WO2012124614A1 - 育毛及び発毛促進剤 - Google Patents

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WO2012124614A1
WO2012124614A1 PCT/JP2012/056051 JP2012056051W WO2012124614A1 WO 2012124614 A1 WO2012124614 A1 WO 2012124614A1 JP 2012056051 W JP2012056051 W JP 2012056051W WO 2012124614 A1 WO2012124614 A1 WO 2012124614A1
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WO
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hair
homoserine lactone
hair growth
group
acyl
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PCT/JP2012/056051
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English (en)
French (fr)
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弘美 真田
健夫 峰松
豪二朗 仲上
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国立大学法人 東京大学
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Definitions

  • the present invention relates to a hair growth and / or hair growth promoter. More specifically, the present invention relates to a hair-growth and / or hair growth agent having an activating effect on hair follicles with stagnant hair cycles and an effect of inducing hair follicle regeneration in the subcutaneous tissue from the skin.
  • Hair is formed by the growth and differentiation of hair matrix cells located at the tip of the hair follicle. Hair follicles are formed during the embryonic period, and their number does not change after birth. Hair repeats growth and hair loss (hair cycle), and a state in which this cycle is stagnant or shortened is called alopecia.
  • Alopecia seen on a daily basis in medical practice includes alopecia areata associated with aging and alopecia areata associated with mental stress, as well as those associated with diseases such as cancer and abnormal endocrine, and hair loss caused by drugs such as anticancer drugs. It has been known. Since hair loss greatly affects the patient's appearance, the development of a fundamental treatment and prevention method is desired. Wigs and hair transplantation are known as countermeasures against alopecia, but they cannot be said to be a fundamental therapy because treatment must be repeated along with the limitations of daily life and the growth of hair.
  • phenasteride (trade name: Propecia) or minoxidil (trade name: Riup (registered trademark)) is marketed, but the former is a 5 ⁇ reduction that is a cause of the alopecia areata.
  • N-acyl-L-homoserine lactones AHLs
  • quorum sometimes called autoinducers
  • Substances with various acyl groups such as N-hexanoyl-L-homoserine lactone (C6-HSL) or N- (3-oxooctanoyl) -L-homoserine lactone (3-oxo-C8-HSL) (International Publication 92/18614, Journal of Bacteriology, 175, pp.3856-3862, 1993, US Pat. No. 5,591,882, etc.).
  • N-acyl-L-homoserine lactone has been reported to cause inflammation when applied externally to wounds (The 39th Japan Wound Healing Society, Abstract No. ⁇ Induction of inflammation in wounds by fungal quorum sensing signal '', December 8, 2009), this substance activates existing hair follicles with stagnant hair cycle and induces hair follicle regeneration from skin to subcutaneous tissue It is not known at all to have such as.
  • An object of the present invention is to provide a hair growth and / or hair growth promoter. More specifically, hair growth and / or having an activating effect on hair follicles in which the hair cycle is stagnant, an effect of inducing hair follicle regeneration, etc., and enabling fundamental treatment and / or prevention against alopecia It is an object of the present invention to provide a hair growth agent.
  • the present inventors have found that when N-acyl-L-homoserine lactone is applied to the skin by spraying or spraying, the remaining hair follicles are activated and new hair is obtained. It has been found that the regeneration of the sac can be induced and that hair growth can be promoted in various alopecia as well as in adolescent alopecia.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention provides a hair growth and / or hair growth promoter containing N-acyl-L-homoserine lactone as an active ingredient.
  • the above accelerator in the form of an external preparation; the above accelerator in the form of an aqueous solution; and the above accelerator in the form of a spray or a coating agent.
  • the acyl group is a linear or branched aliphatic acyl group having about 4 to 30 carbon atoms, preferably about 6 to 20 carbon atoms, more preferably about 10 to 14 carbon atoms.
  • a medicament for promoting hair growth and / or hair growth comprising N-acyl-L-homoserine lactone as an active ingredient; a hair follicle activator comprising N-acyl-L-homoserine lactone as an active ingredient
  • a pharmaceutical for hair follicle activation containing N-acyl-L-homoserine lactone as an active ingredient
  • hair follicle regeneration-inducing agent containing N-acyl-L-homoserine lactone as an active ingredient
  • N-acyl-L-homoserine lactone A medicament for regenerating hair follicles comprising as an active ingredient is provided.
  • Also provided by the present invention is the use of the hair growth and / or hair growth promoter, hair follicle activator, hair follicle regeneration-inducing agent, or N-acyl-L-homoserine lactone for the manufacture of the above-mentioned medicament. Is done.
  • a method for promoting hair growth and / or hair growth comprising the step of administering N-acyl-L-homoserine lactone to a mammal including humans; a method for activating a hair follicle, comprising: A method comprising the steps of administering acyl-L-homoserine lactone to a mammal including human; and a method for inducing hair follicle regeneration, wherein N-acyl-L-homoserine lactone is administered to a mammal including human.
  • a method comprising the steps is provided by the present invention.
  • the above method comprising the step of applying N-acyl-L-homoserine lactone to the skin of a mammal, including humans;
  • a method comprising the step of applying or spraying to the skin; the method comprising applying N-acyl-L-homoserine lactone in the form of an aqueous solution to the skin of a mammal, including a human.
  • the hair growth and / or hair growth promoter of the present invention has an activating effect on hair follicles in which the hair cycle is stagnant, an effect of inducing hair follicle regeneration, and the like. And / or promote hair growth, and can be used as a fundamental treatment and / or prevention means for alopecia.
  • FIG. 3 shows hair growth inhibition in obese / diabetic mice (ob / ob).
  • the left shows the results on the day of hair removal, and the right shows the results for one month after hair removal. It is the figure which showed the hair growth in the normal mouse
  • the left shows the results on the day of hair removal, the center shows the results 7 days after the hair removal, and the right shows the results 11 days after the hair removal.
  • FIG. 4 is a graph showing the hair growth and / or hair growth promoting action of N-acyl-L-homoserine lactone in obese / diabetic mice (ob / ob).
  • FIG. 3 shows the results of histological examination of the action of N-acyl-L-homoserine lactone in obese / diabetic mice (ob / ob).
  • the hair growth and / or hair growth promoter of the present invention is characterized by containing N-acyl-L-homoserine lactone as an active ingredient.
  • acyl group of N-acyl-L-homoserine lactone for example, a linear or branched acyl group having 4 to 30 carbon atoms, preferably 6 to 20 carbon atoms, more preferably about 10 to 14 carbon atoms may be used. it can.
  • the acyl group may have one or more substituents. For example, it may have a hydroxyl group, an oxo group, a halogen atom, an amino group, or the like, and may preferably have one oxo group.
  • N-acyl-L-homoserine lactone may form a salt, but physiologically acceptable N-acyl- as an active ingredient of the hair growth and / or hair growth promoter of the present invention.
  • a salt of L-homoserine lactone may be used.
  • the acyl group may contain one or two or more unsaturated bonds, but a saturated acyl group can be preferably used.
  • Preferred are an unsubstituted saturated aliphatic acyl group and a saturated aliphatic acyl group having an oxo group at the 3-position, and an unsubstituted linear saturated aliphatic acyl group and a linear saturated group having an oxo group at the 3-position.
  • Aliphatic acyl groups are preferred.
  • acyl group examples include butyryl group, 3-oxobutyryl group, 3-hydroxybutyryl group, isobutyryl group, valeryl group, 3-oxovaleryl group, isovaleryl group, 3-oxoisovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, 3-oxohexanoyl group, heptanoyl group, 3-oxoheptanoyl group, octanoyl group, 3-oxooctanoyl group, nonanoyl group, 3-oxononanoyl group, decanoyl group, 3-oxodecanoyl group, undecanoyl group, 3-oxouno group Decanoyl group, lauroyl group, 3-oxododecanoyl group, tridecanoyl group, 3-oxotridecanoyl group, tetradecanoyl group, 3-oxotetradecanoyl group
  • N-acyl-L-homoserine lactone examples include N-butyryl-L-homoserine lactone, N- (3-oxobutyryl) -L-homoserine lactone, N- (3-hydroxybutyryl) -L-homoserine lactone, N-isobutyryl-L-homoserine lactone, N-valeryl-L-homoserine lactone, N- (3-oxovaleryl) -L-homoserine lactone, N-isovaleryl-L-homoserine lactone, N- (3-oxoisovaleryl) -L-homoserine lactone, N-pivaloyl-L-homoserine lactone, N-hexanoyl-L-homoserine lactone, N- (3-oxohexanoyl) -L-homoserine lactone, N-heptanoyl-L-homoserine lac
  • N- (3-oxodecanoyl) -L-homoserine lactone N- (3-oxoundecanoyl) -L-homoserine lactone, N- (3-oxododecanoyl) -L-homoserine lactone, N- (3-oxotridecanoyl) -L-homoserine lactone, N- (3-oxotetradecanoyl) -L-homoserine lactone, etc.
  • N- (3-oxododecanoyl ) -L-homoserine lactone can be used.
  • the active ingredient of the hair growth and / or hair growth promoter of the present invention is not limited to these specific N-acyl-L-homoserine lactones.
  • Some representative compounds included in N-acyl-L-homoserine lactone, such as N- (3-oxododecanoyl) -L-homoserine lactone, are commercially available and are readily available.
  • a desired N-acyl-L-homoserine lactone can be easily synthesized by forming an amide bond between an aliphatic carboxylic acid or an ester thereof and a cyclic amino acid (for example, International Publication No. 92/18614). Etc.)
  • the hair-growth and / or hair-growth promoter of the present invention has the action of activating the hair follicle to promote hair growth, and renewing new hair follicles. It also has an inducing action. Therefore, the hair growth and / or hair growth promoter of the present invention activates the hair follicles remaining in the lesion area of alopecia, thereby reducing the proportion of resting hair, for example, hair growth and It can promote hair growth. Furthermore, since hair growth can be induced by regenerating new hair follicles in the lesion of alopecia, and hair growth and / or hair growth can be promoted by activating the induced hair follicles. It can be effective against various alopecia in addition to infectious diseases.
  • hair growth includes the action of restoring hair health such as making hair thicker and / or stronger than existing hair and growing hair.
  • the term includes the action of growing new hair from a state in which hair is lost, etc., but these terms should not be limitedly interpreted in any way, but in the broadest sense including the above concepts. Must.
  • the alopecia to which the hair growth and / or hair growth promoter of the present invention is applied is not particularly limited, and the amount and / or quality of hair that is sufficient in appearance such as hair loss and thinning hair is being lost or being lost. It can be applied to various alopecias caused by various causes such as aging, hormonal abnormalities, stress, excessive sebum, including certain conditions.
  • alopecia is adolescent alopecia, androgenetic alopecia (AGA) caused by androgen, female-specific diffuse alopecia, alopecia areata, erosion alopecia, seborrhea Alopecia, postpartum alopecia, alopecia due to side effects of anticancer agents, trichotillomania, traction alopecia, etc. are included, but hair loss to which the hair growth and / or hair growth promoter of the present invention is applied The disease is not limited to these. Further, the hair growth and / or hair growth promoter of the present invention can be used not only for the treatment of alopecia but also for the prevention of alopecia. Furthermore, the hair growth and / or hair growth promoter of the present invention can be used as a human hair growth and / or hair growth promoter, and can also be used for mammals such as dogs and cats. It can be applied for the purpose of treatment and hair thickening.
  • the route of administration of the hair growth and / or hair growth promoter of the present invention is not particularly limited and can be administered orally or parenterally, but generally it is preferably administered parenterally. In particular, local administration is preferred.
  • preparations suitable for parenteral administration include, for example, injectable preparations such as subcutaneous injections, intramuscular injections, intravenous injections, infusions, suppositories, transdermal absorption agents, transmucosal absorption agents, nasal drops
  • Examples include, but are not limited to, preparations suitable for topical administration such as preparations, ear drops, eye drops, inhalants, creams, ointments and patches.
  • formulations suitable for oral administration include, for example, granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids.
  • a preparation in the form of an aqueous solution is a preferable form because it can be applied to the skin by means of spraying or application.
  • a preparation in the form of an aqueous solution can be absorbed into gauze and applied to the skin, and a preparation in the form of a hydrophilic gel can be applied to the skin for a long time.
  • a method of administration by local injection or intramuscular injection at or around a lesion of alopecia can be mentioned.
  • the preparation in the form of a solution suitable for topical administration is preferably in the form of an aqueous solution suitable for spraying or application, for example, but may be prepared in the form of an aqueous composition containing glycerin or ethyl alcohol in addition to water. .
  • the patch is a base such as white petrolatum, glycerin, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, etc., and one or more stabilizers, wetting agents or preservatives as necessary. It can be prepared by a conventional method using two or more kinds.
  • the patch can be prepared by applying the above solution, paste, cream, gel or the like to a normal support.
  • As the support for example, in addition to woven and non-woven fabrics such as cotton and suf, a film or foam sheet of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or the like can be suitably used, but is not limited thereto.
  • One or more antibacterial agents may be added to a preparation suitable for topical administration, as necessary, in order to prevent infection.
  • the dose of the hair growth and / or hair growth promoter of the present invention is not particularly limited, and an appropriate dose is selected according to conditions such as the type and degree of alopecia, the area of the lesion, and the purpose of treatment and prevention can do.
  • an active ingredient weight of about 0.01 to 100 mg / cm 2 per application area can be applied, but is not limited to this specific dose.
  • an aqueous solution having an active ingredient concentration of about 0.01 to 100 mg / L can be prepared and an appropriate volume can be applied locally to the scalp or the like.
  • Example 1 Obese / diabetic mice (ob / ob) were used as hair growth inhibition model animals. In ob / ob mice, no hair growth was observed even after 1 month or more after hair removal using a hair removal cream (FIG. 1). On the other hand, in normal mice (C57BL / 6), which is a strain derived from ob / ob mice, melanin pigmentation was observed in the skin in 1 week, and after 11 days, hair growth was observed throughout the hair removal site, and One month later, it will almost return to its original state (Figure 2).
  • C57BL / 6 which is a strain derived from ob / ob mice
  • ⁇ AHL '' N- (3-oxododecanoyl) -L-homoserine lactone
  • Example 2 Gauze soaked with 40 ⁇ L of AHL aqueous solution (10 ⁇ M) was applied for 1 week from the fifth day after depilation of ob / ob mice. As a control animal, ob / ob mice were similarly affixed with gauze soaked with solvent alone. One month after the start of AHL application, the skin tissue at the site of gauze application was collected and analyzed histologically by HE dyeing of paraffin sections. The results are shown in FIG.
  • a basophil cell mass strongly stained with hematoxylin was formed in the deep layer of subcutaneous adipose tissue, and aggregation of melanin pigment was observed at the center.
  • the aggregation of the central melanin pigment was aligned in a manner similar to the pattern of melanin in the body hair as it proceeded to the surface layer.
  • This cell mass strongly stained with hematoxylin is thought to be agglomerated by transdermally absorbed AHL acting on any cell (adipocyte, adipose stem cell, fibroblast, etc.) in the fat layer .
  • AHL transdermally absorbed AHL acting on any cell (adipocyte, adipose stem cell, fibroblast, etc.) in the fat layer .
  • This cell mass structure is much more than the number of hair follicles present in the dermis layer of the control animals, and this result suggests that new hair follicles are regenerated in the fat layer by the action of AHL, It is a finding that overturns the conventional theory that the number of hair follicles was not increased after birth.

Abstract

　壮年性脱毛症を含む種々の脱毛症に対して根本的な治療や予防を可能にするN-アシル-L-ホモセリンラクトンを有効成分として含む育毛及び／又は発毛剤。

Description

育毛及び発毛促進剤
　本発明は育毛及び／又は発毛促進剤に関するものである。より具体的には、毛周期の停滞した毛包に対する活性化作用や皮膚から皮下組織における毛包再生の誘導作用などを有する育毛及び／又は発毛剤に関する。
　体毛は毛包の先端に位置する毛母細胞が増殖・分化し、変化することにより形成される。毛包は胎生期に形成され、その数は出生後に変化することがない。毛髪は成長・脱毛を繰り返しており(ヘアサイクル)、このサイクルが停滞又は短縮した状態は脱毛症と呼ばれる。
　医療現場で日常的に見られる脱毛症は、加齢に伴う壮年性脱毛症や精神的ストレスに伴う円形脱毛症のほか、癌や内分泌異常などの疾病に伴うものや抗癌剤等の薬剤による脱毛などが知られている。脱毛は、患者の容姿に大きく影響を及ぼすものであることから、根本的な治療法や予防法の開発が望まれている。脱毛症に対する対処法としてかつらや植毛などが知られているが、日常生活の制限や頭髪の成長に伴って処置を繰り返さなければならないことから根本的治療法とは言えない。
　脱毛症に対する治療又は予防に用いられる薬剤としてはフェナステリド(商品名：プロペシア)又はミノキシジル(商品名：リアップ(登録商標))が市販されているが、前者は壮年性脱毛症の原因である5α還元酵素の阻害による脱毛の予防を目的とした薬剤であり、後者は壮年性脱毛症によって萎縮した毛包を活性化することで細くなった毛髪を太く成長させる薬剤である。従って、これらの薬剤の適用は壮年性の脱毛症に限定されており、また、完全にヘアサイクルが停滞した場合や、薬剤や物理的刺激により毛包が傷ついた場合には有効性を期待できないという問題があることから、脱毛症に対して根本的な治療や予防を可能にする育毛及び／又は発毛剤の提供が望まれている。
　一方、細菌などの微生物において化学物質によって他の生物個体と情報伝達する機構が存在することが知られている。このような物質としては、抗生物質のように他種の微生物に作用してその生育を阻害する物質のほか、同種間の微生物において交換されるフェロモン様の物質(クオルモン)が知られている。クオルモンを周囲の微生物をやりとりすることによって細菌数及び細菌密度などを感知し、その情報に基づいて特定の物質の産生誘導が生じるが(クオラムセンシング)、クオルモンは菌体外に分泌されて周囲の微生物に取り込まれれ、周囲の微生物においても同じ物質の産生が促進される。
　クオラムセンシングを行う細菌のうち、緑膿菌などのグラム陰性菌の多くはN-アシル-L-ホモセリンラクトン(AHL)類と呼ばれる物質をクオルモン(オートインデューサーと呼ばれる場合もある)として利用しており、N-ヘキサノイル-L-ホモセリンラクトン(C6-HSL)又はN-(3-オキソオクタノイル)-L-ホモセリンラクトン(3-oxo-C8-HSL)など種々のアシル基を有する物質が微生物の種類に応じて利用されている(国際公開92/18614号、JournalofBacteriology, 175, pp.3856-3862, 1993、米国特許第5591872号明細書など)。
　N-アシル-L-ホモセリンラクトンについては、創傷に対して外用で適用した場合に炎症を惹起することが報告されているが(第39回日本創傷治癒学会、演題番号S3-2、「緑膿菌クオラムセンシングシグナルによる創傷部における炎症の誘導」、2009年12月8日)、この物質が毛周期の停滞した既存の毛包の活性化作用や皮膚から皮下組織における毛包再生の誘導作用などを有していることは従来全く知られていない。
国際公開92/18614号 米国特許第5591872号明細書
JournalofBacteriology, 175, pp.3856-3862, 1993 第39回日本創傷治癒学会、演題番号S3-2、「緑膿菌クオラムセンシングシグナルによる創傷部における炎症の誘導」、2009年12月8日
　本発明の課題は、育毛及び／又は発毛促進剤を提供することにある。より具体的には、毛周期の停滞した毛包に対する活性化作用や毛包再生の誘導作用などを有し、脱毛症に対して根本的な治療及び／又は予防を可能にする育毛及び／又は発毛剤を提供することが本発明の課題である。
　本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、N-アシル-L-ホモセリンラクトンを皮膚に塗布又は噴霧などにより適用すると残存する毛包が活性化され、かつ新たな毛包の再生を誘導することができること、及び壮年性脱毛症に限らず種々の脱毛症において発毛を促進することができることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
　すなわち、本発明により、N-アシル-L-ホモセリンラクトンを有効成分として含む育毛及び／又は発毛の促進剤が提供される。
　本発明の好ましい態様によれば、外用剤の形態である上記の促進剤；水溶液の形態である上記の促進剤；噴霧剤又は塗布剤の形態である上記の促進剤が提供される。
　本発明のさらに好ましい態様によれば、アシル基が炭素数4～30程度、好ましくは6～20程度、より好ましくは10～14程度の直鎖又は分枝鎖の脂肪族アシル基である上記の医薬；N-アシル-L-ホモセリンラクトンがN-(3-オキソドデカノイル)-L-ホモセリンラクトンである上記の促進剤が提供される。
　別の観点からは、N-アシル-L-ホモセリンラクトンを有効成分として含む育毛及び／又は発毛の促進のための医薬；N-アシル-L-ホモセリンラクトンを有効成分として含む毛包活性化剤；N-アシル-L-ホモセリンラクトンを有効成分として含む毛包活性化のための医薬；N-アシル-L-ホモセリンラクトンを有効成分として含む毛包再生誘導剤；N-アシル-L-ホモセリンラクトンを有効成分として含む毛包再生のための医薬が提供される。また、上記の育毛及び／又は発毛の促進剤、毛包活性化剤、毛包再生誘導剤、あるいは上記の医薬の製造のためのN-アシル-L-ホモセリンラクトンの使用も本発明により提供される。
　さらに、育毛及び／又は発毛の促進方法であって、N-アシル-L-ホモセリンラクトンをヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；毛包を活性化する方法であって、N-アシル-L-ホモセリンラクトンをヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び毛包の再生を誘導する方法であって、N-アシル-L-ホモセリンラクトンをヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。これらの方法の好ましい態様によれば、N-アシル-L-ホモセリンラクトンをヒトを含む哺乳類動物の皮膚に適用する工程を含む上記方法；N-アシル-L-ホモセリンラクトンをヒトを含む哺乳類動物の皮膚に塗布又は噴霧する工程を含む上記方法；水溶液の形態のN-アシル-L-ホモセリンラクトンをヒトを含む哺乳類動物の皮膚に適用する工程を含む方法が提供される。
　本発明の育毛及び／又は発毛の促進剤は毛周期が停滞した毛包に対する活性化作用や毛包再生の誘導作用などを有しており、壮年性脱毛症のほか種々の脱毛症において育毛及び／又は発毛を促進することができ、脱毛症に対して根本的な治療及び／又は予防手段として利用することができる。
肥満・糖尿病マウス(ob/ob)における発毛阻害を示した図である。左は除毛当日、右は除毛後1ヶ月の結果を示す。 ob/obマウスの由来系統である正常マウス(C57BL/6)における発毛を示した図である。左は除毛当日、中央は除毛後7日、右は除毛後11日の結果を示す。 肥満・糖尿病マウス(ob/ob)におけるN-アシル-L-ホモセリンラクトンの育毛及び／又は発毛促進作用を示した図である。 肥満・糖尿病マウス(ob/ob)におけるN-アシル-L-ホモセリンラクトンの作用を組織学的に調べた結果を示した図である。
　本発明の育毛及び／又は発毛の促進剤は、N-アシル-L-ホモセリンラクトンを有効成分として含むことを特徴としている。
　N-アシル-L-ホモセリンラクトンのアシル基としては、例えば炭素数4～30、好ましくは6～20、より好ましくは10～14程度の直鎖状又は分枝鎖状のアシル基を用いることができる。アシル基は1個又は2個以上の置換基を有していてもよい。例えば、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子、又はアミノ基などを有していてもよく、1個のオキソ基を有することが好ましい場合がある。置換基の種類によってはN-アシル-L-ホモセリンラクトンが塩を形成する場合があるが、本発明の育毛及び／又は発毛の促進剤の有効成分として生理学的に許容されるN-アシル-L-ホモセリンラクトンの塩を用いてもよい。また、アシル基は1個又は2個以上の不飽和結合を含んでいてもよいが、好ましくは飽和のアシル基を用いることができる。好ましくは非置換の飽和脂肪族アシル基、及び3位にオキソ基を有する飽和脂肪族アシル基が好ましく、非置換の直鎖状飽和脂肪族アシル基及び3位にオキソ基を有する直鎖状飽和脂肪族アシル基が好ましい。
　アシル基としては、例えば、ブチリル基、3-オキソブチリル基、3-ヒドロキシブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、3-オキソバレリル基、イソバレリル基、3-オキソイソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、3-オキソヘキサノイル基、ヘプタノイル基、3-オキソヘプタノイル基、オクタノイル基、3-オキソオクタノイル基、ノナノイル基、3-オキソノナノイル基、デカノイル基、3-オキソデカノイル基、ウンデカノイル基、3-オキソウンデカノイル基、ラウロイル基、3-オキソドデカノイル基、トリデカノイル基、3-オキソトリデカノイル基、テトラデカノイル基、3-オキソテトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、3-オキソペンタデカノイル基、パルミトイル基、3-オキソパルミトイル基、ヘプタデカノイル基、3-オキソヘプタデカノイル基、ステアロイル基、3-オキソステアロイル基、ノナデカノイル基、3-オキソノナデカノイル基、イコサノイル基、3-オキソイコサノイル基、トリアコンタノイル基、3-オキソトリアコンタノイル基、ミリストイル基、3-オキソミリストイル基、及びピルボイル基等が挙げられるが、これらに限定されることはない。
　N-アシル-L-ホモセリンラクトンとしては、例えば、N-ブチリル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソブチリル)-L-ホモセリンラクトン、N-(3-ヒドロキシブチリル)-L-ホモセリンラクトン、N-イソブチリル-L-ホモセリンラクトン、N-バレリル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソバレリル)-L-ホモセリンラクトン、N-イソバレリル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソイソバレリル)-L-ホモセリンラクトン、N-ピバロイル-L-ホモセリンラクトン、N-ヘキサノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソヘキサノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-ヘプタノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソヘプタノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-オクタノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソオクタノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-ノナノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソノナノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-デカノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソデカノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-ウンデカノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソウンデカノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-ラウロイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソドデカノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-トリデカノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソトリデカノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-テトラデカノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソテトラデカノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-ペンタデカノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソペンタデカノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-パルミトイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソパルミトイル)-L-ホモセリンラクトン、N-ヘプタデカノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソヘプタデカノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-ステアロイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソステアロイル)-L-ホモセリンラクトン、N-ノナデカノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソノナデカノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-イコサノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソイコサノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-トリアコンタノイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソトリアコンタノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-ミリストイル-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソミリストイル)-L-ホモセリンラクトン、及びN-ピルボイル-L-ホモセリンラクトン等が挙げられるが、これらに限定されることはない。
　より好ましくは、例えば、N-(3-オキソデカノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソウンデカノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソドデカノイル)-L-ホモセリンラクトン、N-(3-オキソトリデカノイル)-L-ホモセリンラクトン、及びN-(3-オキソテトラデカノイル)-L-ホモセリンラクトンなどを用いることができ、特に好ましくはN-(3-オキソドデカノイル)-L-ホモセリンラクトンを用いることができる。もっとも、本発明の育毛及び／又は発毛の促進剤の有効成分はこれらの特定のN-アシル-L-ホモセリンラクトンに限定されることはない。N-(3-オキソドデカノイル)-L-ホモセリンラクトンなどN-アシル-L-ホモセリンラクトンに包含されるいくつかの代表的化合物は市販されており、容易に入手することができる。また、脂肪族カルボン酸又はそのエステルと環状アミノ酸との間にアミド結合を形成させることにより所望のN-アシル-L-ホモセリンラクトンを容易に合成することができる(例えば、国際公開92/18614号などを参照のこと)。
　いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の育毛及び／又は発毛の促進剤は毛包を活性化して発毛を促進する作用を有しており、新たな毛包の再生を誘導する作用も有している。従って、本発明の育毛及び／又は発毛の促進剤は、脱毛症の病変部において残存している毛包を活性化することにより、例えば休止期毛の割合を低下させて病変部における育毛及び／又は発毛を促進することができる。さらに、脱毛症の病変部において新たな毛包を再生することにより発毛を誘導し、誘導した毛包を活性化することにより育毛及び／又は発毛を促進することもできることから、壮年性脱毛症のほか多様な脱毛症に対して有効性を発揮することができる。
　本明細書において「育毛」の用語は既存の毛に対して毛を太く及び／又は丈夫にし、毛を成長させるなど毛の健康状態を回復させる作用などを包含しており、「発毛」の用語は毛が失われている状態から新しい毛を成長させる作用などを包含するが、これらの用語をいかなる意味においても限定的に解釈してはならず、上記の概念を含めてもっとも広義に解釈しなければならない。
　本発明の育毛及び／又は発毛の促進剤の適用対象となる脱毛症は特に限定されず、脱毛や薄毛など外観上十分な毛の量及び／又は質が失われている状態あるいは失われつつある状態などを含めて、加齢、ホルモン異常、ストレス、皮脂過剰など種々の原因で引き起こされる種々の脱毛症に適用することができる。一般的には、脱毛症には壮年性脱毛症、男性ホルモンが原因とされる男性型脱毛症(AGA)、女性特有のびまん性脱毛症、円形脱毛症、粃糠性脱毛症、脂漏性脱毛症、分娩後脱毛症、抗ガン剤の副作用による脱毛症、トリコチロマニア、牽引性脱毛症などが包含されるが、本発明の育毛及び／又は発毛の促進剤の適用対象となる脱毛症はこれらに限定されることはない。また、本発明の育毛及び／又は発毛の促進剤は脱毛症の治療のほか、脱毛症の予防のためにも用いることができる。さらに、本発明の育毛及び／又は発毛の促進剤はヒトの頭髪の育毛及び／又は発毛の促進剤として使用することができるほか、イヌやネコなどの哺乳類動物に対しても脱毛症の治療や増毛を目的として適用することができる。
　本発明の育毛及び／又は発毛の促進剤の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することが可能であるが、一般的には非経口的に投与することが好ましく、特に局所投与することが好ましい。非経口投与に適する製剤の例としては、例えば、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射などの注射用の製剤や点滴剤のほか、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤などの局所投与に適する製剤を挙げることができるが、これらに限定されることはない。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などを挙げることができる。
　局所投与に適する好ましい製剤の例として、例えば溶液の形態や親水性ゲルの形態の製剤を挙げることができる。特に水溶液の形態の製剤は、皮膚に噴霧又は塗布などの手段で適用することができるので好ましい形態である。例えば水溶液の形態の製剤をガーゼなどに吸収させて皮膚に適用することもでき、親水性ゲルの形態の製剤を長時間にわたって皮膚に適用することもできる。また、別の好ましい投与形態として、例えば、脱毛症の病変部又はその周囲に局所注射や筋肉内注射により投与する方法を挙げることができる。
　局所投与に適する溶液形態の製剤は、例えば噴霧や塗布に適した水溶液の形態とすることが好ましいが、水のほかにグリセリンやエチルアルコールなどを含む水性組成物の形態として調製されていてもよい。必要に応じて水性製剤の調製に汎用されている等張化剤、pH調節剤、安定化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、香料、着色剤などを1種又は2種以上用いて常法により調製することができる。ペースト、クリーム、又はゲルなどの形態の製剤は、白色ワセリン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンなどの基剤のほか、必要に応じて安定剤、湿潤剤、又は保存剤などを1種又は2種以上用いて常法により調製することができる。貼付剤は、通常の支持体に上記溶液、ペースト、クリーム、又はゲルなどを塗布することにより調製することができる。支持体としては、例えば、綿やスフなどの織布や不織布のほか、軟質塩化ビニル、ポリエチレン、又はポリウレタンなどのフィルム又は発泡体シートなどを好適に使用できるがこれらに限定されることはない。局所投与に適する製剤には、さらに必要に応じて感染を防止するために1種又は2種以上の抗菌剤を添加することもできる。
　本発明の育毛及び／又は発毛の促進剤の投与量は特に限定されず、脱毛症の種類や程度、病変部の面積、治療や予防の目的などの条件に応じて適宜の投与量を選択することができる。例えば、溶液形態の製剤を外用で適用する場合には適用面積あたり有効成分重量として0.01 ～100 mg/cm2程度を適用することができるが、この特定の投与量に限定されるわけではない。噴霧剤や塗布剤として用いる場合には、例えば、有効成分濃度0.01～100 mg/L程度の水溶液を調製して適宜の容量を頭皮などの局所に適用することができる。
　以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例により限定されることはない。
例1
　肥満・糖尿病マウス(ob/ob)を発毛阻害モデル動物として用いた。ob/obマウスは除毛クリームを用いて除毛した後、1カ月以上を経過しても発毛が全く認められない(図1)。一方、ob/obマウスの由来系統である正常マウス(C57BL/6)では1週間で皮膚にメラニン色素の沈着が見られ、11日後には除毛部全域に渡って発毛が認められ、さらに1カ月後にはほぼ元の状態に生えそろう(図2)。
　ob/obマウスの除毛後5日目から1週間にわたりN-(3-オキソドデカノイル)-L-ホモセリンラクトン(以下、「AHL」と略す)の水溶液(AHLの粉末をジメチルスルホキシドに10mMの濃度で溶解した後に生理食塩水で1000倍希釈して最終濃度10μMとした溶液)を40 μL染み込ませたガーゼを除毛部に貼付した。AHLの貼付を開始後4日目には皮膚にメラニン色素の沈着が認められ、1週間後にガーゼ貼付部位を超える広範囲にわたる発毛が確認された。AHL投与期間終了後もさらに発毛は継続して促進され、塗布開始後15日目には除毛部全域に渡って体毛で覆われた(図3)。
例2
　ob/obマウスの除毛後5日目から1週間、AHL水溶液(10 μM)を40 μL染み込ませたガーゼを貼付した。対照動物としてob/obマウスに溶媒のみを染みこませたガーゼを同様に貼付した。AHL塗布開始から1カ月後にガーゼ貼付部位の皮膚組織を採取し、パラフィン切片のHE染織にて組織学的に解析を行った。結果を図4に示す。
　AHL投与動物では皮下脂肪組織の深層にヘマトキシリンで強く染色される好塩基性の細胞塊が形成されており、その中心にメラニン色素の凝集を認めた。表層に向かうに従い、内腔が形成され細胞層が取り囲む毛包様の構造を呈し、脂肪層と真皮層の境界では周囲の細胞層が重層化していた。また、中心のメラニン色素の凝集は表層に向かうに従って、体毛におけるメラニンのパターンと類似の整列をしている様子が観察された。
　このヘマトキシリンで強く染まる細胞塊は、経皮的に吸収されたAHLが脂肪層のいずれかの細胞(脂肪細胞、脂肪幹細胞、繊維芽細胞など)に作用して凝集したものであるものと考えられる。この細胞塊構造は、対照動物の真皮層に存在する毛包数よりもはるかに多く、この結果は、AHLの作用により脂肪層において新規の毛包が再生されていることを示唆しており、出生以降には毛包数は増えないとされていた従来の定説を覆す知見である。
　また、真皮層に存在する毛包を観察すると、対照動物では毛包内にケラチンの凝集が認められず、ヘアサイクルが停滞していることが分かる。一方、AHL投与動物では、毛包が対照動物と比べて大きく発達しており、その内部にはパターン化したケラチンの凝集が認められる。このことは、AHLが既存の毛包を活性化し、発毛を促進する作用を有することを示している。

Claims (6)

  1. N-アシル-L-ホモセリンラクトンを有効成分として含む育毛及び／又は発毛の促進剤。
  2. N-アシル-L-ホモセリンラクトンがN-(3-オキソドデカノイル)-L-ホモセリンラクトンである請求項１に記載の育毛及び／又は発毛の促進剤。
  3. 外用剤の形態である請求項１又は２に記載の育毛及び／又は発毛の促進剤。
  4. 噴霧剤又は溶液剤の形態である請求項３に記載の育毛及び／又は発毛の促進剤。
  5. N-アシル-L-ホモセリンラクトンを有効成分として含む育毛及び／又は発毛の促進のための医薬。
  6. N-アシル-L-ホモセリンラクトンを有効成分として含む毛包活性化及び／又は毛包再生誘導のための医薬。
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