WO2012122891A1 - 含肟类的氨基衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途 - Google Patents

含肟类的氨基衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途 Download PDF

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WO2012122891A1
WO2012122891A1 PCT/CN2012/071706 CN2012071706W WO2012122891A1 WO 2012122891 A1 WO2012122891 A1 WO 2012122891A1 CN 2012071706 W CN2012071706 W CN 2012071706W WO 2012122891 A1 WO2012122891 A1 WO 2012122891A1
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amino
trifluoro
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李松
郑志兵
樊士勇
王莉莉
钟武
刘洪英
肖军海
谢云德
周辛波
陈伟
李行舟
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中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemical industry, and relates to an amino derivative containing hydrazine, a pharmaceutical composition thereof, a preparation method thereof and use thereof. Background technique
  • Cancer is a disease that poses a serious threat to human health. Since the advent of the first anticancer drug, the nitrogen mustard, in the 1940s, scientists have isolated and extracted a number of natural products with potential cytotoxic activity from plants. Based on this, a variety of clear anti-tumor have been obtained through structural modification. Active compounds in which vinblastine, etoposide, paclitaxel, etc. are successively approved for clinical treatment of cancer. However, these natural product drugs have limited resources, their molecular structure is complex, chemical synthesis is difficult, and it is difficult to scale production. Therefore, it is necessary to find a small molecule antitumor drug with a simple structure.
  • One aspect of the invention relates to a compound of formula I or formula, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof,
  • RL, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , 11 8 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, halogen, amino, nitro, nitrile, trifluoromethyl, -OR,, -C(O R 10 , - C(0)0R 9 , -NR 10 C(O)OR 9 , -0C(0)R 9 , -NR 10 SO 2 R 9 , -SO 2 NR 10 R 9 , -NR 10 C (O) R 9 , NR 10 R 9 , C -Ci 0 alkaryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, and heterocyclylalkyl;
  • the site is selected from the group consisting of hydrogen, trifluoromethyl, CC 10 alkyl, C-C 1Q alkenyl, C-C 10 block. 3-. 10 ring base, . a 3-C 10 cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group, a heteroarylalkyl group, a heterocyclic group, and a heterocyclylalkyl group;
  • R 9 Independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, d-Cu alkyl,
  • W is selected from -0R 9 , -S0 2 R 9 , and -S0R 9 ;
  • X is a C or N atom
  • the above alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and heterocyclic groups are substituted with from 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of: hydroxy, halogen, amino, Nitro, trifluoromethyl, -NR 9 C (0) OR 10 , - 0C(0)R 3 , - NR 9 SO 2 R 10 , -Si ⁇ NR, ! ⁇ , - NR 9 C(0)R 8 , - C (0) NR 8 R 9 , NRuC (0) NR 8 R 9 , NR 3 R 4 , C "C 10 - group, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, Heterocyclyl, and heterocyclylalkyl; In the formula ⁇ , one represents an optional bond, provided that one and only one nitrogen atom in the ring is a double bond.
  • the bond formed by the two nitrogen atoms is a single bond; or when one of the nitrogen atoms forms a double bond, the bond formed by the other nitrogen atom is a single bond ( It is impossible for two nitrogen atoms to simultaneously form a double bond).
  • a nitrogen atom forms a double bond, it is impossible to connect a hydrogen atom to the nitrogen atom, and another nitrogen atom to which a double bond is not formed is connected to a hydrogen atom.
  • the solvate can be a solvate formed with DMSO.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof According to the above-mentioned compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof,
  • each compound is as defined above, a compound according to any one of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof, wherein the compound is of the formula V or the formula below VI shows:
  • each substituent group has the same definition as above.
  • compositions according to any of the preceding claims which comprises a compound according to any one of the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof, and at least one pharmaceutically acceptable Excipient or carrier.
  • a further aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound according to any of the preceding claims,
  • L independently represents a leaving group, and various substituents are as defined in any of the above. specifically.
  • the L is a halogen atom such as F, Cl, Br, or I.
  • a further aspect of the invention relates to a compound according to any one of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof, or a pharmaceutical composition of the invention, in the preparation of a treatment and/or prevention and/or Or use in a medicament for adjuvant treatment of a tumor; specifically, the tumor is myeloid leukemia, colorectal cancer, melanoma, papillary thyroid cancer, colon cancer, pancreatic cancer, or non-small cell type lung cancer, and the like.
  • a further aspect of the invention relates to a compound according to any one of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof, or a pharmaceutical composition of the invention, in the preparation of a tumor cell inhibitor (tumor cell) Use in a proliferation inhibitor); specifically, the tumor cell is a myeloid leukemia cell, a human colon cancer cell, a melanoma cell, a papillary thyroid cancer cell, a colon cancer cell, a pancreatic cancer cell, or a non-small cell Type of lung cancer cells, and so on.
  • a tumor cell inhibitor tumor cell
  • the tumor cell is a myeloid leukemia cell, a human colon cancer cell, a melanoma cell, a papillary thyroid cancer cell, a colon cancer cell, a pancreatic cancer cell, or a non-small cell Type of lung cancer cells, and so on.
  • a further aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing and/or adjuvant treatment of a tumor comprising administering to the subject an effective amount of a compound of any one of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, A step of a solvate thereof, or an N-oxide thereof, or a pharmaceutical composition of the invention.
  • the tumor is myeloid leukemia, colorectal cancer, melanoma, papillary thyroid cancer, colon cancer, pancreatic cancer, or non-small cell type lung cancer, and the like.
  • a further aspect of the invention relates to a method for inhibiting proliferation of a tumor cell in vivo or in vitro, comprising using a compound according to any one of the invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof Or the step of the pharmaceutical composition according to any one of the invention; in particular, the tumor cells are myeloid leukemia cells, human colon cancer cells, melanoma cells, papillary thyroid cancer cells, colon cancer cells, pancreas Cancer cells, or non-small cell lung cancer cells.
  • C alkyl means a straight or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl , tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methylpentyl, heptyl, octyl, etc.; d-C 6 alkane
  • a similar understanding can also be made for the base and d-C 3 alkyl.
  • a preferred alkyl group is a C-C 6 alkyl group, and a more preferred alkyl group is
  • C 2 -C 1Q alkenyl refers to an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms and at least one double bond, and includes ethenyl, propenyl, 1-but-3-enyl, 1-pent-3- - alkenyl, 1-hexyl-5-alkenyl, etc.; C 3 - ( 5 alkenyl may also be similarly understood. Preferred is C 3 -C
  • C 2 - do the block group refers to a hydrocarbon group of 2-10 carbon atoms and at least one triple bond and includes ethynyl, propynyl, small pieces, pentyl Blocks --2-yl and the like; (3 - ( 5 alkynyl group can also be similarly understood. Preferred is a C 3 - C 5 block group.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • aryl refers to a plurality of fused rings having a single ring (such as phenyl), polycyclic (such as biphenyl), or at least one of which is aromatic (eg, 1, 2, 3, 4-tetrahydro)
  • heteroaryl refers to one or more aromatic ring systems of a five-, six- or seven-membered ring comprising a 5-10 atom fused ring system (wherein at least one ring is aromatic), The ring system contains at least one and up to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur.
  • heteroaryl groups are pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, iso Thiopenthyl, pyrrole ring, quinoline ring, isoquinoline ring, anthracene ring, benzimidazole, benzofuran ring, benzothiophene ring, benzothiazole ring, pyridazine ring and the like. It is optionally substituted by, for example, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, aryl, heteroaryl and hydroxy, mono-, di- or tri-.
  • C 3 - cycloalkyl refers to a saturated carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group can be a monocyclic or polycyclic fused system and can be fused to the aromatic ring. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the cycloalkyl group herein may be unsubstituted or as described in detail, in one or more Substituted positions are replaced by various groups.
  • these cycloalkyl groups may be optionally substituted by the following groups: C “C 6 alkyl, C “C 6 alkoxy, nitrile, halogen, hydroxy, amino, benzyl, singly (CL-C 6 ) alkyl) Amino, bis(d-C 6 )alkylamino, C-C 6 fluorenyl, C-C 6 alkynyl, C "C 6 haloalkyl, C -C 6 haloalkoxy.
  • heterocycle refers to one or more carbocyclic ring systems of a five-, six- or seven-membered ring comprising a fused ring system of 4-10 atoms, said ring system containing At least one and up to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, provided that the ring of the group does not contain two adjacent 0 or S atoms.
  • the fused ring system may be a heterocyclic ring fused to an aromatic group.
  • Preferred heterocyclic rings include, but are not limited to, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiol, piperidinyl, morpholine, cyclohexyl, fluorene, etc., which may be subjected to the following groups Substituted: C-C 6 alkyl, d-C 6 alkoxy, nitrile, halogen, hydroxy, amino, nitro, mono(dC 6 )alkylamino, bis(dC 6 )alkylamino, C 2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C,-C 6 haloalkyl, dC 6 haloalkoxy.
  • arylalkyl refers to an alkyl group (as defined above) substituted with one or more aryl groups (as defined above).
  • a more preferred arylalkyl group is aryl-c "c 3 alkyl. Examples include benzyl, phenylethyl and the like.
  • Heteroarylalkyl means an alkyl group (defined above) substituted with a heteroaryl group (as defined above). More preferred heteroarylalkyl groups are five- or six-membered heteroaryl-d-Cr alkyl groups. Examples include pyridylethyl and the like.
  • Heterocyclylalkyl refers to an alkyl group (as defined above) substituted with a heterocyclic group (as defined above). More preferred heterocyclyl group is a five- or six-membered heterocyclic group -C r C 3 - alkyl group. Examples include tetrahydropyranylmethyl.
  • Cycloalkylalkyl refers to an alkyl group (as defined above) substituted with a cycloalkyl group (as defined above). More preferred heterocyclyl group is a five- or six-membered cycloalkyl - C r C 3 - alkyl group. Examples include cyclopropylmethyl.
  • the compounds of the invention may also be in the form of their pharmaceutically acceptable salts or solvates Use.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include conventional salts formed from pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids or inorganic or organic bases, and quaternary ammonium acid addition salts. More specific examples of suitable acid salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, formic acid, lactic acid, maleic acid, tartaric acid.
  • citric acid citric acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, benzene a salt of sulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, hydroquinone, malic acid, s teroic, citric acid or the like.
  • Other acids such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, can be used in the preparation of salts useful as intermediates to obtain the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts.
  • Suitable base salts include sodium, lithium, potassium, magnesium, aluminum, calcium, zinc, N,N,-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, B. Diamine, N-methylglucamine and procaine salts.
  • the present invention also encompasses prodrugs of the compounds of the invention which, upon administration, are chemically converted by metabolic processes and thereafter become active drugs.
  • prodrugs are functional derivatives of the compounds of the invention which are readily converted in vivo to the desired compound of formula I or formula II.
  • conventional methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described in "Des ign Of Prodrugs", H Bund Saard, El Sevier, ed., 1985.
  • the invention also includes active metabolites of the compounds of the invention.
  • compositions comprising a racemate or an optical isomer of a compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier which is useful for in vivo treatment and is biocompatible.
  • the pharmaceutical compositions can be prepared in a variety of forms depending on the route of administration.
  • the compounds mentioned in the present invention can also be prepared into various pharmaceutically acceptable salts.
  • compositions of the present invention comprise an effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutically acceptable carriers.
  • Medicinal carrier here Including but not limited to: ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human albumin, buffer substances such as phosphate, glycerin, sorbic acid, potassium sorbate, partial glycerol of saturated plant fatty acids Ester mixture, water, salt or electrolyte, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulosic material, poly Ethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylate, beeswax, lanolin.
  • composition of the compound of the present invention can be administered in any of the following ways: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, topical administration, parenteral administration, such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, sheath Inside, intraventricular, intrasternal and intracranial injection or input, or by means of an explant reservoir.
  • oral, intraperitoneal or intravenous administration is preferred.
  • the compounds of the invention may be formulated in any orally acceptable form including, but not limited to, tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • the carrier used for the tablet generally comprises lactose and corn starch, and a lubricant such as magnesium stearate may also be added.
  • the diluent used in the capsule preparation generally comprises lactose and dried corn starch.
  • Aqueous suspension formulations are usually prepared by admixing the active ingredient with a suitable emulsifier or suspension. If desired, some of the above oral preparation forms may also contain some sweeteners, fragrances or colorants.
  • the compounds of the present invention can be formulated into different topical preparations according to different affected faces or organs.
  • the form is as follows:
  • the compound of the present invention When applied topically to the eye, the compound of the present invention can be formulated into a micronized suspension or solution in a form of isotonic, sterile saline at a pH which may or may not be added with a preservative such as benzyl chloride. Alkoxide.
  • the compound can also be formulated into a cream such as a vaseline cream.
  • the compounds of the invention When applied topically to the skin, the compounds of the invention may be formulated into suitable ointments, lotions Or in the form of a cream formulation wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers which may be used in ointment preparations include, but are not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; and lotions or creams which may be used include, but are not limited to, minerals Oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl esters wax, hexadecene aryl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compounds of the present invention can also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • a sterile injectable preparation including sterile aqueous or oily suspension or sterile injection solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterilized, fixed oils may be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the dose of the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof, or a pharmaceutical composition of the present invention depends on many factors such as the nature and severity of the tumor to be treated or adjuvanted. Degree, sex or age, weight and individual response of the patient or animal, the specific compound used, the route of administration and the number of administrations, and the like.
  • the above dosages may be administered in a single dosage form or divided into several, for example two, three, four dosage forms.
  • an effective amount refers to a dose that can achieve treatment, prevention, alleviation, and/or alleviation of a disease or condition described herein in a subject.
  • subject can refer to a patient or other compound of formula I or formula, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof, or a pharmaceutical combination according to any of the inventions.
  • An animal particularly a mammal, such as a human, a dog, a monkey, a cow, a horse, or the like, that treats, prevents, reduces, and/or alleviates the disease or condition of the present invention.
  • disease and/or condition refers to a physical condition of the subject that is associated with the disease and/or condition of the present invention.
  • the compound of the present invention can effectively inhibit tumor cells, and can be used for treatment and/or prevention and/or adjuvant treatment of tumors. . detailed description
  • Step 1) Preparation of methyl 2,3,4,5-tetrafluorobenzoate: 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid (48. 5 g, 0.25 mol) was dissolved in 130 mL In water methanol, trimethylchlorosilane (63 mL, 0.50 mol) was slowly added dropwise. After the addition was completed, reflux was carried out for 12 h. The pump is evaporated under reduced pressure and the excess trimethylchlorosilane is obtained as a pale yellow liquid. Methylene chloride (200 mL) is added and washed with 10% aqueous sodium hydroxide, and the aqueous layer is separated from dichloromethane. The layer was dried over anhydrous sodium sulfate overnight.
  • Step 2) Preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzamide: 2, 3, 4, 5-tetrafluoro Methyl benzoate (29.5 g, 0.147 mol) and concentrated aqueous ammonia (244 mL, 3.24 mol) were added to the eggplant-shaped flask. The system was a two-phase system. As the reaction progressed, white insolubles appeared, mechanically stirred overnight, and filtered.
  • Step 3) Preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzonitrile: Add 2,3,4,5-tetrafluorobenzamide (5 g, 0.026 mol) to 20 mL of anhydrous acetonitrile, add Phosphorus oxychloride (16.6 g, 0.11 mol) was heated to 70 ° C for 1.5 h. The reaction solution was slowly added dropwise to a 200 mL water-water mixture. The process was strongly exothermic and the temperature was controlled to be no higher than 30 by controlling the drop rate. After the completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 0.5 h, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried overnight.
  • Step 5 Preparation of 3,4,5-trifluoro-2-[(3-methyl-5-iodo-2-pyridyl)aminobenzonitrile: 2-amino-3 under nitrogen protection
  • Methyl 5-pyridinium (23.10 g, 0.0986 mol) and lithium amide (7.99 g, 0.343 mol) were added to 170 mL of xylene, heated to 100 V, and stirred for 2 h.
  • Naturally cool to room temperature add 2,3,4,5-tetrafluorobenzonitrile (15 g, 0.0857 mol) and heat to 126. C, reaction 3.5 h.
  • the black solid obtained in the reaction was filtered, and the product was sandwiched between black solids, washed several times with ethyl acetate, and ultrasonicated for 5 min. The obtained ethyl acetate layer and the reaction mixture were washed with aq.
  • Step 7) Preparation of 3,4,5-trifluoro-2-[(3-methyl-5-iodo-2-pyridyl)amino]benzyl alcohol: 3, 4, 5-trifluoro-2- [(3-Methyl-5-iodo-2-pyridyl)amino]benzoic acid (3.03 g, 7.4 mmol) was dissolved in 30 mL of THF, and 1 M borane in THF ( 11.1 mL, 11.1 leg ol), gas is generated during the addition, and stirred at room temperature for 16 h. Add 1 M borane in THF (2 mL, 2 s ol) and stir at room temperature for 21 h.
  • Step 8) Preparation of 3,4,5-trifluoro-2-[(3-methyl-5-iodo-2-pyridyl)aminobenzaldehyde: 3,4,5-trifluoro-2- [(3-Methyl-5-iodo-2-pyridyl)amino]benzyl alcohol (0.86 g, 2.19 leg ol) was dissolved in 15 mL of dichloromethane, and freshly prepared PCC in dichloromethane (20 mL) After the addition is completed, the reaction system becomes dark, and the reaction is stirred at room temperature for 2 h. The column was dried over EtOAc EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • Step 1) (R, E) - 3, 4, 5-trifluoro-2- [(3-methyl- 5- ⁇ - 2pyridyl)amino] - 0-[(2,2-methyl- Preparation of ruthenium 1,3-dioxolan-4-yl)methyl]benzoate: 3,4,5-trifluoro-2-[(3-methyl-5-iodo-2-pyridyl)amino] Benzaldehyde (0.4 g, 0.98 leg ol) and (R) 0- ⁇ 3 [(tert-butyl-dimethylsilyloxy)propyl ⁇ hydroxylamine (0.30 g, 2.05 mmol) were dissolved in 10 mL absolute ethanol.
  • Step 2) (R, E) - 3, 4, 5-Trifluoro- 2- [(3-methyl- 5- ⁇ - 2pyridyl)amino] -0- (2,3-dihydroxypropyl
  • (2, 2 -Methyl-1,3dioxolane-4-yl)methyl benzaldehyde oxime (0.22 g, 0.42 leg ol) was added to a mixed solvent of methanol (5 mL) and water (0.5 mL).
  • the sulfonic acid monohydrate ( 0.008 g, 0.042 mmol) was stirred at room temperature for 18 h. Additional p-toluenesulfonic acid monohydrate ( 0.008 g, 0.042 leg ol) and water (0.5 mL) were added and stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was concentrated, EtOAc EtOAc EtOAc. Filtration the next day.
  • Step 1) 3, 4, 5-trifluoromethyl - 2 [(2 - methyl --4-- Preparation iodophenyl) amino acid ⁇ : the 2, 3, 4, 5-tetrafluorobenzoic acid (0.50 g , 2.58 leg ol) and 2-methyl-4-iodoaniline (0.60 g, 2.58 mmol) were dissolved in a mixed solvent of anhydrous THF (7 mL) and anhydrous acetonitrile (7 mL). A lithium amide (0.21 g, 9.03 mmol) was added in portions, and insolubles appeared during this process.
  • Step 2 3,4, 5-trifluoro-2- [(2-methyl-4-iodophenyl)amino]benzyl alcohol
  • 3,4,5-trifluoro-2[(2-methyl-4-iodophenyl)amino]benzoic acid (3.0 g, 7.4 mmol) was dissolved in 30 mL of THF and slowly added dropwise thereto.
  • 1 M borane in THF (11.1 mL, 11.1 mmol). Gas was formed during the dropwise addition and stirred at room temperature for 16 h.
  • Step 2 (R,E)-3,4,5trifluoro- 2-[(2-methyl-4-iodophenyl)amino]-0-(2,3-dihydroxypropyl)benzaldehyde
  • (R, E)- 3, 4, 5 trifluoro-2-[(2-methyl- 4-iodophenyl)amino]-0- [ (2, 2-methyl- 1, 3 Dioxolane-4-yl)methyl]benzaldehyde oxime (0.22 g, 0.42 leg ol) was added to a mixed solvent of methanol (5 mL) and water (0.5 mL), and p-toluenesulfonic acid monohydrate was added ( 0.00 g, 0.042 leg ol ), stir at room temperature for 18 h.
  • Step 1) Preparation of 5-nitro-2,3,4-trifluorobenzoic acid: Slowly add the fuming nitric acid (37 mL, 0.78 mol) to the concentrated sulfuric acid (200 mL) under water bath, in addition
  • 2,3,4-trifluorobenzoic acid 109.4 g, 0.62 mol
  • 330 mL of concentrated sulfuric acid were added.
  • a concentrated sulfuric acid solution of fuming nitric acid was slowly added dropwise to the concentrated sulfuric acid solution of the reaction raw material under water bath conditions. The water bath was removed, and the temperature was naturally raised to room temperature, and the reaction was stirred for 5 hours.
  • reaction solution was slowly added dropwise to a 2000 mL aqueous solution under stirring, stirred at room temperature for 2 h, and allowed to stand overnight, and filtered to give 5-nitro-2,3,4-trifluorobenzoic acid (123.7 g, 90.3%).
  • Step 2 Preparation of 5-nitro-3,4-difluoro-2-[(5-iodo-3-methyl-2-pyridyl)amino]-benzoic acid: 2-amino group under nitrogen protection 3-Methyl 5-pyridinium (10.61 g, 0.045 mol) dissolved in 70 mL of anhydrous tetrahydrofuran (THF) and cooled to - 70. A 2 M solution of lithium diisopropylamide (LDA) in THF (34 mL, 0.068 mol) was added to the reaction system, and the reaction was carried out at -70 for 1 h.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • Step 3 Preparation of 5-nitro-4-amino-3-fluoro-2- [(5-iodo-3-methyl-2-pyridyl)amino]-benzoic acid: 5-nitro-3, 4-Difluoro-2-[(5-iodo-3-methyl-2-pyridyl)amino]-benzoic acid ( 2.30 g, 5.29 mmol) was added to 100 mL of distilled water and cooled to 0. Concentrated aqueous ammonia ( 2.21 mL, 29.6 leg ol) was added dropwise to the reaction system, and O was reacted for 1 h.
  • Step 4 Preparation of 5-nitro-4-amino-3-fluoro-2-[(5-iodo-3-methyl-2-pyridyl)amino]-benzoic acid methyl ester: 5-nitro- 4-Amino-3-fluoro-2-([5-iodo-3-methyl-2-pyridyl)amino]-benzoic acid (1.82 g, 4.21 mmol) was dissolved in 20 mL of anhydrous methanol. Methylchlorosilane (1.06 mL, 8.42 mmol). After the addition was completed, reflux was carried out for 12 h. The pump is distilled off under reduced pressure and the excess trimethylchlorosilane is obtained as a pale yellow liquid.
  • Step 5 Preparation of 5-[(5-iodo-3-methyl-2-pyridyl)amino]-4-fluoro-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid methyl ester: 5-nitro- 4- Amino-3-fluoro-2-([5-iodo-3-methyl-2-pyridyl)amino]-benzoic acid methyl ester (1.84 g, 4.12 leg 0 1), formic acid (251 ⁇ ) and 20° ⁇ ( 1 (010/0 (1.57 g, 2.95mrnol) in 25 mL ethanol Heat to 95.
  • reaction mixture was cooled to room temperature and 0.5 g of 20% Pd (0H) 2 / C and 10 mL of formic acid were added. The reaction mixture was heated to 95 °C. After 16 hours, the reaction mixture was cooled to rt and filtered over EtOAc EtOAc. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and a solid was crystallised, which was filtered to afford (yel.
  • Step 6 Preparation of 5-[(5-iodo-3-methyl-2-pyridyl)amino]-4-fluoro-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid: 5-[(5-iodo-3) Methyl 2-methylpyridyl)amino]-4-fluoro- 1H-benzimidazole-6-carboxylate ( 1.35 g 3.17 mmol) was suspended in methanol (30 mL), then 20% NaOH (8 mL). After 16 h, the reaction mixture was cooled to 0 and 1 NHC1 solution was added dropwise until pH 2-3. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water and the layers were separated.
  • Step 7 Preparation of 5-[(5-iodo-3-methyl-2-pyridyl)amino]-4-fluoro-1 benzimidazole-6-methanol: 5-[(5-iodo-3- Methyl 2-pyridyl)amino]-4-fluoro-1H-benzimidazole-6-carboxylic acid (3.05 g, 7.4 leg ol) was dissolved in 30 mL of THF, and a 1 M solution of borane in THF was slowly added dropwise thereto. ( 11.1 mL, 11.1 leg ol), gas was generated during the addition, and stirred at room temperature for 16 h.
  • Step 8 Preparation of 5-[(5-iodo-3-methyl-2-pyridyl)amino]-4-fluoro-1H-benzimidazole-6-formaldehyde: 5-[(5-iodo-3) -Methyl 2-pyridyl)amino]-4-fluoro- 1H-benzimidazole-6-methanol ( 2.56 g, 6.41 mmol) was dissolved in 35 mL of dichloromethane, and freshly prepared PCC in dichloromethane was added dropwise. (40 mL), after the addition was completed, the reaction system became dark, and the reaction was stirred at room temperature for 2 h.
  • Example 13 Using 5-[(5-iodo-3-methyl-2-pyridyl)amino]-4-fluoro-1H-benzimidazole-6-formaldehyde obtained in Example 13, the same manner as in Example 8, was obtained. Yellow solid, ⁇ - MR (400 MHz, DMS0-D 6 ) ⁇ ppm: 9.93 (s, 1H) , 8.65-8.63 (m, 1H) , 8.42-8.41 ( m, 1H ) , 8.21 ( ( s , 1H) , 7.75- 7-73 (br s, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.67 (s 2H), 4.35-4.33 (m, 2H) , 4.14 - 4.12 (m, 1H), 3.82-380 (m, 1H), 3.37- 3.35 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), ESI-MS m/z: 47
  • PD198306 was used as a positive control.
  • PD198306 is a commonly used tool in the field (commercially available or synthesized according to the prior art), and its structure is as follows:
  • the adherent cells are digested with 0.25% trypsin for 2-5 min, and the suspension cells are centrifuged (1000 rpm/min), and the single cell suspension is prepared by using the corresponding culture medium to adjust the cell concentration to corresponding Density (Table 2), inoculated in 96-well culture plate, 100 ⁇ 7 well, cultured for 24 h at 5 % C0 2 , then add 80 ⁇ 7 well-well cells to the whole medium, and then add different concentrations of test compound 20 ⁇ 7 wells, each The treatment was set to 3 replicates, and after 72 hours of incubation at 37 5 % C02, the supernatant was aspirated 100 ⁇ per well and 5 mg/mL of thiazolyl blue ( ⁇ ) solution lO L was added, 37" € continued to incubate for 4 h, and finally added 100 per well. ⁇ L 10% SDS, n. C 5 % C0 2 was incubated for 24
  • Inhibition rate (%) (1 - test hole 0D value / solvent control hole average 0D value) ⁇ 100%
  • the inhibition rate was calculated, and the logarithmic effect curve was plotted with the logarithm of the concentration of the test compound as the abscissa, and the average cell inhibition rate was plotted on the ordinate, and the half cytostatic amount (IC 5 ) was determined by Or ig in analysis software. The results are expressed in SD.
  • the drug was dosed to the mother liquor concentration with DMSO (Sigma) before the test and diluted to the desired application concentration with whole medium without factor.
  • DMSO DMSO
  • three dose groups of 3, 30, and 300 ⁇ , a blank control group, and a solvent control group were selected; when half of the cytostatic amount (IC 5 ) was further obtained, according to the preliminary screening results
  • Six dose groups of 1, 3, 10, 30, 100, 200, 300 ⁇ , blank control group, and solvent control group were selected.

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Description

含肟类的氨基衍生物、
其药物组合物、 其制备方法及用途 技术领域
本发明属于医药化工领域， 涉及一种含肟类的氨基衍生物、 其药物组合物、 其制备方法及用途。 背景技术
癌症是严重威胁人类健康的疾病。 自上世纪 40年代第一个抗 癌药物一一氮芥问世以来，科学家从植物中分离提取出若干具有潜 在细胞毒活性的天然产物，在此基础上通过结构修饰获得了多种显 示明确抗肿瘤活性的化合物， 其中长春碱、 依托泊苷、 紫杉醇等相 继被批准用于临床治疗癌症。然而，这些天然产物药物的资源有限， 其分子结构复杂， 化学合成困难， 不易规模化生产。 因此， 需要寻 找结构简单的小分子抗肿瘤药物。
发明内容
本发明人经过创造性的劳动和大量的试验， 得到了一类新的 含肟类的氨基衍生物， 并且惊奇地发现， 该含肟类的氨基衍生物 对多种肿瘤细胞具有显著的抑制作用，具有作为治疗和 /或预防和 /或辅助治疗肿瘤的药物的潜力。 由此提供了下述发明： 本发明的一个方面涉及式 I或式 Π所示的化合物、 其药学可 接受的盐、 其溶剂化物、 或其 N-氧化物，
Figure imgf000003_0001
I II
其中-.
RL、 R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 118独立地选自氢、 羟基、 卤素、 氨基、 硝基、 腈基、 三氟甲基、 -OR,, -C(O)R10、 - C(0)0R9、 -NR10C(O)OR9、 -0C(0)R9、 - NR10SO2R9、 -SO2NR10R9 、 -NR10C(O)R9、 NR10R9、 C -Ci0 烷 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 和杂环基烷基;
立地选自氢、 三氟甲基、 C-C10 烷基、 C广 C1Q烯基、 C广 c10 块基、 。3-。10环 基、 。3-C 10环燒基燒¾^、 芳基、 芳基燒基、 杂芳 基、 杂芳基烷基、 杂环基、 和杂环基烷基；
R9、 。独立选自氢、 羟基、 卤素、 三氟甲基、 d-Cu 烷基、
。2-。10^^¾^、 。2-C 10>^-¾-> 。3-C 10环^ >¾^、 。3-C 10环^ 、 芳¾^、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 和杂环基烷基；
W选自 -0R9、 -S02R9、 和 -S0R9;
X为 C或 N原子；
其中，
可选地， 上述烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和 杂环基被 1-5 个独立地选自如下的基团所取代： 羟基、 卤素、 氨 基、 硝基、 三氟甲基、 -NR9C (0) OR10、 - 0C(0)R3、 - NR9SO2R10、 -Si^NR,!^ 、 - NR9C(0)R8 、 - C (0) NR8R9、 NRuC (0) NR8R9、 NR3R4 、 C「C10 基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 和杂环基 烷基； 在式 π中， 一代表任选的键， 条件为环中有且仅有一个氮原 子是双键。 即式 Π中， R6所在的五元环中， 两个氮原子所形成的 键均为单键； 或者当其中一个氮原子形成双键时， 另外一个氮原 子形成的键均为单键（不可能两个氮原子同时形成双键） 。 当氮 原子形成双键时， 该氮原子不可能再连接有氢原子， 而另一个不 形成双键的氮原子上连接有氢原子。
在一个具体的实施方案中，所述溶剂化物可以为与 DMS0形成 的溶剂化物。 根据上面所述的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 N-氧化物， 示：
Figure imgf000004_0001
其中， 各个取代基团的定义同上, 根据本发明任一项所述的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶 剂化物、 或其 N-氧化物， 其中所述化合物如下面的式 V或式 VI所 示：
Figure imgf000004_0002
其中， 各个取代基团的定义同上。 根据本发明任一项所述的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶 剂化物、 或其 N-氧化物， 其中， Ri R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 118独 立地选自氢、 卤素、 硝基、 腈基、 三氟甲基、 d-C6 烷基、 C3-C 6 环烷基、 C3- C 6环烷基烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷 基、 杂环基、 和杂环基烷基。
根据本发明任一项所述的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶 剂化物、 或其 N-氧化物， 其中， W为 -0R9 , 其中 R9的定义如上所 述。 根据本发明任一项所述的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶 剂化物、 或其 N-氧化物， 其中， 所述化合物选自下面的表 1所示 的化合物。
表 1 : 具体化合物的名称和结构式
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
本发明的另一方面一种药物组合物， 其包括上面任一项所述 的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 N-氧化物， 以 及至少一种药学上可接受的辅料或载体。 本发明的还一方面涉及制备上面任一项所述的化合物的方 法，
其中， 式 I化合物的制备方法如下面的方法 （1 )或 （2 )所 示：
方法（ 1 )
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
10
Figure imgf000008_0004
式 II化合物的制备方法如下面的方法（3) 所示: 方法（3)
Figure imgf000009_0001
21 22
上面的方法（1 ) - ( 3 ) 中， L 独立地代表离去基团， 并且 各种取代基的定义同上面任一项所述。 具体地。 所述 L为卤素原 子， 例如 F、 Cl、 Br、 或 I。 本发明的还一方面涉及本发明任一项所述的化合物、 其药学 可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 N-氧化物或者本发明的药物组合 物在制备治疗和 /或预防和 /或辅助治疗肿瘤的药物中的用途； 具 体地， 所述肿瘤为骨髓性白血病、 大肠癌、 黑色素瘤、 乳头状突 起的甲状腺癌、 结肠癌、 胰腺癌、 或非小细胞型肺癌， 等等。 本发明的还一方面涉及本发明任一项所述的化合物、 其药学 可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 N-氧化物或者本发明的药物组合 物在制备肿瘤细胞抑制剂 （肿瘤细胞增殖抑制剂） 中的用途； 具 体地， 所述肿瘤细胞为骨髓性白血病细胞、 人大肠癌细胞、 黑色 素瘤细胞、 乳头状突起的甲状腺癌细胞、 结肠癌细胞、 胰腺癌细 胞、 或非小细胞型肺癌细胞， 等等。 本发明的还一方面涉及一种治疗和 /或预防和 /或辅助治疗肿 瘤的方法， 包括给受试者予有效量的本发明的任一项所述的化合 物、 其药学可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 N-氧化物或者本发明 的药物组合物的步骤。 具体地， 所述肿瘤为骨髓性白血病、 大肠 癌、 黑色素瘤、 乳头状突起的甲状腺癌、 结肠癌、 胰腺癌、 或非 小细胞型肺癌， 等等。 本发明的还一方面涉及一种在体内或体外抑制肿瘤细胞增殖 的方法， 包括使用本发明中任一项所述的化合物、 其药学可接受 的盐、 其溶剂化物、 或其 N-氧化物或者本发明任一项所述的药物 组合物的步骤； 具体地， 所述肿瘤细胞为骨髓性白血病细胞、 人 大肠癌细胞、 黑色素瘤细胞、 乳头状突起的甲状腺癌细胞、 结肠 癌细胞、 胰腺癌细胞、 或非小细胞型肺癌细胞。 在本发明中， 术语 "C 烷基" 是指具有 1-10 个碳原子 的直链或支链烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 2-戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 2- 己 基、 3- 己基、 3- 甲基戊基、庚基、辛基等； d- C6 烷基和 d- C3 烷 基也可做类似理解。 优选的烷基是 C -C6 烷基， 更优选的烷基是 术语 "C2- C 1Q烯基" 是指具有 2- 10个碳原子以及至少一个双 键的烯基， 并且包括乙烯基、 丙烯基、 1-丁- 3-烯基、 1-戊- 3 -烯 基、 1- 己- 5-烯基等； C3- ( 5烯基也可做类似理解。 优选的是 C3-C
5玲基。
术语 "C2- do块基" 是指具有 2-10个碳原子以及至少一个 叁键的烃基， 并且包括乙炔基、 丙炔基、 丁块基、 戊块- 2-基等； ( 3-( 5炔基也可做类似理解。 优选的是 C3- C 5块基。
术语 "卤素" 是指氟、 氯、 溴以及碘原子。
术语 "芳基" 是指具有单环（如苯基）、 多环（如联苯基)或其 中至少一个环是芳香性的多个稠合环（如 1 , 2 , 3 , 4-四氢萘基、 萘基）的芳族碳环基，其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、 三氟甲基、 芳基、 杂芳基和羟基单、 二或三取代。
术语 "杂芳基" 是指五元、 六元或七元环的一个或多个芳族 环系，其包括 5-10 个原子的稠合环系（其中至少一个环是芳香性 的），所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子。 杂芳基的实例为吡啶基、 咪唑基、 嘧啶基、 吡唑基、 三唑基、 吡 嗪基、 四唑基、 呋喃基、 噻吩基、 异噁唑基、 噻唑基、 噁唑基、 异噻峻基、 吡咯环、 喹啉环、 异喹啉环、 吲哚环、 苯并咪唑、 苯 并呋喃环、 苯并噻吩环、 苯并噻唑环、 哒嗪环等。 其任选被例如 卤素、 低级烷基、 低级烷氧基、 三氟甲基、 芳基、 杂芳基和羟基 单、 二或三取代。
术语 "C3- 。环烷基" 是指具有 3 -10 个碳原子的饱和碳环 基团。 该环烷基可以是单环或者多环稠合系统， 而且可以稠合在 芳环上。 这些基团的实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基和环己基。 本文的环烷基可以是未取代的或者如详细说明， 在一个或多个可 取代的位置被各种基团取代。 例如， 这些环烷基可任选被以下基 团取代： C「C6 烷基、 C「C6 烷氧基、 腈基、 卤素、 羟基、 氨基、 基、 单（CL— C6)燒基氨基、 二（d— C6)燒基氨基、 C -C6 蟑基、 C -C6 炔基、 C「C6 卤代烷基、 C -C6 卤代烷氧基。
术语 "杂环" 或 "杂环基" 是指五元、 六元或七元环的一个 或者多个碳环环系， 其包括 4-10 个原子的稠合环系， 所述环系 含有至少一个和最多四个选自氮、 氧或硫的杂原子， 条件是该基 团的环不含两个相邻的 0 或 S 原子。稠合环系可以是稠合在芳组 基团上的杂环。优选的杂环包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、 二氢呋喃基、 四氢噻哈基、 哌啶基、 吗啉环、 环己环、 派喙环等， 它们可以被被以下基团取代： C -C6 烷基、 d- C6 烷氧基、 腈基、 卤素、 羟基、 氨基、 硝基、 单（d-C6)烷基氨基、 二（d-C6)烷基氨 基、 C2-C6 烯基、 C2-C6炔基、 C,-C6 卤代烷基、 d-C6 卤代烷氧基。
术语 "芳基烷基" 是指被一个或多个芳基 (如上定义的）取代 的烷基 (如上定义的）。 更优选的芳基烷基是芳基 -c「c3烷基。 实 例包括苄基、 苯基乙基等。
杂芳基烷基是指被杂芳基（如上定义的）取代的烷基（如上定 义的）。更优选的杂芳基烷基是五元或六元杂芳基 -d-Cr烷基。 实 例包括吡啶基乙基等。
杂环基烷基是指被杂环基（如上定义的）取代的烷基（如上定 义的）。 更优选的杂环基烷基是五元或六元杂环基 -C r C3-烷基。 实例包括四氢吡喃基甲基。
环烷基烷基是指被环烷基（如上定义的）取代的烷基（如上定 义的）。 更优选的杂环基是五元或六元环烷基- C r C3-烷基。 实例 包括环丙基甲基。
本发明化合物也可以以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形 式使用。 本发明化合物的药学上可接收的盐包括由药学上可接受 的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵 的酸加成盐。 合适的酸盐的更具体的例子包括盐酸、 氢溴酸、 硫 酸、 磷酸、 硝酸、 高氯酸、 富马酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 羟基 乙酸、 甲酸、 乳酸、 马来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 朴酸、 丙二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯甲酸、 水杨酸、 富马酸、 甲苯 磺酸、 甲磺酸、 萘 -2-磺酸、 苯磺酸、 羟基萘甲酸、 氢捵酸、 苹果 酸、 s teroic、 鞣酸等的盐。 其它的酸， 如草酸， 虽然其本身并非 药学上可接受的， 但可以用于制备用作中间体的盐， 以获得本发 明化合物及其药学上可接受的盐。 合适的碱盐的更具体的例子包 括钠、 锂、 钾、 镁、 铝、 钙、 锌、 N，N， -二苄基乙二胺、 氯代普 鲁卡因、 胆碱、 二乙醇胺、 乙二胺、 N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药， 即通 过代谢过程进行化学转化， 之后变成具有活性的药物。 通常， 这 类前药是本发明化合物的功能性衍生物， 其在体内. 容易转化成 所需的式 I或式 I I化合物。 例如， 在 "Des ign Of Prodrugs" ， H Bund Saard, El sevier编辑， 1985中描述了选择和制备适宜前 药衍生物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及药物组合物， 其含有本发明化合物 的消旋体或旋光异构体和至少一种药学上可接受的载体， 其可用 于体内治疗并具有生物相容性。 所述药物组合物可以根据不同给 药途径而制备成各种形式。 本发明所提及的化合物也可以被制备 成各种药学可接受的盐。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明化合物或其可药 用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体。 这里的药用载体 包括但不限于： 离子交换剂， 氧化铝， 硬脂酸铝， 卵磷脂， 血清 蛋白如人血白蛋白， 緩冲物质如磷酸盐， 甘油， 山梨酸， 山梨酸 鉀， 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或电解质， 如 硫酸鱼精蛋白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯化钠， 锌盐， 胶态氧 化硅， 三硅酸镁， 聚乙烯吡咯烷酮， 纤维素物质， 聚乙二醇， 羧 甲基纤维素钠， 聚丙烯酸酯， 蜂蜡， 羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用： 口 服， 喷雾吸入， 直肠用药， 鼻腔用药， 颊部用药， 局部用药， 非 肠道用药， 如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅 内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内 或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂 形式，包括但不限于片剂、 胶嚢、 水溶液或水悬浮液。 其中，片剂 使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬 脂酸镁。 胶嚢制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。 水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合 使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香 剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官， 如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将 本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时， 本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮 液或溶液的制剂形式， 所使用载体为等渗的一定 pH的无菌盐水， 其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将 化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时， 本发明化合物可制成适当的软膏、 洗剂 或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体 中。 软膏制剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油，液体凡士林， 白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或 霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸 酯，吐温 60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇， 2-辛基十二烷醇，苄醇和 水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射 水或油悬浮液或无菌注射溶液。 其中，可使用的载体和溶剂包括 水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外，灭菌的非挥发油也可用 作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 N- 氧化物或者本发明的药物组合物的给药剂量取决于许多因素， 例 如所要治疗或辅助治疗的肿瘤的性质和严重程度， 患者或动物的 性别、 年龄、 体重及个体反应， 所用的具体化合物， 给药途径及 给药次数等。 上述剂量可以单一剂量形式或分成几个， 例如二、 三、 四个剂量形式给药。
术语 "有效量"是指可在受试者中实现治疗、 预防、 减轻和 / 或緩解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语 "受试者" 可以指患者或者其它接受式 I或式 Π所示的 化合物、 其药学可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 N-氧化物或者本 发明任一项所述的药物组合物以治疗、预防、减轻和 /或緩解本发 明所述疾病或病症的动物， 特别是哺乳动物， 例如人、 狗、 猴、 牛、 马等。
术语 "疾病和 /或病症"是指所述受试者的一种身体状态， 该 身体状态与本发明所述疾病和 /或病症有关。 发明的有益效果
本发明的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 N- 氧化物或者本发明的药物组合物能够有效地抑制肿瘤细胞， 可用 于肿瘤的治疗和 /或预防和 /或辅助治疗。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是 本领域技术人员将会理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不 应视为限定本发明的范围。 实施例中未注明具体条件者， 按照常 规条件或制造商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂 商者， 均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物熔点由 RY- 1 型熔点仪测定， 温度未经校正。 1H NMR 光傳由 Bruker ARX 400型核磁仪测定。 实施例 1: 3， 4， 5-三氟- 2 [ (3-曱基- 5-碘- 2-吡啶基)氨基〗苯 曱醛（化合物 1 ) 的制备
步骤 1 ) , 2， 3， 4， 5-四氟苯甲酸甲酯的制备： 将 2， 3， 4， 5 -四 氟苯甲酸（48. 5 g, 0. 25 mol )溶于 130 mL无水甲醇中， 緩慢滴 加三甲基氯硅烷（63 mL, 0. 50 mol ) 。 滴加完毕， 回流 12 h。 水泵减压蒸除溶剂以及过量的三甲基氯硅烷， 得淡黄色液体， 加 入二氯甲烷 200 mL, 并用 10 %的氢氧化钠水溶液洗涤， 二氯甲烷 反提水层， 合并有机层， 有机层用无水硫酸钠干燥过夜。 次日过 滤，减压蒸除溶剂，得无色液体 2， 3， 4， 5-四氟苯甲酸甲酯（30. 52 g, 97. 8 % ) ， 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 7. 65-7. 60 (m， 1H) , 3. 97 (s， 1H)。
步骤 2 ) , 2， 3， 4， 5-四氟苯甲酰胺的制备： 将 2， 3， 4， 5-四氟 苯甲酸甲酯 （29.5 g, 0.147mol )和浓氨水（ 244 mL, 3.24 mol ) 加入到茄形瓶中， 体系为两相体系， 随着反应进行， 有白色不溶 物出现， 机械搅拌过夜， 过滤得白色固体 2， 3， 4， 5-四氟苯甲酰胺 ( 21.2 g, 74.7 %) ， NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 7.93 (br s， 1H)， 7.91 (br s， 1H), 7.63-7.61 (m， 1H), ESI- MS m/z: 194.0[M+1]+。
步骤 3) , 2， 3， 4， 5-四氟苯腈的制备： 将 2， 3， 4， 5-四氟苯甲 酰胺（5 g, 0.026 mol )加入到 20 mL无水乙腈中， 加入三氯氧 磷（16.6 g, 0.11 mol ) , 升温到 70 °C, 反应 1.5 h。 将反应 液緩慢滴加到 200 mL水水混合物中， 该过程强烈放热， 通过控制 滴加速度来控制温度不高于 30 。C, 滴加完毕后室温搅拌 0.5 h, 乙酸乙酯萃取， 有机层干燥过夜， 次日减压蒸除溶剂， 得无色液 体 2，3，4，5-四氟苯腈（4.218,92.5%)。111- 11 (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 10.01 (br s， 1H), 7.35-7.28 (m， 1H), 19F-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: -130.04. ~— 130.06 (m，lH)， —134.62 ~—134.66 (m; 1H), -143.48 ~-143.60 (m， 1H), -150.60 ~ -150.62 (m， 1H), ESI-MS m/z: 176.0[M+1]+。
步骤 4) , 2-氨基- 3甲基- 5-碘吡啶的制备： 将 2-氨基- 3甲 基吡啶（ 5.5 g, 0.05 mol ) 、 碘（ 5.1 g, 0.02 mol ) 、 高捵酸 二水合物 （2.28 g, 0.01 mol )加入到反应瓶中， 依次加入醋酸
( 30 mL) 、 水（60 mL)和浓硫酸（0.9 mL ) , 体系放热， 体系 内温度由室温上升到 25 °C, 得到深椋色溶液， 加热到 80°C, 反 应 4 h。 体系自然冷却到室温， 向其中加入 10%的 Na2SA水溶液
( 150 mL) 中， 搅拌 30 min, 二氯甲烷提取水层， 用 10%的氢氧 化钠水溶液洗涤有机层， 有机层用无水硫酸钠干燥过夜。 次日过 滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体 2-氨基- 3甲基 -5-碘吡啶（ 10.76 g, 92.0%) , ^- MR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8. ll (s, 1H), 7.53(s, 1H), 4.85-4.80 (br s， 2H) , 2.01 (s， 3H), ESI-MS m/z: 235.8 [Μ+1Γ。
步骤 5) , 3， 4， 5-三氟 -2- [(3-甲基 -5-碘 -2-吡啶基)氨基〗苯 甲腈的制备：氮气保护条件下，将 2-氨基- 3甲基- 5-碘吡啶（ 23.10 g, 0.0986 mol )和氨基锂 ( 7.89 g, 0.343 mol )加入到 170 mL 二甲苯中， 加热到 100 V, 搅拌反应 2 h。 自然降温到室温， 加 入 2， 3， 4， 5-四氟苯腈（15 g, 0.0857 mol ) , 加热到 126 。C， 反应 3.5 h。 将反应过程得到的黑色固体过滤， 黑色固体中包夹 有产物， 用乙酸乙酯少量多次洗涤， 并用超声波超声 5 min。 用 1N盐酸水溶液洗涤得到的乙酸乙酯层和反应液， 合并有机层， 有 机层用无水硫酸钠干燥过夜。 次日过滤， 减压蒸除溶剂， 柱层析 得淡黄色固体 3， 4， 5-三氟- 2- [(3-甲基- 5-碘- 2-吡啶基)氨基〗苯 甲腈 ( 8.9 g, 27 %) , 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.24-8.23 (m， 1H), 7.76-7-75 (br s， 1H), 7.21—7.19 (m， 1H)， 5.99 (s， 1H), 2.31 (s，3H)， 19F-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: -122.29 (s, 1H), -133.63 --133.72 (m, 1H), -135.71 - -135.76 (m， 1H), ESI-MS m/z: 390.0 [M+l]+。
步骤 6) , 3， 4， 5-三氟 -2- [(3-甲基 -5-碘 -2-吡啶基)氨基〗苯 甲酸的制备： 将 3， 4， 5-三氟 -2- [(3-甲基 -5-碘- 2-吡啶基)氨基] 苯甲腈（8.90 g, 0.023 mol )溶于无水乙醇： 蒸馏水： THF=150mL: 75 mL: 22.5 mL的混合溶剂中 ,加入氢氧化鉀 ( 6.44 g, 0.115 mol ), 加热回流， 反应 30 h。 减压蒸除溶剂， 得油状物， 用 10 %盐酸水 溶液调节 ρΗ值到 1, 乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥过 夜。次日过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体 3， 4， 5-三氟- 2- [(3- 甲基- 5-碘- 2-吡啶基)氨基]苯甲酸（8.72 g, 产率 92.9 % ) , mp 103-105 。C。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 13.61 (br s， 1H), 8.38 (s， 1H), 8.11-8.09 (d, 1H), 7.85-7.84 (d, 1H), 7.56-7.52 (m， 1H), 2.49 (s， 3H). 19F-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: -12193 --121.99 (m， 1H), -133.82 ~ -133.88 (m， 1H), -139.86 --139.97 (m， 1H), ESI- MS m/z: 409.1 [M+l〗+。
步骤 7) , 3， 4， 5-三氟 -2- [(3-甲基 -5-碘 -2-吡啶基)氨基〗苯 甲醇的制备： 将 3， 4， 5-三氟 -2- [(3-甲基 -5-碘- 2-吡啶基)氨基] 苯甲酸（3.03 g, 7.4 mmol)溶于 30 mL THF中， 向其中緩慢滴 加 1 M的硼烷 THF溶液（ 11.1 mL, 11.1 腿 ol ) , 滴加过程中有 气体产生，室温搅拌 16 h。补加 1M的硼烷 THF溶液（ 2 mL, 2腿 ol ), 室温搅拌 21 h。 体系中加入 2 %的盐酸水溶液 30 mL，搅拌 1 h, 乙酸乙酯萃取， 机层用无水硫酸钠干燥过夜。 次日过滤， 减压蒸 除溶剂， 柱层析得黄色固体 3,4,5-三氟- 2- [(3-甲基- 5-碘- 2 -吡 啶基）氨基〗苯甲醇 ( 2.44 g， 83.6 %) , ^-NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 8.38 (s， 1H), 7.85-7.84 (d, 1H), 7.40-7.37 (m， 1H), 6.60-6.58 (m， 1H), 4.65-4.63 (m, 2H) , 3.65 (br s, 1H) , 2.49 (s， 3H). ESI-MS m/z: 395.0 [M+l]+。
步骤 8) , 3， 4， 5-三氟 -2- [(3-甲基 -5-碘 -2-吡啶基)氨基〗苯 甲醛的制备： 将 3， 4， 5-三氟 -2- [(3-甲基 -5-碘- 2-吡啶基)氨基] 苯甲醇 （0.86 g, 2.19腿 ol)溶于 15 mL的二氯甲烷中， 滴加新 制的 PCC的二氯甲烷（20 mL) , 滴加完毕， 反应体系变为深色， 室温搅拌反应 2 h。 减压柱用 100-200 目粗硅胶， 过滤， 除去产 生的黑色固体， 乙酸乙酯作为洗脱液， 得黄色固体 （ 0.59 g, 69.0%) 。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 9.93 (s， 1H)， 8.50 (s， 1H), 7.81-7.76 (m， 1H), 7.40—7.37 (m， 1H), 6.60—6.58 (m， 1H), 2.27 (s, 3H) . ESI-MS m/z: 409.1 [M+l]+。 实施例 2: (R，E)- 3， 4， 5-三氟- 2- [(3-曱基- 5-坱- 2吡啶基） 氨基] -0- (2， 3-二羟基丙基） 苯甲醛肟（化合物 2) 的制备
步骤 1) , (R, E) - 3， 4， 5-三氟- 2- [(3-甲基- 5-坱- 2吡啶基) 氨基] - 0-[(2，2-甲基 -1,3 二氧戊环 -4 基）甲基] 苯甲酸肟的制 备： 将 3,4,5-三氟- 2- [(3-甲基- 5-碘- 2-吡啶基）氨基]苯甲醛 ( 0.4 g, 0.98腿 ol )和（R) 0- {3 [ (叔丁基 -二甲基硅）氧基]丙基 } 羟胺（0.30 g, 2.05 mmol )溶于 10mL无水乙醇中， 加热回流， 反应 2 h。 反应体系直接用粗硅胶拌样， 柱层析得黄色固体， 直 接用于下一步反应， ESI- MS m/z: 521.1 [M+l〗+。
步骤 2) , (R, E) - 3， 4， 5-三氟- 2- [(3-甲基- 5-坱- 2吡啶基) 氨基] -0- (2,3-二羟基丙基） 苯甲醛肟的制备： 将（R，E)- 3,4,5- 三氟- 2- [ (3-甲基- 5-碘- 2吡啶基)氨基] - 0- [ (2， 2-甲基- 1， 3二氧 戊环- 4基）甲基〗 苯甲醛肟（0.22 g, 0.42腿 ol)加入到甲醇（5 mL )和水（ 0.5 mL )的混合溶剂中，加入对甲苯磺酸一水合物（ 0.008 g, 0.042 mmol),室温搅拌 18 h。补加对甲苯磺酸一水合物（ 0.008 g, 0.042腿 ol )和水（ 0.5 mL) , 室温搅拌 24 h。 浓缩反应液， 加入水 10 mL, 乙酸乙酯萃取， 依次用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和 氯化钠水溶液洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥过夜。 次日过滤， 减压蒸除溶剂 ,柱层析得深黄色固体 ( 0. llg, 60.1% )。 - NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 8.22 (s， 1H), 7.71 (s， 1H)， 7.63-7.59 (m， 1H), 7.49-7.48 (m， 1H), 7.31-7.29 (m， 1H), 4.67 (br s， 2H), 4.18-4.16 (m， 1H), 4.03-3.99 (m, 1H，）， 3.72-3.70 (m， 1H) 3.35-3.33 (d, 2H) , 2.26 (s, 3H) . ESI-MS m/z: 410.1 [M+l〗+。 实施例 3: (E)- 3， 4， 5-三氟- 2- [(3-曱基- 5-碘- 2吡啶基)氨 基]- -0- (2， 3-二羟基丙基） 苯曱醛肟（化合物 3) 的制备 方法同实施例 2, 得淡黄色固体。 - NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 8.26-8.22 (m， 1H)， 7.71 (s， IH), 7.65-7.61 (m， IH), 7.47-7.45 (m， IH), 7.34-7.32 (m， IH), 4.70 (br s， 2H) , 4.18-4.15(m, 1H，）， 4.03-4.01 (m, IH), 3.72-3.70 (m， IH), 3.38-3.34 (d, 2H, J=5.6 Hz), 2.26 (s, 3H)。 ESI-MS m/z: 482.0 [Μ+1Γ。 实施例 4: (E)- 3,4,5三氟- 2-〖（3-甲基- 5-碘- 2吡啶基)氨 基]- 0- (环丙甲基） 苯曱醛肟（化合物 4) 的制备
方法同实施例 2, 得淡黄色固体。 - NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 8.26-8.22 (m， IH), 7.65-7.61 (m， 2H) , 7.49-7.48 (m， IH), 7.31-7.29 (m， IH) , 6.28-6.26 (m， IH), 3.96-3.93 (m， 2H) ,
2.26(s， 3H), 1.12-1.09 (m, IH), 0.52-0.51 (m， IH), 0.26-0.25 (m, 2H) , ESI-MS m/z: 481.0 [M+l〗+。 实施例 5: (E)- 3,4,5三氟- 2-〖（3-甲基- 5-碘- 2吡啶基)氨 基]- 0- (2-羟基乙基） 苯甲醛肟（化合物 5) 的制备
方法同实施例 2,，得淡黄色固体。 -腿 (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 8.22 (s， IH), 7.68 (s, IH), 7.65-7.59 (m， IH), 7.31-7.29 (m， IH), 6.27-6.24 (q, IH, /=3.4Hz) , 4.74-4.71 (t, IH, 7=5.2Hz), 4.14-4.12 (t, IH, 7=5.2Hz), 3.96-3.93 (m， 2H) ,
3.63-3.59 (q, IH, 7=5.6Hz), 2.26 (s， 3H) , ESI-MS m/z: 451.0 [Μ+1Γ。 实施例 6: (S，E)- 3,4,5三氟- 2- [(3-曱基- 5-碘- 2吡啶基） 氨基] -0- (2， 3-二羟基丙基） 苯甲醛肟（化合物 6) 的制备 方法同实施例 2, 得淡黄色固体。 - NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 8.22 (s， IH), 7.70s, 1H)， 7.63-7.59 (m， IH), 7.49-748 (m， IH), 7.31—7.29 (m， IH), 6.27-6.24 (q, 1H， 7=3.6Hz) , 4.81-4.79 (d, IH, /=5.3Hz) , 4.61-4.58 (t, IH, 7=5.9Hz) , 4.18-4.14 (q, IH, /=4.2Hz) , 4.03-3.99 (q, IH, J=6.7Hz) , 3.72-3.68 (m, IH), 2.26(s, 3H), ESI-MS m/z: 481.1 [M+l]+。 实施例 7: 3， 4，5-三氟- 2-〖（2-甲基- 4-碘苯基)氨基〗苯曱醛 (化合物 7) 的制备
步骤 1 ) , 3，4， 5-三氟- 2[(2-甲基- 4-碘苯基)氨基〗苯甲酸的 制备： 将 2， 3， 4， 5—四氟苯甲酸（0.50 g, 2.58腿 ol )和 2 -甲基 - 4 -碘苯胺 ( 0.60 g, 2.58 mmol )溶于无水 THF ( 7 mL )和无水 乙腈（ 7 mL )的混合溶剂中。分批加入氨基锂（ 0.21 g, 9.03 mmol ) , 在此过程中有不溶物出现。 加入完毕后室温搅拌 0.5 h， 再一次 性加入氨基锂（0.03 g， 0.25 腿 ol ) 室温搅拌 10 min, 再一次 性加入氨基锂 ( 0.03 g， 0.25 mmol ) , 室温搅拌 10 min。 TLC 表明反应未进行。 后又加入氨基锂（0.21 g, 9.03 mmol ) , 体系 由土黄色的混悬体系变为深黄色体系，并且放热。室温搅拌 0.5 h , TLC表明原料已反应完毕。用 1N盐酸水溶液调 pH值到 4- 5之间， 无水乙醚提取水层， 有机层用无水硫酸钠干燥过夜。 次日过滤， 减压蒸除溶剂， 柱层析得黄色固体 3, 4, 5-三氟- 2 [(2-甲基- 4 -碘 苯基）氨基〗苯甲酸（0.69 g, 65.7 %) , ^-NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 13.92 (br s， IH), 8.76 (s, 1H)， 7.82-7.77 (m， IH), 7.55-7.54 (m， 1H)， 7.41-7.38 (m, IH), 6.61—6.59 (m， IH), 2.49(s, 3H) 。
步骤 2) , 3,4, 5-三氟- 2- [(2-甲基- 4-碘苯基)氨基]苯甲醇 的制备： 将 3， 4， 5-三氟 -2 [ (2-甲基 -4 -碘苯基)氨基]苯甲酸（ 3.0 g, 7.4 mmol )溶于 30 mL THF 中， 向其中緩慢滴加 1 M的硼烷 THF 溶液（11.1 mL, 11.1 mmol ) , 滴加过程中有气体产生， 室 温搅拌 16 h。 补加 1M的硼烷 THF溶液（ 2 mL, 2 腿 ol ) , 室温 搅拌 21 h。 体系中加入 2 %的盐酸水溶液 30 mL，搅拌 1 h, 乙酸 乙酯萃取， 机层用无水硫酸钠干燥过夜。 次日过滤， 减压蒸除溶 剂， 柱层析得黄色固体三氟- 2- [ (2-甲基- 4-碘苯基)氨基〗苯甲醇
(2.74 g， 94.5 %) , ESI- MS m/z: 394.1 [M+l〗+。
步骤 3) , 3， 4,5-三氟 -2-〖（2-甲基 -4 -碘苯基)氨基〗苯甲醛 的制备： 将 3,4,5-三氟- 2- [(2-甲基- 4-碘苯基)苯氨基]苯甲醇
(0.86 g, 2.19 mmol )溶于 15 mL 的二氯甲烷中， 滴加新制的 PCC的二氯甲烷（20mL) , 滴加完毕， 反应体系变为深色， 室温 搅拌反应 2 h。 减压柱用 100-200 目粗硅胶， 过滤， 除去产生的 黑色固体， 乙酸乙酯作为洗脱液，得黄色固体 3， 4， 5-三氟- 2- [(2- 甲基- 4-碘苯基）氨基〗苯甲醛（0.62 g, 72.5%)。 ^-NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 9.93 (s， 1H), 8.50 (s， 1H), 7.81-7.76 (m， 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40—7.37 (m， 1H), 6.60-6.58 (m， 1H), 2.27(s， 3H). ESI-MS m/z: 408.1 [M+l]+。 实施例 8: (R, E) - 3， 4， 5-三氟- 2- [(2-甲基- 4-坱苯基）氨 基]- 0- (2， 3-二羟基丙基） 苯曱醛肟（化合物 8) 的制备
步骤 1 ) , (R，E)- 3， 4，5 三氟- 2- [(2-甲基- 4-碘苯基）氨 基]- 0- [ (2， 2-甲基- 1， 3二氧戊环- 4基）甲基] 苯甲醛肟的制备： 将 3， 4， 5-三氟- 2- [(2-甲基- 4-碘苯基)氨基]苯甲醛（ 0.4 g, 1.02 mmmol )和（R) 0- {3 [ (叔丁基-二甲基硅）氧基]丙基 }羟胺（ 0.30 g, 2.05 腿 ol)溶于 10mL无水乙醇中， 加热回流， 反应 2 h。 反应 体系直接用粗硅胶摔样， 柱层析得深黄色固体， 直接用于下一步 反应。
步骤 2) , (R，E)- 3， 4， 5三氟- 2-〖（2-甲基- 4-碘苯基)氨基] - 0-（2，3-二羟基丙基） 苯甲醛肟的制备： 将（R， E)- 3, 4, 5 三氟 -2- [ (2-甲基- 4-碘苯基)氨基] -0- [ (2， 2-甲基- 1， 3二氧戊环- 4基) 甲基] 苯甲醛肟 ( 0.22 g, 0.42腿 ol )加入到甲醇 （ 5 mL)和水 ( 0.5 mL) 的混合溶剂中， 加入对甲苯磺酸一水合物 （ 0.008 g, 0.042腿 ol ) , 室温搅拌 18 h。 补加对甲苯磺酸一水合物（ 0.008 g, 0.042 腿 ol )和水（ 0.5 mL) , 室温搅拌 24 h。 浓缩反应液， 加入水 10 mL, 乙酸乙酯萃取， 依次用饱和碳酸氢钠溶液、 饱和 氯化钠水溶液洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥过夜。 次日过滤， 减压蒸除溶剂， 柱层析得深黄色固体（R，E)- 3, 4, 5 三氟- 2- [(2- 甲基 -4-碘）苯氨基]- 0- (2, 3-二羟基丙基） 苯甲醛肟 （ 0.13g, 65.1%) 。 - NMR (400 MHz, DMSO- D6) δ ppm: 8.22 (s， 1H), 7.71 (s， 1H), 7.63-7.59 (m， 1H), 7.49-7.48 (m， 1H), 7.31-7.29 (m， 1H), 6.60-6.58 (m， 1H), 4.67 (br s, 2H) , 4.18-4.16 (q, 1H, J=4.4Hz), 4.03-3.99 (q, 1H, J=6.7Hz) , 3.72-3.70 (m, 1H),
3.35-3.33 (d, 2H, J=5.9 Hz)， 2.26 (s， 3H) · ESI-MS m/z: 409.1 [Μ+1Γ。 实施例 9: (E)- 3， 4， 5-三氟- 2- [(2-曱基- 4-碘苯基）氨 基]- 0- (2， 3-二羟基丙基） 苯曱醛肟（化合物 9) 的制备
方法同实施例 8, 得褐色固体。 - NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 8.26-8.22 (m， 1H), 7.71 (s， 1H), 7.65-7.61 (m， 1H)， 7.49-7.48 (m， 1H), 7.31—7.29 (m， 1H) , 6.28-6.26 (m， 1H),
4.70 (br s， 2H), 4.18-4.15 (q, 1H, J=4.2Hz) , 4.03-4.01 (q, 1H, J=6.7Hz), 3.72-3.70 (m, IH), 3.38-3.34 (d, 2H, J=5.6 Hz), 2.26 (s, 3H)。 ESI—MS m/z: 481.0 [M+l]+。 实施例 10: (E)- 3,4,5 三氟- 2- [(2-甲基- 4-碘）苯氨 基]- 0- (环丙甲基） 苯曱醛肟（化合物 10) 的制备
方法同实施例 8, 得淡黄色固体。 - NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 8.26-8.22 (m， IH), 7.65-7.61 (m， 2H) , 7.49-7.48 (m， IH), 7.31-7.29 (m， IH) , 6.28-6.26 (m， IH), 3.96-3.93 (m， 2H) ,
2.26(s， 3H), 1.12-1.09 (m, IH), 0.52-0.51 (m， IH), 0.26-0.25 (m, 2H) , ESI-MS m/z: 481.0 [M+l〗+。 实施例 11: (E)- 3,4,5 三氟- 2- [(2-甲基- 4-碘）苯氨 基]- 0- (2-羟基乙基） 苯甲醛肟（化合物 11) 的制备
方法同实施例 8,，得淡黄色固体。 -腿 (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 8.22 (s， IH), 7.68 (s, IH), 7.65-7.59 (m， IH), 7.31-7.29 (m， IH), 6.27-6.24 (q, IH, /=3.4Hz) , 4.74-4.71 (t, IH, 7=5.2Hz), 4.14-4.12 (t, IH, 7=5.2Hz), 3.96-3.93 (m， 2H) ,
3.63-3.59 (q, IH, 7=5.6Hz), 2.26 (s， 3H) , ESI-MS m/z: 451.0 [Μ+1Γ。 实施例 12: (S, E) - 3,4,5 三氟 -2- [(2-甲基 -4-碘）苯氨 基]- 0- (2， 3-二羟基丙基） 苯曱酪肟（化合物 12) 的制备
方法同实施例 8, 得淡黄色固体。 - NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 8.22 (s， IH), 7.70s, 1H)， 7.63-7.59 (m， IH), 7.49-748 (m， IH), 7.31—7.29 (m， IH), 6.27-6.24 (q, 1H， 7=3.6Hz) ,
4.81-4.79 (d, IH, /=5.3Hz) , 4.61-4.58 (t, IH, 7=5.9Hz) , 4.18-4.14 (q, 1H, /=4.2Hz) , 4.03-3.99 (q, 1H, J=6.7Hz) , 3.72-3.68 (m, 1H), 2.26(s, 3H), ESI-MS m/z: 481.1 [M+l]+。 实施例 13: 5- [(5-碘- 3-曱基 2-吡啶基)氨基] -4-氟- 1H-苯并 咪唑- 6-曱醛（化合物 13) 的制备
步骤 1 )， 5-硝基- 2， 3， 4-三氟苯甲酸的制备：将发烟硝酸（ 37 mL, 0.78 mol )水浴条件下緩慢滴加到浓硫酸（ 200 mL) 中， 在 另外一个反应体系中， 加入 2， 3， 4-三氟苯甲酸（109.4 g, 0.62 mol )以及浓硫酸 330mL。 水浴条件下将发烟硝酸的浓硫酸溶液緩 慢滴加到反应原料的浓硫酸溶液中。撤掉水浴， 自然升温至室温， 搅拌反应 5h。 搅拌条件下将反应溶液緩慢滴加到 2000mL的水水 溶液中， 室温搅拌 2h, 静置过夜， 过滤得到白色固体 5-硝基 - 2， 3， 4一三氟苯甲酸（ 123.7 g， 90.3%), ESI-MS m/z: 222.0[Μ+1]+。
步骤 2) , 5-硝基- 3,4-二氟- 2- [(5-碘- 3-甲基 2-吡啶基)氨 基] -苯甲酸的制备： 氮气保护条件下， 将 2-氨基- 3-甲基- 5-碘吡 啶（10.61g, 0.045mol ) , 溶于 70mL无水四氢呋喃 （ THF ) 中， 降温到 - 70 。将 2M的二异丙基氨基锂（ LDA )的 THF溶液滴（ 34mL, 0.068mol )加到反应体系中， - 70 条件下反应 lh。 向反应体系 中滴加 5-硝基 -2， 3, 4 -三氟苯甲酸（ 5. Olg, 0.023mol )的 THF溶 液， 滴加完毕， - 70 反应 lh。 自然升温到室温， 室温搅拌过夜。 依次饱和氯化铵水溶液、 饱和氯化钠水溶液洗涤， 乙酸乙酯提取 水层， 有机层干燥过夜， 柱层析得到黄色固体 5-硝基 -3， 4-二氟 - 2-[(5-碘- 3-甲基 2-吡啶基)氨基]-苯甲酸（4.78g, 47.8%) , 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.26-8.25 (m， 1H), 7.76-7-75 (br s， 1H), 7.21-7.19 (m， 1H), 5.99 (s， 1H), 2.31 (s, 3H), ESI-MS m/z: 436.0 [M+l]+。 步骤 3 ) , 5-硝基- 4-氨基- 3-氟- 2- [ (5-碘- 3-甲基 2-吡啶基） 氨基] -苯甲酸的制备： 将 5-硝基- 3,4-二氟- 2- [(5-碘- 3-甲基 2- 吡啶基）氨基]-苯甲酸（ 2.30g, 5.29mmol )加入到 lOOmL蒸馏水 中， 降温到 0 。 向反应体系中逐滴加入浓氨水 （ 2.21mL， 29.6腿 ol) , O 反应 lh。 自然恢复至室温， 反应 4h, 过滤得黄 色固体 5-硝基- 4-氨基 -3-氟 -2- [ (5-捵 -3-甲基 2-吡啶基)氨基] - 苯甲酸 （ 1.82g, 79.5% ) , ^- MR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.26-8.25 (m， 1H), 7.76-7-75 (br s， 1H), 7.21-7.19 (m， 1H), 6.27 (s， 2H), 5.99 (s， 1H), 2.31(s，3H)， ESI-MS m/z: 433.1 [Μ+1Γ。
步骤 4 ) , 5-硝基- 4-氨基- 3-氟- 2- [ (5-碘- 3-甲基 2-吡啶基） 氨基]-苯甲酸甲酯的制备：将 5-硝基- 4-氨基- 3-氟- 2- [(5-碘- 3- 甲基 2-吡啶基）氨基]-苯甲酸（1.82 g, 4.21mmol )溶于 20 mL 无水甲醇中， 緩慢滴加三甲基氯硅烷（ 1.06 mL, 8.42mmol)。 滴 加完毕， 回流 12h。水泵减压蒸除溶剂以及过量的三甲基氯硅烷， 得淡黄色液体， 加入二氯甲烷 20 mL, 并用 10 %的氢氧化钠水溶 液洗涤， 二氯甲烷反提水层， 合并有机层， 有机层用无水硫酸钠 干燥过夜。 次日过滤， 减压蒸除溶剂， 得黄色固体 5-硝基 -4 -氨 基- 3-氟- 2- [ (5-碘- 3-甲基 2-吡啶基)氨基] -苯甲酸甲酯（ 1.84g, 97.9 %) ， 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.26-8.25 (m， 1H), 7.76-7-75 (br s， 1H), 7.21-7.19 (m， 1H)， 6.27 (s， 2H) , 5.99 (s， 1H), 3.97 (s， 3H), 2.31 (s, 3H) , ESI-MS m/z: 447.1 [M+l〗+。
步骤 5 ) , 5- [ (5-碘- 3-甲基 2-吡啶基)氨基] - 4-氟- 1H-苯并 咪唑- 6-甲酸甲酯的制备： 将 5-硝基- 4-氨基- 3-氟- 2- [(5-碘- 3- 甲基 2-吡啶基)氨基] -苯甲酸甲酯 （1.84g, 4.12腿01) 、 甲酸 (251^)以及20°^(1(010/0 (1.57 g, 2.95mrnol)在 25 mL乙醇 中 加热至 95 。 16 小时后，将反应混合物冷却至室温，并添加 0.5 g 20% Pd (0H)2/C 和 10mL 甲酸。 将反应混合物加热至 95 °C 。 16 小时后， 将反应混合物冷却至室温， 并通过硅藻土过滤， 用乙 醇洗涤。减压浓缩滤液,有固体析出，过滤得到深黄色固体 5- [ (5- 碘 -3-甲基 2-吡啶基）氨基] -4-氟 -1H-苯并咪唑 -6-甲酸甲酯 ( 1.35g, 76.7%)， ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.41-8.39 (m, 1H) , 8.19 ( ( s, 1H ) , 7.76-7-75 (br s， 1H), 7.21-7.19 (m， 1H), 6.21 (s， 1H), 5.99 (s， 1H), 3.97 (s， 3H) , 2.31 (s, 3H) ESI-MS m/z: 427.1 [M+l]+ 。
步骤 6 ) , 5- [ (5-碘- 3-甲基 2-吡啶基)氨基] - 4-氟- 1H-苯并 咪唑- 6-甲酸的制备： 将 5- [(5-碘- 3-甲基 2-吡啶基)氨基] -4 -氟 - 1H-苯并咪唑- 6-甲酸甲酯（ 1.35g 3.17mmol )悬浮在甲醇中 （30 mL) 中，加入 20%NaOH (8mL),16h后，将反应混合物冷却至 O , 并滴加 1 NHC1 溶液， 直至 pH 为 2-3 。 将反应混合物用乙酸乙 酯和水稀释， 并分离各层。 用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层， 有 机层用无水硫酸钠干燥过夜。 次日过滤， 减压蒸除溶剂， 柱层析 得深黄色固体 5- [(5-碘- 3-甲基 2-吡啶基)氨基] -4-氟- 1H-苯并 咪唑 -6-甲酸 ( 0.68g, 52.3%) , ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.41-8.39 (m, 1H) , 8.19 ( ( s, 1H ) , 7.76-7-75 (br s, 1H), 7.21-7.19 (m， 1H), 6.21 (s， 1H), 5.99 (s， 1H), 2.31(s,3H), ESI-MS m/z: 413.1 [M+l]+ 。
步骤 7) , 5- [(5-碘- 3-甲基 2-吡啶基)氨基] -4-氟- 1 苯并 咪唑- 6-甲醇的制备： 将 5- [(5-碘- 3-甲基 2-吡啶基)氨基] -4 -氟 -1H-苯并咪唑 -6-甲酸（ 3.05 g, 7.4 腿 ol )溶于 30 mL THF中， 向其中緩慢滴加 1 M的硼烷 THF溶液（ 11.1 mL, 11.1 腿 ol ) , 滴加过程中有气体产生， 室温搅拌 16 h。 补加 1M的硼烷 THF溶 液（2 mL, 2 mmol ) , 室温搅拌 21 h。 体系中加入 2 %的盐酸水 溶液 30mL， 搅拌 l h, 乙酸乙酯萃取， 有机层用无水硫酸钠干燥 过夜。 次日过滤， 减压蒸除溶剂， 柱层析得黄色固体 （2.56 g， 87.1 %) , 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 8.43-8.41 ( m, 1H) , 8.19 ( ( s, 1H) , 7.76-7-75 (br s， 1H), 7.21—7.19 (m， 1H), 6.21 (s， 1H), 5.99 (s， 1H), 4.63-4.61 ( m, 2H ) 2.31 (s， 3H)， ESI-MS m/z: 399.1 [M+l]+。
步骤 8 ) , 5- [ (5-碘- 3-甲基 2-吡啶基)氨基] - 4-氟- 1H-苯并 咪唑- 6-甲醛的制备： 将 5- [(5-碘- 3-甲基 2-吡啶基)氨基] -4 -氟 - 1H-苯并咪唑 -6 -甲醇 （ 2.56 g, 6.41mmol )溶于 35 mL的二氯甲 烷中， 滴加新制的 PCC的二氯甲烷（40mL) , 滴加完毕， 反应体 系变为深色， 室温搅拌反应 2 h。 减压柱用 100-200 目粗硅胶， 过滤， 除去产生的黑色固体， 乙酸乙酯作为洗脱液， 得深色固体 ( 1.98 g, 80.0 %) 。 NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 9.93 (s， 1H), 8.43-8.41 (m, 1H) , 8.19 ( ( s, 1H) , 7.76-7-75 (br s， 1H), 7.21—7.19 (m， 1H), 6.21 (s， 1H), 5.99 (s， 1H), 2.31(s,3H), ESI-MS m/z: 397.1 [M+l]+。 实施例 14: (E)- 5- [(5-碘- 3-曱基 2-吡啶基)氨基] -4-氟 -1H- 苯并咪唑- 0- (环丙甲基) -6-曱醛肟（化合物 14) 的制备
利用实施例 13 中制得的 5- [(5-碘- 3-甲基 2-吡啶基）氨 基]- 4-氟- 1H-苯并咪唑- 6-甲醛，方法同实施例 8,得深黄色固体， ^- MR (400 MHz, DMS0-D6) δ ppm: 9.93 (s， 1H) , 8.65-8.63 (m, 1H) , 8.42-8.41 ( m, 1H ) , 8.21 ( ( s , 1H) , 7.75- 7-73 (br s， 1H), 7.21-7.19 (m， 1H)， 6.21 (s， 1H), 5.99 (s， 1H), 4.67 (s 2H), 4.35-4.33 (m， 2H) , 4.14-4.12 (m， 1H), 3.82-380 (m, 1H), 3.37- 3.35 (m， 2H), 2.26 (s, 3H) , ESI-MS m/z: 470.1 [M+l]+。 实施例 15: 生物学活性试验
对部分化合物 （如表 3)进行了活性测试， 评价了这些化合 物在体外抑骨髓性白血病细胞（K562 )和人大肠癌细胞（HT- 29) 肿瘤细胞增殖的活性。 使用 PD198306为阳性对照。 PD198306是 本领域常用的工具药 （可以商购或者根据现有技术合成） ， 其结 构式如下：
Figure imgf000030_0001
培养的肿瘤细胞生长至适当密度后， 贴壁细胞用 0.25 %胰蛋 白酶消化 2-5 min， 悬浮细胞离心 （ 1000 rpm/min) ， 用细胞相 应培养液制备单细胞悬液， 调整细胞浓度至相应密度（表 2) ， 接种于 96孔培养板， 100 μΐ7孔， 5 % C02下培养 24 h后 先加入 80μΐ7孔 相应细胞的全培养基， 再加入不同浓度的受试 化合物 20μΐ7孔， 每种处理设 3个重复， 37 5 % C02下继续培 养 72h后，每孔吸出上清 100 μΐ 再加入 5mg/mL的噻唑蓝（ ΜΤΤ ) 溶液 lO L, 37"€继续孵育 4h， 最后每孔加入 100 μ L 10%的 SDS, n。C 5 % C02下孵育 24 h， 使 MTT结晶完全溶解。 酶联免疫检测 仪 570nm波长测定每孔吸光度。
表 2: 细胞培养基及接种密度
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0002
抑制率（ % )=( 1 -受试孔 0D值 /溶剂对照孔平均 0D值）χ100% 计算抑制率， 并以受试化合物浓度的对数为横坐标， 细胞抑 制率平均值为纵坐标绘制剂量效应曲线，并用 Or ig in分析软件求 半数细胞抑制剂量值（ IC5。） 。 结果以 SD表示。
测试前用 DMSO ( S igma )将药物配至母液浓度， 用不含因子 的全培养基稀释至所需应用浓度。 初步评价化合物对于肿瘤细胞 的生长抑制作用时， 选用 3、 30、 300μΜ三个剂量组、 空白对照 组、 溶剂对照组； 进一步求其半数细胞抑制剂量值（IC5。）时， 根 据初筛结果选用 1、 3、 10、 30、 100、 200、 300μΜ中的六个剂量 组、 空白对照组、 溶剂对照组。
结果如表 3所示。
表 3: 部分化合物对 Κ562和 ΗΤ- 29的抑制活性
Figure imgf000031_0001
结果显示，本发明的化合物对肿瘤细胞具有显著的抑制效果。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述， 本领域技 术人员将会理解。 根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进 行各种修改和替换， 这些改变均在本发明的保护范围之内。 本发 明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

权利要求
1. 式 I或式 II所示的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶 剂化物、 或其 N-氧化物，
Figure imgf000032_0001
I II
RL、 R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 118独立地选自氢、 羟基、 卤素、 氨基、 硝基、 腈基、 三氟甲基、 -OR,, -C(O)R10、 - C(0)0R9、 -NR10C(O)OR9、 -0C(0)R9、 - NR10SO2R9、 -SO2NR10R9 、 -NR10C(O)R9、 NR10R9、 C-Ci0 烷 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 和杂环基烷基;
立地选自氢、 三氟甲基、 C「 。 烷基、 C广 C1Q烯基、 C广 c10 块基、 。3-。10环 基、 。3-C 10环燒基燒¾^、 芳基、 芳基燒基、 杂芳 基、 杂芳基烷基、 杂环基、 和杂环基烷基；
R9、 。独立选自氢、 羟基、 卤素、 三氟甲基、 d-Cu 烷基、
。2-。10^^¾^、 。2-C 10>^-¾-> 。3-C 10环^ >¾^、 。3-C 10环^ 、 芳¾^、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 和杂环基烷基；
W选自 -0R9、 -S02R9、 和 -S0R9;
X为 C或 N原子；
其中，
可选地， 上述烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和 杂环基被 1-5 个独立地选自如下的基团所取代： 羟基、 卤素、 氨 基、 硝基、 三氟甲基、 —NR9C (0) OR10、 - 0C(0)R3、 —NR9SO2R10、 -Si^NR,!^ 、- NR9C (0) R8 、- C (0) NR8R9、 NRUC (0) NR8R9、 NR3R4 , C -C10 基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基烷基、 杂环基、 和杂环基 烷基；
在式 II中， 一代表任选的键， 条件为环中有且仅有一个氮原 子是双键。
2. 根据权利要求 1所述的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 N-氧化物， 其中所述化合物如下面的式 ΠΙ或式 IV所示：
Figure imgf000033_0001
ΠΙ IV
其中， 各个取代基团的定义同权利要求 1。
3. 根据权利要求 2所述的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 Ν-氧化物， 其中所述化合物如下面的式 V或式 VI所示：
Figure imgf000033_0002
V VI
其中， 各个取代基团的定义同权利要求 1。
4. 根据权利要求 3所述的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 Ν-氧化物， 其中， R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 118独立地选自氢、 卤素、硝基、腈基、三氟甲基、 C -C6 烷基、 C3-C 6环烷基、 c3- c6环烷基烷基、 芳基、 芳基烷基、 杂芳基、 杂芳基 烷基、 杂环基、 和杂环基烷基； 并且可选地， W 为 - 0R9, 其中 R9 的定义同权利要求 1。
5. 根据权利要求 1至 4中任一项所述的化合物、 其药学 可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 N-氧化物， 其中， 所述化合物选 自：
3, 4, 5-三氟 -2 [ (3-甲基- 5-碘- 2 -吡啶基)氨基]苯甲醛
(R, E) - 3,4,5-三氟- 2- [(3-甲基- 5-碘- 2吡啶基）氨 基]- 0- (2,3-二羟基丙基） 苯甲酪肟
(E)- 3,4,5-三 氟 -2- [(3-甲基- 5-捵- 2吡啶基） 氨 基]- -0- (2,3-二羟基丙基） 苯甲醛肟
(E) - 3， 4， 5三氟- 2- [ (3-甲基- 5-碘- 2吡啶基)氨基] -0- (环丙 甲基） 苯甲酸肟
(E) - 3， 4， 5三氟 -2- [ (3-甲基 -5-碘 -2吡啶基)氨基] -0- (2 -羟 基乙基） 苯甲醛肟
(S, E) - 3,4,5三 氟 -2- [(3-甲基- 5-捵- 2吡啶基） 氨 基]- 0- (2,3-二羟基丙基） 苯甲酪肟
3, 4， 5-三氟 -2- [ (2-甲基 -4-碘苯基)氨基]苯甲醛
(R, E) - 3,4, 5 -三氟- 2- [ (2-甲基 -4-碘苯基）氨基〗 -0- (2， 3- 二羟基丙基） 苯甲醛肟
(E) - 3,4, 5 -三氟- 2- [ (2-甲基- 4-碘苯基）氨基〗 -0- (2， 3 -二 羟基丙基） 苯甲醛肟
(E) - 3， 4， 5三氟- 2- [ (2 -甲基 -4-捵)苯氨基] -0- (环丙甲基) 苯甲醛肟
(E) - 3， 4， 5三氟- 2- [ (2-甲基- 4-碘)苯氨基] -0- (2-羟基乙基) 苯甲醛肟 (S， E) - 3， 4， 5三氟 -2- [ (2-甲基 -4- ）苯氨基〗 -0- (2， 3-二羟 基丙基） 苯甲醛肟
5- [ (5-碘- 3-甲基 2-吡啶基）氨基〗 -4-氟- 1H-苯并咪唑- 6 -甲 醛， 以及
(E) -5- [ (5-碘- 3-甲基 2-吡啶基）氨基〗 -4-氟- 1H-苯并咪唑 -0-（环丙甲基) - 6-甲醛肟。
6. 一种药物组合物， 其包括权利要求 1至 5中任一项所 述的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶剂化物、 或其 N-氧化物， 以及至少一种药学上可接受的辅料或载体。
7. 制备权利要求 1至 4中任一项所述的化合物的方法， 其中， 式 I化合物的制备方法如下面的方法 （1 )或 （2 )所 示：
方法（ 1 )
Figure imgf000035_0001
3 4
Figure imgf000035_0002
方法（2 )
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
式 II化合物的制备方法如下面的方法（3) 所示:
方法（3)
Figure imgf000036_0003
21 22 上面的方法（1) - ( 3) 中， L 独立地代表离去基团 并且 各种取代基的定义同权利要求 1至 4。
8. 根据权利要求 7所述的方法， 其中， L为卤素原子， 例如 F、 Cl、 Br、 或 I。
9. 权利要求 1至 5中任一项所述的化合物、 其药学可接 受的盐、 其溶剂化物、 或其 Ν-氧化物或者权利要求 6所述的药物 组合物在制备治疗和 /或预防和 /或辅助治疗肿瘤的药物中的用 途； 具体地， 所述肿瘤为骨髓性白血病、 大肠癌、 黑色素瘤、 乳 头状突起的甲状腺癌、 结肠癌、 胰腺癌、 或非小细胞型肺癌。
10. 权利要求 1至 5中任一项所述的化合物、 其药学可接 受的盐、其溶剂化物、或其 Ν-氧化物或者权利要求 6所述的药物组 合物在制备肿瘤细胞抑制剂中的用途； 具体地， 所述肿瘤细胞为 骨髓性白血病细胞、 人大肠癌细胞、 黑色素瘤细胞、 乳头状突起 的甲状腺癌细胞、 结肠癌细胞、 胰腺癌细胞、 或非小细胞型肺癌 细胞。
11. 一种治疗和 /或预防和 /或辅助治疗肿瘤的方法， 包 括给予受试者有效量的权利要求 1至 5中任一项所述的化合物、 其 药学可接受的盐、其溶剂化物、或其 Ν-氧化物或者权利要求 6所述 的药物组合物的步骤； 具体地， 所述肿瘤为骨髓性白血病、 大肠 癌、 黑色素瘤、 乳头状突起的甲状腺癌、 结肠癌、 胰腺癌、 或非 小细胞型肺癌。
12. 一种在体内或体外抑制肿瘤细胞增殖的方法， 包括 使用权利要求 1至 5中任一项所述的化合物、 其药学可接受的盐、 其溶剂化物、或其 Ν-氧化物或者权利要求 6所述的药物组合物的步 骤； 具体地， 所述肿瘤细胞为骨髓性白血病细胞、人大肠癌细胞、 黑色素瘤细胞、 乳头状突起的甲状腺癌细胞、 结肠癌细胞、 胰腺 癌细胞、 或非小细胞型肺癌细胞。
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