CN115227483B - 微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统及其用途，所述缓释系统由具有形状记忆功能的可降解材料或包含部分具有形状记忆功能材料的可降解材料制备而成，包括自贴合膜和位于自贴合膜一侧的支撑结构；植入人体后，自贴合膜呈展开状态，自贴合膜的前侧表面形状与角膜后表面形状相同或基本相同；支撑结构位于所述自贴合膜的后侧；在植入前，所述自贴合膜和支撑结构组成的整体结构呈收缩状态；在所述自贴合膜和/或支撑结构中分布有多孔结构，所述多孔结构中负载有治疗性药物。本系统植入后可自动贴合于角膜内皮层后阻隔房水保护角膜内皮层，降低角膜基质水肿并缓释药物的可降解药物缓释系统，通过负载各类药物，可治疗多种眼科疾病。
Description
技术领域
本发明属于植入医疗器械领域，尤其涉及一种微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统及其用途。
技术背景
目前针对眼科疾病的给药方式包括口服，滴眼药水及药物缓释系统。其中，药物缓释系统因其可直接作用于给药位置、治疗效果好、不会造成服用剂量过大或药物利用度低的情况而被广泛关注。
现有技术中被广泛应用的眼科药物缓释系统包括微球状药物缓释系统、棒状等不同形状的药物缓释系统。如中国专利文献CN111481513A公开了一种可注射、可储存的药物缓释微球，可用于眼内注射给药。但是此类药物缓释系统存在的问题在于，由于前房本身体积较小，微球状及棒状药物缓释系统的尺寸设计一般不超过微米级，极大的限制了系统的载药量；且由于房水循环，微球状及棒状药物缓释系统可能随着房水的流动而摩擦角膜内皮及虹膜造成炎症或随着房水的流动到达前房角，阻塞房角，阻碍房水循环，导致眼压升高。
除了微球状、棒状等药物缓释系统，凝胶挤出物类药物缓释系统也是常用的给药方式之一。如中国专利文献CN113350268A公开了一种用于眼结膜下植入的药物缓释凝胶，所述药物缓释凝胶包括可注射性复合凝胶载体、抗炎药物和/或抗菌药物；所述抗炎药物和/或抗菌药物均匀分散于所述可注射性复合凝胶载体中，可实现结构性调节抗炎药物和/或抗菌药物的按需释放和输送。但是，凝胶挤出物类药物缓释系统的缺点在于其载药量低，凝胶降解速度快，同时由于注射装置较小，该类药物缓释系统的制造成本普遍较高。
前房内疾病通常会导致角膜内皮的损伤，使得角膜内皮隔水效果降低，从而诱发基质水肿，造成患者的严重不适。但目前已有的药物缓释系统并不能起到隔水的作用，无法有效保护角膜内皮层，抑制基质水肿的发生，只有通过手术移植人工角膜内皮组织，方可解决这一问题，但手术无疑增加了治疗的风险和操作的难度。
发明内容
本申请解决的是现有技术中的眼科药物缓释系统存在的载药量低、药物释放不可控、易于造成炎症或阻塞房角的技术问题，进而提供一种载药量高且药物释放可控，不会诱发炎症、能够自动贴合于角膜内皮层，发挥隔水及药物缓释作用的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统。
本申请解决上述技术问题采用的技术方案为：
一种微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统，所述主体包括自贴合膜和位于所述自贴合膜一侧的支撑结构；所述自贴合膜以及所述支撑结构与所述自贴合膜的连接位置处均采用可降解的形状记忆功能材料或者包含部分形状记忆功能材料的可降解材料制成；
植入人体后触发所述主体的形状记忆，所述自贴合膜呈展开状态，所述自贴合膜的前侧表面形状与角膜后表面形状相同或基本相同，所述支撑结构位于所述自贴合膜的后侧，对所述自贴合膜形成支撑；
在未触发形状记忆条件下，所述主体呈收缩状态；在所述主体中分布有多孔结构，所述多孔结构中负载有治疗性药物。
所述形状记忆功能材料为温敏形状记忆材料、电敏形状记忆材料、磁敏形状记忆材料、光敏形状记忆材料、化学敏感形状记忆材料中的任意一种或多种的组合。
所述多孔结构中负载有被介质包被的治疗性药物，所述介质为水、高分子聚合物、有机溶剂中的任意一种。
所述整体结构的孔隙率为30％-80％，多孔结构的孔径为0.03mm-0.15mm。
展开状态下，所述自贴合膜的前侧表面曲率半径与角膜后表面的曲率半径相同或基本相同，所述支撑结构由所述自贴合膜向后延伸。
所述支撑结构的弹性模量大于所述自贴合膜的弹性模量。
所述支撑结构的弹性模量为2.1-5.7Mpa。
所述自贴合膜采用聚十二烷二酸甘油酯制成；所述支撑结构的一部分采用聚己内酯、聚乙烯醇、细胞外基质中的任意一种材料制成，其余部分采用聚十二烷二酸甘油酯材料制成。
所述支撑结构包括连接段和支撑段两部分，所述连接段与所述自贴合膜直接连接，所述支撑段位于所述连接段远离所述自贴合膜的一侧，所述支撑段在垂直于前后方向上的尺寸大于所述支撑段。
所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统用于治疗存在角膜内皮损伤的前房内疾病的用途。
本发明所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统的优点在于：
本发明所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统，所述药物缓释系统的整体或部分存在多孔结构，多孔结构用于直接负载治疗性药物或负载被凝胶及其他介质包被的治疗性药物，具有较高的载药量。通过对多孔结构的降解动力学进行控制，使得药物缓释时间可控。作为优选的实施方式，所述多孔结构中负载有被介质包被的治疗性药物，所述介质为水、高分子聚合物、有机溶剂中的任意一种，从而通过对包被治疗性药物的介质的降解共同控制，进一步提升了对药物缓释时间的控制，作为优选的实施方式，所述药物缓释时间为0.5-6个月，载药量为0.01mg-30mg。
所述缓释系统由具有形状记忆功能的可降解材料或包含部分具有形状记忆功能材料的可降解材料制备而成，包括自贴合膜和位于所述自贴合膜一侧的支撑结构；植入人体后，所述自贴合膜呈展开状态；所述支撑结构位于所述自贴合膜的后侧，对所述自贴合膜形成支撑；在植入前，所述自贴合膜和支撑结构组成的整体结构呈收缩状态，即所述自贴合膜和支撑结构组成的主体在沿某一方向上的截面最大尺寸小于展开状态下的截面尺寸，使得所述缓释系统易于植入；在植入后，所述自贴合膜展开，由于所述自贴合膜的前侧表面形状与角膜后表面形状相同或基本相同，因此其能够自动与角膜后表面发生贴合，同时位于自贴合膜后侧的支撑结构，其向后延伸支撑于虹膜上，使得膜与角膜后表面的贴合更加地稳定，不随房水的流动发生移动，减少对角膜内皮的摩擦。本发明中处于贴合状态下的自贴合膜具有隔水的效果，使得受损的角膜内皮与房水不发生直接接触，可有效保护角膜内皮层，抑制基质水肿的发生，减轻患者的痛苦。
本发明所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统，所述形状记忆功能材料为温敏形状记忆材料、电敏形状记忆材料、磁敏形状记忆材料、光敏形状记忆材料、化学敏感形状记忆材料中的任意一种或多种的组合，在未受到相应刺激时保持适宜微创植入的小体积形态，在植入并受到相应刺激后展开为可自贴合形态。
本发明所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统，优选所述支撑结构的弹性模量大于所述自贴合膜的弹性模量。并进一步优选所述自贴合膜采用聚十二烷二酸甘油酯制成；所述支撑结构的一部分采用聚己内酯、聚乙烯醇、细胞外基质中的任意一种材料制成，其余部分采用聚十二烷二酸甘油酯材料制成，以使得支撑结构与自贴合膜之间具有更加适宜的弹性模量差异。所述支撑结构相比于呈柔性的自贴合膜具有更高的弹性模量，可提升支撑结构的支撑性能，提升自贴合膜与角膜的贴合度，使得整体结构更加稳定，同时可降低对房水流动循环的扰动，防止房角被阻塞，有利于保持眼压。同时，这种设置方式使得支撑结构相对于自贴合膜，在垂直于前后方向的平面上可发生适宜的微小移动，使得自贴合膜与支撑结构之间形成一种非刚性的连接关系，可防止由于虹膜运动而导致的支撑结构对虹膜产生摩擦的问题。作为优选，所述支撑结构的弹性模量为2.1-5.7Mpa。
为使本发明所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统及其用途的技术方案更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式，对本发明进行进一步说明。
附图说明
如图1所示为本发明所述的微创植入自贴合可降解药物缓释系统展开状态下的结构示意图；
如图2所示为本发明所述的微创植入自贴合可降解药物缓释系统植入人体后的结构示意图；
如图3所示为本发明所述的微创植入自贴合可降解药物缓释系统展开状态下的后视图；
如图4所示为本发明所述的微创植入自贴合可降解药物缓释收缩状态下的结构示意图；
如图5所示为本发明所述的设置有内芯的支撑结构的示意图。
如图6所示为为实施例1和实施例2中支撑结构的弹性模量对照图；
其中，附图标记为：
1-自贴合膜；2-支撑柱；21-连接段；22-支撑段；23-内芯；3-角膜；4-虹膜。
具体实施方式
本实施方式涉及方位上的“前”、“后”是针对药物缓释系统植入眼内后的状态而言的，角膜位于虹膜的前方，所述自贴合膜展开后，其与角膜接触的一侧为前侧，反之为后侧。
实施例1
本实施例提供了一种微创植入自贴合可降解药物缓释系统，其主体的结构如图1所示，所述药物缓释系统的主体由具有形状记忆功能的可降解材料制成，本实施例中所述的药物缓释系统的主体采用聚十二烷二酸甘油酯材质制成，是一种温敏形状记忆材料。
所述主体包括自贴合膜1和位于所述自贴合膜1一侧的支撑结构。植入人体后，在人体温度下，所述自贴合膜1呈展开状态，本实施例中展开状态下的所述自贴合膜1为球面半径呈8.8mm，弧度弦长13mm，厚0.2mm的膜。所述支撑结构位于所述自贴合膜1的后侧，植入人体且所述自贴合膜1展开后，自贴合膜1自动与角膜3相贴合，支撑结构的后端则与虹膜4相接触，如图2所示，从而对所述自贴合膜1形成支撑，本实施例中所述支撑结构包括3根支撑柱2，所述3根支撑柱2在所述自贴合膜1的圆周方向上均匀分布，所述支撑柱2的外缘位于所述自贴合膜1后侧面的圆周边缘上，如图3所示。
所述支撑柱2分为连接段和支撑段两部分，与自贴合膜1直接连接的连接段部分呈圆柱形，沿前后方向上的长度为2mm，半径为0.5mm。所述支撑段位于所述连接段远离所述自贴合膜1的一侧，所述支撑段同样为圆柱体形，且在垂直于前后方向上的尺寸大于所述支撑段，其半径为1mm，沿前后方向上的长度为0.3mm。由于结构上的差异，本实施例中所述支撑结构的弹性模量大于所述自贴合膜1的弹性模量，所述支撑结构可随着虹膜的移动，相对于所述自贴合膜1发生微小移动，如图2所示。
在植入前，低于人体温度的室温条件下，所述自贴合膜1和支撑结构组成的主体的结构呈收缩状态，本实施例中，所述自贴合膜1整体向着其轴向方向收缩，带动所述支撑柱2向着轴线方向靠拢，形成类似收起的伞状，如图4所示，收缩状态下，所述主体在垂直于轴向方向上的最大直径为2mm，小于自贴合膜1的直径，便于进行植入操作。
本实施例中，在所述自贴合膜1和支撑结构内均匀分布有多孔结构，主体的孔隙率为50％，多孔结构的孔径为40μm，多孔结构内包被贝美前列素。作为优选的实施方式，所述主体的孔隙率范围适宜为为30％-80％，多孔结构的孔径优选为0.03mm-0.15mm。
本实施例中所述药物缓释系统的具体制备方法为：
将甘油、十二烷二酸按照1:1的摩尔比例进行混合得到混合物；将所述混合物在氮气氛围下加热至90℃，在搅拌条件下反应36h得到反应物；将所述反应物置于真空环境下持续搅拌24h，消除气泡，得到预聚十二烷二酸甘油酯；
在预聚十二烷二酸甘油酯中加入与预聚十二烷二酸甘油酯体积比为1:1、粒径为40μm、质量为50mg的贝美前列素；在90℃条件下，以150rpm/min的转速磁力搅拌5分钟，使贝美前列素颗粒均匀悬浮在预聚十二烷二酸甘油酯中；将搅拌后的材料置于与展开状态下的自贴合膜1和支撑结构的外轮廓相吻合的模具中，在真空环境下于60℃固化3d；完成固化后，将主体从模具中取出，沿圆周方向挤压所述自贴合膜1，使其整体向着轴向方向收缩形成收缩状态，再将收缩状态下的主体置于冰箱，于0℃条件下放置5min，完成形状的固定。
实施例2
本实施例中的微创植入自贴合可降解药物缓释系统的主体由聚十二烷二酸甘油酯材质和聚乙烯醇制成。
所述主体包括自贴合膜1和位于所述自贴合膜1一侧的支撑结构。本实施例中所述主体的外形轮廓与实施例1相同。植入人体后，在人体温度下，所述自贴合膜1呈展开状态，展开状态下的所述自贴合膜1为球面半径呈8.8mm，弧度弦长13mm，厚0.2mm的膜。所述支撑结构位于所述自贴合膜1的后侧，对所述自贴合膜1形成支撑，本实施例中所述支撑结构包括3根支撑柱2，所述3根支撑柱2在所述自贴合膜1的圆周方向上均匀分布，所述支撑柱2的外缘位于所述自贴合膜1后侧面的圆周边缘上。
本实施例中所述支撑柱2从结构上包括连接段21和支撑段22两部分，如图5所示，与膜直接连接的连接段21部分呈圆柱形，沿前后方向上的长度为2mm，半径为0.5mm。所述支撑段22位于所述连接段21远离所述自贴合膜1的一侧，所述支撑段同样为圆柱体形，且在垂直于前后方向上的尺寸大于所述支撑段，其半径为1mm，沿前后方向上的长度为0.3mm。本实施例中，贯穿所述支撑柱2上下两部分的中心位置设置有内芯23，如图5所示，所述内芯23同样呈圆柱体形，其沿前后方向上的长度为2.3mm，半径0.2mm，所述支撑柱2由所述内芯23和包裹在所述内芯外侧的管状表层组成，其中内芯23采用聚乙烯醇材料制成，管状表层和自贴合膜1采用聚十二烷二酸甘油酯材质制成。
在植入前，低于人体温度的条件下，所述自贴合膜1和支撑结构组成的主体的结构呈收缩状态，本实施例中，所述自贴合膜1同实施例1，整体向着其轴向方向收缩，带动所述支撑柱2向着轴线方向靠拢，形成类似收起的伞状，收缩状态下，所述主体在垂直于轴向方向上的最大直径为2mm，小于自贴合膜1的直径，便于进行植入操作。
本实施例中，在所述自贴合膜1和支撑结构内均匀分布有多孔结构，主体的孔隙率为50％，多孔结构的孔径为40μm，多孔结构内包被贝美前列素。
本实施例中所述药物缓释系统的具体制备方法为：
将甘油、十二烷二酸按照1:1的摩尔比例进行混合得到混合物；将所述混合物在氮气氛围下加热至90℃，在搅拌条件下反应36h得到反应物；将所述反应物置于真空环境下持续搅拌24h，消除气泡，得到预聚十二烷二酸甘油酯；
在预聚十二烷二酸甘油酯中加入与预聚十二烷二酸甘油酯体积比为1:1，粒径为40μm、质量为50mg的贝美前列素；在90℃条件下、以150rpm/min的转速磁力搅拌5分钟，使贝美前列素颗粒均匀悬浮在预聚十二烷二酸甘油酯中；将搅拌后的材料置于与展开状态下的自贴合膜1和支撑结构的外轮廓相吻合的模具中，真空环境下60℃固化3d；在所述模具中，与所述支撑柱2对应的位置处预先放置有聚乙烯醇内芯；完成固化后，将主体从模具中取出，待软化后沿圆周方向挤压所述自贴合膜1，使其整体向着轴向方向收缩形成收缩状态，再将收缩状态下的主体置于冰箱，于0℃条件下放置5min，完成形状的固定。
本实施例中的支撑结构相比于实施例1中的支撑结构具有更大的弹性模量，对实施例1与实施例2的支撑柱部分进行力学测试。取实施例1与实施例2支撑柱部分各5份，将支撑柱保持在38℃-39℃水温环境中，进行力学拉伸测试，结果如图6所示，实施例1中所述支撑柱的平均弹性模量为1.54Mpa，实施例2中所述支撑柱的平均弹性模量为2.49Mpa。实施例2支撑柱内中轴的存在增加了支撑柱整体的弹性模量。
除了上述实施例中的聚十二烷二酸甘油酯材料和聚乙烯醇材料，还可采用其他温敏形状记忆材料、磁敏形状记忆材料、光敏形状记忆材料、化学敏感形状记忆材料中的任意一种或多种的组合。如所述药物缓释系统的主体可采用聚乳酸材料制成，在聚乳酸材料中分布有纳米四氧化三铁颗粒，通过外加磁场提高聚乳酸主体温度达到形状记忆温度，从而实现植入后的恢复变形。
上述实施方式中，所述多孔结构中负载有治疗性药物颗粒，作为可选择的实施方式，除了直接负载治疗性药物颗粒，也可负载被介质包被的治疗性药物所述介质可为水、高分子聚合物、有机溶剂中的任意一种。
此外，上述实施方式中所述自贴合膜1均为球面形膜，其前侧表面为球面的一部分，具有与待植入眼球的角膜基本相同的形状，即所述自贴合膜1的前侧表面曲率半径与角膜后表面的曲率半径基本相同。但实际自贴合膜1的形状并不局限于此，在应用时，可通过光学相干断层扫描仪(OCT)扫描患者的角膜，获取角膜后表面的形状参数。
实验例
室温条件下，将多个实施例1和2中呈收缩状态的药物缓释系统置入微创导管，随后微创植入两组患有慢性长期性眼高压的兔眼前房，由于实施例1、实施例2中的药物缓释系统的基底为温度敏感形状记忆材料，植入后自动展开，所述药物递送系统中的膜均可贴合于角膜内皮层，支撑柱展开后支撑于虹膜上。药物缓释系统本身不引起兔眼的炎症或病变，药物缓释系统在一个月内完成降解，贝美前列素在一个月内以均匀速度缓释。镜下观察兔眼内无新生血管生成，无炎症反应，角膜内皮层完好。
一个月后对实施例1，实施例2及未放置药物缓释系统的空白对照组的兔眼眼压进行检测。其中空白对照组的平均眼压为32±4.37mmHg，植入实施例1中药物缓释系统的实验组测到的平均眼压为14±6.89mmHg，植入实施例2中药物缓释系统的实验组测到的平均眼压为11±3.49mmHg，均较空白对照有较大下降。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以权利要求为准。
Claims (8)
1.一种微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统，其特征在于，主体包括自贴合膜和位于所述自贴合膜一侧的支撑结构；所述自贴合膜，以及所述支撑结构与所述自贴合膜的连接位置处均采用可降解的形状记忆功能材料，所述支撑结构采用可降解的形状记忆功能材料或包含部分形状记忆功能材料的可降解材料；所述形状记忆功能材料为温敏形状记忆材料；
植入人体后触发所述主体的形状记忆，所述自贴合膜呈展开状态，所述自贴合膜的前侧表面形状与角膜后表面形状相同或基本相同，所述支撑结构位于所述自贴合膜的后侧，对所述自贴合膜形成支撑；
在未触发形状记忆条件下，所述主体呈收缩状态；在所述主体中分布有多孔结构，所述多孔结构中负载有治疗性药物。
2.根据权利要求1所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统，其特征在于，所述多孔结构中负载有被介质包被的治疗性药物，所述介质为水、高分子聚合物、有机溶剂中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统，其特征在于，整体结构的孔隙率为30％-80％，多孔结构的孔径为0.03mm-0.15mm。
4.根据权利要求3所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统，其特征在于，展开状态下，所述自贴合膜的前侧表面曲率半径与角膜后表面的曲率半径相同或基本相同，所述支撑结构由所述自贴合膜向后延伸。
5.根据权利要求4所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统，其特征在于，所述支撑结构的弹性模量大于所述自贴合膜的弹性模量。
6.根据权利要求5所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统，其特征在于，所述支撑结构的弹性模量为2.1-5.7Mpa。
7.根据权利要求6所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统，其特征在于，所述自贴合膜采用聚十二烷二酸甘油酯制成；所述支撑结构的一部分采用聚己内酯、聚乙烯醇、细胞外基质中的任意一种材料制成，其余部分采用聚十二烷二酸甘油酯材料制成。
8.根据权利要求7所述的微创植入自贴合可降解前房药物缓释系统，其特征在于，所述支撑结构包括连接段和支撑段两部分，所述连接段与所述自贴合膜直接连接，所述支撑段位于所述连接段远离所述自贴合膜的一侧，所述支撑段在垂直于前后方向上的尺寸大于所述连接段。
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