WO2013002382A1 - ニコランジル含有医薬組成物 - Google Patents

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WO2013002382A1
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nicorandil
mannitol
thz
pharmaceutical composition
carboxylic acid
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隆行 由良
雄樹 橋本
秀生 兼廣
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持田製薬株式会社
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing nicorandil having excellent storage stability and a method for producing the same.
  • Nicorandil (chemical name N- (2-hydroxyethyl) nicotinic acid amide nitrate) is a tablet for oral administration as a treatment for angina pectoris, and intravenous administration as a treatment for unstable angina pectoris and acute heart failure
  • the lyophilized formulation is provided clinically in Japan. Nicorandil is unstable in aqueous solutions like other nitro-based coronary dilators, and therefore, for intravenous administration, lyophilized preparations should be dissolved in a prescribed solvent such as physiological saline or 5% glucose injection at the time of use. It is necessary to prepare a solution.
  • Non-Patent Document 1 As standard for lyophilized nicorandil, the quantitative value of nicorandil at the time of dissolution is 95.0 to 115.0% of the indicated amount, and the nitrate ion amount in the purity test is 0.8% or less (the indicated amount of nicorandil is 100%) (Non-Patent Document 1). Even if nicorandil is made into a lyophilized formulation, it is known that the content of nicorandil decreases over time during storage and the degradation products such as nitrate ions increase. The storage and storage conditions are 10 ° C. or less and the expiration date is 2 years (Non-patent Document 2). For this reason, refrigeration facilities are necessary for storage at manufacturing plants, distribution, and storage at hospitals, and it is difficult to prepare in advance because they must be taken out of the refrigerator immediately before use. There may be problems such as increased risk.
  • Non-Patent Document 2 discloses a nicorandil lyophilized preparation in which D-mannitol is added to nicorandil in an amount such that the mass ratio of D-mannitol / nicorandil is 1.5 and sodium citrate hydrate is added in an appropriate amount and lyophilized. .
  • the decrease in nicorandil content after storage for 9 months at 25 ° C. is 0.9 to 3.0%, the storage and storage conditions are 10 ° C. or less and the expiration date is 2 years. ° C) Storage is not possible.
  • Patent Document 1 discloses a non-solution type injection in which nicorandil is used in combination with an alkali metal salt of a specific carboxylic acid such as citric acid (Claim 1).
  • Examples include a nicorandil lyophilized preparation in which D-mannitol is added in an amount such that the mass ratio of D-mannitol / nicorandil is 15 and sodium citrate is added in an amount such that the mass ratio of sodium citrate / nicorandil is 2.5. It is disclosed.
  • the nicorandil residual rate of this preparation after storage at 40 ° C. for 30 days is described as 89.0%.
  • the storage conditions at 40 ° C. for 30 days in the lyophilized nicorandil formulation are considered to correspond to the storage conditions at about 25 ° C. for about 1 year. Guessed.
  • Patent Document 2 discloses a method for producing a stable nicorandil lyophilized preparation by adjusting a nicorandil aqueous solution to pH 4 or lower using fumaric acid and then freeze-drying (claim 1).
  • the example discloses a nicorandil lyophilized preparation in which D-mannitol is added to nicorandil so that the mass ratio of D-mannitol / nicorandil is 5 and citric acid is added in an appropriate amount.
  • the nicorandil residual rate after storage at 40 ° C. for 1 week of this preparation is described as 78.4%, and it is presumed that distribution and storage at room temperature is virtually impossible.
  • Patent Document 3 discloses a method for producing a stable nicorandil powder by dissolving a specific stabilizer such as a basic amino acid in a nicorandil aqueous solution and drying it (Claim 1).
  • a specific stabilizer such as a basic amino acid
  • Examples include nicorandil with D-mannitol in an amount such that the mass ratio of D-mannitol / nicorandil is 1.5, L-arginine in an amount such that the mass ratio of L-arginine / nicorandil is 0.83, and citric acid.
  • a nicorandil lyophilized formulation to which sodium is added in an amount such that the mass ratio of sodium citrate / nicorandil is 0.33 is disclosed. The residual ratio of nicorandil after storage at 50 ° C.
  • the storage condition at 50 ° C. for 7 days in the nicorandil freeze-dried preparation is considered to correspond to the storage condition at 25 ° C. for about 1 year and several months, so the expiration date for storage at room temperature of this preparation is less than 1 year. It is guessed.
  • a nicorandil formulation that can be stored at room temperature for 1 year or longer, for example, 2 years has not been put to practical use. Therefore, a nicorandil formulation excellent in room temperature storage stability, such as a lyophilized formulation, is required in the medical field. ing.
  • Nicorandil Intravenous Infusion 2mg “F”, 12mg “F”, 48mg “F” Stability Test Data Fuji Pharmaceutical Co., Ltd., April 2008 Pharmaceutical interview form Sigmart (registered trademark) Note, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., revised June 2010, 7th edition
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing nicorandil having excellent storage stability and a method for producing the same.
  • an object of the present invention is to provide a nicorandil pharmaceutical composition, such as a lyophilized preparation, which is stable at room temperature for a long period of time and a method for producing the same.
  • Patent Documents 1 to 3 Although the components disclosed in Patent Documents 1 to 3 are used.
  • the present invention is based on the knowledge that a pharmaceutical composition containing nicorandil having excellent long-term storage stability and an excellent method for producing the composition can be obtained. Completed the invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid, comprising: (1) “9.8 degree ⁇ 0.3 degree of X-ray diffraction of ⁇ -type crystal of mannitol (Peak value of (2 ⁇ ) ”/“ peak value of 10.6 ° ⁇ 0.3 ° (2 ⁇ ) of X-ray diffraction of nicorandil crystal ”is 2.0 or less, or (2)“ ⁇ of mannitol Absorption spectrum second derivative spectrum peak intensity of 1.01 THz ⁇ 0.2 THz of terahertz transmission spectrum measurement of type crystal ”/“ Absorption spectrum second derivative spectrum 0.95 THz ⁇ 0.2 THz of terahertz transmission spectrum measurement of nicorandil crystal
  • the pharmaceutical composition is characterized by having a peak intensity of 1.5 or less.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid, wherein the mass ratio of mannitol / nicorandil is 0.25 to 1.25. Offer things.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid, wherein the molar ratio of mannitol / alkali metal salt of the organic carboxylic acid is 0.4 to 4.0.
  • a pharmaceutical composition is provided.
  • the present invention also provides the above pharmaceutical composition in the form of a lyophilized composition.
  • the present invention also provides that the aqueous solution containing nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid is freeze-dried at least once to ⁇ 3 ° C. to 3 ° C., preferably to ⁇ 3 ° C. to 0 ° C.
  • the above pharmaceutical composition produced by a freeze-drying method in which heat treatment is performed.
  • the present invention also provides a lyophilized composition containing an alkali metal salt of nicorandil, mannitol and an organic carboxylic acid, wherein the lyophilized composition comprises an aqueous solution containing an alkali metal salt of nicorandil, mannitol and an organic carboxylic acid.
  • a freeze-dried composition which is produced by a freeze-drying method in which heat treatment is performed at least once at ⁇ 3 ° C. to 3 ° C., preferably at ⁇ 3 ° C. to 0 ° C. during the freeze-drying step.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition by lyophilizing an aqueous solution containing nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid, and at least once during the lyophilization step, the temperature is increased to -3 ° C to 3 ° C.
  • the present invention also provides a method for producing a pharmaceutical composition characterized by performing a heat treatment to preferably ⁇ 3 ° C. to 0 ° C.
  • the present invention also relates to a method for stabilizing nicorandil in a pharmaceutical composition comprising nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid, comprising: (1) X-ray of ⁇ -form crystals of mannitol in the pharmaceutical composition; The peak value of 9.8 ° ⁇ 0.3 ° (2 ⁇ ) of diffraction ”/“ peak value of 10.6 ° ⁇ 0.3 ° (2 ⁇ ) of X-ray diffraction of nicorandil crystal ”is 2.0 or less.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid: (1) “9.8 degree ⁇ 0.3 degree (2 ⁇ of X-ray diffraction of ⁇ -type crystal of mannitol” ) Peak value ”/“ peak value of 10.6 ° ⁇ 0.3 ° (2 ⁇ ) of X-ray diffraction of nicorandil crystal ”is 2.0 or less, or (2)“ mannitol Absorption spectrum second-order derivative spectrum peak intensity of 1.01 THz ⁇ 0.2 THz of ⁇ -type crystal of ⁇ -type crystal ”/“ Absorption spectrum second-order derivative spectrum 0.95 THz ⁇ 0 of nicorandil crystal terahertz transmission spectrum measurement ”
  • the present invention provides a method for evaluating the storage stability of a pharmaceutical composition, comprising measuring whether or not the “.2 THz peak intensity” is 1.5 or less.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid “peak value of 9.8 ° ⁇ 0.3 ° (2 ⁇ ) of X-ray diffraction of ⁇ -crystal of mannitol”.
  • “Pharmaceutical composition to be evaluated as a pharmaceutical composition stable at room temperature for 2 years when” peak value of 10.6 ⁇ 0.3 degree (2 ⁇ ) of X-ray diffraction of nicorandil crystal is 2.0 or less
  • a method for evaluating the storage stability of an object is provided.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid “1.01 THz ⁇ 0.2 THz of an absorption spectrum second derivative spectrum of terahertz transmission spectroscopic measurement of a ⁇ -type crystal of mannitol.
  • Pharmaceutical composition that is stable for 2 years at room temperature when the peak intensity of 0.95 THz ⁇ 0.2 THz of the second derivative spectrum of the terahertz transmission spectroscopy of nicorandil crystals is 1.5 or less.
  • a method for evaluating the storage stability of a pharmaceutical composition is provided.
  • a nicorandil composition excellent in storage stability even at room temperature particularly a nicorandil lyophilized composition
  • a nicorandil composition having excellent storage stability even at room temperature can be obtained.
  • the particularly preferred pharmaceutical composition of the present invention has an excellent effect of being stable at room temperature for 2 years.
  • the composition of the present invention in particular the lyophilized composition, has at least one, preferably all, of the above preferred effects.
  • the method for evaluating the storage stability of the pharmaceutical composition of the present invention can estimate the storage stability immediately after lyophilization, and is a pharmaceutical composition that is stable for 2 years at room temperature without actually conducting a long-term storage test or an accelerated test. Things can be identified.
  • FIG. 3 is an X-ray diffraction chart of D-mannitol ⁇ -type crystal in Test Example 2.
  • FIG. 6 is an X-ray diffraction chart of nicorandil in Test Example 2. The intensity ratio of the peak intensity around 9.8 degrees and the peak intensity around 10.6 degrees (9.8 degrees / 10.6 degrees) of the D-mannitol ⁇ -type crystal / nicorandil mixed ratio and X-ray diffraction chart in Test Example 2 ) Is a correlation diagram.
  • 3 is an X-ray diffraction chart of Formulation Example 1 in Test Example 2.
  • 7 is an X-ray diffraction chart of Formulation Example 6 in Test Example 2.
  • FIG. 10 is an X-ray diffraction chart of Formulation Example 13 in Test Example 2.
  • FIG. 14 is an X-ray diffraction chart of Preparation Example 16 in Test Example 2.
  • 3 is an X-ray diffraction chart of Reference Formulation 1 in Test Example 2.
  • 3 is an X-ray diffraction chart of Reference Formulation 2 in Test Example 2.
  • 4 is an absorption spectrum of terahertz transmission spectroscopic measurement of D-mannitol ⁇ -type crystal in Test Example 3.
  • FIG. It is an absorption spectrum of terahertz transmission spectroscopy measurement of nicorandil in Test Example 3.
  • It is an absorption spectrum second derivative spectrum of terahertz transmission spectroscopy measurement of the D-mannitol ⁇ -type crystal in Test Example 3.
  • the pharmaceutical composition targeted by the present invention comprises nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid as essential components. Nicorandil can be easily obtained as JP Nicorandil. As mannitol, it is preferable to use D-mannitol. As mannitol, various crystal forms can be used, but it is preferable not to use ⁇ -type crystals. As the organic carboxylic acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid, malic acid, succinic acid and the like are preferable, and citric acid is particularly preferable. Examples of the alkali metal salt include potassium salt and sodium salt, and sodium salt is preferable. Of these, trisodium citrate salt (sometimes simply referred to as sodium citrate salt) and disodium citrate salt are particularly preferable.
  • the mass ratio of mannitol / nicorandil is 0.25 to 1.25, more preferably 0.25 to 1.0.
  • the molar ratio of mannitol / alkali metal salt of organic carboxylic acid is 0.4 to 4.0 (in the case of sodium citrate, the mass ratio is 0.25 to 2.5). ), And more preferably 1.2 to 3.2 (in the case of sodium citrate, the mass ratio is 0.75 to 2.0).
  • trometamol trishydroxymethylaminomethane
  • the amount of trometamol added may be arbitrary, but it is preferably used so that the mass ratio of trometamol / nicorandil is 0.1 to 1.5, and more preferably 0.1 to 0.5.
  • an additive usually contained in a pharmaceutical composition such as an excipient, a surfactant, a coloring agent, and a sweetening agent can be added.
  • the excipient includes sugars such as lactose, sucrose and glucose, starches such as pregelatinized starch and dextrin, celluloses such as crystalline cellulose, microcrystalline cellulose and hydroxypropylcellulose, magnesium aluminate metasilicate, dioxide Examples include silicon.
  • the surfactant include sodium lauryl sulfate and sucrose fatty acid ester
  • examples of the sweetener include sucrose and aspartame.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc can be added.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by lyophilizing an aqueous solution containing nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid to produce a pharmaceutical composition, at least once during the lyophilization step. It is preferably produced by a production method characterized by carrying out a heat treatment to 0 ° C., preferably -3 ° C. to 0 ° C.
  • the mass ratio of mannitol / nicorandil and / or the molar ratio of alkali metal salt of mannitol / organic carboxylic acid is within the above range. It is preferable to dissolve in water, preferably distilled water for injection. At this time, the concentration of mannitol is preferably 1.25 to 10% by mass, and more preferably 1.25 to 8% by mass. Similarly, when using trometamol, it is preferable to melt
  • the pH of the aqueous solution thus adjusted is preferably adjusted from approximately neutral to weakly alkaline, and more preferably adjusted to pH 7-9.
  • the aqueous solution thus prepared is lyophilized by a conventional method including a preliminary freezing step, a heat treatment (annealing) step, and a drying step. You may perform a secondary freezing process after heat processing (annealing).
  • the drying process may be divided into a primary (sublimation) process and a secondary (dehumidification) process twice, or three or more times.
  • preliminary freezing is performed at ⁇ 20 ° C. to ⁇ 60 ° C., preferably ⁇ 30 ° C. to ⁇ 50 ° C., more preferably ⁇ 35 ° C.
  • Heat treatment (annealing) to -3 ° C, preferably -3 ° C to 0 ° C is preferably performed.
  • Heat treatment (annealing) to ⁇ 2 ° C. to 0 ° C. is more preferable, and heat treatment (annealing) to ⁇ 1 ° C. to 0 ° C. is more preferable.
  • a heat treatment (annealing) to 0 ° C. 0 ° C. is a temperature at which a frozen product obtained by freezing the aqueous solution does not completely become an aqueous solution.
  • This heat treatment is preferably performed for a total of 20 minutes to 21 days, more preferably 30 minutes to 7 days, and even more preferably 40 minutes to 72 hours.
  • the heat treatment (annealing) time may be 40 minutes or more for the nicorandil 2 mg preparation, 2 hours or more for the 12 mg preparation, and 8 hours or more for the 48 mg preparation.
  • the secondary freezing temperature can be performed in the same manner as the preliminary freezing.
  • the primary (sublimation) step in the drying step is performed at a temperature of ⁇ 10 ° C. to ⁇ 40 ° C., preferably ⁇ 15 ° C. to ⁇ 30 ° C. for 2 hours to 7 days, preferably 5 to 72 hours under normal pressure reduction. It can be carried out.
  • the secondary (dehumidifying) step in the drying step is carried out at a temperature of 10 ° C. to 60 ° C., preferably 30 ° C. to 50 ° C., for 3 hours to 72 hours, preferably 6 to 24 hours under a normal reduced pressure. it can.
  • the additional component can be added to the aqueous solution together with the essential component and subjected to lyophilization treatment, but is preferably mixed after lyophilization of the essential component.
  • a peak value of 9.8-degree X-ray diffraction of mannitol ⁇ crystal (2 ⁇ ) peak / “diffraction peak of 10.6 degrees of X-ray nicorandil crystal (2 ⁇ )
  • the “value” is preferably 2.0 or less.
  • the peak angle (2 ⁇ ) of X-ray diffraction may shift (mainly translate) by about ⁇ 0.3 degrees, ⁇ 0.2 degrees, or ⁇ 0.1 degrees between measurements. Therefore, in this specification, the vicinity of 9.8 degrees (2 ⁇ ) is 9.8 degrees ⁇ 0.3 degrees (2 ⁇ ), 9.8 degrees ⁇ 0.2 degrees (2 ⁇ ), or 9.8 degrees ⁇ 0.
  • 10.6 degrees (2 ⁇ ) is 10.6 degrees ⁇ 0.3 degrees (2 ⁇ ), 10.6 degrees ⁇ 0.2 degrees (2 ⁇ ), or 10.6 degrees. It is preferably ⁇ 0.1 degrees (2 ⁇ ).
  • peak value of 9.8 ° ⁇ 0.3 ° (2 ⁇ ) of X-ray diffraction of ⁇ type crystal of mannitol / “10.6 ° ⁇ 0.3 ° (2 ⁇ ) of X-ray of nicorandil crystal”
  • the “diffraction peak value” is preferably from 0 to 2.0, more preferably from 0 to 1.0.
  • the peak value around 9.8 degrees (2 ⁇ ) and the peak value around 10.6 degrees (2 ⁇ ) on this chart are measured, and can be easily calculated from the ratio.
  • the measurement of X-ray diffraction is preferably performed within 1 hour after preparation of the pharmaceutical composition, more preferably within 30 minutes.
  • the peak intensity around 1.01 THz of the absorption spectrum second-order derivative spectrum of the ⁇ -type crystal of mannitol / “second-order absorption spectrum of the terahertz transmission spectrum measurement of the nicorandil crystal”
  • the “peak intensity around 0.95 THz” of the spectrum is preferably 1.5 or less.
  • the absorption spectrum secondary differential spectrum of the terahertz transmission spectroscopic measurement may shift (mainly translate) by about ⁇ 0.2 THz or ⁇ 0.1 THz between the measurements.
  • the vicinity of 1.01 THz is preferably 1.01 THz ⁇ 0.2 THz or 1.01 THz ⁇ 0.1 THz
  • the vicinity of 0.95 THz is 0.95 THz ⁇ 0.2 THz or 0.95 THz. It is preferably ⁇ 0.1 THz.
  • those having the peak intensity ratio can be easily obtained by the lyophilization.
  • peak intensity of 1.01 THz ⁇ 0.2 THz of second-order derivative spectrum of terahertz transmission spectrum measurement of ⁇ -type crystal of mannitol / “absorption spectrum of terahertz transmission spectrum measurement of nicorandil crystal”
  • the peak intensity of 0.95 THz ⁇ 0.2 THz of the secondary differential spectrum is 1.5 or less, preferably 1.3 or less.
  • Absorption spectrum second-order derivative spectrum of terahertz transmission spectroscopy measurement of mannitol ⁇ -type crystal or nicorandil crystal is transmitted with frequency resolution of 7.6 GHz and integration frequency of 8192 using, for example, a terahertz spectroscopy system (TAS7500, Advantest Co., Ltd.).
  • An absorption spectrum is obtained by spectroscopic measurement, and the obtained absorption spectrum is second-order differentiated to obtain a second-order derivative spectrum and peak intensity.
  • the ratio of the obtained peak intensity is calculated.
  • the terahertz transmission spectroscopic measurement is preferably performed within 1 hour after the preparation of the pharmaceutical composition, and more preferably within 30 minutes.
  • the pharmaceutical composition further comprising nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid,
  • nicorandil mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid
  • Peak value] / “peak value of 10.6 ° ⁇ 0.3 ° (2 ⁇ ) of X-ray diffraction of nicorandil crystal” is 2.0 or less, preferably 1.0 or less.
  • a pharmaceutical composition containing nicorandil, mannitol, and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid “peak value of 9.8 ° ⁇ 0.3 ° (2 ⁇ ) of X-ray diffraction of ⁇ -crystal of mannitol” ] / “Pharmaceutical composition stable at room temperature for 2 years when the peak value of 10.6 ⁇ 0.3 degrees (2 ⁇ ) of X-ray diffraction of nicorandil crystal” is 2.0 or less, preferably 1.0 or less
  • a method for evaluating the storage stability of a pharmaceutical composition can be used. The ratio of peak values in the method for evaluating the storage stability is as described above.
  • the pharmaceutical composition further comprising nicorandil, mannitol and an alkali metal salt of an organic carboxylic acid, “1.01 THz ⁇ 0.2 THz of the absorption spectrum second derivative spectrum of terahertz transmission spectroscopic measurement of ⁇ -type crystal of mannitol.
  • the peak intensity of 0.95 THz ⁇ 0.2 THz of the second derivative spectrum of the terahertz transmission spectrum of the nicorandil crystal is 1.5 or less, preferably 1.3 or less at room temperature.
  • a method for evaluating the storage stability of a pharmaceutical composition which is evaluated as a pharmaceutical composition stable for two years, can be used. The ratio of peak values in the method for evaluating the storage stability is as described above.
  • Formulation Example 1 Nichiran nicorandil 300 mg, D-mannitol (trade name: Mannit S, Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.) 75 mg, and sodium citrate hydrate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 300 mg were weighed and put into distilled water for injection. Dissolve and add citric acid (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and / or sodium hydroxide (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) as necessary to adjust the pH to 7.0-8.5. The total volume was 50 mL.
  • This lysate was filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter, dispensed in 8 mL portions into a glass vial with a body diameter of 33.0 mm, and lyophilized using a lyophilizer (trade name: Trimaster II-A04, Kyowa Vacuum Technology Co., Ltd.) Pre-frozen at 40 ° C. and lyophilized.
  • a lyophilizer trade name: Trimaster II-A04, Kyowa Vacuum Technology Co., Ltd.
  • Formulation Example 18 To the formulation of Formulation Example 9, 3 mg of trometamol (Trishydroxymethylaminomethane, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was further added, and heat treatment (annealing) by lyophilization was performed at 0 ° C. for 3 hours and at ⁇ 4 ° C. for 24 hours. A freeze-dried preparation was obtained by freeze-drying according to the production method of Preparation Example 9 except that the total time was twice.
  • Formulation Examples 19 to 28-5 According to the preparation method of Formulation Example 1, glass vials (2 mg formulation has a barrel diameter of 18.1 mm, 12 mg formulation has a barrel diameter of 24.5 mm, 48 mg) so as to have the formulation shown in Table 2 (content of each component per glass vial).
  • Preparation Examples 19 to 27 and 29 to 36 were dispensed into a body diameter of 33.0 mm, and among the 48 mg preparations, Preparation Examples 28 to 28-5 were dispensed into a body diameter of 30.0 mm.
  • These glass vials were lyophilized according to the production method of Formulation Example 1 except that the heat treatment (annealing) in lyophilization was performed under the conditions shown in Table 3 to obtain a lyophilized formulation.
  • the frozen product was partially melted visually during the heat treatment step, and precipitation of nicorandil was confirmed.
  • Formulation Example 28-4 during the heat treatment step, the frozen product was partially thawed up to 1.6 hours, but was completely thawed at the end, so production was stopped.
  • Reference formulation 1 A freeze-dried preparation containing 12 mg of nicorandil, 18 mg of D-mannitol and sodium citrate hydrate (product name: Sigmat (registered trademark) Note 12 mg, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) is stored at about 4 ° C. and taken out at the time of use. used.
  • Reference preparation 2 A freeze-dried preparation containing 12 mg of nicorandil, 18 mg of D-mannitol and 6 mg of sodium citrate hydrate (product name: 12 mg “F” for intravenous infusion of nicorandil, Fuji Pharmaceutical Co., Ltd.) is stored at about 4 ° C. Removed and used.
  • Test Example 1 ⁇ Storage stability test> The lyophilized formulation was stored in a constant temperature bath at 25 ° C. 60% relative humidity (RH), 40 ° C. 75% RH and / or 50 ° C. 30% RH. The preparation was taken out over time, and the amount of nitrate ion which is a decomposition product of nicorandil and / or nicorandil was quantified by the following method. Nicorandil determination method : The preparation was dissolved in the following mobile phase solution so that the nicorandil concentration in the preparation was 1 mg / mL as the amount of nicorandil formulated in each preparation, and used as a sample solution.
  • the nicorandil 12 mg formulation of Formulation Example 3 was dissolved in 12 mL of mobile phase solution. Separately, 20 mg of nicorandil was weighed and the mobile phase solution was added to make exactly 20 mL to obtain a standard solution. The sample solution and 10 ⁇ L of the standard solution were measured by liquid chromatography under the following conditions, and the peak areas A T and A S of nicorandil were determined.
  • Measurement condition column Stainless steel tube having an inner diameter of 4 mm and a length of 25 cm filled with octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography having a particle diameter of 5 ⁇ m
  • Column temperature constant temperature around 25 ° C.
  • Mobile phase solution water / tetrahydrofuran / triethylamine / trifluoroacetic acid Mixed liquid (982: 10: 5: 3)
  • Measurement wavelength 254 nm
  • the amount of nicorandil in each formulation was calculated by the following formula (I).
  • Nitrate ion determination The preparation was dissolved in the mobile phase solution so that the nicorandil concentration in each preparation was 1 mg / mL or 1.2 mg / mL as the amount of nicorandil formulated into each sample solution. Separately, 27.4 mg or 82.2 mg of sodium nitrate (20 mg or 60 mg as nitrate ions) was weighed and the mobile phase solution was added to make exactly 20 mL or 50 mL. This solution was further diluted 125 times with a mobile phase solution to obtain a standard solution.
  • the peak areas A T and A S of nitrate ions were determined according to the measurement conditions of the nicorandil quantitative method, except that the measurement wavelength was 210 nm.
  • the nitrate ion amount (%) of each preparation was calculated by the following formula (III).
  • Tables 5 to 7 show the calculation results of nicorandil residual rate (%) and / or nitrate ion amount (%).
  • Formulation Examples 1 to 14 are products of the present invention, and Formulation Examples 16 and 17 are comparative examples.
  • Formulation Examples 16 and 17 and Reference Formulation 1 had a nitrate ion content of 0.8% or more after storage at 25 ° C. and 60% RH for 12 months. Since the standard value of the nitrate ion amount of the nicorandil lyophilized preparation is 0.8% or less, these preparations are difficult to store at room temperature for 12 months.
  • Formulation Examples 3-5, 8-9, and 12 have a nitrate ion content of 0.39-0.55% after storage at 25 ° C. and 60% RH for 12 months, and can be stored at room temperature for at least 12 months. is there.
  • Formulation Examples 1, 2, 6, 7, 11, 13, and 14 have a nitrate ion amount of 0.37 to 0.50% after storage at 50 ° C.
  • Formulation Examples 1 to 14 can be stored for a longer period, for example, 18 months or 24 months or more at room temperature, and some preparations can be stored for 24 months or more at 25 ° C. and 60% RH. Was confirmed.
  • the mass ratio of D-mannitol / nicorandil is 1.5 in Formulation Examples 16 and 17 and Reference Formulation 1, whereas it is as low as 0.25 to 1.25 in Formulation Examples 1-14.
  • / or the D-mannitol / sodium citrate mass ratio is 3 to 6 in Formulation Examples 16 and 17, while 0.25 to 2.5 in Formulation Examples 1 to 9 and 11 to 14.
  • the low value is considered to be due to the difference in crystallization of each component during freeze-drying, particularly D-mannitol, as will be described later.
  • Formulation Example 18 showed a lower nitrate ion content than Formulation Examples 9 and 24 under any storage conditions. It is considered that this further suppresses the further promotion of nicorandil degradation due to the pH decrease by suppressing the pH decrease due to the nitrate ions generated with the decomposition of nicorandil by the buffering ability of trometamol.
  • the storage conditions of 4 weeks and 8 weeks at 40 ° C. and 75% RH are the storage conditions of about 1 year and about 2 years when applied to storage at 25 ° C. and 6 ° C. at 50 ° C. and 30% RH.
  • the storage conditions of the day and the 13th are estimated to correspond to storage conditions of about 1 year and about 3 years when applied to storage at 25 ° C. Therefore, it is estimated that these preparations can be stored at room temperature for 2 years or more. Is done.
  • Formulation examples 19 to 21 in the table are comparative examples, and formulation examples 22 to 28-5 are products of the present invention.
  • the nicorandil residual ratio after storage at 50 ° C. and 30% RH for 12 days in Formulation Examples 19 and 20 was as low as 35.9 and 44.2%, and after storage at 50 ° C. and 30% RH for 6 days in Formulation Example 21
  • the nitrate ion amount was as high as 1.02%.
  • the nicorandil residual rate after storage at 50 ° C. and 30% RH for 12 days was 97.6%, and / or nitrate ion after storage at 50 ° C. and 30% RH for 6 days. The amount was as low as 0.32 to 0.58%.
  • the heat treatment (annealing) time at 0 ° C. may be 40 minutes or more for the 2 mg preparation, 2 hours or more for the 12 mg preparation and 8 hours or more for the 48 mg preparation, and the heat treatment (annealing) may be performed once or twice or more. It is thought that it may be divided into two. It is desirable that all the frozen material is not thawed during the heat treatment step, and the time for heat treatment (annealing) at 1 ° C. is within 9 hours, preferably within 6 hours, more preferably within 3 hours for a 48 mg formulation.
  • the time for heat treatment (annealing) at 0 ° C. is within 1.6 hours, preferably within 0.8 hours, more preferably within 0.4 hours in the 48 mg preparation.
  • formulation examples 28 to 34 are the products of the present invention, and formulation examples 35 to 36 are comparative examples.
  • Test Example 2 ⁇ X-ray diffraction measurement of lyophilized composition> D-mannitol ⁇ -type crystal (trade name: Pertec Delta M, Merck Ltd.), JP Nicorandil and a sample in which these are mixed at a mass ratio shown in Table 9 within 30 minutes after mixing the sample, an X-ray diffractometer (Miniflex, Rigaku Denki Co., Ltd., or D8 DISCOVER with GADDS, Bruker AXS Co., Ltd.) is used to start the X-ray diffraction measurement and obtain the X-ray diffraction chart and the peak intensity of each X-ray diffraction peak. It was.
  • FIG. 1 shows an X-ray diffraction chart of D-mannitol ⁇ -type crystal
  • FIG. 2 shows an X-ray diffraction chart of nicorandil.
  • the peak intensity around 9.8 degrees (marked with ⁇ in the figure), which is X-ray diffraction reflection specific to D-mannitol ⁇ -type crystal, and around 10.6 degrees, which is X-ray diffraction reflection specific to nicorandil ( Figure)
  • the ratio of the peak intensities in the middle (*) was calculated, and a correlation with the mixing ratio was obtained.
  • Table 9 shows the peak intensity around 9.8 degrees, the peak intensity around 10.6 degrees and the intensity ratio (9.8 degrees / 10.6 degrees), and FIG. 3 shows the D-mannitol ⁇ -type crystal / nicorandil mixture. A correlation diagram of the ratio and 9.8 degrees / 10.6 degrees is shown.
  • a preparation having 9.8 degrees / 10.6 degrees of 1.64 or less can be stored at room temperature for at least 12 months.
  • the D-mannitol / nicorandil mass ratio in the lyophilized composition is low, the D-mannitol / organic carboxylic acid alkali metal salt mass ratio in the lyophilized composition is low, and the heat treatment step. It is considered that the ⁇ -type crystal formation of D-mannitol is suppressed during lyophilization by the lyophilization process including, and as a result, the storage stability of nicorandil is improved.
  • Test Example 3 ⁇ Terahertz transmission spectroscopic measurement of lyophilized composition> D-mannitol ⁇ -type crystals, JP nicorandil, and 70 mg of each of these samples mixed at a mass ratio shown in Table 11 were mixed with polyethylene 130 mg and an agate mortar until uniform, and a tablet molding machine and manual hydraulic press (STJ-10P , ST Japan Co., Ltd.) was used to compress and mold at 14.5 kN while degassing with a vacuum pump to produce a tablet having a diameter of 10 mm and a thickness of about 2.7 mm.
  • STJ-10P ST Japan Co., Ltd.
  • FIG. 10 shows the absorption spectrum of the D-mannitol ⁇ type crystal
  • FIG. 11 shows the absorption spectrum of nicorandil
  • FIG. 12 shows the second derivative spectrum of the absorption spectrum of the D-mannitol ⁇ type crystal
  • FIG. 12 shows the second derivative spectrum of the absorption spectrum of the D-mannitol ⁇ type crystal
  • FIG. 13 shows the second order of the absorption spectrum of nicorandil.
  • the differential spectrum is shown.
  • the ratio with the peak intensity of (*) was calculated, and the correlation with the mixing ratio was obtained.
  • Table 11 shows the intensity ratio (1.01 THz / 0.95 THz) between the peak intensity around 1.01 THz and the peak intensity around 0.95 THz
  • FIG. 14 shows the D-mannitol ⁇ -type crystal / nicorandil mixed ratio and 1.01 THz.
  • the correlation diagram of /0.95 THz is shown.
  • a D-mannitol ⁇ -type crystal / nicorandil mass ratio of 0.053 to 0.250 was below the detection limit, and the peak intensity was 0.
  • the correlation coefficient (R 2 ) with 1.01 THz / 0.95 THz was 0.9976, and almost linearity was obtained as shown in FIG.
  • the formulation example and the reference formulation shown in Table 12 were opened, and the freeze-dried composition therein was pulverized into a sample.
  • Terahertz transmission spectroscopy measurement was similarly started within 30 minutes after opening, and the absorption spectrum and absorption spectrum secondary The differential spectrum and the peak intensity of the second derivative peak were obtained.
  • FIGS. 15 to 19 show absorption spectrum second derivative spectra of typical samples for terahertz transmission spectroscopy measurement.
  • nicorandil crystals are present in any of the formulation examples and the composition of the reference formulation, while D-mannitol ⁇ -type crystals are hardly present.
  • D-mannitol ⁇ -type crystals are present in the compositions of Formulation Examples 9, 13, 29, 31, 33, 16, 35, and Reference Formulations 1 and 2, Formulation Examples 1, 2, 6, It is considered that no D-mannitol ⁇ -type crystals exist in the compositions of 7 and 11.
  • Table 12 shows the calculation results of 1.01 THz / 0.95 THz of each preparation.
  • the 1.01 THz / 0.95 THz of the preparation to which the alkali metal salt of the organic carboxylic acid was added showed 3.574 in the preparation example 16 and 3.643 and 3.806 in the reference preparations 1 and 2, respectively.
  • Formulation Examples 1 to 13 and 29 to 33 had a low value of 0 to 1.296, and the ratio of D-mannitol ⁇ -type crystals to nicorandil crystals was low.
  • the preparation having 1.01 THz / 0.95 THz of 3.574 or more is stored for 12 months at room temperature. It is difficult.
  • a preparation having 1.01 THz / 0.95 THz of 1.296 or less can be stored at room temperature for at least 12 months.
  • the D-mannitol / nicorandil mass ratio in the lyophilized composition is low, the D-mannitol / organic carboxylic acid alkali metal salt mass ratio in the lyophilized composition is low, and the heat treatment step. It is considered that the ⁇ -type crystal formation of D-mannitol is suppressed during lyophilization by the lyophilization process including, and as a result, the storage stability of nicorandil is improved.

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Abstract

　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物であって、(1)「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が、２.０以下であるか、又は(2)「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下である医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、保存安定性に優れている。

Description

ニコランジル含有医薬組成物
　本発明は、保存安定性に優れたニコランジルを含有する医薬組成物及びその製造方法に関する。
　ニコランジル（化学名Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル）は、狭心症治療剤として経口投与用の錠剤が、また不安定狭心症及び急性心不全の治療剤として静脈内投与用の凍結乾燥製剤が、日本において臨床に提供されている。ニコランジルは他のニトロ系冠拡張剤と同様に水溶液中では不安定であり、そのため静脈内投与用には凍結乾燥製剤を用時に生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液など所定の溶媒で溶解して溶液剤を調製する必要がある。
　ニコランジル凍結乾燥製剤の規格として、溶解時のニコランジル定量値は表示量の９５．０～１１５．０％、純度試験での硝酸イオン量は０．８％以下（表示量のニコランジルを１００％とする）と定められている（非特許文献１）。ニコランジルは凍結乾燥製剤化しても、保存期間中に経時的にニコランジル含量が低下して硝酸イオン等の分解物が増加してくることが知られており、現在市販されているニコランジル凍結乾燥製剤の貯法・保存条件は１０℃以下で使用期限は２年とされている（非特許文献２）。
　そのため、製造工場での保管時、流通時及び病院での保管時に冷蔵施設が必要であること、使用直前に冷蔵庫から取り出す必要があり事前に準備をすることが難しいことや救急時の医療過誤の危険性が高まる等の問題点が考えられる。
　非特許文献２に、ニコランジルにＤ－マンニトールをＤ－マンニトール／ニコランジルの質量比が１．５となる量及びクエン酸ナトリウム水和物を適量添加し凍結乾燥したニコランジル凍結乾燥製剤が開示されている。この製剤の２５℃９ヶ月保存後のニコランジル含量低下は０．９～３．０％であり、貯法・保存条件は１０℃以下で使用期限は２年と記載されており、室温（１～３０℃）保存は不可とされている。
　一方、ニコランジル凍結乾燥製剤の保存安定性改善に関する提案がなされている。特許文献１に、ニコランジルにクエン酸などの特定のカルボン酸のアルカリ金属塩を併用した非溶液型注射剤とすることが開示されている（請求項１）。その実施例には、Ｄ－マンニトールをＤ－マンニトール／ニコランジルの質量比が１５となる量及びクエン酸ナトリウムをクエン酸ナトリウム／ニコランジルの質量比が２．５となる量添加したニコランジル凍結乾燥製剤が開示されている。この製剤の４０℃、３０日保存後のニコランジル残存率は８９．０％と記載されている。後述する通り、ニコランジル凍結乾燥製剤において４０℃３０日の保存条件は、２５℃１年程度の保存条件に相当すると考えられることから、この製剤の室温保存での使用期限は１年未満であると推測される。
　特許文献２に、ニコランジル水溶液をフマル酸を用いてｐＨ４以下に調整した後、凍結乾燥することにより、安定なニコランジル凍結乾燥製剤の製造方法が開示されている（請求項１）。その実施例には、ニコランジルにＤ－マンニトールをＤ－マンニトール／ニコランジルの質量比が５となる量及びクエン酸を適量添加したニコランジル凍結乾燥製剤が開示されている。この製剤の４０℃、１週保存後のニコランジル残存率は７８．４％と記載されており、室温での流通・保存は実質的に不可能であると推測される。
　特許文献３に、ニコランジル水溶液へ、塩基性アミノ酸などの特定の安定化剤を溶解し、乾燥することによる安定なニコランジル粉末の製造方法が開示されている（請求項１）。その実施例には、ニコランジルにＤ－マンニトールをＤ－マンニトール／ニコランジルの質量比が１．５となる量、Ｌ－アルギニンをＬ－アルギニン／ニコランジルの質量比が０．８３となる量及びクエン酸ナトリウムをクエン酸ナトリウム／ニコランジルの質量比が０．３３となる量添加したニコランジル凍結乾燥製剤が開示されている。この製剤の５０℃７日保存後のニコランジル残存率は８９．５％と記載されている。後述する通り、ニコランジル凍結乾燥製剤において５０℃７日の保存条件は、２５℃１年数ヶ月程度の保存条件に相当すると考えられることから、この製剤の室温保存での使用期限は１年未満であると推測される。
　このように、室温で１年以上、例えば２年間の保存が可能なニコランジル製剤は実用化されておらず、従って、室温保存安定性に優れたニコランジル製剤、例えば凍結乾燥製剤が医療現場で求められている。
特公平７－１３０１８号公報 特公平５－６９０８８号公報 特開２００１－１８７７３５号公報
ニコランジル点滴静注用２ｍｇ「Ｆ」、１２ｍｇ「Ｆ」、４８ｍｇ「Ｆ」の安定性試験に関する資料、富士製薬工業株式会社、２００８年４月 医薬品インタビューフォーム　シグマート（登録商標）注、中外製薬株式会社、２０１０年６月改訂第７版
　本発明は、保存安定性に優れたニコランジルを含有する医薬組成物及びその製法を提供することを目的とする。特に、室温で長期保存安定なニコランジル医薬組成物、例えば凍結乾燥製剤及びその製法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、特に室温で長期保存安定なニコランジル組成物を開発すべく、鋭意検討した結果、特許文献１～３に開示の成分を用いるものの、特許文献１～３に具体的に開示されていない条件を採用すると、驚くべきことに、長期保存安定性に極めて優れたニコランジルを含有する医薬組成物、及び該組成物を製造するための優れた方法が得られるとの知見に基づいて本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物であって、(1)「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が、２.０以下であるか、又は(2)「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下であることを特徴とする医薬組成物を提供する。
　本発明は、又、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物であって、マンニトール／ニコランジルの質量比が０.２５～１.２５であることを特徴とする医薬組成物を提供する。
　本発明は、又、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物であって、マンニトール／有機カルボン酸のアルカリ金属塩のモル比が０．４～４．０であることを特徴とする医薬組成物を提供する。
　本発明は、又、凍結乾燥組成物の形態にある上記医薬組成物を提供する。
　本発明は、又、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する水溶液を凍結乾燥する工程中に、少なくとも１回－３℃～３℃へ、好ましくは－３℃～０℃への加熱処理を行う凍結乾燥方法により製造される上記医薬組成物を提供する。
　本発明は、又、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する凍結乾燥組成物であって、凍結乾燥組成物が、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する水溶液を凍結乾燥する工程中に、少なくとも１回－３℃～３℃へ、好ましくは－３℃～０℃への加熱処理を行う凍結乾燥方法により製造されるものである凍結乾燥組成物を提供する。
　本発明は、又、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する水溶液を凍結乾燥して医薬組成物を製造するに当たり、凍結乾燥工程中に、少なくとも１回－３℃～３℃へ、好ましくは－３℃～０℃への加熱処理を行うことを特徴とする医薬組成物の製造方法を提供する。
　本発明は、又、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物におけるニコランジルの安定化方法であって、(1)医薬組成物中の「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が２.０以下となるように、又は(2)医薬組成物中の「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下となるように、ニコランジルとマンニトールを存在させることを特徴とするニコランジルの安定化方法を提供する。
　本発明は、又、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物の、(1)「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が２.０以下となるか否を測定すること、又は(2)「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下となるか否を測定すること含む、医薬組成物の保存安定性を評価する方法を提供する。
　本発明は、又、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物の「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が２.０以下となる場合に室温で２年間安定な医薬組成物と評価する、医薬組成物の保存安定性を評価する方法を提供する。
　本発明は、又、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物の「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下となる場合に室温で２年間安定な医薬組成物を評価する、医薬組成物の保存安定性を評価する方法を提供する。
　本発明によれば、ニコランジル組成物中のマンニトールδ型結晶／ニコランジル結晶の比を低くすることで、室温でも保存安定性に優れるニコランジル組成物、特にニコランジル凍結乾燥組成物を得ることができる。具体的には、ニコランジルにマンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩の１種以上を特定の比率で添加すること、及び／又は凍結乾燥工程に特定条件の加熱処理（アニーリングともいう）工程を設けることで室温でも保存安定性に優れるニコランジル組成物を得ることができる。特に好ましい本発明の医薬組成物は、室温で２年間安定であるとの優れた効果を奏する。したがって、製造工場での保管、流通時及び病院での保管を室温で行うことが可能であり、冷蔵施設を使用しなくてもよいという利点がある。これにより、病院において自動払出し機を使用すること、使用前日に他の製剤とともにトレイなどに準備しておくこと、または救急使用に備えて救急外来用の薬品棚やトレイにあらかじめ準備しておくことが可能になり、医療過誤の危険性が低くできることが期待される。本発明の組成物、特に凍結乾燥組成物は、上記好ましい効果の少なくとも１つを、好ましくはすべてを有する。本発明の医薬組成物の保存安定性を評価する方法は、凍結乾燥直後に保存安定性を推定することができ、実際に長期保存試験や加速試験を行わずに室温で２年間安定な医薬組成物を特定することができる。
試験例２におけるＤ－マンニトールδ型結晶のＸ線回折チャートである。 試験例２におけるニコランジルのＸ線回折チャートである。 試験例２におけるＤ－マンニトールδ型結晶／ニコランジル混合比率とＸ線回折チャートの９．８度近辺のピーク強度と１０．６度近辺のピーク強度の強度比（９．８度／１０．６度）の相関図である。 試験例２における製剤例１のＸ線回折チャートである。 試験例２における製剤例６のＸ線回折チャートである。 試験例２における製剤例１３のＸ線回折チャートである。 試験例２における製剤例１６のＸ線回折チャートである。 試験例２における参考製剤１のＸ線回折チャートである。 試験例２における参考製剤２のＸ線回折チャートである。 試験例３におけるD-マンニトールδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトルである。 試験例３におけるニコランジルのテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトルである。 試験例３におけるD-マンニトールδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルである。 試験例３におけるニコランジルのテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルである。 試験例３におけるD-マンニトールδ型結晶／ニコランジル混合比率とテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ近辺のピーク強度と０．９５ＴＨｚ近辺のピーク強度の強度比（１．０１ＴＨｚ／０．９５ＴＨｚ）の相関図である。 試験例３における製剤例１のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルである。 試験例３における製剤例１３のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルである。 試験例３における製剤例３３のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルである。 試験例３における製剤例１６のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルである。 試験例３における参考製剤１のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルである。
　本発明で対象とする医薬組成物は、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を必須成分とする。
　ニコランジルは、日局ニコランジルとして、容易に入手することができる。
　マンニトールとしては、Ｄ-マンニトールを用いるのが好ましい。尚、マンニトールとしては、種々の結晶形のものを用いることができるが、δ型結晶を用いないのが好ましい。
　有機カルボン酸としては、クエン酸、酒石酸、酢酸、リンゴ酸やコハク酸などが好ましく、特に、クエン酸が好ましい。アルカリ金属塩としては、カリウム塩やナトリウム塩などがあげられるが、ナトリウム塩が好ましい。これらのうち、特にクエン酸３ナトリウム塩（単にクエン酸ナトリウム塩ということがある）やクエン酸２ナトリウム塩が好ましい。
　本発明では、マンニトール／ニコランジルの質量比が０.２５～１.２５となるように用いるのが好ましく、より好ましくは、０．２５～１．０である。これに加えて、又はこれとは独立して、マンニトール／有機カルボン酸のアルカリ金属塩のモル比が０.４～４．０（クエン酸ナトリウムの場合は質量比が０.２５～２.５）となるように用いるのが好ましく、より好ましくは、１．２～３．２（クエン酸ナトリウムの場合は質量比が０．７５～２．０）である。
　本発明では、上記必須成分に加えて、トロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）を添加するのが好ましい。トロメタモールの添加量は任意とすることができるが、トロメタモール／ニコランジルの質量比が０．１～１．５となるように用いるのが好ましく、より好ましくは、０．１～０．５である。
　本発明では、さらに、追加の成分として、賦形剤、界面活性剤、着色剤や甘味剤などの医薬組成物に通常含有させる添加剤を添加することができる。ここで、賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖などの糖類、α化デンプンやデキストリンなどのデンプン類、結晶セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース類、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素があげられる。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムやショ糖脂肪酸エステルなどが、又、甘味剤としては、ショ糖やアスパルテームなどがあげられる。さらに、ステアリン酸マグネシウムやタルクなどの滑沢剤も添加できる。
　本発明の医薬組成物は、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する水溶液を凍結乾燥して医薬組成物を製造するに当たり、凍結乾燥工程中に、少なくとも１回－３℃～３℃へ、好ましくは－３℃～０℃への加熱処理を行うことを特徴とする製造方法により、製造するのが好ましい。
　ここで、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する水溶液としては、マンニトール／ニコランジルの質量比、及び/又はマンニトール／有機カルボン酸のアルカリ金属塩のモル比が上記範囲となるように、水、好ましくは注射用蒸留水に溶解するのが好ましい。この際、マンニトールの濃度が、１．２５～１０質量％となるようにするのが好ましく、さらに、１．２５～８質量％となるようにするのが好ましい。同様に、トロメタモールを用いる場合には、トロメタモール／ニコランジルの質量比が上記範囲となるように、水に溶解するのが好ましい。
　このようにして調整した水溶液のｐＨは、略中性から弱アルカリ性に調整するのが好ましく、より好ましくはｐＨ７～９に調整するのが好ましい。
　このようにして調製した水溶液は、常法により、予備凍結の工程、加熱処理（アニーリング）を行う工程、乾燥工程、を順次含む凍結乾燥が行われる。加熱処理（アニーリング）後に２次凍結工程を行ってもよい。乾燥工程は１次（昇華）工程と２次（脱湿）工程と２回に分けてもよく、３回以上でもよい。例えば、予備凍結を－２０℃～－６０℃で、好ましくは－３０℃～－５０℃で、より好ましくは－３５℃～－４５℃で行い、水溶液が凍結した後、少なくとも１回－３℃～３℃へ、好ましくは－３℃～０℃への加熱処理（アニーリング）を行うのがよい。－２℃～０℃への加熱処理（アニーリング）を行うのがより好ましく、－１℃～０℃への加熱処理（アニーリング）を行うのがさらに好ましい。特に好ましくは０℃への加熱処理（アニーリング）である。０℃とは、該水溶液を凍結した凍結物が完全には水溶液にならない程度の温度である。この加熱処理は、合計で２０分～２１日間行うのが好ましく、より好ましくは３０分～７日間であり、更に好ましくは４０分～７２時間である。特に、加熱処理（アニーリング）時間は、ニコランジル２ｍｇ製剤では４０分以上、１２ｍｇ製剤では２時間以上及び４８ｍｇ製剤では８時間以上あればよい。
　２次凍結温度は予備凍結と同様に行うことができる。乾燥工程での１次（昇華）工程は、通常の減圧下で、温度－１０℃～－４０℃、好ましくは－１５℃～－３０℃で、２時間～７日間、好ましくは５～７２時間行うことができる。乾燥工程での２次（脱湿）工程は、通常の減圧下で、温度１０℃～６０℃、好ましくは３０℃～５０℃で、３時間～７２時間、好ましくは６～２４時間行うことができる。
　上記追加の成分は、必須成分とともに水溶液に添加して凍結乾燥処理に付すことができるが、必須成分の凍結乾燥後に、混合するのが好ましい。
　本発明の医薬組成物では、「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度近辺（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線の１０．６度近辺（２θ）の回折ピーク値」が、２.０以下であるのが好ましい。ここで、Ｘ線回折のピーク角度（２θ）は各測定間で±０．３度、±０．２度若しくは±０．1度程度ずれる（主に平行移動する）ことがある。このため、本明細書において、９．８度（２θ）近辺は９．８度±０．３度（２θ）、９．８度±０．２度（２θ）若しくは９．８度±０．1度（２θ）であるのが好ましく、１０．６度近辺（２θ）は１０．６度±０．３度（２θ）、１０．６度±０．２度（２θ）若しくは１０．６度±０．1度（２θ）であるのが好ましい。
　本発明において、例えば、上記ピーク比率を有するものは、上記凍結乾燥により容易に得ることができる。ここで、「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線の１０．６度±０．３度（２θ）の回折ピーク値」は、０～２.０であるのが好ましく、０～１．０であるのがより好ましい。
　「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」と「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」は、例えば、Ｘ線回折測定装置（Miniflex、理学電気株式会社、又はＤ８　ＤＩＳＣＯＶＥＲ　ｗｉｔｈ　ＧＡＤＤＳ、ブルカーエイエックスエス株式会社）を用いて定法により、Ｃｕ－Ｋα線を用いて、Ｘ線回折チャートを得、このチャート上の９．８度（２θ）近辺のピーク値と１０．６度近辺（２θ）のピーク値を実測し、その比率から容易に算出することができる。この際、Ｘ線回折の測定は、医薬組成物調製後１時間以内に行うのが好ましく、３０分以内に行うのがより好ましい。
　本発明の医薬組成物では、「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ近辺のピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ近辺のピーク強度」が、１．５以下であるのが好ましい。ここで、テラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルは各測定間で±０．２ＴＨｚ若しくは±０．1ＴＨｚ程度ずれる（主に平行移動する）ことがある。このため、本明細書において、１．０１ＴＨｚ近辺は１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚ若しくは１．０１ＴＨｚ±０．１ＴＨｚであるのが好ましく、０．９５ＴＨｚ近辺は０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚ若しくは０．９５ＴＨｚ±０．１ＴＨｚであるのが好ましい。
　本発明において、例えば、上記ピーク強度比率を有するものは、上記凍結乾燥により容易に得ることができる。ここで、医薬組成物中の「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下、好ましくは１.３以下であるのがよい。
　マンニトールのδ型結晶やニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルは、例えば、テラヘルツ分光システム（ＴＡＳ７５００、株式会社アドバンテスト）を用いて、周波数分解能７．６ＧＨｚ、積算回数８１９２回で透過分光測定し吸光スペクトルを得、得られた吸光スペクトルを２次微分し２次微分スペクトルおよびピーク強度を得ることができる。得られたピーク強度の比率を算出する。この際、テラヘルツ透過分光測定は、医薬組成物調製後１時間以内に行うのが好ましく、３０分以内に行うのがより好ましい。
　本発明では、さらに、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物中の(1)「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が２.０以下、好ましくは１．０以下となるように、又は(2)医薬組成物中の「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下、好ましくは１．３以下となるように、ニコランジルとマンニトールを存在させることにより、該医薬組成物中のニコランジルを安定化させることができる。この安定化方法におけるピーク値の比率などは、上述した通りである。
　本発明では、さらに、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物の、(1)「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が２.０以下、好ましくは１．０以下となるか否かを測定すること、又は(2)「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下、好ましくは１．３以下となるか否かを測定することを含む、医薬組成物の保存安定性を評価する方法を使用することができる。この保存安定性を評価する方法におけるピーク値の比率などは、上述した通りである。
　本発明では、さらに、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物の「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が２．０以下、好ましくは１．０以下となる場合に室温で２年間安定な医薬組成物と評価する、医薬組成物の保存安定性を評価する方法を使用することが出来る。この保存安定性を評価する方法におけるピーク値の比率などは、上述した通りである。
　本発明では、さらに、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物の「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下、好ましくは１．３以下となる場合に室温で２年間安定な医薬組成物と評価する、医薬組成物の保存安定性を評価する方法を使用することが出来る。この保存安定性を評価する方法におけるピーク値の比率などは、上述した通りである。
　次に、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例１
　日局ニコランジル３００ｍｇ、Ｄ－マンニトール（商品名：マンニットＳ、三菱商事フードテック株式会社）７５ｍｇ及びクエン酸ナトリウム水和物（和光純薬工業株式会社）３００ｍｇをそれぞれ秤量し、注射用蒸留水に溶解し、必要に応じてクエン酸（和光純薬工業株式会社）及び／又は水酸化ナトリウム（和光純薬工業株式会社）を添加してｐＨを７．０～８．５の範囲に調整して全量を５０ｍＬとした。この溶解液を０．２２μｍメンブランフィルターで濾過後、胴径３３．０ｍｍのガラスバイアルに８ｍＬずつ分注し、凍結乾燥装置（商品名：ＴｒｉｏｍａｓｔｅｒII－Ａ０４、共和真空技術株式会社）を用いて、－４０℃で予備凍結し、凍結乾燥した。凍結乾燥工程中の初期の冷却工程において品温０℃で６時間の加熱処理（アニーリング）を２回行なった。加熱処理工程中、目視上、凍結物は融解していなかった。その後、減圧して乾燥させた。その他は常法により凍結乾燥を行い、ゴム栓およびアルミキャップで密封して凍結乾燥製剤を得た。
製剤例２、６、７、１１、１３、１４
　製剤例１の製造方法に準じ、表１に示す処方（ガラスバイアルあたりの各成分の含量）となる様に凍結乾燥製剤を得た。
製剤例３
　日局ニコランジル３００ｍｇ、Ｄ－マンニトール（商品名：マンニットＳ、三菱商事フードテック株式会社）７５ｍｇ及びクエン酸ナトリウム水和物（和光純薬工業株式会社）３００mｇをそれぞれ秤量し、注射用蒸留水に溶解し、必要に応じてクエン酸（和光純薬工業株式会社）及び／又は水酸化ナトリウム（和光純薬工業株式会社）を添加してｐＨを７．０～８．５の範囲に調整して全量を５０ｍＬとした。この溶解液を０．２２μｍメンブランフィルターで濾過後、胴径２４．５ｍｍのガラスバイアルに２ｍＬずつ分注し、凍結乾燥装置（商品名：ＴｒｉｏｍａｓｔｅｒＩＩ－Ａ０４、共和真空技術株式会社）を用いて、－４０℃で予備凍結し、凍結乾燥した。凍結乾燥工程中の初期の冷却工程において品温０℃で８時間の加熱処理（アニーリング）を２回行なった。加熱処理工程中、目視上、凍結物は融解していなかった。その後、減圧して乾燥させた。その他は常法により凍結乾燥を行い、ゴム栓およびアルミキャップで密封して凍結乾燥製剤を得た。
製剤例４～５、８～１０、１２、１５～１７
　製剤例３の製造方法に準じ、表１に示す処方（ガラスバイアルあたりの各成分の含量）となる様に凍結乾燥製剤を得た。
　表１に製剤例１～１７の処方（ガラスバイアルあたりの各成分の含量）を示す。
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
製剤例１８
　製剤例９の処方にさらにトロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン、和光純薬工業株式会社）３ｍｇを添加したこと、および凍結乾燥での加熱処理（アニーリング）を０℃で３時間及び－４℃で２４時間の計２回としたこと以外は、製剤例９の製造方法に準じて凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。
製剤例１９～２８－５
　製剤例１の製造方法に準じ、表２に示す処方（ガラスバイアルあたりの各成分の含量）となるようにガラスバイアル（２ｍｇ製剤は胴径１８．１ｍｍ、１２ｍｇ製剤は胴径２４．５ｍｍ、４８ｍｇ製剤のうち製剤例１９～２７、２９～３６は胴径３３．０ｍｍ、４８ｍｇ製剤のうち製剤例２８～２８－５は胴径３０．０ｍｍ）に分注した。これらガラスバイアルを、凍結乾燥での加熱処理（アニーリング）を表３に示す条件としたこと以外は製剤例１の製造方法に準じて凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を得た。製剤例２８－３では、加熱処理工程中、目視上、凍結物は一部融解しており、ニコランジルの析出が確認された。製剤例２８－４では、加熱処理工程中、凍結物は１．６時間までは一部融解していたが、終了時には全て融解したため、製造を中止した。
表２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
表３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
製剤例２９～３８
　製剤例２８のクエン酸ナトリウムを表４に示す処方（ガラスバイアルあたりの各成分の含量）に置き換え、製剤例２８の製造方法に準じて凍結乾燥製剤を得た。表４に記載した化合物はすべて和光純薬工業株式会社より入手した。
表４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
参考製剤１
　ニコランジル１２ｍｇ、Ｄ－マンニトール１８ｍｇ及びクエン酸ナトリウム水和物を適量含有する凍結乾燥製剤（製品名：シグマート（登録商標）注１２ｍｇ、中外製薬株式会社）を約４℃で保存し、用時取り出して使用した。
参考製剤２
　ニコランジル１２ｍｇ、Ｄ－マンニトール１８ｍｇ及びクエン酸ナトリウム水和物６ｍｇ含有する凍結乾燥製剤（製品名：ニコランジル点滴静注用１２ｍｇ「Ｆ」、富士製薬工業株式会社）を約４℃で保存し、用時取り出して使用した。
試験例１＜保存安定性試験＞
　凍結乾燥製剤を２５℃６０％相対湿度（ＲＨ）、４０℃７５％ＲＨ及び／又は５０℃３０％ＲＨの恒温槽に保存した。製剤を経時的に取り出して以下の方法でニコランジル及び／又はニコランジルの分解物である硝酸イオン量を定量した。
ニコランジル定量法：
　各製剤中に処方したニコランジル量としてニコランジル濃度が１ｍｇ／ｍＬとなるよう製剤を以下の移動相溶液で溶解し、試料溶液とした。例えば、製剤例３のニコランジル１２ｍｇ処方製剤は１２ｍＬの移動相溶液で溶解した。別にニコランジル２０ｍｇを量りとり、移動相溶液を加えて正確に２０ｍＬとし標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１０μＬにつき、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行い、ニコランジルのピーク面積ＡT及びＡSを求めた。
測定条件
　カラム：内径４ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に粒子径５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てん
　カラム温度：２５℃付近の一定温度
　移動相溶液：水／テトラヒドロフラン／トリエチルアミン／トリフルオロ酢酸混液（９８２：１０：５：３）
　測定波長：２５４ｎｍ
　各製剤中のニコランジル量を以下の式（Ｉ）で算出した。
式（Ｉ）：ニコランジル量（ｍｇ）＝処方したニコランジル量×ＡT／ＡS
　試験開始時のニコランジル量を１００％として、保存後の各製剤のニコランジル残存率（％）を以下の式（II）で算出した。
式（II）：ニコランジル残存率（％）＝　保存後のニコランジル量／試験開始時のニコランジル量　×　１００
硝酸イオン定量法：
　各製剤中に処方したニコランジル量としてニコランジル濃度が１ｍｇ／ｍＬあるいは１．２ｍｇ／ｍＬとなるよう製剤を移動相溶液で溶解し、試料溶液とした。別に硝酸ナトリウム２７．４ｍｇあるいは８２．２ｍｇ（硝酸イオンとして２０ｍｇあるいは６０ｍｇ）を量りとり、移動相溶液を加えて正確に２０ｍＬあるいは５０ｍＬとした。この溶液をさらに移動相溶液で１２５倍に希釈して標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１０μＬにつき、測定波長を２１０ｎｍとした以外は、ニコランジル定量法の測定条件に準じて、硝酸イオンのピーク面積ＡT及びＡSを求めた。
　各製剤に処方したニコランジル量を１００％として、各製剤の硝酸イオン量（％）を以下の式（III）で算出した。
式（III）：硝酸イオン量（％）＝　ＡT／ＡS　×　１００／１２５
　表５～７にニコランジル残存率（％）及び／又は硝酸イオン量（％）の算出結果を示す。
表５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
表中、製剤例１～１４は本発明品であり、製剤例１６と１７は比較例である。
　製剤例１６、１７及び参考製剤１の２５℃６０％ＲＨ、１２ヶ月保存後の硝酸イオン量は、０．８％以上であった。ニコランジル凍結乾燥製剤の硝酸イオン量の規格値は０．８％以下であることから、これらの製剤は室温で１２ヶ月の保存は困難である。一方、製剤例３～５、８～９および１２の２５℃６０％ＲＨ、１２ヶ月保存後の硝酸イオン量は０．３９～０．５５％であり、室温で少なくとも１２ヶ月の保存が可能である。製剤例１、２、６、７、１１、１３および１４の５０℃３０％ＲＨ、６日保存後の硝酸イオン量は０．３７～０．５０％であり、２５℃保存に当てはめると約１年は保存が可能と考えられる。また、製剤例１～１４はさらに長い期間、例えば室温で１８ヶ月あるいは２４ヶ月以上保存可能であることが推測され、一部製剤については、２５℃６０％ＲＨ、２４ヶ月以上保存可能であることが確認された。
　これは、Ｄ－マンニトール／ニコランジルの質量比が製剤例１６、１７及び参考製剤１では１．５であるのに対し、製剤例１～１４では０．２５～１．２５と低値であること、及び／又は、Ｄ－マンニトール／クエン酸ナトリウムの質量比が製剤例１６及び１７では３～６であるのに対し、製剤例１～９、及び１１～１４では０．２５～２．５と低値であることで、後述するように、凍結乾燥時の各成分、特にＤ－マンニトールの結晶化に差異が生じたことによるものと考えられる。
表６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　製剤例１８は、いずれの保存条件においても、製剤例９および２４と比較して硝酸イオン量がより低い値を示した。これはニコランジルの分解に伴い生成される硝酸イオンによるｐＨ低下をトロメタモールの緩衝能で抑制することで、ｐＨ低下によるさらなるニコランジルの分解促進を抑制したものと考えられる。
　ニコランジル凍結乾燥製剤では、４０℃７５％ＲＨで４週及び８週の保存条件は２５℃保存に当てはめると約１年程度及び約２年程度の保存条件に、また、５０℃３０％ＲＨで６日及び１３日の保存条件は２５℃保存に当てはめると約１年及び約３年程度の保存条件に該当すると推測されることから、これらの製剤は室温で２年以上保存可能であることが推測される。
表７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
表中の製剤例１９～２１は比較例、製剤例２２～２８－５は本発明品である。
　製剤例１９及び２０の５０℃３０％ＲＨ、１２日保存後のニコランジル残存率は３５．９及び４４．２％と低値であり、製剤例２１の５０℃３０％ＲＨ、６日保存後の硝酸イオン量は１．０２％と高値であった。一方、製剤例２２～２８－５では、５０℃３０％ＲＨ、１２日保存後のニコランジル残存率は９７．６％と高値を、及び／又は５０℃３０％ＲＨ、６日保存後の硝酸イオン量は０．３２～０．５８％と低値を示した。
　これは、凍結乾燥時に加熱処理（アニーリング）を行っていない製剤例１９及び－１０℃又は－４℃で加熱処理（アニーリング）を行った製剤２０及び２１では保存安定性を得るための結晶化条件として適切ではなかったものと考えられる。一方、製剤例２２～２８－５では０～１℃での加熱処理（アニーリング）を行ったことにより凍結乾燥時の保存安定性を得るための結晶化に好影響を及ぼしたものと考えられる。
　ニコランジル凍結乾燥製剤では、５０℃３０％ＲＨで６日、１２日の保存条件は２５℃保存に当てはめるとそれぞれ約１年、２年～３年程度の保存条件に該当すると推測される。また、０℃での加熱処理（アニーリング）の時間は２ｍｇ製剤では４０分以上、１２ｍｇ製剤では２時間以上及び４８ｍｇ製剤では８時間以上あればよく、加熱処理（アニーリング）は１回でも２回以上に分けて行っても良いと考えられる。
　加熱処理工程中では凍結物が全て融解しないことが望ましく、１℃での加熱処理（アニーリング）の時間は４８ｍｇ製剤では９時間以内、好ましくは６時間以内、より好ましくは３時間以内であり、３℃での加熱処理（アニーリング）の時間は４８ｍｇ製剤では１．６時間以内、好ましくは０．８時間以内、より好ましくは０．４時間以内である。
表８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
表中、製剤例２８～３４は本発明品、製剤例３５～３６は比較例。
　クエン酸ナトリウムをＬ－酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウムあるいはコハク酸２ナトリウムに置き換えた製剤例２９～３４では、硝酸イオン量は凍結乾燥直後は０．２％以下、５０℃３０％ＲＨ、６日保存後は０．３６～０．６９％とニコランジル凍結乾燥製剤の硝酸イオン量の規格値である０．８％以下であり、これらの製剤は室温で１２ヶ月以上の保存が可能であることが推測される。また、製剤例２８のクエン酸ナトリウムと当モル量の有機カルボン酸のナトリウム塩を添加した製剤例２９、３１および３３の５０℃３０％ＲＨ、６日保存後の硝酸イオン量は製剤例２８に比べ若干高めであったが、クエン酸ナトリウムと同じくニコランジルの保存安定化効果を有すると考えられる。
　一方、クエン酸ナトリウムをリン酸水素ナトリウム水和物に置き換えた製剤例３５では、硝酸イオン量は凍結乾燥直後に０．６８％と高値を示し、５０℃３０％ＲＨ、６日保存後は３．２５％であった。クエン酸ナトリウムを炭酸水素ナトリウムに置き換えた製剤例３６では、硝酸イオン量は凍結乾燥直後は０．２％以下であったが、５０℃３０％ＲＨ、６日保存後は２．６６％と高値を示した。
　従って、無機酸のアルカリ金属塩を添加した製剤は室温で１２ヶ月以上の保存は不可能である。また、リン酸水素ナトリウム水和物は凍結乾燥工程におけるニコランジルの安定化作用を有しないと考えられる。
試験例２＜凍結乾燥組成物のＸ線回折測定＞
　Ｄ－マンニトールδ型結晶（商品名：パーテック　デルタＭ、メルク株式会社）、日局ニコランジルおよびこれらを表９に示す質量比率で混合した試料を、試料混合後３０分以内に、Ｘ線回折測定装置（Ｍｉｎｉｆｌｅｘ、理学電気株式会社、又はＤ８　ＤＩＳＣＯＶＥＲ　ｗｉｔｈ　ＧＡＤＤＳ、ブルカーエイエックスエス株式会社）を用いて定法により、Ｘ線回折測定を開始してＸ線回折チャートおよび各Ｘ線回折ピークのピーク強度を得た。尚、Ｘ線回折測定装置の検出限界以下のピークのピーク強度は０とした。図１にＤ－マンニトールδ型結晶のＸ線回折チャートを、図２にニコランジルのＸ線回折チャートを示す。Ｄ－マンニトールδ型結晶に特異的なＸ線回折反射である９．８度近辺（図中の▼印）のピーク強度とニコランジルに特異的なＸ線回折反射である１０．６度近辺（図中の★印）のピーク強度の比を算出し、混合比率との相関関係を得た。表９に９．８度近辺のピーク強度、１０．６度近辺のピーク強度およびこれらの強度比（９．８度／１０．６度）を、図３にＤ－マンニトールδ型結晶／ニコランジル混合比率と９．８度／１０．６度の相関図を示す。
表９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
　Ｄ－マンニトールδ型結晶／ニコランジル質量比が０．０００～４．０００の範囲では９．８度／１０．６度との相関係数（Ｒ2）は０．９９８２であり、図３に示されるように、ほぼ直線性が得られた。
　表１０に示した製剤例および参考製剤を開封して中の凍結乾燥組成物を粉末化して試料とし、開封後３０分以内に同様にＸ線回折測定を開始してＸ線回折チャートおよび各Ｘ線回折ピークのピーク強度を得た。また、Ｄ－マンニトールβ型結晶（商品名：マンニットＳ、三菱商事フードテック株式会社）のＸ線回折チャートおよび各Ｘ線回折ピークのピーク強度を同様に得た。図４～９に代表的な試料のＸ線回折チャートを示す。
　すべての製剤例および参考製剤のＸ線回折パターンから、ニコランジル結晶に特異的なＸ線回折反射である９．０度及び１０．６度近辺のピークが認められた。製剤例６、１３、２９、３１、３３、１６、３５、参考製剤１及び２のＸ線回折パターンから、Ｄ－マンニトールδ型結晶に特異的なＸ線回折反射である９．８度近辺のピークが認められたが、製剤例１、２、７、９、１１、２８－２および２８－３のＸ線回折パターンからは９．８度近辺のピークは認められなかった。また、すべての製剤例および参考製剤のＸ線回折パターンから、Ｄ－マンニトールβ型結晶に特異的なＸ線回折反射である２９．５度近辺のピークは認められなかった。したがって、いずれの製剤例および参考製剤の組成物にはニコランジル結晶が存在しており、一方、Ｄ－マンニトールβ型結晶はほとんど存在していないと考えられる。製剤例６、１３、２９、３１、３３、１６、３５、参考製剤１及び２の組成物にはＤ－マンニトールδ型結晶が存在していると考えられるが、製剤例１、２、７、９、１１、２８－２および２８－３の組成物にはＤ－マンニトールδ型結晶が存在していないと考えられる。
　Ｄ－マンニトールδ型結晶に特異的なＸ線回折反射である９．８度近辺のピーク強度とニコランジルに特異的なＸ線回折反射である１０．６度近辺のピーク強度および９．８度／１０．６度を算出した。表１０に各製剤の９．８度／１０．６度の算出結果を示す。
表１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
表中、製剤例１～１３および製剤例２８－２～３３は本発明品、製剤例１６および製剤例３５は比較例。
　有機カルボン酸のアルカリ金属塩を添加した製剤の９．８度／１０．６度は、製剤例１６では２．８８、参考製剤１および２では５．４６および３．８８と高値を示した。一方、製剤例１～１３および２８－２～３３では０～１．６４と低値であり、Ｄ－マンニトールδ型結晶のニコランジル結晶に対する比率が低い状態であった。試験例１の保存安定性試験の結果と併せてみると、有機カルボン酸のアルカリ金属塩を添加した製剤では９．８度／１０．６度が２．８８以上の製剤は、室温で１２ヶ月の保存は困難である。一方、９．８度／１０．６度が１．６４以下の製剤は、室温で少なくとも１２ヶ月の保存が可能である。また、さらに長い期間、例えば室温で１８ヶ月あるいは２４ヶ月以上保存可能であることが推測され、一部製剤については２５℃６０％ＲＨ、２４ヶ月以上保存可能であることが確認された。
　これは、凍結乾燥組成物の処方中のＤ－マンニトール／ニコランジル質量比が低いこと及び凍結乾燥組成物中のＤ－マンニトール／有機カルボン酸のアルカリ金属塩質量比が低いこと及び加熱処理を行う工程を含む凍結乾燥工程、により凍結乾燥時にＤ－マンニトールのδ型結晶生成が抑制され、その結果ニコランジルの保存安定性が改善されているものと考えられる。
試験例３＜凍結乾燥組成物のテラヘルツ透過分光測定＞
　D-マンニトールδ型結晶、日局ニコランジルおよびこれらを表１１に示す質量比率で混合した試料各７０ｍｇをポリエチレン１３０ｍｇとメノウ乳鉢で均一になるまで混合し、錠剤成型器および手動油圧プレス（ＳＴＪ－１０Ｐ、株式会社エス・テイ・ジャパン）を用いて真空ポンプで脱気しながら１４．５ｋＮで圧縮成型して直径１０ｍｍ厚さ約２．７ｍｍの錠剤を作製した。混合開始後３０分以内に、テラヘルツ分光システム（ＴＡＳ７５００、株式会社アドバンテスト）を用いて、周波数分解能７．６ＧＨｚ、積算回数８１９２回で透過分光測定し吸光スペクトルを得た。得られた吸光スペクトルを２次微分し２次微分スペクトルおよびピーク強度を得た。尚、テラヘルツ分光システムの検出限界以下のピークのピーク強度は０とした。図１０にD-マンニトールδ型結晶の吸光スペクトルおよび図１１にニコランジルの吸光スペクトルを、図１２にD-マンニトールδ型結晶の吸光スペクトルの２次微分スペクトルおよび図１３にニコランジルの吸光スペクトルの２次微分スペクトル示す。D-マンニトールδ型結晶に特異的な２次微分ピークである１．０１ＴＨｚ近辺（図中の▲印）のピーク強度とニコランジルに特異的な２次微分ピークである０．９５ＴＨｚ近辺（図中の☆印）のピーク強度との比を算出し、混合比率との相関関係を得た。表１１に１．０１ＴＨｚ近辺のピーク強度と０．９５ＴＨｚ近辺のピーク強度との強度比（１．０１ＴＨｚ／０．９５ＴＨｚ）を、図１４にD-マンニトールδ型結晶／ニコランジル混合比率と１．０１ＴＨｚ／０．９５ＴＨｚの相関図を示す。
表１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
　D-マンニトールδ型結晶／ニコランジル質量比が０．０５３～０．２５０では検出限界以下であり、ピーク強度は０とした。０．２５０～１．５００の範囲では１．０１ＴＨｚ／０．９５ＴＨｚとの相関係数（Ｒ2）は０．９９７６であり、図１４に示されるように、ほぼ直線性が得られた。
　表１２に示した製剤例および参考製剤を開封して中の凍結乾燥組成物を粉末化して試料とし、開封後３０分以内に同様にテラヘルツ透過分光測定を開始して吸収スペクトルおよび吸収スペクトル２次微分スペクトルおよび２次微分ピークのピーク強度を得た。また、D-マンニトールβ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトルおよび吸収スペクトル２次微分スペクトルを同様に得た。図１５～１９に代表的な試料のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルを示す。
　すべての製剤例および参考製剤の２次微分スペクトルパターンから、ニコランジル結晶に特異的な吸収である０．９５ＴＨｚ近辺のピークが認められた。製剤例９、１３、２９、３１、３３、１６、３５、参考製剤１及び２の２次微分スペクトルパターンから、D-マンニトールδ型結晶に特異的な吸収である１．０１ＴＨｚ近辺のピークが認められたが、製剤例１、２、６、７および１１の２次微分スペクトルパターンからは０．９５ＴＨｚ近辺のピークは認められなかった。また、すべての製剤例および参考製剤の２次微分スペクトルパターンから、D-マンニトールδ型結晶に特異的な吸収である１．５０ＴＨｚ近辺のピークは認められなかった。したがって、いずれの製剤例および参考製剤の組成物にはニコランジル結晶が存在しており、一方、D-マンニトールβ型結晶はほとんど存在していないと考えられる。製剤例９、１３、２９、３１、３３、１６、３５、参考製剤１及び２の組成物にはD-マンニトールδ型結晶が存在していると考えられるが、製剤例１、２、６、７および１１の組成物にはD-マンニトールδ型結晶が存在していないと考えられる。
　D-マンニトールδ型結晶に特異的な吸収である１．０１ＴＨｚ近辺のピーク強度とニコランジルに特異的な吸収である０．９５ＴＨｚ近辺のピーク強度の比（１．０１ＴＨｚ／０．９５ＴＨｚ）を算出した。表１２に各製剤の１．０１ＴＨｚ／０．９５ＴＨｚの算出結果を示す。
表１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
　有機カルボン酸のアルカリ金属塩を添加した製剤の１．０１ＴＨｚ／０．９５ＴＨｚは、製剤例１６では３．５７４、参考製剤１および２では３．６４３および３．８０６と高値を示した。一方、製剤例１～１３および２９～３３では０～１．２９６と低値であり、D-マンニトールδ型結晶のニコランジル結晶に対する比率が低い状態であった。試験例１の保存安定性試験の結果と併せてみると、有機カルボン酸のアルカリ金属塩を添加した製剤では１．０１ＴＨｚ／０．９５ＴＨｚが３．５７４以上の製剤は、室温で１２ヶ月の保存は困難である。一方、１．０１ＴＨｚ／０．９５ＴＨｚが１．２９６以下の製剤は、室温で少なくとも１２ヶ月の保存が可能である。また、さらに長い期間、例えば室温で１８ヶ月あるいは２４ヶ月以上保存可能であることが推測され、一部製剤については２５℃６０％ＲＨ、２４ヶ月以上保存可能であることが確認された。
　これは、凍結乾燥組成物の処方中のＤ－マンニトール／ニコランジル質量比が低いこと及び凍結乾燥組成物中のＤ－マンニトール／有機カルボン酸のアルカリ金属塩質量比が低いこと及び加熱処理を行う工程を含む凍結乾燥工程、により凍結乾燥時にＤ－マンニトールのδ型結晶生成が抑制され、その結果ニコランジルの保存安定性が改善されているものと考えられる。

Claims (18)

  1. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物であって、(1)「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が、２.０以下であるか、又は(2)「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下であることを特徴とする医薬組成物。
  2. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物であって、「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が、２.０以下であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物であって、「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
  4. 　マンニトール／ニコランジルの質量比が０.２５～１.２５である請求項１～３のいずれか１項記載の医薬組成物。
  5. 　マンニトール／有機カルボン酸のアルカリ金属塩のモル比が０．４～４．０である請求項１～４のいずれか１項記載の医薬組成物。
  6. 　凍結乾燥組成物の形態にある請求項１～５のいずれか１項記載の医薬組成物。
  7. 　凍結乾燥組成物が、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する水溶液を凍結乾燥する工程中に、少なくとも１回－３℃～３℃への加熱処理を行う凍結乾燥方法により製造されるものである請求項６記載の医薬組成物。
  8. 　凍結乾燥組成物が、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する水溶液を凍結乾燥する工程中に、少なくとも１回－３℃～０℃への加熱処理を行う凍結乾燥方法により製造されるものである請求項６記載の医薬組成物。
  9. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する凍結乾燥組成物であって、凍結乾燥組成物が、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する水溶液を凍結乾燥する工程中に、少なくとも１回－３℃～３℃への加熱処理を行う凍結乾燥方法により製造されるものである凍結乾燥組成物。
  10. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する凍結乾燥組成物であって、凍結乾燥組成物が、ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する水溶液を凍結乾燥する工程中に、少なくとも１回－３℃～０℃への加熱処理を行う凍結乾燥方法により製造されるものである凍結乾燥組成物。
  11. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する水溶液を凍結乾燥して医薬組成物を製造するに当たり、凍結乾燥工程中に、少なくとも１回－３℃～３℃への加熱処理を行うことを特徴とする医薬組成物の製造方法。
  12. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する水溶液を凍結乾燥して医薬組成物を製造するに当たり、凍結乾燥工程中に、少なくとも１回－３℃～０℃への加熱処理を行うことを特徴とする医薬組成物の製造方法。
  13. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物におけるニコランジルの安定化方法であって、(1)医薬組成物中の「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が２.０以下となるように、又は(2)医薬組成物中の「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下となるように、ニコランジルとマンニトールを存在させることを特徴とするニコランジルの安定化方法。
  14. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物におけるニコランジルの安定化方法であって、医薬組成物中の「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が２.０以下となるように、ニコランジルとマンニトールを存在させることを特徴とする請求項１３記載のニコランジルの安定化方法。
  15. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物におけるニコランジルの安定化方法であって、医薬組成物中の「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下となるように、ニコランジルとマンニトールを存在させることを特徴とする請求項１４記載のニコランジルの安定化方法。
  16. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物の、(1)「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が２.０以下となるか否を測定すること、又は(2)「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下となるか否を測定すること含む、医薬組成物の保存安定性を評価する方法。
  17. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物の「マンニトールのδ型結晶のＸ線回折の９．８度±０．３度（２θ）のピーク値」／「ニコランジル結晶のＸ線回折の１０．６度±０．３度（２θ）のピーク値」が２.０以下となる場合に室温で２年間安定な医薬組成物と評価する、請求項１６記載の医薬組成物の保存安定性を評価する方法。
  18. 　ニコランジル、マンニトール及び有機カルボン酸のアルカリ金属塩を含有する医薬組成物の「マンニトールのδ型結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの１．０１ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」/「ニコランジル結晶のテラヘルツ透過分光測定の吸収スペクトル２次微分スペクトルの０．９５ＴＨｚ±０．２ＴＨｚのピーク強度」が１.５以下となる場合に室温で２年間安定な医薬組成物を評価する、請求項１６記載の医薬組成物の保存安定性を評価する方法。
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