WO2012165934A1 - Proceso de síntesis de metilcobalamina - Google Patents

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Definitions

  • Methylcobalamin is a cobalamin (eCbl or MeB12) used in the treatment of peripheral neuropathy, diabetic neuropathy, and as a preliminary treatment for amyotrophic lateral sclerosis. It is a form of vitamin B12 and different from danocobalamin where the cyanide group is replaced by a methyl group. This vitamer is one of two active coenzymes used by vitamin B12-dependent enzymes and is specifically the form of vitamin B12 used by homocysteine methyltetrahydrofolate methyltransferase 5 (MTR), also known as methionine synthase.
  • MTR homocysteine methyltetrahydrofolate methyltransferase 5
  • Metücobaiamine is notable for being one of the few examples in the nature of an authentic organometallic bond, although N ⁇ -CH3 intermediaries are proposed for the final step of methanogenesis. It is also equivalent to vitamin B12, for example to treat pathologies that occur due to vitamin B12 deficiency, such as pernicious anemia.
  • the pH is adjusted (6.5 or 7.0) with concentrated hydrochloric acid, and where no resin is needed to purify the Methylcobalamin, while in the processes where the pH is not adjusted it is necessary to use ion exchange resins for purification.
  • the yields are between 80 to 90%, either by pH adjustment and recrystallization or by purification with Resins.
  • JP-62056491 A called HIGH PURITY METILCOBALAMINE PRODUCTION
  • the denaturation of cyanocobalamin is described, adjusted to 2.5-7.0 pH, bringing the resulting reaction mixture to a chromatographic column of silica gel and eluting with the divinylbenzene polymer and styrene one after another, the eluate is concentrated and the compound crystallized, essentially obtaining metolcobalamin.
  • JP 8143590 a reaction mixture of hydroxycobalamin and cyanocobalamin is obtained by conventional cyanocobalamin methylation under oxygen-free conditions using an inert gas.
  • cyanocobalamin is reduced with sodium borohydride in deionized water, with subsequent methylation reaction by adding Mohr salt, ferric chloride and methyl iodide to the system, it is recommended that the concentration of dissolved oxygen in deionized water be less than or equal at 0.1 ppm eliminating it using an inert gas.
  • the inert gas is also used in the isolation process to reduce the amount of oxygen present.
  • a method of manufacturing the methylcobalamin from cyanocobalamin is described, in which the instillation of a reduced cobalamin is carried out, characterized in that it comprises the steps of a solution containing at least 40 g per liter of cyanoeobalamin in a mixture of methanol and water Mestyl acid oxalate and a metal powder capable of releasing hydrogen by action on methyl acid oxalate are added to this solution, in order to simultaneously reduce cyanoeobalamin reduction and reduced cobalamin methylation in methicobalamin, while maintaining the reaction medium at a temperature between 28 and 32 ° C.
  • methylcobalamin In other processes for obtaining methylcobalamin, the substitution of the cyano group by a methyl group is described, which comes from a halogenated derivative of Trimethylsulfonium or trimethylsulfoxonium (loduro, Bromide or Chloride), and some other methyl group donating agents, such as Monomethyl oxalate and dimethyl carbonate, in the presence of a chelating agent (eg, Chlorides or sulfates of iron, Nickel, Cobalt, Zinc) and a reducing agent (Sodium borohydride, due to its solubility in water).
  • a chelating agent eg, Chlorides or sulfates of iron, Nickel, Cobalt, Zinc
  • a reducing agent sodium borohydride, due to its solubility in water.
  • aqueous media or Water-solvent mixture Water / Acetone or Water / Methanol aided by 2-Butanone
  • the present work shows how to obtain methylcobalamin using dimethyl sulfate as an alkylating agent, either alone or as a Vilsmeier complex, with non-alkylated, monoalkylated and dialkylated, sodium borohydride as reducing agent, without using chelating agent.
  • Metylcobalamin obtained from Example 4 is used. 5g Raw Methylcobalamin Assets are suspended in 89 ml of Demineralized Water. The pH 2.3-2.6 is adjusted with 9% HCI. Prepare the column with 100 mL of SEPABEADS ® SP207 Adsorption resin, previously activated with Methanol and washed with demineralized water. The dissolved Methylcobalamin is loaded in water, with a flow of 7 mUmin. At the end of the load, wash with demineralized water, until a negative Chloride test is obtained using silver nitrate reagent.
  • Methylcobalamin was identified by HPLC method.

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Abstract

La presente invención divulga un proceso de síntesis y purificación de Metilcobalamina utilizando Sulfato de dimetilo como agente alquilante, ya sea solo o como complejo de Vilsmeier, con amidas no alquiladas, monoalquiladas y dialquiladas, Borohidruro de sodio como agente reductor, sin utilizar agente quelante. Su purificación se realiza por 2 métodos diferentes por repulpe en Agua y Acetona-Agua o por resina.

Description

PROCESO DE SÍNTESIS DE METILCOBALAMINA
ANTECEDENTES
La Metilcobalamina es una cobalamina ( eCbl o MeB12) usada en el tratamiento de la neuropatía periférica, neuropatía diabética, y como tratamiento preliminar para la esclerosis lateral amiotrofico Es una forma de vitamina B12 y diferente de la danocobalamina en donde el grupo cianuro es substituido por un grupo metilo. Este vitamero es una de dos coenzimas activas usadas por las enzimas de la vitamina B12 dependiente y es específicamente la forma de la vitamina B12 usada por la metiltransferasa de la metiltetrahidrofoliato de homocisteina 5 (MTR), también conocido como sintasa de la metionina. La metücobaiamina es notable por ser uno de los pocos ejemplos en la naturaleza de un enlace organometálico auténtico, aunque los intermediarios NÍ-CH3 se propongan para el paso final de la metanogenesis. Es además, equivalente a la vitamina B12, por ejemplo para tratar las patologías que se presentan por carencia de vitamina B12, tal como anemia perniciosa.
Ni los animales ni las plantas pueden fabricar vitamina Bi2, sólo ciertos microorganismos son capaces de hacerlo. Microorganismos que viven en las aguas residuales con grandes cantidades de esta vitamina que nosotros no podemos aprovechar. Las únicas fuentes útiles para la alimentación humana son algunos elementos de origen animal, especialmente la carne y las visceras de los rumiantes, ya que estos animales hospedan en el rumen a los microorganismos que producen ta vitamina Bi2. También existe en determinados mariscos, moluscos y peces.
Existen diversos procesos de síntesis de la metilcobalamina, casi todos los procesos se llevan a cabo en ausencia de Luz y con disolventes conteniendo menos de 1ppm de oxígeno (eliminado por burbujeo de Nitrógeno).
En otros procesos se ajusta el pH (6.5 ó 7.0) con Ácido clorhídrico concentrado, y donde no se necesita resina para purificar la Metilcobalamina, mientras que en los procesos donde no se ajusta el pH es necesario emplear resinas de intercambio iónico para su purificación. Los rendimientos se encuentran entre el 80 al 90 %, ya sea por ajuste de pH y recristalización o por purificación con Resinas.
En JP-62056491 (A) denominado PRODUCCION DE METILCOBALAMINA DE ALTA PUREZA, se describe la desnaturalizando cianocobalamina, ajusta a 2.5-7.0 pH, llevando la mezcla de reacción resultante a una columna cromatográfica de gel de sílice y eluyendo con el polímero de divinilbenceno y estireno uno tras otro, se concentra el eluato y se cristalizar el compuesto, obteniendo, esencialmente de metolcobalamina.
En JP 8143590 JP 8143590, una mezcla de reacción de hidroxicobalamina y cianocobalamina es obtenida por metilación convencional de cianocobalamina bajo condiciones libre de oxígeno usando un gas inerte. Específicamente, la cianocobalamina se reduce con el borohidruro sódico en agua desionizada, con posterior reacción de metilación añadiendo la sal de Mohr, cloruro férrico y yoduro de metilo al sistema, es recomendado que la concentración de oxígeno disuelto en el agua desionizada sea menor o igual a 0.1 ppm eliminándolo usando un gas inerte. En el proceso de aislamiento igualmente se emplea el gas inerte para reducir la cantidad de oxígeno presente.
En el Certificados de Invención MX632; PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACION DE LA METILCOBALAMINA A PARTIR DE LA CIANOCOBALAMINA; se describe un procedimiento de fabricación de la metilcobalamina apartir de cianocobalamina, en el cual se realiza la instilación de una cobalamina reducida, caracterizado porque comprende los pasos de una solución que contiene al menos 40 g por litro de cianoeobalamina en una mezcla de metanol y agua, se añade a esta solución oxalato ácido de mestilo y un polvo metálico capaz de liberar hidrógeno por acción sobre el oxalato ácido de metilo, con objeto de realizar simultáneamente la reducción de la cianoeobalamina y la metilación de cobalamina reducida en meticobalamina, manteniendo el medio reaccionante a una temperatura comprendida entre 28 y 32°C.
En las Patentes 6,657,057 y 7,220,855 de los Estados Unidos; ambas de Hisatake, y otros; se proporciona un proceso para producir el metilcobalamina reduciendo cianocobalamina o hidroxocobalamina en presencia de un reductor, y después desnaturalizando agregando a un agente de desnaturalización soluble en agua.
La solicitud de patente MX 2007 011649; PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN DE LA METILCOBALAMINA; se refiere a un proceso para la producción de metilcobalamina, que comprende la metilación de cianocobalamina o hidroxocobalamina con dimetil-carbonato en presencia de un agente reductor.
La Patente MX126161; PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA PREPARAR METILCOBALAMINA.; se refiere a un procedimiento para preparar metilcobalamina por reducción y metilación de la hidroxocobalamina, caracterizado porque la reducción y la metilación se efectúan simultáneamente en el seno de una solución hidroalcohólica de hidroxocobalamina, por acción de un monoéster metílico de un diácido carboxilico en presencia de polvo metálico, preferiblemente el monoéster es el oxalato ácido de metilo, y el polvo metálico es polvo de zinc y la metilcobalamina formada se precipita por adición de 3 a 5 volúmenes de acetona.
En otros procesos para la obtención de Metilcobalamina, se describen la sustitución del grupo ciano por un grupo metilo, el cual proviene de un derivado halogenado de Trimetilsulfonio o trimetilsulfoxonio (loduro, Bromuro o Cloruro), y algunos otros agentes dadores del grupo metilo, como el Monometil oxalato y Carbonato de dimetilo, en presencia de un agente quelante (Ej. Cloruros o sulfates de hierro, Níquel, Cobalto, Zinc) y un agente reductor (Borohidruro de sodio, por su solubilidad en agua). En medios acuosos o mezcla de Agua-disolvente: Agua/Acetona o Agua/Metanol auxiliados por 2-Butanona
ESPECIFICIÓN DE LA INVENCIÓN
El presente trabajo muestra la forma de obtención de Metilcobalamina utilizando Sulfato de dimetilo como agente alquilante, ya sea solo o como complejo de Vilsmeier, con amidas no alquiladas, monoalquiladas y dialquiladas, Borohidruro de sodio como agente reductor, sin utilizar agente quelante.
Su purificación se realiza por 2 métodos diferentes por repulpe en Agua y Acetona-Agua o por resina.
Ejemplo 1.
Preparación de etilcobalamina cruda.
En un matraz bola de vidrio de 3 bocas equipado con agitación mecánica y termómetro, se adicionan a temperatura ambiente 30 ml_ de Agua desmineralizada, se adicionan 0.35 mi_ (1 eq.) de Sulfato de dimetilo y 5 g. de Cianocobalamina. Se calienta a 30°C, se cambia la atmósfera de aire por Nitrógeno. Previamente se prepara una mezcla de 2.0 g. de Borohidruro de sodio; 0.16 ml_ de Hidróxido de sodio 2N y 10 ml_ de Agua desmineralizada. Se adiciona esta mezcla a la suspensión de Cianocobalamina en un período de 30 minutos, cuidando que la temperatura no rebase los 40°C. Terminada la adición se mantiene a 40°C por 3 horas. Se enfría a 10°C y se mantiene a esta temperatura por 60 minutos. Se filtra y lava con 10 ml_ de Acetona. Se seca con vacío a 40°C, hasta una humedad inferior a 13%.
Se obtienen de 5 a 6 gramos de Metilcobalamina cruda (valoración del 78 a 82%)
Ejemplo 2.
Preparación de Metilcobalamina cruda.
En un matraz bola de vidrio de 3 bocas equipado con agitación mecánica y termómetro, se adicionan a temperatura ambiente 30 ml_ de Agua desmineralizada, se adicionan 0.35 mL (1 eq.) de Sulfato de dimetilo, 0.18 mL de Dimetilformamida y 5 g. de Cianocobalamina. Se calienta a 30°C, se cambia la atmósfera de aire por Nitrógeno. Previamente se prepara una mezcla de 2.0 g. de Borohidruro de sodio; 0.16 mL de Hidróxido de sodio 2N y 10 mL de Agua desmineralizada. Se adiciona esta mezcla a la suspensión de Cianocobalamina en un período de 30 minutos, cuidando que la temperatura no rebase los 40°C. Terminada la adición se mantiene a 40°C por 90 minutos. Se enfría a 10°C y se mantiene a esta temperatura por 60 minutos. Se filtra y lava con 10 mL de Acetona. Se seca con vacío a 40°C, hasta una humedad inferior a 13%. Se obtienen de 5 a 6 gramos de Metilcobalamina cruda (valoración del 78 a 82%)
Ejemplo 3.
Preparación de Metilcobalamina cruda.
En un matraz bola de vidrio de 3 bocas equipado con agitación mecánica y termómetro, se adicionan a temperatura ambiente 30 mL de Agua desmineralizada, se adicionan 0.35 mL (1 eq.) de Sulfato de dimetilo, 0.18 mL de Dimetilformamida y 5 g. de Cianocobalamína. Se calienta a 30°C, se cambia la atmósfera de aire por Nitrógeno. Previamente se prepara una mezcla de 2.0 g. de Borohidruro de sodio; 0.16 mL de Hidróxido de sodio 2N y 10 mL de Agua desmineralizada. Se adiciona esta mezcla a la suspensión de Cianocobalamína en un período de 30 minutos, cuidando que la temperatura no rebase los 40°C. Terminada la adición se mantiene a 40°C por 90 minutos. Se enfría a 10°C y se mantiene a esta temperatura por 60 minutos. Se filtra y lava con 10 mL de Acetona. Se seca con vacío a 40°C, hasta una humedad inferior a 13%.
Se obtienen de 5 a 6 gramos de Metilcobalamina cruda (valoración del 78 a 82%)
Ejemplo 4.
Preparación de Metilcobalamina cruda.
En un matraz bola de vidrio de 3 bocas equipado con agitación mecánica y termómetro, se adicionan a temperatura ambiente 30 mL de Agua desmineralizada, se adicionan 0.35 mL (1 eq.) de Sulfato de dimetílo, 0.18 mL de Dimetilformamida y 5 g. de Cianocobalamina. Se calienta a 30°C, se cambia la atmósfera de aire por Nitrógeno. Previamente se prepara una mezcla de 2.0 g. de Borohidruro de sodio; 0.16 mL de Hidróxido de sodio 2N y 10 mL de Agua desmineralizada. Se adiciona esta mezcla a la suspensión de Cianocobalamina en un período de 30 minutos, cuidando que la temperatura no rebase los 40°C. Terminada la adición se mantiene a 40°C por 90 minutos. Se enfría a 15°C . Se adiciona 100 mL de Acetona, cuidando que no rebase los 20°C. Se enfría a 10°C y se mantiene a esta temperatura por 60 minutos. Se filtra y lava con 10 mL de Acetona. Se seca con vacío a 45°C, hasta una humedad inferior a 13%.
Se obtienen de 4.5 a 4.7 gramos activos de Metílcobalamina cruda.
Purificación de Metílcobalamina vía de repulpe.
En un matraz bola de 3 bocas equipado con agitación mecánica y termómetro, se adicionan a temperatura ambiente 25 mL. de Agua desmineralizada. Se agregan 5 g. de Metílcobalamina cruda, obtenida por cualquiera de los ejemplos anteriores. La suspensión se agita por 60 minutos a temperatura ambiente. Se filtra y lava con 5 mL de Acetona. Se carga nuevamente la Metílcobalamina repulpada a 25 mL de mezcla Acetona/Agua desmineralizada (4:1). La suspensión se agita por 60 minutos a temperatura ambiente.
Se filtra y lava con 5 mL. de Acetona. Se seca con vacío a 40°C, hasta una humedad inferior a 13%. Se obtuvieron 3.78 g. de Metílcobalamina pura. Rendimiento global de Metílcobalamina 75 a 78% p/p, respecto a Cianocobalamina inicial.
Purificación de Metílcobalamina vía adsorción en resina (SEPABEADS ® SP207).
Se utiliza Metílcobalamina obtenida del ejemplo 4. Se suspende 5g Activos de Metílcobalamina cruda en 89 mi de Agua desmineralizada. Se ajusta el pH 2.3-2.6 con HCI al 9%. Prepare la columna con 100 mL de resina de Adsorción SEPABEADS ® SP207, previamente activada con Metanol y lavada con Agua desmineralizada. Se carga la Metílcobalamina disuelta en agua, con un flujo de 7 mUmin. Al finalizar la carga se realiza lavado con Agua desmineralizada, hasta que se obtenga prueba negativa de Cloruros utilizando reactivo de Nitrato de plata. Previamente prepare 3 mezclas de Metanol/Agua de 178 mL Metanol/20 mL Agua, cada una y una cuarta con 99 mL Metanol/99 mL Agua. Al término del lavado con Agua, se carga las mezclas Metanol/Agua con un flujo de 10 mL/min se colectan las fracciones salientes ricas de Metilcobalamina. Se concentran con vacío las fracciones ricas a una temperatura de 45-50°C, hasta tener un volumen aproximado de 10 mL. Se adicionan al concentrado de Metilcobalamina 120 mL de Acetona en un tiempo no mayor a 30 min. Se deja la mezcla en agitación durante 4.0 horas a temperatura ambiente. Se filtra el producto con vacío. Se lava con 10 mL de Acetona. Se seca por 6 horas a 40°C con vacío hasta una Humedad menor a 13%.
Rendimiento global de Metilcobalamina 88 a 92% p/p, respecto a Cianocobalamina inicial.
Resultados.
La Metilcobalamina se identificó por método de HPLC.
Equipo: Waters
Marca: Empower PRO
Modelo: 2487-2695
Referencia: Mecobalamina
Número de catalogo: MECO107; farmacopea Japonesa
Método de análisis: Monografía oficial (Farmacopea Japonesa (XIV).
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Claims

REIVINDICACIONES
1.- Proceso de síntesis de metilcobalamina, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) mezclar Agua desmineralizada, Sulfato de dimetilo, dimetilformamida y Cianocobalamina;
b) calentar a 30°C, y cambiar la atmósfera de aire por Nitrógeno;
c) preparar una mezcla de Borohidruro de sodio; Hidróxido de sodio 2N y Agua desmineralizada;
d) adicionar la mezcla de la etapa c) a la suspensión de Cianocobalamina de la etapa a) en un período de 30 minutos, a temperatura menor de 40°C. Y mantener a 40°C por 1.5 a 3 horas
e) enfriar a 10°C y se mantiene a esta temperatura por 60 minutos.
f) filtrar y lavar con Acetona; y secar al vacío a 40°C, hasta una humedad menor a 13%; y
g) purificar.
2 - El proceso de la reivindicación 1, caracterizada porque la etapa a) comprende la mezcla de Agua desmineralizada, Sulfato de dimetilo, dimetilformamida y Cianocobalamina.
3.- El proceso de la reivindicación 1 , caracterizada porque el rendimiento es del 78 al 82% de metilcobalamina.
4. - El proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que el proceso de purificación de la etapa g) se lleva a cabo por repulpe.
5. - El proceso de la reivindicación 4, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) , adicionar Agua desmineralizada la Metilcobalamina cruda obtenida;
b) . agita por 60 minutos a temperatura ambiente;
c) . filtrar y lavar con Acetona;
d) . Agregar a la Metilcobalamina repulpada una mezcla Acetona/Agua desmineralizada, 4:1 ; y agita por 60 minutos a temperatura ambiente; e) filtrar y lavar con Acetona; secar al vacío a 40°C, hasta una humedad inferior a 13%.
6. - El procedimiento de la reivindicación 4, caracterizado porque el rendimiento global de Metilcobatamina es del 75 a 78% p/p, respecto a Cianocobalamina inicial.
7. - El proceso de la reivindicación 4, caracterizado por que el proceso de purificación de la etapa g) se lleva a cabo por adsorción en resina.
8. - El proceso de la reivindicación 7, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) suspender la Metilcobalamina cruda en Agua desmineralizada y ajustar el pH 2.3-2.6 con Ha al 9%;
b) Preparar una columna con 100 mL de resina de Adsorción, previamente activada con Metanol y lavada con Agua desmineralizada;
c) cargar la Metilcobalamina disuelta en agua, con un flujo de 7 mUmin; d) al finalizar la carga lavar con Agua desmineralizada, hasta que se obtenga prueba negativa de Cloruros utilizando reactivo de Nitrato de plata; e) previamente preparar 3 mezclas de Metanot/Agua 9:1 y una cuarta de Metanol/Agua, 1:1.
f) al término del lavado con Agua del paso d), cargar las mezclas Metanol/Agua con un flujo de 10 mUmin, colectar las fracciones salientes; g) concentrar al vado a una temperatura de 45-50°C,
h) adicionar Acetona en un tiempo no mayor a 30 min;
i) agitar durante 4.0 horas a temperatura ambiente y filtrar el producto con vacío, lavar con Acetona; y secar por 6 horas a 40°C con vacío hasta una Humedad menor a 13%.
9. - El procedimiento de la reivindicación 7, caracterizado porque el rendimiento global de Metilcobalamina es del 88 a 92% p/p, respecto a Cianocobalamina inicial.
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