WO2013023610A1

WO2013023610A1 - 一种具备形状记忆性能的多层可降解支架及其制备方法

Info

Publication number: WO2013023610A1
Application number: PCT/CN2012/080228
Authority: WO
Inventors: 陈宝爱; 孟娟; 石秀凤; 罗七一
Original assignee: 上海微创医疗器械（集团）有限公司
Priority date: 2011-08-17
Filing date: 2012-08-16
Publication date: 2013-02-21
Also published as: CN102247623B; CN102247623A; EP2745857A1; EP2745857B1; EP2745857A4

Abstract

一种具备形状记忆性能的多层可降解支架，由两层或多层可降解材料组成，其中一层为具有形状记忆性能的可降解聚合物材料，即形状记忆层，另一层为具有优良的径向支撑能力的可降解金属或可降解聚合物材料，即支撑层。该可降解支架的制备方法也被描述。这种支架不仅扩张后的回缩小，而且没有引入外部的热量，同时还能具备足够高的支撑力实现对狭窄血管的支撑作用，并能有效降低炎症和再狭窄等并发症的发生几率。

Description

一种具备形状记忆性能的多层可降解支架及其制备方法技术领域

本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种具备形状记忆性能的多层可降解支架及其制备方法。背景技术

人体的血管在堵塞或狭窄后，需要植入支架来扩张该血管，支架对血管起到支撑作用从而恢复血液的正常通过。目前临床上使用的主要是永久性金属支架，但它会干扰外科血运的重建，阻碍血管侧枝循环的形成，抑制血管正性重塑。因此，采用可降解高分子材料制备新型的临时性、可降解的支架成为了研究热点。作为植入人体内的可降解支架，必须具备足够高的支撑强度和低的弹性回缩。因为只有支撑强度足够高，才能实现对血管的支撑作用。同时，支架在扩张后，希望能够尽量不发生回缩，以防止支架植入后发生变形、移位或脱落。目前的生物可降解支架大多由高分子材料制备而成，由于其弹性模量较低，对血管的支撑性能不高。同时高分子材料扩张后容易发生大的回缩，导致支架植入后容易发生移位、脱落等。美国专利 Νο· 7,731,740 (Polymer-based stent assembly) 利用了高分子材料的形状记忆性能来减小支架扩张后的回缩。首先将可降解支架的初始外径设计为与使用外径相同的尺寸，因此当支架以压握状态植入体内后仍能记忆初始的尺寸，在球囊扩张后保持使用外径（即初始外径）而不产生大的回缩。但是该专利使用的是单一或共聚后的聚合物材料，激活材料形状记忆性能所需的温度高于人体的体温，该温度对人体组织造成的影响使得支架的生物安全性成为一个问题。现有技术为了降低支架扩张后的回缩，采用了具有形状记忆性能的生物可降解高分子材料制备支架，但这些材料要实现形状记忆性能的热激发温度往往高于体温，给支架安全性带来一定的问题。而部分可以在体温或体温以下实现形状记忆性能的高分子材料往往强度较低，难以满足支架支撑力的要求。因此，本领域存在对新型可降解支架的需求，该支架能同时满足低扩张回缩、不易变形的要求，并且其形状记忆性能可以在体温下被激活，还具备优良的力学支撑性能。发明概述

为了解决上述技术问题，本发明通过将形状记忆材料与强度较高的材料相结合制备得到具有形状记忆性能的多层可降解支架。尤其是，本发明在不引入多余热量的情况下，解决了支架扩张后回缩和支撑力不足这两个问题。本发明提出将支架结构分为两层或多层，其中一层材料是在体温下具备形状记忆性能的可降解聚合物，可以有效降低支架扩张后的回缩，并且不需要额外的热量；另一层材料是弹性模量较高的可降解金属或可降解聚合物，能够对血管提供有效的支撑。两层材料可以互为内层或外层。本发明得到的支架不仅扩张后的回缩小，而且没有引入外部的热量，同时还能具备足够高的支撑力实现对狭窄血管的支撑作用。在达到降解时间后，支架又能迅速降解并随新陈代谢排出体外，有效地降低了炎症和再狭窄等并发症的发生几率。本发明的具有形状记忆性能的多层可降解支架，其中一层为形状记忆层，由具备形状记忆性能的可降解材料制成，另一层为支撑层，由强度较高的可降解材料制成。支架压握后输送到病变处，通过球囊扩张达到使用直径。同时在体温下支架内层的形状记忆性能被激发，产生保持支架初始形状（即在血管中的使用形状）的推动力，有效降低了球囊扩张后支架的回缩。支架支撑层能够对血管提供有效地支撑，防止变形坍塌。在达到降解时间后，支架主体能迅速降解随新陈代谢排出体外。整个过程中没有引入外部的热量，有效保证了支架使用过程中的安全性。本发明的技术方案如下：

一种具备形状记忆性能的多层可降解支架，其特征在于由两层或多层可降解材料组成，其中一层为具有形状记忆性能的可降解聚合物材料，即形状记忆层，另一层为具有优良的径向支撑能力的可降解金属或可降解聚合物材料，即支撑层。两层材料可以互为内层或外层。支架的切割尺寸为在人体中使用时的尺寸，也就是支架的第一种形状。然后支架被压握在球囊上，成为压握状态，也就是支架的第二种形状。支架以压握状态植入人体，到达病变位置后，通过球囊使支架得到机械扩张，同时在人体体温下，支架形状记忆层材料的形状记忆性能被激发，使得支架在体温下产生对第一种形状的记忆，支架保持为第一种形状，继而固定在病变处，因此扩张后的回缩很小。形状记忆层材料选择玻璃化转变温度（Tg)在 27-37°C范围内的可降解高分子聚合物，包括但不限于聚乳酸（PLA) 、聚己内酯（PCL) 、聚乙醇酸（PGA) 、聚原酸酯、聚酸酐等之中的一种或多种材料的共混、共聚物。共混的方式包括但不限于溶液共混和熔融共混。共聚的方式包括但不限于接枝共聚、嵌段共聚和无规共聚等。共混或共聚物之间的质量比例可以从 1 : 1 到 1 :20不等以使改性后的材料达到所需的 Tgo 由于这些材料的形状记忆激发温度一般接近于材料的玻璃化转变温度，满足上述 Tg要求的高分子材料可以在体温下被激发实现形状记忆性能。支撑层的生物可降解材料包括生物可降解金属材料和生物可降解聚合物材料。其中生物可降解金属材料包括但不限于铁、镁或镁合金。生物可降解聚合物材料包括但不限于左旋聚乳酸（L-PLA) 、右旋聚乳酸（D-PLA) 、聚羟基乙酸（PGA) 、聚三亚甲基碳酸酯（PTMC ) 、聚对二氧环己酮（PPDO ) 、聚氨基酸衍生碳酸酯（PDTE) 、聚原酸酯（POE)等以及它们之间的共聚或共混材料。支撑层材料在体温下具有较高的强度。本发明的多层可降解支架的制备方法通过下列方式而实现，所述方式包括双螺杆共挤出，表面喷涂，模具成型，压片成型以及溶剂粘连等，但不限于上述几种方式。其中双螺杆挤出是指组成多层支架的每层材料通过共挤出实现材料分层的管材，并且层与层之间的粘合力很强，管材通过激光切割得到多层支架；表面喷涂是指首先由内层的材料制备成管材，然后在管材表面依次喷涂第二层，第三层的材料直到完成预定的管材层数，再将制备好的管材进行激光切割得到多层支架；模具成型是指不同的材料在分层模具中成型最终得到多层支架；压片成型是指将各材料层交替排列得到片材，片材卷绕后形成支架；溶剂粘连是指将各可降解材料分别制备成薄膜，薄膜之间通过溶剂粘连得到完整的一张薄膜，薄膜卷成细丝通过缠绕得到多层支架。本发明的效果如下：

在本发明的多层可降解支架中，形状记忆层材料能使支架在体温下具备形状记忆。球囊扩张后，支架基本没有回缩，保持在预定的使用外径。支撑层材料能够为支架提供足够的支撑强度，使支架在植入后能有效支撑血管壁。多层支架在植入后，扩张后的回缩很小，支架的径向支撑力高，可以有效地支撑起病变位置处的血管。由于整体支架的可降解性，在达到降解时间后，支架能迅速降解并随新陈代谢排出体外，有效地降低了炎症和再狭窄等并发症的发生几率。此外，由于形状记忆层材料形状记忆性能的热激发温度就是体温，整个过程在体温下完成，不需要引入更多的热量，确保了支架的生物安全性。具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。实施例一

一种在体温下具备形状记忆性能的多层可降解支架，其制备方法为：

将聚左旋乳酸（PLLA) 与聚 ε-己内酯（PCL) 以 82: 18的比例共聚，得到 Tg=30°C的 PLCL8218形状记忆粒子，用作支架的内层。支撑层采用具有较高弹性模量和支撑强度的聚乳酸-乙醇酸以 90: 10 的比例共聚得到的 PLGA9010 粒子，作为支架的外层。将 PLCL8218 和

PLGA9010 粒子通过双螺杆挤出机共挤出，得到外径为 3.0mm，壁厚 0.15mm的可降解管材，管材通过激光切割得到内层为 PLCL材料，外层为 PLGA材料的双层支架。支架压握到合适的球囊上，输送到原始内径为 2.7mm的血管病变处，在球囊的扩张下， 10 秒内观察到狭窄的血管被撑开，同时，在体温（37°C ) 的激发下，内层材料的形状记忆性能被激活，支架恢复到外径 3.0mm的切割形状的记忆，并保持此形状。扩张完成后球囊回撤，支架未表现出明显的回缩和移位。整个实验过程中，支架未发生变形、断裂、脱落等，对血管实现了有效地支撑。植入 4 个月后，支架开始内膜化； 6个月，内膜化基本完成； 12个月后支架基本已经完全降解。从支架植入到完全降解的整个过程中未出现炎症和再狭窄病变。实施例二

本实施例中支架的外层材料采用的是聚 DL-乳酸粒子（PDLA)和聚对二氧环己酮（PPDO )粒子通过熔融共混造粒得到的形状记忆粒子。 PDLA和 PPDO的质量比 w_{1 :}w₂=52:48，得到 Tg=30°C的具备形状记忆性能的材料。将外层的形状记忆粒子溶解在 PDLA和 PPDO的共溶剂六氟异丙醇（HFIP) 中，制备成溶液。支撑层材料采用的是可降解金属镁合金，作为支架的内层。镁合金通过挤出得到外径为 2.9mm，壁厚为 0.1mm的管材，然后通过喷涂的方式将外层材料溶液喷涂在镁合金管材的表面。喷涂完成后管材放在真空箱中干燥，使溶剂充分挥发。完全干燥后可重复喷涂，直到干燥后的涂层厚度达到 0.1mm。最终得到的管材外径为 3.0mm，壁厚为

0.2mm。将制备得到的管材进行激光切割得到内层为镁合金，外层为 PDLA-PPDO的双层支架。制备得到的双层支架支撑力在 lOOKPa以上，扩张后的弹性回缩率小于 5%。将支架压握到合适的球囊上，输送到原始内径为 2.6mm的狭窄血管处。到达病变处后，在球囊的扩张下， 10 秒内观察到狭窄的血管被撑开，同时，在体温（37°C ) 的激发下，外层材料的形状记忆性能被激活，支架恢复到外径 3.0mm的切割形状的记忆，并保持此形状。球囊回撤后，支架几乎没有发生回缩，整个过程支架也未发生变形、移位、断裂等。支架在血管病变处能有效支撑 4个月左右， 12个月后支架降解基本完成，未出现炎症和再狭窄等并发症。实施例三

本实施例与实施例一基本相同，不同的仅仅是：多层支架的实现方式为将 PLCL8218材料与 PLGA9010材料分别进行压片，将制得的片材卷曲、悍接成圆筒状，其中 PLCL8218为内层， PLGA9010为外层。圆筒状管材通过切割得到多层支架。压握后的支架植入体内后，通过球囊扩张，支架有效地撑开了狭窄的血管；球囊回撤后，由于内层材料的形状记忆性能，支架几乎没有回缩。支架在 6个月内能实现对血管有效支撑。 12个月后支架基本降解完成，血管病变处得到治愈。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明的可降解支架进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。

Claims

1. 一种具备形状记忆性能的多层可降解支架，其特征在于由两层或多层可降解材料组成，其中一层为具有形状记忆性能的可降解聚合物材料，即形状记忆层，另一层为具有优良的径向支撑能力的可降解金属或可降解聚合物材料，即支撑层。

2. 权利要求 1的多层可降解支架，其中形状记忆层和支撑层互为内层或外层。

3. 权利要求 1或 2的多层可降解支架，其中形状记忆层材料为玻璃化转变温度（Tg) 在 27-37°C范围内的可降解高分子聚合物。

4. 权利要求 3的多层可降解支架，其中可降解高分子聚合物选自聚乳酸（PLA) 、聚己内酯（PCL) 、聚乙醇酸（PGA) 、聚原酸酯和聚酸酐中的一种或多种材料的共混、共聚物。

5. 权利要求 4的多层可降解支架，其中共混的方式选自溶液共混和熔融共混。

6. 权利要求 4的多层可降解支架，其中共聚的方式选自接枝共聚、嵌段共聚和无规共聚。

7. 权利要求 4-6任一项的多层可降解支架，其中共混或共聚物之间的质量比例为 1 : 1到 1 :20，以使改性后的材料达到所需的 Tg。

8. 权利要求 1的多层可降解支架，其中生物可降解金属材料选自铁、镁或镁合金。

9. 权利要求 1的多层可降解支架，其中生物可降解聚合物材料选自左旋聚乳酸（L-PLA)、右旋聚乳酸（D-PLA)、聚羟基乙酸（PGA)、聚三亚甲基碳酸酯（PTMC) 、聚对二氧环己酮（PPDO ) 、聚氨基酸衍生碳酸酯（PDTE) 、聚原酸酯（POE) ，以及它们之间的共聚或共混材料。

10. 前述权利要求任一项的多层可降解支架的制备方法，其通过选自双螺杆共挤出，表面喷涂，模具成型，压片成型以及溶剂粘连方式而实现，其中双螺杆挤出是指组成多层支架的每层材料通过共挤出实现材料分层的管材，并且层与层之间的粘合力很强，管材通过激光切割得到多层支架；表面喷涂是指首先由内层的材料制备成管材，然后在管材表面依次喷涂第二层、第三层的材料直到完成预定的管材层数，再将制备好的管材进行激光切割得到多层支架；模具成型是指不同的材料在分层模具中成型最终得到多层支架；压片成型是指将各材料层交替排列得到片材，片材卷绕后形成支架；溶剂粘连是指将各可降解材料分别制备成薄膜，薄膜之间通过溶剂粘连得到完整的一张薄膜，薄膜卷成细丝通过缠绕得到多层支架。