WO2012143660A1 - Nouveaux derives amino-pyrroliniques, leur utilisation dans la prevention et/ou le traitement du syndrome metabolique - Google Patents

Nouveaux derives amino-pyrroliniques, leur utilisation dans la prevention et/ou le traitement du syndrome metabolique Download PDF

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WO2012143660A1
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Pascal Bousquet
Jean Daniel EHRHARDT
Lyne FELLMANN
Vincent GASPARIK
Hugues GRENEY
Mohamed HADJERI
André Mann
Nathalie NIEDERHOFFER
Stephan Schann
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Universite De Strasbourg
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel amino-pyrrolinic derivatives, their use in the prevention and / or treatment of metabolic syndrome.
  • the metabolic syndrome also known as syndrome X or dysmetabolic syndrome, consists of a set of cardiovascular symptoms, including high blood pressure, and metabolic (hypercholesterolemia, insulin resistance, glucose intolerance, abdominal obesity) (Reaven, G 1988. Banting 1988: Role of Insulin Resistance in Human Disease, Diabetes 37: 1595-1607).
  • the meeting of all these symptoms is unanimously recognized as constituting a major cardiovascular and metabolic risk factor.
  • Complications of this metabolic syndrome include atherosclerosis, coronary heart disease, kidney failure, heart failure, diabetes, obesity.
  • the prevalence of this risk factor is still variable across countries. It nevertheless tends to settle around the world around 30% of the general population. Its rapid development is extremely important and poses major public health problems.
  • the present drug therapy of the metabolic syndrome consists of drug combinations consisting of drugs each acting on only one element of the metabolic syndrome which contains between 3 and 6: antihypertensive drugs (sometimes several associated) in combination with hypoglycemic drugs (sometimes several associates) in combination with lipid-lowering drugs (sometimes several associates).
  • statins are very expensive.
  • Imidazoline receptors are involved in several biological regulatory systems. The main one is the regulation by the sympathetic nervous system of arterial pressure (Bousquet, P. Feldman, J. Drugs Acting on IRs).
  • Imidazoline Receptors a Review of their Pharmacology, their Use in Blood Pressure Control and their Potential Interest in Cardioprotection. Drugs 1999, 58, 799-812; Head, G. A ,; Mayorov, D. N. Imidazoline Receptors, Novel Agents and Therapeutic Potential. Cardiovasc. Hematol. Med Agents. Chem. 2006, 4, 17-32).
  • IRs are classified into three main subtypes RIi, RI 2 and RI 3 .
  • the first subtype RIi is located in the rostro-ventrolateral part (RVLM) of the brainstem and is involved in the central regulation of cardiovascular function.
  • RVLM rostro-ventrolateral part
  • RII is sensitive to clonidine and other compounds of imidazoline type, but not the laminae catécho and are therefore different adrenergic receptor 2 (R 2 A).
  • Agmatine, "clonidine displacing substances" and harmane are endogenous ligands of RIi.
  • RI 2 is insensitive to clonidine but sensitive to idazoxan.
  • the IRs 2 are subdivided into two subtypes according to their affinity for amiloride (Tesson, F, Prib-Buus, C, Lemoine, A, Pegorier, J. P, Parini, A. A Subcellular Distribution of Imidazoline - Guanidinium Receptive Sites in Human and Rabbit Liver.
  • Clonidine is the leading compound of the first generation of antihypertensive drugs, acting centrally. It binds to both RIi and Ra 2 A. Its side effects, particularly sedation, are clearly due to the activation of R 2 A (De Sarro, G. B ,; Ascioti, C ,; Froio, F, Libri, V, Nistico, G. Evidence that Locus Coenfineus is the Site Where Clonidine and Acting Drugs Has a and 2- Adrenoceptors Affect Sleep and Arousal Mechanisms, Br. J. Pharmacol., 1987, 90, 675- 685).
  • Drugs such as moxonidine and rilmenidine have selectivity for RIi compared to R 2A because they have a lower affinity for R 2 A and therefore cause fewer side effects in hypertensive patients.
  • the imidazoliniques antihypertensive drugs such as clonidine and its analogues are "hybrid” drugs since they bind both to RIi and Ra 2 A.
  • RIi there are several selective compounds of RIi compared to R 2A but are not selective with respect to IR 2, such as S23757 (Anastasiadou, M ,; Danoun, S ,; Skull, L ,; Baziard-Mouysset , G, Payard, M, Caignard, D, -H, Rettori, M, -C, Renard, P. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Imidazoline Sites I and I 2 Selective Ligands. Bioorg. Med. Chem.
  • L 2- (2-chloro-4-iodophenylamino) -5-methyl-pyrroline (LNP911), High Affinity Radioligand Selective for Imidazoline Receptors. Mol. Pharmacol. 2002, 62, 181-191), but do not have a hypotensive effect.
  • LNP 91 1 behaves more like an antagonist while LNP
  • One of the objects of the present invention is to provide selective compounds of RIi that do not interact with the Ra 2 A and the RI 2 .
  • the compounds are R11 agonists.
  • Another object of the invention is to provide active drugs in the metabolic syndrome, used as monotherapy and not having the side effects of current drugs.
  • Another object of the invention is to provide pharmaceutical compositions comprising said active drugs.
  • the present invention therefore relates to compounds of general formula (I) below:
  • R12 is H, linear or branched C1-C8 alkyl, C2-C8 alkene, C1-C8 acyl, C1-C8 sulfonylalkyl, and
  • R2, R3, R4 and R5 represent independently of each other:
  • R1 and R2 and / or R2 and R3 and / or R3 and R4 and / or R4 and R5 may also together form a C4-C6 ring
  • R6, R7, R8, R9, RIO and RI 1 represent independently of each other:
  • R 2 represents CH (R 13) (CH 2 ) n and forms a C 5 -C 7 ring with R 5 which represents CH 2 , n being 1 or 2, R 13 representing H or CH 3 , and R 1 to R 4 and R6 to R1 are as defined above,
  • RIO or RI 1 represents a methyl and the other represents H
  • R1 or R5 represents a cyclopropyl and the other represents H
  • one of R8 or R9 represents a methyl, the other represents H, and one of R1 or R5 represents a cyclopropyl and the other represents H,
  • RIO or RI 1 represents a methyl and the other represents H
  • one of R1 or R5 represents a chlorine and the other represents H
  • - One of RIO or RI 1 represents a methyl and the other represents H
  • one of RI or R5 represents a chlorine and the other represents H
  • R3 represents an iodine.
  • R12 when R12 is H, R1 and R2 are not hydrogen, R6, R7, R9 and R11 are hydrogen, and R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
  • R1 and R2 are selected from the group consisting of halogen, linear or branched C1-C8 alkyl, C2-C8 alkene, linear or branched C1-C8 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, a C5-C6 bicycloalkyl, a polyether chain, a C1-C5 perfluoroalkyl, a C1-C8 acyl, -OH, -SH, a primary, secondary or tertiary amine, -CN, -C0 2 H, -C0 2 R 'wherein R' is a linear or branched C1-C8 alkyl, and a C3-C6 cycloalkyl, or together form a C5 ring.
  • R3 is hydrogen, particularly when R1 and R2 together form a C5 ring.
  • R3, R4 and R5 independently of one another are H, halogen, linear or branched C1-C8 alkyl, C2-C8 alkene, linear or branched C1-C8 alkoxy, perfluoroalkyl C1-C5, a C1-C8 acyl, -OH, -SH, a primary, secondary or tertiary amine, -CN, -C0 2 H, or -C0 2 R 'wherein R' is a linear or branched alkyl C1-C8, preferably they are chosen from H, halogen, a linear or branched C1 to C3 alkyl, a linear or branched C1 to C3 alkoxy, a C1-C3 perfluoroalkyl, a C1-C3 acyl, OH, SH, a primary, secondary or tertiary amine, CN, CO 2 H, or CO 2 R 'in which R' is a linear or
  • R1 and R2 are selected from the group consisting of halogen, linear or branched C1-C8 alkyl, linear or branched C1-C8 alkoxy, C1-C5 perfluoroalkyl, C1-C8 acyl, OH, SH, a primary, secondary or tertiary amine, CN, CO 2 H, and CO 2 R 'in which R' is a linear or branched C1-C8 alkyl, or together form a C5 ring.
  • R1 and R2 are selected from the group consisting of halogen, linear or branched C1 to C3 alkyl, linear or branched C1 to C3 alkoxy, C1 to C3 perfluoroalkyl, and C1 to C3 acyl. , or together form a C5 cycle.
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and methyl or isobutyl so that one of them is hydrogen and the other is methyl or isobutyl, preferably methyl.
  • R 3 represents a methyl
  • R 1 is not hydrogen
  • R12 when R12 is -CH (R13) (CH 2) and forms a C 5 ring with R5, R13 is methyl and / or RI is not hydrogen.
  • R13 when R13 is hydrogen, then R1 is not hydrogen, or at least one of R1 and R13 is not hydrogen,
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 represent, independently of each other, a hydrogen, a halogen, a linear or branched C1 to C8 alkyl, a C2-C8 alkene, a linear or branched C1 to C8 alkoxy, a C 3 -C 6 cycloalkyl, a C 5 -C 6 bicycloalkyl, a polyether chain, a C 1 -C 5 perfluoroalkyl, a C 1 -C 8 acyl, OH, SH, a primary, secondary or tertiary amine, CN, CO 2 H, C0 2 R 'wherein R' is a linear or branched C1-C8 alkyl, and a C3-C6.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkene, linear or branched C 1 -C 8 alkoxy, polyether chain, a C 1 -C 5 perfluoroalkyl, a C 1 -C 8 acyl, OH, SH, a primary, secondary or tertiary amine, CN, CO 2 H, and CO 2 R 'in which R' is a linear or branched alkyl C1-C8, even more preferably from the group consisting of halogen, linear or branched C1 to C3 alkyl, linear or branched C1 to C3 alkoxy, C1 to C3 perfluoroalkyl, and C1 acyl.
  • C3 is hydrogen or linear or branched C1 to C3 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • - RI and R2 represent independently of each other: halogen, linear or branched C1-C8 alkyl, C2-C8 alkene, linear or branched C1-C8 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C5-C6 bicycloalkyl, polyether chain, perfluoroalkyl C1-C5 acyl, C1-C8 alkyl, OH, SH, a primary, secondary or tertiary, CN, C0 2 H, C0 2 R 'wherein R' is a linear or branched C1-C8 alkyl, or a C3-C6 cycloalkyl, or
  • R1 and R2 together form a C5 ring
  • R3, R4 and R5 represent independently of each other:
  • R6, R7, R9 and RI 1 represent hydrogens
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and linear or branched C1 to C5 alkyl, at least one of which is linear or branched C1 to C5 alkyl;
  • R 12 is CH (R 13) (CH 2) and forms a C 5 ring with R5, R13 representing H or CH 3,
  • R1, R2, R3 and R4 are selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C1-C8 alkyl, C2-C8 alkene, linear or branched C1-C8 alkoxy, cycloalkyl at C3-C6, a C5-C6 bicycloalkyl, a polyether chain, a C1-C5 perfluoroalkyl, a C1-C8 acyl, -OH, -SH, a primary, secondary or tertiary amine, -CN, -C0 2 H, -C0 2 R 'wherein R' is a linear or branched C1-C8 alkyl, and a C3-C6 cycloalkyl;
  • R6, R7, R9 and RI 1 represent hydrogens
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and a linear or branched C1 to C5 alkyl, at least one of which is a linear or branched C1 to C5 alkyl,
  • R1 and R13 are provided that at least one of R1 and R13 is not hydrogen
  • the carbons carrying RI 3 when it is different from H, or R6 and R7 when they are different from each other, or R8 if it is different from R9 and R10 if it is different from R11, are asymmetric and each of said carbons can therefore be of absolute configuration (R) or (S), or (R, S).
  • linear or branched C1 to C8 alkyl refers to methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl or n -octyl and all their isomers, namely isopropyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, isopentane (or 2-methylbutyl) or neopentane (or 2,2-dimethylpropyl), 2,2-dimethylbutane, 2 , 3-dimethylbutane, 2-methylpentane, 3-methylpentane, 2-methylhexane, 3-methylhexane, 2,2-dimethylpentane, 2,3-dimethylpentane, 2,4-dimethylpentane, 3,3 dimethylpentane, 3-ethylpentane, 2,
  • Said alkyl may also be substituted, in particular with an alcohol, a thiol, an ether, a halogen, a nitrile, a primary, secondary or tertiary amine;
  • C2-C8 alkene means ethylene, propene, butene, pentene, hexene, heptene or octene and all their isomers.
  • Said alkene may also be substituted, in particular with an alcohol, a thiol, an ether, a halogen, a nitrile, a primary, secondary or tertiary amine;
  • C 1 -C 8 acyl denotes a -C (O) -C 1 -C 8 alkyl group, the alkyl of which is as defined above;
  • C1-C8 sulfonylalkyl refers to an S (O) 2 O-alkyl group in which C1-C8 alkyl is as defined above;
  • halogen means bromine, chlorine, fluorine or iodine
  • linear or branched C1-C8 alkoxy means an O-alkyl, that is to say a linear or branched C1-C8 alkyl having the same definition as above, connected by an oxygen to the molecule of formula (I).
  • Said alkoxy may also be substituted, in particular with an alcohol, a thiol, an ether, a halogen, a nitrile, a primary, secondary or tertiary amine;
  • C3-C6 cycloalkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl;
  • C5-C6 bicycloalkyl refers to two fused C5 and / or C6 cycloalkyl rings
  • Said cycloalkyls or bicycloalkyls may also be substituted, in particular with an alcohol, a thiol, an ether, a halogen, a nitrile, a primary, secondary or tertiary amine;
  • a polyether chain denotes a chain O- (CH 2 -CH 2 -O) n CH 2 -CH 2 -OR ", n ranging from 0 to 9 and R" representing an alkyl or alkene or cycloalkyl as defined above ;
  • C1-C5 perfluoroalkyl denotes a C1-C5 alkyl, as defined above, all of whose hydrogens are completely substituted by a fluorine; for example CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , C 4 F 9 , C 5 F 11 ,
  • a primary, secondary or tertiary amine denotes a group - RaRb in which Ra and Rb denote independently of each other H, a linear or branched C1-C6 alkyl, a C3-C6 cycloalkyl, a C1-C6 acyl; C6.
  • R12 is CH (R13) (CH2) n and form a 5-, 6 or 7C, which R5 is CH 2, n is 0, 1 or 2, RI 3 is H or CH 3, formulas 1- 1 to 1-3 following are obtained:
  • the compounds have formula 1-1.
  • pharmaceutically acceptable salts means that the compounds of the formula I defined above, when they possess a radical representing an amine, may exist in the form of ammonium by reaction of an inorganic acid or of an organic acid on the amine.
  • inorganic acids for obtaining pharmacologically acceptable salts include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, formic acid, monohydrogenocarbonic acid, phosphoric acid, monohydrogenphosphoric acid, dihydrogenphosphoric acid, perchloric acid, sulfuric acid, monohydrogenosulfonic acid, hydroiodic acid.
  • organic acids for obtaining pharmacologically acceptable salts include, but are not limited to, acetic acid, lactic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, palmic acid, maleic acid, glutamic acid, hydroxymaleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, glycolic acid, suberic acid, fumaric acid, mandelic acid, phthalic acid, salicylic acid, benzenesulphonic acid, toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulphonic acid, hydroxynaphthoic acid.
  • Amino acid salts such as arginates and their equivalents are also included as well as salts of organic acids such as glucuronic acid or galacturonic acid and their equivalents (see, for example, Berge et al, " Pharmaceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
  • Alkyl halides for obtaining pharmacologically acceptable salts include, but are not limited to, bromide, iodide, fluoride or alkyl chloride wherein said alkyl residue is saturated or unsaturated, linear or branched from 1 to 20 carbon atoms, or an O-cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms.
  • the compounds of formula I according to the invention have a radical representing an acid or an OH, in particular a phenol, they may exist in the form of carboxylate, alkoxide or phenate, for example sodium, potassium, lithium or ammonium by reacting the acid, alcohol or phenol with a base such as, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, ammonia, etc.
  • the inventors have observed that the compounds of the invention, by their original pyrroline structure, are selective for the imidazoline receptor R1i with respect to the ⁇ 2 -adrenergic receptor, the ratio Ki (RAa 2 ) / Ki (RIi) varying from 100 to more than 10,000.
  • the compounds of the invention are also selective for the imidazoline R1i receptor relative to the imidazoline RI 2 receptor, the ratio Ki (RI 2 ) / Ki (RIi) being approximately equal to 1000.
  • the compounds of the invention are also selective for the imidazoline R1i receptor with respect to more than fifty other potential targets, the receptors or enzymes, in particular those presented in the table of FIG.
  • the compounds of the invention are agonists of the imidazoline R1i receptor.
  • This agonist effect can be measured by any method available to those skilled in the art. In particular, it can be tested by measuring the hypotensive capacity of the compounds.
  • the present invention relates to compounds as defined above, of general formula (I) in which:
  • R2, R3, R4 and R5 represent independently of each other:
  • R1 and R2 and / or R2 and R3 and / or R3 and R4 and / or R4 and R5 may also together form a C4-C6 ring
  • R6, R7, R8, R9, RIO and RI 1 represent independently of each other:
  • R12 represents H, a linear or branched C1 to C8 alkyl, a C2-C8 alkene, a C1-C8 acyl, a C1-C8 sulphonylalkyl.
  • the present invention relates to compounds as defined above, of general formula (la):
  • R8 and R10 independently of one another are H or linear or branched C1 to C5 alkyl, in particular C3 ⁇ 4, R3 to R5 are as defined above and R12 is H, C1 to C6 alkyl; linear or branched, a C2-C8 alkene, a C1-C8 acyl, a C1-C8 sulfonylalkyl.
  • R12 is hydrogen
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and linear or branched C1-C5 alkyl, at least one of which is linear or branched C1-C5 alkyl. More particularly, R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and methyl or isobutyl from so that one of them is a hydrogen and the other a methyl or isobutyl, preferably a methyl.
  • R3 is hydrogen.
  • R3, R4 is R5 are hydrogens.
  • the present invention relates to compounds as defined above, of general formula (la):
  • R3 and RI 2 are hydrogens
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and alkyl of
  • R4 and R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C1 to C3 alkyl, linear or branched C1 to C3 alkoxy, C1 to C3 perfluoroalkyl, C1 to C3 acyl, and the like.
  • R' is a linear or branched C1-C3 alkyl, preferably from a group consisting of a halogen, a linear or branched C1 to C3 alkyl, linear or branched C1 to C3 alkoxy, C1 to C3 perfluoroalkyl, and C1 to C3 acyl.
  • R4 and R5 are hydrogens.
  • the present invention relates to compounds as defined above, of the following general formula (Ib):
  • R8 and R10 independently of one another are H or a linear or branched C1 to C5 alkyl, in particular C3 ⁇ 4, R1 and R2 are independently of each other H, C3 ⁇ 4 or Cl, R3 to R5 are as defined above; and RI 2 represents H, linear or branched C1-C8 alkyl, C2-C8 alkene, C1-C8 acyl, C1-C8 sulfonylalkyl.
  • R12 is hydrogen.
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and linear or branched C1 to C5 alkyl, at least one of which is linear or branched C1 to C5 alkyl. More particularly, R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and methyl or isobutyl so that one of them is hydrogen and the other is methyl or isobutyl, preferably methyl.
  • R1 and R2 are independently of each other C3 ⁇ 4 or Cl. In particular, R1 is methyl and R2 is methyl or chloride. In an even more preferred embodiment, R3, R4 is R5 are hydrogens.
  • the present invention relates to compounds as defined above, of the following general formula (Ib):
  • RI 2 is a hydrogen
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and linear or branched C1 to C5 alkyl, at least one of which is linear or branched C1 to C5 alkyl;
  • R1 and R2 are independently selected from the group consisting of halogen, linear or branched C1 to C3 alkyl, linear or branched C1 to C3 alkoxy, C1 to C3 perfluoroalkyl, and C1 to C3 acyl, and
  • R3, R4 and R5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C1 to C3 alkyl, linear or branched C1 to C3 alkoxy, C1 to C3 perfluoroalkyl, acyl C1-C3, OH, SH, an amine primary, secondary or tertiary, CN, CO 2 H, and CO 2 R 'in which R' is a linear or branched C1-C3 alkyl, preferably from a group consisting of a halogen, a linear or branched C1 to C3 alkyl , linear or branched C1 to C3 alkoxy, C1-C3 perfluoroalkyl, and C1-C3 acyl.
  • R1 and R2 are independently selected from the group consisting of halogen and linear or branched C1 to C3 alkyl. Even more preferably, R1 and R2 independently of one another are C3 ⁇ 4 or Cl.
  • R3, R4 and R5 are hydrogens.
  • the present invention relates to compounds as defined above, of formula (Ia-1) below:
  • R3 and R8 are as defined above.
  • R8 is straight or branched C1 to C5 alkyl, in particular methyl or isobutyl, preferably methyl.
  • R3 is hydrogen.
  • the present invention relates to compounds as defined above, of formula (Ib-1) below:
  • R1, R2, R8 and R10 are as defined above.
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and linear or branched C1 to C5 alkyl, at least one of which is linear or branched C1 to C5 alkyl. More particularly, R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and methyl or isobutyl so that one of them is hydrogen and the other is methyl or isobutyl, preferably methyl.
  • R1 and R2 are selected from the group consisting of halogen, linear or branched C1-C8 alkyl, linear or branched C1-C8 alkoxy, C1-C5 perfluoroalkyl, C1-C8 acyl, OH, SH, primary amine, secondary or tertiary, CN, C0 2 H, and C0 2 R 'wherein R' is a linear or branched C1-C8 alkyl, or together form a C5 ring.
  • R1 and R2 are selected from the group consisting of halogen, linear or branched C1 to C3 alkyl, linear or branched C1 to C3 alkoxy, C1 to C3 perfluoroalkyl, and C1 to C3 acyl. , or together form a C5 cycle.
  • R1 and R2 are independently of each other C3 ⁇ 4 or Cl.
  • R1 is methyl and R2 is methyl or chloride.
  • the present invention relates to compounds as defined above, chosen from one of the following formulas:
  • the compounds are selected from the group consisting of
  • the present invention relates to compounds as defined above, of general formula (Ic):
  • R 3 represents a methyl
  • RI is not hydrogen
  • R 1 is methyl and / or R 1 is not hydrogen.
  • RI 3 is hydrogen
  • RI is not hydrogen
  • at least one of RI and RI 3 is not hydrogen
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C1-C8 alkyl, C2-C8 alkene, linear or branched C1-C8 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, bicycloalkyl C5-C6, a polyether chain, a perfluoroalkyl C1-C5 acyl, C1-C8 alkyl, OH, SH, primary amino, secondary or tertiary, CN, C0 2 H, C0 2 R 'wherein R' is a linear or branched C1-C8 alkyl, and a C3-C6 cycloalkyl, preferably from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C1-C8 alkyl, C2-C8 alkene, alkoxy; linear or branched C1 to C8, a polyether chain, a C1-C5 perfluoroalkyl, a C1-C8 acy
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are hydrogens and the latter is selected from the group consisting of H, halogen, alkyl C1 to C8 alkene, C1 to C8 alkene, linear or branched C1 to C8 alkoxy, C3 to C6 cycloalkyl, C5 to C6 bicycloalkyl, polyether chain, C1 to C5 perfluoroalkyl, C1-C8 acyl, OH, SH, a primary, secondary or tertiary amine, CN, CO 2 H, CO 2 R 'in which R' is a linear or branched C1-C8 alkyl, and a C3-C6 cycloalkyl , preferably from the group consisting of H, halogen, linear or branched C1-C8 alkyl, C2-C8 alkene, linear or branched C1-C8 alkoxy, polyether chain,
  • R6, R7, R9 and R11 are hydrogen
  • R8 and R10 are independently selected from the group consisting of H, linear or branched C1 to C8 alkyl , a C2-C8 alkene, a C3-C6 cycloalkyl, a C1-C5 perfluoroalkyl, preferably from the group consisting of H and a linear or branched C1-C8 alkyl, even more preferably from the group consisting of H and linear or branched C1 to C3 alkyl.
  • at least one of R8 and R10 is hydrogen.
  • R6, R7, R9 and R1 are hydrogen
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of H and linear or branched C1 to C3 alkyl, preferably from H and methyl, at least one of them being hydrogen.
  • the present invention relates in particular to compounds as defined above, of general formula (Ia)
  • R1, R2, R3 and R4 are selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C1 to C3 alkyl, linear or branched C1 to C3 alkoxy, C1-C3 perfluoroalkyl, acyl C1-C3, OH, SH, a primary, secondary or tertiary amine, -CN, -C0 2 H, and -C0 2 R 'wherein R' is a linear or branched C1-C3 alkyl;
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and linear or branched C1 to C5 alkyl, at least one of which is hydrogen,
  • R1 and R13 are provided that at least one of R1 and R13 is not hydrogen.
  • R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10 and R1 are hydrogen
  • RI 3 is H and RI is a halogen and a linear or branched C1 to C3 alkyl; or
  • RI 3 is methyl, and RI is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, and linear or branched C1 to C3 alkyl; and - R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and a linear or branched C1 to C5 alkyl, at least one of which is hydrogen.
  • R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10 and R1 are hydrogen
  • - RI 3 is H and RI is a methyl
  • RI 3 is methyl, and RI is selected from the group consisting of hydrogen and methyl;
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and methyl, at least one of which is hydrogen.
  • the present invention relates to compounds as defined above, of formula (Ic-1) below:
  • RI, R8 and R9 are as defined above and RI 3 is H or CH 3.
  • R9 is hydrogen and at least one of R1, R8 and R13 is not hydrogen. In one embodiment, two of R1, R8 and R13 are not hydrogens.
  • R1 is selected from the group consisting of H, halogen, linear or branched C1-C8 alkyl, C2-C8 alkene, linear or branched C1-C8 alkoxy, polyether chain, perfluoroalkyl, and the like.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, halogen, linear or branched C1 to C3 alkyl.
  • R1 is H or methyl.
  • R8 is selected from the group consisting of H and linear or branched C1 to C8 alkyl, even more preferably from the group consisting of H and linear or branched C1 to C3 alkyl.
  • R8 is H or methyl.
  • - R9 is a hydrogen
  • RI 3 is H and RI is a halogen and a linear or branched C1 to C3 alkyl; or
  • RI 3 is methyl and RI is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, and linear or branched C1 to C3 alkyl;
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and a linear or branched C1 to C5 alkyl, at least one of which is hydrogen.
  • - RI 3 is H and RI is a methyl
  • RI 3 is methyl, and RI is selected from the group consisting of hydrogen and methyl;
  • R8 and R10 are selected from the group consisting of hydrogen and methyl, at least one of which is hydrogen.
  • the present invention relates to compounds as defined above, chosen from one of the following formulas:
  • the compounds according to the invention can be synthesized by methods known to those skilled in the art, described in the literature from commercially available compounds or prepared according to techniques known to those skilled in the art.
  • the present invention relates to compounds as defined above, for their use for the prevention and / or treatment of the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention allow not only for compounds devoid of side effects, especially due to the interaction with the receiver 2A as sedation, which retain a hypotensive effect but to treat, as monotherapy, all the components of the metabolic syndrome, namely hypertension, hypercholesterolemia, insulin resistance, glucose intolerance and abdominal obesity, thus avoiding the use of a combination of 3 to 6 drugs generating multiple side effects and additional costs for health insurance systems.
  • the monotherapy and the absence of side effects such as sedation observed in the animal should allow the use of the compounds of the invention within the framework of the prevention of the metabolic syndrome or of one or more of the components of the syndrome. metabolic rate in patients at risk for one or other of these components.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active ingredient at least one compound defined above, in association with a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • pharmaceutically acceptable carrier any substance other than the active ingredient in a drug. Its addition is intended to confer physicochemical and / or biochemical characteristics to promote oral, sublingual, respiratory, rectal, nasal, intestinal, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, or d other characteristics of consistency or particular taste, to the final product, preferably avoiding interactions, chemical covalent with active ingredients.
  • compositions of the invention may be in the form of single or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, glossettes, capsules, lozenges, injectable preparations, aerosols, nasal drops, suppositories, creams. , ointments or dermal gels.
  • the present invention relates to a method for treating the metabolic syndrome by administering to a patient, in particular orally, a pharmaceutical composition comprising as active ingredient at least one compound defined above, in association with a vehicle. pharmaceutically acceptable, at an effective dose.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition as defined above, which can be administered orally.
  • the active ingredient of the orally administrable pharmaceutical composition defined above is at a dose of from 1 mg / kg to 100 mg kg in humans.
  • the ⁇ , ⁇ -unsaturated ester (39-41) (1 eq) was added to the excess nitroalkane (5 eq) under an argon atmosphere.
  • a catalytic amount of tetramethylguanidine (0.1 eq) was added to the mixture which was stirred for 12 h at room temperature.
  • the excess nitroalkane was distilled under reduced pressure and the residue was treated with 2N HCl.
  • Nitroester 34-38 (100 mmol) was dissolved in 250 ml of glacial acetic acid and 500 mg of 10% Pd-C was added. The mixture was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure for 12h. The mixture was filtered and the solvent evaporated. The product was then dissolved in 100 ml of absolute ethanol and basified with triethylamine (TE A). The mixture was refluxed for 12h. The solvents were evaporated under reduced pressure; the residue was diluted in Et 2 and 1N HCl was added. The aqueous phase was extracted twice with Et2O. The organic phases were dried over Na 2 SC 4 and the solvent was evaporated. The product was purified by distillation under reduced pressure to give the lactams 30-33.
  • Nitroindane (commercial mixture of isomers 4 and 5) was hydrogenated in methanol with 10% Pd / C at room temperature for 12h.
  • the two isomers of indanylamine were separated by flash chromatography (AcOEt-hexane, 3-7) to provide indan-4-ylamine (brown oil which crystallizes) with 53% yield and indan-5-ylamine ( brown oil that crystallizes) with 40% yield.
  • Indan-4-ylamine was dissolved in pure acetic anhydride at 0 ° C. The resulting precipitate which appears rapidly was filtered and washed with water. The product was recovered in 90% yield (white-gray solid) and is pure enough to be used for the next step without further purification.
  • the 7-bromo-4-acetamidoindane compound was obtained in 92% yield as a white solid.
  • the 7-bromo-4-acetamidoindane compound was dissolved in dioxane (10 ml) and the mixture was degassed and placed under an argon atmosphere. Pd (PPh 3 ) 4 (10 mol%) and 5 ml of degassed Na 2 CO 3 2 N were added. Trimethylboroxine (1.5 eq) was then added to the mixture by syringe and refluxed for 10 h. After cooling, the reaction mixture was diluted with 5 ml of water and filtered. The mixture was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The product was purified by flash chromatography (AcOEt-hexane, 3-7) to afford the 7-methyl-4-acetamidoindane compound in 80% yield as a white solid.
  • Figure 1A presents the competition studies of [ 125 I] -PIC binding in
  • Cell membranes 3T3 and 1B show competitive studies of [I] -PIC binding in PC12 cell membranes made according to Example 1.3. Each point is the average of 2 to 4 experiments performed in triplicate.
  • Figure 1A the ordinate axis represents the specific binding to [ 125 I] PIC and the abscissa axis represents the log [M] in clonidine (square) and compound 1 according to the invention (triangles).
  • Figure 1B the ordinate axis represents the specific binding to [ 125 I] PIC and the abscissa axis represents the log [M] of compound 1.
  • FIG. 2 shows the effect of the compound 1 according to the invention at the dose of 3 ⁇ les / 1 on the secretion of adiponectin measured in the absence or in the presence of efaroxan at the dose of 100 ⁇ les / 1 according to in example 1.4.
  • the ordinate axis represents the adiponectin secretion expressed in ng / ml / mg proteins.
  • the x-axis represents from left to right: black histogram: control group, white histogram: group treated with Efaroxan (100 ⁇ / ml), gray histogram: group treated with compound 1 (3 ⁇ / ml), and hatched histogram: group treated with compound 1 (3 ⁇ / ml) + Efaroxan (100 ⁇ / ml).
  • FIG. 3 represents the list of systems on which the displacement of the specific binding by compound 1 was measured according to example 3.
  • Figures 4A to 4C show the effects of acute treatment with Compound 1 at a dose of 10 mg kg (iv) on hemodynamic parameters and sympathetic activity of urethane anesthetized Sprague-Dawley rats (1.5). g / kg, ip) according to Example 4.
  • Figure 4A shows the variation of sympathetic renal activity as a function of time.
  • Y axis measurement of kidney sympathetic activity.
  • X axis time in minutes (the arrow shows the time of administration of compound 1).
  • Figure 4B shows the change in blood pressure in mm Hg as a function of time.
  • Black circles represent mean arterial pressure; the black diamonds pointed upwards represent the systolic blood pressure and the black diamonds point downwards represent the diastolic blood pressure.
  • Y-axis Measurement of systolic (PAS) and diastolic (MAP) mean arterial pressure (MAP).
  • X axis time in minutes (the arrow shows the time of administration of compound 1).
  • Figure 4C shows the change in heart rate (HR) in bpm as a function of time.
  • Y-axis heart rate (HR) expressed in beats per minute (bpm)
  • X axis time in minutes (the arrow shows the time of administration of compound 1).
  • Figures 5A and 5B show the effects of chronic treatment with compound 1 (20 mg / kg / day in drinking water) on body weight (Figure 5A) and food consumption (Figure 5B), SHHF (spontaneously hypertensive, heart failure, spontaneously hypertensive, heart failure) rats, during the 12 weeks of treatment measured according to Example 5.
  • SHHF spontaneously hypertensive, heart failure, spontaneously hypertensive, heart failure
  • Figure 5A ordinates: body weight in grams; abscissa: time in weeks.
  • the black squares represent the controls and the black circles represent the group treated with the compound 1.
  • Figure 5B ordinates: food consumption in gram s / rat / day; abscissa: time in weeks.
  • the black squares represent the controls and the black circles represent the group treated with the compound 1. ***: p ⁇ 0.001 (ANOVA 2 factors).
  • Figures 6A and 6B show the effects of 12 weeks of treatment with compound 1 (20 mg kg / day in drinking water) on blood pressure (Figure 6A) and heart rate (Figure 6B) in rats SHHF measured according to Example 5.
  • Blood pressure and heart rate were recorded through a catheter inserted into the left femoral artery.
  • Figure 6A ordinate: arterial pressure in mm Hg; from left to right: diastolic blood pressure (DBP), systolic blood pressure (SBP) and mean arterial pressure (MAP).
  • DBP diastolic blood pressure
  • SBP systolic blood pressure
  • MAP mean arterial pressure
  • Figure 6B ordinate: heart rate (HR) expressed in beats per minute (bpm); the black histogram represents the control group, the white histogram represents the group treated with the compound 1.
  • Figures 7A to 7C show the effects of a 12-week treatment with compound 1 (20 mg / kg / day in drinking water) on plasma total cholesterol (Figure 7A), triglycerides (Figure 7B) and the free fatty acids (FIG. 7C) in the plasma of the SHHF rats measured in accordance with Example 5.
  • SHHF rats were anesthetized with isoflurane (2.5%) after fasting for 18h and blood samples were obtained from the tail vein.
  • Figure 7A ordinates: total cholesterol (mmol / l); black histogram: control group and white histogram: group treated with compound 1. ****: p ⁇ 0.0001 (Student's t-test).
  • Figure 7B ordinates: triglycerides (mmol / l); black histogram: control group and white histogram: group treated with compound 1. **: p ⁇ 0.01;
  • Figure 7C ordinates: free fatty acids (mmol / l); black histogram: control group and white histogram: group treated with compound 1.
  • Figures 8A-8G show the effects of the 12-week treatment with compound 1 (20 mg kg / day in drinking water) on glucose metabolism in SHHF rats measured according to Example 5.
  • SHHF rats were anesthetized with pentobarbital sodium (50 mg kg, i.p.) after 18 h of fasting.
  • pentobarbital sodium 50 mg kg, i.p.
  • the left femoral vein was catheterized to collect blood samples for different dosages.
  • a glucose solution 0.5 g / kg, iv
  • plasma glucose concentrations were determined after 3, 6, 10, 15, 30 and 45 minutes.
  • Figure 8A ordinates: glucose (mmol / l); black histogram: control group, white histogram: group treated with compound 1.
  • Figure 8B ordinates: insulin (ng / ml); black histogram: control group, white histogram: group treated with compound 1. ****: p ⁇ 0.0001 (Student's t test).
  • Figure 8C ordinates: (HOMA index of insulin resistance); black histogram: control group, white histogram: group treated with compound 1. ****: p ⁇ 0.0001 (Student's t test).
  • Figure 8D ordinates: glucagon; black histogram: control group, white histogram: group treated with compound 1. *: p ⁇ 0.05 (Student's t-test).
  • Figure 8E ordinates: adiponectin (g / ml); black histogram: control group, white histogram: group treated with compound 1. ****: p ⁇ 0.0001 (Student's t-test).
  • Figure 8F ordinates: time in minutes (black squares: control group, white circles: group treated with compound 1.
  • Figure 8G ordinates: Area under the curve (AUC) after the glucose tolerance test; black histogram: control group, white histogram: group treated with compound 1.
  • Figure 9 shows the pharmacological effects of the compounds 1-27 of the invention on mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) in anesthetized normotensive rat measured according to Example 6.
  • MAP mean arterial pressure
  • HR heart rate
  • the murine 3T3-L1 preadipocytes were cultured at confluence at 37 ° C in DMEM medium containing 4.5 g / liter of D-glucose, 10% FCS, and antibiotics.
  • the differentiation of 3T3-L1 adipocytes was initiated by the addition for 48 hours of a mixture containing 100 ⁇ -methyl isobutylxanthine, 100 nM dexamethasone, and 175 nM insulin.
  • the cells were then re-transplanted every 2-3 days with DMEM, 10% FCS and 175 nM insulin. More than 95% of the cells have the mature adipocyte phenotype, 10 days after confluence has been reached.
  • the PC-12 cells are cultured in 75-cm 2 dishes in DMEM medium (1000 mg / l glucose) supplemented with 10% inactivated FBS by treatment at 56 ° C., 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin .
  • DMEM medium 1000 mg / l glucose
  • FBS 100 U / ml penicillin
  • 100 ⁇ g / ml streptomycin 100 ⁇ g / ml streptomycin.
  • the medium is removed and the cells are stored by freezing at -20 ° C until used for the membrane preparation.
  • the adipocytes were washed twice with ice-cold PBS, harvested and homogenized in 25 mM Tris-HCl buffer, pH 7.5, 1 mM EDTA. The homogenates were centrifuged at 20,000 x g for 15 min at 4 ° C, and the supernatant was stored at -80 ° C until use. The pellets were resuspended in 25mM Tris-HCl buffer, pH 7.5, 1mM EDTA, and stored at -80 ° C. Aliquots of the homogenates and supernatants were used to determine the protein content (BC Assay Uptima Kit, Interchim, Montlucon, France), using the BSA protein as standard.
  • the frozen PC12 cells are scraped from ice-cold Tris-HEPES buffer (5 mM Tris-HEPES, pH 7.7, 0.5 mM EDTA, 0.5 mM EGTA, and 0.5 mM MgCl 2 ) and homogenized with a Porter. After centrifugation at 75,000 g for 20 min, the pellet is washed with ice-cold Tris-HEPES buffer and then centrifuged again. This last operation is performed twice. The pellets are resuspended in the same buffer at a concentration of 1 to 2 mg of protein / ml. Membrane preparations are stored at -80 ° C until use. 1.3 Binding Test with Compound 1 on Membrane Adipocyte Preparations and PC12 Cells
  • the incubation was initiated by addition of membranes of 3T3 cells (10-26 ⁇ g of proteins) or of PC12 cells (10-25 ⁇ g of proteins) in a final volume of 250 ⁇ l of Tris-HEPES buffer (50 mM Tris-HEPES pH 7.7, 0.5mM EDTA, 0.5mM EGTA and 0.5mM MgCl 2 ) and was carried out at 25 ° C for 45 min.
  • Tris-HEPES buffer 50 mM Tris-HEPES pH 7.7, 0.5mM EDTA, 0.5mM EGTA and 0.5mM MgCl 2
  • the reaction was stopped by rapid vacuum filtration through 0.3% PEI-treated GF / B glass fiber filters with a Brandel® filtration apparatus followed by three rapid filter washes with 3 ml of Tris buffer. 50 mM ice-cold HCl, pH 7.4.
  • the radioactivity retained on the dried filters was determined by a Minaxi gamma counter (Packard, Meriden, CT, U, S, A,).
  • Nonspecific binding was determined by [ 125 I] PIC binding in the presence of 10 ⁇ PIC, and represents approximately 43% of the total radioactivity.
  • the choice of 10 ⁇ PIC comes from pilot experiments showing that at this concentration, the residual binding obtained with PIC was similar to that obtained with clonidine.
  • clonidine a reference molecule for RIi
  • clonidine a reference molecule for RIi
  • differentiated 3T3-L1 adipocytes (10 days after confluence) are cultured in 12-well plates and washed three times with DMEM, then cultured for 6 h in DMEM alone. , in the absence or in the presence of 3 ⁇ of compound 1.
  • the selective imidazoline L, efaroxan receptor antagonist 100 ⁇ l was added 30 min before exposure to compound 1.
  • the culture medium was then collected, centrifuged for 3 min at 10,000g to remove cellular contaminants, and the supernatant was stored at -80 ° C until use.
  • adipocytes were collected in PBS, homogenized, and stored at -80 ° C. An aliquot of adipocyte homogenate was retained for protein determination. Adiponectin was measured by an ELIS A kit according to the supplier's recommendations. Adiponectin concentration was normalized with cellular protein content.
  • Binding assays were performed at 37 ° C using [ 125 I] LNP as a radio ligand
  • Incubation was initiated by addition of 900 to 950 ⁇ l of platelet suspension at a concentration of 500,000 ⁇ l in a final volume of 1 ml of Tyrode albumin and was performed at 37 ° C for 5 min (equilibrium conditions). ).
  • the competition assays were performed using a single concentration of radioligand (50 ⁇ M, 200,000 cpm), in the presence of increasing concentration of appropriate unlabeled ligand.
  • Nonspecific binding was determined by binding [ 125 I] LNP 91 1 in the presence of 100 nM LNP
  • the reaction was stopped by rapid filtration under vacuum through GF / C glass fiber filters followed by five rapid filter washings with 3 ml of ice-cold Tyrode (137 nM NaCl, 2.7 nM KCl, 12 nM NaHCO 3 , 0.36 nM NaH 2 PO 4 , pH 7.35).
  • the radioactivity was measured on a gamma counter (Wallac 1410).
  • the membrane preparation was carried out as described by Newman-Tancredi, A .;
  • Incubation was stopped by rapid filtration under vacuum through GF / C glass fiber filters followed by three successive washes with ice-cold binding buffer.
  • Nonspecific binding was determined by 10 ⁇ l of phentolamine.
  • Ki were determined using the method of Cheng and Prussof (Cheng, Y. C, Prusoff, WH Relationship between Constant Inhibition (Ki) and the Inhibition Concentration of Inhibition (I50) of an Enzymatic Reaction Biochem Pharmacol, 1973, 22, 3099-3108).
  • Compound 1 was tested at two concentrations 10 "7 (1.0E-07) M and 10" 5 M (1.0E-05) on different receptors, transporters and enzymes according to techniques described in the literature and laboratory-adapted.
  • EXAMPLE 4 Measurement of Sympathetic Nerve Renal Activity (RSNA): Effect of Acute Treatment with Compound 1 at 10 mg / kg (i.v.) on Hemodynamic Parameters and Sympathetic Activity
  • the left renal nerve was carefully isolated and a major branch of the nerve was placed on a platinum-iridium bipolar electrode and isolated with silicone gel (604A and B, Wacker Chemie, Munich, Germany). Throughout the experiment, the rat was ventilated at tracheal cannula (7-8 ml / kg X 72 cycles / min) with a mixture of oxygen and air ( ⁇ 8% -20%).
  • Blood pressure was measured by connecting the arterial catheter to a pressure transducer (TNF-R, Ohmeda, Bilthoven, Holland) coupled to an amplifier (model 13-4615-52, Gould, Cleveland, OH).
  • a pressure transducer (TNF-R, Ohmeda, Bilthoven, Holland) coupled to an amplifier (model 13-4615-52, Gould, Cleveland, OH).
  • Renal sympathetic nerve (ANSR) activity was amplified (X50,000), filtered bandwidth (300-3,000 Hz: Model P-51 1J, Grass, Quincy, MA), and ground by an analog rectifier house including a low frequency filter with a cutoff frequency of 150 Hz.
  • Compound 1 at a dose of 10 mg / kg, iv, causes a 50% decrease in renal sympathetic activity (Figure 4A).
  • the animals were placed in a controlled temperature and light room with free access to tap water and were fed a standard diet (A04, SAFE, Augy France). This study was conducted in accordance with the institutional recommendations and rules formulated by the European Community for the use of experimental animals (L358-86 / 609 / EEC).
  • Body weight, water intake and food were measured daily. After 12 weeks of treatment, blood samples were taken. Three days later, blood pressure and heart rate were recorded and a glucose tolerance test was performed.
  • Rats were anesthetized with pentobarbital 50 mg / kg, ip (Céva Animal Health, Libourne, France) and tracheotomized.
  • the vein and femoral artery were catheterized for substance administration and blood pressure measurement respectively.
  • the rats were ventilated with ambient air and paralyzed by administration of pancuronium bromide (1.5 mg / kg, iv, Organon SA, France).
  • Blood pressure was recorded after stabilization with a pressure transducer (Gould P23XL) and a recorder (Gould electronics BS 272, Longjumeau, France).
  • Mean arterial pressure (MAP) was calculated as diastolic pressure plus one third of the differential blood pressure.
  • the heart rate was also recorded from the pressure signal with a Gould Biotach amplifier (model 13-4615-66).
  • the blood samples were centrifuged for 15 minutes at 2000 g and the plasma was frozen at -80 ° C until glucose, total cholesterol, HDL and LDL cholesterol, and fatty acids were measured. These assays were carried out on the "Biological Technical Plateau of the France University Hospitals" (Advia 2400, Bayer HealthCare).
  • Insulin, leptin, adiponectin and glucagon were assayed by ELISA kits (insulin: Mercodia, Uppsala, Sweden, leptin: Yanaihara Institute Inc., Shizuoka, Japan adiponectin: B-Bridge International, Mountain View, USA and glucagon: Gentaur, Kampenhout, Belgium) according to the supplier's recommendations.
  • FIGS. 7A to 7C and FIGS. 8A to 8E The results are shown in FIGS. 7A to 7C and FIGS. 8A to 8E.
  • a glucose solution at 0.5 g / kg was administered intravenously.
  • Plasma glucose concentration was assessed using a blood glucose meter before injection to fasted animals for 18h, then 3, 6, 10, 15, 30, and 45 min after glucose administration (Accu Check Go, Roche Diagnostics , Meylan, France). The areas under the curves (AUC) were then determined to compare the groups.
  • FIGS. 7A to 7C and FIGS. 8A to 8E The results are shown in FIGS. 7A to 7C and FIGS. 8A to 8E.
  • Compound 1 increased the glucose tolerance of SHHF rats (AUC: 556 ⁇ 20 vs 710 ⁇ 37 mmol ⁇ min / 1, p ⁇ 0.001) ( Figures 8F and 8G).
  • Mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) are measured for 90 minutes.
  • the results are expressed as the maximum change in mean arterial pressure expressed in mm of mercury (mmHg) and heart rate expressed in beats per minute (bpm) compared to pre-treatment basal values. The percentage of corresponding variation is also determined. The results are considered significant when the variation is 10% higher than the base value.

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Abstract

Nouveaux dérivés amino-pyrro Uniques, leurs sels pUarmacologiquement acceptables et leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement du syndrome métabolique.

Description

NOUVEAUX DERIVES AMINO-PYRROLINIQUES, LEUR UTILISATION DANS LA PREVENTION ET/OU LE TRAITEMENT DU SYNDROME METABOLIQUE.
La présente invention concerne des nouveaux dérivés amino-pyrroliniques, leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement du syndrome métabolique.
Le syndrome métabolique, encore appelé syndrome X ou syndrome dysmétabolique, est constitué d'un ensemble de symptômes cardiovasculaires, notamment l'hypertension artérielle, et métaboliques (hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, intolérance au glucose, obésité abdominale) (Reaven, G,M. 1988. Banting lecture 1988; Rôle of insulin résistance in human disease. Diabètes 37: 1595-1607). La réunion de tous ces symptômes est unanimement reconnue comme constituant un facteur de risques cardiovasculaires et métaboliques majeur. Les complications de ce syndrome métabolique sont notamment l'athérosclérose, la maladie coronaire, l'insuffisance rénale, l'insuffisance cardiaque, le diabète, l'obésité. La prévalence de ce facteur de risque est encore variable selon les pays. Elle tend néanmoins à s'établir partout dans le monde autour de 30% de la population générale. Son développement rapide est extrêmement important et pose des problèmes de santé publique majeurs.
La thérapeutique médicamenteuse actuelle du syndrome métabolique est constituée d'associations médicamenteuses composées de médicaments n'agissant chacun que sur un élément du syndrome métabolique qui en comporte entre 3 et 6 : médicaments antihypertenseur (parfois plusieurs associés) en combinaison avec des médicaments hypoglycémiant (parfois plusieurs associés) en combinaison avec des médicaments hypolipémiants (parfois plusieurs associés).
Ces combinaisons sont génératrices de nombreux effets indésirables et certaines, comme les statines, sont très coûteuses.
Bien que plusieurs études aient montré que le syndrome métabolique est associé à une hyperactivité sympathique mesurée par une augmentation de l'Activité Nerveuse Sympathique Musculaire (ANSM) et ce, même en l'absence d'hypertension artérielle (Huggett R. J.; Burns J.; Mackintosh A.F.; Mary D.A.S.G. Sympathetic Neural Activation in Nondiabetic Metabolic Syndrome and Its Further Augmentation by Hypertension
Hypertension, 2004, 44:847-852), aucun médicament actuellement disponible, apte à inhiber le système sympathique, n'est proposé pour traiter le syndrome métabolique et ses conséquences.
Les récepteurs aux imidazolines (RI) sont impliqués dans plusieurs systèmes biologiques de régulation. Le principal est la régulation, par le système nerveux sympathique, de la pression artérielle (Bousquet, P,; Feldman, J. Drugs Acting on
Imidazoline Receptors: a Review of their Pharmacology, their Use in Blood Pressure Control and their Potential Interest in Cardioprotection. Drugs 1999, 58, 799-812; Head, G. A,; Mayorov, D. N. Imidazoline Receptors, Novel Agents and Therapeutic Potential. Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. 2006, 4, 17-32).
Ils sont aussi impliqués dans d'autres fonctions physiopatho logiques telles que la sécrétion d'insuline (Chan, S. L. F. Clonidine-displacing Substance and its Putative Rôle in Control of Insulin Sécrétion : A Minireview. Gen. Pharmacol. 1998, 31, 525-529), la régulation de la pression intraoculaire (Chu, T. C,; R,, S. R,; Ogidigben, M. J,; Potter, E. D. Potential Mechanisms of Moxonidine-induced Ocular Hypotension: Rôle of Norepinephrine. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1997, 13, 489-496) et le contrôle de la fréquence cardiaque (Roegel, J. C,; de Jong, W,; Monassier, L,; Feldman, J,; Bousquet, P. Comparative Effects of Idazoxan, Prazocine and Yohimbine on Coronary Ligation- induced Arrhythmias in Spontaneously Hypertensive Rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1996, 27, 226-234).
Les RI sont classés en trois sous-types principaux RIi, RI2 et RI3. Le premier sous- type RIi est localisé dans la partie rostro-ventrolatérale (RVLM) du tronc cérébral et est impliqué dans la régulation centrale de la fonction cardiovasculaire
Le RIi est sensible à la clonidine et à d'autres composés de type imidazoline mais pas aux catécho lamines et sont donc différents des récepteurs adrénergiques a2 (Ra2A).
L'agmatine, des « substances déplaçant la clonidine » et l'harmane sont des ligands endogènes des RIi.
Le RI2 est insensible à la clonidine mais sensible à l'idazoxan. Les RI2 sont subdivisés en deux sous-types selon leur affinité pour l'amiloride (Tesson, F,; Prib-Buus, C,; Lemoine, A,; Pegorier, J. P,; Parini, A. A Subcellular Distribution of Imidazoline - Guanidinium Réceptive Sites in Human and Rabbit Liver. Major Localization to the
Mitochondrial Outer Membrane. J. Biol. Chem. 1991, 266, 155-160). Un troisième sous type, le RI3, a été ajouté à la classification et est impliqué dans la régulation de l'insuline (Englen, R. M,; Hudson, A. L,; Kendall, D. A,; Nutt, D. J,; Morgan, N. G,; Wilson, V. G,; Dillon, M. P. 'Seeing Through a Glass Darkly' : Casting Light on Imidazoline T Sites. Trends Pharmacol. Sci. 1998, 19, 381-390).
La clonidine est le composé leader de la première génération des médicaments antihypertenseurs, agissant centralement. Elle se lie à la fois aux RIi et aux Ra2A. Ses effets secondaires, la sédation en particulier, sont clairement dus à l'activation des Ra2A (De Sarro, G. B,; Ascioti, C,; Froio, F,; Libri, V,; Nistico, G. Evidence that Locus Cœruleus is the Site where Clonidine and Drugs Acting at ai- et a2-Adrenoceptors Affect Sleep et Arousal Mechanisms. Br. J. Pharmacol. 1987, 90, 675-685).
Des médicaments tels que la moxonidine et la rilmenidine ont une sélectivité pour les RIi par rapport au Ra2A car ils possèdent une affinité plus faible pour les Ra2A et provoquent par conséquent moins d'effets secondaires chez les patients hypertendus.
Jusqu'à récemment, le manque de médicaments hypotenseurs sélectifs des RI a très fortement ralenti la recherche sur ces récepteurs.
D'un côté, les médicaments imidazoliniques hypotenseurs tels que la clonidine et ses analogues sont tous des médicaments « hybrides » puisqu'ils se lient à la fois à RIi et à Ra2A.
D'un autre côté, les quelques composés disponibles jusqu'à présent hautement sélectifs pour RIi tels que AGN192403 (Munk, S. A,; Lai, R. K,; Burke, J. E,; Arasasingham, P. N,;
Kharlamb, A. B,; Manlapaz, C. A,; Padillo, E. U,; Wijono, M. K,; Hasson, D. W,; Wheeler, L. A,; Garst, M. E. Synthesis and Pharmacologie Evaluation of 2-e«i o-Amino-3- exo-isopropylbicyclo[2,2,l]heptane: A Potent Imidazolinei Receptor Spécifie Agent. J. Med. Chem 1996, 39, 1193-1195), la tracizoline et la benazoline (Pigini, M,; Bousquet, P,; Carotti, A,; Dontenwill, M,; Giannella, M,; Moriconi, R,; Piergentili, A,; Quaglia, W,;
Tayebati, S. K,; Brasili, L. Imidazoline Receptors: Qualitative Structure-Activity Relationships and Discovery of Tracizoline and Benazoline. Two Ligands with High Affinity and Unprecedented Selectivity. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 833-841) ne modifient pas la pression artérielle ou la modifient peu.
Par ailleurs, il existe plusieurs composés sélectifs des RIi par rapport aux Ra2A mais qui ne sont pas sélectifs par rapport aux RI2, tels que S23757 (Anastasiadou, M,; Danoun, S,; Crâne, L,; Baziard-Mouysset, G,; Payard, M,; Caignard, D,-H,; Rettori, M,-C,; Renard, P. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Imidazoline Sites Ii and I2 Sélective Ligands. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 585-592) et PMS 952 (Ye, H. F,; Dive, G,; Dehareng, D,; Heymans, F,; Godfroid, J. J. Structure-Activity Relationship on Adrenoreceptors and Imidazoline-Preferring Binding Sites (Ii,2-PBS). Part 1 : Weak Intramolecular H-bond and Conformational Flexibility in a New Ii-PBS-Selective
Imidazo line Analogue, trans 1 -(4'-5'-Dihydro- 1 'H-imidazol-2'-yl)méthyl-2-hydroxyindane (PMS 952). Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1861-1869).
Récemment, des composés sélectifs des RIi, LNP 911 et LNP 906, qui sont des aminopyrrolines contrairement aux autres composés décrits ci-dessus et présentent des affinités nano molaires pour le récepteur RIi, ont été développés respectivement en tant que radioligand et radioligand de photoaffinité (Greney, Η,; Urosevic, D,; Schann, S,; Dupuy,
L,; Bruban, V,; Ehrhardt, J,-D,; Bousquet, P,; Dontenwill, M. [ 125 I]2-(2-Chloro-4-iodo- phénylamino)-5-méthyl-pyrroline (LNP911), a High-Affïnity Radioligand Sélective for Ii Imidazoline Receptors. Mol. Pharmacol. 2002, 62, 181-191), mais ne possèdent pas d'effet hypotenseur. Le LNP 91 1 se comporte plus comme un antagoniste tandis que LNP
906 qui est un ligand photoactivable est inutilisable dans des expérimentations in vivo.
Par conséquent, il existe un besoin de développer des composés qui soient sélectifs des RIi, de manière à éviter les effets secondaires, qui possèdent toujours une activité hypotensive et qui puissent être utilisés en monothérapie dans le syndrome métabolique.
Un des objets de la présente invention est de fournir des composés sélectifs des RIi n'interagissant donc pas ou très peu avec les Ra2A et les RI2. De plus, les composés sont des agonistes des RIi.
Un autre objet de l'invention est de fournir des médicaments actifs dans le syndrome métabolique, utilisables en monothérapie et ne présentant pas les effets secondaires des médicaments actuels.
Un autre objet de l'invention est de fournir des compositions pharmaceutiques comprenant lesdits médicaments actifs.
La présente invention concerne donc des composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
a) soit R12 représente H, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un acyle en C1-C8, un sulfonylalkyle en C1-C8, et
- RI , R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres :
H, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un bicycloalkyle en C5-C6, une chaîne polyéther, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, ou un cycloalkyle en C3-C6,
RI et R2 et/ou R2 et R3 et/ou R3 et R4 et/ou R4 et R5 pouvant également former ensemble un cycle en C4-C6,
- R6, R7, R8, R9, RIO et RI 1 représentent indépendamment les uns des autres :
H, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un cycloalkyle en C3-C6, un perfluoroalkyle en C1-C5
b) soit RI 2 représente CH(R13)(CH2)n et forme un cycle en C5-C7 avec R5 qui représente CH2, n étant égal à 1 ou 2, R13 représentant H ou CH3, et RI à R4 et R6 à RI 1 sont tels que définis ci-dessus,
et leurs sels pharmacologiquement acceptables,
à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels:
- l'un des RIO ou RI 1 représente un méthyle et l'autre représente H, et l'un des RI ou R5 représente un cyclopropyle et l'autre représente H,
- l'un des R8 ou R9 représente un méthyle l'autre représente H, et l'un des RI ou R5 représente un cyclopropyle et l'autre représente H,
- l'un des RIO ou RI 1 représente un méthyle et l'autre représente H, et l'un des RI ou R5 représente un chlore et l'autre représente H, - l'un des RIO ou RI 1 représente un méthyle et l'autre représente H, et l'un des RI ou R5 représente un chlore et l'autre représente H, et R3 représente un iode.
Dans un mode de réalisation avantageux, lorsque R12 représente H, RI et R2 ne sont pas des hydrogènes, R6, R7, R9 et Rl l sont des hydrogènes, et R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié. De préférence, RI et R2 sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3- C6, un bicycloalkyle en C5-C6, une chaîne polyéther, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, -OH, -SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, -CN, -C02H, -C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, et un cycloalkyle en C3-C6, ou forment ensemble un cycle en C5. Dans un mode de réalisation préféré, R3 est un hydrogène, en particulier lorsque RI et R2 forment ensemble un cycle en C5.
De préférence, R3, R4 et R5 représentent, indépendamment les uns des autres, H, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, -OH, -SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, -CN, -C02H, ou -C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, de préférence ils sont choisis parmi H, un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C3, un acyle en C1-C3, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, ou C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, R3, R4 est R5 sont des hydrogènes.
De préférence, RI et R2 sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, et C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, ou forment ensemble un cycle en C5. Plus particulièrement, RI et R2 sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C3, et un acyle en C1-C3, ou forment ensemble un cycle en C5. De préférence, R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un méthyle ou isobutyle de manière à ce que l'un d'eux soit un hydrogène et l'autre un méthyle ou isobutyle, de préférence un méthyle.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, lorsque RI 2 est CH(R13)(CH2) et forme un cycle en C5 avec R5, RI 3 représente un méthyle.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, lorsque RI 2 est CH(R13)(CH2) et forme un cycle en C5 avec R5, RI n'est pas un hydrogène.
Dans un mode de réalisation avantageux, lorsque R12 est CH(R13)(CH2) et forme un cycle en C5 avec R5, R13 représente un méthyle et/ou RI n'est pas un hydrogène. Autrement dit, lorsque R13 est un hydrogène, alors, RI n'est pas un hydrogène, ou au moins un parmi RI et RI 3 n'est pas un hydrogène,
De préférence, RI R2, R3 et R4 représentent, indépendamment les uns des autres, un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un bicycloalkyle en C5-C6, une chaîne polyéther, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, et un cycloalkyle en C3-C6. En particulier, RI R2, R3 et R4 sont choisis parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, une chaîne polyéther, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, et C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, de manière encore plus préférée parmi le groupe consistant en un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C3, et un acyle en C1-C3. Dans un mode de réalisation préféré, RI est un hydrogène ou un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, de préférence un hydrogène ou un méthyle. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, R2, R3 est R4 sont des hydrogènes.
Ainsi, la présente invention concerne en particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle :
a) soit RI 2 représente H, et
- RI et R2 représentent indépendamment les uns des autres : un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un bicycloalkyle en C5-C6, une chaîne polyéther, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une amine primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, ou un cycloalkyle en C3-C6, ou
RI et R2 forment ensemble un cycle en C5,
- R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres :
un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un bicycloalkyle en C5-C6, une chaîne polyéther, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une amine primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, ou un cycloalkyle en C3-C6,
- R6, R7, R9 et RI 1 représentent des hydrogènes,
- R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié ;
b) soit R12 représente CH(R13)(CH2) et forme un cycle en C5 avec R5, R13 représentant H ou CH3,
- RI, R2, R3 et R4 sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un bicycloalkyle en C5-C6, une chaîne polyéther, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, -OH, -SH, une amine primaire, secondaire ou tertiaire, -CN, -C02H, -C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, et un cycloalkyle en C3-C6 ;
- R6, R7, R9 et RI 1 représentent des hydrogènes,
- R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié,
à condition qu'au moins un parmi RI et R13 ne soit pas un hydrogène,
et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Les carbones portant RI 3 lorsque celui-ci est différent de H, ou R6 et R7 lorsqu'ils sont différents l'un de l'autre, ou R8 si il est différent de R9 et RIO si il est différent de Rl l, sont asymétriques et chacun desdits carbones peut donc être de configuration absolu (R) ou (S), ou (R,S).
Dans toute la description les expressions suivantes ont toujours la même signification: « alkyle en C-l à C8 linéaire ou ramifié » désigne un méthyle, éthyle, n-propyle, n- butyle, n-pentyle, n-héxyle, n-heptyle ou n-octyle et tous leurs isomères, à savoir isopropyle, isobutyle, sec-butyl et tert-butyle, l'isopentane (ou 2-méthylbutyle) ou le néopentane (ou 2,2 diméthylpropyle), le 2,2-diméthylbutane, le 2,3-diméthylbutane, le 2-méthylpentane, le 3-méthylpentane, le 2-méthylhexane, le 3-méthylhexane, le 2,2-diméthylpentane, le 2,3-diméthylpentane, le 2,4-diméthylpentane, le 3,3- diméthylpentane, le 3-éthylpentane, le 2,2,3-triméthylbutane, le 2-méthylheptane, le 3-méthylheptane, le 4-méthylheptane, le 2,2-diméthylhexane, le 2,3-diméthylhexane, le 2,4-diméthylhexane, le 2,5-diméthylhexane, le 3,3-diméthylhexane, le 3,4- diméthylhexane, le 3-ethylhexane, le 2,2,3-triméthylpentane, le 2,2,4- triméthylpentane, le 2,3,3-triméthylpentane, le 2,3,4-triméthylpentane, le 2-méthyl-3- ethylpentane, le 3-méthyl-3-éthylpentane, le tetraméthylbutane.
Ledit alkyle peut également être substitué, notamment par un alcool, un thiol, un éther, un halogène, un nitrile, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire;
« alcène en C2-C8 » désigne un éthylène, propène, butène, pentène, héxène, heptène ou octène et tous leurs isomères.
Ledit alcène peut également être substitué, notamment par un alcool, un thiol, un éther, un halogène, un nitrile, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire;
- un « acyle en C1-C8 » désigne un groupe -C(0)-alkyle en C1-C8 dont l'alkyle est tel que ci-dessus défini;
un « sulfonylalkyle en C1-C8» désigne un groupe S(0)20-alkyle dans lequel l'alkyle en C1-C8 est tel que ci-dessus défini;
un halogène désigne un brome, un chlore, un fluor ou un iode;
- un « alcoxy en C1-C8 linéaire ou ramifié » désigne un O-alkyle, c'est-à-dire un alkyle en C1-C8 linéaire ou ramifié ayant la même définition que ci-dessus, relié par un oxygène à la molécule de formule (I). Ledit alcoxy peut également être substitué, notamment par un alcool, un thiol, un éther, un halogène, un nitrile, une amine primaire, secondaire ou tertiaire;
un « cycloalkyle en C3-C6 » désigne un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohéxyle ;
un « bicycloalkyle en C5-C6 » désigne deux cycles cycloalkyles en C5 et/ou C6 fusionnés;
Lesdits cycloalkyles ou bicycloalkyles peuvent également être substitués, notamment par un alcool, un thiol, un éther, un halogène, un nitrile, une amine primaire, secondaire ou tertiaire;
une chaîne poly éther désigne une chaîne 0-(CH2-CH2-0)nCH2-CH2-OR", n variant de 0 à 9 et R" représentant un alkyle ou alcène ou cycloalkyle tels que définis ci- dessus ;
un « perfluoroalkyle » en C1-C5 désigne un alkyle en C1-C5, tel que défini ci- dessus, dont tous les hydrogènes sont totalement substitués par un fluor; par exemple CF3, C2F5, C3F7, C4F9, C5F11 ,
une amine primaire, secondaire ou tertiaire désigne un groupe - RaRb dans lequel Ra et Rb désignent indépendamment l'un de l'autre H, un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un cycloalkyle en C3-C6, un acyle en C1-C6.
Lorsque R12 représente CH(R13)(CH2)n et forme un cycle à 5, 6 ou 7C avec R5 qui représente CH2, n étant égal à 0, 1 ou 2, RI 3 représentant H ou CH3, les formules 1-1 à 1-3 suivantes sont obtenues :
- n = 0, cycle à 5C :
Figure imgf000011_0001
- n = 1 , cycle à 6C
Figure imgf000012_0001
- n = 2, cycle à 7C :
Figure imgf000012_0002
Dans un mode de réalisation préféré, les composés présentent la formule 1-1.
L'expression « sels pharmaco logiquement acceptables » signifie que les composés de la formule I, définie ci-dessus, lorsqu'ils possèdent un radical représentant une aminé, peuvent exister sous forme d'ammonium par réaction d'un acide inorganique ou d'un acide organique sur l'aminé.
Des exemples d'acides inorganiques permettant l'obtention de sels pharmaco logiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide carbonique, l'acide formique, l'acide monohydrogénocarbonique, l'acide phosphorique, l'acide monohydrogénophosphorique, l'acide dihydrogénophosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide monohydrogénosulfùrique, l'acide iodhydrique.
Des exemples d'acides organiques permettant l'obtention de sels pharmaco logiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide palmique, l'acide maléique, l'acide glutamique, l'acide hydroxymaléique, l'acide malonique, l'acide benzoïque, l'acide succinique, l'acide glycolique, l'acide subérique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide phthalique, l'acide salicylique, l'acide benzènesulfonique, l'acide / toluènesulfo nique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfo nique, l'acide hydroxynaphthoïque.
Les sels d'acides aminés, tels que les arginates et leurs équivalents sont également inclus ainsi que les sels d'acides organiques tels que l'acide glucuronique ou l'acide galacturonique et leurs équivalents (voir, par exemple, Berge et al, "Pharmaceutical Salts" , Journal de Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).
Les halogénures d'alkyle permettant l'obtention de sels pharmacologiquement acceptables incluent sans être limités à ceux-ci les bromure, iodure, fluorure ou chlorure d'alkyle dans lesquels ledit résidu alkyle est saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbone, ou un groupe O-cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone.
Lorsque les composés de formule I selon l'invention possèdent un radical représentant une acide ou un OH, notamment un phénol, ils peuvent exister sous forme de carboxylate, alcoolate ou phénate, par exemple de sodium, de potassium, de lithium ou d'ammonium par réaction de l'acide, alcool ou phénol avec une base telle que par exemple la soude, la potasse, l'hydroxyde de lithium, l'ammoniaque...
De façon inattendue les inventeurs ont observé que les composés de l'invention de par leur structure pyrroline originale sont sélectifs du récepteur aux imidazolines RIi par rapport au récepteur a2-adrénergique, le rapport Ki (RAa2)/Ki(RIi) variant de 100 à plus de 10000.
Les composés de l'invention sont également sélectifs du récepteur aux imidazolines RIi par rapport au récepteur aux imidazolines RI2, le rapport Ki (RI2)/Ki(RIi) étant environ égal à 1000.
De plus, les composés de l'invention sont également sélectifs du récepteur aux imidazolines RIi par rapport à plus d'une cinquantaine d'autres cibles potentielles, les récepteurs ou enzymes, notamment ceux présentés dans le tableau de la figure 3.
Enfin, afin de présenter l'effet thérapeutique désiré, les composés de l'invention sont des agonistes du récepteur aux imidazolines RIi. Cet effet agoniste peut être mesuré par une quelconque méthode disponible pour l'homme du métier. Notamment, il peut être testé en mesurant la capacité hypotensive des composés. Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés tels que ci-dessus définis, de formule générale (I) dans laquelle :
- RI, R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres :
H, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un bicycloalkyle en C5-C6, une chaîne polyéther, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, ou un cycloalkyle en C3-C6,
RI et R2 et/ou R2 et R3 et/ou R3 et R4 et/ou R4 et R5 pouvant également former ensemble un cycle en C4-C6,
- R6, R7, R8, R9, RIO et RI 1 représentent indépendamment les uns des autres :
H, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un cycloalkyle en C3-C6,
- R12 représente H, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un acyle en C1-C8, un sulfonylalkyle en C1-C8.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés tels que ci-dessus définis, de formule générale (la) suivante :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R8 et RIO représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un alkyle Cl à C5 linéaire ou ramifié, en particulier C¾, R3 à R5 sont tels que définis ci-dessus et R12 représente H, un alkyle en Cl à C6 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un acyle en C1-C8, un sulfonylalkyle en C1-C8.
De préférence, R12 est un hydrogène, et R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié. Plus particulièrement, R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un méthyle ou isobutyle de manière à ce que l'un d'eux soit un hydrogène et l'autre un méthyle ou isobutyle, de préférence un méthyle. Dans un mode de réalisation préféré, R3 est un hydrogène. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, R3, R4 est R5 sont des hydrogènes.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés tels que ci-dessus définis, de formule générale (la) suivante :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle
R3 et RI 2 sont des hydrogènes,
R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en
Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, et
R4 et R5 sont sélectionnés indépendamment parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoro alkyle en C1-C3, un acyle en C1-C3, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, et C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3, de préférence parmi groupe consistant en un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfiuoroalkyle en C1-C3, et un acyle en C1-C3.
De préférence, R4 et R5 sont des hydrogènes.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés tels que ci-dessus définis, de formule générale (Ib) suivante :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle R8 et RIO représentent indépendamment les uns des autres H ou un alkyle Cl à C5 linéaire ou ramifié, en particulier C¾, RI et R2 représentent indépendamment les uns des autres H, C¾ ou Cl, R3 à R5 sont tels que définis ci-dessus et RI 2 représente H, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un acyle en C1-C8, un sulfonylalkyle en C1-C8.
De préférence, R12 est un hydrogène. De préférence, R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié. Plus particulièrement, R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un méthyle ou isobutyle de manière à ce que l'un d'eux soit un hydrogène et l'autre un méthyle ou isobutyle, de préférence un méthyle. De préférence, RI et R2 représentent indépendamment les uns des autres C¾ ou Cl. En particulier, RI est un méthyle et R2 est un méthyle ou un chlorure. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, R3, R4 est R5 sont des hydrogènes.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés tels que ci-dessus définis, de formule générale (Ib) suivante :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle
RI 2 est un hydrogène,
R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié,
RI et R2 sont sélectionnés indépendamment parmi le groupe consistant en un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoro alkyle en C1-C3, et un acyle en C1-C3, et
R3, R4 et R5 sont sélectionnés indépendamment parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoro alkyle en C1-C3, un acyle en C1-C3, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, et C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3, de préférence parmi groupe consistant en un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfiuoroalkyle en C1-C3, et un acyle en C1-C3.
De préférence, RI et R2 sont sélectionnés indépendamment parmi le groupe consistant en un halogène et un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié. De manière encore plus préféré, RI et R2 représentent indépendamment les uns des autres C¾ ou Cl.
De préférence, R3, R4 et R5 sont des hydrogènes. Dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés tels que ci-dessus définis, de formule (Ia-1) suivante:
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R3 et R8 sont tels que définis ci-dessus. De préférence, R8 est un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, en particulier un méthyle ou un isobutyle, de préférence un méthyle. De préférence, R3 est un hydrogène.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés tels que ci-dessus définis, de formule (Ib-1) suivante:
Figure imgf000017_0002
dans laquelle RI , R2, R8 et RIO sont tels que définis ci-dessus. De préférence, R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié. Plus particulièrement, R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un méthyle ou isobutyle de manière à ce que l'un d'eux soit un hydrogène et l'autre un méthyle ou isobutyle, de préférence un méthyle. De préférence, RI et R2 sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, et C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, ou forment ensemble un cycle en C5. Plus particulièrement, RI et R2 sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C3, et un acyle en C1-C3, ou forment ensemble un cycle en C5. De préférence, RI et R2 représentent indépendamment les uns des autres C¾ ou Cl. En particulier, RI est un méthyle et R2 est un méthyle ou un chlorure.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés tels que ci-dessus définis, choisis parmi l'une des formules suivantes:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
De préférence, les composés sont choisis parmi le groupe consistant en
Figure imgf000019_0002
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés tels que ci-dessus définis, de formule générale (le) suivante :
Figure imgf000019_0003
dans laquelle, RI à R4 et R6 à Rl l et sont tels que définis ci-dessus et RI 3 représente H ou CH3. Dans un mode de réalisation particulier des composés de formule générale (le), RI 3 représente un méthyle.
Dans un mode de réalisation particulier des composés de formule générale (le), RI n'est pas un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré des composés de formule générale (le), RI 3 est un méthyle et/ou RI n'est pas un hydrogène. Ainsi, lorsque RI 3 est un hydrogène, alors RI n'est pas un hydrogène. De même, au moins un parmi RI et RI 3 n'est pas un hydrogène,
RI est sélectionné parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un bicycloalkyle en C5-C6, une chaîne polyéther, un perfiuoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, et un cycloalkyle en C3-C6, de préférence parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, une chaîne polyéther, un perfiuoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, CO2H, et CO2R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, de manière encore plus préférée parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfiuoroalkyle en C1-C3, et un acyle en C1-C3. Dans un mode de réalisation préféré, RI est un hydrogène ou un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, de préférence un méthyle. De préférence, R2, R3 et R4 sont des hydrogènes.
Dans un mode de réalisation particulier des composés de formule générale (le), parmi RI, R2, R3 et R4, trois d'entre eux sont des hydrogènes et le dernier est sélectionné parmi le groupe consistant en H, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un bicycloalkyle en C5-C6, une chaîne polyéther, un perfiuoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, CO2H, CO2R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, et un cycloalkyle en C3-C6, de préférence parmi le groupe consistant en H, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, une chaîne polyéther, un perfiuoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, CO2H, et CO2R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, de manière encore plus préférée parmi le groupe consistant en H, un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C3, et un acyle en C1-C3. Dans un mode de réalisation préféré, parmi RI, R2, R3 et R4, trois d'entre eux sont des hydrogènes et le dernier est un hydrogène ou un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, de préférence un hydrogène ou un méthyle. De préférence, R2, R3 et R4 sont des hydrogènes.
Dans un mode de réalisation particulier des composés de formule générale (le), R6, R7, R9 et Rl l sont des hydrogènes, et R8 et RIO sont choisis indépendamment parmi le groupe consistant en H, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un cycloalkyle en C3-C6, un perfluoroalkyle en C1-C5, de préférence parmi le groupe consistant en H et un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, de manière encore plus préférée parmi le groupe consistant en H et un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié. De préférence, au moins un parmi R8 et RIO est un hydrogène. Dans un mode de réalisation préféré, R6, R7, R9 et RI 1 sont des hydrogènes, et R8 et RIO sont choisis parmi le groupe consistant en H et un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, de préférence parmi H et un méthyle, au moins l'un des deux étant un hydrogène.
La présente invention concerne en particulier des composés tels que ci-dessus définis, de formule générale (le)
dans laquelle,
- RI, R2, R3 et R4 sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C3, un acyle en C1-C3, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, -CN, -C02H, et -C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3;
- R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un hydrogène,
à condition qu'au moins un parmi RI et R13 ne soit pas un hydrogène.
Dans un mode de réalisation particulier des composés de formule générale (le),
- R2, R3, R4, R6, R7, R9, RIO et RI 1 sont des hydrogènes;
- RI 3 est H et RI est un halogène et un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié; ou
RI 3 est un méthyle, et RI est sélectionné parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène et un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié ; et - R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un hydrogène.
Dans un mode de réalisation encore plus particulier des composés de formule générale
(le),
- R2, R3, R4, R6, R7, R9, RIO et RI 1 sont des hydrogènes;
- RI 3 est H et RI est un méthyle; ou
RI 3 est un méthyle, et RI est sélectionné parmi le groupe consistant en un hydrogène et un méthyle ; et
- R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un méthyle, au moins l'un des deux étant un hydrogène.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés tels que ci-dessus définis, de formule (Ic-1) suivante:
Figure imgf000022_0001
dans laquelle, RI, R8 et R9 sont tels que définis ci-dessus et RI 3 représente H ou CH3.
De préférence, R9 est un hydrogène et au moins un groupe parmi RI , R8 et RI 3 n'est pas un hydrogène. Dans un mode de réalisation, deux groupes parmi RI, R8 et RI 3 ne sont pas des hydrogènes.
De préférence, RI est choisi parmi le groupe consistant en H, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, une chaîne polyéther, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, et C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, de manière encore plus préférée parmi le groupe consistant en H, un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C3, et un acyle en C1-C3. En particulier, RI est choisi parmi le groupe consistant en H, un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié. En particulier, RI est H ou un méthyle. De préférence, R8 est choisi parmi le groupe consistant en H et un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, de manière encore plus préférée parmi le groupe consistant en H et un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié. En particulier, R8 est H ou un méthyle.
Dans un mode de réalisation particulier des composés de formule générale (Ic-1), - R9 est un hydrogène ;
- RI 3 est H et RI est un halogène et un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié; ou
RI 3 est un méthyle et RI est sélectionné parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène et un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié ; et
- R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un hydrogène.
Dans un mode de réalisation encore plus particulier des composés de formule générale
(Ic-1),
- R9 est un hydrogène;
- RI 3 est H et RI est un méthyle; ou
RI 3 est un méthyle, et RI est sélectionné parmi le groupe consistant en un hydrogène et un méthyle ; et
- R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un méthyle, au moins l'un des deux étant un hydrogène.
Dans un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés tels que ci-dessus définis choisis parmi l'une des formules suivantes:
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Les composés selon l'invention peuvent être synthétisés par des méthodes connues de l'homme du métier, décrits dans la littérature à partir des composés disponibles dans le commerce ou préparés selon des techniques connues de l'homme du métier.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne des composés tels que définis ci- dessus, pour leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement du syndrome métabolique.
Les composés de l'invention, sélectifs du récepteur RIi, aux imidazolines permettent non seulement de disposer de composés dénués d'effets secondaires notamment dus à l'interaction avec le récepteur a2A tel que la sédation, qui conservent un effet hypotenseur mais encore permettent de traiter, en monothérapie toutes les composantes du syndrome métabolique, à savoir l'hypertension artérielle, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'intolérance au glucose et l'obésité abdominale, évitant ainsi l'emploi d'une association de 3 à 6 médicaments génératrice d'effets secondaires multiples et de surcoûts pour les systèmes d'assurance maladie.
La monothérapie et l'absence d'effets secondaires tels que la sédation observée chez l'animal devrait permettre l'utilisation des composés de l'invention dans le cadre de la prévention du syndrome métabolique ou de l'une ou plusieurs des composantes du syndrome métabolique chez des patients à risque pour l'une ou l'autre des dites composantes.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant comme principe actif au moins un composé défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, il faut comprendre toute substance autre que le principe actif dans un médicament. Son addition est destinée à conférer des caractéristiques physico-chimiques et/ou biochimiques pour favoriser l'administration par voie orale, sublinguale, respiratoire, rectale, nasale, intestinale, parentérale, par injection intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire, sous-cutanée, ou d'autres caractéristiques de consistance ou gustatives particulières, au produit final, en évitant de préférence les interactions, chimiques covalentes avec les principes actifs.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de comprimés sublinguaux, de gélules, de glossettes, de capsules, de tablettes, de préparations injectables, d'aérosols, de gouttes nasales, de suppositoires, de crèmes, pommades ou gels dermiques.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne une méthode de traitement du syndrome métabolique par administration chez un patient, notamment par voie orale, d'une composition pharmaceutique comprenant comme principe actif au moins un composé défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, à une dose efficace.
Dans un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, administrable par voie orale.
Dans un mode de réalisation avantageux, le principe actif de la composition pharmaceutique administrable par voie orale définie ci-dessus, est à une dose comprise de 1 mg/kg à 100 mg kg chez l'homme.
En deçà de 1 mg/kg, la dose est trop faible pour obtenir une activité dans le traitement du syndrome métabolique, au-delà de 100 mg/kg, il existe un risque d'apparition d'effets secondaires.
Les exemples A et 1 à 5 et les figures 1 à 8 qui suivent illustrent l'invention.
PARTIE CHIMIQUE
Abréviations utilisées :
CDC13: Chloroforme deutérié
iPrOH: Isopropanol
Et20: Ether diéthylique
POCI3: Trichlorure de phosphore
TEA: Triéthylamine
TMG: Tétraméthylguanidine
Tous les solvants ont été purifiés selon les procédures standard avant utilisation. Les chromatographies sur couche mince ont été effectuées sur plaque de silice 60F254 (Merck) et les taches ont été visualisées en utilisant une lampe UV. Les chromatographies flash ont été effectuées sur du gel de silice SI 60 (40-63 μηι) comme phase stationnaire. Les points de fusion (p,f,) ont été déterminés dans des capillaires ouverts avec un appareil Gallenkamp et sont non corrigés. Les spectres RMN ont été enregistrés dans CDCI3 ou D20 sur un spectromètre Brucker AV300. Les déplacements chimiques (δ) sont exprimés en parties par million (ppm), les constantes de couplages sont exprimées en Hertz (Hz). Les abréviations utilisées pour les multiplicités sont les suivantes : m : multiplet non spécifié, s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, qn : quintuplet, hex : hexuplet, h : heptuplet. Les analyses élémentaires ont été effectuées au service de microanalyse de l'Université Louis Pasteur, Strasbourg, France. Les résultats analytiques obtenus pour C, H et N sont indiqués avec ± 0,4% des valeurs théoriques calculées. Tous les composés cibles ont été testés sous forme de chlorhydrate. Les chlorhydrates ont été préparés par addition d'une solution éthanolique de base (1 eq). Les chlorhydrates ont été recristallisés dans iPrOH-Et20. EXEMPLE A : Procédure générale pour la préparation des aminopyrrolines 1-27 de l'invention
Les composés sont synthétisés par réactions du lactame approprié avec l'aniline correspondante en présence de POCI3 :
Figure imgf000026_0001
A L
Composés 1-27
Figure imgf000026_0002
Nitroalcane Ester insaturé Nitroester L
39-41 35-38 A.1.1 : Préparation des nitroesters 35-38 : procédure générale
L'ester α,β-insaturé (39-41) (1 eq,) a été ajouté au nitroalkane en excès (5 eq,) sous atmosphère d'argon. Une quantité catalytique de tétraméthylguanidine (0,1 eq,) a été ajoutée au mélange qui a été agité pendant 12 h température ambiante. Le nitroalkane en excès a été distillé sous pression réduite et le résidu a été traité par HCl 2 N.
Le mélange a été extrait pat Et20. La phase organique a été lavée à l'eau, puis par de la saumure et finalement séchée sur a2S04 anhydre avant que le solvant ne soit évaporé. Le produit a été distillé sous pression réduite pour donner de nitroester pur.
Méthyl -4-nitro-butyrate (34) produit commercial
Méthyl 3-Méthyl-4-nitro-butyrate (35). Rdt 85%, huile incolore, bp 69-70 °C
(3 mmHg) ; 1H NMR (CDC13) δ 4,47 (dd, 1H, l/2-CH2, J= 6,3, J= 12,6); 4,34 (dd, 1H, 1/2- CH2, J= 6,3, J= 12,6); 3,69 (s, 3H, CH3); 2,78 (qd, 1H, CH, J= 6,8, J= 13,5); 2,46 (dd, 1H, 1/2- CH2, J= 6,7, J= 16,2); 2,35 (dd, 1H, l/2-CH2, J= 6,8, J= 16,2); 1 ,09 (d, 3H, CH3, J= 6,8).
Méthyl 4-Méthyl-4-nitro-pentanoate (36). Rdt 55%, huile incolore, bp 71-72 °C (2,5 mmHg); 1H NMR (CDCI3) δ 3,68 (s, 3H, OCH3); 2,37-2,23 (m, 4H, 2xCH2); 1,59 (s, 6H, 2xCH3).
Méthyl 3,3-Diméthyl-4-nitro-butyrate (37). Rdt 48%, huile incolore, bp 70-71 °C (1,5 mmHg) ; 1H NMR (CDCI3) δ 4,52 (s, 2H, CH2); 3,67 (s, 3H, CH3); 2,45 (s, 2H, CH2); 1,15 (s, 6H, 2xCH3).
Méthyl 4-(2-méthyl-propyl)-4-nitro-pentanoate (38), Rdt 45%, huile
1H NMR (CDCI3) δ 3,75 (m, 1 H); 3,69 (s, 3 H); 2,39-2,24 (m, 4 H); 1,85 (m, 2 H); 1,60 (m, 1 H); 0,95 (d, J = 7 Hz, 6 H).
A.1.2 Préparation des lactames L 30-33:
Le nitroester 34-38 (100 mmol) a été dissous dans 250 ml d'acide acétique glacial et 500 mg de Pd-C 10% a été ajouté. Le mélange a été hydrogéné à température ambiante et pression atmosphérique pendant 12h. Le mélange a été filtré et le solvant évaporé. Le produit a été ensuite dissous dans 100 ml d'éthanol absolu et alcalinisé par de la triéthy lamine (TE A). Le mélange a été chauffé au reflux pendant 12h. Les solvants ont été évaporés sous pression réduite; le résidu a été dilué dans Et20 et HCl IN a été ajouté. La phase aqueuse a été extraite deux fois par Et20. Les phases organiques ont été séchées sur Na2SC>4 et le solvant a été évaporé. Le produit a été purifié par distillation sous pression réduite pour conduire aux lactames 30-33.
Pyrrolidin-2-one (28) produit commercial
3-Méthyl-pyrrolidin-2-one (29) produit commercial
4- Méthyl-pyrrolidin-2-one (30). Rdt 83%, huile incolore, (cristallise par la suite), bp 103 °C (6 mmHg) ; 1H NMR (CDC13) δ6,75 (br s, 1H, NH); 3,46 (dd, 1H, l/2-CH2, J= 7,6, J= 9,3); 2,93 (dd, 1H, l/2-CH2, J= 6,0, J= 9,5); 2,53-2,44 (m, 1H, CH); 2,46 (dd, 1H, l/2-CH2, J= 6,9, J= 16,3); 1,94 (dd, 1H, l/2-CH2, J= 7,0, J= 16,2); 1,10 (d, 3H, CH3, J= 6,9).
5,5-Diméthyl-pyrrolidin-2-one (31). Rdt 61%, huile incolore, (cristallise par la suite), bp 85- 88 °C (2 mmHg) ; 1H NMR (CDCI3) δ6,52 (br s, 1H, NH); 2,42 (t, 2H, CH2, J= 8,0); 1 ,92 (t, 2H, CH2, J= 8,0); 1 ,28 (s, 6H, 2xCH3).
4,4-Diméthyl-pyrrolidin-2-one (32). Rdt 73%, huile incolore, (cristallise par la suite), bp 94- 95 °C (2 mmHg) ; 1H NMR (CDCI3) δ6,68 (br s, 1H, NH); 3,06 (s, 2H, CH2); 2,11 (s, 2H, CH2); 1,16 (s, 6H, 2xCH3).
5- (2-méthyl-propyl)-pyrrolidin-2-one (33), Rdt 67%, huile visqueuse.
1H NMR (CDCI3) δ 6,68 (m, 1 H); 3,75-3,70 (m, 1 H); 2,38-2,19 (m, 3 H); 1,72-1,60 (m, 2H);
1 ,68 (m, 1 H), 1,52-1,42 (m, 1 H); 1,36-1.26 (m, 1 H) 0,93 (d, J = 8 Hz, 6 H).
Pré aration des dérivés indanes 42-44
Figure imgf000028_0001
44 a) Indan-4-ylamine et indan-5-ylamine
Le nitroindane (mélange commercial des isomères 4 et 5) a été soumis à une hydrogénation dans le méthanol avec du Pd/C 10 % à température ambiante pendant 12h. Les deux isomères d'indanylamine ont été séparés par chromatographie flash (AcOEt-hexane, 3-7) pour fournir l'indan-4-ylamine (huile brune qui cristallise) avec 53% de rendement et l'indan-5-ylamine (huile brune qui cristallise) avec 40% de rendement.
1H NMR (CDC13) (Indan-4-ylamine) δ 7,69 (d, 1H, Har, J= 8,1); 7,18 (t, 1H, Har, J= 8,1); 7,04 (d, 1H, Har, J= 8,0); 6,88 (br s, 2H, NH2); 2,93 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,84 (t, 2H, CH2, J= 7,4); 2, 11 (qn, 2H, CH2, J= 7,5) b) Préparation du dérivé indane 42
L'indan-4-ylamine a été dissoute dans de l'anhydride acétique pur à 0°C. Le précipité résultant qui apparaît rapidement a été filtré et lavé avec de l'eau. Le produit a été récupéré avec un rendement de 90% (solide blanc gris) et est suffisamment pur pour être utilisé pour l'étape suivante sans autre purification.
1H NMR (CDCI3) δ 7,73 (d, 1H, Har, J= 8,1); 7,15 (t, 1H, Har, J= 8,1); 7,02 (d, 1H, Har, J= 8,0); 6,96 (br s, 1H, NH); 2,95 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,81 (t, 2H, CH2, J= 7,4); 2,18 (s, 3H, CH3); 2,10 (qn, 2H, CH2, J= 7,5).
Le produit obtenu ci-dessus (lg) a été dissous dans 20 ml d'acide acétique glacial et une solution de chlore dans l'acide acétique glacial, fraîchement préparée, a été ajoutée (1 eq). Après 20 min, 30 ml d'eau ont été ajoutés et le mélange a été agité pendant 10 min. Le précipité qui apparaît a été filtré et lavé avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, avec Na2S20s 20% et avec de l'eau. Le produit a été séché au dessiccateur pour conduire au composé 7-chloro-4-acétamidoindane avec un rendement de 96% sous forme de solide blanc.
1H NMR (CDCI3) δ7,72 (d, 1H, Har, J= 8,6); 7,12 (d, 1H, Har J= 8,6); 7,0 (br s, 1H, NH); 2,99 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,87 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,16 (s, 3H, CH3); 2,11 (qn, 2H, CH2, J= 7,5). Le 7-chloro-4-acétamido indane (lg) a été resuspendu dans 50 ml d'HCl 4N et le mélange a été chauffé au reflux pendant 2h. Après refroidissement, le mélange a été lavé avec de l'AcOEt, alcalinisé avec des pastilles de NaOH jusqu'à ce que le pH soit légèrement basique. Le mélange a été extrait avec Et20. La phase organique a été lavée avec de l'eau, de la saumure et séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été évaporé et l'aniline 42 a été obtenue avec un rendement presque quantitatif.
1H NMR (CDC13) δ7,01 (d, 1H, Har, J= 8,4); 6,47 (d, 1H, Har, J= 8,4); 3,55 (br s, 2H, NH2); 2,94 (t, 2H, CH2, J=7,5); 2,83 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,13 (qn, 2H, CH2, J= 7,4). c) Préparation du dérivé indane 43
Le mode opératoire est le même que pour l'aniline 42 sauf que du brome est utilisé à la place du chlore.
Le composé 7-bromo-4-acétamidoindane a été obtenu avec un rendement de 92% sous forme de solide blanc.
1H NMR (CDCI3) δ7,65 (d, 1H, Har, J= 8,6); 7,28 (d, 1H, Har, J= 8,6); 6,89 (br s, 1H, NH); 2,97 (t, 2H, CH2, J= 7,6); 2,90 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,18 (s, 3H, CH3); 2,13 (qn, 2H, CH2, J= 7,6).
Le composé 7-bromo-4-acétamidoindane a été dissous dans le dioxane (10 ml) et le mélange a été dégazé et placé sous atmosphère d'argon. Pd(PPh3)4 (10% en moles) et 5 ml de Na2C03 2 N dégazé ont été ajoutés. Le triméthylboroxine (1,5 eq) a été ensuite ajouté au mélange par une seringue et le tout a été chauffé au reflux pendant lOh. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été dilué avec 5 ml d'eau et filtré. Le mélange a été extrait avec du dichlorométhane, la phase organique a été séchée sur sulfate de sodium anhydre et le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le produit a été purifié par chromatographie flash (AcOEt- heaxane ; 3-7) pour conduire au composé 7-méthyl-4-acétamidoindane avec un rendement de 80% sous forme de solide blanc.
1H NMR (CDC13) δ7,57 (d, 1H, Har, J= 8,2); 6,96 (d, 1H, Har, J= 8); 6,89 (br s, 1H, NH); 2,86 (t, 2H, CH2, J= 7,4); 2,82 (t, 2H, CH2, J= 7,4); 2,22 (s, 3H, CH3(ar)); 2,17 (s, 3H, CH3); 2,10 (qn, 2H, CH2, J= 7,5).
Le 7-méthyl-4-acétamidoindane a été hydrolysé de la même manière que le 7-chloro-4- acétamidoindane ci-dessus. Le composé 43 a été obtenu sous forme d'huile brune avec un rendement de 95%.
1H NMR (CDC13) δ6,81 (d, 1H, Har, J= 7,7); 6,46 (d, 1H, Har, J= 7,8); 3,44 (br s, 2H, NH2); 2,84 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,76 (t, 2H, CH2, J= 7,4); 2,18 (s, 3H, CH3(ar)); 2,12 (qn, 2H, CH2, J= 7,5). d) Préparation du dérivé 44
Le protocole utilisé est le même que pour le dérivé 42 mais en partant de l'indan-5-ylamine. 1H NMR (CDC13) δ7,11 (s, IH, Har); 6,72 (s, IH, Har); 3,92 (br s, 2H, NH2); 2,81 (t, 4H, 2xCH2, J= 7,5); 2,03 (qn, 2H, CH2, J= 7,4).
A.1.4 Préparation des aminopyrrolines 1-27
Une solution du lactame 28-33 approprié (5 mmol) et du dérivé aniline choisi a été préparée dans le dichloroéthane (10 ml) sous atmosphère d'argon. POCI3 (1 eq) a été ajouté goutte à goutte au mélange, qui a été ensuite chauffé à 60°C pendant 6h. Le mélange a été refroidi et hydrolysé avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée de Na2C03. La phase aqueuse a été extraite deux fois avec du dichlorométhane. La phase organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le produit a été purifié par chromatographie flash (3% de TEA dans AcOEt) pour conduire à l'une des aminopyrrolines 1-27.
Les produits obtenus sont caractérisés ci-dessous par leur spectre RMN.
Chlorhydrate de (3-Chloro-2-méthyl-phényl)-(4-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)- amine (1).
1H NMR (D20) δ 7,45 (d, IH, Har, J= 7,9); 7,25 (d, IH, Har, J= 7,9); 7,20 (t, IH, Har, J= 7,8); 3,73-3,68 (m, IH, 1/2 CH2); 3,22-3,16 (m, 2H, 1/2 CH2 + CH); 2,77-2,71 (m, 2H, CH2); 2,22 (s, 3H, CH3); 1 ,10 (d, 3H, CH3, J= 6,5). 13C NMR (D20) δ 169,1 ; 135,5; 133,4; 132,3; 130,1 ; 128,1; 125,3; 54,2; 37,9; 29,5; 18,1; 14,2. Anal. (CI2HI 5C1N2,HC1) C, H, N.
Chlorhydrate de (3-Chloro-2-méthyl-phényl)-(5-(2-méthyl-propyl)-4,5-dihydro-3H- pyrrol-2-yl)-amine (2).
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,54 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,36 (m, 2 H), 4,12 (m, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1 ,95 (s, 1 H), 1,66 (m, 2 H), 1,46 (m, 1 H), 0, 95 (d, 6 H, J = 8 Hz).
13C-NMR δ (100 MHz, MeOH-d4) δ 131,2, 129,4, 126,5, 61,6, 61,4, 31,5, 31,4, 27,9, 27,8, 26,2, 23,6, 23,5, 22,6, 22,4, 15,2
MS-ESI (m/z): [M+H]+ cale pour Ci5H22ClN2 : 265. Trouvé: 265 Chlorhydrate de (2,6-Diméthyl-phényl)-(5-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine (3).
1H NMR (D20) δ 7,24 (d, IH, Har, J= 7,6); 7,17 (t, IH, Har, J= 7,7); 7,06 (d, IH, Har, J= 7,6); 4,02 (h, IH, CH, J= 6,4); 3,09-2,97 (m, 2H, CH2); 2,37-2,31 (m, IH, 1/2 CH2); 2,24 (s, 3H, CH3); 2,08 (s, 3H, CH3); 1,86-1,75 (m, IH, 1/2 CH2); 1,13 (d, 3H, CH3, J= 6,4). 13C NMR (D20) δ 168,2; 139,2; 133,5; 133,1; 131 ,2; 126,6; 124,0; 56,2; 43,8; 37,0; 28,6; 24,9; 17,2. Anal. (Ci3Hi8N2,HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de (3-Chloro-2-méthyl-phényl)-(5-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)- amine (4).
1H NMR (CDC13) δ 7,41 (d, IH, Har, J= 7,8); 7,23 (d, IH, Har, J= 7,9); 7,18 (t, IH, Har, J= 7,8); 4,02 (h, IH, CH, J= 6,4); 3,11-3,05 (m, 2H, CH2); 2,38-2,30 (m, IH, 1/2 CH2); 2,25 (s, 3H, CH3); 2,11 (s, 3H, CH3); 1,88-1 ,78 (m, IH, 1/2 CH2); 1,13 (d, 3H, CH3, J= 6,4). 13C NMR (D20) δ 168,7; 139,5; 133,4; 132,8; 130,5; 126,8; 123,7; 56,2; 32,3; 30,5; 29,7; 24,9; 20,2. Anal. (Ci2Hi5ClN2, HC1) C, H, N.
Chlorhydrate de Indan-4-yl-(5-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine (5).
1H NMR (D20) δ 7,28 (d, IH, Har, J= 7,5); 7,21 (t, IH, Har, J= 7,6); 7,02 (d, IH, Har, J= 7,6); 4,07 (h, IH, CH, J= 6,4); 3,04-2,88 (m, 2H, CH2); 2,88 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,74 (t, 2H, CH2, J= 7,4); 2,37 (m, IH, 1/2 CH2); 2,00 (qn, 2H, CH2, J= 7,3); 1 ,83-1,75 (m, IH, 1/2 CH2); 1,17 (d, 3H, CH3, J= 6,4). 13C NMR (D20) δ 168,0; 147,6; 140,3; 130,7; 127,9; 125,0; 122,6; 56,8; 32,6; 30,1 ; 29,9; 28,2; 24,8; 19,9. Anal. (Ci4Hi8N2,HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de (2,3-Dimethyl-phenyl)-(5-methyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine (6).
1H NMR (D20) δ 7.24 (d, IH, Har, J= 7.6); 7.17 (t, IH, Har, J= 7.7); 7.06 (d, IH, Har, J= 7.6); 4.02 (h, IH, CH, J= 6.4); 3.09-3.01 (m, 2H, CH2); 2.39-2.29 (m, IH, 1/2 CH2); 2.24 (s, 3H, CH3); 2.08 (s, 3H, CH3); 1.85-1.78 (m, IH, 1/2 CH2); 1.13 (d, 3H, CH3, J= 6.4). 13C NMR (D20) δ 168.2; 139.2; 133.5; 133.1 ; 131.2; 126.6; 124.0; 56.2; 43.8; 37.0; 28.6; 24.9; 17.2. Anal. (Ci3Hi8N2.HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de Indan-4-yl-(4-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine (7).
1H NMR (D20) δ 7,28 (d, IH, Har, J= 7,5); 7,21 (t, IH, Har, J= 7,6); 7,03 (d, IH, Har, J= 7,5); 3,70 (dd, IH, 1/2 CH2, J= 10,8, J= 7,8); 3,19 (dd, IH, 1/2 CH2, J= 11, J= 6); 3,17-3,1 1 (m, IH, 1/2 CH2); 2,89 (t, 2H, CH2, J= 7,4); 2,74 (t, 2H, CH2, J= 7,4); 2,68-2,61 (m, 2H, CH + 1/2 CH2); 2,01 (qn, 2H, CH2, J= 7,5); 1,10 (d, 3H, CH3, J= 7). 13C NMR (D20) δ 168,3; 147,6; 140,2; 130,5; 127,9; 124,9; 122,5; 54,1 ; 37,8; 32,6; 29,9; 29,5; 24,7; 17,6. Anal. (CHH18N2,HC1) C, H, N.
Chlorhydrate de (7-Chloro-indan-4-yl)-(4-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine (8). 1H NMR (D20) δ 7,22 (d, IH, Har, J= 8,3); 7,01 (d, IH, Har, J= 8,4); 3,70 (dd, IH, 1/2 CH2, J= 10,9, J= 7,7); 3,20 (dd, IH, 1/2 CH2, J= 10,9, J= 7,2); 3,15-3,09 (m, IH, 1/2 CH2); 2,93 (t, 2H, CH2, J= 7,6); 2,82 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,69-2,61 (m, 2H, CH + 1/2 CH2); 2,04 (qn, 2H, CH2, J= 7,6); 1 ,08 (d, 3H, CH3, J= 6,8). 13C NMR (D20) δ 168,5; 145,2; 142,4; 130,4; 129,1 ; 127,8; 124,5; 54,2; 37,9; 32,2; 30,9; 29,5; 23,8; 17,7. Anal. (CHHi7ClN2,HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de (7-Méthyl-indan-4-yl)-(4-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine (9). 1H NMR (D20) δ 7,06 (d, IH, Har, J= 8); 6,95 (d,lH, Har, J= 8); 3,7 (dd, IH, 1/2 CH2, J= 10,8, J= 7,7); 3,21-3,09 (m, 2H, 1/2 CH2 + CH); 2,82 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,75 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,70-2,64 (m, 2H, CH2); 2,19 (s, 3H, CH3); 2,01 (qn, 2H, CH2, J= 7,5); 1,09 (d, 3H, CH3, J= 6,7). 13C NMR (D20) δ 168,4; 145,9; 139,8; 135,2; 132,4; 128,5; 128,1 ; 122,8; 54,0; 37,8; 31 ,3; 30,1 ; 29,6; 24,2; 18,1; 17,7. Anal. (Ci5H20N2,HCl) C, H, N.
Chlrohydrate de l-(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-2-méthylindoline (10).
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,44-7,29 (m, 4H); 4,74 (m, 1 H); 3,86 (m, 2 H); 6,62-3,56 (m, 2 H); 3,29-3,23 (1 H); 2,88-2,84 (m, 1 H); 2,41-2,32 (m, 2 H); 1 ,35 (d, 3 H, J = 5 Hz). C-NMR Ô (100 MHz, MeOH-d4 δ 116,7; 140,5; 134,5; 129,3; 128,0; 127,9; 117,0; 61,8;
37,0; 33,1 ; 22,1 ; 19,3.
MS-ESI (m/z): [M+H]+ cale, pour Ci3Hi7N2 : 201. Trouvé: 201
Chlorhydrate de 7-méthyl-l-(3-méthyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)indoline (11). 'H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,28-7,20 (m, 3 H); 4,282-4,24 (m, 2 H); 3,98-3,93 (m, 1 H); 3,46-3,39 (m, 2 H); 3,23-3,20 (m, 2 H); 2,95-84 (m, 2 H); 2,29 (s, 3 H); 1,26 (d, 3 H, J = 8 Hz).
13C-NMR Ô (100 MHz, MeOH-d4) δ 168,4; 140,1; 137,8; 131,9; 129,5; 128,8; 124,3; 57,0, 56,2; 54,9; 41,2; 31,6; 31,0; 19,4; 18,7.
MS-ESI (m/z): [M+H]+ cale, pour Ci3Hi9N2 : 215. Trouvé: 215. Chlorhydrate de 2-méthyl-l-(3-méthyl-3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)indoline (mélange de diastéréoisomères) (12).
Huile, 1H-NMR (400 MHz, acétone-d6) δ 7,43-7,17 (m, 4 H); 5,30-5,28 (m, 1 H); 3,96-3,85 (m, 2 H); 3,53-327 (m, 3 H); 2,91-2,74 (m, 3 H); 1,32-1,04 (m, 6 H).
13C-NMR Ô (100 MHz, acétone-d6) δ 164,9 (164,4); 140,7; 134,2; 128,7; 127,4; 1 16,7 (116,6); 61 ,2 (61,1); 40,6 (40,4); 31,7; 30,4); 25,7; 19,9 (19,8); 18,0
MS-ESI (m/z): [M+H]+ cale for Ci3Hi9 2 : 215. Trouvé: 215.
Chlorhydrate de (2-Chlorophényl)-(5-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine (13). mp 173-4 °C. 1H NMR (D20) δ 7.67 .(m, IH, Har); 7,50-7,53 (m, 3H, Har); 4,21 (m, IH, CH); 3,18 (m, 2H, CH2); 2,51 (m, IH, 1/2 CH2); 1 ,94 (m, IH, 1/2 CH2); 1,30 (d, 3H, CH3). 13C NMR (D20) δ 168,1 ; 132,5; 131,4; 131,3; 131,0; 129,3; 128,6; 57,9; 30,9; 28,8; 20,5. Anal. (CnHi3ClN2,HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de (2-Fluoro-5-méthyl-phényl)-(5-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)- amine (14).
1H NMR (D20) δ 7,20-7,09 (m, 3H, Har); 4,11 (hex, IH, CH, J= 6,8); 3,09-2,98 (m, 2H, CH2); 2,42-2-37 (m, IH, 1/2 CH2); 2,25 (s, 3H, CH3); 1 ,85-1 ,73 (m, IH, 1/2 CH2); 1,08 (d, 3H, CH3, J= 6,5). 13C NMR (D20) δ 168,4; 154,3 (d,
Figure imgf000034_0001
13,2); 1 16,4 (d,
Figure imgf000034_0002
19,5); 57,2; 30,5; 28,1 ; 21,3; 19,7. 19F NMR (D20) δ -128,3. Anal. (Ci2Hi5FN2,HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de (2-Chloro-5-méthyl-phényl)-(5-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)- amine (15).
1H NMR (D20) δ 7,38 (dd, IH, Har, J= 3,1, J= 7,8); 7,18 (d, IH, Har, J= 2,9); 7,16 (dd, IH, Har, J= 3,0, J= 7,7); 4,09-3,96 (m, IH, CH); 3,07-2,94 (m, 2H, CH2); 2,41-2,33 (m, IH, 1/2 CH2); 2,24 (s, 3H, CH3); 1,82-1,72 (m, IH, 1/2 CH2); 1,16 (d, 3H, CH3, J= 6,3). 13C NMR (D20) δ 168,5; 139,4; 131,2, 130,2; 128,0; 126,8; 124,4; 57,1 ; 30,2; 28,1; 19,8; 19,7. Anal. (Ci2H15ClN2,HCl) C, H, N
Chlorhydrate de (4-Fluoro-2-méthyl-phényl)-(5-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)- amine (16).
1H NMR (D20) δ 7,22 (dd, IH, Har, J= 5,4, J= 8,7); 7,09 (dd, IH, Har, J= 2,9, J= 8,7); 7,0 (dt, IH, Har, J= 2,9, J= 8,8); 4,14 (hex, IH, CH, J= 6,7); 3,1 1-3,03 (m, 2H, CH2); 2,45-2,97 (m, IH, 1/2 CH2); 2,17 (s, 3H, CH3); 1,81-1,74 (m, IH, 1/2 CH2); 1,11 (d, 3H, CH3, J= 6,4). 13C NMR (D20) δ 169,8; 161,9 (d,
Figure imgf000034_0003
2,8); 128,3 (d,
Figure imgf000035_0001
23,0); 55,6; 31,5; 28,8; 19,7; 19,5. 19F NMR (D20) δ -113,4. Anal. (Ci2Hi5FN2,HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-l-yl)-(5-Methyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol- 2-yl)-amine (17).
1H NMR (D20) δ 7.17 (d, 2H, Har, J= 7); 7.03 (t, 1H, Har, J= 7.1); 4.06-4.00 (m, 1H, CH); 3.04-2.97 (m, 2H, CH2); 2.72 (t, 2H, CH2, J= 5.7); 2.51 (t, 2H, CH2, J= 5.9); 2.40-2.32 (m, 1H, 1/2 CH2); 1.81-1.61 (m, 5H, 1/2 CH2 + 2xCH2); 1.15 (d, 3H, CH3, J= 6.4). 13C NMR (D20) 0 168.6; 140.1; 133.9; 133.0; 130.2; 126.6; 123.6; 56.6; 29.9; 28.9; 28.2; 24.1; 22.1; 22.0; 19.8. Anal. (Ci5H20N2.HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de Indan-5-yl-(5-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine (18).
1H NMR (D20) δ 7,26 (d, 1H, Har, J= 8,0); 7,08 (d, 1H, Har, J= 1,5); 6,96 (dd, 1H, Har, J= 1,9, J= 7,9); 4,03 (h, 1H, CH, J= 6,6); 2,99-2,92 (m, 2H, CH2); 2,80 (t, 4H, 2xCH2, J= 7,5); 2,35-2,29 (m, 1H, 1/2 CH2); 1 ,97 (qn, 2H, CH2, J= 7,5); 1,79-1,71 (m, 1H, 1/2 CH2); 1 ,16 (d, 3H, CH3, J= 6,4). 13C NMR (D20) δ 167,7; 145,7; 145,1; 132,7; 125,5; 121 ,9; 120,1; 56,9; 32,3; 32,0; 30,4; 28,0; 25,3; 19,8. Anal. (Ci4Hi8N2,HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de (6-Chloro-indan-5-yl)-(5-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine
(19) .
1H NMR (D20) δ 7,18 (s, 1H, Har); 6,91 (s, 1H, Har); 4,07 (h, 1H, CH, J= 6,6); 2,97-2,90 (m, 2H, CH2); 2,81 (t, 4H, 2xCH2, J= 7,5); 2,36-2,28 (m, 1H, 1/2 CH2); 1,97 (qn, 2H, CH2, J= 7,5); 1,79-1 ,71 (m, 1H, 1/2 CH2); 1 ,63 (d, 3H, CH3, J= 6,4). 13C NMR (D20) δ 168,5; 145,3; 145,9; 133,4; 127,5; 122,7; 121,6; 57,2; 32,2; 31,8; 30,6; 27,9; 25,5; 21 ,1. Anal. (CHHi7ClN2,HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de (7-Chloro-indan-4-yl)-(5-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine
(20) .
1H NMR (D20) δ 7,22 (d, 1H, Har, J= 8,3); 7,01 (d, 1H, Har, J= 8,4); 4,05 (h, 1H, CH, J= 6,4); 3,05-2,99 (m, 2H, CH2); 2,93 (t, 2H, CH2, J= 7,6); 2,81 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,40-2,32 (m, 1H, 1/2 CH2); 2,03 (qn, 2H, CH2, J= 7,6); 1,82-1,77 (m, 1H, 1/2 CH2); 1,17 (d, 3H, CH3, J= 6,4). 13C NMR (D20) δ 168,4; 145,1; 142,5; 130,5; 129,2; 127,8; 124,4; 56,8; 32,6; 30,1; 29,9; 28,2; 24,8; 19,9. Anal. (CI4HI8C1N2,HC1) C, H, N. Chlorhydrate de (2,3-Diméthyl-phényl)-(4-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine (21)·
1H NMR (D20) δ 7,21 (d, 1H, Har, J= 7,7); 7,16 (t, 1H, Har, J= 7,7); 7,03 (d, 1H, Har, J= 7,6); 3,71-3,65 (m, 1H, 1/2 CH2); 3,23-3,17 (m, 2H, 1/2 CH2 + CH); 2,74-2,70 (m, 2H, CH2); 2,30 (s, 3H, CH3); 2,11 (s, 3H, CH3); 1,12 (s, 6H, 2xCH3). 13C NMR (D20) δ 168,7; 139,5; 133,4; 132,8; 130,5; 126,8; 123,7; 54,5; 43,7; 37,0; 25,6; 19,4; 12,3. Anal. (Ci3Hi8N2,HCl) C, H, N. Chlorhydrate de Indan-5-yl-(4-méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine (22).
1H NMR (D20) δ 7,26 (d, 1H, Har, J= 8,0); 7,08 (d, 1H, Har, J= 1,5); 6,96 (dd, 1H, Har, J= 1,9, J= 7,9); 4,03 (h, 1H, CH, J= 6,6); 2,97-2,93 (m, 2H, CH2); 2,80 (t, 4H, 2xCH2, J= 7,5); 2,35-2,29 (m, 1H, 1/2 CH2); 1 ,97 (qn, 2H, CH2, J= 7,5); 1,79-1,71 (m, 1H, 1/2 CH2); 1 ,16 (d, 3H, CH3, J= 6,4). 13C NMR (D20) δ 167,7; 145,7; 145,1; 132,7; 125,5; 121 ,9; 120,1; 56,9; 32,3; 32,0; 30,4; 28,0; 25,3; 19,8. Anal. (Ci4Hi8N2,HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de (5,6,7,8-tétrahydro-naphthalen-l-yl)-(4-Méthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol- 2-yl)-amine (23).
1H NMR (D20) δ 7,17 (d, 2H, Har, J= 7); 7,03 (t, 1H, Har, J= 7,1); 4,07-3,99 (m, 1H, CH); 3,04-2,96 (m, 2H, CH2); 2,72 (t, 2H, CH2, J= 5,7); 2,51 (t, 2H, CH2, J= 5,9); 2,39-2,33 (m, 1H, 1/2 CH2); 1 ,81-1,61 (m, 5H, 1/2 CH2 + 2xCH2); 1 ,15 (d, 3H, CH3, J= 6,4). 13C NMR (D20) δ 168,6; 140,1; 133,9; 133,0; 130,2; 126,6; 123,6; 56,6; 29,9; 28,9; 28,2; 24,1; 22,1; 22,0; 19,8. Anal. (Ci5H20N2,HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de Indan-4-yl-(5,5-diméthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine (24). !H NMR (D20) δ 7,27 (t, 1H, Har, J= 8); 7,19 (d, 1H, Har, J= 7,5); 7,01 (d, 1H, Har, J= 7,6); 3,08 (t, 2H, CH2, J= 7,9); 2,88 (t, 2H, CH2, J= 7,5); 2,76 (t, 2H, CH2, J= 7,6); 2,13-1,95 (m, 4H, 2xCH2); 1,27 (s, 6H, 2xCH3). 13C NMR (D20) δ 166,7; 147,5; 140,3; 130,6; 127,9; 125,0; 122,7; 64,7; 34,3; 32,6; 30,0; 29,7; 26,8; 24,8. Anal. (Ci5H2iClN2,HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de (3-Chloro-2-méthyl-phényl)-(5,5-diméthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)- amine (25).
1H NMR (D20) δ 7,40 (d, 1H, Har, J= 7,9); 7,21 (d, 1H, Har, J= 7,9); 7,18 (t, 1H, Har, J= 7,8); 3,08 (t, 2H, CH2, J= 7,6); 2,19 (s, 3H, CH3); 1,95 (t, 2H, CH2, J= 7,8); 1,26 (s, 6H, 2xCH3). 13C NMR (D20) δ 166,7; 135,5; 133,4; 130,1 ; 128,1; 125,3; 65,0; 37,4; 29,6; 26,8; 24,9. Anal. (Ci3Hi7ClN2,HCl) C, H, N. Chlorhydrate de (2,3-Diméthyl-phényl)-(4,4-diméthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-amine (26).
1H NMR (D20) δ 7,24 (d, 1H, Har, J= 7,6); 7,17 (t, 1H, Har, J= 7,7); 7,06 (d, 1H, Har, J= 7,6); 3,32 (s, 2H, CH2); 2,87 (s, 2H, CH2); 2,25 (s, 3H, CH3); 2,09 (s, 3H, CH3); 1,16 (s, 6H, 2xCH3). 13C NMR (D20) δ 168,7; 139,5; 133,4; 132,8; 130,5; 126,8; 123,7; 59,2; 43,7; 37,0; 25,6; 19,4; 12,3. Anal. (Ci4H20N2,HCl) C, H, N.
Chlorhydrate de (3-Chloro-2-méthyl-phényl)-(4,4-diméthyl-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)- amine (27).
1H NMR (D20) δ 7,45 (d, 1H, Har, J= 7,9); 7,25 (d, 1H, Har, J= 7,9); 7,20 (t, 1H, Har, J= 7,8); 3,70 (m, 1H, 1/2 CH2); 3,19 (m, 2H, 1/2 CH2 + CH); 2,74 (m, 2H, CH2); 2,22 (s, 3H, CH3); 1,10 (d, 3H, CH3, J= 6,5). 13C NMR (D20) δ 169,1 ; 135,5; 133,4; 130,1; 128,1 ; 125,3; 54,2; 37,9; 29,5; 18,1 ; 14,2. Anal. (Ci3Hi7ClN2,HCl) C, H, N.
DESCRIPTION DES FIGURES
La figure 1A présente les études de compétition de la liaison à [125I]-PIC dans des
125 membranes de cellules 3T3 et 1B présente les études de compétition de la liaison à [ I]-PIC dans des membranes de cellules PC12 réalisées conformément à l'exemple 1.3. Chaque point est la moyenne de 2 à 4 expériences réalisées en triple.
Figure 1A : l'axe des ordonnées représente la liaison spécifique à [125I] PIC et l'axe des abscisses représente le log [M] en clonidine (carré) et composé 1 selon l'invention (triangles).
Figure 1B : l'axe des ordonnées représente la liaison spécifique à [125I] PIC et l'axe des abscisses représente le log [M] du composé 1.
La figure 2 présente l'effet du composé 1 selon l'invention à la dose de 3 μηιο les/1 sur la sécrétion d'adiponectine mesuré en l'absence ou en présence d'efaroxan à la dose de 100 μηιο les/1 conformément à l'exemple 1.4.
*** p<0, 001 par rapport au témoin ; ### p<0, 001 par rapport au composé 1.
L'axe des ordonnées représente la sécrétion en adiponectine exprimée en ng/ml/mg protéines.
L'axe des abscisses représente de gauche à droite : histogramme noir : groupe témoin, histogramme blanc : groupe traité par Efaroxan (100 μιηοΐ/ml), histogramme gris : groupe traité par le composé 1 (3 μηιοΐ/ml), et histogramme hachuré : groupe traité par le composé 1 (3 μιηοΐ/ml) + Efaroxan (100 μηιοΐ/ml).
La figure 3 représente la liste des systèmes sur lesquels le déplacement de la liaison spécifique par le composé 1 a été mesuré selon l'exemple 3.
Les figures 4A à 4C présentent les effets d'un traitement aigu par le composé 1 à une dose de 10 mg kg (i.v.) sur les paramètres hémodynamiques et l'activité sympathique de rats Sprague-Dawley anesthésiés à l'uréthane (1,5 g/kg, i. p.) conformément à l'exemple 4.
La figure 4A présente la variation de l'activité rénale sympathique en fonction du temps.
Axe des ordonnées : mesure de l'activité sympathique rénale.
Axe des abscisses : temps en minutes (la flèche montre le temps d'administration du composé 1).
La figure 4B présente la variation de pression artérielle en mm Hg en fonction du temps. Les cercles noirs représentent la pression artérielle moyenne ; les losanges noirs pointes en haut représentent la pression artérielle systolique et les losanges noirs pointes en bas représentent la pression artérielle diastolique.
Axe des ordonnées : mesure de la pression artérielle moyenne (PAM) systolique (PAS) et diastolique (PAD).
Axe des abscisses : temps en minutes (la flèche montre le temps d'administration du composé 1).
La figure 4C présente la variation de fréquence cardiaque (FC) en bpm en fonction du temps.
Axe des ordonnées : fréquence cardiaque (HR) exprimé en battements par minute (bpm)
Axe des abscisses: temps en minutes (la flèche montre le temps d'administration du composé 1).
Les figures 5A et 5B présentent les effets d'un traitement chronique par le composé 1 (20 mg/kg/j dans l'eau de boisson) sur le poids corporel (figure 5A) et la consommation de nourriture (figure 5B), chez des rats SHHF (spontaneously hypertensive, heart failure ; spontanément hypertendu, insuffisance cardiaque), durant les 12 semaines de traitement mesurés conformément à l'exemple 5.
Figure 5A : ordonnées : poids corporel en grammes ; abscisses : temps en semaines. Les carrés noirs représentent les témoins et les cercles noirs représentent le groupe traité avec le composé 1. ***: p<0,001 (ANOVA 2 facteurs).
Figure 5B : ordonnées : consommation de nourriture en gramme s/rat/jour ; abscisses : temps en semaines.
Les carrés noirs représentent les témoins et les cercles noirs représentent le groupe traité_avec le composé 1. ***: p<0,001 (ANOVA 2 facteurs).
Les figures 6A et 6B présentent les effets de 12 semaines de traitement par le composé 1 (20 mg kg/j dans l'eau de boisson) sur la pression artérielle (figure 6 A) et la fréquence cardiaque (figure 6B) chez des rats SHHF mesurés conformément à l'exemple 5.
A la fin du traitement, les rats SHHF ont été anesthésiés avec du pentobarbital sodique
(50 mg kg/i,p,) trachéotomisés et ventilés avec l'air ambiant.
La pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été enregistrées grâce à un cathéter inséré dans l'artère fémorale gauche.
Figure 6A: ordonnées : Pression artérielle en mm Hg ; de gauche à droite : pression artérielle diastolique (PAD), pression artérielle systolique (PAS) et pression artérielle moyenne (PAM). Les histogrammes en noir représentent le groupe témoin, les histogrammes en blanc représentent le groupe traité avec le composé 1. *: p<0,05 (test t de Student).
Figure 6B: ordonnées : fréquence cardiaque (FC) exprimée en battements par minute (bpm) ; l'histogramme en noir représente le groupe témoin, l'histogramme en blanc représente le groupe traité avec le composé 1.
Les figures 7A à 7C représentent les effets d'un traitement de 12 semaines avec le composé 1 (20 mg/kg/j dans l'eau de boisson) sur le cholestérol total plasmatique (figure 7A), les triglycérides (figure 7B) et les acides gras libres (figure 7C) dans le plasma des rats SHHF mesurés conformément à l'exemple 5.
A la fin du traitement, les rats SHHF ont été anesthésiés avec de l'isoflurane (2,5%) après un jeûne de 18h et des échantillons sanguins ont été obtenus à partir de la veine caudale.
Figure 7A : ordonnées : cholestérol total (mmol/1) ; histogramme noir : groupe témoin et histogramme blanc : groupe traité avec le composé 1. ****: p<0,0001 (test t de Student).
Figure 7B : ordonnées : triglycérides (mmol/1) ; histogramme noir : groupe témoin et histogramme blanc : groupe traité avec le composé 1. **: p<0,01;
Figure 7C : ordonnées : acides gras libres (mmol/1) ; histogramme noir : groupe témoin et histogramme blanc : groupe traité avec le composé 1. Les figures 8A à 8G représentent les effets du traitement de 12 semaines avec le composé 1 (20 mg kg/j dans l'eau de boisson) sur le métabolisme du glucose chez des rats SHHF mesurés conformément à l'exemple 5.
A la fin du traitement, les rats SHHF ont été anesthésiés avec du pentobarbital sodique (50 mg kg, i.p.) après 18 h de jeûne. La veine fémorale gauche a été cathétérisée pour prélever les échantillons sanguins pour les différents dosages. Pour effectuer le test de tolérance au glucose, une solution de glucose (0,5g/kg, iv) a été administrée et les concentrations plasmatiques de glucose ont été déterminées après 3, 6, 10, 15, 30 et 45 minutes.
Figure 8 A : ordonnées : glucose (mmol/1) ; histogramme noir : groupe témoin, histogramme blanc : groupe traité avec composé 1.
Figure 8B : ordonnées : insuline (ng/ml) ; histogramme noir : groupe témoin, histogramme blanc : groupe traité avec composé 1. ****: p<0,0001 (test t de Student).
Figure 8C : ordonnées : (indice HOMA d'insulino-résistance) ; histogramme noir : groupe témoin, histogramme blanc : groupe traité avec composé 1. ****: p<0,0001 (test t de Student).
Figure 8D: ordonnées : glucagon ; histogramme noir : groupe témoin, histogramme blanc : groupe traité avec composé 1. *: p<0,05 (test t de Student).
Figure8E : ordonnées : adiponectine ^g/ml) ; histogramme noir : groupe témoin, histogramme blanc : groupe traité avec le composé 1. ****: p<0,0001 (test t de Student).
Figure 8F : ordonnées : temps en minutes (carrés noirs : groupe témoin, cercles blancs : groupe traité avec le composé 1.
Figure 8G: ordonnées : Aire sous la courbe (AUC) après le test de tolérance au glucose ; histogramme noir : groupe témoin, histogramme blanc : groupe traité avec le composé 1.
***: p<0,001 (test t de Student).
Figure 9 donne les effets pharmaco logiques des composés 1-27 de l'invention sur la pression artérielle moyenne (PAM) et sur la fréquence cardiaque (FC) chez le rat normotendu anesthésié mesurés conformément à l'exemple 6. PARTIE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE 1: Expériences in vitro 1.1 Culture des cellules
Les préadipocytes murins 3T3-L1 ont été cultivés à confluence à 37°C dans du milieu DMEM contenant 4,5 g/litre de D-glucose, 10 % FCS, et des antibiotiques. A confluence, la différenciation des adipocytes 3T3-L1 a été initiée par addition pendant 48 h d'un mélange contenant 100 μΜ méthyl-isobutylxanthine, 100 nM dexamethasone, et 175 nM insuline. Les cellules ont été ensuite repiquées à nouveau tous les 2-3 jours avec du DMEM, 10 % de FCS et 175 nM d'insuline. Plus de 95 % des cellules ont le phénotype d'adipocytes matures, 10 jours après que la confluence ait été atteinte.
Les cellules PC- 12 sont cultivées dans des boites 75-cm2 dans un milieu DMEM (1000 mg/1 glucose) complémenté avec 10% de FBS inactivé par traitement à 56°C, 100 U/ml pénicilline et 100 μg/ml streptomycine. Quand les cellules ont atteint la confluence (3 à 4 jours après le début de la culture), elles sont récoltées et repiquées par action de 0,25% de trypsine durant 2 minutes à 37°C. Pour les études de liaison spécifique, le milieu est retiré et les cellules sont conservées par congélation à - 20°C jusqu'à utilisation pour la préparation membranaire.
1.2 Préparations membranaires et extraits cellulaires
Les adipocytes ont été lavés deux fois avec du PBS glacé, récoltés et homogénéisés dans du tampon Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM. Les homogénats ont été centrifugés à 20,000 x g for 15 min à 4°C, et le surnageant a été conservé à -80°C jusqu'à utilisation. Les culots ont été resuspendus dans du tampon Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, et stockés à - 80°C. Des aliquotes des homogénats et surnageants ont été utilisées pour déterminer le contenu protéique (BC Assay Uptima kit, Interchim, Montluçon, France), en utilisant la protéine BSA comme standard.
Les cellules de PC12, congelées, sont récupérées par grattage dans un tampon Tris-HEPES glacé (5 mM Tris-HEPES, pH 7.7, 0.5 mM EDTA, 0.5 mM EGTA, and 0.5 mM MgCl2) et homogénéisé avec un Porter. Après centrifugation à 75,000g pendant 20 min, le culot est lavé avec un tampon Tris-HEPES glacé puis centrifugé à nouveau. Cette dernière opération est réalisée deux fois. Les culots sont resuspendus dans le même tampon à une concentration de 1 à 2 mg de protéines / ml. Les préparations membranaires sont conservées à -80°C jusqu'à utilisation. 1.3 Test de liaison avec le composé 1 sur des préparations membranaires d'adipocytes et les cellules de PC12
1.3.1. Mode opératoire
Les tests de liaison spécifique en compétition ont été effectués en utilisant 0,5 nM
125
[ I]-PIC en présence de ΙΟμΜ rauwolscine pour les membranes de cellules 3T3 ou en absence de rauwolscine pour les cellules PC 12 et 6 concentrations différentes du ligand à étudier, de 10"9 à 10"4M.
L'incubation a été initiée par addition de membranes de cellules 3T3 (10-26 μg de protéines) ou de cellules PC12 (10-25 μg of protéines) dans un volume final de 250 μΐ de tampon Tris-HEPES (50mM Tris-HEPES, pH 7,7, 0,5mM EDTA, 0,5mM EGTA et 0,5mM MgCl2) et a été effectuée à 25°C durant 45 min.
La réaction a été arrêtée par fïltration rapide sous vide à travers des filtres en fibre de verre GF/B traités par PEI 0,3% avec un appareil de fïltration de type Brandel® suivi par trois lavages rapides des filtres avec 3 ml de tampon Tris-HCl 50mM glacé, pH 7,4. La radioactivité retenue sur les filtres séchés a été déterminée par un compteur gamma Minaxi (Packard, Meriden, CT, U,S,A,). La liaison non spécifique a été déterminée par la liaison de [125I]PIC en présence de 10 μΜ PIC, et représente environ 43 % du total de la radioactivité. Le choix de 10 μΜ PIC vient d'expérience pilotes montrant qu'à cette concentration, la liaison résiduelle obtenue avec le PIC était similaire à celle obtenue avec la clonidine.
1.3.2. Résultats
Les résultats sont présentés sur la figure 1.
La liaison spécifique de 0,5 nM [125I]-PIC a été mesurée. Elle est comprise de 2633 à 6652 cpm dans la préparation membranaire d'adipocytes 3T3 et de 2100 à 3400 cpm dans la préparation membranaire de cellules de PC12.
Dans les préparations membranaires d'adipocytes (3T3), la clonidine, molécule de référence pour le RIi, est capable de déplacer la liaison spécifique de [125I]-PIC dans la préparation de membranes cellulaires 3T3 avec deux affinités (CI 50 = 54,9 ± 5,4 nM (57 % des sites totaux) et 8144 ± 426 nM, n=2) démontrant la présence du récepteur L dans la préparation de membranes 3T3-L1. De plus, le composé 1 sélectif déplace la liaison spécifique
125
de [ I]-PIC sur le récepteur Ii sur un site de haute affinité (CI50 = 104 ± 7 nM (n=4) (figure 1A)).
Dans les préparations membranaires de cellules de PC12, le composé 1 sélectif du
125
récepteur Ii déplace la liaison spécifique de [ I]-PIC avec deux affinités (haute affinité CI50 = 3,2 + 0,7 nM (55%) et faible affinité 30698 + 5433 nM n=2) comme montré dans la fig.l B.
L'affinité pour le récepteur <¾Α -adrénergique a été étudiée (voir tableau I au point 2.2). Aucun déplacement significatif n'a été observé à la concentration de 10"5 M.
Les affinités du composé 1 pour plus de 50 récepteurs et transporteurs ont été déterminées. Le composé 1 ne présente aucune affinité similaire à celle pour le récepteur des imidazolines (figure 3).
1.4 Production d'adiponectine
1.4.1. Mode opératoire
Pour déterminer la sécrétion d'adiponectine par les adipocytes matures, des adipocytes différentiés 3T3-L1 (10 jours après confluence) sont mis en culture dans des plaques 12 puits et lavés trois fois avec du DMEM, puis cultivés pendant 6 h dans le DMEM seul, en l'absence ou en présence de 3 μΜ du composé 1. Dans certains puits, l'antagoniste sélectif des récepteurs des imidazolines L, efaroxan (100 μΜ) a été ajouté 30 min avant l'exposition au composé 1.
Le milieu de culture a été ensuite collecté, centrifugé pendant 3 min à 10 000g pour retirer les contaminants cellulaires, et le surnageant a été stocké à -80°C jusqu'à utilisation.
Après deux lavages par du PBS froid, les adipocytes ont été collectés dans du PBS, homogénéisés, et stockés à -80°C. Une aliquote d'homogénat d'adipocyte a été conservée pour la détermination des protéines. L'adiponectine a été mesurée par un kit ELIS A selon les recommandations du fournisseur. La concentration en adiponectine a été normalisée avec le contenu protéique cellulaire.
1.4.2. Résultats
Les résultats sont présentés figure 2.
Le composé 1 à une dose de 3 μηιοΐ/ΐ a induit une augmentation de la sécrétion d'adiponectine par les adipocytes 3T3-L1 (378 ± 38 vs 212,6 ± 19,1 ng/ml/mg de protéines p<0,001). Une pré incubation avec de l'efaroxan, un antagoniste sélectif des récepteurs Ii à une dose de 100 μηιοΐ/ΐ, antagonise l'augmentation de la sécrétion d'adiponectine (236 ± 19,2 vs 378 ± 38 ng/ml/mg de protéines, p<0,001) tandis que l'efaroxan seul, à la même dose, n'a pas d'effet significatif comparé au témoin (175,2 ± 15,5 vs 212,6 ± 19,1 ng/ml/mg de protéines, p>0,05).
EXEMPLE 2 : Etude de liaison spécifique sur les plaquettes humaines.
2.1 Mode opératoire
2.1.1. Etude de liaison spécifique du récepteur Ij.
Les tests de liaison ont été effectués à 37 °C utilisant comme radio ligand le [125I]LNP
91 1 selon la procédure générale décrite mais adaptée aux plaquettes entières lavées (Greney, H,; Urosevic, D,; Schann, S,; Dupuy, L,; Bruban, V,; Ehrhardt, J,-D,; Bousquet, P,; Dontenwill, M. [125I]2-(2-Chloro-4-iodo-phénylamino)-5-méthyl-pyrroline (LNP911), a High- Affïnity Radioligand Sélective for I\ Imidazoline Receptors. Mol. Pharmacol. 2002, 62, 181- 191).
L'incubation a été initiée par addition de 900 à 950 μΐ de suspension de plaquettes à une concentration de 500000/μ1 dans un volume final de 1 ml de Tyrode albumine et a été effectuée à 37 °C durant 5 min (conditions d'équilibre). Les essais de compétition ont été effectués en utilisant une concentration unique de radioligand (50 pM, 200 000 cpm), en présence de concentration croissante de ligand non marqué approprié. La liaison non spécifique a été déterminée par la liaison de [125I] LNP 91 1 en présence de 100 nM de LNP
125
91 1 non marqué et représente environ 10% de la radioactivité totale quand 50 pM de [ I] LNP 911 sont utilisés.
La réaction a été arrêtée par filtration rapide sous vide à travers des filtres en fibre de verre GF/C suivi par cinq lavages rapides des filtres avec 3 ml de Tyrode glacé (137 nM NaCl, 2,7 nM KC1, 12 nM NaHC03, 0,36 nM NaH2P04, pH 7,35). La radioactivité a été mesurée sur un compteur gamma (Wallac 1410).
2.1.2 Etude de liaison des récepteurs (l2adrénergiques.
La préparation membranaire a été réalisée comme décrit par Newman-Tancredi, A,;
Nicolas, J,-P,; Audinot, V,; Gavaudan, S,; Verriele, L,; Touzard, M,; Chaput, C,; Richard, N,; Millan, N. J. (Action of alpha2 Adrenoreceptor Ligands at alpha2A and 5-HT1A Receptors: the Antagonist, Atipamezole, and the Agonist, Dexmedetomidine, are Highly Sélective for alpha2A Adrenorecptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1998, 358, 197-206).
Ces membranes (30 μg protéines/ml pour CHO-ha2A et CHO-ha2B, 100 μg protéine /ml pour CHO-ha2c) ont été incubées pendant 60 min à température ambiante dans un tampon de liaison (33 mM Tris HCl, 1 mM EDTA, pH 7,5) dans un volume final de 500 μL· contenant 0,8 ou 1 ou 2 nM [3H]RX821002 respectivement pour les récepteurs adrénergiques hoc2A, hoc2B et hoc2c.
L'incubation a été arrêtée par fïltration rapide sous vide à travers des filtres en fibre de verre GF/C suivi par trois lavages successifs avec un tampon de liaison glacé.
La liaison non spécifique a été déterminée par 10 μΜ de phentolamine.
2.2 Résultats
Les essais de compétition ont été analysés par régression non linéaire en utilisant le programme GraphPad
Les Ki ont été déterminés en utilisant la méthode de Cheng et Prussof (Cheng, Y. C,; Prusoff, W. H. Relationship between the Inhibition Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor which Causes 50 per Cent Inhibition (I50) of an Enzymatic Reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108).
Les résultats sont présentés dans le tableau I ci-dessous :
TABLEAU I
Composés Ii Ki (M) 0C2 Ki (M)§
1 8,1 10"y > I0"s
5 1 ,9 10"s > I0"s
8 2,2 x 10"IU > I0"s
9 2,8 x 10"9 > ÎO"5
13 1 ,2 x 10_ > I0"s
20 2,8 x 10"y > I0"s
r l25- n
effectuée sur des cellules PC 12 avec [ I]PIC;
§ mesuré sur des cellules CHO avec de la phentolamine. Les résultats présentés ci-dessus montrent clairement la spécificité des composés de l'invention pour le récepteur aux imidazolines de type 1 par rapport aux récepteurs adrénergiques <¾. EXEMPLE 3 : Etude de liaison spécifique du composé 1 sur différents récepteurs, transporteurs et enzymes
3.1. Mode opératoire
Le composé 1 a été testé à deux concentrations 10"7 (1.0E-07) M et 10"5 M (1.0E-05) sur différents récepteurs, transporteurs et enzymes selon des techniques décrites dans la littérature et adaptées au laboratoire.
3.2. Résultats
Ils sont donnés dans le tableau de la figure 3.
Les résultats présentés ci-dessus montrent clairement que le composé 1 ne se lie à aucun des récepteurs, transporteurs et enzymes testés avec une affinité similaire à celle qu'a le composé 1 pour les RIi.
EXEMPLE 4 : Mesure de l'activité rénale nerveuse sympathique (RSNA) : Effet d'un traitement aigu par le composé 1 à 10 mg/kg (i.v.) sur les paramètres hémodynamiques et l'activité sympathique.
4.1. Mode opératoire
Des rats mâles Sprague-Dawley (10 semaines; Laboratoires Charles River, L'Arbresle, France) ont été anesthésiés avec de l'uréthane (1,5 g/kg i.p., complété par 0,1 g/kg i.v. si nécessaire) et placés sur une couverture chauffante pour maintenir la température rectale à 37°C. Des cathéters ont été insérés dans l'aorte abdominale inférieure et la veine cave inférieure pour la mesure de la pression artérielle et l'administration du composé respectivement.
Le nerf rénal gauche a été isolé soigneusement et une branche majeure du nerf a été placée sur une électrode bipolaire platine-iridium et isolée avec du gel de silicone (604A et B; Wacker Chemie, Munich, Allemagne). Tout le long de l'expérience, le rat a été ventilé au moyen d'une canule trachéale (7-8 ml/kg X 72 cycles/min) avec un mélange d'oxygène et d'air (~8%-20%).
La pression artérielle a été mesurée en connectant le cathéter artériel à un transducteur de pression (TNF-R; Ohmeda, Bilthoven, Hollande) couplé à un amplificateur (model 13- 4615-52; Gould, Cleveland, OH).
L'activité du nerf sympathique rénal (ANSR) a été amplifiée (X50,000), la bande passante filtrée (300-3 000 Hz: Model P-51 1J; Grass, Quincy, MA), et rectifiée par un rectifieur analogique fait maison incluant un filtre basse fréquence avec une fréquence de coupure de 150 Hz.
Les 2 paramètres ont été enregistrés en continu grâce à un ordinateur équipé d'un convertisseur analogique digital (model AT-MIO-16; National Instruments, Austin, TX), et logiciel LabVIEW 5,1 (National Instruments).
La pression artérielle et l'ANSR ont été enregistrées avant (ligne de base) et après administration de composé 1 (10 mg kg, i.v.). A la fin de la session d'enregistrement, la chlorisondamine, bloqueur ganglionnaire, a été administrée (2,5 mg/kg i.v.) pour évaluer le niveau de bruit de fond qui a été ensuite soustrait de toutes les données de l'ANSR pour les analyses suivantes. A la fin de l'expérience, les rats ont été euthanasiés avec une overdose intraveineuse de pentobarbital sodique.
4.2. Résultats
Les résultats sont présentés figures 4A à 4C.
Le composé 1, à une dose de 10 mg/kg, iv, provoque une diminution de 50% de l'activité sympathique rénale (figure 4A).
En parallèle, le compose 1 à la même concentration provoque une forte diminution de la pression artérielle (PAS: 105,3±3 vs 141 ,7±2,3 mmHg, p<0,001; PAM: 77,4±3,6 vs 108±3,4 mmHg, p<0,0001; PAD: 58,6±3,4 vs 83,2±4 mmHg, p<0,001) et de la fréquence cardiaque (288,4±10,3 vs 331,4±14 bpm, p<0,01) (figures 4B et 4C). La diminution de l'activité sympathique rénale, de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque dure plus d'une heure. EXEMPLE 5 : Mesure de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, des paramètres biochimiques plasmatiques et le métabolisme du glucose : Effet d'un traitement chronique par le composé 1 à la dose de 20 mg/kg/j per os pendant 12 semaines
5.1. Mode opératoire
5.1.1 Animaux
Des rats mâles SHHF (spontaneously hypertensive, heart failure ; spontanément hypertendu, insuffisance cardiaque) âgés de 12 semaines ont été utilisés dans cette étude (Centre d'Elevage Charles River, L'Arbresle, France).
Les animaux ont été placés dans une pièce à température et lumière contrôlées avec un accès libre à l'eau du robinet et ont été nourris avec un régime standard (A04, SAFE, Augy France). Cette étude a été menée en accord avec les recommandations institutionnelles et les règles formulées par la Communauté Européenne pour l'utilisation d'animaux expérimentaux (L358-86/609/EEC).
5.1.2 Traitement chronique par le composé 1
Le composé 1 a été administré dans l'eau de boisson pendant 12 semaines à la dose de 20 mg/kg/j (n=17). La consommation d'eau est mesurée régulièrement de manière à ajuster la concentration en composé 1. Des rats SHHF témoins non traités ont bu de l'eau normale (n=10).
Le poids corporel, la prise d'eau et de nourriture ont été mesurés tous les jours. Après 12 semaines de traitement, des prélèvements sanguins ont été effectués. Trois jours après, la pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été enregistrées et un test de tolérance au glucose a été effectué.
5.1.3. Enregistrement de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque
Les rats ont été anesthésiés avec du pentobarbital 50 mg/kg, ip (Céva santé animale, Libourne, France) et trachéotomisés. La veine et l'artère fémorale ont été cathétérisées pour l'administration des substances et la mesure de la pression artérielle respectivement. Les rats ont été ventilés avec l'air ambiant et paralysés par une administration de bromure de pancuronium (1,5 mg/kg, iv ; Organon SA, France). La pression artérielle a été enregistrée après stabilisation avec un transducteur de pression (Gould P23XL) et un enregistreur (Gould electronics BS 272, Longjumeau, France). La pression artérielle moyenne (MAP) a été calculée comme la pression diastolique plus un tiers de la pression artérielle différentielle. La fréquence cardiaque a été enregistrée également à partir du signal de pression avec un amplificateur Gould Biotach (model 13-4615-66).
Les résultats sont présentés dans les figures 6 A et 6B.
Après 12 semaines de traitement à la dose de 20 mg/kg/j par le composé 1 dans l'eau de boisson, la pression artérielle des rats SHHF est significativement diminuée (153±7 vs 176±6 mmHg, p<0,05) (figure 6 A), mais la fréquence cardiaque n'est pas modifiée (367±6 vs 361±8 bpm, p>0,05) (figure 6B).
5.1.4 Mesure des paramètres biochimiques plasmatiques
Après 12 semaines de traitement, des échantillons sanguins ont été obtenus à partir de veine caudale de la queue de rats anesthésiés (isofiurane 2,5%, Abbott, Rungis, France) après un jeûne de 18h.
Les échantillons sanguins ont été centrifugés pendant 15 minutes à 2000 g et le plasma a été congelé à -80°C jusqu'aux dosages du glucose, du cholestérol total, des cholestérols HDL et LDL, et des acides gras. Ces dosages ont été effectués sur le "Plateau Technique Biologique des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg" (Advia 2400, Bayer HealthCare).
L'insuline, la leptine, l'adiponectine et le glucagon ont été dosés par des kits ELISA (insuline: Mercodia, Uppsala, Suède, leptine: Yanaihara Institute Inc,, Shizuoka, Japon adiponectine: B-Bridge International, Mountain View, USA et glucagon: Gentaur, Kampenhout, Belgique) selon les recommandations du fournisseur.
Les résultats sont présentés figures 7A à 7C et figures 8 A à 8E.
Après 12 semaines de traitement avec le composé 1 , une importante diminution du cholestérol plasmatique total est observée (2,7±0,09 vs 3,8±0,18 mmol/1, P< 0,0001) (figure 7A). Le composé 1 provoque aussi une baisse de la concentration en triglycérides plasmatiques (3,8±0,25 vs 4,59±0,23 mmol/1, p<0,01) (figure 7B) ; les acides gras libres ne sont pas affectés par le traitement (figure 7C).
La glycémie à jeun n'est pas affectée par le traitement (figure 8 A), mais l'insuline plasmatique à jeun est diminuée significativement (15,2±2 vs 46,8±3,7 ng/ml, p<0,0001) (figure 8B). Le calcul de l'index de HOMA-IR confirme que les rats SHHF traités ont une meilleure sensibilité à l'insuline que les rats SHHF témoins (110± 14 vs 534±38, p<0,0001) (figure 8C). Enfin, le composé 1 provoque une baisse significative de glucagon (77,3±14 vs 161,3±33 pg/ml, p<0,05) (figure 6D) et une forte augmentation de la concentration en adiponectine plasmatique (10,6±0,52 vs 5,54±0,14 μg/l, p<0,0001) (figure 8E).
5.1.5 Test de tolérance au glucose (IVGTT)
Une solution de glucose à 0,5 g/kg a été administrée par voie intra veineuse. La concentration plasmatique de glucose a été évaluée en utilisant un glycomètre avant l'injection aux animaux à jeun depuis 18h, puis 3, 6, 10, 15, 30, et 45 min après l'administration du glucose (Accu Check Go, Roche Diagnostics, Meylan, France). Les aires sous les courbes (AUC) ont ensuite été déterminées pour comparer les groupes.
5.2. Résultats
5.2.1 Mesure du poids corporel et la consommation de nourriture
Les résultats sur le poids et la consommation de nourriture sont présentés figures 5A et
5B.
Après 9 semaines de traitement et jusqu'à la fin du traitement, les rats SHHF traités par le composé 1 présentent un poids corporel inférieur à celui des témoins ; leur consommation de nourriture est déjà inférieure à celle des témoins après une semaine de traitement (figures 5A et 5B).
5.2.2. Mesure des paramètres biochimiques plasmatiques
Les résultats sont présentés figures 7 A à 7C et figures 8 A à 8E.
Après 12 semaines de traitement avec le composé 1, une importante diminution du cholestérol plasmatique total est observée (2,7±0,09 vs 3,8±0,18 mmol 1, P< 0,0001) (figure 7A). Le composé 1 provoque aussi une baisse de la concentration en triglycérides plasmatiques (3,8±0,25 vs 4,59±0,23 mmol/1, p<0,01) (figure 7B) ; les acides gras libres ne sont pas affectés par le traitement (figure 7C).
La glycémie à jeun n'est pas affectée par le traitement (figure 8 A), mais l'insuline plasmatique à jeun est diminuée significativement (15,2±2 vs 46,8±3,7 ng/ml, p<0,0001) (figure 8B). Le calcul de l'index de HOMA-IR confirme que les rats SHHF traités ont une meilleure sensibilité à l'insuline que les rats SHHF témoins (1 10±14 vs 534±38, p<0,0001) (figure 8C). Enfin, le composé 1 provoque une baisse significative de glucagon (77,3±14 vs 161,3±33 pg/ml, p<0,05) (figure 6D) et une forte augmentation de la concentration en adiponectine plasmatique (10,6±0,52 vs 5,54±0,14 μg/l, p<0,0001) (figure 8E).
5.2.3. Test de tolérance au glucose (IVGTT)
Les résultats sont présentés figures 8F et 8G.
Le composé 1 augmente la tolérance au glucose des rats SHHF (AUC : 556±20 vs 710±37 mmol.min/1, p<0,001) (figures 8F et 8G).
EXEMPLE 6 : Mesure de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque : Effet d'un traitement aigu par voie intraveineuse ou intracisternale 6.1. Mode opératoire
Des rats mâles adultes Wistar ont été anesthésiés avec du pentobarbital 50 mg/kg, ip et leur température physiologique a été maintenue constante. Les animaux ont été trachéotomisés et la carotide gauche a été cathérisée pour permettre l'administration i.v. Les animaux ont été paralysés par une administration de bromure de pancuronium (1 mg kg, iv ; Organon SA, France) et ventilés avec l'air ambiant (Hugo Sachs modèle électronique 7025). Un cathéter a été introduit dans l'artère fémorale gauche et connecté à un transducteur de pression et un enregistreur (Gould electronics BS 272, Longjumeau, France). La fréquence cardiaque, la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique et la pression artérielle moyenne (PAM) ont été enregistrées en continu à partir du signal de pression (Gould Biotach amplifier model 13-4615-66) ; [PAM = PAD +1/3 (PAS-PAD)]. La pression artérielle moyenne (PAM) et la fréquence cardiaque (FC) sont mesurées pendant 90 minutes.
6.2. Résultats
Les résultats sont exprimés comme la variation maximale de la pression artérielle moyenne exprimée en mm de mercure (mmHg) et de la fréquence cardiaque exprimée en battements par minutes (bpm) comparativement aux valeurs basales avant traitement. Le pourcentage de variation correspondant est également déterminé. Les résultats sont considérés comme significatifs lorsque la variation est supérieure de 10 % à la valer de base.
Dans les expériences où la drogue est injectée par la voie intracistemale, 0,2 ml d'une solution de drogue est injecté après retrait d'un volume identique de liquide céphalorachidien.
Les résultats sont présentés dans le tableau de la Figure 9.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000053_0001
dans laquelle :
a) soit RI 2 représente H, et
- RI et R2 représentent indépendamment les uns des autres :
un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un bicycloalkyle en C5-C6, une chaîne polyéther, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une amine primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, ou un cycloalkyle en C3-C6, ou
RI et R2 forment ensemble un cycle en C5,
- R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres :
un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un bicycloalkyle en C5-C6, une chaîne polyéther, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, OH, SH, une amine primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, ou un cycloalkyle en C3-C6,
- R6, R7, R9 et RI 1 représentent des hydrogènes,
- R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié ; b) soit R12 représente CH(R13)(CH2) et forme un cycle en C5 avec R5, R13 représentant H ou CH3,
- RI , R2, R3 et R4 sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un alcène en C2-C8, un alcoxy en Cl à C8 linéaire ou ramifié, un cycloalkyle en C3-C6, un bicycloalkyle en C5-C6, une chaîne polyéther, un perfluoroalkyle en C1-C5, un acyle en C1-C8, -OH, -SH, une amine primaire, secondaire ou tertiaire, -CN, -C02H, -C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8, et un cycloalkyle en C3-C6 ;
- R6, R7, R9 et RI 1 représentent des hydrogènes,
- R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié,
à condition qu'au moins un parmi RI et RI 3 ne soit pas un hydrogène,
et leurs sels pharmaco logiquement acceptables.
Composés selon la revendication 1 , de formule générale (la) suivante :
Figure imgf000054_0001
dans laquelle
R3 et RI 2 sont des hydrogènes,
R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, et
R4 et R5 sont sélectionnés indépendamment parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C3, un acyle en C1-C3, OH, SH, une amine primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, et C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3, de préférence parmi groupe consistant en un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C3, et un acyle en C1-C3.
Composés selon la revendication 2, dans laquelle R4 et R5 sont des hydrogènes. Composés selon la revendication 1, de formule générale (Ib) suivante :
Figure imgf000055_0001
dans laquelle
RI 2 est un hydrogène,
R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié,
RI et R2 sont sélectionnés indépendamment parmi le groupe consistant en un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C3, et un acyle en C1-C3, et
R3, R4 et R5 sont sélectionnés indépendamment parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en C1-C3, un acyle en C1-C3, OH, SH, une aminé primaire, secondaire ou tertiaire, CN, C02H, et C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3, de préférence parmi groupe consistant en un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoroalkyle en Cl- C3, et un acyle en C1-C3.
Composés selon la revendication 4, dans laquelle R3, R4 et R5 sont des hydrogènes.
6. Composés selon la revendication 4 ou 5, dans laquelle RI et R2 sont sélectionnés indépendamment parmi le groupe consistant en un halogène et un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, choisis parmi l'une des formules suivantes:
Figure imgf000056_0001
8. Composés selon la revendication 1, de formule générale (le) suivante :
Figure imgf000056_0002
dans laquelle,
- RI , R2, R3 et R4 sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène, un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un alcoxy en Cl à C3 linéaire ou ramifié, un perfluoro alkyle en C1-C3, un acyle en C1-C3, OH, SH, une amine primaire, secondaire ou tertiaire, -CN, -C02H, et -C02R' dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C3;
- R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un hydrogène,
à condition qu'au moins un parmi RI et RI 3 ne soit pas un hydrogène.
9. Composés selon la revendication 8, dans laquelle
- R2, R3, R4 sont des hydrogènes,
- RI 3 est H et RI est un halogène et un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié; ou
RI 3 est un méthyle, et RI est sélectionné parmi le groupe consistant en un hydrogène, un halogène et un alkyle en Cl à C3 linéaire ou ramifié ; et
- R8 et RIO sont sélectionnés parmi le groupe consistant en un hydrogène et un alkyle en Cl à C5 linéaire ou ramifié, au moins l'un des deux étant un hydrogène. 10. Composés selon la revendication 8 ou 9 choisis parmi l'une des formules suivantes:
Figure imgf000057_0001
12
Figure imgf000057_0002
1 1. Composés tels que définis dans l'une des revendications 1 à 10, pour leur utilisation pour la prévention et/ou le traitement du syndrome métabolique.
12. Composition pharmaceutique comprenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 10 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, administrable par voie orale.
14. Composition pharmaceutique administrable par voie orale selon la revendication 13, dans laquelle le principe actif est à une dose comprise de 1 mg/kg à 100 mg/kg chez l'homme.
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CY20161100829T CY1118117T1 (el) 2011-04-19 2016-08-22 Νεα αμινο-πυρρολινικα παραγωγα και η χρηση τους στην προληψη ή και τη θεραπεια του μεταβολικου συνδρομου
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016510313A (ja) * 2012-12-19 2016-04-07 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺菌剤としてのジフルオロメチル−ニコチン酸−インダニルカルボキサミド類
WO2023084054A1 (fr) 2021-11-12 2023-05-19 3Z Ehf Traitement d'un tdah à l'aide de liants sélectifs du récepteur de l'imidazoline 11

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3563994A (en) * 1967-04-24 1971-02-16 Bayer Ag Ortho-substituted 2-phenyl-imino-1-aza-cycloalkanes
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
WO2011044229A1 (fr) * 2009-10-06 2011-04-14 Allergan, Inc. Dérivés de 2h-pyrrol-5-amine utilisés en tant que modulateurs des récepteurs alpha-adrénergiques
WO2011050030A1 (fr) * 2009-10-21 2011-04-28 Allergan, Inc. Modulateurs du récepteur alpha-adrénergique

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3679692A (en) * 1969-10-01 1972-07-25 Mead Johnson & Co Iminomethylindolines

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3563994A (en) * 1967-04-24 1971-02-16 Bayer Ag Ortho-substituted 2-phenyl-imino-1-aza-cycloalkanes
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
WO2011044229A1 (fr) * 2009-10-06 2011-04-14 Allergan, Inc. Dérivés de 2h-pyrrol-5-amine utilisés en tant que modulateurs des récepteurs alpha-adrénergiques
WO2011050030A1 (fr) * 2009-10-21 2011-04-28 Allergan, Inc. Modulateurs du récepteur alpha-adrénergique

Non-Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANASTASIADOU, M; DANOUN, S; CRANE, L; BAZIARD-MOUYSSET, G; PAYARD, M; CAIGNARD, D,-H; RETTORI, M,-C; RENARD, P.: "Synthesis and Pharmacological Evaluation of Imidazoline Sites Il and 12 Sélective Ligands", BIOORG. MED. CHEM., vol. 9, 2001, pages 585 - 592
BERGE ET AL.: "Pharmaceutical Salts", JOURNAL DE PHARMACEUTICAL SCIENCE, vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: doi:10.1002/jps.2600660104
BOUSQUET, P; FELDMAN, J.: "Drugs Acting on Imidazoline Receptors: a Review of their Pharmacology, their Use in Blood Pressure Control and their Potential Interest in Cardioprotection", DRUGS, vol. 58, 1999, pages 799 - 812, XP000892812, DOI: doi:10.2165/00003495-199958050-00003
CHAN, S. L. F.: "Clonidine-displacing Substance and its Putative Role in Control of Insulin Sécrétion : A Minireview", GEN. PHARMACOL., vol. 31, 1998, pages 525 - 529
CHENG, Y. C; PRUSOFF, W. H.: "Relationship between the Inhibition Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor which Causes 50 per Cent Inhibition (I50) of an Enzymatic Reaction", BIOCHEM. PHARMACOL., vol. 22, 1973, pages 3099 - 3108, XP001106687, DOI: doi:10.1016/0006-2952(73)90196-2
CHU, T. C; R,, S. R; OGIDIGBEN, M. J; POTTER, E. D.: "Potential Mechanisms of Moxonidine-induced Ocular Hypotension: Role of Norepinephrine", J. OCUL. PHARMACOL. THER., vol. 13, 1997, pages 489 - 496
DE JONG A P ET AL: "Relationships between structure and alpha-adrenergic receptor affinity of clonidine and some related cyclic amidines", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, ELSEVIER SCIENCE, NL, vol. 69, no. 2, 16 January 1981 (1981-01-16), pages 175 - 188, XP025547328, ISSN: 0014-2999, [retrieved on 19810116], DOI: 10.1016/0014-2999(81)90412-X *
DE SARRO, G. B; ASCIOTI, C; FROIO, F; LIBRI, V; NISTICO, G.: "Evidence that Locus Cœruleus is the Site where Clonidine and Drugs Acting at ai- et a2-Adrenoceptors Affect Sleep et Arousal Mechanisms", BR. J. PHARMACOL., vol. 90, 1987, pages 675 - 685
ENGLEN, R. M; HUDSON, A. L; KENDALL, D. A; NUTT, D. J; MORGAN, N. G; WILSON, V. G; DILLON, M. P.: "Seeing Through a Glass Darkly' : Casting Light on Imidazoline 'I' Sites", TRENDS PHARMACOL. SCI., vol. 19, 1998, pages 381 - 390, XP004145678, DOI: doi:10.1016/S0165-6147(98)01244-9
FRED M HERSHENSON ET AL: "Synthesis and Antihypertensive Activity of 2-Arylamino-1-azacycloalkenes", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 14, no. 10, 1 October 1971 (1971-10-01), pages 907 - 909, XP002622490, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM00292A003 *
GRENEY, H; UROSEVIC, D; SCHANN, S; DUPUY, L; BRUBAN, V; EHRHARDT, J,-D; BOUSQUET, P; DONTENWILL, M.: "125I]2-(2-Chloro-4-iodo-phénylamino )-5-méthyl-pyrroline (LNP911), a High-Affinity Radioligand Selective for I1 Imidazoline Receptors", MOL. PHARMACOL., vol. 62, 2002, pages 181 - 191, XP002659073, DOI: doi:10.1124/mol.62.1.181
GRENEY, H; UROSEVIC, D; SCHANN, S; DUPUY, L; BRUBAN, V; EHRHARDT, J,-D; BOUSQUET, P; DONTENWILL, M.: "125I]2-(2-Chloro-4-iodo-phénylamino)-5-méthyl-pyrroline (LNP911), a High-Affinity Radioligand Selective for I1 Imidazoline Receptors", MOL. PHARMACOL., vol. 62, 2002, pages 181 - 191
HEAD, G. A; MAYOROV, D. N.: "Imidazoline Receptors, Novel Agents and Therapeutic Potential", CARDIOVASC. HEMATOL. AGENTS MED. CHEM., vol. 4, 2006, pages 17 - 32
HUGGETT R. J.; BURNS J.; MACKINTOSH A.F.; MARY D.A.S.G., SYMPATHETIC NEURAL ACTIVATION IN NONDIABETIC METABOLIC SYNDROME AND ITS FURTHER AUGMENTATION BY HYPERTENSION HYPERTENSION, vol. 44, 2004, pages 847 - 852
MUNK, S. A; LAI, R. K; BURKE, J. E; ARASASINGHAM, P. N; KHARLAMB, A. B; MANLAPAZ, C. A; PADILLO, E. U; WIJONO, M. K; HASSON, D. W;: "Synthesis and Pharmacologie Evaluation of 2-endo-Amino-3-exo-isopropylbicyclo[2,2,1]heptane: A Potent Imidazoline, Receptor Specific Agent", J. MED. CHEM, vol. 39, 1996, pages 1193 - 1195
NEWMAN-TANCREDI, A; NICOLAS, J,-P; AUDINOT, V; GAVAUDAN, S; VERRIELE, L; TOUZARD, M; CHAPUT, C; RICHARD, N; MILLAN, N. J.: "Action of alpha2 Adrenoreceptor Ligands at alpha2A and 5-HT1A Receptors: the Antagonist, Atipamezole, and the Agonist, Dexmedetomidine, are Highly Selective for alpha2A Adrenorecptors", NAUNYN-SCHMIEDEBERG'S ARCH. PHARMACOL., vol. 358, 1998, pages 197 - 206
PIGINI, M; BOUSQUET, P; CAROTTI, A; DONTENWILL, M; GIANNELLA, M; MORICONI, R; PIERGENTILI, A; QUAGLIA, W; TAYEBATI, S. K; BRASILI,: "Imidazoline Receptors: Qualitative Structure-Activity Relationships and Discovery of Tracizoline and Benazoline. Two Ligands with High Affinity and Unprecedented Selectivity", BIOORG. MED. CHEM., vol. 5, 1997, pages 833 - 841
REAVEN, G,M.: "Banting lecture 1988; Role of insulin résistance in human disease", DIABETES, vol. 37, 1988, pages 1595 - 1607
ROEGEL, J. C; DE JONG, W; MONASSIER, L; FELDMAN, J; BOUSQUET, P.: "Comparative Effects of Idazoxan, Prazocine and Yohimbine on Coronary Ligation-induced Arrhythmias in Spontaneously Hypertensive Rats", J. CARDIOVASC. PHARMAEOL., vol. 27, 1996, pages 226 - 234
TESSON, F; PRIB-BUUS, C; LEMOINE, A; PEGORIER, J. P; PARINI, A. A: "Subcellular Distribution of Imidazoline-Guanidinium Receptive Sites in Human and Rabbit Liver. Major Localization to the Mitochondrial Outer Membrane", J. BIOL. CHEM., vol. 266, 1991, pages 155 - 160
UROSEVIC DRAGAN ET AL: "LNP 906, the first high-affinity photoaffinity ligand selective for I1 imidazoline receptors", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, NATURE PUBLISHING GROUP, BASINGSTOKE, HANTS; GB, vol. 142, no. 3, 1 June 2004 (2004-06-01), pages 609 - 617, XP002619045, ISSN: 0007-1188, [retrieved on 20090129], DOI: 10.1038/SJ.BJP.0705784 *
VAN ZWIETEN P A: "Antihypertensive drugs interacting with central imidazoline (I1)-receptors.", EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS NOV 1998 LNKD- PUBMED:15991929, vol. 7, no. 11, November 1998 (1998-11-01), pages 1781 - 1793, XP002659124, ISSN: 1744-7658 *
YE, H. F; DIVE, G; DEHARENG, D; HEYMANS, F; GODFROID, J.: "J. Structure-Activity Relationship on Adrenoreceptors and Imidazoline-Preferring Binding Sites (I1,2-PBS). Part 1 : Weak Intramolecular H-bond and Conformational Flexibility in a New 11-PBS-Selective Imidazoline Analogue, trans1-(4'-5'-Dihydro-1'H-imidazol-2'-yl)méthyl-2-hydroxyindane (PMS 952", BIOORG. MED. CHEM., vol. 8, 2000, pages 1861 - 1869

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016510313A (ja) * 2012-12-19 2016-04-07 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺菌剤としてのジフルオロメチル−ニコチン酸−インダニルカルボキサミド類
WO2023084054A1 (fr) 2021-11-12 2023-05-19 3Z Ehf Traitement d'un tdah à l'aide de liants sélectifs du récepteur de l'imidazoline 11

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