WO2012121560A2 - 난청의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a composition for the prevention or treatment of hearing loss, including the earth and sand extract or earthworm and earth and sand extract.
  • the ear is classified as the outer ear, the ear canal and the ear canal, and the eardrum and the osseous bone are classified as the middle ear, and the cochlea and auditory nerve as the inner ear.
  • Sound is acoustic energy that is transmitted through the ear canal and ear canal to vibrate the eardrum.
  • the vibrations of the tympanic membrane are mechanical energy that is transmitted to the osseous bone, which consists of three small bones attached to the eardrum.
  • the spine, the last bone of the iso bone, is connected to the cochlea, which transfers energy to lymphatic fluid in the cochlea.
  • the energy delivered causes waves in the lymph, which stimulate the hair cells in the cochlea.
  • neurotransmitters are delivered to the auditory nerves attached to the hair cells, and sound energy is transmitted from the auditory nerves to the brain in the form of electrical energy.
  • the outer and middle ear are sound-carrying organs that can be recovered by treatment or surgery when they are infected with diseases such as inflammation, and their hearing loss can also be improved after treatment. This deafness is called conductive hearing loss. Hearing loss caused by problems in the cochlea, the organ that senses sound, the auditory nerve that delivers sound through electrical energy, and the brain that plays a comprehensive role, such as discrimination and understanding of sound, is called sensorineural hearing loss. do.
  • the auditory organ is one of the most important senses in language acquisition, knowledge acquisition, social life, and human life.
  • Most hearing loss is sensory nerve deafness that has no treatment other than prevention until now. Once hearing loss occurs, it is helped by hearing aids such as hearing aids or by implanting mechanical devices into the body.
  • Sensorineural hearing loss can be classified according to the cause and period of the onset, and depending on the time, it is classified as congenital hearing loss and acquired hearing loss. Congenital deafness was damaged before birth and can be caused by heredity, problems in the fetus, or problems in the birth process. Congenital deafness is most severe and even language acquisition is impossible without additional training and education.
  • hearing aids and cochlear implants are used to stimulate the auditory nerve with electrical stimulation to implant the device in their body and listen while wearing a separate external device.
  • hearing aids and cochlear implants such as hearing loss is more severe, the effect is less effective and different from the normal listening ability is still a lot of inconvenience in everyday life.
  • acquired hearing loss it is caused by disease, noise, drugs or accidents after birth, and the factors causing noise include noise, drugs, aging, trauma, and viruses.
  • hearing loss due to noise and aging Advances in science and technology have prolonged the lifespan of humans and, accordingly, the elderly population is rapidly increasing worldwide.
  • Geriatric hearing loss is also mostly sensorineural hearing loss, so there are no drugs or methods for treatment or improvement other than prevention and management.
  • the hearing loss caused by noise has also increased rapidly.
  • noise-induced hearing loss due to cultural and leisure life is increasing.
  • the Occupational Safety and Health Administration (OSHA) conducts noise management for noise environments above 85 dBA.
  • the noise of 75 dBA is that of cars along the road, so in the industrial society, everyone can live in a level of noise harmful to hearing organs.
  • NAC N-acetylcysteine
  • methionine methionine
  • MET methionine
  • High-dose NAC is a mucopolysaccharide hydrolyzable enzyme for respiratory-related diseases, which has the effect of preventing noise-induced hearing loss, and MET is converted to cysteine as a pure amino acid.
  • Other researchers have studied with interest in inhibiting apoptosis and reported that GPx mimic function in antioxidants plays a protective role in noise-induced external hair cell damage.
  • Mg, NAC and Ebselen have been shown to be effective until the clinical stage.
  • a daily dose of 4 g of Mg granules in 300 young soldiers was reported to be less permanently impaired as compared to the placebo-effect control group after a week of noise exposure (Attias J. et al., Am. J). Otolaryngol ., 15 , pp 26-32, 1994).
  • administration of Mg reduced transient hearing damage, indicating that permanent hearing damage was reduced in the 600 US Navy group administered NAC during two weeks of weapon training.
  • Sukjihwang has been used for inner ear diseases such as tinnitus and hearing loss, and ethanol extract of Sukjihwang inhibits lipid peroxidation and removes free radical activity, thereby making cisplatin-induced. It has been reported to protect HEI-OC1 auditory cells from injury (Hyeon-Hee Yu et al., Journal of Ethnopharmacology, Volume 107, Issue 3, pp 383-388, 2006).
  • the present inventors have searched for various active substances that can prevent or treat hearing loss in natural products having excellent safety, and surprisingly, found that Tosa extract effectively suppressed the increase in hearing threshold due to noise. It was found that the extract of Guhwang and Tosa were better than the single extract, and completed the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of hearing loss.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of hearing loss comprising the extract of earth and sand.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of hearing loss, which comprises the extract of Tohwang and Tosa.
  • the present invention provides a food composition for the prevention or improvement of hearing loss, including the earth and sand extract.
  • the present invention provides a food composition for the prevention or improvement of hearing loss, which comprises the extract of Tohwangsa and Tosa.
  • composition of the present invention may be preferably applied to the prevention or treatment of hearing loss caused by various causes, in particular, noise-induced hearing loss.
  • the earth and sand extract is the extraction solvent selected from the group consisting of water, C 1 ⁇ C 4 alcohol, and a mixed solvent of water and C 1 ⁇ C 4 alcohol, preferably with an aqueous solution of ethanol, It can be obtained by performing an extraction process comprising.
  • an extraction solvent selected from the Rehmannia glutinosa and tosaja extract the group consisting of Rehmannia glutinosa and tosaja respectively water, C 1 ⁇ C 4 alcohol, and water and mixed solvent of a C 1 ⁇ C 4 alcohol, a preferably aqueous ethanol
  • each of the extracts are obtained and mixed, or can be obtained by performing the extraction process comprising the step of extracting together with the above-mentioned extraction solvent together with the sulfur and earth and sand.
  • the turmeric may be selected from one or more of the group consisting of live, dried and dried sulfur, the earth and sand are Cuscuta chinensis Lam., Cuscuta pentagona Engelm., Cuscuta japonica Choisy, and One or more may be selected from the group consisting of Cuscuta australis R. Br.
  • composition according to the present invention can effectively suppress the increase in hearing thresholds due to noise and the like, thereby suppressing hearing loss, in particular acoustic trauma, transient or permanent noise-induced hearing loss.
  • the compositions according to the invention are useful for the prevention or treatment of hearing loss.
  • oral administration is possible to increase patient compliance.
  • Figure 1 shows the results of measuring the effect of the soil extracts during the measurement of the acoustic noise after noise exposure (control: untreated control, T100: soil extract treatment experimental group).
  • Figure 2 shows the results of measuring the effect of the soil extract in the hearing threshold measurement using the hearing oil development in the click stimulus sound after noise exposure (control: untreated control, T100: soil extract treatment experimental group).
  • Figure 3 shows the results of measuring the effect of the soil extract in the hearing threshold measurement using the hearing oil generator in 3 kHz TB stimulation sound after noise exposure (control: untreated control, T100: soil extract treatment experimental group).
  • Figure 4 shows the results of measuring the effect of the soil extract in the hearing threshold measurement using the hearing oil development in 4 kHz TB stimulation sound after noise exposure (control: untreated control, T100: soil extract treatment experimental group).
  • Figure 5 shows the results of measuring the effect of the soil extract in the hearing threshold measurement using the hearing oil development in the 6 kHz TB stimulation sound after noise exposure (control: untreated control, T100: soil extract treatment experimental group).
  • Figure 6 shows the results of measuring the effect of the soil extract in the hearing threshold measurement using the auditory oil generator in 8 kHz TB stimulation sound after noise exposure (control: untreated control, T100: soil extract treatment experimental group).
  • Figure 7 shows the results of measuring the effects of sulfur and sediment extract extracts during noise measurement after noise exposure (control: untreated control, S100: comparative study group for the treatment of Sukji sulfur extract, TS100: experimental results for treatment of turmeric and tosa extract).
  • Figure 8 shows the results of measuring the effects of sulfur and earthworm extract in the hearing threshold measurement using the hearing oil development in the click stimulus sound after noise exposure (control: untreated control, S100: comparative study group of Sukjihwang extract treatment, TS100: earthworm and earthworm) Extract treatment experimental group).
  • Figure 9 shows the results of measuring the effects of turmeric and earthworm extracts in the hearing threshold measurement using the hearing oil development level at 3 kHz TB stimulation sound after noise exposure (control: untreated control, S100: comparative study group of Sukjihwang extract treatment, TS100: Chihwang And Tosa extract treatment experimental group).
  • Figure 10 shows the results of measuring the effects of turmeric and earthworm extract in the hearing threshold measurement using the auditory oil generator in 4 kHz TB stimulation sound after noise exposure (control: untreated control, S100: comparative study group of Sukjihwang extract treatment, TS100: Chihwang And Tosa extract treatment experimental group).
  • Figure 11 shows the results of measuring the effects of sulfur and earthworm extracts in the hearing threshold measurement using the hearing oil generator in 6 kHz TB stimulation noise after noise exposure (control: untreated control, S100: comparative study group of Sukjihwang extract treatment, TS100: Chihwang And Tosa extract treatment experimental group).
  • Figure 12 shows the results of measuring the effects of turmeric and earthworm extract in the hearing threshold measurement using the auditory oil generator in 8 kHz TB stimulation sound after noise exposure (control: untreated control, S100: comparison of succinate sulfur extract treatment, TS100: turmeric And Tosa extract treatment experimental group).
  • hearing loss includes both conductive hearing loss and sensorineural hearing loss. Preferably, it includes prenegative hearing loss caused by various causes such as noise, drugs, aging, trauma, viruses and the like.
  • sensorineural hearing loss includes noise induced hearing loss (NIHL), which is a symptom of damage to the cochlea and auditory nerve by various noises.
  • NIHL noise induced hearing loss
  • the noise deafness includes both acoustic trauma hearing loss, temporary threshold shift due to short time noise, and permanent threshold shift due to long time noise. .
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of hearing loss, including Cuscuta japonica Choisy extract.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of hearing loss, including Rehmannia glutinosa Libschitz var.purpurea MAKINO and Cuscuta japonica Choisy extract.
  • the turmeric may be selected from one or more selected from the group consisting of raw, sulfur and dried sulfur, sujiran sulfur, preferably sulfur is used.
  • Sukjihwang refers to the gingival width of raw jihwang, and it refers to the roots of the bark of the perennial herb (the herbal name: Rehmannia glutinosa Libschitz var.purpurea MAKINO ) belonging to the Scrophulariaceae .
  • Dried turmeric is called Guernsey.
  • the sulfur and the earth and sand extracts represent not only the extracts obtained by extracting together the sulfur and the earth and sand (mixtures of turmeric and earth and sand), but also a mixture of the extracts obtained by extracting each of them alone (a mixture of the turmeric and earth and sand extracts).
  • the ratio of the sulfurous acid and the earth and sand is about 1: 1.8 to about 1: 9.
  • Rehmannia glutinosa and Tosa extract may exhibit a desirable preventive or therapeutic effect of hearing loss in the above range.
  • the earth and sand extract or turmeric and earth and sand extract is the extraction solvent (primary extraction solvent) selected from the group consisting of water, C 1 ⁇ C 4 alcohol, and a mixed solvent of water and C 1 ⁇ C 4 alcohol It can be obtained by performing an extraction process comprising the step of extracting).
  • the primary extraction solvent is preferably an aqueous ethanol solution.
  • Rehmannia glutinosa and Tosa extract can also be obtained by extracting the Tayaki and Tosa respectively by the above method to obtain a Rehmannia extract and Tosa extract, and then mixed them.
  • the extraction process may be carried out by extracting with the primary extraction solvent, preferably a mixed solvent of water and ethanol of about 1 to 20 times, preferably about 3 to 10 times the weight of earth and sand, or the weight of the sulfur and earth and sand. have.
  • the mixed solvent may preferably use about 70% aqueous ethanol solution.
  • Extraction may be performed by an extraction method known in the art, such as cold soaking, hot water extraction, ultrasonic extraction, reflux cooling extraction, but is not limited thereto.
  • the extraction temperature may be employed by those skilled in the art in various temperature ranges suitable for the extraction method, for example, may be carried out at 20 to 100 °C, etc., but is not limited thereto.
  • the extraction time is different depending on the extraction method, a person skilled in the art can adopt an appropriate extraction time, but is not limited to this, can be performed in a single or multiple times in the range of about 1 hour to 10 days.
  • the extraction may be carried out by extraction with the above-mentioned primary extraction solvent 2 to 3 times at room temperature for about 2 days. Extract obtained by performing extraction with the primary extraction solvent is obtained in a liquid form by removing impurities by filtration in accordance with a conventional method, or concentrated liquid extract and concentrated in a reduced pressure and / or dried in accordance with a conventional method in the form of a powder You can get it.
  • the extraction process may further comprise the step of obtaining a fraction having a high content of the active ingredient, if necessary. That is, by dispersing the extract obtained by extraction with the primary extraction solvent in water, and then extracting with an appropriate secondary extraction solvent, for example, the alcohol of saturated C 4, the content of the active ingredient in the resulting extract further It can increase.
  • an appropriate secondary extraction solvent for example, the alcohol of saturated C 4
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include 1 to 80% by weight of the earth and sand extract or turmeric and earth and sand extract based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier, and oral dosage forms, external preparations, suppositories, and the like, powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc. according to conventional methods, respectively. It may be formulated in the form of sterile injectable solutions.
  • Such pharmaceutically acceptable carriers are those commonly used in the art, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, Calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention include diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, and other pharmaceutically acceptable additives.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when formulated as an oral solid preparation, it includes tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, Sucrose or lactose, gelatin, and the like, and include, but are not limited to, lubricants such as magnesium stearate, talc, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when formulated for oral liquid preparation, it includes a suspending agent, a liquid solution, an emulsion, a syrup, and the like, and includes, but is not limited to, diluents such as water and liquid paraffin, wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when formulated for parenteral use, it includes sterilized aqueous solution, non-aqueous solvent, suspending agent, emulsion, lyophilized preparation, suppository, and non-aqueous solvent, suspending agent is propylene glycol, polyethylene glycol, olive Vegetable oils such as oils, injectable esters such as ethyloleate, and the like.
  • suspending agent is propylene glycol, polyethylene glycol, olive Vegetable oils such as oils, injectable esters such as ethyloleate, and the like.
  • Bases of suppositories may include, but are not limited to, witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerogelatin, and the like.
  • the dose of the earth and sand extract contained in the pharmaceutical composition of the present invention, or the turmeric and earthworm extract depends on the patient's condition and weight, age, degree of disease, drug form, route of administration and duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art. Can be.
  • the earthworm extract or the turmeric and earthworm extract may be administered at a dose of 1 to 2000 mg / kg, preferably 10 to 2000 mg / kg, and the administration may be administered once or several times a day. You may.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans, etc. by various routes, for example, by oral, intraperitoneal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or cerebrovascular (Intracerebroventricular) injection. Can be.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is effective for the prevention or treatment of deafness including all-neural hearing loss and sensory-neural hearing loss, and in particular, acoustic traumatic hearing loss, temporary threshold increase due to short-term noise and permanent threshold increase due to long-term noise It is effective in preventing or treating noise-induced hearing loss.
  • the present invention also includes a food composition for the prevention or improvement of hearing loss, preferably noise-induced hearing loss, comprising earthworm extract or earthworm and earthworm extract.
  • the food composition of the present invention can be used as a dietary supplement.
  • health functional food means a food manufactured and processed using raw materials or ingredients having functional properties useful for the human body according to Act No. 6767 of the Health Functional Food Act, and "functionality” refers to the structure of the human body. And ingestion for the purpose of obtaining nutrients for function or for obtaining useful effects in health uses such as physiological actions.
  • the food composition of the present invention may include a conventional food additives, and the suitability as the "food additives", unless otherwise specified, corresponding items according to the General Regulations and General Test Methods of the Food Additives approved by the Food and Drug Administration It is determined by the standard and the standard.
  • Food Additive Revolution examples include, for example, chemical compounds such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamon acid, natural additives such as color pigments, licorice extracts, crystalline cellulose, high color pigments, guar gum, Mixed preparations, such as a sodium L- glutamate preparation, an addition of an alkali, a preservative preparation, and a tar pigment preparation, are mentioned.
  • the food composition of the present invention comprises from 0.01 to 95% by weight, preferably from 1 to 80% by weight, of the Tosa extract or the Tobacco and Tosa extract relative to the total weight of the composition for the purpose of preventing and / or improving hearing loss, especially noise-induced hearing loss. It may include. Tosa extract or sulfur and tosa extract contained in the food composition of the present invention can be obtained by the same method as the extraction method mentioned in the preparation of the pharmaceutical composition.
  • the food composition of the present invention may be prepared and processed in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, pills and the like for the purpose of preventing and / or improving hearing loss.
  • the health functional food in the form of tablets is a granulated mixture of earth and sand extract or earthworm and earth and sand extract, excipients, binders, disintegrants, and other additives in a conventional manner, and then compressed into a lubricant and the like Alternatively, the mixture may be directly compression molded.
  • the health functional food in the form of tablets may contain a mating agent and the like, if necessary, may be coated with a suitable coating agent.
  • Hard capsules among the health functional foods in the form of capsules may be prepared by filling a conventional hard capsule with a mixture of additives such as earth and sand extract or ground sulfur and earth and sand extract, and excipients or granular substances or peeled granular substances. It can be prepared by filling a capsule base, such as gelatin and a mixture of additives, such as sucrose sulfur and tosa extract and excipients.
  • the soft capsule agent may contain a plasticizer such as glycerin or sorbitol, a colorant, a preservative, and the like, as necessary.
  • the dietary supplement in cyclic form can be prepared by molding a mixture of earth and sand extract or a mixture of earthworm and earth and earth extract, excipient, binder, disintegrating agent, etc. in a suitable manner. It may also be enchanted with talc or a suitable substance.
  • the health functional food in the form of granules may be prepared by granular preparation of a mixture of earth and sand extract or earthworm and earth and sand extract, excipients, binders, disintegrating agents, etc., and may contain a flavoring agent, a mating agent and the like as necessary.
  • For the health functional foods in the form of granules use No. 12 (1680 ⁇ m), No. 14 (1410 ⁇ m) and No. 45 (350 ⁇ m) sieves for the next particle size test. Less than 5.0% and passing through the 45 can be less than 15.0% of the total amount.
  • excipients binders, disintegrants, glidants, copulation agents, flavoring agents, etc. are described in the literature known in the art and include those having the same or similar functions (Korean Pharmacopoeia, Munseongsa, Korea Pharmacy University Council, 5th edition, p33-48, 1989).
  • Example 2 50 g of the turmeric and earthworm extract obtained in Example 2 was suspended in 1 L of distilled water, and then dissolved by adding 1 L of saturated butanol, which was then dried in vacuo by separating only the components dissolved in the saturated butanol layer. This process was repeated five times to give 9.8 g of fractions.
  • Example 2 The same procedure as described in Example 1 was carried out except that 500 g of sucrose was used instead of 500 g of tosa to obtain 104.0 g of sucrose.
  • Test Example 1 Confirmation of protective effect of hairy sperm extract after excretion of noise-Transient evoked otoacoustic emission (TEOAE)
  • Transient evoked otoacoustic emission (TEOAE) measurement is a method of measuring the sound generated from the hair cells in the cochlea from outside, and healthy hair cells generate sound in response to sound stimulation. In damaged hair cells, on the other hand, the response is reduced or disappeared. Since noisy stimulation seriously damages hair cells in the cochlea, we performed aeroacoustic measurements to confirm the effect of soil extracts on noise-induced hearing loss.
  • TOAE Transient evoked otoacoustic emission
  • the Tosa extract (T100) administration group showed a significantly higher TEOAE response than the control group, and the 2 Tosa extract (T100) showed a higher response than the control group, but a large difference was observed. Did not appear.
  • the response of the Tosa extract (T100) group was significantly higher, and at 4 kHz TEOAE, the response of the Tosa extract (T100) group was significantly higher.
  • the 3 and 4 kHz TEOAE response intensity was particularly low, and noise-induced hair cell damage was clearly observed, whereas the administration of Tosa extract (T100) showed less damage to hair cells after noise exposure at both frequencies.
  • Test Example 2 Confirmation of the hearing improvement effect of the soil extract after noise exposure-Use of click stimulus sound
  • Hearing threshold measurement experiments were conducted to determine the effect of earth and sand extract on the presence or absence of sound by measuring the hearing threshold after noise exposure.
  • Auditory brainstem response (ABR) measurement is a method of evaluating the response to sound by measuring the electrical energy when the sound stimulus is transmitted as an electrical signal from the auditory nerve.
  • ABR Auditory brainstem response
  • Hearing threshold refers to the minimum sensory point of audible sound. On the average mouse, the response is observed even at a low sound level of 20 dB.
  • mice to be administered 100 mg / kg of the Tosa extract prepared in Example 1 and the untreated control mice were divided into four groups of eight mice each.
  • Noise was exposed for 2 hours with 120 dB 4 KHz pure sound, and after 24 hours of noise exposure, Tosa extract was fed and administered orally at the same time every day.
  • Hearing thresholds were assessed before noise exposure, 1 day, 4 days and 7 days after exposure.
  • the ketamine (4.57 mg / kg) and silazine (0.43 mg / kg) were anesthetized by intramuscular injection and then maintained at 37 ⁇ 0.5 ° C.
  • the stimulus sound was evaluated as a wide-band stimulus click sound, which was gradually lowered from 90 dB to 5 dB, and the threshold value was the smallest sound.
  • the increased hearing threshold measured 24 hours after noise exposure in the control group showed a similar threshold for 7 days, indicating a permanent hearing impairment.
  • the threshold was decreased from 4 days compared to the control group, and on the 7th day, the threshold was decreased by 17 dB compared to the control group.
  • the hearing threshold improvement effect of the group administered with Tosa extract (T100) was high, and it was confirmed that the Tosa extract (T100) was effective in preventing and treating noise-induced hearing loss.
  • Test Example 3 Confirmation of the hearing improvement effect of the soil extract after noise exposure --3 kHz TB stimulus sound used
  • the hearing threshold was measured using a 3 kHz stimulus sound.
  • Test Example 2 The test was carried out in the same manner as in Test Example 2 except that the stimulus sound was evaluated by gradually lowering the sound by 70 dB from 3 dB to 3 kHz tone burst (TB). The results are shown in FIG.
  • the increased hearing threshold measured 24 hours after noise exposure in the control group showed a similar threshold for 7 days, indicating a permanent hearing impairment.
  • the threshold was decreased from 4 days compared to the control group, and on the 7th day, the threshold was decreased by 7 dB compared with the control group. Similar to the test results when the click stimulus was used, the hearing threshold improvement effect of the group to which Tosa extract (T100) was administered was high, confirming that Tosa extract (T100) was effective in preventing and treating noise-induced hearing loss.
  • Test Example 4 Confirmation of the hearing improvement effect of the soil extract after noise exposure-Use of 4 kHz TB stimulus
  • the hearing threshold was measured using a 4 kHz stimulus sound, and the hearing threshold measurement experiment was performed using the hearing aid generator to confirm the hearing improvement effect of the soil extract.
  • the test was conducted in the same manner as in Test Example 2, except that the stimulus sound was evaluated by gradually lowering the sound by 4 dB from 70 dB to 4 kHz TB as the noise exposure stimulus test. The results are shown in FIG.
  • the increased hearing threshold measured 24 hours after noise exposure in the control group showed a similar threshold for 7 days, indicating permanent hearing impairment.
  • the threshold was decreased from 4 days compared to the control group, and on the 7th day, the threshold was decreased by 15 dB compared to the control group.
  • the group treated with Tosa extract (T100) showed improvement of hearing threshold, indicating that Tosa extract (T100) was effective in preventing and treating noise-induced hearing loss. It was.
  • Test Example 5 Confirmation of the hearing improvement effect of the soil extract after noise exposure-Use of 6 kHz TB stimulus
  • the hearing threshold was measured using a 6 kHz stimulus sound, and the hearing threshold measurement experiment was performed using the hearing aid generator to confirm the hearing improvement effect of the soil extract.
  • the test was conducted in the same manner as in Test Example 2, except that the stimulus sound was evaluated at 6 kHz TB, which is a frequency close to the noise exposure stimulus, and gradually decreased from 70 dB to 5 dB. The results are shown in FIG.
  • the increased hearing threshold measured 24 hours after noise exposure in the control group showed a similar threshold for 7 days, indicating a permanent hearing impairment.
  • the threshold was decreased from 4 days compared to the control group, and on the 7th day, the threshold was decreased by 13 dB compared to the control group.
  • the group treated with Tosa extract (T100) showed improvement of hearing threshold, so that Tosa extract (T100) was effective in preventing and treating noise-induced hearing loss. It was confirmed.
  • Test Example 6 Confirmation of the hearing improvement effect of the soil extract after noise exposure -8 kHz TB stimulus sound used
  • the hearing threshold was measured by 8 kHz stimulus to determine the hearing improvement effect of the soil extract.
  • Test Example 2 The test was carried out in the same manner as in Test Example 2 except that the stimulus sound was gradually lowered by 5 dB from 70 dB to 8 kHz TB. The results are shown in FIG.
  • the increased hearing threshold measured 24 hours after noise exposure in the control group showed a similar threshold for 7 days, indicating permanent hearing impairment.
  • the threshold was decreased from the 4th day compared to the control group, and on the 7th day, the threshold was decreased by 20 dB compared to the control group. Similar to the results of the test using click stimulus and 3, 4 and 6 kHz TB stimulus, the group treated with Tosa extract (T100) showed improvement of hearing threshold, and the Tosa extract (T100) was effective in preventing and treating noise-induced hearing loss. It was confirmed that there is.
  • mice Evaluation of the mice to which 100 mg / kg of the turmeric and earthworm extract prepared in Example 2 and 100 mg / kg of the sucrose which was prepared in Comparative Example 1 and the mice treated with nothing (untreated) were divided into three groups of 8 mice each. Except that, the experiment was performed in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in FIG.
  • mice to be administered 100 mg / kg of the turmeric and tosa fruit extract prepared in Example 2 and 100 mg / kg of the ripened sulfur extract of Comparative Example 1 were divided into three groups, each of eight mice and an untreated control mouse.
  • the experiment was performed in the same manner as in Example 2. The results are shown in FIG.
  • the increased hearing thresholds measured 24 hours after noise exposure were similar in all three groups and the control group showed similar thresholds for 7 days indicating permanent hearing impairment.
  • the hearing threshold decreased slightly after 4 days of administration, but there was no significant difference compared to the control group.
  • the administration of Rehmannia vulgaris and Tosa extract (TS100) significant threshold reduction was observed from 4 days compared to the control group, and on the 7th day, 20 dB decreased than the control group, which showed a significant hearing improvement effect compared to the control group.
  • Heukhwang and Tosa extract (TS100) was the highest in the hearing group to improve the hearing threshold than the group administered Sukjihwang extract (S100), it was confirmed that the noise prevention and treatment of noise and hearing loss of TSJ.
  • Test Example 9 Confirmation of the Hearing Improving Effect of Sulfur and Tosa Extracts after Noise Exposure-3 kHz TB Stimulation Sound Use
  • Hearing thresholds were measured using a 3 kHz stimulus sound after noise exposure to evaluate the hearing-improvement effects of Sukjihwang extract, and Sulfur and Tosa extract.
  • Test Example 8 The test was carried out in the same manner as in Test Example 8 except that the stimulus sound was gradually lowered by 5 dB from 70 dB with a 3 kHz tone burst. The results are shown in FIG.
  • the control group and the S100 and TS100 administration groups increased the hearing threshold by 25-30 dB after noise exposure, and the control group showed a similar or rather increased hearing threshold increase for 7 days, resulting in permanent hearing loss.
  • the group administered Sukjihwang extract (S100) showed a hearing threshold level similar to that of the control group, showing no hearing improvement effect.
  • the group administered with Turmeric and Tosa extract (TS100) showed a higher hearing threshold improvement effect than the group administered with Sukjihwang extract (S100). The prophylactic and therapeutic effect was confirmed.
  • Test Example 10 Confirmation of the Hearing Improving Effect of Sulfur and Tosa Extracts after Noise Exposure-4 kHz TB Stimulation Sound Use
  • Hearing thresholds were measured using a 4 kHz stimulus sound after noise exposure, and the hearing thresholds were measured to compare the hearing-improvement effects between the ripened sulfur extract and the turmeric and earthworm extract.
  • the test was conducted in the same manner as in Test Example 8 except that the stimulus sound was evaluated by gradually lowering the sound by 4 dB from 70 dB to 4 kHz TB as the noise exposure stimulus test. The results are shown in FIG.
  • the control group and the S100 and TS100 administration groups increased the hearing threshold measured after noise exposure by 30 to 40 dB, and the control group showed a similar or rather increased hearing threshold increase for 7 days, resulting in permanent hearing loss. Indicated. In the group administered Sukjihwang extract (S100), the hearing threshold decreased by 9 dB on day 7, but there was no significant difference compared to the control group. In the case of the administration of Rehmannia vulgaris and Tosa extract (TS100), significant threshold reduction was observed from day 4 compared with the control group, and on the 7th day, it was decreased by 17 dB compared with the control group, and had a significant hearing improvement effect compared to the control group.
  • S100 Sukjihwang extract
  • TS100 Rehmannia vulgaris and Tosa extract
  • TS100 turmeric and earthworm extract
  • Test Example 11 Confirmation of the Hearing Improving Effect of Rehmannia chinensis and Tosa Extract after Noise Exposure-Use of 6 kHz TB Stimulation Sound
  • the hearing threshold was measured by 6 kHz stimulus sound.
  • the test was conducted in the same manner as in Test Example 8 except that the stimulus sound was evaluated at a frequency of 6 kHz TB, which is close to the noise exposure stimulus, and gradually decreased from 70 dB to 5 dB. The results are shown in FIG.
  • the control group and the S100 and TS100 administration group showed a similar or rather increased hearing threshold increase for 7 days permanent hearing loss Indicated.
  • the hearing threshold decreased by 10 dB on day 7, but there was no significant difference compared to the control group.
  • TS100 Rehmannia vulgaris and Tosa extract
  • a significant threshold decrease was observed from day 4 compared with the control group, and on day 7, 21 dB less than before administration, which showed a significant hearing improvement effect compared to the control group.
  • Test Example 12 Confirmation of the Hearing Improving Effect of Rehmannia chinensis and Tosa Extract after Noise Exposure-Use of 8 kHz TB Stimulation Sound
  • the hearing threshold was measured by 8 kHz stimulus, and the hearing threshold measurement experiment was conducted using the hearing aid development to check the hearing improvement effect of the ripened sulfur extract and the sulfur and earthworm extract.
  • the test was carried out in the same manner as in Test Example 8 except that the stimulation sound was gradually lowered by 5 dB from 70 dB to 8 kHz TB. The results are shown in FIG.
  • the control group and the S100 and TS100 administration groups had a 41 ⁇ 50 dB increase in hearing threshold measured after noise exposure, and the control group showed a slight decrease or similarly increased hearing threshold increase for 7 days, resulting in permanent hearing loss. Indicated.
  • the hearing threshold was decreased by 17 dB at 7 days, but there was no significant difference compared to the control group.
  • significant threshold reduction was observed from 4 days compared to the control group, and on the 7th day, 23 dB decreased compared to the control group.
  • the group treated with the turmeric and earthworm extract (TS100) showed a higher hearing threshold improvement effect than that of the group treated with the Sukji sulfur extract (S100).
  • S100 Sukji sulfur extract
  • Tosa extract, and Tohwang and Tosa extract is useful for the prevention and treatment of hearing loss by reducing the damage of hair cells due to hearing loss, such as noise-induced hearing loss, and by reducing the hearing threshold measured in the auditory nerve. Therefore, the earth and sand extract or the earthworm and the earth and sand extract can be used for the prevention and treatment of sensorineural hearing loss.
  • Tablets were prepared by mixing and tableting the above components according to a conventional tablet production method.
  • Purified water was added to adjust the total volume to 1000 ml. According to the conventional method for preparing a liquid, the above components were mixed, and then filled into a brown bottle and sterilized to prepare a liquid.
  • the above ingredients were mixed and filled into gelatin capsules to prepare capsules.

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Abstract

본 발명은 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 조성물은 소음 등으로 인한 청력 역치의 상승을 효과적으로 억제시킴으로써, 난청 특히 음향 외상성, 일시적 또는 영구적 소음성 난청을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 난청의 예방 또는 치료에 효과적이다. 또한, 경구투여가 가능하여 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다.

Description

난청의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
귀는 귓바퀴와 외이도까지를 외이로 분류하고, 고막과 이소골은 중이, 그리고 달팽이관과 청신경을 내이로 분류한다. 소리는 음향학적 에너지로서 귓바퀴와 외이도를 통해 전달되어 고막을 진동시키게 된다. 고막의 진동은 기계적인 에너지로 고막에 붙어있는 3개의 작은 뼈로 이루어진 이소골로 전달된다. 이소골의 마지막 뼈인 등골은 달팽이관에 연결되어, 달팽이관 내의 림프액으로 에너지를 전달시키게 된다. 전달된 에너지는 림프액에 파동을 일으키고 이러한 파동에 의해 달팽이관 내에 있는 유모세포가 자극받게 된다. 유모세포의 움직임으로 이온변화가 일어나면서 유모세포에 붙어있는 청신경으로 신경전달물질이 전달되고, 소리에너지는 청신경에서 전기적인 에너지 형태로 뇌까지 전달되게 된다. 외이와 중이는 소리를 전달하는 기관으로서 염증 같은 질병에 감염되었을 때 대부분 치료나 수술로써 회복될 수 있고, 그로 인한 청력손실 역시 치료 후에 개선될 수 있다. 이러한 난청을 전음성 난청(conductive hearing loss)이라 한다. 소리를 감지하는 기관인 달팽이관과 전기적 에너지로 소리를 전달하는 청신경, 그리고 소리의 변별, 이해 등 종합적인 역할을 하는 청각을 담당하는 뇌에 문제가 생겨 발생하는 난청을 감각신경성 난청(sensorineural hearing loss)이라 한다.
신체의 감각 기관 중 청각 기관은 의사소통에 있어서 가장 기초적인 감각으로 언어를 습득하고, 지식을 습득하고, 사회생활을 하며 인간적 삶을 사는데 있어서 가장 중요한 감각 중 하나이다. 대부분의 청력손실은 현재까지 예방 외에 치료방법이 없는 감각신경성 난청에 해당하며, 일단 난청이 발병되면 보청기 등의 보조수단을 이용하거나 아니면 기계적 장치를 체내에 이식하는 방법으로 듣는데 도움을 받고 있다. 감각신경성 난청은 발병의 원인과 시기에 따라서 분류할 수 있는데, 시기에 따라서는 선천적인 난청과 후천적인 난청으로 분류된다. 선천적인 난청은 태생 전에 손상을 받은 것으로 유전이나 태내에서의 문제 또는 태생과정에서의 문제로 인해 발생된다. 선천적인 난청은 대부분 그 정도가 매우 심하고 언어를 습득하는 것조차도 별도의 훈련과 교육없이는 불가능하다. 선천적인 난청의 경우 대부분 고출력의 보청기나 인공와우 (cochlear implant, 전기적 자극으로 청신경을 자극하는 장치로 체내에 기기를 이식하고 별도의 외부장치를 착용하면서 듣는 방법)를 이식하여 소리를 듣게 해준다. 그러나 보청기나 인공와우 같은 보조장치는 난청의 정도가 심할수록 그 효과도 떨어지고 정상적인 청취능력과는 차이가 커 일상생활에 여전히 많은 불편이 남게된다. 후천적인 난청의 경우 태생후부터 질병이나 소음, 약물 또는 사고에 의해서 발생하는 것으로 원인이 되는 인자로는 소음, 약물, 노화, 외상, 바이러스 등이 있다. 이 중 최근 눈에 띄게 증가하는 인자는 소음과 노화로 인한 난청이다. 과학기술의 발달은 인간의 수명을 연장시켰고 그에 따라 전 세계적으로 노인인구는 급격히 증가하고 있다. 노인성 난청 역시 감각신경성 난청이 대부분이므로 예방과 관리 외에는 치료나 개선을 위한 약물이나 치료방법은 없는 실정이다. 사회가 산업화되면서 최근에는 소음으로 인한 난청 인구 역시 급격히 증가하고 있다. 소음환경에서 일하는 근로자나 군인 같은 직업적 소음성 난청뿐만 아니라 문화 및 여가생활에 의한 소음성 난청도 증가하고 있다. 우리나라 산업재해법에 따르면 환경소음 90 dBA 이상에 노출될 경우 청각에 손상을 줄 수 있는 것으로 되어있다. 미국 직업 안전 위생 관리국(Occupational Safety and Health Administration, OSHA)에서는 85 dBA를 기준으로 그 이상의 소음환경에 대해서는 소음관리를 실시하고 있다. 연구에 따르면 인간의 청각기관은 75 dBA 이상의 소음에서는 영향을 받는 것으로 보고되기도 했다. 75 dBA의 소음은 차들이 다니는 도로변의 소음정도이므로 산업사회에서는 모든 사람들이 청각기관에 해로운 정도의 소음속에서 생활하는 것으로 볼 수 있다. 어쩔 수 없이 듣게 되는 환경소음 외에 청소년의 경우 MP3 사용 등을 포함한 여가생활에서도 큰 소리에 노출되는 경우가 많아 최근 소음성 난청은 다양한 연령대에서 나타나고 있다. 젊은 시절의 MP3 사용 등에 의한 소음성 난청은 결국 40대부터 보청기를 사용해야만 대화가 가능할 정도로 청력을 손상시키며, 신체적 노화가 병행되었을 때는 점점 더 난청의 정도가 심해지게 된다. 보청기 등의 보조도구도 난청의 정도가 심해질수록 그 효과가 떨어지기 때문에 고심도의 청각손상은 결국 의사소통에 심각한 문제를 발생시키게 된다. 즉, 현재의 소음성 난청을 경험하는 젊은 세대가 노인이 되었을 때는 난청의 정도가 더 심해지게 되고, 난청은 노인부터 젊은이들까지 다양한 세대의 삶의 질을 결정짓는데 중요한 영향을 미친다.
최근, 난청의 예방 및 치료에 효과적인 물질을 찾기 위한 연구로서, 항산화제, N-메틸-D-아스파테이트(N-methyl-D-aspartate, NMDA) 길항제, 세포사멸 억제제, 성장인자 등에 대한 전임상 연구가 보고되고 있으나, 임상실험으로 진행하기에는 한계가 있음을 나타냈다 (Prasher D., Lancet, 352, pp1240-1242, 1998). 초기 연구 단계에서는 활성산소(reactive oxygen species, ROS)와 반응성질소(reactive nitrogen species, RNS)를 중화하기 위한 항산화제의 사용이 와우의 세포손상을 억제한다는 것이 동물실험에서는 확인이 되었으나 약물로 개발되지는 못했다. N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine, NAC)와 메티오닌(methionine, MET)이 난청의 예방에 유용하다고 보고된 바 있으며, NAC는 GSH의 전구약물로 GSH의 생성을 강화시켜준다 (Meister A., Pharmacol. Ther., 51, pp155-194, 1991). 고용량의 NAC는 호흡기 관련 질환을 위한 뮤코 다당류 가수분해성 효소로 소음성 난청 예방 효과를 나타내며, MET는 순수 아미노산으로 시스테인으로 전환된다. 다른 연구자들은 세포사멸(apoptosis)을 억제하는데 관심을 두고 연구하기도 했으며, 항산화제와 관련하여 GPx 모사체(GPx mimic)의 기능이 소음으로 인한 외유모세포 손상에 예방적 역할을 하는 것으로 보고했다. 이러한 연구 중에서 임상단계에서까지 그 효과를 보인 물질로는 Mg, NAC 그리고 엡셀렌(Ebselen)이 있다. 300명의 젊은 군인을 대상으로 매일 Mg 과립을 4g씩 투여했을 때 소음 노출 일주일 후에 위약효과인 대조군과 비교했을 때 영구적 청력손상이 덜 하였음이 보고된 바 있다 (Attias J. et al., Am. J. Otolaryngol., 15, pp26-32, 1994). 낮은 강도의 소음에 노출된 군인들에게 Mg의 투여는 일시적 청력손상을 감소시켰으며 600명의 미 해군을 대상으로 무기 훈련 2주 동안 NAC를 투여한 그룹에서 영구적 청력손상이 감소했음을 나타냈다. 동물 모델에서 고 용량의 NAC는 소음성 난청에 예방 효과가 있는 것으로 나타났으나 영구적 청력손상에는 한계가 있는 것으로 보고되었다 (Kopke R.D. et al., Hear. Res., 149, pp138-146, 2000; Kramer S. et al., American Academy of Audiology Annual Convention and Expo, Washington D.C., USA, Poster Presentation, pp502, 2005). 2주 동안의 무기 훈련 동안 60명의 미군을 대상으로 엡셀렌을 복용시켰을 때 일시적 청력손상과 영구적 청력손상에 효과가 있는 것으로 보고된 바 있다 (Yamasoba T. et al., Neurosci. Lett., 380, pp234-238, 2005).
현재까지 소음성 난청의 예방 및 치료와 관련하여 승인된 약물은 없으며, 학계에 보고된 바로는 전임상 단계에서의 연구와 임상 단계에서의 Mg, NAC 그리고 엡셀렌의 약물만이 보고되고 있다.
한편, 한의학분야에서 숙지황이 이명, 난청과 같은 내이질환(inner ear disease)에 과거 사용되었었다는 보고와, 숙지황의 에탄올 추출물이 지질 과산화를 억제하고, 자유 라디칼의 활성을 제거함으로써 시스플라스틴-유도 손상으로부터 HEI-OC1 청각세포를 보호하는 것으로 보고된 바 있다 (Hyeon-Hee Yu et al., Journal of Ethnopharmacology, Volume 107, Issue 3, pp383-388, 2006).
이러한 배경 하, 본 발명자들은 안전성이 우수한 천연물을 대상으로 난청을 예방하거나 치료할 수 있는 다양한 활성물질들을 검색한 결과, 놀랍게도 토사자 추출물이 소음으로 인한 청력 역치의 상승을 효과적으로 억제하는 것을 발견하였으며, 나아가, 지황과 토사자 추출물이 단일 추출물 보다 우수한 효과를 나타내는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 난청의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 난청의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 토사자 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 지황과 토사자 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 토사자 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 지황과 토사자 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 다양한 원인에 의한 난청, 특히 소음성 난청(noise-induced hearing loss)의 예방 또는 치료에 바람직하게 적용될 수 있다.
상기 토사자 추출물은 토사자를 물, C1~C4 의 알콜, 및 물과 C1~C4 의 알콜과의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 추출용매로, 바람직하게는 에탄올 수용액으로, 추출하는 단계를 포함하는 추출공정을 수행하여 얻어질 수 있다.
상기 지황과 토사자 추출물은 지황과 토사자를 각각 물, C1~C4 의 알콜, 및 물과 C1~C4 의 알콜과의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 추출용매로, 바람직하게는 에탄올 수용액으로, 추출하는 단계를 포함하는 추출공정을 수행하여 각각의 추출물을 얻은 후 혼합하거나, 지황과 토사자를 함께 상기 언급된 추출용매로 추출하는 단계를 포함하는 추출공정을 수행하여 얻을 수 있다.
상기 지황은 생지황, 건지황 및 숙지황으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상이 선택될 수 있으며, 상기 토사자는 갯실새삼 (Cuscuta chinensis Lam.), 미국실새삼 (Cuscuta pentagona Engelm.), 새삼 (Cuscuta japonica Choisy), 및 실새삼 (Cuscuta australis R. Br.)으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상이 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 소음 등으로 인한 청력 역치의 상승을 효과적으로 억제시킴으로써, 난청 특히 음향 외상성, 일시적 또는 영구적 소음성 난청을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 난청의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한, 경구투여가 가능하여 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다.
도 1은 소음노출 후 이음향방사 측정 시 토사자 추출물의 효과를 측정한 결과를 나타낸다 (control: 미처리 대조군, T100: 토사자 추출물 처리 실험군).
도 2는 소음노출 후 클릭 자극음에서 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 시 토사자 추출물의 효과를 측정한 결과를 나타낸다 (control: 미처리 대조군, T100: 토사자 추출물 처리 실험군).
도 3은 소음노출 후 3 kHz TB 자극음에서 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 시 토사자 추출물의 효과를 측정한 결과를 나타낸다 (control: 미처리 대조군, T100: 토사자 추출물 처리 실험군).
도 4는 소음노출 후 4 kHz TB 자극음에서 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 시 토사자 추출물의 효과를 측정한 결과를 나타낸다 (control: 미처리 대조군, T100: 토사자 추출물 처리 실험군).
도 5는 소음노출 후 6 kHz TB 자극음에서 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 시 토사자 추출물의 효과를 측정한 결과를 나타낸다 (control: 미처리 대조군, T100: 토사자 추출물 처리 실험군).
도 6은 소음노출 후 8 kHz TB 자극음에서 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정시 토사자 추출물의 효과를 측정한 결과를 나타낸다 (control: 미처리 대조군, T100: 토사자 추출물 처리 실험군).
도 7은 소음노출 후 이음향방사 측정시 지황과 토사자 추출물의 효과를 측정한 결과를 나타낸다 (control: 미처리 대조군, S100: 숙지황 추출물 처리 비교 실험군, TS100: 지황과 토사자 추출물 처리 실험군).
도 8은 소음노출 후 클릭 자극음에서 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 시 지황과 토사자 추출물의 효과를 측정한 결과를 나타낸다 (control: 미처리 대조군, S100: 숙지황 추출물 처리 비교 실험군, TS100: 지황과 토사자 추출물 처리 실험군).
도 9는 소음노출 후 3 kHz TB 자극음에서 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정시 지황과 토사자 추출물의 효과를 측정한 결과를 나타낸다 (control: 미처리 대조군, S100: 숙지황 추출물 처리 비교 실험군, TS100: 지황과 토사자 추출물 처리 실험군).
도 10은 소음노출 후 4 kHz TB 자극음에서 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 시 지황과 토사자 추출물의 효과를 측정한 결과를 나타낸다 (control: 미처리 대조군, S100: 숙지황 추출물 처리 비교 실험군, TS100: 지황과 토사자 추출물 처리 실험군).
도 11은 소음노출 후 6 kHz TB 자극음에서 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 시 지황과 토사자 추출물의 효과를 측정한 결과를 나타낸다 (control: 미처리 대조군, S100: 숙지황 추출물 처리 비교 실험군, TS100: 지황과 토사자 추출물 처리 실험군).
도 12는 소음노출 후 8 kHz TB 자극음에서 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 시 지황과 토사자 추출물의 효과를 측정한 결과를 나타낸다 (control: 미처리 대조군, S100: 숙지황 추출물 처리 비교군, TS100: 지황과 토사자 추출물 처리 실험군).
본 명세서에서 사용되는 "난청(hearing loss)"이란 용어는 전음성 난청(conductive hearing loss) 및 감각신경성 난청(sensorineural hearing loss)을 포함한다. 바람직하게는, 소음, 약물, 노화, 외상, 바이러스 등의 다양한 원인에 의해 발생하는 전음성 난청을 포함한다. 특히, 감각신경성 난청은 다양한 소음에 의해 달팽이관과 청신경이 손상된 증상을 나타내는 소음성 난청(Noise induced hearing loss, NIHL)을 포함한다. 상기 소음성 난청은 음향외상성 난청(Acoustic Trauma Hearing loss), 단시간의 소음으로 인한 일시적 역치 상승(Temporary threshold shift, TTS) 및 장시간의 소음으로 인한 영구적 역치 상승 (Permanent threshold shift, PTS)을 모두 포함한다.
본 발명은 토사자 (Cuscuta japonica Choisy) 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 지황(Rehmannia glutinosa Libschitz var. purpurea MAKINO)과 토사자 (Cuscuta japonica Choisy) 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 토사자는 메꽃과의 한해살이풀인 새삼씨(생약명: Cuscuta japonica Choisy)의 달걀형의 열매에 들어 있는 씨이며, 이는 갯실새삼 (Cuscuta chinensis Lam.), 미국실새삼 (Cuscuta pentagona Engelm.), 새삼 (Cuscuta japonica Choisy), 및 실새삼 (Cuscuta australis R.Br.)으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상이 선택될 수 있다.
본 발명에서 지황은 생지황, 건지황 및 숙지황으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상이 선택될 수 있으며, 바람직하게는 숙지황이 사용된다. 숙지황은 생지황을 구증구폭(九蒸九暴)한 것을 지칭하고, 생지황은 현삼과(Scrophulariaceae)에 속하는 다년생 초본인 지황(생약명: Rehmannia glutinosa Libschitz var. purpurea MAKINO)의 주피를 벗긴 뿌리를 지칭하며, 지황을 건조한 것을 건지황이라 한다.
본 발명에서 지황과 토사자 추출물은 지황과 토사자를 함께 추출하여 얻은 추출물(지황과 토사자 혼합 추출물) 뿐 아니라 이들 각각을 단독으로 추출하여 얻은 추출물들의 혼합물(지황 추출물 및 토사자 추출물의 혼합물)을 모두 나타낸다.
본 발명의 지황과 토사자 추출물에 있어서 지황과 토사자의 비율은 약 1:1.8 내지 약 1:9 이다. 지황과 토사자 추출물은 상기 배합 범위에서 바람직한 난청의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
상기 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물은 토사자 또는 지황과 토사자를 물, C1~C4 의 알콜, 및 물과 C1~C4 의 알콜의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 추출용매(1차 추출용매)로 추출하는 단계를 포함하는 추출공정을 수행하여 얻어질 수 있다. 상기 1차 추출용매는 바람직하게는 에탄올 수용액이다. 지황과 토사자 추출물은 또한 지황과 토사자를 각각 위의 방법으로 추출하여 지황 추출물과 토사자 추출물을 얻은 후, 이들을 혼합하여 얻어질 수 있다.
상기 추출공정은 토사자, 또는 지황과 토사자의 무게에 대하여 약 1 내지 20 배, 바람직하게는 약 3 내지 10 배의 상기 1차 추출용매, 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합용매로 추출함으로써 수행할 수 있다. 상기 혼합용매는 바람직하게는 약 70 % 에탄올 수용액을 사용할 수 있다. 추출은 당 분야에 알려진 추출방법, 예컨대, 냉침, 열수추출, 초음파 추출, 환류 냉각 추출 등의 방법으로 수행될 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. 추출 온도는 당업자가 추출 방법에 적절한 다양한 온도 범위를 채택할 수 있으며, 예를 들어, 20 내지 100℃ 등에서 수행될 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. 또한, 추출시간은 추출방법에 따라 상이하며, 당업자가 적절한 추출시간을 채택할 수 있으며, 이에 국한되지 않으나, 약 1 시간 내지 10 일의 범위에서 단회 또는 복수회로 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 추출은 실온에서 약 2 일씩 2~3회 상기한 1차 추출용매로 추출함으로써 수행될 수 있다. 상기 1차 추출용매로 추출을 수행하여 얻어진 추출물은 통상의 방법에 따라 여과하여 불순물을 제거한 액상 형태로 얻거나, 얻어진 액상 형태의 추출물을 통상의 방법에 따라 감압농축 및/또는 건조하여 분말 형태로 얻을 수 있다.
또한, 상기 추출공정은 필요에 따라, 유효성분의 함량이 높은 분획을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다. 즉, 상기 1차 추출용매로 추출하여 얻어진 추출물을 물에 분산시킨 후, 적절한 2차 추출용매, 예컨대, 수포화 C4 의 알콜로 추출하는 단계를 수행함으로써, 생성되는 추출물 중의 유효성분 함량을 더욱 높일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물을 1 내지 80 중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예컨대 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제, 기타 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물이 경구용 고형 제제로 제제화된 경우 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토즈, 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물이 경구용 액상 제제화된 경우 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물이 비경구용 제제화된 경우 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있으나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물에 함유되는 토사자 추출물 또는, 지황과 토사자 추출물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물은 1일 1 내지 2000 mg/kg으로, 바람직하게는 10 내지 2000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 복강 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(Intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 전음성 난청 및 감각신경성 난청을 포함하는 난청의 예방 또는 치료에 효과적이며, 특히, 음향외상성 난청, 단시간의 소음으로 인한 일시적 역치 상승 및 장시간의 소음으로 인한 영구적 역치 상승을 포함하는 소음성 난청의 예방 또는 치료에 효과적이다.
본 발명은 또한 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물을 포함하는, 난청, 바람직하게는 소음성 난청의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 포함한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안정청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 난청, 특히 소음성 난청의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물을 0.01 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 80 중량% 로 포함할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물에 함유되는 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물은 상기 약학 조성물의 제조에서 언급된 추출방법과 동일한 방법으로 얻어질 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 난청의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
예를 들어, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물, 부형제, 결합제, 붕해제, 및 다른 첨가제와의 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축성형할 수 있다. 또한, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수 있으며, 필요에 따라 적당한 제피제로 제피할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질캅셀제는 통상의 경질캅셀에 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물, 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물 또는 그의 입상물 또는 제피한 입상물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질캅셀제는 숙지황과 토사자 추출물 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물을 젤라틴 등 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 적당한 제피제로 제피를, 또는 전분, 탈크 또는 적당한 물질로 환의를 입힐 수도 있다.
과립형태의 건강기능식품은 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다. 과립형태의 건강기능식품은 12호 (1680 ㎛), 14호 (1410 ㎛) 및 45호 (350 ㎛) 체를 써서 다음 입도시험을 할 때에 12호체를 전량 통과하고 14호체에 남는 것이 전체량의 5.0 %이하이고 또 45호체를 통과하는 것은 전체량의 15.0 %이하일 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다 (대한약전 해설편, 문성사, 한국약학대학협의회, 제 5 개정판, p33-48, 1989).
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 토사자 추출물의 제조
토사자 500 g을 70% 에탄올 10ℓ에 넣고, 추출용기에서 80℃에서 추출하였다. 이 과정을 3회 반복하여 상층액을 모은 후, 45℃로 감압농축기(EYELA, N-N)로 농축한 후, ILSHIN 동결건조기로 -40℃이하의 온도로 12시간이상 동결건조시켜 토사자 추출물 149.8 g을 수득하였다.
실시예 2. 지황과 토사자 추출물의 제조
숙지황을 전체 용량 중 25%와 토사자를 전체 용량 중 75%로 한 500g을 70% 에탄올 10ℓ에 넣고, 추출용기에서 80℃에서 추출하였다. 이 과정을 3회 반복하여 상층액을 모은 후, 45℃로 감압농축기(EYELA, N-N)로 농축한 후, ILSHIN 동결건조기로 -40℃이하의 온도로 12시간이상 동결건조시켜 숙지황과 토사자 추출물 97.6 g을 수득하였다.
실시예 3. 지황과 토사자 분획물의 제조
상기 실시예 2 에서 얻은 지황과 토사자 추출물 50 g을 증류수 1ℓ에 현탁시킨 후, 수포화 부탄올 1ℓ를 첨가하여 용해한 다음 이를 분획여두에서 수포화 부탄올층에 용해되는 성분만 분리하여 진공 건조하였다. 이 과정을 5회 반복 수행하여 분획물 9.8 g을 수득하였다.
[비교예]
비교예 1. 숙지황 추출물의 제조
토사자 500 g 대신 숙지황 500 g을 사용한 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 것과 같은 과정을 수행하여 숙지황 추출물 104.0 g을 수득하였다.
[시험예]
시험예 1. 소음노출 후 토사자 추출물의 유모세포 보호 효과 확인-이음향방사(Transient evoked otoacoustic emission, TEOAE) 측정법
소음 노출 후 달팽이관 내의 유모세포(hair cell of cochlea) 손상에 있어서 토사자 추출물의 효과를 확인하기 위해 이음향방사 측정 실험을 수행하였다.
이음향방사(Transient evoked otoacoustic emission, TEOAE) 측정법은 달팽이관 내의 유모세포에서 발생하는 소리를 외부에서 측정하는 방법으로, 건강한 유모세포의 경우 소리자극에 대한 반응으로써 소리를 발생시킨다. 반면 손상된 유모세포에서는 이러한 반응이 작아지거나 사라지게 된다. 소음성 자극은 달팽이관 내의 유모세포에서 심각한 손상을 미치기 때문에 소음성 난청에 대한 토사자 추출물의 효과를 확인하기 위해 이음향방사 측정을 수행하였다.
실시예 1에서 제조한 토사자 추출물 100 mg/kg를 투여할 마우스와 아무것도 처리하지 않은(미처리) 대조군 마우스를 각각 8마리씩 네 그룹으로 나누어 평가하였다. 소음은 120 dB 광대역 소음으로 2시간 동안 노출시켰으며, 토사자 추출물을 소음 노출 24시간 후에 먹이고, 매일 같은 시간에 경구투여했다. 이음향방사 측정은 소음 노출 후 14일째 평가하였다. 이음향방사 측정을 위하여 마우스는 케타민(4.57 mg/kg)과 실라진(0.43 mg/kg)을 투여하여 마취시킨 뒤 체온 37±0.5 ℃를 유지시키면서 평가하였다. 이음향방사 측정 시 자극음은 90 dB로 했으며 검사 주파수는 1, 2, 3, 그리고 4 kHz로 하였다.
도 1에서 확인되는 바와 같이, 1 kHz TEOAE에서는 토사자 추출물(T100) 투여 그룹은 대조군보다 TEOAE 반응이 유의미하게 높게 나타났고, 2 kHz 에서도 토사자 추출물(T100)이 대조군보다 높은 반응을 보였으나 큰 차이는 나타나지 않았다. 3 kHz TEOAE에서는 토사자 추출물(T100) 투여 그룹의 반응이 유의미하게 높게 나타났고, 4 kHz TEOAE에서도 토사자 추출물(T100) 투여 그룹의 반응이 유의미하게 높게 나타났다. 대조군의 경우 특히 3과 4 kHz TEOAE 반응강도가 낮아 소음으로 인한 유모세포의 손상이 분명히 나타난 반면, 토사자 추출물(T100)의 투여 그룹은 두 주파수 모두에서 소음 노출 후 유모세포의 손상이 적게 나타났다.
시험예 2. 소음노출 후 토사자 추출물의 청력 개선 효과 확인-클릭(click) 자극음 사용
소음 노출 후 청력역치를 측정하여 소리의 유무에 대한 감각에 있어서 토사자 추출물의 효과를 확인하기 위해 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 실험을 수행하였다.
청성유발전위(auditory brainstem response, ABR) 측정법은 소리자극이 청신경에서 전기적인 신호로 전달될 때, 상기 전기적인 에너지를 측정하여 소리에 대한 반응을 평가하는 방법이다. 소리가 외이와 중이 그리고 달팽이관을 거쳐 청신경에 도달했을 때의 반응은 외이, 중이, 달팽이관의 상태를 모두 반영하는 것으로 이는 뇌까지 소리 에너지가 도달하는 실제적인 소리 에너지를 반영하는 것이다. 청력역치라 함은 겨우 들을 수 있는 소리의 최소 감각지점을 말하는 것으로 정상 마우스의 경우 평균적으로 20 dB 의 작은 소리에서도 반응이 관찰된다.
실시예 1에서 제조한 토사자 추출물 100 mg/kg을 투여할 마우스와 미처리 대조군 마우스를 각각 8마리씩 네 그룹으로 나누어 평가하였다. 소음은 120 dB 4 KHz 순음으로 2시간 동안 노출시켰으며, 소음 노출 24시간 후에 토사자 추출물을 먹이고, 매일 같은 시간에 경구투여했다. 청력역치는 소음 노출전, 노출 후 1일째, 4일째, 그리고 7일째 평가하였다. 청성유발전위 검사를 위하여 케타민(4.57 mg/kg)과 실라진(0.43 mg/kg)을 마우스에게 근육 주사하여 마취시킨 뒤 체온 37±0.5 ℃를 유지시키면서 평가하였다. 청성유발전위 검사시 자극음은 광대역 자극음인 클릭(click)음으로 90 dB부터 점차적으로 5 dB씩 소리를 낮춰가며 평가했으며 반응이 나오는 가장 작은 소리를 역치로 하였다.
도 2에서 확인되는 바와 같이, 대조군의 경우 소음 노출 후 24시간 후에 측정한 증가된 청력역치가 7일 동안 비슷한 역치를 나타냈으며, 이는 영구적인 청력 손상이 있음을 나타낸다. 토사자 추출물(T100) 투여 그룹의 경우 대조군에 비해 4일째부터 역치 감소가 나타났으며 7일째에는 투여 전보다 17 dB 감소하여 대조군에 비해 유의미한 청력개선 효과가 있음이 확인되었다. 토사자 추출물(T100)을 투여한 그룹의 청력역치 개선 효과가 높게 나타나 토사자 추출물(T100)이 소음성 난청 예방 및 치료에 효과가 있음을 확인하였다.
시험예 3. 소음노출 후 토사자 추출물의 청력 개선 효과 확인-3 kHz TB 자극음 사용
소음 노출 후 청력역치를 3 kHz 자극음으로 측정하여 토사자 추출물의 청력 개선 효과를 확인하기 위해 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 실험을 수행하였다.
청성유발전위 검사시 자극음은 3 kHz tone burst(TB)로 70 dB부터 점차적으로 5 dB씩 소리를 낮춰가며 평가한 것을 제외하고는 시험예 2와 동일하게 실험을 수행하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 확인되는 바와 같이, 대조군의 경우 소음 노출 후 24시간 후에 측정한 증가된 청력역치가 7일 동안 비슷한 역치를 나타냈으며, 이는 영구적인 청력 손상이 있음을 나타낸다. 토사자 추출물(T100) 투여 그룹의 경우 대조군에 비해 4일째부터 역치 감소가 나타났으며 7일째에는 투여 전보다 7 dB 감소하여 대조군에 비해 유의미한 청력개선 효과가 있음이 확인되었다. 클릭 자극음을 사용했을 때의 검사 결과와 마찬가지로 토사자 추출물(T100)을 투여한 그룹의 청력역치 개선 효과가 높게 나타나 토사자 추출물(T100)이 소음성 난청 예방 및 치료에 효과가 있음을 확인하였다.
시험예 4. 소음노출 후 토사자 추출물의 청력 개선 효과 확인-4 kHz TB 자극음 사용
소음 노출 후 청력역치를 4 kHz 자극음으로 측정하여 토사자 추출물의 청력 개선 효과를 확인하기 위해 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 실험을 수행하였다.
청성유발전위 검사시 자극음은 소음노출 자극음과 동일한 4 kHz TB로 70 dB부터 점차적으로 5 dB씩 소리를 낮춰가며 평가한 것을 제외하고는 시험예 2와 동일하게 실험을 수행하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 확인되는 바와 같이, 대조군의 경우 소음 노출 후 24시간 후에 측정한 증가된 청력역치가 7일 동안 비슷한 역치를 나타냈으며, 이는 영구적인 청력 손상이 있음을 나타낸다. 토사자 추출물(T100) 투여 그룹의 경우 대조군에 비해 4일째부터 역치 감소가 나타났으며 7일째에는 투여 전보다 15 dB 감소하여 대조군에 비해 유의미한 청력개선 효과가 있음이 확인되었다. 클릭 자극음과 3 kHz TB 자극음을 사용한 검사 결과와 마찬가지로 토사자 추출물(T100)을 투여한 그룹의 경우 청력역치 개선 효과가 나타나 토사자 추출물(T100)이 소음성 난청 예방 및 치료에 효과가 있음을 확인하였다.
시험예 5. 소음노출 후 토사자 추출물의 청력 개선 효과 확인-6 kHz TB 자극음 사용
소음 노출 후 청력역치를 6 kHz 자극음으로 측정하여 토사자 추출물의 청력 개선 효과를 확인하기 위해 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 실험을 수행하였다.
청성유발전위 검사시 자극음은 소음노출 자극음과 근접한 주파수인 6 kHz TB로 70 dB부터 점차적으로 5 dB씩 소리를 낮춰가며 평가한 것을 제외하고는 시험예 2와 동일하게 실험을 수행하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 확인되는 바와 같이, 대조군의 경우 소음 노출 후 24시간 후에 측정한 증가된 청력역치가 7일 동안 비슷한 역치를 나타냈으며, 이는 영구적인 청력 손상이 있음을 나타낸다. 토사자 추출물(T100) 투여 그룹의 경우 대조군에 비해 4일째부터 역치 감소가 나타났으며 7일째에는 투여 전보다 13 dB 감소하여 대조군에 비해 청력개선 효과가 확인되었다. 클릭 자극음과 3과 4 kHz TB 자극음을 사용한 검사 결과와 마찬가지로 토사자 추출물(T100)을 투여한 그룹의 경우 청력역치 개선 효과가 나타나 토사자 추출물(T100)이 소음성 난청 예방 및 치료에 효과가 있음을 확인하였다.
시험예 6. 소음노출 후 토사자 추출물의 청력 개선 효과 확인-8 kHz TB 자극음 사용
소음 노출 후 청력역치를 8 kHz 자극음으로 측정하여 토사자 추출물의 청력 개선 효과를 확인하기 위해 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 실험을 수행하였다.
청성유발전위 검사시 자극음은 8 kHz TB로 70 dB부터 점차적으로 5 dB씩 소리를 낮춰가며 평가한 것을 제외하고는 시험예 2와 동일하게 실험을 수행하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에서 확인되는 바와 같이, 대조군의 경우 소음 노출 후 24시간 후에 측정한 증가된 청력역치가 7일 동안 비슷한 역치를 나타냈으며, 이는 영구적인 청력 손상이 있음을 나타낸다. 토사자 추출물(T100) 투여 그룹의 경우 대조군에 비해 4일째부터 역치 감소가 나타났으며 7일째에는 투여 전보다 20 dB 감소하여 대조군에 비해 청력개선 효과가 있음이 확인되었다. 클릭 자극음과 3, 4 그리고 6 kHz TB 자극음을 사용한 검사 결과와 마찬가지로 토사자 추출물(T100)을 투여한 그룹의 경우 청력역치 개선 효과가 나타나 토사자 추출물(T100)이 소음성 난청 예방 및 치료에 효과가 있음을 확인하였다.
시험예 7. 소음노출 후 지황과 토사자 추출물의 유모세포 보호 효과 확인-이음향방사 측정법
소음 노출 후 달팽이관 내의 유모세포 손상에 있어서 숙지황 추출물과, 지황과 토사자 추출물의 효과를 비교하기 위해 이음향방사 측정 실험을 수행하였다.
실시예 2에서 제조한 지황과 토사자 추출물 100 mg/kg, 비교예 1에서 제조한 숙지황 추출물 100 mg/kg을 투여할 마우스와 아무것도 처리하지 않은(미처리) 대조군 마우스를 각각 8마리씩 세 그룹으로 나누어 평가한 것을 제외하고는 시험예 1과 동일하게 실험을 수행하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에서 확인되는 바와 같이, 1 kHz TEOAE에서는 숙지황 추출물(S100)과 지황과 토사자 추출물(TS100) 모두 대조군보다 TOEAE 반응이 유의미하게 높게 나타났고, 2 kHz 에서는 지황과 토사자 추출물(TS)이 가장 높은 반응을 보였으나 의미있는 차이는 나타나지 않았다. 3 kHz TEOAE에서는 지황과 토사자 추출물(TS100) 투여 그룹의 반응이 유의미하게 높게 나타났고, 4 kHz TEOAE에서도 지황과 토사자 추출물(TS100) 투여 그룹만이 유의미하게 높은 반응을 나타냈다. 대조군의 경우 특히 3과 4 kHz TEOAE 반응강도가 낮아 소음으로 인한 유모세포의 손상이 분명히 나타난 반면, 지황과 토사자 추출물(TS100)의 투여 그룹은 두 주파수 모두에서 소음 노출 후 유모세포의 손상이 적게 나타났다.
시험예 8. 소음노출 후 지황과 토사자 추출물의 청력 개선 효과 확인-클릭(click) 자극음 사용
소음 노출 후 청력역치를 측정하여 소리의 유무에 대한 감각에 있어서 숙지황 추출물과, 지황과 토사자 추출물의 효과를 비교하기 위해 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 실험을 수행하였다.
실시예 2에서 제조한 지황과 토사자 추출물 100 mg/kg, 비교예 1에서 제조한 숙지황 추출물 100 mg/kg을 투여할 마우스와 미처리 대조군 마우스를 각각 8마리씩 세 그룹으로 나누어 평가한 것을 제외하고는 시험예 2와 동일하게 실험을 수행하였다. 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에서 확인되는 바와 같이, 소음 노출 후 24시간 후에 측정한 증가된 청력역치는 세 그룹 모두 비슷하였고, 대조군의 경우 7일 동안 비슷한 역치를 나타내어 영구적인 청력 손상이 있음을 나타내었다. 숙지황 추출물(S100)을 투여한 그룹의 경우 투약 4일 째 이후 청력역치가 약간 감소하였으나 대조군과 비교하여 유의미한 차이가 나타나지 않았다. 지황과 토사자 추출물(TS100) 투여 그룹의 경우 대조군과 비교하여 4일째부터 상당한 역치 감소가 나타났으며 7일째에는 투여 전보다 20 dB 감소하여 대조군에 비해 유의미한 청력개선 효과가 나타났다. 숙지황 추출물(S100)을 투여한 그룹 보다 지황과 토사자 추출물(TS100)을 투여한 그룹의 경우 청력역치 개선 효과가 가장 높게 나타나 지황과 토사자 추출물(TS100)의 소음성 난청 예방 및 치료 효과가 확인되었다.
시험예 9. 소음노출 후 지황과 토사자 추출물의 청력 개선 효과 확인-3 kHz TB 자극음 사용
소음 노출 후 청력역치를 3 kHz 자극음으로 측정하여 숙지황 추출물과, 지황과 토사자 추출물의 청력 개선 효과를 비교하기 위해 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 실험을 수행하였다.
청성유발전위 검사시 자극음은 3 kHz tone burst로 70 dB부터 점차적으로 5 dB씩 소리를 낮춰가며 평가한 것을 제외하고는 시험예 8과 동일하게 실험을 수행하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에서 확인되는 바와 같이, 대조군과 S100과 TS100 투여 그룹은 소음 노출 후 측정한 청력 역치가 25~30 dB 증가하였고, 대조군은 7일 동안 비슷하거나 오히려 증가한 청력역치 증가를 나타내어 영구적인 청력손실을 나타내었다. 숙지황 추출물(S100)을 투여한 그룹의 경우 대조군과 비슷한 수준의 청력역치를 나타내어 청력 개선 효과가 나타나지 않았다. 지황과 토사자 추출물(TS100) 투여 그룹의 경우 대조군과 비교하여 4일째부터 상당한 역치 감소가 나타났으며 7일째에는 투여 전보다 10 dB 감소하여 대조군에 비해 유의미한 청력개선 효과가 나타났다. 클릭 자극음을 사용한 검사 결과와 마찬가지로 숙지황 추출물(S100)을 투여한 그룹 보다 지황과 토사자 추출물(TS100)을 투여한 그룹의 경우 청력역치 개선 효과가 높게 나타나 지황과 토사자 추출물(TS100)의 소음성 난청 예방 및 치료 효과가 확인되었다.
시험예 10. 소음노출 후 지황과 토사자 추출물의 청력 개선 효과 확인-4 kHz TB 자극음 사용
소음 노출 후 청력역치를 4 kHz 자극음으로 측정하여 숙지황 추출물과, 지황과 토사자 추출물의 청력 개선 효과를 비교하기 위해 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 실험을 수행하였다.
청성유발전위 검사시 자극음은 소음노출 자극음과 동일한 4 kHz TB로 70 dB부터 점차적으로 5 dB씩 소리를 낮춰가며 평가한 것을 제외하고는 시험예 8과 동일하게 실험을 수행하였다. 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에서 확인되는 바와 같이, 대조군과 S100과 TS100 투여 그룹은 소음 노출 후 측정한 청력 역치가 30~40 dB 증가하였고, 대조군은 7일 동안 비슷하거나 오히려 증가한 청력역치 증가를 나타내어 영구적인 청력손실을 나타내었다. 숙지황 추출물(S100)을 투여한 그룹의 경우 7일째 청력 역치가 9 dB 감소하였으나 대조군과 비교하여 유의미한 차이는 나타나지 않았다. 지황과 토사자 추출물(TS100) 투여 그룹의 경우 대조군과 비교하여 4일째부터 상당한 역치 감소가 나타났으며 7일째에는 투여 전보다 17 dB 감소하여, 대조군에 비해 유의미한 청력개선 효과를 가지는 것으로 나타났다. 클릭 자극음과 3 kHz TB 자극음을 사용한 검사 결과와 마찬가지로 숙지황 추출물(S100)을 투여한 그룹 보다 지황과 토사자 추출물(TS100)을 투여한 그룹의 경우 청력역치 개선 효과가 높게 나타나 지황과 토사자 추출물(TS100)의 소음성 난청 예방 및 치료 효과가 확인되었다.
시험예 11. 소음노출 후 지황과 토사자 추출물의 청력 개선 효과 확인-6 kHz TB 자극음 사용
소음 노출 후 청력역치를 6 kHz 자극음으로 측정하여 숙지황 추출물과, 지황과 토사자 추출물의 청력 개선 효과를 비교하기 위해 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 실험을 수행하였다.
청성유발전위 검사시 자극음은 소음노출 자극음과 근접한 주파수인 6 kHz TB로 70 dB부터 점차적으로 5 dB씩 소리를 낮춰가며 평가한 것을 제외하고는 시험예 8과 동일하게 실험을 수행하였다. 그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11에서 알 수 있는 바와 같이, 대조군과 S100과 TS100 투여 그룹은 소음 노출 후 측정한 청력 역치가 43~51 dB 증가하였고, 대조군은 7일 동안 비슷하거나 오히려 증가한 청력역치 증가를 나타내어 영구적인 청력손실을 나타내었다. 숙지황 추출물(S100)을 투여한 그룹의 경우 7일째 청력 역치가 10 dB 감소하였으나 대조군과 비교하여 유의미한 차이는 나타나지 않았다. 지황과 토사자 추출물(TS100) 투여 그룹의 경우 대조군과 비교하여 4일째부터 상당한 역치 감소가 나타났고 7일째에는 투여 전보다 21 dB 감소하여, 대조군에 비해 유의미한 청력개선 효과가 나타났다. 클릭 자극음과 3과 4 kHz TB 자극음을 사용한 검사 결과와 마찬가지로 숙지황 추출물(S100)을 투여한 그룹 보다 지황과 토사자 추출물(TS100)을 투여한 그룹의 경우 청력역치 개선 효과가 높게 나타나 지황과 토사자 추출물(TS100)의 소음성 난청 예방 및 치료 효과가 확인되었다.
시험예 12. 소음노출 후 지황과 토사자 추출물의 청력 개선 효과 확인-8 kHz TB 자극음 사용
소음 노출 후 청력역치를 8 kHz 자극음으로 측정하여 숙지황 추출물과, 지황과 토사자 추출물의 청력 개선 효과를 확인하기 위해 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 실험을 수행하였다.
청성유발전위 검사시 자극음은 8 kHz TB로 70 dB부터 점차적으로 5 dB씩 소리를 낮춰가며 평가한 것을 제외하고는 시험예 8과 동일하게 실험을 수행하였다. 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12에서 확인되는 바와 같이, 대조군과 S100과 TS100 투여 그룹은 소음 노출 후 측정한 청력 역치가 41~50 dB 증가하였고, 대조군은 7일 동안 약간 감소하거나 비슷하게 증가한 청력역치 증가를 나타내어 영구적인 청력손실을 나타내었다. 숙지황 추출물(S100)을 투여한 그룹의 경우 7일째 청력 역치가 17 dB 감소하였으나 대조군과 비교하여 유의미한 차이는 나타나지 않았다. 지황과 토사자 추출물(TS100) 투여 그룹의 경우 대조군에 비해 4일째부터 상당한 역치 감소가 나타났으며 7일째에는 투여 전보다 23 dB 감소하여 대조군에 비해 유의미한 청력개선 효과가 나타났다. 클릭 자극음과 3, 4 그리고 6 kHz TB 자극음을 사용한 검사 결과와 마찬가지로 숙지황 추출물(S100)을 투여한 그룹 보다 지황과 토사자 추출물(TS100)을 투여한 그룹의 경우 청력역치 개선 효과가 높게 나타나 지황과 토사자 추출물(TS100)의 소음성 난청 예방 및 치료 효과가 확인되었다.
상술한 바와 같이, 토사자 추출물, 및 지황과 토사자 추출물은 소음성 난청 등의 난청으로 인한 유모세포의 손상을 보호하고, 청신경에서 측정되는 청력역치를 감소시켜 난청의 예방과 치료에 유용하다. 따라서, 토사자 추출물 또는 지황과 토사자 추출물은 감각신경성 난청의 예방 및 치료를 위한 용도로 사용될 수 있다.
[제제예]
실시예 2에서 제조한 지황과 토사자 추출물을 사용하여 아래와 같은 제형을 제조하였다. 그러나, 하기 제제예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 제한되는 것은 아니다.
제제예 1. 정제의 제조
지황과 토사자 추출물...........200 ㎎
유당...........................100 ㎎
전분 ..........................100 ㎎
스테아린산 마그네슘 ...........적량
통상의 정제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 2. 액제의 제조
지황과 토사자 추출물......................1000 ㎎
CMC-Na...............................................20 g
이성화당.............................................20 g
레몬향..............................................적량
정제수를 가하여 전체 1000 ㎖로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
제제예 3. 캡슐제의 제조
지황과 토사자 추출물 ......................300 ㎎
결정성 셀룰로오스.................................3 ㎎
락토오스.......................................14.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트...........................0.2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예 4. 주사제의 제조
지황과 토사자 추출물....................300 ㎎
만니톨............................................180 ㎎
주사용 멸균 증류수...............................2974 ㎎
Na2HPO412H2O........................................26 ㎎
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.

Claims (10)

  1. 토사자 (Cuscuta japonica Choisy) 추출물, 또는 지황(Rehmannia glutinosa Libschitz var. purpurea MAKINO)과 토사자 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 난청이 소음성 난청(noise-induced hearing loss)인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 지황과 토사자 추출물은 지황 대 토사자의 비율이 1:1.8 내지 1:9 인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 추출물은 토사자 또는 지황과 토사자를 물, C1~C4 의 알콜, 및 물과 C1~C4 의 알콜과의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 추출용매로 추출하는 단계를 포함하는 추출공정을 수행하여 얻어진 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지황은 생지황, 건지황 및 숙지황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상이고, 상기 토사자는 갯실새삼 (Cuscuta chinensis Lam.), 미국실새삼 (Cuscuta pentagona Engelm.), 새삼 (Cuscuta japonica Choisy), 및 실새삼 (Cuscuta australis R. Br.)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상인 약학 조성물.
  6. 토사자 추출물, 또는 지황과 토사자 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 난청이 소음성 난청(noise-induced hearing loss)인 식품 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 지황과 토사자 추출물은 지황 대 토사자의 비율이 1:1.8 내지 1:9 인 식품 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 추출물은 토사자 또는 지황과 토사자를 물, C1~C4 의 알콜, 및 물과 C1~C4 의 알콜과의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 추출용매로 추출하는 단계를 포함하는 추출공정을 수행하여 얻어진 식품 조성물.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지황은 생지황, 건지황 및 숙지황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상이고, 상기 토사자는 갯실새삼 (Cuscuta chinensis Lam.), 미국실새삼 (Cuscuta pentagona Engelm.), 새삼 (Cuscuta japonica Choisy), 및 실새삼 (Cuscuta australis R.Br.)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상인 식품 조성물.
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