example 2A 7.00 g (17.2 mmol, 66% purity) of the crude product of Example 6A and 5.72 g (34.4 mmol) of Example 2A were initially charged in tert-butanol (77.0 ml) and 3.29 g (29.3 mmol) of potassium tert-butylate added. The reaction mixture was heated at reflux for 18 h. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with about 7% aqueous ammonium chloride solution. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and the solvent was removed on a rotary evaporator.
  • the organic phase was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, once with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution. After drying and removal of the solvent on a rotary evaporator, 16.9 g of residue were obtained (50% purity).
  • the residue was dissolved in THF (200 ml), admixed with 1N sodium hydroxide solution (100 ml) and stirred at RT overnight.
  • the THF was removed on a rotary evaporator, the aqueous phase extracted with diethyl ether and the organic phase washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution. After drying and removal of the solvent on a rotary evaporator, 9.10 g (42% of theory) of the title compound were isolated as a solid.
  • Example 8A 9.00 g (28.9 mmol) of Example 8A and 6.40 g (58.9 mmol) of aminoguanidine hydrochloride were initially charged in ethylene glycol (207 ml) and 9.24 g (65.1 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex were added. The reaction mixture was heated for 2 h at 120 ° C on a distillation bridge. After cooling, another 6.40 g (58.9 mmol) of aminoguanidine hydrochloride and 9.24 g (65.1 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex were added and stirred at 120 ° C for 3 h.
  • reaction mixture was added slowly to water (800 ml) and adjusted to pH 11-12 with 1N sodium hydroxide solution. After the onset of precipitation, 300 g of ice was added and stirred for 15 minutes. Because of the sticky nature of the precipitate, the water was decanted off and the residue was stirred twice with 200 ml of water each time. The sticky precipitate was dissolved in diethyl ether, washed with water, the organic phase dried, the solvent removed on a rotary evaporator and 6.00 g (54% of th.) Of the title compound as a foam isolated.
  • Example 2A 6.00 g (about 10.5 mmol, 50% purity) of the crude product of Example 10A and 5.22 g (31.4 mmol) of Example 2A were initially charged in tert-butanol (46.0 ml) and 2.00 g (17.8 mmol) of potassium tert. - Butylate added. The reaction mixture was heated at reflux for 18 h. After cooling, it was diluted with ethyl acetate and extracted with about 7% aqueous ammonium chloride solution. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and the solvent was removed on a rotary evaporator.
  • the mixture was extracted with dichloromethane.
  • the combined organic phases were dried with sodium sulfate, concentrated, treated with toluene and again evaporated to dryness. There were obtained 1.94 g (50% of theory) of the target compound.
  • Example 44A 15.35 g (62.5 mmol) of Example 44A were dissolved in 235 ml of methanol and admixed with 6.8 g (125 mmol) of sodium methylate, whereby a colorless precipitate quickly precipitated. It was diluted with 235 ml of methanol and the reaction mixture then heated to reflux for 1.5 h. After cooling, the mixture was concentrated and the residue was added slowly to a solution of 14.4 ml (251 mmol) of glacial acetic acid in 150 ml of water. The mixture was partially concentrated, cooled with ice water, the precipitate was filtered off, washed with a little water and dried overnight at 45 ° C in a vacuum.
  • Example 45A 5.15 g (24 mmol) of Example 45A were heated to reflux in 100 ml of phosphorus oxychloride and 1 ml of DMF overnight. The reaction mixture was concentrated and then carefully triturated with ice under external cooling in an ice bath. After addition of dichloromethane, the pH was adjusted to 6 while stirring with solid sodium bicarbonate, the phases were separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried and concentrated. The residue (4.88 g) was filtered through dichloromethane / ethyl acetate (10: 1) over a pad of silica gel.
  • Example 46 A 2 g (8 mmol) of Example 46 A were dissolved in 30 ml of dioxane, treated with 10 ml of aq. Conc. Ammonia and stirred overnight at RT. The reaction solution was concentrated. The residue is stirred with 50 ml of water and then filtered with suction.
  • Example 15A H 3 C- 200 mg (0.82 mmol) of Example 15A were dissolved in 3 ml of NMP, admixed with 40 mg (1 mmol) of sodium hydride (60% strength) and stirred at RT for 30 min. Subsequently, 235 mg of crude product from Example 48A were added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 h. The reaction mixture was added with water and concentrated. A cleaning over prep. HPLC (Reprosil C18, gradient from acetonitrile / 0.01% aq. Formic acid) gave 131 mg (30% of theory) of the title compound.
  • HPLC Reprosil C18, gradient from acetonitrile / 0.01% aq. Formic acid
  • the second part of the residue (1.9 g) was purified by chromatography on 120 g of silica gel with i-hexane / ethyl acetate (gradient 10: 1 to 2: 1). 915 mg (purity: 86%, corresponding to 51% of theory) of the title compound were obtained. Total yield: 64% d. Th.
  • Example 51A 150 mg (0.53 mmol) of Example 51A were dissolved in 2 ml of NMP, combined with 21.3 mg (0.53 mmol) of sodium hydride (60% strength) and stirred at RT for 30 min. Subsequently, 141 mg (0.44 mmol) of Example 48A were added, the mixture was stirred at RT for 7 h and allowed to stand for 2 days. There were further added 12.4 mg (0.31 mmol) of sodium hydride and 85 mg (0.27 mmol) of Example 48A and stirred at 60 ° C for 3 h. After cooling, a pH of 4-5 was adjusted with 5 M formic acid and the prep. HPLC (Reprosil C18, gradient from acetonitrile / 0.01%> aq. Formic acid). Yield: 74 mg (25% of theory)
  • Example 53 A 3.77 g (13.20 mmol, theor. 12.95 mmol) of Example 53 A were added to 0.71 g (13.20 mmol) of sodium methylate in 60 ml of methanol under argon, and the mixture was stirred at T overnight. Then, 0.85 g (15.83 mmol) of ammonium chloride and 2.95 ml (51.46 mmol) of acetic acid were added and stirred at 80 ° C overnight. It was cooled, concentrated in vacuo, treated with ethyl acetate and 1N aqueous sodium hydroxide solution and stirred for 30 min at room temperature. The solid was filtered off, washed with ethyl acetate and dried overnight under high vacuum. 2.56 g of the title compound were obtained (55% of theory).
  • Example 54A 500 mg (1.38 mmol) of Example 54A in 15 ml of ethanol were admixed with 0.77 ml (5.51 mmol) of triethylamine and 0.08 ml (1.38 mmol) of 80% hydrazine hydrate and the mixture was stirred at 0 ° C. for 10 min and then stirred overnight at room temperature. Subsequently, 10% aqueous sodium chloride solution was added and extracted twice with ethyl acetate. The The combined organic phases were washed with 10% aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated at room temperature in vacuo and dried overnight under high vacuum. 408 mg (93% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 57A 3.44 g (12.0 mmol) of Example 57A were reacted in analogy to Example 54A. There was obtained 3.02 g (69% of theory) of the title compound.
  • Example 58A 500 mg (1.37 mmol) of Example 58A were reacted analogously to Example 55A. There were obtained 393.3 mg of the title compound (90% of theory).
  • Example 59A 391 mg (1.23 mmol) of Example 59A were reacted in analogy to Example 56A.
  • the title compound was obtained as a crude product (685.2 mg) after concentration of the reaction solution.
  • Example 61A (crude product) were reacted analogously to Example 56A. 488.4 mg (56% of theory) of the title compound were obtained as crude product.
  • Example 3A 100 mg (0.211 mmol) of Example 3A were initially charged in iso-pentylnitrite (0.612 ml) and diiodomethane (1.60 ml) and heated at 85 ° C. overnight. After cooling, it was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). 53 mg of the title compound were obtained (42% of theory).
  • Example 1 A solution of 52 mg (0.089 mmol) of Example 1 in DMF (9 mL) was added to 21.4 mg of palladium on carbon (10%) in DMF (1 mL) and hydrogenated at normal hydrogen pressure for 5 h. It was then filtered through Celite, washed with DMF and concentrated to dryness. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile-water (+0.05% formic acid) gradient). 29 mg of the title compound were obtained (66% of theory).
  • Example 7A 500 mg (1.242 mmol) of Example 7A were initially charged in iso-pentylnitrite (3552 ml) and diiodomethane (9,430 ml) and heated at 85 ° C. overnight. After cooling, the reaction mixture was filtered through silica gel (dichloromethane: methanol gradient) and concentrated. The residue was added with dichloromethane and methanol and stirred for 10 minutes at room temperature. The resulting solid was filtered off and washed with dichloromethane and methanol. The filtrate was concentrated. This residue was then added with methanol and acetonitrile. A precipitate formed again, which was filtered off with suction and washed with acetonitrile. After drying under high vacuum, 127 mg of the title compound were obtained (18% of theory). The filtrate was concentrated to give an additional 334 mg of the title compound in 57% purity (30% of theory).
  • Example 3 60 mg (0.1 17 mmol) of Example 3 were hydrogenated in analogy to the procedure under Example 2. There were obtained 14 mg of the title compound (45% of theory).
  • Example IA 500 mg (1.189 mmol) of Example IA were initially charged in iso-pentyl nitrite (3.40 ml) and diiodomethane (9,027 ml) and heated at 85 ° C. overnight. After cooling, it was filtered through silica gel (Dichloromethane: methanol gradient) and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+0.05% formic acid) gradient). There were obtained 274 mg of the title compound (43% of theory).
  • Example 6 60 mg (0.113 mmol) of Example 6 were hydrogenated in analogy to the procedure under Example 2. There was obtained 34 mg of the title compound (76% of theory).
  • Example 49A 66 mg (0.125 mmol) of Example 49A were dissolved in 4 ml of acetonitrile and 1 ml of water, and 68 mg (0.125 mmol) of ammonium cyanide (IV) nitrate were added and the mixture was stirred at RT for 1.5 h. After addition of a further 68 mg of ammonium cerium (IV) nitrate, stirring was continued overnight at RT. Once again, 68 mg of ammonium cerium (IV) nitrate were added and the mixture was stirred at RT for 1.5 h and this process was repeated once more.
  • IV ammonium cyanide
  • the mixture was stirred at 100 ° C for 40 minutes.
  • the mixture was concentrated on a rotary evaporator, the residue taken up in dichloromethane and washed with 5% aqueous sodium thiosulfate solution and saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, concentrated and purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% acetic acid, gradient 20:80 - > 100: 0). 148 mg (40% of theory) of the target compound were obtained.
  • the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator and the residue was partitioned between dichloromethane / water. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% hydrochloric acid, gradient 20: 80 ⁇ 100: 0). 4.5 mg of the target compound were obtained (18% of theory).
  • Example 50A 100 mg (0.41 mmol) of Example 50A were dissolved in 0.5 ml of NMP, admixed with 122 mg (0.614 mmol) of Example 47A and stirred at 80 ° C overnight. Thereafter, 50 mg (0.2 mmol) of Example 47A were added and stirred at 100 ° C for 3h, then 0.5 ml of NMP and 50 mg (0.2 mmol) Example 47A added and stirred lh at 100 ° C, finally 26 mg (0.1 mmol) Example 47A added and stirred at 100 ° C for 3h. After cooling, a test mixture of 10 mg (0.041 mmol) of Example 47A was combined, aq. Added 5 M aqueous formic acid and the precipitated solid was separated.
  • the filtrate was purified by preparative HPLC (Reprosil C18, gradient from acetonitrile / 0.01% aq. Formic acid) and the product-containing fractions were concentrated. The residue was digested with acetonitrile on an ultrasonic bath and then filtered off.
  • Example 52A A solution of 33.5 mg (0.06 mmol) of Example 52A in 1 ml of acetonitrile was added at 0-4 ° C with a precooled solution of 97.6 mg (0.18 mmol) of ammonium cerium (IV) nitrate in 0.25 ml of water, 1 h in this temperature range and stirred overnight at RT. Then a further 97.6 mg (0.18 mmol) of ammonium cerium (IV) nitrate were added firmly and stirred at RT for 3 h. Ethyl acetate was added, washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution and the combined aqueous phases were extracted again with ethyl acetate. The united org. Phases were dried and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Reprosil C18, gradient from acetonitrile / 0.01% aq. Formic acid). Yield: 9.7 mg (37% of t.l.)
  • Example 6 A solution of 50 mg (0.09 mmol) of Example 6 in 2 ml of dioxane was evacuated at RT three times and aerated with argon, with 2 mg (2.2 ⁇ ) of [l, l '-Bis (diphenylphosphine) fenOcen] dichloropalladium (II) complex mixed with dichloromethane, evacuated again and aerated with argon. Then 340 .mu.l diethylzinc (15% in toluene) were added dropwise in about 2 min, stirred for 10 min at RT and 16h at 90 ° C.
  • the dioxane was removed in vacuo and, after addition of ethyl acetate and water, was filtered from the inorganic solid. The phases were separated, the aqueous phase extracted twice more with ethyl acetate, the combined organic phases dried and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Reprosil C18, gradient from acetonitrile / 0.1% aq. Formic acid).
  • Example 56A 198 mg of solid and 527 mg of crude material (theoretical 1.28 mmol) of Example 56A were stirred in 10 ml (107.3 mmol) of phosphoryl chloride overnight at room temperature.
  • reaction mixture was diluted with 50 ml of acetonitrile and slowly poured at 0 ° C in 70 ml of 33% aq. Ammonia solution dripped in (temperature increase up to 12 ° C). After stirring at room temperature for one night, the phases were separated and the aqueous phase extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC (gradient 0.05% formic acid in water / 20-95% acetonitrile). Obtained were 203.4 mg (38% of theory) of the title compound.
  • Example 60A 685 mg of crude substance of Example 60A were reacted in analogy to Example 24. 202 mg of the title compound were obtained (39% of theory).
  • Example 62A (crude product) were reacted anolog Example 24.
  • Example 6 Under argon, 60 mg (0.1 1 mmol) of Example 6 in 2 ml of dioxane were introduced, treated with 2.3 mg (2.8 ⁇ ) PdCl 2 (dppf) xCH 2 Cl 2 and dropwise with 0.23 ml of a 2 M solution of dimethylzinc in toluene and 3 h 25 min in the microwave to 120 ° C heated. Another 3 mg (3.7 ⁇ ) of PdCl 2 (dppf) xCH 2 Cl 2 and 0.23 ml of the 2 M dimethylzinc solution in toluene were added and the mixture was stirred in the microwave at 120 ° C. for 3 h. 3 ml of water was added cautiously and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC 5 o value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ , the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • Representative IC 50 values for the compounds according to the invention are given in the table below (Table 1):
  • the cellular activity of the compounds of the invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
  • a commercially available telemetry system from the company DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
  • the system consists of 3 main components:
  • Physiotel® receivers connected to a data acquisition computer via a multiplexer (DSI Data Exchange Matrix).
  • the telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
  • the TAI 1 PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • pentobabital Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.
  • the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD TM, 3M).
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
  • a solvent-treated group of animals is used as a control.
  • the existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be acquired online by a data acquisition system (Dataquest TM ART for WINDOWS, DSI) be worked up accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
  • SBP Systolic blood pressure
  • DBP Diastolic blood pressure
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
  • test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM A.RT. TM ANALYSIS).
  • the blank value is assumed here 2 hours before application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the day of the experiment to 9:00 am on the following day.
  • the data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk.
  • the presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form.
  • the filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
  • the pharmacokinetic parameters of the compounds of the invention are determined in male CD-1 mice, male Wister rats and female beagle dogs.
  • Intravenous administration is in mice and rats using a species-specific plasma / DMSO formulation and in dogs using a water / PEG400 / ethanol formulation.
  • Oral administration of the solute by gavage is performed in all species based on a water / PEG400 / ethanol formulation. Rats are placed in the right external jugular vein for ease of blood sampling prior to drug administration. The operation is carried out at least one day before the experiment under isoflurane anesthesia and with the administration of an analgesic (atropine / rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c.).
  • an analgesic atropine / rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c.
  • the blood collection (usually more than 10 times) takes place in a time window, which includes terminal times of at least 24 to a maximum of 72 hours after substance administration.
  • the blood is transferred to heparinized tubes at collection. So then the blood plasma is recovered by centrifugation and optionally stored at -20 ° C until further processing.
  • the blood / plasma distribution of the substance must be determined in order to adjust the pharmacokinetic parameters accordingly.
  • B-fifth Metabolism Examination In order to determine the metabolism profile of the compounds according to the invention, they are incubated with recombinant human cytochrome P450 (CYP) enzymes, liver microsomes or with primary fresh hepatocytes of different animal species (eg rat, dog) as well as of human origin in order to obtain as complete information as possible to obtain and compare hepatic phase I and phase II metabolism as well as the enzymes involved in metabolism.
  • the compounds of the invention were incubated at a concentration of about 0.1-10 ⁇ .
  • stock solutions of the compounds according to the invention with a concentration of 0.01-1 mM in acetonitrile were prepared, and then pipetted with a 1: 100 dilution into the incubation mixture.
  • liver microsomes and recombinant enzymes were incubated in 50 mM potassium phosphate buffer pH 7.4 with and without NADPH-generating system consisting of 1 mM NADP + , 10 mM glucose-6-phosphate and 1 unit glucose-6-phosphate dehydrogenase at 37 ° C.
  • Primary hepatocytes were also incubated in suspension in Williams E medium also at 37 ° C. After an incubation period of 0-4 h, the incubation mixtures were stopped with acetonitrile (final concentration about 30%) and the protein was centrifuged off at about 15,000 ⁇ g. The samples thus stopped were either analyzed directly or stored at -20 ° C until analysis.
  • the analysis is carried out by high performance liquid chromatography with ultraviolet and mass spectrometric detection (HPLC-UV-MS / MS).
  • HPLC-UV-MS / MS ultraviolet and mass spectrometric detection
  • the supernatants of the incubation samples are chromatographed with suitable C18-reversed-phase columns and variable eluent mixtures of acetonitrile and 10 mM aqueous ammonium formate solution or 0.05% formic acid.
  • the UV chromatograms in combination with mass spectrometry data serve to identify, structure elucidate and quantitatively estimate the metabolites, and quantitative metabolic decrease of the compound of the invention in the incubation approaches.
  • PDE 5 preparations are prepared from human platelets by digestion (Microfluidizer®, 800 bar, 3 passages), followed by centrifugation (75,000 g, 60 min, 4 ° C) and ion exchange chromatography of the supernatant on a Mono Q 10/10 column ( linear sodium chloride gradient, elution with a 0.2-0.3 M solution of sodium chloride in buffer (20 mM Hepes pH 7.2, 2 mM Magnesium chloride). Fractions having PDE 5 activity are pooled (PDE 5 preparation) and stored at -80 ° C.
  • test substances are resolved to determine their in vitro effect on human PDE 5 in 100% DMSO and serially diluted.
  • Dilution series (1: 3) are typically prepared from 200 ⁇ to 0.091 ⁇ (resulting final concentrations in the assay: 4 ⁇ to 0.0018 ⁇ ).
  • Each 2 ⁇ ⁇ of the diluted substance solutions in the wells of microtiter plates (96 Isoplate- / 200W; Perkin Elmer) were charged. Subsequently, 50 ⁇ of a dilution of the above-described PDE 5 preparation is added.
  • the dilution of the PDE 5 preparation is chosen such that during the later incubation less than 70% of the substrate is reacted (typical dilution: 1: 100, dilution buffer: 50 mM Tris / hydrochloric acid pH 7.5, 8.3 mM magnesium chloride, 1.7 mM EDTA, 0.2 % BSA).
  • the substrate [8- 3 H] cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate (1 ⁇ / ⁇ , Perkin Elmer) is 1: 2000 with assay buffer (50 mM Tris / hydrochloric acid pH 7.5, 8.3 mM magnesium chloride, 1.7 mM EDTA) diluted to a concentration of 0.0005 ⁇ / ⁇ .
  • the enzyme reaction is finally started.
  • the test mixtures are incubated for 60 min at room temperature and the reaction is stopped by addition of 25 ⁇ L of a suspension of 18 mg / ml Yttrium Scintillation Proximity Beads in water (phosphodiesterase beads for SPA assays, RPNQ 0150, Perkin Elmer).
  • the microtiter plates are sealed with a foil and left for 60 min at room temperature. The plates are then measured for 30 s per well in a Microbeta scintillation counter (Perkin Elmer).
  • IC 50 values are determined on the basis of the plot of the substance concentration versus the percentage PDE 5 inhibition.
  • organ protection (kidney, lung, heart, aorta) was assessed by histopathological examination, biomarker, expression analysis and kar shown diovascular plasma parameters.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound according to the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate under rinsing. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • i.v. solution The compound of the present invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand- lung und oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Bio- konversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
Vor einigen Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'- furyl)-l -benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]. Zu den neueren Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase gehören u.a. BAY 41-2272, BAY 41-8543 und Riociguat (BAY 63-2521) (siehe z.B. Stasch J.-P. et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P. et al., ChemMedChem 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P. et al., Circulation 2011 ; 123: 2263-2273). Interessanterweise zeigen einige dieser sGC Stimulatoren, wie beispielsweise YC-1 oder BAY 41-2272 zusätzlich zur direkten Guanylatzyklasestimulation auch eine PDE5-inhibitorische Wirkung. Um den cGMP-pathway zu maximieren, ist es pharmakologisch wünschenswert, die Synthese von cGMP zu stimulieren und gleichzeitig den Abbau über PDE-5 zu inhibieren. Dieses duale Prinzip ist pharmakologisch besonders vorteilhaft (s. z.B. Oudout et al., Eur. Urol. 201 1 , 60, 1020-1026.).
Das duale Prinzip wird im Sinne der vorliegenden Erfindung erfüllt, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzellinien gemäß der Untersuchung unter B-2 als minimal effective concentration (MEC) von < 3 μΜ zeigen und eine Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE5) gemäß der Untersuchung unter B-6 als ICso < 100 nM zeigen.
Phosphodiesterase-5 (PDE5) ist der Name für eines der Enzyme, die die Phosphorsäureesterbindung in cGMP spalten, wobei 5'-Guanosinmonophosphat (5'-GMP) entsteht. Beim Menschen kommt die Phosphodiesterase-5 vorwiegend in der glatten Muskulatur des Penisschwellkörpers (Corpus cavernosum penis) und der Lungenarterien vor. Blockierung des cGMP -Abbaus durch Hemmung von PDE5 (mit beispielsweise Sildenafil, Vardenafü oder Tadalafil) führt zu vermehrten Signalen der Entspannungs-Signalwege und speziell zu erhöhter Blutzufuhr in den Penisschwellkörper und Druckerniedrigung in den Blutgefäßen der Lunge. Sie werden zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt. Neben PDE5 gibt es weitere, ausschließlich cGMP spaltende Phosphodiesterasen (Stasch J.-P. et al. Circulation 2011). Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06568 und WO 00/06569 anneliierte Pyrazol-Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl- Pyrazolopyridine offenbart. 3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine mit Phenylamid-Substituenten werden in E. M. Becker et al., BMC Pharmacology 1 (13), 2001 beschrieben. WO 2004/009590 beschreibt Pyrazolopyridine mit substituierten 4-Aminopyrimidinen zur Behandlung von ZNS -Erkrankungen. WO 2010/065275 und WO 2011/149921 offenbaren substituierte Pyrrolo- und Dihydropyrido- pyrimidine als sGC Aktivatoren. Als sGC Stimulatoren werden in WO 2012/004259 annellierte Aminopyrimidine und in WO 2012/004258, WO 2012/143510 und WO 2012/152629 annellierte Pyrimidine und Triazine beschrieben. WO 2012/28647 offenbart Pyrazolopyridine mit verschiedenen Azaheterocyclen zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (duales Prinzip) wirken und ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Verhalten und/oder ihres Metabolismus-Profils und/oder ihrer Dosis-Wirkungsbeziehung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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in welcher
A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, Chlor, Iod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-A]kinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (G-C4)-Alkoxy, (G-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können, für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht, wobei
#' für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, (G-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (G-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (G-C4)-Alkoxy- carbonyl und Amino substituiert sein kann,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -M-R6 steht, worin (G-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder (Ci-C4)-Alkandiyl steht,
R6 für -(C=0)r-OR7, -(C=0)r-NR7R8, -C(=S)-NR7R8, -NR7-(C=O)-Rt0, -NR7-(C=0)-OR10 -NR7-(C=0)-NR8R9, -NR7-S02-NR8R9, -NR7-S02-R10, -S(0)s-R10, -S02-NR7R8, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliediiges Heteroaryl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl stehen,
5 oder
R7 und R8 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt 10 aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl,
Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
15 R8 und R9 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (C i-C6)-Alkyl, 20 Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-
Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R10 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, oder
25 R7 und R10 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, 30 Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CI-CÖ)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di- (Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thiooxo und (Ci-C4)- Alkoxy substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-Cs)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C i)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
(C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R5A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R5B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für 8- bis 9-gliedriges Heteroaryl steht,
R1 für Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo oder (Ci- C4)-Alkoxy steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R2 für Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-Cs)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-C8)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann, und wobei 5- und 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C -Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich sol- eher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 4S, 5S, 36S, 18F, 6C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirk- mechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl.
Cycloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocychschen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
5- bis 7-gliedrigen gesättigter oder teilweise ungesättigter Carbocyclus steht in Rahmen der
Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, Efhan-1,2- diyl, Ethan-l ,l-diyl, Propan-l ,3-diyl, Propan-l ,l-diyl, Propan-l ,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan-1 ,4- diyl, Butan- 1 ,2-diyl, Butan- 1 ,3-diyl und Butan-2,3-diyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl. Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-l-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, 1- Ethylpropoxy, 1 -Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy, Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N- Ethyl-N-methylainino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N- methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
5- bis 7-griedrigen gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ring- atomen, der ein Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O, S, SO und oder SO2 enthält. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyrrolyl, Dihydropyridyl.
Heterocyclyl bzw. Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O, S, SO und/oder SO2 enthält. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Dioxidothiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind: Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl.
8- oder 9-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen bicyclisc en aromatischen oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 8 oder 9 Ringatomen, der mindestens zwei Stickstoffatome und bis zu zwei weitere, gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält. Beispielhaft seien genannt: Dihydrothienopyrazolyl, Thienopyrazolyl, Pyrazolopyrazolyl, Imidazothiazolyl, Tetrahydrocyclopentapyrazolyl, Dihydrocyclopentapyrazolyl, Tetrahydroindazolyl, Dihydroindazolyl, Indazolyl, Pyrazolo[4,3-b]pyridyl, Tetrahydro- pyrazolopyridinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Imidazo[l,5-a]pyridyl und Imidazopyrmidinyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und lod. Bevorzugt sind Brom und lod.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Eine Thiooxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Schwefelatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
In der Formel der Gruppe, für die L bzw. Q stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen #, ##, * und ** steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CF -Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das L bzw. Q gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindem, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Venneiden oder Vennindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, Chlor, Iod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci- C4)-Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Pyrazolyl oder Pyridyl steht, worin (G-C4)-Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Methyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können,
Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht,
für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluoimethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R6 steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung, Methylen, Ethan-l,2-diyl oder Propan-l,3-diyl steht,
R6 für -(C=0)r-OR7, -(C=0)r-NR7R8, -C(=S)-NR7R8, -NR7-(C=0)-OR10 Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl weiterhin mit 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können,
R10 für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl steht, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 ,1 ,2,2,2-Penta- fluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel - 15 -
Figure imgf000016_0001
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, der Ring Qi zusammen mit den Atomen, an die er gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bildet, Rla für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Fluor, Chlor, Methyl, Hydroxy oder Oxo steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
A1, A2, A1 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR1 stehen, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen, R2 für Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-l -yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l - yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht,
L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgrappe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, für eine Zahl 0 steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluomiethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R6 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung steht,
R6 für -(C=0)r-NR7R8, Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl oder Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, oder
Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl und Cyclobutylmethyl substituiert sein können, oder R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydro- furanyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0001
(a- 1) (b- la)
Figure imgf000019_0002
(1- 1A) (1- lb) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CFh-R steht, für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
Rla für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R c für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rld für Wasserstoff oder Chlor steht, A1 für N oder CH steht,
R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l -yl, 2,2,3, 3-Tetrafluorprop-l-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht,
L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, R4B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R6 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, wobei R für Wasserstoff, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R6 steht, wenn R4A für Hydroxy steht, und worin für eine Bindung steht, für
Figure imgf000021_0001
Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl oder Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, oder
Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl und Cyclobutylmethyl substituiert sein können,
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
(1-lA) (1-lb) steht, wobei
* für die Ariknüpf ngsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, A1 für N oder CH steht,
Rla für Wasserstoff oder Methyl steht,
Rlb für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A1 für CH steht,
Rlb für Wasserstoff steht, wenn A1 für N steht,
Rlc für Wasserstoff oder Fluor steht, Rld für Wasserstoff oder Chlor steht,
R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3,3-Tetrafluorprop-l-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR3 steht,
wobei
R3 für Wasserstoff steht,
L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5 )m-## steht
wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
m für eine Zahl 0 steht,
für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Methyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0001
(a-1) (b-la)
Figure imgf000023_0002
(1-la) (1-lb)
steht, wobei
für die Anknüpfungsstelle an -CFh-R steht, ** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, Rla für Wasserstoff oder Methyl steht, Rlb für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, Rlc für Wasserstoff oder Fluor steht, Rld für Wasserstoff oder Chlor steht, A1 für N oder CH steht,
R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Methyl steht, wobei R4B für Wasserstoff, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Methyl steht, wenn R4A für Hydroxy steht,
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000025_0001
(a-1) (b-la)
Figure imgf000025_0002
(1-la) (1-lb)
steht, wobei
für die Anknüpfungsstelle an -CFh-R steht,
für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
für N oder CH steht,
für Wasserstoff oder Methyl steht,
für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A1 für CH steht,
für Wasserstoff steht, wenn A für N steht,
für Wasserstoff oder Fluor steht,
R für Wasserstoff oder Chlor steht,
R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist.
und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), welcher
A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht, wobei
#' für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R4A für Methyl steht,
R4B für Methyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
(a-1) (b-la) (1-lb) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CFh-R" steht, für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, A1 für N oder CH steht,
Rla für Wasserstoff oder Methyl steht,
Rlb für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A1 für CH steht, Rlb für Wasserstoff steht, wenn A1 für N steht, Rlc für Wasserstoff oder Fluor steht, Rld für Wasserstoff oder Chlor steht,
R2 für 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Stickstoff steht, L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht, R4A für Methyl steht, R4B für Methyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0001
(a-1) (b-la) (1-lb) steht, wobei
für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht,
für die Anknüpfungsstelle an den Triazinring steht,
für N oder CH steht,
für Wasserstoff oder Methyl steht,
für Wasserstoff Fluor oder Chlor steht, wenn A1 für CH steht,
für Wasserstoff steht, wenn A1 für N steht,
Rlc für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rld für Wasserstoff oder Chlor steht,
R für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind folgende Verbindungen
Figure imgf000029_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für N oder CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für N steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Stickstoff steht,
L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R4A für Methyl steht, R4B für Methyl steht, und
Q, n, R1 und R2 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000031_0001
(a-1) (b- la)
Figure imgf000031_0002
(b-lb) (1-lb) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
Rla für Wasserstoff oder Methyl steht,
Rlb für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
Rlc für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rld für Chlor steht,
A1 für N oder CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), welcher
A für Stickstoff steht,
L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, R4B für eine Gruppe der Formel -M-R6 steht, und worin
M für eine Bindung steht,
R6 für -(C=0)r-NR7R8, Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl oder Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, oder
Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl und Cyclobutylmethyl substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Ralimen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für CR3 steht, wobei R3 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, R4B für eine Gruppe der Formel -M-R6 steht, und worin
M für eine Bindung steht,
R6 für -(C=0)r-NR7R8, Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl oder Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, oder
Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl und Cyclobutylmethyl substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugs bereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver bindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000034_0001
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann mit iso-Pentylnitrit und einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindun der Formel (I-A)
Figure imgf000034_0002
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X für Brom oder Iod steht, überführt, oder [B] eine Verbindung der Formel (I-A) in einen inerten Lösungsmittel in Gegenwart geeigneten Übergangsmetallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000035_0001
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (I-A) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators mit einer Verbindung der Formel (III-A), (III-B) bzw. (III-C)
Figure imgf000035_0002
(III-A) (III-B) (III-C) (III-D), in welchen
R3A für Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein kann, T1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, und
X3 für Brom oder Iod steht, zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000036_0001
in welcher n, L, Q, R1, R2 und R3A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[D] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000036_0002
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000037_0001
in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat und
T für (Ci-C4)-Alkyl steht,
zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000037_0002
in welcher n, L, Q, R , R und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagiert, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000037_0003
in welcher n, L, Q, R1, R2 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese direkt mit Ammoniak zu einer Verbindung der Fonnel (VIII)
Figure imgf000038_0001
in welcher n, L, Q, R1, R2 und T4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und schliesslich in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart geeigneten Base zu einer Verbindung der Fonnel (I-D)
Figure imgf000038_0002
in welcher n, L, Q, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder eine Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000038_0003
in welcher n, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
(h-1) (i-1) ö-i)
Figure imgf000039_0003
(k- 1) (m- 1 ) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, für die Anknüpfungsstelle das Wasserstoffatom steht, der Ring Qi zusammen mit den Atomen, an die er gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bildet,
R1 für Fluor, Chlor, Methyl, Hydroxy oder Oxo steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
A , A , A und A unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR stehen, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000040_0001
in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat, X2 für Chlor oder Brom steht und
PG1 für eine geeignete Aminoschutzgruppe, insbesondere p-Methoxybenzyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000040_0002
in welcher n, L, Q2, R1, R2 und PG1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, von dieser anschliessend die Schutzgruppe PG1 zu einer Verbindung der Formel (I-
E)
Figure imgf000041_0001
in welcher n, L, Q2, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, abspaltet und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) und (I-E) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verbindungen der Formeln ((I-A), (I-B), (I-C), (I-D) und (I-E) bilden zusammen die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
Der Verfahrensschritt (II)—> (I-A) erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethoxyethan.
Die Reaktion (II) — » (I-A) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt im Bereich von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Halogen-Quelle bei der Umsetzung (II)— »■ (I-A) eignen sich beispielsweise Diiodmethan, eine Mischung aus Cäsiumiodid, lod und Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer -(Il)-bromid.
Der Verfahrensschritt (II)— > (I-A) erfolgt im Fall von Diiodmethan als Halogenquelle mit einem Molverhältnis von 10 bis 30 Mol Isopentylnitrit und 10 bis 30 Mol des Iod-Äquivalents bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II).
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (I-A)—> (I-B) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1 ,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF. Die Reduktion (I-A) — »■ (I-B) erfolgt mit Wasserstoff in Verbindung mit Übergangsmetallkatalysatoren wie beispielsweise Palladium (10% auf Aktivkohle), Raney-Nickel oder Palladium- hydroxid.
Die Reaktion (I-A)— » (I-B) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (I-A) + (III-A) bzw. (III-B) bzw. (III-C) bzw. (III-D) ->· (I-C) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Acetonitril.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung (I-A) + (III-A) bzw. (III-B) bzw. (III-C) bzw. (III-D) (I-C) in Gegenwart eines geeigneten Palladium- und/oder Kupferkatalysators erfolgen. Als Palladium- Katalysator ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenyl- phosphin)-palladium(O), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)- palladium(II)-chlorid, [1, 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen] dichlorpalladium(II) und entsprechender Dichlormethan-Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di-fert. -butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(l -methylethyl)biphenyl- 2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenyl- phosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet. Als Kupfer-Katalysatoren eignen sich beispielsweise Kupferbronze, Kupfer-(I)- oxid, Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer-(I)-bromid.
Die Umsetzung (I-A) + (III-A) bzw. (III-B) bzw. (III-C) bzw. (III-D) ->· (I-C) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium- tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N- Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Natriumhydrid oder Cäsiumcarbonat verwendet.
Die Reaktion (I-A) + (III-A) bzw. (III-B) bzw. (III-C) bzw. (III-D) ->· (I-C) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +10°C bis +150°C durchgerührt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Ist der Rest R3A ungesättigt, kann dieser anschließend vollständig oder teilweise gesättigt werden. Die Reduktion erfolgt mit Wasserstoff in Verbindung mit Übergangsmetallkatalysatoren wie beispielsweise Palladium (10% auf Aktivkohle), Raney-Nickel oder Palladiumhydroxid. Die Reduktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 1 bis 150 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei 80 bis 100 bar.
Die Umsetzung (VI)— »■ (VII) kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Sulfolan. Die Reaktion (VI) — »■ (VII) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +70°C bis +150°C, bevorzugt von +80°C bis +130°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Insbesondere bevorzugt erfolgt die Umsetzung (VI) — > (VII) ohne Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (VII) — > (VIII) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Acetonitril. Die Reaktion (VII)— »■ (VIII) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt von +40°C bis +70°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Cyclisierung (VIII) —> (I-D) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n- Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist THF.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (VIII)— > (I-D) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert. -butylat. Die Reaktion (VIII) — > (I-D) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C, bevorzugt von +10°C bis +30°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung zu (I-D) direkt bei der Umsetzung (VII) -»■ (VIII) ohne Zugabe weiterer Reagenzien.
In einer alternativen Durchführung des Verfahrens [D] kann die Umwandlung (IV) + (V)— > (VI)— > (VII) -»■ (VIII) -»■ (I-D) ohne Isolierung der Zwischenstufen durchgeführt werden.
Bevorzugt erfolgen die Umsetzungen (VI) -»■ (VII) -»■ (VIII) -»· (I-D) ohne Isolierung der Zwischenstufen. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) + (V) -»■ (VI) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Methanol oder Ethanol.
Die Reaktion (IV) + (V)— »■ (VI) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +120°C, bevorzugt von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Der Verfahrensschritt (X) + (XI)— > (XII) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ΝΜΡ.
Die Umsetzung (X) + (XI)— > (XII) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert- butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid. Bevorzugt wird Natiiumhydrid verwendet.
Die Reaktion (X) + (XI)— > (XII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +40°C bis +100°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei emiedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Abspaltung der Schutzgruppe PG1 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
In einer alternativen Verfahrensvariante kann der Verfahrensschritt (X) + (XI) auch ohne Schutzgruppe PG1 erfolgen, hierbei erfolgt die Umsetzung bevorzugt ohne Base in NMP bei 80°C bis 100°C. Die beschriebenen Herstellverfahren können durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 bis 4) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 1
Figure imgf000046_0001
[a): Hydrazinhydrat, NEt3, EtOH b): EtOH c): 1. POCl3; 2. konz. NH3, Acetonitril].
Schema 2
Figure imgf000046_0002
[a): Diiodmethan, iso-Pentylnitrit; b): Pd/C, Wasserstoff, DMF]. -46-
Figure imgf000047_0001
[a): NMP, 80°C - 100°C, b): NaH, NMP, RT - 80°C, c): Ammoniumcer(IV)nitrat, Acetonitril, Wasser, 0°C - RT]
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter L und R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 2010/065275, WO 201 1/ 115804 und WO 201 1/149921) oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000048_0001
in welcher n, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazinhydrat umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IX)— (IV) sind beispielsweise Alkohole wie Metha- nol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrof ran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylen- harnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Ethanol. Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (IX)— > (IV) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert- butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1 ,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Triethylamin.
Die Reaktion (IX)— > (IV) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt von +10°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (XI) können wie im vorliegenden experimentellen Teil für die Beispiele 44A bis 48A beschrieben und in Analogie dazu hergestellt werden. Das nachfolgende Schema 5 verdeutlicht die Herstellung beispielhaft:
Schema 5
Figure imgf000050_0001
[a): NaOAc, Wasser, RT: b): NaOMe, MeOH, Rückfluß: c): POCl3, DMF, Rückfluß; d): aq. Ammoniak, Dioxan, RT; e): 4-Methoxy-benzylamin, Diisopropylethylamin, THF, 0°C - RT]. Die Verbindungen der Formeln (III-A), (III-B), (III-C), (V) und (IX) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt (vgl. z.B. WO 2010/065275, WO 201 1/ 1 15804 und WO 2011/149921) oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und Inhibitoren von Phosphodiesterase-5, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und weisen ein verbessertes therapeutisches Profil auf, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften und/oder ihres pharmakokinetischen Verhaltens und/oder metabolischen Profils. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP -Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungs- gemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDPvF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardio- vaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), resistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kaimnerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre TachyaiThytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson- White- Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskel- entzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud- Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung der Muskeldystrophie, wie der Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD) und Muskeldystrophie Duchenne (DMD).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital- Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital- Systems . Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomeralonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, mnunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, ontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm veraiinderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF). Außerdem können die genannten Verbindungen als Bronchodilatatoren eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Ki-anklieiten Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsako ff- Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufhahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfin- dungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Dannentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombo- zytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin- Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder · den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antitlirombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR- 126512 oder SSR- 128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AJI-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT -Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60- 5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfulirangsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS- 201038, R- 103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC- 635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikations formen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszu- kommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerei- Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung
ber. berechnet
br s breites Singulett (bei NMR)
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. TL der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
gef. gefunden
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
PdCl2(dppf)xCH2Cl2 [1 ,1 '-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichlorpalladium(II)- Dichlormethan-
Komplex
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) LC/MS-Methoden:
Methode 1 :
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50 °C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 2:
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A ->■ 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 3:
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A ->· 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4:
Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1 100 Serie; Säule : Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
5-Chlor-3-(2,3,6-trifluorbenzyl)-lH-indazol-l-carboximidamid
Figure imgf000064_0001
4.60 g (10.96 mmol) 2-[l-(2-Brom-5-chlor he yl)-2-(2,3,6- rifluoφhenyl)ethyliden]-hydrazin- carboximidamid (die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 2010/065275, Example 3, Step B, page 36-37) und 2.09 g (10.96 mmol) Kupfer-(I)-iodid wurden in NMP (150 ml) in einem lL-Rundkolben vorgelegt, und dann 14 min in einem auf 170°C vorgeheizten Ölbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im Eisbad abgekühlt, mit einem Eis/Wasser-Gemisch (400 ml) versetzt und konzentrierter wäßriger Ammoniak-Lösung (200 mL) hinzugegeben. Nach 15 minütigem Rühren wurde der Feststoff abgesaugt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 3.00 g (39 % d. Th., 49%ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+
Beispiel 2A
Methyl-3,3-dicyan-2,2-dimethylpropanoat
Figure imgf000064_0002
In THF (91 ml) wurden 1.816 g (45.411 mmol) Natriumliydrid (60% in Mineralöl) langsam mit 3 g (45.411 mmol) Malonsäuredinitril versetzt. Anschliessend wurden 5.876 ml (45.41 1 mmol) Methyl- 2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden nochmals 5.876 ml (45.41 1 mmol) Methyl-2-brom-2- methylpropanoat zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 50°C erhitzt. Dann wurden abermals 1.762 ml (13.623) mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 4h auf 50°C erhitzt. Der Ansatz wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Man erhielt 8.9 g Rohprodukt, welches per Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan- Essigsäureethylester 4: 1) gereinigt wurde.
Ausbeute: 6.47 g (85% d. Th.)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 5.27 (s, 1H). Beispiel 3A
4-Ajnino-2-[5-chlor-3-(2,3,6-trifluorbeirzyl)-lH-indazol-l-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro
pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000065_0001
350 mg (0.52 mmol, 49%-ige Reinheit) des Rohprodukts von Beispiel 1A und 301 mg (1.81 mmol) Beispiel 2A wurden in tert.-Butanol (2.3 ml) vorgelegt und 98.6 mg (0.88 mmol) Kalium-tert.- Butylat hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit ca. 7%-iger wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde an 150 ml Kieselgel mit Cyclohexan / Essigsäureethylester 1 : 1 chromatographisch gereinigt. Es wurden 120 mg (38 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1 .34 (s, 6H), 4.46 (s, 2H), 7.00 (br. s., 2H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 1 1.10 (s, 1 H).
Beispiel 4A l-(2-Bromphenyl)-2-(2-fluoiphenyl)ethanon
Figure imgf000066_0001
15.0 g (69.8 mmol) 2-Brombenzoesäuremethylester und 11.8 g (76.7 mmol) 2-Fluorphenylessigsäure wurden unter Argonatmosphäre in THF (278 ml) bei -70°C vorgelegt und 174 ml einer IM Lösung von Natriumhexamethyldisilazan in THF über 20 min. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt, 30 min bei dieser Temperatur gerührt und IN Salzsäure (278 ml) hinzugefügt. Nach 1 h kräftigem Rühren unter Gasentwicklung (CC -Abspaltung) wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 16.8 g Rückstand (55%ige Reinheit) erhalten. Der Rückstand wurde in THF (140 ml) gelöst, mit IN Natronlauge (70 ml) versetzt und 4 h bei RT gerührt, um überschüssigen Ester zu verseifen. Das THF wurde am Rotationsverdampfer entfernt, die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach der Trocknung und dem Entfernen des Lösungsmittels wurden 12.2 g Rückstand erhalten (ca. 80%ige Reinheit). Der Rückstand wurde in THF (100 ml) gelöst, mit IN Natronlauge (40 ml) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das THF wurde am Rotationsverdampfer entfernt, die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach der Trocknung und dem Entfernen des Lösungsmittels wurden 7.90 g (37 % d. Th.) der Titelverbindung isoliert. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 4.35 (s, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.70 - 7.78 (m, 2H).
Beispiel 5A
2- [ 1 -(2-Brom henyl)-2-(2-fluoφhenyl)ethyliden]hydrazincarboximidamid
Figure imgf000067_0001
7.80 g (26.6 mmol) Beispiel 4A und 5.88 g (53.2 mmol) Aminoguanidin-Hydrochlorid wurden in Ethylenglykol (193 ml) vorgelegt und 8.50 g (59.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 120°C an einer Destillationsbrücke erhitzt. Nach Abkühlung wurden nochmals 5.88 g (53.2 mmol) Aminoguanidin-Hydrochlorid sowie 8.50 g (59.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex hinzugegeben und 3h bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser (750 ml) versetzt und mit IN Natronlauge ein pH Wert von 11-12 eingestellt. Nach beginnender Kristallbildung wurden 300 g Eis hinzugegeben, 5 min gerührt und der Feststoff dann abfiltriert. Der Rückstand wurde zuerst mit Wasser, dann mit Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 8.30 g (87 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z (Br-Isotop 1 + 2) = 349 + 351 (M+H)+
Beispiel 6A
3 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-indazol- 1 -carboximidamid
Figure imgf000067_0002
320 ml N-Methylpyrrolidon wui-den auf 140°C erhitzt, 8.20 g (23.5 mmol) Beispiel 5A und 4.47 g (23.5 mmol) upfer-(I)-iodid hinzugegeben und 14 min bei 170° Badtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend langsam auf 1 L Eiswasser gegeben und konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung (350 mL) hinzugegeben. Nach 5 minütigem Rühren wurde 1 L Essigsäureethylester hinzugegeben und das Gemisch 10 min gerührt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 7.10 g (74 % d.Th., 66%ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 269 (M+H)+
Beispiel 7A
4-Ainino-2-[3-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-l -yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000068_0001
7.00 g (17.2 mmol, 66 %-ige Reinheit) des Rohprodukts von Beispiel 6A und 5.72 g (34.4 mmol) Beispiel 2A wurden in tert.-Butanol (77.0 ml) vorgelegt und 3.29 g (29.3 mmol) Kalium-tert.- Butylat hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester verdünnt und mit ca. 7%-iger wässriger Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde an 600 ml Kieselgel mit Cyclohexan / Essigsäureethylester 2:3 chromatographisch gereinigt. Es wurden 2.20 g (29 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff erhalten. LC-MS (Methode 3): R, = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 403 (M+H)+
!H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.35 (s, 6H), 4.39 (s, 2H), 6.97 (br. s., 2H), 7.11 - 7.18 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 1 1.10 (s, 1H). Beispiel 8A l -(2-Bi m-5-fluorphenyl)-2-(2-fluorphenyl)ethanon
Figure imgf000069_0001
15.0 g (63.1 mmol) 2-BiOm-5-fluorbenzoesäuremethylester und 1 1.7 g (75.7 mmol) 2-Fluorphenyl- essigsäure wurden unter Argonatmosphäre in THF (278 ml) bei -70°C vorgelegt und eine IM Lösung von Nahexamethyldisilazan in THF (158 ml) über 20 min. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min. bei dieser Temperatur gerührt, auf 0°C erwärmt, weitere 30 min bei 0°C gerührt und dann IN Salzsäure (251 ml) hinzugefügt. Nach 1 h kräftigem Rühren unter Gasentwicklung (CC -Abspaltung) wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester (700 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 16.9 g Rückstand erhalten (50%ige Reinheit). Der Rückstand wurde in THF (200 ml) gelöst, mit IN Natronlauge (100 ml) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das THF wurde am Rotationsverdampfer entfernt, die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert und die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung sowie gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 9.10 g (42 % d.Th.) der Titelverbindung als Feststoff isoliert.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 4.36 (s, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.71 - 7.80 (m, 2H). Beispiel 9A
2-[l-(2-Brom-5-fluoφhenyl)-2-(2-fluol henyl)ethyliden]hydrazmcarboximidamid
Figure imgf000070_0001
9.00 g (28.9 mmol) Beispiel 8A und 6.40 g (58.9 mmol) Aminoguanidin-Hydrochlorid wurden in Ethylenglykol (207 ml) vorgelegt und 9.24 g (65.1 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 120°C an einer Destillationsbrücke erhitzt. Nach Abkühlung wurden nochmals 6.40 g (58.9 mmol) Aminoguanidin-Hydrochlorid sowie 9.24 g (65.1 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex hinzugegeben und 3h bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Wasser (800 ml) gegeben und mit IN Natronlauge ein pH Wert von 11-12 eingestellt. Nach beginnender Niederschlagsbildung wurden 300 g Eis hinzugegeben und 15 min gerührt. Wegen der klebrigen Beschaffenheit des Niederschlags wurde das Wasser abdekantiert und der Rückstand noch zweimal mit je 200 ml Wasser ausgerührt. Der klebrige Niederschlag wurde in Diethylether gelöst, mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und 6.00 g (54 % d. Th.) der Titelverbindung als Schaum isoliert.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 367 + 369 (M+H)+ Beispiel 10A
5-Fluor-3 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-indazol- 1 -carboximidamid
Figure imgf000070_0002
222 ml N-Methylpyrrolidon wurden auf 140°C erhitzt, 6.00 g (16.3 mmol) von Beispiel 9A und 3.11 g (16.3 mmol) upfer-(I)-iodid hinzugegeben und 14 min bei 170°C Badtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend langsam auf 700 ml Eiswasser gegeben und konzentrierte, wäßrige Ammoniak-Lösung (230 mL) hinzugegeben. Nach 5 minütigem Rühren wurde 700 ml Essigsäureethylester hinzugegeben und 10 min gerührt. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinten organischen Phasen dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 6.00 g (64 % d.Th., 50%ige Reinheit) Produkt erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 3): Rt = 1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+ Beispiel IIA
4-Amino-2-[5-fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-indazo
d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000071_0001
6.00 g (ca. 10.5 mmol, 50%-ige Reinheit) des Rohprodukts von Beispiel 10A und 5.22 g (31.4 mmol) Beispiel 2A wurden in tert.-Butanol (46.0 ml) vorgelegt und 2.00 g (17.8 mmol) Kalium-tert.- Butylat hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit ca. 7%-iger wässriger Ammoniumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde an 600 ml Kieselgel mit Cyclohexan / Essigsäureethylester 2:3 chromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und mit ca. 20 ml Diethylether verrührt, abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Es wurden 1.80 g (37 % d. Th.) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+ Beispiel 12A 3,5-Difluoi yridin-2-carbonylchlorid
Figure imgf000072_0001
Eine Suspension von 5.00 g (31.4 mmol) 3,5-Difluorpyridin-2-carbonsäure in Thionylchlorid (21 mL) wurde 5 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand zweimal in wenig Toluol aufgenommen und wieder eingeengt. Man erhielt 3.80 g eines Feststoffs, der ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 13A
Methyl-3-(3,5-difluorpyridin-2-yl)-2-(2-fluorphenyl)-3-oxopropanoat
Figure imgf000072_0002
In THF (30 mL) wurden unter Argon 21.4 mL (21.4 mmol) Lithiumhexamethyldisilazid (1.0 M in THF) vorgelegt und bei -78°C eine Lösung von 3.00 g (17.8 mmol) 2-Fluorphenylessigsäure- methylester in THF (15 mL) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei -78°C gerührt und anschließend eine Lösung von 3.80 g (21.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in THF (15 mL) zugetropft. Die Lösung wurde lh bei -78°C gerührt, danach auf RT gebracht und portionsweise mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit MTBE verrührt, der Feststoff ab filtriert und das Filtrat eingeengt. Kieselgelchromatographie (Laufmittel: Cyclohexan- Essigsäureethylester 30: 1 , 20: 1) des Rückstands lieferte 3.66 g (87%-ige Reinheit, 57 % d. Th.) der Titelverbindung. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 310 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 = 3.66 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 4H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 1 H), 8.68 - 8.71 (m, 1H).
Beispiel 14A l -(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-2-(2-fluorphenyl)ethanon
Figure imgf000073_0001
In DMSO (37 mL) wurden 1 1.65 g (37.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A vorgelegt. Anschließend wurden 2.42 g (41.44 mmol) Natriumchlorid sowie Wasser (7 mL) zugefügt und die Mischung 30 min bei 150°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, die organische Phase dreimal mit Wasser sowie einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 9.07 g (89 %ig, 85 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als Feststoff, der ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ = 4.53 (s, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 8.1 1 - 8.18 (m, 1H), 8.70 - 8.72 (m, 1H).
Beispiel 15A 6-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-l H-pyrazolo[4,3-b]pyridin
Figure imgf000074_0001
In Pyridin (84 mL) wurden 9.07 g (32.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A vorgelegt. Anschließend wurden 8.10 g (162 mmol) Hydrazinhydrat sowie 19.8 mg (0.162 mmol) 4- Dimethylaminopyridin zugefügt und die Mischung 30 min zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT mit Essigsäureethylester verdünnt und viermal mit 10%-iger wässriger Zitronensäure-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit MTBE versetzt und der Feststoff abfiltriert. Dieser wurde im Hochvakuum getrocknet und lieferte 1.79 g (79%ig, 18% d. Th.) der Titelverbindung. Das Filtrat wurde eingeengt und lieferte weitere 4.86 g (61 >ig, 37% d. Th.) der Titelverbindung. Die beiden Fraktionen wurden vereinigt und ohne weitere Reinigung umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 246 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.33 (s, 2H), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.48 - 8.51 (br. s, 1H). Beispiel 16A l ,4,5,6-Tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carbonitril
Figure imgf000074_0002
Die Darstellung der Verbindung ist beschrieben in: Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 543. Beispiel 17A 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carbonitril
Figure imgf000075_0001
10.320 g ( 77.50 mmol) l ,4,5,6-Tetahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-cart>onitril wurden in 100 ml DMF gelöst, mit 30.304 g (93.01 mmol) Cäsiumcarbonat und 16.116 g (85.26 mmol) 2- Fluorbenzylbromid versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über einen Siliconfilter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (Eluent: Hexan/Essigsäureethylester, Gradient) gereinigt. Es wurden 1 1.37 g (60% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. lH-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 2.59-2.64 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 1 H), 7.36-7.43 (m, 1H).
Beispiel 18A l -(2-Fluorbenzyl)-l ,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carboximidamid
Figure imgf000075_0002
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 3.600 g (14.92 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6- tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carbonitril in 37 ml absolutem Methanol gelöst. Es wurden 1.306 (24.17 mmol) Natriummethylat zugegeben und 4 h bei RT gerührt. Es wurden 1.452 g (24.17 mmol) Essigsäure sowie 1.197 g (22.38 mmol) Ammoniumchlorid addiert und die Suspension über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in 100 ml Wasser und 25 ml IN Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2N Natronlauge basisch gestellt (pH = 12) und dreimal mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol (v/v = 8:2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, mit Toluol versetzt und erneut zur Trockne einrotiert. Es wurden 1.94 g ( 50% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
Beispiel 19A
4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000076_0001
300 mg (1.15 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carboximidamid wurden mit 2 ml tert. -Butanol, 287 mg (1.38 mmol) Methyl-3,3-dicyan-2,2-dimethylpropanoat gelöst in 2 ml tert. -Butanol sowie 181 mg (1.61 mmol) Kalium-tert. -butylat versetzt und 72 h unter Rückfluss erhitzt. Es wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Wasser/lsopropanol (v/v = 3: 1) verrührt. Der Feststoff wurde ab filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 385 mg (80% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 393 (M+H)+
Beispiel 20A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carboximidohydrazid
Figure imgf000077_0001
200 mg (0.77 mmol) l -(2-Fluorbenzyl)-l ,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carboximidamid wurden in 4 ml Ethanol vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Es wurden 310 mg (3.07 mmol) Triethylamin sowie 48 mg (0.77 mmol) 80%-iges Hydrazinhydrat zugegeben und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, in Essigsäureethylester aufgenonmien und dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 209 mg (100 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 274 (M+H)+
Beispiel 21A
Methyl-2- {3-[l-(2-fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-5-hydroxy-l,2,4- triazin-6-yl} -2-methylpropanoat
Figure imgf000077_0002
Es wurden 218 mg (1.13 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat in 5 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden 205 mg (0.75 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6- tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-carboximidohydrazid suspendiert in 5 ml Ethanol addiert und über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, der Filterkuchen mit wenig Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 — > 100:0) gereinigt. Es wurden 48 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 54%, 8% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 412 (M+H)+
Beispiel 22A 4-Chlor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Figure imgf000078_0001
Die Darstellung der Verbindung ist beschrieben in: J. Org. Chem. 1958, 23, 191. Beispiel 23A
6-Methyl- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin
Figure imgf000078_0002
4.464 g (ca. 24.28 mmol, Reinheit 92%) 4-Chlor-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wurden in 180 ml Dioxan gelöst und mit 2.948 g (29.14 mmol) Triethylamin sowie 5.629 g 20% Palladiumhydroxid auf Kohle versetzt und mit Wasserstoff bei 3 bar und RT für 2 d hydriert. Es wurden 100 ml Essigsäureethylester, 2.948 g (29.14 mmol Triethylamin sowie 2.000 g 20% Palladiumhydroxid auf Kohle addiert. Das Gemisch wurde mit Wasserstoff bei 3 bar und RT für 3 h hydriert. Es wurde über Celite filtriert mit wenig Dioxan/Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 2.180 g (Reinheit 73%>, 49% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.40 min; MS (ESIpos): m/z = 135 (M+H) Beispiel 24A
3-Iod-6-methyl- 1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Figure imgf000079_0001
Es wurden 2.180 g (Reinheit 73%, ca. 11.82 mmol) 6-Methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 3.987 g (17.72 mmol) N-Iodsuccinimid in 30 ml DMF gelöst und 2 h bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 7.950 g (38% Reinheit, 100%> d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+ Beispiel 25A
1 -(2-Fluorbenzyl)-3-iod-6-methyl- 1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Figure imgf000079_0002
Es wurden 7.950 g (13.76 mmol) 3-Iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 4.930 g (15.13 mmol) Cäsiumcarbonat in 20 ml DMF vorgelegt und mit 2.860 g (15.13 mmol) 2- Fluorbenzylbromid gelöst in 5 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 30:70 —> 95:5) gereinigt. Es wurden 1.030 g der Zielverbindung erhalten (20% d. Th.). LC-MS (Methode 3): Rt = 2.27 min; MS (ESIpos): m z = 369 (M+H)+ Beispiel 26A
1 -(2-Fluorbenzyl)-6-methyl- 1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carbonitril
Figure imgf000080_0001
Es wurden 1.485 g (4.03 mmol) l -(2-Fluorbenzyl)-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 397 mg (4.44 mmol) Kupfer(I)cyanid in 1 1 ml absolutem DMSO vorgelegt und 2 h bei 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde über Celite filtriert und mit Essigsäureethylester sowie THF nachgewaschen. Die organische Phase wurde mit 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung, gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 994 mg (Reinheit 81%, 75 % d. Th. ) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 268 (M+H)+
Beispiel 27A
1 -(2-Fluorbenzyl)-6-methyl- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin-3 -carboximidamid
Figure imgf000080_0002
Unter einer Argonatmosphäre wurden 994 mg (Reinheit 81%, ca. 3.01 mmol) 1 -(2-Fluorbenzyl)-6- methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carbonitril in 15 ml absolutem Methanol gelöst. Es wurden 209 mg (3.72 mmol) Natriummethylat zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 31 mg (0.56 mmol) Natriummethylat nachgesetzt und 15 min bei RT gerührt. Es wurden 871 mg (14.50 mmol) Essigsäure sowie 489 mg (4.46 mmol) Ammoniumchlorid addiert und die Mischung für 45 min bei 45°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit IN Natronlauge verrührt, der Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 918 mg (Reinheit 91%, 97% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2) Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+
Beispiel 28A
4-Amiiio-2-[l-(2-fluorbeiizyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000081_0001
200 mg (0.70 mmol) l -(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carboximidamid wurden mit 3 ml tert. -Butanol, 146 mg (0.70 mmol) Methyl-3,3-dicyan-2,2-dimethylpropanoat gelöst in 1.5 ml tert. -Butanol sowie 94 mg (0.84 mmol) Kalium-fert. -butylat versetzt und 48 h unter Rückfluss erhitzt. Es wurde Wasser addiert und der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser/Ethanol verrührt. Der Feststoff wurde ab filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 102 mg (34% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m z = 419 (M+H)+
Beispiel 29A 1 -(2-Fluorbenzyl)-6-methyl- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin-3 -carboximidohydrazid
Figure imgf000082_0001
688 mg (ca. 2.20 mmol, Reinheit 92%) l -(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3- carboximidamid wurden in 10 ml Ethanol vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Es wurden 891 mg (8.80 mmol) Triethylamin sowie 138 mg (2.20 mmol) 80%-iges Hydrazinhydrat zugegeben und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 654 mg (Reinheit 93%, 92 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 300 (M+H)+
Beispiel 30A
Methyl-2- {3-[l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxy- 1 ,2,4- triazin-6-yl} -2-methylpropanoat
Figure imgf000082_0002
Es wurden 615 mg (3.27 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat in 13 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden 652 mg (2.18 mmol) 1 -(2-Fluorbenzyl)-6-methyl- lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carboximidohydrazid suspendiert in 13 ml Ethanol addiert und über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, der Filterkuchen mit wenig Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 30:70 — > 100:0) gereinigt. Es wurden 182 mg der Zielverbindung erhalten (19% d. Th.).
LC-MS (Methode 1 ): R, = 0.91 min; MS (ESIpos): m z = 438 (M+H)+ Beispiel 31A l -(2,3-Difluorbenzyl)-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
Figure imgf000083_0001
Es wurden 7.100 g (ca. 10.92 mmol, Reinheit 40%) 3-Iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 4.626 g (14.20 mmol) Cäsiumcarbonat in 100 ml DMF vorgelegt und mit 2.939 g (14.20 mmol) 2,3-Difluorbenzylbromid gelöst in 50 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei RT gerührt, auf 1.5 1 Eiswasser gegeben und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 30:70— > 95:5) gereinigt. Es wurden 1.360 g der Zielverbindung erhalten (31% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 387 (M+H)+ Beispiel 32A
1 -(2,3 -Difluorbenzyl)-6-methyl- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin-3 -carbonitril
Figure imgf000084_0001
Es wurden 1.360 g (3.35 mmol) l-(2,3-Difluorbenzyl)-3-iod-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 330 mg (3.68 mmol) Kupfer(I)cyanid in 10 ml absolutem DMSO vorgelegt und 2 h bei 150°C erhitzt. Nach dem Abkülilen wurde Ansatz auf 200 ml Essigsäureethylester gegeben und mit einer Mischung aus konzentrierter wässriger Ammoniak-Lösung sowie halbgesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung (v/v = 1 :3) gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 1.040 g (Reinheit 92%, 100 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): t = 0.98 min; MS (ESIpos): m z = 286 (M+H)+
Beispiel 33A l-(2,3-Difluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carboximidamid
Figure imgf000084_0002
Unter Argonatmosphäre wurden 0.73 ml (3.35 mmol) einer 25%-igen Natriummethylat-Lösung in Methanol vorgelegt und mit 1.040 g (Reinheit 92%, 3.35 mmol) l-(2,3-Difluorbenzyl)-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carbonitril gelöst in 4 ml absolutem Methanol versetzt. Es wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 215 mg (4.03 mmol) Ammoniumchlorid sowie 786 mg (13.08 mmol) Essigsäure addiert und die Mischung für 2 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit 10 ml Essigsäureethylester sowie 1 ml Wasser versetzt und mit 2N Natronlauge basisch gestellt (pH=10). Es wurde 1 h bei RT gerührt, Wasser zugegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 840 mg (Reinheit 85%, 70% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+ Beispiel 34A
4-Amino-2-[l -(2,3-difluorbenzyl)-6-methyl-l H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pynOlo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000085_0001
400 mg (1.1 1 mmol) l -(2,3-Difluorbenzyl)-6-methyl-l H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carboxiiTiid- amid wurden mit 3 ml tert. -Butanol, 277 mg (1.33 mmol) Methyl-3,3-dicyan-2,2-dimethylpropanoat gelöst in 2 ml tert. -Butanol sowie 175 mg (1.56 mmol) Kalium-fert. -butylat versetzt und 24 h zum Rückfluss erhitzt. Es wurde wenig Wasser addiert und die Reaktionslösung über präparative HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 30:70 — > 95:5) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser/Isopropanol verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und erneut mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Salzsäure, Gradient 20:80— > 100:0) gereinigt. Es wurden 170 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H) Beispiel 35A
1 -(2,3 -Difluorbenzyl)-6-methyl- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin-3 -carboximidohydrazid
Figure imgf000086_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 440 mg (1.237 mmol, Reinheit 85%) l-(2,3-Difluorbenzyl)-6- methyl-1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin-3-carboximidamid in 6 ml Ethanol vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Es wurden 500 mg (4.49 mmol) Triethylamin sowie 85 mg (1.361 mmol) 80%-iges Hydrazinhydrat zugegeben und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 421 mg (Reinheit 84%, 90 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+
Beispiel 36A
Methyl-2- {3-[l -(2,3-difluorbenzyl)-6-methyl- 1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxy-l ,2,4- triazin-6-yl} -2-methylpropanoat
Figure imgf000087_0001
Es wurden 374 mg (1.985 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat in 8 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden 420 mg (1.324 mmol) l -(2,3-Difluorbenzyl)-6- methyl- 1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carboximidohydrazid suspendiert in 8 ml Ethanol addiert und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Es wurden erneut 299 mg (1.588 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl- 3-oxobutandioat gelöst in 3 ml Ethanol addiert und über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und direkt mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 30:70 — »■ 100:0) gereinigt. Es wurden 163 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 89%, 24% d. TL).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+
Beispiel 37A
1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin
Figure imgf000087_0002
Die Darstellung der Verbindung ist beschrieben in: J. Am. Chem.Soc. 1956, 75, 784.
Beispiel 38A
3 -Iod- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin
Figure imgf000088_0001
Es wurden 520 mg (4.33 mmol) lH-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 1.461 g (6.496 mmol) N- Iodsuccinimid in 10 ml DMF gelöst und 3 h bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkülilen wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 569 mg (53% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 247 (M+H)+ Beispiel 39A
1 -(2-Fluorbenzyl)-3 -iod- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin
Figure imgf000088_0002
Es wurden 569 mg (2.313 mmol) 3 -Iod- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin und 828 mg (2.544 mmol) Cäsiumcarbonat in 10 ml DMF vorgelegt und mit 481 mg (2.544 mmol) 2-Fluorbenzylbromid gelöst in 2 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, mit 50 ml Wasser verdünnt, abgesaugt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 733 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 83%, 74% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): R, = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+
Beispiel 40A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin-3 -carbonitril
Figure imgf000089_0001
Es wurden 950 mg (Reinheit 85%, ca. 2.281 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-3-iod-l H-pyrazolo [3,4- djpyrimidin und 225 mg (2.509 mmol) Kupfer(I)cyanid in 6 ml absolutem DMSO vorgelegt und 2 h bei 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde über Celite filtriert und mit Essigsäureethylester sowie THF nachgewaschen. Die organische Phase wurde mit 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung, gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 685 mg (Reinheit 84%, 99% d. Th. ) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2) Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 254 (M+H)+ Beispiel 41A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin-3 -carboximidamid-Acetat
Figure imgf000089_0002
Unter einer Argonatmosphäre wurden 685 mg (Reinheit 84%, ca. 2.273 mmol) 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin-3-carbonitril in 8 ml absolutem Methanol gelöst. Es wurden 127 mg (2.273 mmol) Natriummethylat zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Es wurden 532 mg (8.864 mmol) Essigsäure sowie 299 mg (2.273 mmol) Ammoniumchlorid addiert und die Mischung für 45 min unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit 20 ml IN Natronlauge verrührt, der Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 610 mg (Reinheit 86%, 86%) d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): R, = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+ Beispiel 42A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d] pyrimidin-3 -carboximidohydrazid
Figure imgf000090_0001
610 mg (ca. 1.92 mmol, Reinheit 86%) l-(2-Fluorbenzyl)-l H-pyrazolo [3, 4-d]pyrimidin-3- carboximidamid wurden in 10 ml Ethanol vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Es wurden 777 mg (7.68 mmol) Triethylamin sowie 120 mg (1.920 mmol) 80%-iges Hydraziiihydrat zugegeben und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 590 mg (Reinheit 89%, 95 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+ Beispiel 43A Methyl-2- { 3-[l -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6-yl} -2- methylpropanoat
Figure imgf000091_0001
Es wurden 584 mg (3.103 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat in 12 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden 590 mg (2.069 mmol) l -(2-Fluorbenzyi)-lH- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carboximidohydrazid suspendiert in 12 ml Ethanol addiert und über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, der Filterkuchen mit wenig Ethanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Acetonitril verrührt. Es wurden 188 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 93%, 20% d. Th.).
LC-MS (Methode 2) Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+ Beispiel 44A
Dimethyl-3-(2-carbamoylhydrazinyliden)-2,2-dimethylbutandioat
Figure imgf000091_0002
10 g (90 mmol) Semicarbazid-Hydrochlorid, 15.5g (82 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3- oxobutandioat und 8.1g (82 mmol) Natriumacetat wurden in 135 ml Wasser bei RT über Nacht gerührt und zwei Tage stehen gelassen. Es wurde mit Eiswasser gekühlt, der farblose Niederschlag abfilniert, mit etwas Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausb.: 15.4 g (77% d.Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 246 (M+H)+ lH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ [ppm] = 1.37 (s, 6 H), 3.59 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.77 (br. s., 2 H), 10.82 (s, 1 H)
Beispiel 45A
Methyl-2-(3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-yl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000092_0001
15.35 g (62.5 mmol) Beispiel 44A wurden in 235 ml Methanol gelöst und mit 6.8 g (125 mmol) Natiiummethylat versetzt, wobei schnell ein farbloser Niederschlag ausfiel. Es wurde mit 235 ml Methanol verdünnt und das Reaktionsgemisch anschließend 1.5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt und der Rückstand langsam zu einer Lösung von 14.4 ml (251 mmol) Eisessig in 150 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde teilweise eingeengt, mit Eiswasser gekühlt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser nachgewaschen und über Nacht bei 45°C im Vakuum getrocknet.
Ausb.: 11.0 g (82% d. TL). LC-MS (Methode 3): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 212 (M-H)~
:H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ [ppm] = 1.35 (s, 6 H), 3.55 (s, 3 H), 12.16 (br. s., 2 H)
Beispiel 46A
Methyl-2-(3,5-dichlor- 1 ,2,4-triazin-6-yl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000093_0001
5.15 g (24 mmol) Beispiel 45A wurden in 100 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml DMF über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und anschliessend unter externer Kühlung im Eisbad vorsichtig mit Eis verrieben wurde. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde unter Rühren mit festem Natriumhydrogencarbonat pH 6 eingestellt, die Phasen getrennt und die Wasserphase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (4.88g) wurde mit Dichlormethan/Essigsäureethylester (10:1) über eine Kieselgelschicht filtriert.
Ausb.: 3.1 g (51% d. TL) LC-MS (Methode 3): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+
Beispiel 47A
3-Chlor-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000093_0002
2 g (8 mmol) Beispiel 46 A wurden in 30 ml Dioxan gelöst, mit 10 ml aq. konz. Ammoniak versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt. Der Rückstand mit 50 ml Wasser verrührt und dann abgesaugt.
Ausb.: 1.12 g ( 71 % d. Th)
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 199 (M+H)+ lH NMR (400 MHz, DMSO-ifc) δ [ppm] = 1.40 (s, 6 H), 12.40 (br. s, 1 H) Beispiel 48A
3-Chlor-5-(4-methoxybenzyl)-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000094_0001
Zu einer Lösung von 390 mg (2.84 mmol) 4-Methoxy-benzylamin und 2.3ml (13.2 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml THF tropfte man bei 0°C eine Lösung von 645 mg (2.58 mmol) Beispiel 46A in 5ml THF und rührte die Suspension über Nacht bei RT nach. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Ausb.: 1.4 g Rohprodukt. 1.1g des Rohproduktes wurden zweimal mit Dichlormethan/Methanol (100:1) per Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Ausb.: 395 mg (60% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 319 (M+H)+ Beispiel 49 A
3-[6-Fluor-3-(2-fluorbeiizyl)-lH-pyrazolo[4 -b]pyridin-l -yl]-5-(4-methoxybenzyl)-7,7-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazin-6-on
H3C-
Figure imgf000094_0002
200 mg (0.82 mmol) Beispiel 15A wurden in 3ml NMP gelöst, mit 40 mg (1 mmol) Natriumhydrid (60%ig) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 235 mg Rohprodukt aus Beispiel 48A zugegeben und 2h bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und eingeengt. Eine Reinigung über präp. HPLC (Reprosil C18, Gradient aus Acetonitril/0.01 % aq. Ameisensäure) ergab 131 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 528 (M+H)+
LH NMR (400 MHz, DMSO-< 6) δ [ppm] = 1.50 (s, 6 H), 3.72 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 6.88 (d, 2 H), 7.10 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.38 (m, 3 H), 7.42 (t, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 8.75 (m, 1 H) Beispiel 50A
5-Fluor-3 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-indazol
Figure imgf000095_0001
Die Titelverbindung wurde ausgehend von 2,5-Difluorbenzoylchlorid und 2-Fluorphenylessigsäure- methylester analog der Verfahren für Beispiel 12A, 13A, 14A und 15A hergestellt LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 245 (M+H)+
LH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ [ppm] = 4.27 (s, 2 H), 7.01 - 7.42 (m, 6 H), 7.51 (dd, 1 H), 12.90 (br. s., 1 H)
Beispiel 51A
5-Fluor-3-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-lH-indazol
Figure imgf000096_0001
Schritt a) Herstellung von Iod(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)zink (analog J. Org. Chem. 2002, 76, 6863 -6870):
Figure imgf000096_0002
Unter Argon wurden 7.16 g (110 mmol) Zinkpulver in 22 ml THF vorgelegt. Unter Rühren wurde 1.45 g (7.7 mmol) 1 ,2-Dibromethan zugegeben und die Mischung mit dem Heißluftion viermal jeweils kurz zum Sieden erhitzt und wieder auf RT abgekühlt. Dann wurden 230 mg (2.12 mmol) Trimethylsilychlorid zugegeben, die Mischung wurde 10 min bei RT gerührt und schließlich unter externer Kühlung mit Eiswasser eine Lösung von 10 g (36.5 mmol) 1 , 1 , 1 ,2,2-Pentafluor-4-iodbutan in 22 ml THF bei RT zugetropft und 15 min nachgerührt. Aus der dunkelgrauen Suspension wurde das Reagenz über einen Mikrofilter mit einer Spritze entnommen. Für die Lösung wurde ein Gehalt von 0.83 M angenommen.
Schritt b) 5-Fluor-3-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-lH-indazol
Eine Lösung von 2.0 g (5.52 mmol) tert.-Butyl-5-fluor-3-iod-lH-indazol-l-carboxylat (Herdemann M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2010 , 20, 6998 - 7003) in 30 ml wasserfreiem THF wurde jeweils dreimal evakuiert und mit Argon belüftet. Dann wurden 506 mg (0.55 mol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und 256.5 mg (1.1 1 mmol) Tri(2-furyl)phosphin zugegeben, nochmals evakuiert und mit Argon belüftet. Nun wurden 9.32 ml (ca. 7.73 mmol) der Lösung aus Schritt a) innerhalb 20 min bei 4-6°C zugegeben, 10 min bei 4°C und über Nacht ohne externe Kühlung weitergerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingengt. Ein Teil des Rückstandes (470 mg) wurde über die präparativer HPLC (Reprosil C18, Gradient aus Acetonitril/0.01 % aq. Ameisensäure) gereinigt. Ausb.: 190 mg (13% d. Th.). Der zweite Teil des Rückstandes (1.9 g) wurde an 120 g Kieselgel mit i-Hexan / Essigsäureethylester (Gradient 10: 1 bis 2: 1 ) chromatographisch gereinigt. Es wurden 915 mg (Reinheit: 86%, entspr. 51% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Gesamtausb.: 64% d. Th.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 283 (M+H)+ 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 2.60 - 2.84 (m, 2H), 3.10 - 3.25 (m, 2H), 7.23 (td, 1H), 7.44 - 7.57 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 12.93 (s, 1 H).
Beispiel 52A
3-[6-Fluor-3-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-l H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l -yl]-5-(4-methoxybenzyl)-7,7- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000097_0001
150 mg (0.53 mmol) Beispiel 51A wurden in 2 ml NMP gelöst, mit 21.3 mg (0.53 mmol) Natriumhydrid (60%>ig) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 141 mg (0.44 mmol) Beispiel 48A zugegeben, es wurde 7 h bei RT gerührt und 2 Tage stehen gelassen. Es wurden weiter 12.4 mg (0.31 mmol) Natriumhydrid und 85 mg (0.27 mmol) Beispiel 48A zugegeben und 3 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 5 M Ameisensäure ein pH von 4-5 eingestellt und über die präp. HPLC (Reprosil C18, Gradient aus Acetonitril/0.01 %> aq. Ameisensäure) gereinigt. Ausb.: 74 mg (25% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): nVz = 565 (M+H) lH NMR (400 MHz, DMSO-t/6) δ [ppm] = 1.50 (s, 6 H), 2.77 - 2.96 (m, 2 H), 3.35 (t, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.92 (s, 2 H), 6.90 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.51 (td, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 8.51 (dd, 1 H)
Beispiel 53A
6-Chlor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-indazol-3 -carbonitril
Figure imgf000098_0001
Unter Argon wurden zu einer Mischung von 2.3 g (12.9 mmol) 6-Chlor-l H-indazol-3 -carbonitril (WO 201 1/149921 , Expl. 58C) und 2.15 g (15.5 mmol) Kaliumcarbonat in 40 ml DMF 2.45 ml (14.2 mmol) 2-Fluorbenzylbromid, gelöst in 10 ml DMF, gegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde auf 90 ml Wasser gegossen und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.77 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.87 (s, 2 H), 7.16 - 7.36 (m, 3 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 7.95 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H).
Beispiel 54A
6-Chlor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-indazol-3 -carboximidamidacetat( 1 : 1)
Figure imgf000099_0001
Unter Argon wurden zu 0.71 g (13.20 mmol) Natriummethylat in 60 ml Methanol 3.77 g (13.20 mmol, theor. 12.95 mmol) Beispiel 53 A gegeben und es wurde über Nacht bei T gerührt. Dann wurden 0.85 g (15.83 mmol) Ammoniumchlorid und 2.95 ml (51.46 mmol) Essigsäure zugegeben und über Nacht bei 80°C gerührt. Es wurde abgekühlt, im Vakuum eingeengt, mit Essisäureethylester und IM wässriger Natronlauge versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfilrtiert, mit Essigsäureethylester gewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.56 g der Titelverbindung erhalten (55% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+ Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): 8 [ppm] = 1.82 (s, 3 H), 5.80 (s, 2 H), 7.06 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H).
Beispiel 55A
6-Chlor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-indazol-3 -carboximidohydrazid
Figure imgf000099_0002
Bei 0°C wurden 500 mg (1.38 mmol) Beispiel 54A in 15 ml Ethanol mit 0.77 ml (5.51 mmol) Triethylamin und 0.08 ml (1.38 mmol) 80%-igem Hydrazinhydrat versetzt und es wurde erst 10 min bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 10%ige wäßr.Natriumchloridlösung zugegeben und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 408 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+ 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 5.31 (br. s., 2 H), 5.44 (br. s, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.10 - 7.27 (m, 3 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.19 (d, 1 H).
Beispiel 56A
Methyl-2- {3 - [6-chlor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-indazol-3 -yl] -5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6-yl} -2- methylpropanoat
Figure imgf000100_0001
479.7 mg (2.55 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (Helv. Chim. Acta, 1959, 42, 2584) in 10 ml Ethanol wurden zum Rückfluß erhitzt, mit einer Suspension von 405 mg (1.28 mmol) Beispiel 55A in 10 ml Ethanol versetzt und über Nacht am Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff ab filtriert, mit Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 198.4 mg (34%> d. Th.). Nach Einengen des Filtrates wurden weitere 527 mg Rohprodukt der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+ Beispiel 57A
6-Chlor- 1 - [(3 -fluoroyridin-2-yl)methyl] - 1 H-indazol-3 -carbonitril
Figure imgf000101_0001
2.3 g (12.95 mmol) 6-Chlor- l H-indazol-3-carbon tril (WO 201 1/149921 , Expl. 58C) wurden in Analogie zu Beispiel 53A mit 2.07 g (14.25 mmol) 2-(Chlormethyl)-3-fluorpyridin umgesetzt. Es wurden 3.44 g der Titelverbindung erhalten (93% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO- k): δ [ppm] = 6.05 (s, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 2 H), 7.76 - 7.85 (m, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H).
Beispiel 58A 6-Chlor- 1 - [(3 -fluoφyridin-2-yl)methyl] - 1 H-indazol-3 -carboximidamid Acetat
Figure imgf000101_0002
3.44 g (12.0 mmol) Beispiel 57A wurden in Analogie zu Beispiel 54A umgesetzt. Es wurden 3.02 g (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.78 (s, 3 H), 5.94 (s, 2 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.45 (dt, 1 H), 7.78 (t, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H). Beispiel 59A
6-Chlor- 1 - [(3 -fluoφyridin-2-yl)methyl] - 1 H-indazol-3 -carboximidohydrazid
Figure imgf000102_0001
500 mg (1.37 mmol) Beispiel 58A wurden in Analogie zu Beispiel 55A umgesetzt. Es wurden 393.3 mg der Titelverbindung erhalten (90% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 319 (M+H)+
'H-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 5.26 - 5.57 (m, 3 H), 5.85 (s, 2 H), 7.18 (dd, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H).
Beispiel 60A
Methyl-2-(3 - {6-chlor- 1 - [(3 -fluoφyridin-2-yl)methyl] - 1 H-indazol-3 -yl} -5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6- yl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000102_0002
391 mg (1.23 mmol) Beispiel 59A wurden in Analogie zu Beispiel 56A umgesetzt. Die Titelverbindung wurde als Rohprodukt (685.2 mg) nach Einengen der Reaktionslösung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
Beispiel 61A
6-Chlor- 1 -(3 ,3 ,4,4,4-pentafluorbutyl)- 1 H-indazol-3 -carboximidohydrazid
Figure imgf000103_0001
1 g (2.08 mmol, Reinheit 71%) 6-Chlor-l -(3, 3, 4,4,4-pentafluorbutyl)-l H-indazol-3 -carboximidamid (WO 201 1/ 149921 Expl.58E) wurden analog Beispiel 55A umgesetzt. Erhalten wurden 1.04 g der Titelverbindung als Rohprodukt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)+
Beispiel 62A
Methyl-2- {3 - [6-chlor- 1 -(3 ,3 ,4,4,4-pentafluorbutyl)- 1 H-indazol-3 -yl] -5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6-yl} - 2-methylpropanoat
Figure imgf000104_0001
629.6 mg (1.77 mmol) Beispiel 61A (Rohprodukt) wurden analog Beispiel 56A umgesetzt. Erhalten wurden 488.4 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESlpos): m/z = 494 (M+H)+
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
2-[5-CUor-3-(2,3,6-trifluorbenzyl) H-m
pyi olo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000105_0001
100 mg (0.211 mmol) Beispiel 3A wurden in iso-Pentylnitrit (0.612 ml) und Diiodmethan (1.60 ml) vorgelegt und über Nacht auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 53 mg der Titelverbindung erhalten (42% d. Th.). LC-MS (Methode 2): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 584 (M+H)+
Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.47- 7.53 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 1 1.89 (s, 1H).
Beispiel 2
2-[5-Chlor-3-(2 ,6-üifluorbenzyl)-lH-indazol-l -yl]-5,5-dimethyl-5J-dihydro-6H-pyn-olo[2,3- d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000106_0001
Eine Lösung von 52 mg (0.089 mmol) Beispiel 1 in DMF (9 ml) wurde zu 21.4 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) in DMF (1 ml) gegeben und 5 h bei Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Anschliessend wurde über Celite filtriert, mit DMF gewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (AcetonitrikWasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 29 mg der Titelverbindung erhalten (66% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 458 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 4.49 (s, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.46- 7.53 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 11.72 (s, 1H). Beispiel 3
2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 6-on
Figure imgf000107_0001
500 mg ( 1.242 mmol) von Beispiel 7A wurden in iso-Pentylnitrit (3.552 ml) und Diiodmethan (9.430 ml) vorgelegt und über Nacht auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch über Kieselgel filtriert (Dichlormethan:Methanol - Gradient) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan und Methanol versetzt und für 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit Dichlormethan und Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Dieser Rückstand wurde dann mit Methanol und Acetonitril versetzt. Es bildete sich erneut ein Niederschlag, welcher abgesaugt wurde und mit Acetonitril nachgewaschen wurde. Nach Trocknung im Hochvakuum wurden 127 mg der Titelverbindung erhalten (18% d. Th.). Das Filtrat wurde eingeengt, so wurden weitere 334 mg der Titelverbindung in 57%iger Reinheit (30% d. Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 514 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.42 (s, 6H), 4.43 (s, 2H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.29- 7.41 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 1 1.89 (s, 1H). Neben der Titelverbindung wurden 57 mg (9 % d. Th., 86%>ige Reinheit) 2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH- indazol-l-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 4) erhalten.
Beispiel 5
2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyiTolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000108_0001
60 mg (0.1 17 mmol) von Beispiel 3 wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 2 hydriert. Es wurden 14 mg der Titelverbindung erhalten (45% d. Th.).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m z = 388 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 4.42 (s, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.28- 7.33 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 1 1.71 (s, 1H).
Beispiel 6
2-[5-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000108_0002
500 mg (1.189 mmol) von Beispiel I IA wurden in iso-Pentylnitrit (3.40 ml) und Diiodmethan (9.027 ml) vorgelegt und über Nacht auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde über Kieselgel filtriert (Dichlonnethan:Methanol - Gradient) und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 274 mg der Titelverbindung erhalten (43% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 532 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.41 (s, 6H), 4.41 (s, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.29- 7.35 (m, 1H), 7.39-7.43 (ddd, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 1 1.91 (s, 1H).
Neben der Titelverbindung wurden 72 mg (14 % d. Th., 83%ige Reinheit) 2-[5-Fluor-3-(2- fluorbenzyl)- 1 H-indazol- 1 -yl]-4-hydroxy-5,5-dim
(Beispiel 7) erhalten. Beispiel 8
2-[5-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000109_0001
60 mg (0.113 mmol) von Beispiel 6 wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 2 hydriert. Es wurden 34 mg der Titelverbindung erhalten (76% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m z = 406 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 4.41 (s, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.29- 7.34 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.67 (dd, 1H), 11.73 (s br, 1H). Beispiel 9
3-[6-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[^
pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000110_0001
66 mg (0.125 mmol) Beispiel 49A wurden in 4 ml Acetonitril und 1 ml Wasser gelöst und mit 68 mg (0.125 mmol) Ammoniumcer(IV)nitrat versetzt und 1.5h bei RT gerührt. Nach Zugabe von weiteren 68 mg Ammoniumcer(IV)nitrat wurde über Nacht bei RT gerührt. Erneut wurden 68 mg Ammoniumcer(IV)nitrat zugegeben und 1.5h bei RT gerührt und dieser Prozeß noch einmal wiederholt. Schließlich wurden 55.5 mg (0.750 mmol) Natriumhydrogensulfidhydrat zugesetzt, 30 min bei RT nachgerührt und 2 d stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril verdünnt und über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand per präparativer HPLC (Reprosil C18, Gradient aus Acetonitril/0.01 % aq. Ameisensäure) gereinigt.
Ausb.: 18 mg (35 % d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 408 (M+H)+ lH NMR (500 MHz, DMSO-i/6) δ [ppm] = 1.45 (s, 6 H), 4.48 (s, 2 H), 7.10 - 7.23 (m, 2 H), 7.30 (q, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.77 (br. s., 1 H), 12.38 (br. s., 1 H)
Beispiel 10
2-[l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro- 6H-pyiTolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000111_0001
285 mg (0.68 mmol) 4-Amino-2-[l -(2-fluorbenzyl)-l ,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]- 5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on wurden in absolutem Dimethoxyethan vorgelegt und mit 800 mg (6.83 mmol) Isopentylnitrit, 87 mg (0.34 mmol) Iod, 39 mg (0.21 mmol) Kupfer(I)iodid sowie 177 mg (0.68 mmol) Cäsiumiodid versetzt. Das Gemisch wurde 40 min bei 100 °C gerührt. Das Gemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 5%-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Essigsäure, Gradient 20:80 -»■ 100:0). Es wurden 148 mg (40% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 504 (M+H)+
Beispiel 11
2-[l -(2-Fluorbenzyl)- 1 ,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000112_0001
45 mg (0.08 mmol) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-4-iod-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on wurden in 5 ml absolutem DMF gelöst, mit 18 mg (0.02 mmol) 10%-igem Palladium auf Kohle versetzt und unter Wasserstoff-Normaldruck über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 — > 100:0) gereinigt. Es wurden 25 mg der Zielverbindung erhalten (80% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+
LH-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.36 (s, 6H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 12.00 (s br, 1H).
Beispiel 12
3-[l-(2-Fluorbenzyl)-l,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-e] [1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000113_0001
Es wurden 48 mg (0.06 mmol, Reinheit 54%) Methyl-2- {3-[l -(2-fluorbenzyl)-l , 4,5,6- tetrahydrocyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6-yl} -2-methylpropanoat mit 0.5 ml (5.36 mmol) Phosphorylchlorid versetzt und 2.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 ml trockenem Acetonitril verdünnt, unter Eiskühlung langsam in 5 ml einer 25%-igen wässrigen Ammoniak-Lösung getropft und 8 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand zwischen Dichlormethan/Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Salzsäure, Gradient 20:80— > 100:0) gereinigt. Es wurden 4.5 mg der Zielverbindung erhalten (18% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 379 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm]= 1.40 (s, 6H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.19-7.31 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 1H), 12.00 (s br, 1H).
Beispiel 13 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro- 6H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000114_0001
70 mg (0.17 mmol) 4-Ainmo-2-[l -(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on wurden mit 3.770 g (14.08 mmol) Diiodmethan sowie 41 1 mg (3.51 mmol) Isopentylnitrit versetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei 85 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit Acetonitril verdünnt und das Gemisch mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit Gradient 30:70— > 95:5). Es wurden 35 mg (24% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+
Ausserdem wurden 10 mg (14% d. Th.) 2-[l-(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-3-yl]-4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (s. Beispiel 20) erhalten.
Beispiel 14
2-[l -(2 -Difluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000115_0001
150 mg (0.34 mmol) 4-Ainino-2-[l-(2,3-difluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]- 5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on wurden mit 6.650 g (19.86 mmol) Diiodmethan sowie 402 mg (3.44 mmol) Isopentylnitrit versetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei 85 °C gerührt. Es wurden 70 mg (0.69 mmol) Triethylamin addiert und erneut bei 85°C unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkülilen wurde mit Acetonitril verdünnt und das Gemisch mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit, Gradient 30:70 — »■ 95:5). Es wurden 44 mg (Reinheit 67%, 16% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+ Beispiel 15
2-[l -(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihyAO-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000115_0002
35 mg (0.07 mmol) 2-[l -(2-Fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-4-iod-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on wurden in 8 ml absolutem DMF gelöst, mit 50 mg 10%-igem Palladium auf Kohle versetzt und unter Wasserstoff-Normaldruck über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 ml Acetoninil verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 5 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 92%, 17% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+
Beispiel 16
3 - [ 1 -(2-Fluorbenzyl)-6-methyl- 1 H-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin-3 -yl] -7,7-dimethyl-5,7-dihydro- pyrrolo[2,3-e][l ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000116_0001
Es wurden 182 mg (0.42 mmol) Methyl-2- {3-[l-(2-fluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxy-l,2,4-triazin-6-yl}-2-methylpropanoat mit 3.8 ml (40.87 mmol) Phosphorylchlorid versetzt und 2.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 20 ml trockenem Acetonitril verdünnt, unter Eiskühlung langsam in 40 ml einer 25%-igen wässrigen Ammoniak-Lösung getropft und 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Niederschlag abfiltriert. Der Rückstand wurde mit DMF/Methanol verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.. Es wurden 98 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 92%, 53% d. Th.).
LC-MS (Methode 2) Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H) lH-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm]= 1.45 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 7.16-7.31 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 1H), 9.71 (s, 1H), 12.21 (s, 1H). Beispiel 17
2-[l-(2,3-Difluorbeiizyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-5,5-dimethyl-5 ,7-dihydro-6H- pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000117_0001
44 mg (0.05 mmol) 2-[l-(2,3-Difluorbenzyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-4-iod-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on wurden in 8 ml absolutem DMF gelöst, mit 1 1 mg (0.01 mmol) 10%-igem Palladium auf Kohle versetzt und unter Wasserstoff-Nonnaldruck für 4 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80— » 100:0) gereinigt. Es wurden 6 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 81%, 21 % d. Th.) .
LC-MS (Methode 1): RT = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H)+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm]= 1.38 (s, 6H), 2.80 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.09-7.1 1 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1 H), 7.39-7.46 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 1 1.64 (s, 1H).
Beispiel 18
3-[l-(2,3-Difluorberizyl)-6-methyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro- pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000118_0001
Es wurden 160 mg (Reinheit 89%, 0.313 mmol) Methyl-2- {3-[l -(2,3-difluorbenzyl)-6-methyl-lH- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-5-hydroxy-l,2,4-triazin-6-yl}-2-methylpropanoat mit 4 ml (42.913 mmol) Phosphorylchlorid versetzt und 2.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 20 ml trockenem Acetonitril verdünnt, unter Eiskühlung langsam in 40 ml einer 25%-igen wässrigen Ammoniak-Lösung getropft und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Niederschlag abfiltriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol/Wasser heiß verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 70 mg der Zielverbindung erhalten (52% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm]= 1.46 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 5.86 (s, 2H), 7.09-7.19 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 9.71 (s, 1H), 12.24 (s br, 1H).
Beispiel 19 3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000119_0001
Es wurden 186 mg (0.438 mmol) Methyl-2- {3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3- yl]-5-hydroxy-l,2,4-triazin-6-yl}-2-methylpropanoat mit 4 ml (42.913 mmol) Phosphorylchlorid versetzt und 2.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 20 ml trockenem Acetonitnl verdünnt, unter Eiskühlung langsam in 30 ml einer 25%-igen wässrigen Ammoniak-Lösung getropft und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Niederschlag abfiltriert. Es wurden 127 mg der Zielverbindung erhalten (74% d. Th.).
LC-MS (Methode 2) Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 5.87 (s, 2H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
Beispiel 21
3-[5-Fluor-3-(2-fluorbei zyl)-lH-indazol-l-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000120_0001
100 mg (0.41 mmol) Beispiel 50A wurden in 0.5 ml NMP gelöst, mit 122 mg (0.614 mmol) Beispiel 47A versetzt und über Nacht bei 80°C gerührt. Danach wurden 50 mg (0.2 mmol) Beispiel 47A zugegeben und 3h bei 100°C gerührt, dann 0.5 ml NMP und 50 mg (0.2 mmol) Beispiel 47A zugegeben und lh bei 100°C gerührt, schließlich 26 mg (0.1 mmol) Beispiel 47A zugegeben und 3h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit einem Testansatz aus 10 mg (0.041 mmol) Beispiel 47A vereinigt, etwas aq. 5 M wässrige Ameisensäure zugesetzt und der ausgefallene Feststoff abgetrennt. Das Filtrat wurde über präparativeHPLC (Reprosil C 18, Gradient aus Acetonitril/0.01% aq. Ameisensäure) gereinigt und die produkthaltigen Fraktionen eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril am Ultraschallbad digeriert und dann abfiltriert.
Ausb.: 63.5 mg, Feststoff, (35 % d. Th)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+ lH NMR (400 MHz, DMSO-c 6) δ 8ppm] = 1.45 (s, 6 H), 4.43 (s, 2 H), 7.1 1 - 7.25 (m, 2 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 8.60 - 8.73 (m, 1 H), 12.33 (br. s, 1 H).
Beispiel 22
3-[5-Fluor-3-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-lH-indazol-l-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000121_0001
Eine Lösung von 33.5 mg (0.06 mmol) Beispiel 52A in 1 ml Acetonitril wurde bei 0-4°C mit einer vorgekühlten Lösung von 97.6 mg (0.18 mmol) Ammoniumcer(IV)nitrat in 0.25 ml Wasser versetzt, 1 h in diesem Temperaturbereich und über Nacht bei RT gerührt. Dann wurden weitere 97.6 mg (0.18 mmol) Ammoniumcer(IV)nitrat fest zugegeben und 3 h bei RT gerührt. Es wurde Essigsäureethylester zugegeben, zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die vereinigten wässrigen Phasen nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde per präparativer HPLC (Reprosil C18, Gradient aus Acetonitril/0.01 % aq. Ameisensäure) gereinigt. Ausb.: 9.7 mg (37% d. TL)
LC-MS (Methode 1): R, = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+ lH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ [ppm] = 1.46 (s, 6 H), 2.72 - 2.94 (m, 2 H), 7.51 - 7.62 (m, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 8.59 - 8.74 (m, 1 H), 12.34 (br.s., 1 H), eine CH2-Gruppe partiell von Wassersignal überlagert. Beispiel 23
4-Emyl-2-[5-fluor-3-(2-fluorberizyl) H-ind^
d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000122_0001
Eine Lösung von 50 mg (0.09 mmol) Beispiel 6 in 2 ml Dioxan wurde bei RT dreimal evakuiert und mit Argon belüftet, mit 2 mg (2.2 μΜ) [l,l '-Bis(diphenylphosphin)fenOcen]dichlorpalladium(II)- omplex mit Dichlormethan versetzt, erneut evakuiert und mit Argon belüftet. Dann wurden 340 μΐ Diethylzink (15 %ig in Toluol) in ca. 2 min zugetropft, 10 min bei RT und 16h bei 90°C nachgerührt. Zu der Suspension wurden bei RT nochmals 500μ1 Diethylzink (15%ig in Toluol) in 2 min zugegeben und über Nacht bei 90°C gerührt. Dieser Prozeß wird noch zweimal mit je 300 μΐ Diethylzink (15%ig in Toluol) wiederholt, wobei bei der letzten Zudosierung auch weitere 3 mg (3.7 μΜ) [l,l '-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 ml Wasser versetzt und lh bei RT gerührt. Das Dioxan wurde im Vakuum entfernt und nach Zugabe von Essigsäureethylester und Wasser wurde vom anorganischen Feststoff abfiltriert. Die Phasen wurden getrennt, die Wasserphase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde per präparativer HPLC (Reprosil C18, Gradient aus Acetonitril/0.1 % aq. Ameisensäure) gereinigt.
Ausb.: 10.5 mg (26% d. TL).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+ lH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ [ppm] = 1.30 - 1.52 (m, 9 H), 2.81 (q, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 7.10 - 7.25 (m, 2 H), 7.27 - 7.44 (m, 2 H), 7.46 - 7.64 (m, 2 H), 8.73 (dd, 1 H), 11.72 (br. s., 1 H). Beispiel 24:
3-[6-Chlor- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-indazol-3-yl]-7 ,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000123_0001
198 mg Feststoff und 527 mg Rohsubstanz (theoretisch 1.28 mmol) von Beispiel 56A wurden in 10 ml (107.3 mmol) Phosphorylchlorid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Zwischenprodukt, Methyl-2- {5-chlor-3-[6-chlor -(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-3-yl]-l ,2,4-triazin-6-yl}-2- methylpropanoat, wurde mittels LC-MS detektiert: LC-MS (Methode 1): R, = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+.
Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Acetonitril verdünnt und bei 0°C langsam in 70 ml 33%ige wäßr. Ammoniaklösung eingetropft (Temperaturanstieg bis 12°C). Nach einer Nacht Rühren bei Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mittels präparativer HPLC (Gradient 0.05% Ameisensäure in Wasser / 20-95% Acetonitril) gereinigt. Erhalten wurden 203.4 mg (38%> d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.45 (s, 6 H), 5.87 (s, 2 H), 7.10 - 7.30 (m, 3 H), 7.33 - 7.45 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 12.15 (s, 1 H). Beispiel 25
3 - { 6-Chlor- 1 - [(3 -fluori3yridin-2-yl)methyl] - 1 H-indazol-3 -yl} -7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-e][l,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000124_0001
685 mg Rohsubstanz von Beispiel 60A wurden in Analogie zu Beispiel 24 umgesetzt. Es wurden 202 mg der Titelverbindung erhalten (39% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.45 (s, 6 H), 6.01 (s, 2 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.43 - 7-49 (m, 1 H), 7.73 - 7.85 (m, 1 H), 8.04 - 8.14 (m, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 12.13 (s, 1 H). Beispiel 26
3-[6-Chlor-l-(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)-lH-indazol-3-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrol^ e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on
Figure imgf000125_0001
488 mg (0.99 mmol) Beispiel 62A (Rohprodukt) wurden anolog Beispiel 24 umgesetzt. Das Zwischenprodukt, Methyl-2- {5-chlor-3 - [6-chlor- 1 -(3 ,3 ,4,4,4-pentafluorbutyl)- 1 H-indazol-3 -yl] - l,2,4-triazin-6-yl}-2-methylpropanoat, wurde mittels LC-MS detektiert: LC-MS (Methode 1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)+. Erhalten wurden 180 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 2.85 - 3.07 (m, 2H), 4.90 (t, 2H), 7.34 - 7.44 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 12.17 (s, 1H). Beispiel 27:
2-[5-Fluor-3-(2-fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-4,5,5-trimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on
Figure imgf000126_0001
Unter Argon wurden 60 mg (0.1 1 mmol) Beispiel 6 in 2 ml Dioxan vorgelegt, mit 2.3 mg (2.8 μηιοΐ) PdCl2(dppf)xCH2Cl2 sowie tropfenweise mit 0.23 ml einer 2 M Lösung von Dimethylzink in Toluol versetzt und 3 h 25 min in der Mikrowelle auf 120°C erhitzt. Es wurden nochmals 3 mg (3.7 μηιοΐ) PdCl2(dppf)xCH2Cl2 und 0.23 ml der 2 M Dimethylzinklösung in Toluol zugegeben und 3 h bei 120°C in der Mikrowelle gerührt. 3 ml Wasser wurden vorsichtig zugesetzt und die Mischung unter vermindertem Dmck eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril und 5 M wäßr. Ameisensäure aufgenommen, filtriert und das Filtrat über die präparative HPLC (Gradient 0.1% Ameisensäure in Wasser / 10-95% Acetonitril) gereinigt. Ausb. : 20 mg (42% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+
'H-NMR (400MHz, DMSO-ck): δ [ppm] = 1.39 (s, 6H), 4.40 (s, 2H), 7.12 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 8.69 - 8.78 (m, 1H), 11.66 (br. s, 1H). Beispiel 28:
2-[3-(2-Fluorbenzyl)-lH-indazol-l-yl]-5,5-dimethyl-4-propyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]- pyrimidin-6-οη
Figure imgf000127_0001
Analog der Vorschrift von Beispiel 27 wurden 200 mg (0.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 mit 3.12 ml (1.56 mmol) einer 0.5 M Lösung von Propylzinkbromid in THF umgesetzt. Reinigung über präparative HPLC (Gradient 0. 1 % Ameisensäure in Wasser / 35-95%> Acetonitril). Ausb. : 5 1 mg (31% d.Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.02 (t, 3H), 1.32 - 1.46 (m, 6H), 1.87 (sxt, 2H), 2.77 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.10 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.70 (d, 1 H), 1 1.70 (br. s, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l . Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 1 19; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1 ; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natrium- hydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert.
Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC5o-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%. Repräsentative ICso-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) wiedergegeben:
Tabelle 1 :
Beispiel Nr. IC5o [nM] Beispiel Nr. IC5o [nM]
5160 641
5 22 1 1 601
8 95 15 78 Beispiel Nr. IC5o [nM] Beispiel Nr. IC5o [nM]
16 340 22 7730
17 292 23 8060
18 1 140 26 794
19 124 27 1670
21 1 130 28 10000
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-1 12 (2005) beschrieben, bestimmt.
Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben:
Tabelle 2:
Beispiel Nr. MEC [nM] Beispiel Nr. MEC [nM]
2 65 12 1000
3 300 15 100
5 30 16 300
6 766 17 300
8 300 18 300
9 100 19 100
10 1000 21 100
1 1 300 22 1000 Beispiel Nr. MEC [nM] Beispiel Nr. MEC [nM]
23 1000 26 300
24 100 27 300
25 300 28 1000
B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Finna DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
- Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
- Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem - Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der F13 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben. Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser. Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAI 1 PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag). Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:
- Systolischer Blutdruck (SBP) - Diastolischer Blutdruck (DBP)
- Arterieller Mitteldruck (MAP)
- Herzfrequenz (HR)
- Aktivität (ACT).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß- adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
B-4. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wister-Ratten und weiblichen Beagle-Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO-Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol- Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert.
Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS/MS unter Verwendung von C 18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten- Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder - flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring-Experimente.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, ti 2 (tenninale Halbwertszeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC-MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der CBiut/Cpksma-Wert ermittelt.
B-5. Metabolismus-Untersuchung Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase Ii- Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 :100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert. Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen.
B-6. Inhibition der humanen Phosphodiesterase 5 (PDE 5)
PDE 5-Präparationen werden aus humanen Plättchen durch Aufschluss (Microfluidizer®, 800 bar, 3 Passagen), gefolgt von Zentrifugation (75000 g, 60 min, 4°C) und Ionenaustauscher- Chromatographie des Überstandes auf einer Mono Q 10/10 Säule (linearer Natriumchlorid-Gradient, Elution mit einer 0.2-0.3M Lösung von Natriumchlorid in Puffer (20 mM Hepes pH 7.2, 2 mM Magnesiumchlorid) gewonnen. Fraktionen, die PDE 5 Aktivität aufweisen, werden vereinigt (PDE 5- Präparat) und bei -80°C gelagert.
Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an humaner PDE 5 in 100% DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen (1 :3) von 200 μΜ bis 0.091 μΜ hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μΜ bis 0.0018 μΜ). Jeweils 2 μΐ^ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate- 96 /200W; Perkin Elmer) vorgelegt. Anschließend werden 50 μΕ einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE 5-Präparats hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE 5 Präparats wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70% des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1 : 100; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/Salzsäure pH 7.5, 8.3 mM Magnesiumchlorid, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). Das Substrat [8-3H] cyclisches Guanosin-3',5'- monophosphat (1 μΟί/μΕ; Perkin Elmer) wird 1 :2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/Salzsäure pH 7.5, 8.3 mM Magnesiumchlorid, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005μΟί/μΕ verdünnt. Durch Zugabe von 50 μΐ. (0.025 μθί) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μL· einer Suspension von 18 mg/mL Yttrium Scintillation Proximity Beads in Wasser (Phosphodiesterase beads für SPA Assays, RPNQ 0150, Perkin Elmer) gestoppt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationszähler (Perkin Elmer) vermessen. ICso-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale PDE 5-Inhibition bestimmt.
Repräsentative ICso- Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 3) wiedergegeben:
Tabelle 3 :
Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. ICso [nM]
2 3700 9 85
3 690 10 480
5 440 11 4000
6 690 12 3500
8 400 15 310 Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]
16 64 23 440
17 230 24 25
18 16 25 160
19 370 26 95
21 75 27 340
22 530 28 450
B-7. Bestimmung der Organ-protektiven Wirkungen im Langzeitversuch an Ratten.
Die Organ-protektiven Wirkungen der sGC Simulatoren wurden in einem therapeutisch relevanten „low nitric oxide (NO) / high renin" Hypertoniemodell an der Ratten gezeigt. Die Studie wurde in Anlehnung an die kürzlich erschienene Publikation durchgeführt (Sharkovska Y, Kalk P, Lawrenz B, Godes M, Hoffmann LS, Wellkisch K, Geschka S, Relle K, Hocher B, Stasch JP. NO-independent Stimulation of soluble guanylate cyclase reduces target organ damage in low- and high-renin models of hypertension. J. Hypertension. 2010; 28: 1666-1675). Dabei wurden Renin-transgene Ratten (TGR(mRen2)27), denen der NO-Synthase-Inhibitor L-NAME über das Trinkwasser verabreicht wurde, gleichzeitig mit einem sGC Stimulator oder Vehikel über mehrere Wochen behandelt. Haemodynamische und renale Parameter wurden während des Behandlungszeitraums bestimmt. Am Ende der Langzeitstudie wurde die Organprotektion (Niere, Lunge, Herz, Aorta) durch histopathologische Untersuchungen, Biomarker, Expressionsanalysen und kardiovaskuläre Plasmaparameter gezeigt.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendemiaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rüliren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000139_0001
in welcher
A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, Chlor, Iod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (C2-C )-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (G-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können,
L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R für Wasserstoff, Fluor, (G-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy- carbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Cyano, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -M-R6 steht, worin (G-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-Cv)-Cyclo- alkyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung oder (G-C4)-Alkandiyl steht,
R6 für -(C=0)r-OR7, -(C=0)r-NR7R8, -C(=S)-NR7R8,
-NR7-(C=0)-R10, -NR7-(C=0)-OR10 -NR7-(C=0)-NR8R9, -NR7-S02-NR8R9, -NR7-S02-R10, -S(0)s-R10, -S02-NR7R8, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
(Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl stehen, oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem/den AtonV-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus
5 seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und
10 Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder
R8 und R9 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,
15 worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci- C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,
R für -C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, oder
R7 und R10 bilden zusammen mit dem/den AtonV-en, an die sie
25 jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen
Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thiooxo und (Ci-G -Alkoxy substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (Ca-Cs)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl,
(C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, oder
R4A und R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
(C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (G-C4)-Alkyl substituiert sein können,
R5A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Hydroxy steht,
R"B für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für 8- bis 9-gliedriges Heteroaryl steht, R1 für Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R2 für Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cg)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann, und wobei 5- und 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, Chlor, Iod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (CL-C4)-Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Pyrazolyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Methyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können, L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)ffi-## steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluomiethyl, (G-C4)-Alkyl, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R6 steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluomiethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein kann, und worin
M für eine Bindung, Methylen, Ethan-l,2-diyl oder Propan-l,3-diyl steht,
R6 für -(C=0)r-OR7, -(C=0)r-NR7R8, -C(=S)-NR7R8,
-NR7-(C=0)-OR10 Oxadiazolonyl, Oxadiazolothionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thia- diazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydro- furanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können,
R10 für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl steht, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
R4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetra- hydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrof ranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel - 145 -
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0002
Figure imgf000146_0003
Figure imgf000146_0004
Figure imgf000146_0005
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, der Ring Qi zusammen mit den Atomen, an die er gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bildet,
Rla für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für Fluor, Chlor, Methyl, Hydroxy oder Oxo steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
A1, A2, A1 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR1 stehen, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen,
R2 für Tnfluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-l -yl, 2,2,3,3,3-Penta- fluorprop-l-yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, für eine Zahl 0 steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R6 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gmppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Difluormethoxy und Trifluormefhoxy substituiert sein kann, wobei R4B für Wasserstoff, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R6 steht, wenn R4A für Hydroxy steht, und worin
M für eine Bindung steht,
R6 für -(C=0)r-NR7R8, Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl oder Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,
R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, oder Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropyl- methyl und Cyclobutylmethyl substituiert sein können, oder
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofüranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofüranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000149_0001
(a-1 ) (b-l a)
Figure imgf000149_0002
(1-la) (1-lb) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CFh-R steht, für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
A für N oder CH steht, für Wasserstoff oder Methyl steht,
Rlb für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A1 für CH steht, Rlb für Wasserstoff steht, wenn A1 für N steht, Rlc für Wasserstoff oder Fluor steht, Rld für Wasserstoff oder Chlor steht,
R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l -yl, 2,2,3, 3-Tetrafluorprop-l -yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop- 1 -yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei
R3 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)m-## steht, wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Methyl steht, wobei R4B für Wasserstoff, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Methyl steht, wenn R4A für Hydroxy steht, der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000151_0001
(1-la) (1-lb) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
A1 für N oder CH steht,
Rla für Wasserstoff oder Methyl steht,
Rlb für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A1 für CH steht, Rlb für Wasserstoff steht, wenn A1 für N steht, Rlc für Wasserstoff oder Fluor steht, Rld für Wasserstoff oder Chlor steht,
R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in welcher
A für Stickstoff oder CR steht,
wobei
R3 für Wasserstoff steht,
eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5 )m-## steht,
wobei
#l für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,
#2 für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R für Methyl steht,
R für Methyl steht,
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000152_0001
(a-1) (b-1) (1-lb) steht, wobei
für die Anknüpfungsstelle an -CFh-R steht,
für die Anknüpfungsstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht,
A1 für N oder CH steht,
für Wasserstoff oder Methyl steht, Rlb für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A1 für CH steht, Rl für Wasserstoff steht, wenn A1 für N steht,
Rlc für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rld für Chlor steht,
R2 für 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, und
wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3,4 oder 5, in welcher A für Stickstoff steht,
L für eine Gruppe #-CR4AR4B-(CR5AR5B)ffi-## steht,
wobei
#' für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, #2 für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, m für eine Zahl 0 steht,
R4A für Methyl steht,
R4B für Methyl steht,
der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000154_0001
steht, wobei
* für die Anknüpf ngsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Triazinring steht,
A1 für N oder CH steht,
Rla für Wasserstoff oder Methyl steht,
Rlb für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, wenn A1 für CH steht, Rlb für Wasserstoff steht, wenn A1 für N steht,
Rlc für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rld für Wasserstoff oder Chlor steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
7. Verbindungen
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0002
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000156_0001
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann mit iso-Pentylnitrit und einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000156_0002
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben und
X1 für Brom oder Iod steht, überführt, oder eine Verbindung der Formel (I-A) in einen inerten Lösungsmittel in Gegenwart geeigneten Übergangsmetallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000157_0001
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[C] eine Verbindung der Formel (I-A) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators mit einer Verbindung der Formel (III-A), (III-B) bzw. (III-C)
Figure imgf000157_0002
(III-A) (III-B) (III-C) (III-D), in welchen
R3A für Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl,
(C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein kann,
Tl für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, und
X3 für Brom oder Iod steht, zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000158_0001
in welcher n, L, Q, R1, R2 und R3A jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[D] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000158_0002
in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 genannten Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000159_0001
(V), in welcher L die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebene Bedeutung hat und
T4 für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000159_0002
in welcher n, L, Q, R1, R2 und T4 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, reagiert, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000160_0001
in welcher n, L, Q, R , R und T jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, überfuhrt, und diese direkt mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000160_0002
in welcher n, L, Q, R , R und T jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und schliesslich in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel (I-D)
Figure imgf000160_0003
(I-D), in welcher n, L, Q, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, oder
[E] eine Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000161_0001
in welcher n, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben und der Ring Q2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000161_0002
(k-1) (m-1) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle das Wasserstoffatom steht, der Ring Qi zusammen mit den Atomen, an die er gebunden ist, einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bildet,
R1 für Fluor, Chlor, Methyl, Hydroxy oder Oxo steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
A1, A2, A3 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR1 stehen, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000162_0001
in welcher L die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebene Bedeutung hat, X2 für Chlor oder Brom steht und
PG1 für eine geeignete Aminoschutzgruppe, insbesondere p-Methoxybenzyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000163_0001
in welcher n, L, Q2, R1, R2 und PG1 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, von dieser anschliessend die Schutzgruppe PG1 zu einer Verbindung der Formel (I-E)
Figure imgf000163_0002
in welcher n, L, Q2, R1 und R2 jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, abspaltet und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) und (I-E) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
9. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz- Insuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
13. Arzneimittel nach Anspruch 11 oder 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
14. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 1 1 bis 13 definiert.
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