CN102327652A

CN102327652A - 一种生物可降解支架及其制备方法

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Publication number: CN102327652A
Application number: CN201110298398A
Authority: CN
Inventors: 石秀凤; 孟娟; 陈树国; 陈宝爱; 罗七一
Original assignee: Microport Medical Shanghai Co Ltd
Current assignee: Microport Medical Shanghai Co Ltd
Priority date: 2011-09-28
Filing date: 2011-09-28
Publication date: 2012-01-25

Abstract

本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种具有形状记忆功能的生物可降解支架及其制备方法。构成支架主体的聚合物材料由两种以上的聚合物组合而成，其中至少一种聚合物的玻璃化转变温度Tg大于37℃，至少一种聚合物的玻璃化转变温度Tg小于37℃，而组合聚合物的玻璃化转变温度在40～65℃的任一温度值。本发明支架不仅具有形状记忆性能，而且还具有足够的机械力学性能。

Description

一种生物可降解支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械领域。更具体而言，本发明涉及一种生物可降解支架及其制备方法。

背景技术

血管、输尿管、食道等人体内的重要的管腔组织会因各种原因而发生狭窄。支架作为一种成熟的治疗管腔狭窄的介入医疗器械，已经得到了广泛的应用。以血管支架为例，治疗过程中，支架被导管输送到病变(狭窄)部位，然后以球囊扩张或者自膨胀的方式，将支架直径变大，撑开狭窄的血管。

支架的种类很多，就其支架主体的材料可分为永久性金属支架和生物可降解支架。前者的安全性和有效性已得到大量的临床实验证实，美中不足的是支架植入人体后作为异物永久存在，会削弱MRI或是CT影像。此外，永久性金属血管支架还会干扰外科血运重建，阻碍侧枝循环的形成，抑制血管正性重塑，需要给予长程抗血小板治疗。而生物可降解支架能克服永久性金属支架所产生的负性效应，它具有较好的生物相容性和可降解性，能在短期内支撑狭窄的管腔组织，待管腔组织恢复其功能后支架逐渐降解成对人体无害的产物，最终经代谢排出体外。自1988年Stack等研制出世界上第一个生物可降解支架以来，大量的基础和临床研究表明生物可降解支架在介入治疗方面具有广阔的前景。

生物可降解支架又可分为生物可降解金属支架和生物可降解聚合物支架。前者如镁合金支架，因其在人体内降解速度太快，用于人体还有许多技术问题需要解决。与之相比，生物可降解聚合物支架的降解速度较慢，其对管腔的支撑作用时间足够超过管腔的自愈合时间，是介入治疗管腔组织狭窄，尤其是血管狭窄的后起之秀。

生物可降解聚合物支架虽然有如上的优点，但构成支架主体的聚合物其力学性能远远不及金属，如316L不锈钢，钴-铬合金等。另外与金属材料不同的是，聚合物材料受力后还存在应力松弛现象，表现在球囊扩张式的支架性能上，即为扩张后支架回缩率随时间慢慢变大，造成支架贴壁不良，引起再狭窄等并发症。

要降低支架扩张后的不断回缩，可从聚合物材料的特性出发，利用其形状记忆的功能。聚合物形状记忆的原理在于聚集态结构中存在两种微相--固定相和可逆相。可逆相作为动态平衡实现形状记忆的部分，通常为无定形的橡胶态与玻璃态的转变或者结晶相的熔融与重结晶。固定相可以是结晶相或具有物理交联点的固定相，还可以是具有化学交联结构的非结晶区域。将材料在外力作用下变形并冷却，此时可逆相在变形的情况下被冻结，材料形状由可逆相维持，材料中存在高应力。然后将温度升高到可逆相的转变温度时，可逆相的微观布朗运动加剧，发生玻璃化转变或者结晶熔融而易产生形变，释放材料内应力。但固定相仍处于玻璃态或结晶态，阻止分子链产生滑移，抵抗形变，从而材料保持对初始形状的记忆性；可逆相的微观布朗运动和恢复温度相关，在恢复温度较低时，可逆相的分子链活动不剧烈，材料恢复初始形状较慢。恢复温度接近或者略微高于可逆相的转变温度(如玻璃化转变温度或者熔点)时，材料恢复初始形状较快。然而恢复温度过高的话，固定相也可能发生变形，材料无法保持其初始形状。

具有形状记忆功能的生物可降解聚合支架的制备过程通常是先将生物可降解聚合物管材切割成支架，此时的支架是初始态；然后在外力作用下将支架套在球囊上压握成更小的外径，便于支架输送到管腔狭窄部位，这种被压握后的状态称为变形态；当支架被植入到人体时，在球囊的扩张作用下支架被扩张，球囊卸压回撤后支架有短暂的弹性回缩，随即在体温下其恢复形状记忆的速度快于应力松弛速度，从而靠形状记忆功能恢复到切割的初始状态，支撑管腔。这个过程要求聚合物支架在体温下恢复形状记忆的速度要快于因应力松弛引起的回缩速度，否则球囊卸压后支架回缩过大会导致贴壁不良，甚至塌陷。通常情况下，聚合物在其玻璃化转变温度Tg附近恢复形状记忆性的速度最快，但在Tg附近时聚合物材料处于玻璃态和高弹态之间，力学性能较差，作为支架这时没有足够的支撑力来支撑管腔。人体的正常体温在37℃左右，因此如何制备一种生物可降解的聚合物支架，使其在37℃下恢复形状记忆的速度快于其应力松弛速度，又有足够的力学强度来支撑管腔是关键所在。

中国专利200910059386.2公开了一种生物降解的形状记忆管状制成支架的制备方法，该方法制备出的支架的玻璃化转变温度Tg能被精确控制在5～37℃的任一温度值，使其在37±2℃体温条件下能恢复成记忆形状。正如前面所述，该方法所用聚合物的Tg低于人体温度，所以由这种聚合物制备的支架在人体温度下处于玻璃态与高弹态之间，力学性能较差，不足以支撑管腔。

然而，既有形状记忆性能又有较好力学性能的支架仍需进一步研究和提高。

发明内容

本发明目的在于提供一种具有形状记忆功能的生物可降解支架及其制备方法。构成支架主体的聚合物材料由两种及以上的聚合物组合而成，其中至少一种聚合物的玻璃化转变温度Tg大于37℃，至少一种聚合物的玻璃化转变温度Tg小于37℃，其特征在于组合聚合物的玻璃化转变温度在40～65℃的任一温度值。该方法制备出的支架植入人体后，在37±2℃的体温条件下很快恢复记忆形状，同时支架处于玻璃态，有足够的机械强度支撑管腔。

玻璃化转变温度Tg大于37℃的生物可降解聚合物包括，但不限于聚乳酸、酪氨酸聚碳酸酯、聚水杨酸酐、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸和聚水杨酸酐的共聚物等。

玻璃化转变温度Tg小于37℃生物可降解聚合物包括，但不限于聚己内酯、聚乳酸和聚己内酯的共聚物、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸和三亚甲基碳酸酯共聚物聚、聚二氧六环酮、聚乙醇酸、聚乙二醇、聚乙二醇和聚乳酸的共聚物、聚乙二醇和聚己内酯的共聚物等。

两种及以上的聚合物组成方式可以是物理共混法，也可以是化学共聚法。组合比例满足下列公式：

\frac{1}{T_{g}} = \frac{W_{1}}{T_{g 1}} + \frac{W_{2}}{T_{g 2}} + \cdot \cdot \cdot + \frac{W_{n}}{T_{gn}}

式中，Tg为组合聚合物的玻璃化转变温度(单位：K)，范围为40～65℃，Tg1，Tg2，......Tgn为参与共混或共聚的聚合物或链段的玻璃化转变温度，W₁，W₂，......Wn为相应的各聚合物或链段的质量分数。Tg1，Tg2，......Tgn中至少有一个数值大于37℃，至少有一个数值小于37℃。

将组合聚合物挤出成0.1-0.5mm壁厚的管材，管材的内径一般为2-10mm。管材进一步切割成支架，此时的支架为初始态，初始态的支架内径为支架的标称直径。在一定温度和压力下将初始态支架压握到球囊上，支架发生变形，外径减小至1-2mm，此为支架的变形态。保持这种变形态，对支架系统进行包装、灭菌。应用时根据狭窄管腔的正常内径选择相应规格的支架，选择的规则一般为支架标称直径与管腔内径比值为1～1.1。通过输送系统将支架送至管腔狭窄处病变，给球囊充压以扩张支架，支架达到标称直径后球囊卸压回撤，支架经历短暂的弹性回缩后在37±2℃的体温条件下逐渐恢复记忆到初始态，体温下支架处于玻璃态，在3个月内有足够的强度支撑血管。3个月后支架完全内皮化，随着聚合物的降解，分子量逐渐减小，直至降解成可被细胞吞噬的低聚物或单体，经代谢排出体外。

附图说明

图1示出本发明支架内径随时间的变化曲线。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明支架及其制备方法的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。

实施例一

将Tg为65℃的聚乳酸与Tg为17℃的聚乳酸-己内酯共聚物按质量比70∶30共混，可得Tg为50℃的共混物，将该共混物挤出成内径3.0mm，壁厚0.15mm的管材，并切割成支架，此为该支架的初始态；该支架随后被压握到球囊上，压握后的外径为1.5mm左右，此为支架的变形态。应用时通过输送系统将支架送入直径为3.0mm左右的血管狭窄处，9atm下扩张支架至内径3.0mm；支架在球囊卸压的瞬间回缩至内径2.9mm左右，30min时回缩到最小内径2.8mm左右，随即在体温的作用下，支架外径开始增大，60min左右的时间恢复到初始内径3.0mm，与血管保持平衡，支撑血管。整个过程支架内径的变化曲线参见图1。

支架在植入人体后，3个月完全内皮化，支架内径一直保持在3.0mm左右。6个月左右的时候支架丧失机械强度，2年左右的时间支架完全降解。

实施例二

将聚合物的Tg为65℃的乳酸与聚合物的Tg为-10℃的二氧六环酯PPDO(dioxanone)按质量配比86∶14，以辛酸亚锡(SnOct2)为催化剂，在150℃下共聚反应，可得Tg为52℃的共聚物。将该共聚物挤出成内径2.5mm，壁厚0.15mm的管材，并切割成支架，此为该支架的初始态；该支架随后被压握到球囊上，压握后的外径为1.5mm，此为支架的变形态。应用时通过输送系统将支架送入直径为2.5mm左右的血管狭窄处，9atm下扩张支架至内径2.5mm；支架在球囊卸压的瞬间回缩至内径2.4mm左右，30min后回缩到最小内径2.3mm左右，随即在体温的作用下，60min左右的时间恢复到内径2.5mm，与血管保持平衡，支撑血管。

实施例三

将Tg为65℃的聚乳酸、Tg为-58℃的聚己内酯和Tg为17℃的聚乳酸-己内酯共聚物按质量比90∶4∶6共混，可得Tg为54℃的共混物，将该共混物挤出成内径2.5mm，壁厚0.15mm的管材，并切割成支架，此为该支架的初始态；该支架随后被压握到球囊上，压握后的外径为1.5mm，此为支架的变形态。应用时通过输送系统将支架送入直径为2.5mm左右的血管狭窄处，9atm下扩张支架至内径2.5mm；支架在球囊卸压的瞬间回缩至内径2.4mm左右，30min后回缩到最小内径2.3mm左右，随即在体温的作用下，60min左右的时间恢复到内径2.5mm，与血管保持平衡，支撑血管。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明支架及其制备方法进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。

Claims

1.一种具有形状记忆功能的生物可降解支架，其特征在于，构成支架主体的聚合物材料由两种以上的聚合物组合而成，其中至少一种聚合物的玻璃化转变温度Tg大于37℃，至少一种聚合物的玻璃化转变温度Tg小于37℃，而组合聚合物的玻璃化转变温度在40～65℃的任一温度值。

2.权利要求1的生物可降解支架，其中玻璃化转变温度Tg大于37℃的生物可降解聚合物选自聚乳酸、酪氨酸聚碳酸酯、聚水杨酸酐、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸和聚水杨酸酐的共聚物。

3.权利要求1或2所述的生物可降解支架，其中玻璃化转变温度Tg小于37℃的生物可降解聚合物选自聚己内酯、聚乳酸和聚己内酯的共聚物、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸和三亚甲基碳酸酯共聚物聚、聚二氧六环酮、聚乙醇酸、聚乙二醇、聚乙二醇和聚乳酸的共聚物、聚乙二醇和聚己内酯的共聚物。

4.权利要求1-3任一项所述的生物可降解支架，聚合物的组合比例满足下列公式：

\frac{1}{T_{g}} = \frac{W_{1}}{T_{g 1}} + \frac{W_{2}}{T_{g 2}} + \cdot \cdot \cdot + \frac{W_{n}}{T_{gn}}

式中，Tg为组合聚合物的玻璃化转变温度，范围为40～65℃，Tg1，Tg2，......Tgn为参与共混或共聚的聚合物或链段的玻璃化转变温度，W₁，W₂，......Wn为相应的各聚合物或链段的质量分数，Tg1，Tg2，......Tgn中至少有一个数值大于37℃，至少有一个数值小于37℃。

5.权利要求1-4任一项所述的生物可降解支架的制备方法，包括共混或共聚两种以上的聚合物，其中至少一种聚合物的玻璃化转变温度Tg大于37℃，至少一种聚合物的玻璃化转变温度Tg小于37℃，而组合聚合物的玻璃化转变温度在40～65℃的任一温度值。