WO2012132451A1 - 分析装置 - Google Patents

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和由 堀井
潤平 白石
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富士フイルム株式会社
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    • G01N21/648—Specially adapted constructive features of fluorimeters using evanescent coupling or surface plasmon coupling for the excitation of fluorescence

Definitions

  • the present invention relates to an apparatus for analyzing a substance to be detected contained in a sample solution or the like, and more particularly to an analysis apparatus for performing analysis using an analysis chip.
  • the presence / absence and amount of an antigen (or antibody) as a substance to be detected are measured by detecting a biomolecular reaction such as an antigen-antibody reaction.
  • a biomolecular reaction such as an antigen-antibody reaction.
  • performing such a measurement and obtaining a state such as “positive” or “negative” based on the result of such measurement is collectively referred to as “analysis”. .
  • one of two substances that specifically bind to each other is immobilized on a substrate and the other substance (this may be the substance to be detected itself, or The presence or amount of the substance to be detected in the sample can be determined by binding this substance to a fixed layer fixed on the substrate and detecting the binding reaction. Can be analyzed.
  • an antibody that specifically binds to the antigen is immobilized on the substrate, and the sample is supplied onto the substrate to supply the antigen to the antibody. Then, a labeled antibody with a label that specifically binds to the antigen is added and bound to the antigen to form a so-called sandwich of antibody-antigen-labeled antibody. Signal from the label attached to the competitive antigen bound to the immobilized antibody by sandwiching the labeled competitive antigen competitively with the target antigen, and the immobilized antibody. Immunoassays, such as competition methods, that detect.
  • the antigen that is the substance to be detected corresponds to the “other substance”
  • the competitive antigen corresponds to the “other substance”.
  • the amount of the competing antigen can be determined from the signal level from the label.
  • a fluorescence detection method is widely used as a highly sensitive and easy measurement method that can be applied to the above-described biomeasurement.
  • the presence of a substance to be detected is detected by irradiating a sample considered to contain a substance to be detected that is excited by light of a specific wavelength to emit fluorescence and then detecting the fluorescence at that time. It is a method to confirm.
  • this binding that is, by detecting the fluorescence in the same manner as described above, by contacting a substance labeled with a fluorescent dye and specifically binding to the substance to be detected, and then detecting fluorescence. The existence of a substance to be detected is also widely confirmed.
  • Patent Document 1 proposes to increase the speed of analysis by using a micro-channel (micro-channel) type analysis chip and letting a sample solution flow down at a constant high speed. This type of analysis chip can also be applied to detect a substance to be detected by the above-described fluorescence detection and perform quantitative analysis.
  • Patent Document 2 describes an example of an analyzer that performs such temperature control.
  • the reaction liquid in the reaction vessel in order to set the reaction liquid in the reaction vessel to be temperature controlled to a desired temperature, in addition to the temperature of the constant temperature liquid that becomes a part of the temperature adjustment means, the ambient temperature of the reaction vessel ( Atmospheric temperature) is also measured, and the target temperature of the thermostatic liquid is determined according to the atmospheric temperature in feedback control of the temperature of the thermostatic liquid based on the ambient temperature.
  • This Patent Document 2 also describes that the reaction liquid is heated by a heater or the like instead of the constant temperature liquid.
  • the temperature of the reaction part is controlled in the analyzer using the analysis chip described above, for example, between the bottom surface of the analysis chip that is in contact with the temperature control part composed of heating or cooling means such as a Peltier element and the reaction part inside the chip. Since the distance is generated, a time delay is likely to occur in the heat transfer from the temperature control unit to the reaction unit.
  • the measurement optical system is arranged so that the above-described excitation light passes below the reaction part of the analysis chip, the gap between the reaction part and the bottom surface of the analysis chip is allowed to allow the excitation light to pass. Therefore, the heat transfer time delay is likely to occur.
  • the temperature of the reaction part causes hunting as shown in FIG. It becomes difficult to accurately control the temperature.
  • an object of the present invention is to accurately set the temperature of the reaction part to a desired temperature without causing hunting in an analysis apparatus that performs analysis using an analysis chip having a reaction part inside.
  • the analyzer comprises: In an analysis device that performs an analysis on the detected substance using an analysis chip having a reaction part that reacts with the detected substance inside, A temperature control unit in contact with the analysis chip; A first temperature sensor for measuring a temperature around the analysis chip; A second temperature sensor for measuring the temperature of the contact portion in contact with the analysis chip of the temperature control unit; Based on the ambient temperature measured by the first temperature sensor and the temperature gradient between the position where the ambient temperature is measured and the reaction part, the temperature of the contact part that makes the reaction part a desired temperature is obtained, And a control circuit that feedback-controls the temperature adjustment unit using the obtained temperature as a target value and the temperature detected by the second temperature sensor as an output value.
  • measuring the temperature around the analysis chip means measuring the temperature of the part that is inside and outside the analyzer and showing the temperature gradient, and is a part away from the analysis chip. It also includes measuring the temperature of the surface of the analysis chip and measuring the temperature of the surface portion of the analysis chip.
  • the temperature control unit may have a structure in which the Peltier element or the like directly heats or cools the analysis chip, or may have a structure in which the analysis chip is heated or cooled via a heat transfer body from these elements. .
  • the second temperature sensor measures the temperature of the contact portion of the heat transfer body in contact with the analysis chip.
  • the analysis chip is arranged such that the bottom surface thereof is in contact with the contact part of the temperature control unit and is at the same temperature as the contact part,
  • the first temperature sensor is disposed at a position for detecting the temperature of the chip surface opposite to the bottom surface of the analysis chip;
  • the distance from the surface of the analysis chip to the reaction part is a, the distance from the bottom surface of the analysis chip to the reaction part is b, the temperature measured by the first temperature sensor is T1, and the temperature of the target value is T2.
  • the present invention also provides an analyzer having a total reflection optical system having an optical path at a position between the reaction part of the analysis chip and the temperature control part, or a position between the reaction part of the analysis chip and the temperature control part. It is desirable that the present invention is applied to an analyzer having a surface plasmon resonance optical system having an optical path.
  • the analyzer of the present invention is as follows.
  • Based on the ambient temperature measured by the first temperature sensor and the temperature gradient between the position where the ambient temperature is measured and the reaction part, the temperature of the contact part that makes the reaction part a desired temperature is obtained,
  • a control circuit that feedback-controls the temperature adjustment unit using the obtained temperature as a target value and the temperature detected by the second temperature sensor as an output value (control value), Since feedback control is not performed based on the measured temperature, even if there is a time delay in heat transfer from the temperature control unit to the reaction unit, temperature hunting does not occur, and the temperature of the reaction unit is reduced.
  • the desired temperature can be set accurately.
  • an analyzer having a total reflection optical system having an optical path of excitation light at a position between the reaction part of the analysis chip and the temperature control part, or a position between the reaction part of the analysis chip and the temperature control part In an analyzer having a surface plasmon resonance optical system having an optical path, as described above, since the distance between the reaction portion and the bottom surface of the analysis chip tends to be long, the time delay of the heat transfer is likely to occur. Therefore, when feedback control is performed based on the measured temperature of the reaction section, temperature hunting is likely to occur. Therefore, it can be said that it is particularly desirable to apply the present invention to this type of analyzer in order to prevent the occurrence of the hunting.
  • FIG. 1 is a schematic side view showing an analyzer according to an embodiment of the present invention.
  • Front view showing part of the analyzer The figure explaining the preset temperature of the reaction part in the said analyzer The figure explaining the hunting of the analysis part temperature which occurs in the conventional device
  • FIG. 1 shows a partial cutaway side view of an analyzer 1 according to an embodiment of the present invention, together with its electric circuit.
  • FIG. 2 shows the front shape of the main part of the analyzer.
  • the analysis apparatus 1 of the present embodiment detects, for example, a biological substance using a micro-channel analysis chip (hereinafter simply referred to as an analysis chip) 10 having a micro-channel 11 inside.
  • the analysis chip 10 is detachable from the analysis apparatus 1, and includes a microchannel 11 through which a sample solution flows, a metal thin film 12 fixed on the bottom surface of the microchannel 11, and a microchannel.
  • 11 has a sample liquid inlet 13 through which a sample liquid flows in via a nozzle or the like, and a sample liquid outlet 14 through which the sample liquid flowing through the microchannel 11 flows out of the chip.
  • a reaction cup or the like that causes some reaction in the sample liquid may be provided, and the sample liquid may be flowed into the microchannel 11 from there.
  • the surface of the metal thin film 12 is fixed with one of two substances that specifically bind to each other, for example, an antibody that undergoes an antigen-antibody reaction.
  • This antibody may be directly fixed to the wall surface of the microchannel 11, but in this embodiment, as described later, the electric field enhancement by surface plasmon is used to enhance the fluorescence to be detected. In this case, the antibody is immobilized on the surface of the metal thin film 12.
  • the surface of the metal thin film 12 is a reaction part that causes an antigen-antibody reaction.
  • This analyzer 1 includes a metal block 16 that is held by a base plate 15 as a heat transfer body made of, for example, aluminum, a heating / cooling unit 17 that is made of, for example, a Peltier element that heats or cools the metal block 16, and this A fan 18 that cools the heating / cooling unit 17, a first temperature sensor 20 that measures the temperature of the upper surface 10 a of the analysis chip 10 at a position above the metal thin film 12, and a metal block 16 that is in contact with the bottom surface 10 b of the analysis chip 10.
  • the metal block 16 and the heating / cooling unit 17 constitute a temperature control unit in the present invention.
  • the analyzer 1 further transmits the excitation light 30 to the bottom surface of the microchannel 11 (interface between the channel wall and the metal thin film 12).
  • a light source 31 composed of a semiconductor laser or the like that is incident in a p-polarized state at an incident angle that is a total reflection condition, and a photodetector that detects fluorescence emitted from an upper portion of the metal thin film 12 of the analysis chip 10 as described later. 32.
  • the whole blood as a sample solution introduced into the microchannel 11 is mixed with, for example, a fluorescent label adsorbed and fixed to the microchannel 11 on the upstream side of the metal thin film 12.
  • This fluorescent label binds to the antigen to be analyzed if present in whole blood.
  • this whole blood flows over the metal thin film 12, if the antigen is present, it binds to the antibody on the metal thin film 12.
  • the antigen adsorbed on the metal thin film 12 in this way is detected as follows. Excitation light 30 emitted from the light source 31 is incident on the bottom surface of the microchannel 11 (interface between the channel wall and the metal thin film 12) at an incident angle that is a total reflection condition. When the excitation light 10 is totally reflected in this way, evanescent light oozes out from the bottom wall surface of the microchannel 11 into the sample liquid. At this time, if the antigen is present in the evanescent light exudation region, the fluorescent label bound to the antigen is excited to generate fluorescence. The fluorescence thus generated is detected by the photodetector 32. Detecting the presence of the fluorescent label as described above means detecting the presence of the antigen bound thereto. Therefore, based on the fluorescence detection signal of the photodetector 32, the presence or absence of the antigen and its amount can be detected.
  • the metal thin film 12 since the metal thin film 12 is formed, surface plasmons are excited in the metal thin film 12 by the evanescent light.
  • This surface plasmon causes an electric field distribution on the surface of the metal film, thereby forming an electric field enhancement region. Therefore, the fluorescence is enhanced by the electric field enhancement effect, and the presence or absence of the antigen and the amount thereof can be detected with particularly high sensitivity.
  • the control circuit 22 that receives the temperature detection signals of the first temperature sensor 20 and the second temperature sensor 21 detects the temperature of the upper surface 10a of the analysis chip 10 measured by the first temperature sensor 20 (ambient temperature). ) And the temperature gradient between the upper surface 10a and the surface of the metal thin film 12, the temperature of the metal block upper surface 16a that brings the surface of the metal thin film 12 to a desired temperature is determined.
  • control circuit 22 uses the obtained temperature as a target value, and uses the temperature of the metal block upper surface 16a detected by the second temperature sensor 21 as an output value (control value).
  • the operation of the cooling unit 17 is feedback controlled. As described above, the surface of the metal thin film 12 is maintained at a desired temperature.
  • FIG. 3 shows the relationship between the temperature measurement position and the temperature in the configuration shown in FIGS.
  • the straight line shown here indicates the temperature gradient between the temperature measurement position P1 of the first temperature sensor 20 and the surface position Pset of the metal thin film 12 whose temperature should be set to a desired temperature.
  • Such a temperature gradient can be obtained by experimentation or the like in advance for each combination of the temperature T1 at the temperature measurement position P1 and the desired temperature Tset at the position Pset.
  • the circuit 22 stores these temperature gradient characteristics in an internal memory.
  • the control circuit 22 extrapolates the relationship between the temperature T1 at the position P1 and the desired temperature Tset at the position Pset, so that the temperature measurement position of the second temperature sensor 21, that is, the temperature T2 at the metal block upper surface 16a. Ask for.
  • This temperature T2 is the target value in the feedback control, and if the temperature on the metal block upper surface 16a is controlled to this temperature T2, the surface temperature of the metal thin film 12 is set to a desired temperature Tset.
  • the temperature T2 is more specifically, when the distance from the upper surface 10a of the analysis chip 10 to the surface of the metal thin film 12 is a, and the distance from the surface of the metal thin film 12 to the bottom surface 10b of the analysis chip 10 is b.
  • T2 ⁇ 1+ (b / a) ⁇ Tset- (b / a) T1 As required. It is apparent from the relationship between the three points shown in FIG. 3 that the temperature T2 becomes appropriate as a result.
  • the distances a and b are about 2 mm and 3 mm, respectively, as an example.
  • the depth of the microchannel 11 is about several ⁇ m to several mm, but the temperature of the sample solution is often uniform over the entire depth. It can be set to an arbitrary depth position in the entire depth region.
  • the temperature of the surface of the metal thin film 12 does not cause hunting.
  • the surface plasmon resonance optical system having the optical path of the excitation light 30 is provided at a position between the metal thin film 12 and the metal block 16, the bottom surface 10b of the analysis chip 10 and the metal thin film 12
  • the distance to the surface tends to be long to allow the optical path. In other words, for example, this distance usually needs to be 100 ⁇ m or more, and is preferably 1 mm or more, more preferably 3 mm or more in order to facilitate the setting of the optical path.
  • the present embodiment in which the present invention is applied to such a configuration is particularly desirable in preventing the occurrence of the hunting.
  • the light is totally reflected on the bottom wall surface of the microchannel 11 to generate evanescent light from the bottom wall surface. It is also possible to detect and analyze the detection target substance by utilizing the fact that the total reflected light amount is attenuated when the detection target substance adheres to the bottom wall surface. Even in such a case, since the optical path exists, the distance between the bottom surface 10b of the analysis chip 10 and the bottom wall surface of the microchannel 11 tends to be long. Therefore, the present invention is particularly desirable for preventing the occurrence of the hunting even when applied to an analyzer having such a configuration.
  • the temperature of the upper surface 10a of the analysis chip 10 is measured by the first temperature sensor 20 as the ambient temperature, but the temperature in the atmosphere separated above the upper surface 10a of the analysis chip is measured as the ambient temperature. You may make it measure as temperature. Also in this case, based on the relationship shown in FIG. 3, the temperature T2 for setting the temperature of the reaction part such as the surface of the metal thin film 12 to the desired temperature Tset can be appropriately obtained.
  • the present invention uses an analysis chip having a reaction cup as described above, and causes a primary reaction as a pretreatment in the reaction cup and then a secondary reaction in a flow path in the chip.
  • the present invention can be similarly applied to the analysis apparatus.
  • the temperature may be adjusted so that the temperature at which the secondary reaction is caused is set as a desired temperature.

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Abstract

【課題】内部に反応部を有する分析チップを用いて分析を行う分析装置において、反応部の温度を、ハンチングを起こすことなく正確に所望温度に設定する。 【解決手段】被検出物質と反応する反応部（１２）を内部に有する分析チップを用いて、被検出物質に関する分析を行う分析装置（１）において、分析チップ（１０）と接する温調部（１６、１７）と、分析チップ（１０）の周囲の温度を測定する第１の温度センサ（２０）と、温調部（１６、１７）の分析チップと接する接触部分（１６ａ）の温度を測定する第２の温度センサ（２１）とを設ける。そして制御回路（２２）により、第１の温度センサ（２０）が測定した周囲温度および、この周囲温度を測定する位置と反応部（１２）との間の温度勾配に基づいて、反応部（１２）を所望温度にする接触部分（１６ａ）の温度を求め、この求めた温度を目標値とし、かつ第２の温度センサ（２１）が検出した温度を出力値として温調部（１６、１７）をフィードバック制御する。

Description

分析装置
　本発明は、試料液中等に含まれる被検出物質を分析する装置、特に詳細には、分析チップを用いて分析を行う分析装置に関するものである。
　各種バイオ測定においては、抗原抗体反応などの生体分子反応を検出することにより、被検出物質である抗原（あるいは抗体）などの存在の有無、量を測定している。なお本明細書では、その種の測定を行うこと、および、そのような測定の結果に基づいて「陽性」あるいは「陰性」等の状態を求めることを総称して「分析」と称するものとする。
　例えば、互いに特異的に結合する２つの物質の一方（抗原、抗体、各種酵素、受容体など）を基板上に固定化し、他方の物質（これは被検出物質そのものであってもよいし、あるいは試料中で被検出物質と競合する競合物質であってもよい）を基板上に固定された固定層に結合させ、この結合反応を検出することにより、試料中における被検出物質の有無、量を分析することができる。
　具体的には、試料に含まれる被検出物質である抗原を検出するため、基板上にその抗原と特異的に結合する抗体を固定しておき、基板上に試料を供給することにより抗体に抗原を特異的に結合させ、次いで、抗原と特異的に結合する、標識が付与された標識抗体を添加し、抗原と結合させることにより、抗体―抗原―標識抗体の、所謂サンドイッチを形成し、標識からの信号を検出するサンドイッチ法や、標識された競合抗原を被検出物質である抗原と競合的に固定化抗体と結合させ、固定化抗体と結合した競合抗原に付与されている標識からの信号を検出する競合法などのイムノアッセイが知られている。
　なお上記サンドイッチ法においては、被検出物質である抗原が上記「他方の物質」に相当し、競合法においては競合抗原が上記「他方の物質」に相当する。後者の競合法においては、固定化抗体と結合した競合抗原の量が多いほど、被検出物質である抗原の量が少ないという関係があるので、この関係に基づいて、競合抗原の量に対応する標識からの信号レベルにより抗原の量を求めることができる。
　また、上述のようなバイオ測定に適用可能で、高感度かつ容易な測定法として蛍光検出法が広く用いられている。この蛍光検出法は、特定波長の光により励起されて蛍光を発する被検出物質を含むと考えられる試料に上記特定波長の励起光を照射し、そのとき蛍光を検出することによって被検出物質の存在を確認する方法である。また、被検出物質が蛍光体ではない場合、蛍光色素で標識されて被検出物質と特異的に結合する物質を試料に接触させ、その後上記と同様にして蛍光を検出することにより、この結合すなわち被検出物質の存在を確認することも広くなされている。
　以上述べたような光学的手法を用いるバイオ分析においては、所用時間の短縮化が望まれている。そこで、反応部における反応を効率良く生じさせて、所用時間の短縮を図る方法が種々提案されている。例えば特許文献１には、微小流路（マイクロ流路）型の分析チップを用い、試料液を一定の高速で流下させることにより分析の高速化を図ることが提案されている。この種の分析チップは、上述した蛍光検出による被検出物質の検出や定量分析を行うために適用することも可能である。
　上述のような測定が免疫反応や酵素反応等を利用するものである場合、それらの反応は温度依存性が大きいので、診断等のために高信頼性が求められる測定では、反応部を所定温度に維持する温度調節（温調）が行われる。特許文献２には、このような温調を行う分析装置の一例が記載されている。そこに示された装置においては、温調対象である反応容器の反応液を所望温度に設定するために、温調手段の一部となる恒温液の温度に加えて、反応容器の周囲温度（雰囲気温度）も測定し、恒温液の温度をその周囲温度に基づいてフィードバック制御するに当たり、恒温液の目標温度を雰囲気温度に応じて定めるようにしている。またこの特許文献２には、上記恒温液に代えてヒータ等により反応液を加熱することも記載されている。
特開平１０－３０７１４１号公報 特開２０１０－１３９３３２号公報
　ところで、前述の分析チップを用いる分析装置において反応部を温調する場合は、例えばペルチェ素子等の加熱あるいは冷却手段からなる温調部に接する分析チップ底面と、チップ内部の反応部との間に距離が生じるため、温調部から反応部までの熱伝達に時間遅れが発生しやすい。特に、分析チップの反応部の下方を、前述した励起光が通過するように測定用光学系が配置される場合は、励起光の通過を許容するために分析チップの反応部と底面との間の距離が長くなりがちであるので、上記熱伝達の時間遅れが発生しやすい。この熱伝達の時間遅れが有る場合、反応部の温度を測定してその測定温度に基づいて温調部をフィードバック制御すると、反応部の温度は図４に示すようにハンチングを起こしてしまい、目標温度に正確に制御することが困難になる。
　前述の特許文献２に記載された装置においては、温調部の一部となる恒温液の温度がそのまま温調対象の反応液の温度になるという前提で制御を行っているので、反応部と温調部との間の熱伝達の遅れに起因するハンチングには対処不可能である。
　そこで本発明は、内部に反応部を有する分析チップを用いて分析を行う分析装置において、反応部の温度を、ハンチングを起こすことなく正確に所望温度に設定することを目的とする。
　本発明による分析装置は、
　被検出物質と反応する反応部を内部に有する分析チップを用いて、前記被検出物質に関する分析を行う分析装置において、
　前記分析チップに接する温調部と、
　前記分析チップの周囲の温度を測定する第１の温度センサと、
　前記温調部の分析チップと接する接触部分の温度を測定する第２の温度センサと、
　前記第１の温度センサが測定した周囲温度および、この周囲温度を測定する位置と前記反応部との間の温度勾配に基づいて、前記反応部を所望温度にする前記接触部分の温度を求め、この求めた温度を目標値とし、かつ前記第２の温度センサが検出した温度を出力値として前記温調部をフィードバック制御する制御回路とを備えたことを特徴とするものである。
　なお上記「分析チップの周囲の温度を測定する」とは、分析装置の内外にあって、上記温度勾配を示す部分の温度を測定すること全般を意味するものであり、分析チップから離れた部分の温度を測定することも、また分析チップの表面部分の温度を測定することも含むものである。
　また上記温調部は、ペルチェ素子等が直接分析チップを加熱あるいは冷却する構造であっても、あるいは、それらの素子から伝熱体を介して分析チップを加熱あるいは冷却する構造であってもよい。後者の構造が採用される場合は、第２の温度センサが、上記伝熱体の、分析チップと接する接触部分の温度を測定するものとされる。
　また本発明の分析装置においては、
　前記分析チップが、その底面が前記温調部の接触部分に接触して該接触部分と同温度となる状態に配置され、
　前記第１の温度センサが、分析チップの前記底面と反対側のチップ表面の温度を検出する位置に配置され、
　分析チップの前記表面から前記反応部までの距離をａ、分析チップの前記底面から前記反応部までの距離をｂ、前記第１の温度センサが測定する温度をＴ1、前記目標値の温度をＴ2、前記反応部の所望温度をＴsetとしたとき、
　前記目標値の温度Ｔ2が
　　　Ｔ2＝｛１＋（ｂ／ａ）｝Ｔset－（ｂ／ａ）Ｔ1
なる値とされていることが望ましい。
　また本発明は、分析チップの反応部と前記温調部との間の位置に光路を有する全反射光学系を有する分析装置や、あるいは分析チップの反応部と前記温調部との間の位置に光路を有する表面プラズモン共鳴光学系を有する分析装置に適用されるのが望ましい。
　本発明の分析装置は上述した通り、
　前記分析チップに接する温調部と、
　前記分析チップの周囲の温度を測定する第１の温度センサと、
　前記温調部の分析チップと接する接触部分の温度を測定する第２の温度センサと、
　前記第１の温度センサが測定した周囲温度および、この周囲温度を測定する位置と前記反応部との間の温度勾配に基づいて、前記反応部を所望温度にする前記接触部分の温度を求め、この求めた温度を目標値とし、かつ前記第２の温度センサが検出した温度を出力値（制御値）として前記温調部をフィードバック制御する制御回路とを備えたものであって、反応部の測定温度に基づいてフィードバック制御を行うものではないので、温調部から反応部への熱伝達の時間遅れが有ったとしても、それによって温度のハンチングが生じることがなく、反応部の温度を正確に所望温度に設定可能となる。
　なお、分析チップの反応部と前記温調部との間の位置に励起光の光路を有する全反射光学系を有する分析装置や、あるいは分析チップの反応部と前記温調部との間の位置に光路を有する表面プラズモン共鳴光学系を有する分析装置においては、前述した通り、分析チップの反応部と底面との間の距離が長くなりがちであるので、上記熱伝達の時間遅れが発生しやすく、したがって、反応部の測定温度に基づいてフィードバック制御を行う場合は温度のハンチングが発生しやすくなっている。そこで、本発明をこの種の分析装置に適用することは、上記ハンチングの発生を防止する上で特に望ましいと言える。
本発明の一実施形態による分析装置を示す概略側面図 上記分析装置の一部を示す正面図 上記分析装置における反応部の設定温度を説明する図 従来装置において生じる分析部温度のハンチングを説明する図
　以下、図面を参照して本発明の実施形態を詳細に説明する。図１は、本発明の一実施形態による分析装置１の側面形状を一部破断し、その電気回路と併せて示すものである。また図２は、この分析装置の要部の正面形状を示すものである。
　本実施形態の分析装置１は、内部に微小流路１１を有する微小流路型分析チップ（以下、単に分析チップという）１０を用いて、例えば生体由来物質を検出するものである。まず、この分析チップ１０について説明する。分析チップ１０は分析装置１に対して着脱自在とされたものであり、試料液が流される微小流路１１と、この微小流路１１の底面上に固定された金属薄膜１２と、微小流路１１にノズル等を介して試料液を流入させる試料液流入口１３と、微小流路１１を流れた試料液をチップ外に流出させる試料液流出口１４とを有している。なお試料液流入口１３に代えて、試料液に何らかの反応を生じさせる反応カップ等を設け、そこから試料液を微小流路１１に流入させるようにしてもよい。
　金属薄膜１２の表面には、互いに特異的に結合する２つの物質のうちの一方の物質、例えば抗原抗体反応をする抗体が固定されている。なお、この抗体は直接微小流路１１の壁面に固定されてもよいが、本実施形態では後述するように表面プラズモンによる電場増強を利用して、検出する蛍光を増強するようにしており、そこでこの場合は金属薄膜１２の表面に抗体が固定されている。本実施形態ではこの金属薄膜１２の表面が、抗原抗体反応を生じさせる反応部とされている。
　次に、分析装置１について説明する。この分析装置１は、ベース板１５により保持された、例えばアルミニウムからなる伝熱体としての金属ブロック１６と、この金属ブロック１６を加熱あるいは冷却する例えばペルチェ素子からなる加熱／冷却部１７と、この加熱／冷却部１７を冷却するファン１８と、金属薄膜１２の上方位置で分析チップ１０の上表面１０ａの温度を測定する第１温度センサ２０と、分析チップ１０の底面１０ｂに接する金属ブロック１６の上面（本発明における接触部分である）１６ａの温度を測定する第２温度センサ２１と、この第２温度センサ２１および上記第１温度センサ２０の温度検出信号が入力される制御回路２２と、この制御回路２２により動作が制御されて前記加熱／冷却部１７を駆動する駆動回路２３とを有している。
　なお本実施形態では、上記金属ブロック１６と加熱／冷却部１７とで、本発明における温調部が構成されている。
　また、図１においては省略してあるが、図２に示される通り分析装置１はさらに、励起光３０を、微小流路１１の底面（流路壁と金属薄膜１２との界面）に対して全反射条件となる入射角で、かつｐ偏光状態で入射させる半導体レーザ等からなる光源３１と、分析チップ１０の金属薄膜１２の上方部分から後述するようにして発せられる蛍光を検出する光検出器３２とを備えている。
　次に、この分析装置１による被検出物質の検出、分析について説明する。ここでは一例として、試料液としての血液（全血）に含まれる可能性のある抗原を検出する場合について説明する。まず、図１に示す試料液流入口１３に全血が注入され、それとともに試料液流出口１４に接続された図示外の試料吸引ポンプが駆動されて、全血が分析チップ１０の微小流路１１内に導入される。
　微小流路１１に導入された試料液としての全血は、例えば金属薄膜１２よりも上流側で微小流路１１に吸着固定されている蛍光標識と混ぜ合わされる。この蛍光標識は、全血中に分析対象の抗原が存在すればそれと結合する。この全血が金属薄膜１２の上まで流れて来ると、上記抗原が存在すればそれ金属薄膜１２上の抗体とが結合する。
　このようにして金属薄膜１２の上に吸着した抗原は、以下の通りにして検出される。光源３１から発せられた励起光３０は、微小流路１１の底面（流路壁と金属薄膜１２との界面）に対して、全反射条件となる入射角で入射する。こうして励起光１０が全反射すると、微小流路１１の底壁面から試料液中にエバネッセント光が滲み出す。このとき、エバネッセント光の滲み出し領域内に前記抗原が存在すると、それと結合している蛍光標識が励起されて蛍光が発生する。こうして発生した蛍光は、光検出器３２によって検出される。以上のようにして蛍光標識の存在を検出することは、すなわち、それと結合した抗原の存在を検出することになる。そこで光検出器３２の蛍光検出信号に基づいて、抗原の存在の有無や、その量を検出可能となる。
　また本実施形態では特に、金属薄膜１２が形成されているため、上記エバネッセント光によって金属薄膜１２中に表面プラズモンが励起される。この表面プラズモンにより金属膜表面に電界分布が生じ、電場増強領域が形成される。そこで上記蛍光は、この電場増強効果により増強されたものとなり、特に高感度で抗原の存在の有無や、その量を検出可能となる。
　ここで、上述した抗原抗体反応の程度は温度によって左右されるので、再現性の有る分析結果を得るために、反応部である金属薄膜１２の表面の温度を一定の所望値に温度調節（温調）することが求められる。そのために本実施形態では、第１温度センサ２０および第２温度センサ２１の温度検出信号を受ける制御回路２２が、第１の温度センサ２０が測定した分析チップ１０の上表面１０ａの温度（周囲温度）と、この上表面１０ａと金属薄膜１２の表面との間の温度勾配に基づいて、金属薄膜１２の表面を所望温度にする金属ブロック上面１６ａの温度を求める。そして制御回路２２は、この求めた温度を目標値とし、かつ第２温度センサ２１が検出する金属ブロック上面１６ａの温度を出力値（制御値）として、駆動回路２３の動作を、つまりは加熱／冷却部１７の動作をフィードバック制御する。以上により、金属薄膜１２の表面が所望温度に維持されるようになる。
　なお上記目標値は、制御回路２２において下記の通りにして決定される。図３は、図１および２に示した構成における温度測定位置と温度との関係を示している。ここに示す直線は、第１温度センサ２０の温度測定位置Ｐ1と、温度を所望温度に設定すべき金属薄膜１２の表面位置Ｐsetとの間の温度勾配を示している。このような温度勾配は、温度測定位置Ｐ1における温度Ｔ1と、位置Ｐsetにおける所望温度Ｔsetとの組合わせをいくつか想定し、それらの組合わせ毎に予め実験等で求めておくことができ、制御回路２２はそれらの温度勾配特性を内部メモリに記憶している。
　そして制御回路２２は、図３に示すように位置Ｐ1における温度Ｔ1と、位置Ｐsetにおける所望温度Ｔsetとの関係に外挿して、第２温度センサ２１の温度測定位置つまり金属ブロック上面１６ａにおける温度Ｔ2を求める。この温度Ｔ2がすなわち上記フィードバック制御における目標値であり、金属ブロック上面１６ａにおける温度がこの温度Ｔ2に制御されれば、金属薄膜１２の表面の温度が所望の温度Ｔsetに設定されることになる。
　なお上記温度Ｔ2は、より詳しくは、分析チップ１０の上表面１０ａから金属薄膜１２の表面までの距離をａ、金属薄膜１２の表面から分析チップ１０の底面１０ｂまでの距離をｂとしたとき、
　　　Ｔ2＝｛１＋（ｂ／ａ）｝Ｔset－（ｂ／ａ）Ｔ1
として求められる。これにより温度Ｔ2が適切なものになることは、図３に示す３点の関係から明らかである。ここで上記距離ａ、ｂはそれぞれ一例として２ｍｍ、３ｍｍ程度とされる。また一般に、微小流路１１の深さは数μｍ～数ｍｍ程度とされるが、その深さ全域に亘って試料液の温度は均一になることが多いので、本発明における反応部は、そのような深さ全域の中の任意の深さ位置に設定することができる。
　ここで、上記温度Ｔ2を外挿によって求めるための温度制御式について説明する。なお以下では、周囲温度を１箇所のみについて求める場合と、周囲温度を２箇所について求める場合とについて説明し、前者の場合の周囲温度はＴenvとし、後者の場合の周囲温度はＴenv1、Ｔenv2として示す。
　まず周囲温度を１箇所のみについて求める場合は、温度制御式として以下の２つのものが考えられる。なおｋに数字を付したものは全て定数である。
(1)Ｔset＝ｋ１Ｔenv＋ｋ２
(2)Ｔset＝ｋ３Ｔenv２＋ｋ４Ｔenv＋ｋ５
次に周囲温度を２箇所について求める場合は、温度制御式として以下の２つのものが考えられる。
(3)Ｔset＝ｋ１Ｔenv1＋ｋ２Ｔenv2＋ｋ３
(4)Ｔset＝ｋ４Ｔenv1２＋ｋ５Ｔenv2２＋ｋ６Ｔenv1Ｔenv2＋ｋ７Ｔenv1＋ｋ８Ｔenv2＋ｋ９
　以上説明した通り本実施形態では、温度制御の対象である金属薄膜１２の表面の温度を測定して、それに基づいて温調を行うものではないので、金属ブロック上面１６ａと金属薄膜１２の表面との間に熱伝達の時間遅れが存在しても、そのために金属薄膜１２の表面の温度がハンチングを起こすことがなくなる。
　また本実施形態では特に、金属薄膜１２と金属ブロック１６との間の位置に励起光３０の光路を有する表面プラズモン共鳴光学系が設けられているので、分析チップ１０の底面１０ｂと金属薄膜１２の表面との間の距離は、上記光路を許容するために長くなりがちである。つまり一例を挙げると、この距離は通常１００μｍ以上あることが必要であり、光路の設定を容易にするためにより好ましくは１ｍｍ以上、さらに好ましくは３ｍｍ以上あることが望まれている。
　そこでこの構成においては本来上記熱伝達の時間遅れが発生しやすく、したがって、金属薄膜１２の表面の測定温度に基づいてフィードバック制御を行う場合は、温度のハンチングが発生しやすくなっている。そこで、このような構成に本発明を適用した本実施形態は、上記ハンチングの発生を防止する上で特に望ましいものとなっている。
　なお、本実施形態におけるように金属薄膜１２を設けて表面プラズモン共鳴を起こす光学系ではなく、単に微小流路１１の底壁面で光を全反射させて該底壁面からエバネッセント光を発生させ、そのとき底壁面上に検出対象物質が付着すると全反射光量が減衰することを利用して、検出対象物質を検出、分析することも可能である。そのような場合も、上記光路が存在するため、分析チップ１０の底面１０ｂと微小流路１１の底壁面との間の距離が長くなりがちである。したがって本発明は、そのような構成を有する分析装置に適用された場合も、前記ハンチングの発生を防止する上で特に望ましいものになる。
　以上説明した実施形態では、第１温度センサ２０により分析チップ１０の上表面１０ａの温度を周囲温度として測定しているが、この分析チップ上表面１０ａよりも上に離れた雰囲気中の温度を周囲温度として測定するようにしても構わない。そうする場合も、図３に示した関係に基づいて、金属薄膜１２の表面等の反応部の温度を所望温度Ｔsetに設定する温度Ｔ2を適切に求めることができる。
　さらに本発明は、先に述べたような反応カップを備える分析チップを用い、その反応カップで前処理としての１次反応を生じさせ、次いでチップ内の流路において２次反応を生じさせるようにした分析装置に対しても同様に適用可能である。その場合は、２次反応を生じさせる部分を反応部として、そこの温度を所望温度に設定するように温調を行えばよい。

Claims (5)

  1. 　被検出物質と反応する反応部を内部に有する分析チップを用いて、前記被検出物質に関する分析を行う分析装置において、
    　前記分析チップに接する温調部と、
    　前記分析チップの周囲の温度を測定する第１の温度センサと、
    　前記温調部の分析チップと接する接触部分の温度を測定する第２の温度センサと、
    　前記第１の温度センサが測定した周囲温度および、この周囲温度を測定する位置と前記反応部との間の温度勾配に基づいて、前記反応部を所望温度にする前記接触部分の温度を求め、この求めた温度を目標値とし、かつ前記第２の温度センサが検出した温度を出力値として前記温調部をフィードバック制御する制御回路とを備えたことを特徴とする分析装置。
  2. 　前記温調部が、前記分析チップと接する伝熱体を有し、該伝熱体を介して前記分析チップを加熱または冷却するものであり、
    　前記第２の温度センサが、前記伝熱体の、分析チップと接する接触部分の温度を測定するものであることを特徴とする請求項１記載の分析装置。
  3. 　前記分析チップが、その底面が前記温調部の接触部分に接触して該接触部分と同温度となる状態に配置され、
    　前記第１の温度センサが、分析チップの前記底面と反対側のチップ表面の温度を検出する位置に配置され、
    　分析チップの前記表面から前記反応部までの距離をａ、分析チップの前記底面から前記反応部までの距離をｂ、前記第１の温度センサが測定する温度をＴ1、前記目標値の温度をＴ2、前記反応部の所望温度をＴsetとしたとき、
    　前記目標値の温度Ｔ2が
    　　　Ｔ2＝｛１＋（ｂ／ａ）｝Ｔset－（ｂ／ａ）Ｔ1
    なる値とされていることを特徴とする請求項１または２記載の分析装置。
  4. 　前記分析チップの反応部と前記温調部との間の位置に光路を有する全反射光学系を有することを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の分析装置。
  5. 　前記分析チップの反応部と前記温調部との間の位置に光路を有する表面プラズモン共鳴光学系を有することを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の分析装置。
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