CN101554488B - 生物降解的形状记忆管状支撑支架的制备方法和使用方法 - Google Patents
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Abstract
一种可生物降解的形状记忆高分子管状器官支撑支架的制备方法和使用方法,该制备方法的步骤是:物理共混,其中至少一种成分的玻璃化温度低于37℃,至少一种成分的玻璃化温度高于37℃;或者化学共聚,两种的单体通过化学聚合形成由链段一和链段二组成的可降解形状记忆高分子材料;且其中链段一的玻璃化温度低于37℃,链段二的玻璃化温度高于37℃。通过FOX公式计算确定物理共混时各聚合物的质量比,及化学共聚时两种单体的质量比,以保证制备出的支架在37℃体温条件下能够恢复记忆形状。从而植入体内时,能自然恢复成记忆形状,无需外界加热,操作方便,病人的顺从性好,且其制备简单,无毒性物质引入,生物相容性好、安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物降解的形状记忆管状支撑支架的制备方法和使用方法。
背景技术
食管、血管和尿管等是人体中重要的管状器官,如果它们发生癌变将引起局部的狭窄,导致器官失去其功能,从而威胁人的生命安全。针对这一类的狭窄问题,全世界已经有了很成熟的解决办法,即通过腔内介入治疗手段来恢复管状器官的顺利工作。如通过将可生物降解材料的形状记忆支架进行人工介入治疗。采用具有形状记忆功能的材料,可使支架以体积小、便于置入的形状置入体内;然后,在体内恢复成预定(记忆)的形状,发挥其支撑、治疗狭窄的作用;同时,材料又可生物降解特性,在生理环境下能够进行生物降解,并且易于调整降解时间,可以利用这一点来避免取出支架的二次手术。支架已应用于治疗食道、血管、气管、胆管和尿管等人体器官的良性或恶性狭窄疾病。
因此,可生物降解的形状记忆支架在腔管状器官和组织介入治疗中具有重要地位。而可生物降解形状记忆聚合物有着与形状记忆合金同样功能---能记住自己的初始形状,不同的是其形状记忆温度容易调整。可生物形状记忆聚合物虽然有着与记忆合金相似的形状恢复过程,但是形状记忆原理不同于记忆合金。在形状记忆聚合物结构中,存在着分离的两种微相:一、固定相,作用是记住初始形状;二、可逆相,作用是确保材料能变形。从聚合物的聚集态的角度而言,结晶态和玻璃态均可充当固定相和可逆相,因为形状记忆聚合物的智能性正是通过可逆相的熔化-结晶或橡胶态-玻璃态的相转变来实现的。具体如下:在高温态(高于5-30℃结晶或玻璃化温度)下,可逆相分子活化,此时对材料进行施加载荷,使其变形得到临时形状;在低温态(-20℃到0℃范围)下,冷却该预变形的材料即可冷冻该临时形状;如需应用,只需将该材料重新加温到玻璃化温度或高于玻璃化温度但不高出30℃的温度范围内,就可以实现恢复初始形状,并且在该温度下长期保持该形状。这个过程可以多次重复。
由于生物降解形状记忆聚合物具有以上优点,该类聚合物支架已经引起越来越大的关注。但现有的生物降解形状记忆聚合物支架通常其恢复温度高于体温,以致形状恢复时需要外界高温,给操作带来不便,也给病人带来痛苦。并且现有的制备方法也无法预先精确控制最终产物的玻璃化温度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物降解的形状记忆管状支撑支架的制备方法,该方法制备出的支架的玻璃化转变温度能被精确控制在5~37℃的任一温度值,使其在37±2℃体温条件下能恢复成记忆形状;植入体内时,能自然恢复成记忆形状,无需外界加热,操作方便,病人的顺从性好,且其制备简单,无毒性物质引入,生物相容性好、安全。
1、一种生物降解的形状记忆管状支撑支架的制备方法,其步骤是:
A、玻璃化温度5℃~37℃的可生物降解形状记忆高分子材料的制备
物理共混法:将至少一种玻璃化温度低于37℃的可生物降解形状记忆高分子材料,与至少一种玻璃化温度高于37℃可生物降解形状记忆高分子材料进行物理共混;用于共混的高分子材料间的质量比例由以下式(1)确定:
式中,Tg=5-37℃,为共混物的玻璃化温度;Tg1、Tg2……Tgn为参与共混的各高分子材料玻璃化温度,W1、W2……Wn为相应的各高分子材料的质量分数。
或者,
化学共聚法:将两种的单体通过化学聚合形成由链段一和链段二组成的可降解形状记忆高分子材料;且其中链段一的玻璃化温度低于37℃,链段二的玻璃化温度高于37℃;链段一和链段二分别对应的单体的质量由下式(2)确定:
式中:Tg=5-37℃,为共聚物的玻璃化温度;T’g1、T’g2分别为链段一和链段二的玻璃化温度,W1’、W2’分别为链段一和链段二对应的单体的质量分数;
B、支架制备
将A步制得的可生物降解形状记忆高分子材料粉碎后,通过螺杆挤塑机或注塑机加工成所需形状的支架。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
一、只需一步物理混合或一步化学共聚过程即可完成,制备方法简单。在反应过程中不加入偶联剂,避免了残留或者降解产生的有毒物质对人体的危害,且高分子材料降解性能好。
二、通过配比公式,精确选择物理共混方法中的各种高分子材料的比例;或者化学共聚法中各种单体材料的比例,从而可准确地制备出玻璃化转变温度为5~37℃范围内的任一温度值的可生物降解的高分子形状记忆材料,使其形状记忆温度包括37±2℃,在体温条件下能恢复成记忆形状。制得的支架在植入体内时,能自然恢复成记忆形状,无需外界加热,操作方便,病人的顺从性好;有利于可生物降解的形状记忆高分子管状器官支撑支架的大规模推广应用。
上述的A步骤中的玻璃化温度低于37℃的可降解形状记忆高分子材料为:聚ε一己内酯-聚乙二醇共聚物、聚二氧六环酮、聚ε一己内酯、聚-3-羟基丁酸酯、聚乙醇酸、聚酸酐中的一种;玻璃化温度高于37℃的可降解形状记忆高分子材料为:聚乳酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚三亚甲基碳酸酯中的一种。
上述的A步骤中的链段一为ε-己内酯、乙醇酸、3-羟基丁酸酯或聚二氧六环酮链段,链段二为乳酸、三亚甲基碳酸酯链段,链段一对应的单体是:ε-己内酯、乙交酯、3-羟基丁酸酯或聚二氧六环酮;链段二对应的单体是:L-丙交酯、DL-丙交酯、三亚甲基碳酸酯。
上述的B步制得的支架的形状为管状,管壁厚为0.5-5mm。
本发明的管状结构支撑支架,较之现有的螺旋状支架,既增加了支架的支撑恢复力,同时光滑的管状内腔壁,也能更好地使已经狭窄的病变部位更加畅通,尤其适用于消化管道的支撑。0.5-5mm的管壁厚,既能保证良好的支撑,同时也可根据需要在此范围内进行调整,以延长支架的升温时间和恢复时间。
本发明的另一目的是提供一种上述制备方法制得的管状支架的使用方法。
本发明实现该发明目的,所采用的技术方案为:一种上述制备方法制得的管状支架的使用方法,其具体步骤为:将所述的管状支撑支架,高出其玻璃化温度5-30℃的条件下,进行加热拉伸变形成4-6mm的细管状,然后在-20℃到0℃温度下冻结固定并保存细管状的支撑支架;植入时,取出支撑支架加热使其软化以,并将植入工具穿入支架内腔中,冷却后,支架即固紧在植入工具上;通过植入工具将支架植入人体腔管组织或器官中,在37±2℃的体温条件下,支架恢复记忆成最初的管状。
与现有技术相比,该使用方法的有益效果是:
使用时,将临时形状固定为4-6mm的细管状,能将植入工具更方便地插入套在支架的内腔中,并通过植入工具十分方便将支架植入管状器官中。置入后在人体的体温下,自然实现原始形状恢复,提供对管道器官的支撑与治疗,最后又降解排出体外。
下面结合具体的实施方式对本发明作进一步详细的说明。
具体实施方式
实施例一
本发明的一种具体实施方式为,一种生物降解的形状记忆管状支撑支架的制备方法,其步骤是:
A、玻璃化温度5~37℃的可生物降解形状记忆高分子材料的制备。
物理共混法:将至少一种玻璃化温度低于37℃的可生物降解形状记忆高分子材料,与至少一种玻璃化温度高于37℃可生物降解形状记忆高分子材料进行物理共混;用于共混的高分子材料间的质量比例由以下式(1)确定:
式中,Tg=5-37℃为共混物的玻璃化温度,Tg1、Tg2……Tgn玻璃化温度,W1、W2……Wn为参与共混的各高分子材料的质量分数(质量分数是指该高分子材料的质量占总质量的比率)。计算时,Tg、Tg1、Tg2……Tgn的单位为国际温度单位K。
本例中:玻璃化温度高于37℃可生物降解形状记忆高分子材料为分子量为180000的聚DL-乳酸,其玻璃化转变温度(Tg1)为55℃。玻璃化温度低于37℃的可生物降解形状记忆高分子材料为分子量为80000的聚ε一己内酯,其玻璃化转变温度(Tg2)为-60℃。共混物的温度Tg设定为30℃。根据公式(1)计算出,聚DL-乳酸与聚ε一己内酯的质量比W1∶W2为85∶15。物理共混时,采用现有的常规方法进行:用二氯甲烷分别溶解二种高分子材料,再混合搅拌至均匀,并保存在通风处中挥发溶剂;三天后取出未完全干燥的复合物块状置于真空干燥箱中进一步干燥;当溶剂完全挥发后,即得玻璃化温度30℃±2℃的可生物降解形状记忆高分子材料。
B、支架制备
将A步制得的玻璃化温度30℃的可生物降解形状记忆高分子材料粉碎后,通过螺杆挤塑机或注塑机加工成形状为管状的支架,管壁厚为0.5-5mm。
本例方法制得的管状支架的使用方法,其具体步骤为:将制得的管状支撑支架,在高出其玻璃化温度5-30℃(即35-60℃)的条件下,进行加热拉伸使其变形成4-6mm的细管状,然后在-20℃到0℃温度下冻结固定并保存细管状的支撑支架;植入时,取出支撑支架加热使其软化以,并将植入工具穿入支架内腔中,冷却后,支架即固紧在植入工具上。通过植入工具将支架植入人体腔管组织或器官中,在37℃的体温条件下,支架恢复记忆成最初的管状。
实施例二
本例与实施例一基本相同,不同的仅仅是:玻璃化温度高于37℃可生物降解形状记忆高分子材料改为分子量为180000的聚L-乳酸,其玻璃化转变温度(Tg1)为58℃。根据公式(1)计算出,聚L-乳酸与聚ε一己内酯的质量比W1∶W2为83∶17。
实施例三
本例与实施例一基本相同,不同的仅仅是:玻璃化温度低于37℃可生物降解形状记忆高分子材料改为聚二氧六环酮,其玻璃化转变温度(Tg1)为5℃。根据公式(1)计算出,聚DL-乳酸与聚二氧六环酮的质量比W1∶W2为52∶48。
实施例四
本例与实施例一基本相同,不同的仅仅是:玻璃化温度高于37℃可生物降解形状记忆高分子材料改为聚三亚甲基碳酸酯,其玻璃化转变温度(Tg1)为40℃。根据公式(1)计算出,聚三亚甲基碳酸酯与聚ε一己内酯的质量比W1∶W2为93∶7。
实施例五
本例与实施例一基本相同,不同的仅仅是:玻璃化温度低于37℃可生物降解形状记忆高分子材料改为聚-3-羟基丁酸酯,其玻璃化转变温度(Tg1)为4℃。根据公式(1)计算出,聚DL-乳酸与聚-3-羟基丁酸酯的质量比W1∶W2为55∶45。
实施例六
本例与实施例一基本相同,不同的仅仅是:玻璃化温度低于37℃可生物降解形状记忆高分子材料改为聚己二酸酐,其玻璃化转变温度(Tg1)为5℃。根据公式(1)计算出,聚DL-乳酸与聚己二酸酐的质量比W1∶W2为54∶46。
实施例七
本例与实施例一基本相同,不同的仅仅是:玻璃化温度低于37℃可生物降解形状记忆高分子材料改为聚ε一己内酯-聚乙二醇共聚物,其玻璃化转变温度(Tg1)为-20℃。根据公式(1)计算出,聚DL-乳酸与聚ε一己内酯-聚乙二醇的质量比W1∶W2为72∶28。
实施例八
本例与实施例一基本相同,不同的仅仅是:玻璃化温度高于37℃可生物降解形状记忆高分子材料改为聚乳酸-聚乙二醇的共聚物,其玻璃化转变温度(Tg1)为55℃。根据公式(1)计算出,聚ε一己内酯与聚乳酸-聚乙二醇的质量比W1∶W2为15∶85。
实施例九
本例与实施例一基本相同,不同的仅仅是:将最终可生物降解形状记忆高分子材料玻璃化温度(Tg)定为10℃,形状记忆转变温度37℃,根据公式(1)计算出,聚ε一己内酯与聚DL-乳酸的质量比W1∶W2为30∶70。
实施例十
本例与实施例一基本相同,不同的仅仅是:玻璃化温度低于37℃可生物降解形状记忆高分子材料改为聚二氧六环酮,其玻璃化转变温度(Tg1)为5℃。并将最终可生物降解形状记忆高分子材料玻璃化温度(Tg)定为20℃,形状记忆转变温度37℃,根据公式(1)计算出,聚DL-乳酸与聚二氧六环酮的质量比W1∶W2为32∶68。
实施例十一
本例与实施例一基本相同,不同的仅仅是:玻璃化温度低于37℃可生物降解形状记忆高分子材料改为两种,一种是聚-ε一己内酯,其玻璃化转变温度(Tg1)为-60℃,另一种是聚酸酐,其玻璃化转变温度(Tg1)为5℃。根据公式(1)计算出,聚DL-乳酸与聚ε一己内酯,聚酸酐的质量比W1∶W2∶W3为80∶13∶7。
实施例十二
本例与实施例一基本相同,不同的仅仅是:玻璃化温度低于37℃可生物降解形状记忆高分子材料改为聚乙醇酸,其玻璃化温度为Tg1=35℃。并将最终可生物降解形状记忆高分子材料的玻璃化温度(Tg)定为37℃,根据公式(1)计算出,聚DL-乳酸与聚乙醇酸的质量比W1∶W2为11∶89。
实施例十三
本例与实施例一基本相同,不同的仅仅是:玻璃化温度高于37℃可生物降解形状记忆高分子材料改为聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物,其玻璃化温度为Tg1=47℃。并将最终可生物降解形状记忆高分子材料玻璃化温度(Tg)定为5℃,根据公式(1)计算出,聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物与聚ε一己内酯的质量比W1∶W2为70∶30。
实施例十四
一种生物降解的形状记忆管状支撑支架的制备方法,其步骤是:
A、玻璃化温度5~37℃的可生物降解形状记忆高分子材料的制备
本例的方法为化学共聚法:即将单体一和单体二两种单体通过化学聚合形成由链段一和链段二组成的可降解形状记忆高分子材料;且其中链段一的玻璃化温度低于37℃,链段二的玻璃化温度高于37℃;链段一和链段二分别对应的单体一和单体二的质量由下式(2)确定:
式中:Tg=5-37℃为共聚物的玻璃化温度,T’g1、T’g2分别为链段一和链段二的玻璃化温度,W1’、W2’分别为链段一和链段二对应的单体的质量分数(质量分数指单体一或单体二的质量占总质量的比率),计算时,Tg、T’g1、T’g2的单位为国际温度单位K。
本例中:单体一和单体二分别选择为ε一己内酯和DL-丙交酯。化学共聚得到的可降解形状记忆高分子材料为分子量200000聚乳酸-DL-聚ε一己内酯。该高分子材料链段一即聚ε一己内酯的玻璃化温度T’g2为-57℃,链段二即聚DL-乳酸的玻璃化温度T’g1为55℃。根据公式(2)计算出,链段一和链段二分别对应的单体一(己内酯)和单体二(DL-丙交酯)在聚合时加入的质量比为85∶15。:Tg=30℃
化学共聚时,采用现有的熔融方法进行。
B、支架制备
将A步制得的玻璃化温度30℃的可生物降解形状记忆高分子材料粉碎后,通过螺杆挤塑机或注塑机加工成形状为管状的支架,管壁厚为0.5-5mm。
本例方法制得的管状支架的使用方法,其具体步骤为:将制得的管状支撑支架,在高出其玻璃化温度5-30℃的条件下,进行加热拉伸使其变形成4-6mm的细管状,然后在-20℃到0℃温度下冻结固定并保存细管状的支撑支架;植入时,取出支撑支架加热使其软化以,并将植入工具穿入支架内腔中,冷却后,支架即固紧在植入工具上。通过植入工具将支架植入人体腔管组织或器官中,在37±2℃的体温条件下,支架恢复记忆成最初的管状。
实施例十五
本例与实施例十四基本相同,不同的仅仅是:单体一改为L-丙交酯,化学共聚得到的可降解形状记忆高分子材料为分子量200000的聚(己内酯-L-乳酸)。该高分子材料链段二即聚L-乳酸的玻璃化温度T’g1为58℃。根据公式(2)计算出,链段一和链段二分别对应的单体一(ε一己内酯)和单体二(L-丙交酯)在聚合时加入的质量比为17∶83。
实施例十六
本例与实施例十四基本相同,不同的仅仅是:单体一改为二氧六环酮,化学共聚得到的可降解形状记忆高分子材料为分子量200000聚(二氧六环酮-DL-乳酸)。该高分子材料链段一即聚二氧六环酮的玻璃化温度T’g2为5℃。根据公式(2)计算出,链段一和链段二分别对应的单体一(二氧六环酮)和单体二(DL-丙交酯)在聚合时加入的质量比为48∶52。
实施例十七
本例与实施例十四基本相同,不同的仅仅是:单体一和单体二分别选择为二氧六环酮和L-丙交酯。化学共聚得到的可降解形状记忆高分子材料为分子量200000聚(二氧六环酮-L-乳酸)。该高分子材料链段一即聚二氧六环酮的玻璃化温度T’g2为5℃,链段二即聚L-乳酸的玻璃化温度T’g1为57℃。根据公式(2)计算出,链段一和链段二分别对应的单体一(二氧六环酮)和单体二(L-丙交酯)在聚合时加入的质量比为48∶52。
实施例十八
本例与实施例十四基本相同,不同的仅仅是:单体一是己内酯,单体二改为三亚甲基碳酸酯,化学共聚得到的可降解形状记忆高分子材料为分子量200000聚(三亚甲基碳酸酯-己内酯)。该高分子材料链段二即聚碳酸亚丙酯的玻璃化温度T’g2为40℃。根据公式(2)计算出,链段一和链段二分别对应的单体一(己内酯)和单体二(三亚甲基碳酸酯)在聚合时加入的质量比为7∶93。
实施例十九
本例与实施例十四基本相同,不同的仅仅是:单体一改为3-羟基丁酸酯,化学共聚得到的可降解形状记忆高分子材料为分子量200000聚(3-羟基丁酸酯-DL-乳酸)。该高分子材料链段一即聚3-羟基丁酸酯的玻璃化温度T’g2为4℃。根据公式(2)计算出,链段一和链段二分别对应的单体一(3-羟基丁酸酯)和单体二(DL-丙交酯)在聚合时加入的质量比为45∶55。
实施例二十
本例与实施例十四基本相同,不同的仅仅是:将共聚物的玻璃化温度T’g定为10℃。根据公式(2)计算出,链段一和链段二分别对应的单体一(ε一己内酯)和单体二(DL-丙交酯)在聚合时加入的质量比为30∶70。
实施例二十一
本例与实施例十四基本相同,不同的仅仅是:将共聚物的玻璃化温度T’g定为20℃。单体一改为二氧六环酮。根据公式(2)计算出,链段一和链段二分别对应的单体一(二氧六环酮)和单体二(DL-丙交酯)在聚合时加入的质量比为33∶67。
实施例二十二
本例与实施例十四基本相同,不同的仅仅是:将共聚物的玻璃化温度T’g定为37℃。单体一改为乙交酯,其对应的链段一为乙醇酸,其玻璃化温度为35℃。根据公式(2)计算出,链段一和链段二分别对应的单体一(乙交酯)和单体二(DL-丙交酯)在聚合时加入的质量比为89∶11。
Claims (5)
1.一种生物降解的形状记忆管状支撑支架的制备方法,其步骤是:
A、玻璃化温度5~37℃的可生物降解形状记忆高分子材料的制备
物理共混法:将至少一种玻璃化温度低于37℃的可生物降解形状记忆高分子材料,与至少一种玻璃化温度高于37℃可生物降解形状记忆高分子材料进行物理共混;用于共混的高分子材料间的质量比例由以下式(1)确定:
式中,Tg=5-37℃,为共混物的玻璃化温度;Tg1、Tg2……Tgn为参与共混的各高分子材料玻璃化温度,W1、W2……Wn为相应的各高分子材料的质量分数;
或者,
化学共聚法:将两种的单体通过化学聚合形成由链段一和链段二组成的可降解形状记忆高分子材料;且其中链段一的玻璃化温度低于37℃,链段二的玻璃化温度高于37℃;链段一和链段二分别对应的单体的质量由下式(2)确定:
B、支架制备
将A步制得的可生物降解形状记忆高分子材料粉碎后,通过螺杆挤塑机或注塑机加工成所需形状的支架。
2.根据权利要求1所述的一种生物降解的形状记忆管状支撑支架的制备方法,其特征在于:所述的A步骤中的玻璃化温度低于37℃的可降解形状记忆高分子材料为:聚ε一己内酯-聚乙二醇共聚物、聚二氧六环酮、聚ε一己内酯、聚-3-羟基丁酸酯、聚乙醇酸、聚酸酐中的一种;玻璃化温度高于37℃的可降解形状记忆高分子材料为:聚乳酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚三亚甲基碳酸酯中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种生物降解的形状记忆管状支撑支架的制备方法,其特征在于:所述的A步骤中的链段一为ε-己内酯、乙醇酸、3-羟基丁酸酯或聚二氧六环酮链段,这些链段一分别对应的单体是ε-己内酯、乙交酯、3-羟基丁酸酯或聚二氧六环酮;链段二为乳酸、三亚甲基碳酸酯链段,这些链段二分别对应的单体是:L-丙交酯、DL-丙交酯、三亚甲基碳酸酯。
4.根据权利要求1所述的一种生物降解的形状记忆管状支撑支架的制备方法,其特征在于:所述的B步制得的支架的形状为管状,管壁厚为0.5-5mm。
5.一种权利要求4所述的制备方法制得的管状支架的使用方法,其具体步骤为:将所述的管状支撑支架,在高出其玻璃化温度5-30℃的条件下,进行加热拉伸变形成4-6mm的细管状,然后在-20℃到0℃温度下冻结固定并保存细管状的支撑支架;植入时,取出支撑支架加热使其软化,并将植入工具穿入支架内腔中,冷却后,支架即固紧在植入工具上;通过植入工具将支架植入人体腔管组织或器官中,在37±2℃的体温条件下,支架恢复记忆成最初的管状。
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