WO2012116500A1 - 对百里香酚及其盐或酯类衍生物作为动物饲料添加剂的应用 - Google Patents

对百里香酚及其盐或酯类衍生物作为动物饲料添加剂的应用 Download PDF

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salt
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animal
ester derivative
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彭险峰
覃宗华
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广州英赛特生物技术有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to the use of thymol and its salts or ester derivatives as animal feed additives, and is in the field of materials.
  • AGPs feed antibiotics
  • Streptomycin was first reported in 1946 to stimulate chick growth.
  • FDA US Food and Drug Administration
  • Approved antibiotics are used as a feed additive book. Since then, antibiotics have been widely used as therapeutic additives to promote and prevent bacterial diseases, and have been widely promoted and applied as a feed additive. They have played an important role in controlling infectious diseases of livestock and poultry and promoting the healthy development of modern aquaculture. effect. However, as antibiotics become more and more used, they become more and more abused, and their drawbacks are gradually recognized.
  • the negative effects of antibiotics as feed additives mainly include the following aspects: First, the emergence of drug-resistant strains, the emergence of a large number of drug-resistant strains, especially multi-drug resistant strains, raises concerns about the transmission of bacterial resistance, causing people Concerns about public health issues; Secondly, due to the emergence of drug-resistant strains, the growth-promoting effect of antibiotics is significantly reduced. Therefore, the use of overdosing often occurs in clinical use, resulting in more serious bacterial resistance, and overdose. The toxic side effects of antibiotics will inhibit the animal's production performance and affect the normal physiological functions of the animals. In addition, the long-term use and abuse of antibiotics often lead to residues in animal products and the environment, endangering human health.
  • Oregano also known as valerian, earthy scent, lobular mint, is a perennial herb of the genus Odonto.
  • Essential oil extract derived from natural plant oregano Oregano oil is a pale yellow clear oily liquid. It has been approved for use as a feed additive to improve livestock performance and is widely used as an alternative to antibiotic growth promoters in EU countries.
  • Oregano oil contains more than 30 components, the main components of which are carvacrol and thymol, which are 60 ⁇ 70% and 10 ⁇ 20%, respectively. Further studies have confirmed that the antibacterial activity of oregano oil and the effect as an animal growth promoter are mainly derived from the action of thymol and carvacrol.
  • Thymol also known as musk phenol, has a chemical name of 5-methyl-2-isopropylphenol, a melting point of 51.5 ° C, a boiling point of 232 ° C, and an oral LD50 of 980 mg/kg body weight in rats.
  • Carvacrol is an isomer of thymol, chemical name is 2-methyl-5-isopropylphenol, melting point is about 0 ° C, boiling point is 237 ⁇ 238 ° C, oral lethal dose to rats ( LD50) is 810 mg/kg body weight.
  • oregano oil with thymol and carvacrol as main ingredients can partially improve animal performance, its three defects limit its application in the feed industry: 1 Strong irritancy Sexual odor affects both the processing of the feed and the feed intake of the animal; 2 its high volatility makes it necessary to increase the dosage during the preservation of the feed; 3 thymol and carvacrol are more toxic to animals ( The oral lethal doses to rats were 980 mg/kg and 810 mg/kg body weight, respectively, with a narrow safety range and weak mutagenicity. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to overcome the deficiencies of oregano oil containing thymol and carvacrol as main ingredients for promoting growth of animal feed, and to provide application of thymol and its salts or ester derivatives thereof as animal feed additives.
  • thymol p-Thymol
  • the chemical name is 3-methyl-4-isopropylphenol.
  • the object of the present invention is achieved by the following technical solutions: The use of thymol and its salt derivatives or ester derivatives as animal growth promoters.
  • the pair of thymol includes: (1) thyme extracted from plants; (2) chemically synthesized thymol.
  • the salt derivatives of thymol include a salt formed with thymol and a metal ion, a salt of pyrogallol formed with thymol and ammonia, and a resin salt formed of a resin salt of thymol and an anion resin.
  • Potassium sodium, calcium, magnesium, copper, iron, manganese, zinc, cobalt, chromium, etc.;
  • the ester derivative of thymol includes an ester formed of thymol with a different carboxylic acid; the carboxylic acid comprises formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, etc.;
  • the animals include various cultured animals, such as: pigs, chickens, ducks, geese, beef cattle, cows, sheep, rabbits, various fish and shrimps, foxes, crickets, crickets and the like.
  • thymol and its salt derivatives or ester derivatives as an animal growth-promoting feed additive is applied to all stages of growth, production and reproduction of animals.
  • the use of the thymol and its salt derivatives or ester derivatives as an animal feed additive includes various uses such as an antibiotic growth promoter substitute, a growth promoter, a flavoring agent, and a flavoring agent. It is used as a feed additive in animal feeds.
  • the amount is 5 to 500 ppm of the full-price matching mass; more preferably 50 to 250 ppm. .
  • the present invention has the following advantages and effects over the prior art:
  • the present invention has found for the first time that thymol and its salt derivatives or ester derivatives have an effect of promoting animal growth, and have thymol with thymol and carvacrol. It has low volatility, low toxicity, low irritation and strong antibacterial activity. Therefore, thymol and its salt or ester derivatives are more suitable as animal growth-promoting feed additives, instead of feed antibiotics. detailed description
  • thymol resin salt 50 g of sodium thymol sodium is dissolved in 1000 ml of water, 200 g of pretreated strong basic polystyrene anion resin is added, and the reaction is continuously stirred at room temperature for 6 hours, followed by filtration. , Wash the resin particles with deionized water. After drying to constant weight, the drug loading was calculated by weighing, and the content of thymol in the resin salt was 21.5%.
  • the thymol resin salt is obtained by pulverizing and sieving the component of 100 mesh or less.
  • thymol, thymol and carvacrol purchased from SIGMA;
  • Vacuum drying oven and circulating water pump Shanghai Yiheng Testing Equipment Factory.
  • thymol, thymol and carvacrol were accurately weighed and placed in a vacuum drying oven, and dried under reduced pressure at 50 ° C, 70 ° C and 90 ° C for 1 h. The residual weight is then weighed to compare the difference in volatility of the different compounds.
  • Chicken full-price conjugates containing 100 ppm by mass of thymol, thymol or carvacrol were prepared and stored for a long time at room temperature (25 to 30 ° C). After storage for different times (1, 15, 30, 45, 60 days), samples were taken and extracted with ethanol to recover thymol, thymol or celery at the corresponding samples. Then, the corresponding content of the component was determined by gas chromatography, and the changes of the components during the preservation of the feed were compared.
  • step (2) 1 The results of the test in step (2) 1 are as follows: thymol and carvacrol are easily volatilized under reduced pressure and dried, and the loss of carvacrol is maximum at 70° after drying under reduced pressure for 1 h under different temperature conditions. Under C and above conditions, all volatilization within 1 hour; thymol at 89 ° C under reduced pressure, 89.8% volatilization in 1 hour; and the lowest volatility of thymol, decompression at 70 ° C and 90 ° C After drying for 1 hour under conditions, the volatile fractions accounted for only 11.4% and 36.6%, respectively (Table 1). Table 1 Loss of thymol, thymol and carvacrol under reduced pressure and drying conditions
  • Wistar rats purchased from the Experimental Animal Center of Southern Medical University, weigh 120-150 grams, half male and half female.
  • test samples for test samples: for thymol, thymol and carvacrol.
  • the LD 50 can be calculated according to the following correction formula :
  • Xm is the logarithm of the dose in the maximum dose group
  • 1 is the difference between the logarithmic doses of the adjacent two groups (the dose group in the high dose group:)
  • Pm is the mortality in the maximum dose group
  • Pn is the minimum dose group.
  • Mortality P is the mortality of each group
  • n is the number of animals in each group.
  • the oral half-dose (LD50) of all tested samples in rats is shown in Table 4. The results showed that the safety of thymol compared to thymol and carvacrol was increased by 30 times and 25 times, respectively.
  • Thymol 800 Low Toxicity Carvacrol 6400 Relatively non-toxic Example 4 Test for in vitro antibacterial activity of thymol and its salts or ester derivatives
  • TSB liquid medium when used, add 25% by volume of calf serum for the culture of Staphylococcus aureus.
  • the formula is as follows:
  • Liquid thioglycolate medium for the culture of Clostridium perfringens, the formula is as follows:
  • Escherichia coli CAU0159 Escherichia coli CAU0195, Escherichia coli CAU0020, Escherichia coli CAU0053, Escherichia coli CAU0147, Salmonella typhimurium CAU0206, Salmonella typhimurium CAU0205, Salmonella typhimurium QAU0399, Salmonella typhimurium CAU0118, Salmonella choleraesuis CEC19940146, Salmonella choleraesuis CEC19940141, Staphylococcus aureus CAU0871, Staphylococcus aureus CAU0868, Staphylococcus aureus CAU0869, Staphylococcus aureus
  • CAU0866 Staphylococcus aureus CAU0804, Staphylococcus aureus CAU0810, Staphylococcus aureus CAU0837, Clostridium perfringens CAU0859, Clostridium perfringens CAU0855, gas capsule Bacteria CAU0795, Clostridium perfringens CAU0591, Clostridium perfringens HNAU166 and Clostridium perfringens HNAU16: purchased from the National Veterinary Microorganisms Preservation Center.
  • thymol, thymol and carvacrol purchased from SIGMA.
  • Test method (test tube double dilution method)
  • the test method uses a test tube two-fold dilution method to test the antibacterial activity of thymol against S. aureus (the same method for testing the antibacterial activity of different compounds against different bacteria). If the test sample has antibacterial activity against Escherichia coli and Salmonella, the medium is LB liquid medium. When testing Clostridium perfringens, fresh FT medium was used, and the surface was covered with a layer of paraffin oil to maintain an anaerobic environment.
  • the specific test methods are as follows:
  • bacteria concentration is about 10 8 cfu / ml
  • bacteria age is 16-18h
  • Type 102 Broiler Feed Contains no antibiotics, provided by the Animal Research Institute of the Guangdong Academy of Agricultural Sciences.
  • Thymol, thymol and carvacrol were purchased from SIGMA.
  • Test group 7 50 pairs of thymol 500
  • Type 303 pigs use full-price compound feed, no antibiotics, Guangdong Minfeng Animal Husbandry Development Co., Ltd.
  • thymol, thymol and carvacrol purchased from SIGMA.
  • 807 full-price meat duck material does not contain any antibiotic growth promoter, Guangzhou Huinong Feed Factory.
  • thymol thymol and carvacrol, purchased from SIGMA.
  • Test fish The test fish used was herring, the fish species of the year, from the Dafeng fish farm in Huizhou City, Guangdong province. The healthy and lively, uniform-sized herring species were used in a large cage (4 x 2 x 1.5 m 3 ) for 4 weeks before they were used for formal culture experiments.
  • the experimental system was a small floating cage (specification l.lxl.lxl.lm 3 ), Each small cage is equipped with an inflatable head that inflates 24 hours a day. Both the small cage and the holding cage are placed in a 3500 m 2 pond at the test site. The pond water depth is ⁇ 1.5 m, and the pond water is fully aerated bottom water.
  • the 192 tails of the hungry Id were randomly divided into 4 groups, each group consisted of 4 replicates, and 12 fishes were placed in each replicate. After weighing, they were randomly placed in 12 cages and fed different test feeds. .
  • Test feed The test feed was prepared according to the formula of Table 17. The different test groups were added with different growth promoters according to Table 18. The feed ingredients used were finely pulverized and then made into a floating bulking feed with a particle size of 3 mm through a Jiangsu shepherd expansion unit. The mold temperature was 130 °C, and 3% soybean oil was sprayed through the spray equipment, and sealed in a cool place for storage.
  • Trial management The test was fed by artificial food restriction. The feeding amount was adjusted once a week. The feeding levels of the two groups (according to the initial weight) were identical and fed twice a day (7:30 and 15:00). The trial lasted for 8 weeks. Timing of water quality monitoring during the test, the whole culture temperature 26.88 ⁇ 3.08 ° C, DO> 5.0 mg OL- 1, pH 7.8, ammonia OO mg NL ⁇ nitrite ⁇ 0.05 mg NI; 1.
  • Weight gain rate 100 ⁇ (average final weight - average initial weight) / average initial weight;
  • Term factor (FCR) food intake / fish body weight gain
  • the growth-promoting test results for thymol, thymol and carvacrol on fish are shown in Table 19.
  • the results showed that the test group added with thymol, thymol and carvacrol was superior to the non-drug control group in terms of weight gain, feed coefficient and survival rate, and had a significant growth-promoting effect, with the average weight gain increased by 7.47%. At 4.53% and 3.52%, the feed coefficient decreased by 5.37%, 3.36% and 2.68%.
  • Table 19 Test results of application of thymol in aquatic products Example 9 Study on the Growth-promoting Effect of Thymol and Its Salt or Ester Derivatives on Animals in Pigs
  • Test animals 140 healthy 50-day-old healthy pigs, Sanyuanza, provided by Guangdong Minfeng Pig Farm.
  • Type 304 pigs use full-price compound feed, no antibiotics, Guangdong Minfeng Animal Husbandry Development Co., Ltd.
  • thymol sodium, thymol resin salt, thymol ammonium and thymol ethyl ester the preparation was carried out in Example 1, and thymol and thymol were purchased from SIGMA.
  • the results of the animal feeding test showed that the thyme and its salts or ester derivatives significantly improved the growth performance of the test pigs, and tested the thymol sodium, the thymol resin salt, the thymol ammonium and the thymol ethyl ester.
  • the average weight gain of the control group was 9.4%, 9.1%, 8.9%, and 10.7%, and the meat-to-meat ratio was decreased by 0.199, 0.199, 0.197, and D 0.190, respectively.
  • the growth-promoting effect on thymol and its salts or ester derivatives was comparable to that of the thymol test group at the same dose, but superior to the thymol test group (Table 21).

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Description

对百里香酚及其盐或酯类衍生物作为动物饲料添加剂的应用 技术领域
本发明特别涉及对百里香酚及其盐或酯类衍生物作为动物伺料添加剂的应 用， 属于伺料领域。
说
背景技术
饲用抗生素（AGPs)的使用曾被认为是 20世纪畜牧业生产中最伟大的生物 技术， 1946年首次报道了链霉素可剌激雏鸡生长， 1950年美国食品与药物管 理局 （FDA) 首次批准抗生素用作伺料添加剂书。 此后， 抗生素在大量地用作治 疗和预防细菌性疾病的同时， 还作为伺料添加剂被大范围的推广和应用， 对控 制畜禽感染性疾病、 推动现代养殖业的健康发展发挥了极其重要的作用。 但是， 随着抗生素越用越多、 越用越滥， 其种种弊端也逐渐被人们所认识。 抗生素作 为饲料添加剂的负面效应主要包括以下几个方面： 首先是导致耐药菌株的产生， 大量耐药菌菌株尤其是多重耐药菌株的出现引起人们对细菌耐药性传递的顾 虑， 从而引起人对公共卫生问题的关注； 其次， 由于耐药株的出现导致抗生素 的促生长效果明显下降， 因此在临床使用时常常出现超剂量的使用， 从而导致 细菌致耐药性更趋严重， 而超剂量抗生素的毒副作用反而会抑制动物的生产性 能、 影响动物正常的生理功能； 此外， 伺料用抗生素的长期使用及滥用常导致 畜产品和环境中的残留、危害人类身体健康。基于多方面的考虑，欧盟已于 2006 年开始全面禁止使用伺料用抗生素作为动物生长促进剂， 韩国也于 2010年 8月 开始在饲料中使用包括恩拉霉素在内的 8种饲料用促生长抗生素。 特别是 2010 年 "超级细菌"事件之后， 对饲料用抗生素的使用的质疑及禁用的呼声越来越 多。 因此， 有效的抗生素替代产品的研究开发正成为饲料添加剂工业发展的一 个重要方向。
在饲料用抗生素替代产品的研究方面已开展了大量的研究工作， 在食用精 油、 有机酸、 酶制剂、 低聚糖类和微生态制剂等替代品类中， 精油成分替代抗 生素类生长促进剂的呼声最高。
牛至， 又名止痢草、 土香薷、 小叶薄荷， 为唇形科牛至属多年生草本植物。 来源于天然植物牛至的精油提取物 牛至油为淡黄色的澄清油状液体。 目前 已被批准用作饲料添加剂用于提高畜禽生产性能， 作为抗生素类生长促进剂的 替代品在欧盟国家大量应用。
牛至油含有 30多种组份， 其中主要成分是香芹酚和百里香酚， 分别点牛至 油总量的 60〜70%和 10〜20%。 进一步的研究已证实牛至油的抗菌活性和作为 动物生长促进剂的效果主要源自百里香酚和香芹酚的作用。 百里香酚又名麝香 草酚， 化学名称是 5-甲基 -2-异丙基苯酚， 熔点 51.5°C， 沸点 232°C， 对大鼠的 口服半数致死量 （LD50) 为 980mg/kg体重。 香芹酚是百里香酚的同分异构体， 化学名称为 2-甲基 -5-异丙基苯酚， 熔点约 0°C， 沸点 237〜238°C， 对大鼠的口 服半数致死量 （LD50) 为 810mg/kg体重。
虽然以百里香酚和香芹酚为主要成份的牛至油作为词料添加剂应用时可以 部分提高动物的生产性能， 但其存在三方面的缺陷限制了其在饲料工业中的应 用： ①强烈的刺激性性气味既影响伺料加工又会降低动物采食量； ②其挥发性 强， 使得其在饲料保存过程中易挥发损失必须加大剂量使用； ③百里香酚和香 芹酚对动物的毒性比较强 （对大鼠的口服半数致死量分别为 980mg/kg 和 810mg/kg体重）， 安全范围窄， 且具弱致突变性。 发明内容
本发明的目的在于克服以百里香酚和香芹酚为主要成分的牛至油作为动物 促生长饲料添加剂的不足之处， 提供对百里香酚及其盐或其酯类衍生物作为动 物饲料添加剂的应用。 对百里香酚 （p-Thymol) 是百里香酚 （Thymol) 的同分 异构体， 化学名称为 3-甲基 -4-异丙基苯酚。
本发明的目的通过下述技术方案实现： 对百里香酚及其盐类衍生物或酯类 衍生物作为动物促生长词料添加剂的应用。
所述的对百里香酚包括： （1 ) 从植物中提取的对百里香酚； （2 ) 化学方法 合成的对百里香酚。
所述的对百里香酚的盐类衍生物包括对百里香酚与金属离子所形成的盐、 对百里香酚与氨形成的对百香酚铵以及对百里香酚与阴离子树脂形成的树脂盐 所述的金属包括钾、 钠、 钙、 镁、 铜、 铁、 锰、 锌、 钴、 铬等；
所述的对百里香酚的酯类衍生物包括对百里香酚与不同的羧酸形成的酯； 所述的羧酸包括甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸等； 所述的动物包括各种养殖动物， 如： 猪、 鸡、 鸭、 鹅、 肉牛、 奶牛、 羊、 兔、 各种鱼虾类、 狐、 貂、 貉等各种人工饲养动物。
所述的对百里香酚及其盐类衍生物或酯类衍生物作为动物促生长饲料添加 剂的应用， 应用于动物的所有生长、 生产、 繁殖阶段。
所述对百里香酚及其盐类衍生物或酯类衍生物作为动物伺料添加剂的应 用， 包括以抗生素类生长促进剂替代物、 生长促进剂、 词料用香味剂、 调味剂 等各种用途名义作为伺料添加剂应用于动物伺料中。
所述的动物饲料为全价配合伺料时， 添加对百里香酚及其盐或酯类衍生物 作为生长促进剂时， 用量为全价配合伺料质量的 5〜500ppm; 更优选为 50〜 250ppm。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果： 本发明首次发现对百里香 酚及其盐类衍生物或酯类衍生物具有促进动物生长的效果， 而且对百里香酚较 百里香酚和香芹酚具有挥发性低、 毒性低、 刺激性小、 抗菌活性强等特点， 因 此对百里香酚及其盐或酯类衍生物更适于作为动物的促生长饲料添加剂， 替代 饲料用抗生素。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述， 但本发明的实施方式不限于 此。
实施例 1 对百里香酚盐类衍生物或酯类衍生物的合成
( 1 )对百里香酚钠的合成：取 75.1克对百里香酚溶于 500ml四氢呋喃溶液 中， 在冰浴条件下边搅拌边加入氢化钠 （60%wt) 20克， 反应 2小时后， 将反 应物真空减压蒸馏去掉溶剂即得对百里香酚钠。
(2)对百里香酚铵的合成：取 75.1克对百里香酚溶于 500ml四氢呋喃溶液 中， 在连续搅拌 （200rpm) 条件下连续通入氨气， 6h后停止反应， 将反应物真 空减压蒸馏去掉溶剂即得对百里香酚铵。
( 3 ) 对百里香酚树脂盐的合成： 取 50克对百里香酚钠溶于 1000ml水中， 加入经预处理过的强碱性聚苯乙烯阴离子树脂 200克， 室温下连续搅拌反应 6 小时后， 过滤， 用去离子水洗涤树脂颗粒。 烘干至恒重后称重计算载药量， 结 果在树脂盐中对百里香酚的含量为 21.5%。粉碎过筛取 100目以下组份即得对百 里香酚树酯盐。
(4)对百里香酚乙酯的合成：取 40克对百里香酚和 40ml乙酰氯溶于 500ml 四氢呋喃溶液中， 在室温条件下边搅拌边滴加 40ml三乙胺。 反应 4小时后加入 500ml水搅拌均匀， 然后再加入 1000ml乙酸乙酯搅拌萃取。 取乙酸乙酯相经真 空减压蒸馏去掉乙酸乙酯即得对百里香酚乙酯。 实施例 2 对百里香酚与百里香酚和香芹酚挥发性比较试验
( 1 ) 试验材料
对百里香酚、 百里香酚和香芹酚： 购自 SIGMA公司；
真空干燥箱和循环水泵： 上海一恒试验设备厂。
(2) 试验方法
①对百里香酚、 百里香酚和香芹酚的挥发性比较
分别精确称取 10.0克对百里香酚、百里香酚和香芹酚后置于真空干燥箱中， 分别在 50°C、 70°C和 90°C下减压干燥 lh。然后称量残留的重量， 比较不同化合 物的挥发性差异。
②对百里香酚、 百里香酚和香芹酚在词料中保存过程中的变化
制备分别含有 lOOppm (质量）对百里香酚、 百里香酚或香芹酚的鸡全价配 合词料， 并在室温条件下（25〜30°C )长期保存。保存不同时间后（1、 15、 30、 45、 60天） 取样分别用乙醇提取回收相应样品中的对百里香酚、 百里香酚或香 芹酚。 然后用气相色谱测定保组份相应的含量， 比较在饲料保存过程中各组份 的变化情况。
(3 ) 试验结果：
①歩骤 （2)①的试验结果为： 在减压干燥条件下， 百里香酚和香芹酚很容 易挥发， 在不同温度条件下经过 lh的减压干燥后， 香芹酚损失最大， 在 70°C及 以上条件下， 1小时之内就全部挥发； 百里香酚在 70°C减压干燥下， 1小时挥发 89.8%； 而对百里香酚的挥发性最低， 在 70°C和 90°C减压条件下干燥 1小时， 挥发部分分别仅占 11.4%和 36.6% (表 1 )。 表 1 对百里香酚、 百里香酚和香芹酚在减压干燥条件下的损失情况
Figure imgf000005_0001
注： 表中数值代表经过减压干燥后剩余的重量 （单位： 克) ②歩骤 （2)②的试验结果为： 在全价饲料中添加对百里香酚、 百里香酚和 香芹酚时， 对百里香酚的稳定性最好， 放置 2个月后其损失少于 5%， 而香芹酚 和百里香酚的损失超过 50% (表 2)。 表 2对百里香酚、 百里香酚和香芹酚在减压干燥条件下的损失情况
Figure imgf000006_0001
¾： 表中数值从全价配合饲料中提取后测定的浓度 （单位： ppm)。
实验例 3 对百里香酚等的安全性测定 （大鼠 LD5Q测定、 改进寇氏法）
①试验材料
Wistar大鼠， 购自南方医科大学实验动物中心， 体重 120〜150克， 雌雄各 半。
供试验样品： 对百里香酚、 百里香酚和香芹酚。
器材： 注射器、 灌胃针头、 鼠笼
②试验方法
A、 通过预实验得到引起动物 0% (Dn)和 100% (Dm)死亡的剂量， 其中 对百里香酚、 百里香酚和香芹酚的 Dn和 Dm见表 3。 表 3 对百里香酚、 百里香酚和香芹酚等对大鼠 LD50预试验结果 （Dn禾 D Dm)
Figure imgf000006_0002
B、 本实验要求最大反应率为 100%， 最小反应率为 0%， 或至少反应率接 近 100%或 0%; 组间剂量比值用根据上述各化合物的 Dn和 Dm值， 在 Dn至 Dm间平均设置 8个剂量，每组 10只大鼠。如实验中出现相邻剂量有重复的 100% 和 0%反应率时， 应将靠边的组弃去不计， 使大剂量组只有一个 100%的反应率， 小剂量组也只有一个 0%的反应率； 分组完毕后， 分组灌服不同剂量的对百里香 酚、 百里香酚和香芹酚； 给药后观察 7天， 观察期间逐日记录动物的毒性反应 情况和死亡动物的分布。 C、计算方式 根据正式实验各组死亡率按下列公式按计算对百里香酚、 百 里香酚和香芹酚对大鼠的 LD50和 （可信限 P=0.95)
a、 当最小剂量组的死亡率为 0%， 最大剂量组的死亡率为 100%时， 按下 列公式计算 LD50:
Figure imgf000007_0001
b、 当最小剂量组的死亡率大于 0%而又小于 30%， 或最大剂量组的死亡率 小于 100%而又大于 70%时， 可按下列校正公式计算 LD50:
, ！ 3-Pm-Pn Λ
Figure imgf000007_0002
LD5。的平均可信限： LD5Q±4.5 SX5QLD5Q (P = 0.95);
上式中， Xm为最大剂量组剂量的对数， 1为相邻两组对数剂量之差值 (大剂 量组减小剂量组：)， Pm为最大剂量组死亡率， Pn为最小剂量组死亡率， P为各 组死亡率， n为每组动物数。
D、 试验结果
大鼠对所有受试样品的口服半数死剂量（LD50)见表 4， 结果显示对百里香 酚比百里香酚和香芹酚的安全性分别提高 30倍和 25倍左右。
化合物毒性判断标准 （化合物经口急性毒性分级标准， 以 LD50计） ：
<1, 极毒； 1〜50， 剧毒； 51〜500， 中等毒力； 501〜5000， 低毒； 5001-
50000， 相对无毒； >50000， 无毒。 表 4对百里香酚、 百里香酚和香芹酚对大鼠的口服半数致死量研究结果 受试样品 LD50 (mg/kg体重） 毒性判断 对百里香酚 920 低毒
百里香酚 800 低毒 香芹酚 6400 相对无毒 实施例 4 对百里香酚及其盐或酯类衍生物的体外抗菌活性测试
(1) 试验材料：
①培养基：
I、 LB液体培养基： 用于大肠杆菌和沙门氏菌的培养， 配方如下:
酵母提取物 5克 胰蛋白胨 10克
氯化钠 10克
加水至 1000ml
pH 7.0-7.2；
II、 TSB液体培养基， 使用时添加体积百分比 2%小牛血清， 用于金黄色葡萄 球菌的培养， 配方如下：
Tryptone 17g
大豆蛋白胨 3g
Yeast Extract 6g
NaCl 5g
K2HP04.3H20 2.5g
葡萄糖 2.5g
H20至 1L
pH 7.0-7.4;
III、 液体硫乙醇酸盐培养基 （FT培养基） ： 用于产气荚膜梭菌的培养， 配 方如下：
胰蛋白胨 15g
酵母浸出粉 5g
葡萄糖 5g
硫乙醇酸钠 0.5g
L- 胱氨酸 0.5g
氯化钠 2-5g
刃天青 O.OOlg
琼脂 0.75g
pH 值 7.1 ± 0.2;
②菌株： 大肠杆菌 CAU0159、 大肠杆菌 CAU0195、 大肠杆菌 CAU0020、 大 肠杆菌 CAU0053、 大肠杆菌 CAU0147、 鸡伤寒沙门氏菌 CAU0206、 鸡伤寒沙门 氏菌 CAU0205、 鸡伤寒沙门氏菌 QAU0399、 鸭沙门氏菌 CAU0118、 猪霍乱沙门 氏菌 CEC19940146、 猪霍乱沙门氏菌 CEC19940141、 金黄色葡萄球菌 CAU0871、 金黄色葡萄球菌 CAU0868、 金黄色葡萄球菌 CAU0869、 金黄色葡萄球菌
CAU0866. 金黄色葡萄球菌 CAU0804、 金黄色葡萄球菌 CAU0810、 金黄色葡萄 球菌 CAU0837、 产气荚膜梭菌 CAU0859、 产气荚膜梭菌 CAU0855、 产气荚膜梭 菌 CAU0795、 产气荚膜梭菌 CAU0591、 产气荚膜梭菌 HNAU166和产气荚膜梭菌 HNAU16: 购自国家兽医微生物菌种保存中心。
③测试样品：
对百里香酚钠、 对百里香酚树脂盐、 对百里香酚铵和对百里香酚乙酯： 实 施例 1制备；
对百里香酚、 百里香酚和香芹酚： 购自 SIGMA公司。
(2) 试验方法 （试管二倍稀释法）
试验方法采用试管二倍稀释法， 以对百里香酚对金黄色葡萄球菌的抗菌活 性测试为例 （测试不同化合物对不同细菌抗菌活性的方法相同） 。 若测试样品 对大肠杆菌和沙门氏菌的抗菌活性时， 培养基用 LB液体培养基。 而测试产气荚 膜梭菌 时用新鲜的 FT培养基， 培养时表面覆盖一层石蜡油， 以维持厌氧环境。 具体的试验方法如下：
A、 挑选 12支无菌试管编号 1〜12；
B、 无菌加入 9.5毫升 TSB液体培养基至第 1管内， 无菌加入 5.0毫升 TSB液体 培养基至第 2到 11管内；
C、 在第 1管中加入对百里香酚 （质量体积比 2%) 溶液 0.5毫升， 然后将第 1 管混合均匀后取 5.0毫升至第 2管， 依次至第 10管， 再从第 10管取 5.0毫升丢去， 第 11管为不加测试样品作阳性对照；
D、 另准备 TSB液体培养基管（第 12管） 5.0毫升不加测试样品、 细菌， 作为 阴性对照；
E、 第 1〜11管分别加入待测试的细菌 （细菌浓度约为 108cfu/ml) 菌液 50.0 微升 （细菌菌龄为 16-18h) ；
F、 37°C静止培养 16h。
G、 结果判定： 肉眼观察有无细菌生长， 阳性可见混浊生长， 阴性可见澄清 (阴性和阳性对照必须正确） 。 按试管编号， 不出现细菌生长的最后一管中药 物浓度即对百里香酚对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度 g/mL) 。
(3 ) 试验结果
对百里香酚及其盐或酯类衍生物均具有广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌（金 黄色葡萄球菌和产气荚膜梭菌） 和革兰氏阴性细菌 （大肠杆菌和沙门氏菌） 均 有较强的抑制活性， 最小抑菌浓度在 125-25(^g/mL， 且抗菌活性较百里香酚和 香芹酚强 1-2倍， 详细结果见表 5-8。 表 5对百里香酚及其衍生物对金黄色葡萄球菌的抑制活性 （单位： g/mL)
Figure imgf000010_0001
表 7对百里香酚及其衍生物对大肠杆菌的抑制活性 （单位： g/mL)
Figure imgf000010_0002
大肠杆菌 125 125 125 125 125 250 250
CAU0147
表 8对百里香酚及其衍生物对沙门氏菌的抑制活性 （单位： g/mL)
Figure imgf000011_0001
实施例 5 对百里香酚对鸡的促生长效果试验
( 1 ) 试验材料
1日龄岭南黄快大肉鸡， 广东省农业科学院畜牧研究种鸡场提供。
102型肉鸡饲料： 不含抗生素， 广东省农业科学院畜牧研究所提供。
对百里香酚、 百里香酚和香芹酚购自 SIGMA公司。
(2) 试验方法
①不同剂量对百里香酚对肉鸡的促生长效果试验
400只 1日龄随机分成 8组， 每组 50只。 各组在饲料中添加不同药物 （表 9) ， ^1-21日龄各组试验鸡存活率、 增重及饲料报酬。 试验过程为网上笼养。 表 9不同剂量对百里香酚对肉鸡的促生长效果试验分组
Figure imgf000011_0002
试验组 7 50 对百里香酚 500
(2) 对百里香酚、 百里香酚和香芹酚对肉鸡促长效果的比较
200只 1日龄随机分成 4组， 每组 50只。各组在饲料中添加不同药物（表 10) ， 统计 1-21日龄各组的存活率、 增重及伺料报酬。 试验过程为网上笼养。 表 10对百里香酚、 百里香酚及香芹酚对肉鸡的促生长试验分组
Figure imgf000012_0001
(3 ) 试验结果
①不同剂量对百里香酚对肉鸡的促生长试验结果
通过试验鸡 1-21龄饲养实验结果分析，不同剂量对百里香酚均有不同程度的 促生长效应。 与不加药物对照组相比， 各试验组的存活率均为 100%， 但添加对 百里香酚的试验组的增重较对照组有 1.32〜7.39%的提高， 且和添加的剂量呈一 定相关性。 此外， 添加对百里香酚的试验组还能不同程度改善伺料报酬， 相对 不给药物对照组而言， 降低料肉比 0.003〜0.108 (表 11 ) 。 表 11不同剂量对百里香酚对肉鸡促生长试验的结果
Figure imgf000012_0002
②对百里香酚、 百里香酚和香芹酚对肉鸡促生长效应的比较试验结果 通过试验鸡 1-21龄饲养实验结果分析， 在词料中分别添加各 lOOppm的对百 里香酚、 百里香酚或香芹酚后， 与不加药物对照组相比， 对百里香酚有明显的 促生长作用， 相对增重率分别提高 6.82%， 料肉比降低了 0.066。而百里香酚和香 芹酚试验组的促生长效应差于对百里香酚试验组， 相对增重率仅分别提高了 3.78%和 3.19%，料肉比分别降低了 0.026和 0.021 (与不加药物试验组相比，表 12)。 表 12对百里香酚、 百里香酚和香芹酚对肉鸡促生长效应的比较试验结果
Figure imgf000013_0001
实施例 6 对百里香酚对猪的促生长效果试验
( 1 ) 试验材料
120头三元杂断奶仔猪， 广东民丰种猪场。
303型猪用全价配合饲料，不含抗生素，广东民丰畜牧发展有限公司伺料厂。 对百里香酚、 百里香酚和香芹酚， 购自 SIGMA公司。
(2) 试验方法
120头断奶仔猪如表 13分组， 每组 30头。 各组在饲料中添加不同的生长促进 剂后， 自由采食， 统计断奶后 30天各试验组试验猪的增重及饲料报酬， 并比较 对百里香酚与百里香酚及其香芹酚对猪的促生长效应的差异。 表 13 对百里香酚与百里香酚、 香芹酚对肉猪的促生长试验分组
Figure imgf000013_0002
(3 ) 试验结果
通过断奶猪伺养实验结果分析， 在全价配合伺料中分别添加对百里香酚、 百里香酚或香芹酚后， 与不加药物对照组相比均有不同程度的促生长作用， 相 对增重率分别提高 7.17%、 4.96%和 4.69%， 料肉比分别降低了 0.133、 0.097和 0.085 , 对百里香酚的促生长效果及对饲料报酬的改善优于百里香酚和香芹酚试 表 14对百里香酚与百里香酚、 香芹酚对肉猪的促生长试验结果
Figure imgf000014_0001
实施例 7 对百里香酚对鸭的促生长效果试验
( 1 ) 试验材料
1日龄樱桃谷肉鸭， 广州农丰种鸭场。
807型全价肉鸭料： 不含任何抗生素类生长促进剂， 广州惠农饲料厂。
对百里香酚、 百里香酚和香芹酚， 购自 SIGMA公司。
(2) 试验方法
400只 1日龄樱桃谷肉鸭随机分成 4组， 每组 100只。 各组在饲料中添加不同 生长促进剂（表 15) ， 统计 1-46日龄各组的存活率、 增重及伺料报酬。试验过程 为网上笼养。
表 15 对百里香酚、 百里香酚及香芹酚对肉鸭的促生长试验分组
Figure imgf000014_0002
(3 ) 试验结果
饲养实验结果显示， 在饲料中分别添加对百里香酚、 百里香酚或香芹酚后， 与不加药物对照组相比均有明显的促生长作用， 相对增重率分别提高 6.65%、 4.38%和 2.51%，料肉比分别降低了 0.112、 0.062和 0.049，但对百里香酚的促生长 效果及对对饲料报酬的改善优于百里香酚和香芹酚试验组 （表 16) 。 表 16对百里香酚、 百里香酚及香芹酚对肉鸭促生长效应的比较试验结果
Figure imgf000014_0003
对百里香酚组 100 100 3.526 106.65 352.6 943.6 2.676 百里香酚组 100 100 3.451 104.38 345.1 940.7 2.726 香芹酚组 100 100 3.389 102.51 338.9 928.3 2.739 实施例 8 对百里香酚在水产料中的应用
( 1 ) 试验材料
试验用鱼： 所用试验鱼为青鱼， 当年鱼种， 由广东省惠州市大丰鱼种场。 健康活泼、 规格一致的青鱼种在大网箱中 (4 x2x 1.5 m3)伺养 4 周后才用于正式养 殖试验， 实验体系为浮性小网箱 (规格 l . l x l . l x l . lm3)， 每个小网箱均置有一个充 气头， 每天 24h充气。 小网箱与暂养网箱均置于试验场一个 3500m2的池塘中， 池塘水深〜 1.5m， 池塘水为充分曝气底下水。 试验时， 将饥饿 Id 的青鱼 192尾随 机分成 4 组， 每组设 4个重复， 每个重复放 12尾鱼， 整体称重后随机放入 12个 网箱中， 分别伺喂不同的试验饲料。
试验饲料： 试验用伺料按表 17配方配自行配制， 不同试验组按表 18分别加 入不同的生长促进剂。 所用饲料原料经超微粉碎后通过江苏牧羊膨化机组制成 粒径 3mm浮性膨化饲料， 出模温度 130 °C， 通过喷油设备外喷 3%豆油， 阴凉处 密封保存备用。
Figure imgf000015_0001
表 18对百里香酚、 百里香酚及香芹酚对鱼的促生长试验分组
Figure imgf000015_0002
(2) 试验方法
试验管理： 试验采用人工限食投喂， 投食量每周调整一次， 两组投喂水平 (按初始体重）完全一致， 每天投喂两次（7:30 及 15:00) 。 试验为期 8 周。 试 验期间定时对水质进行监控，养殖全程水温 26.88±3.08°C、 DO>5.0 mg O L—1、 pH 7.8、 氨氮 O O mg N L^ 亚硝酸盐氮 <0.05 mg N I；1。
参数统计：试验时，停喂 Id后对各网箱鱼进行整体称重，计算其增重率 (WG, %) 伺料系数FCR)和存活率 (SR, %:>。 计算公式如下：
增重率 （WG， %) = 100χ (平均末重一平均初重）/平均初重；
词料系数 （FCR) = 摄食量 /鱼体增重；
存活率 （SR， %) = lOOx试验结束时鱼数量 /试验开始时鱼数量。
(3 ) 试验结果
对百里香酚、 百里香酚及香芹酚对鱼的促生长试验结果见表 19。 结果显示 添加对百里香酚、 百里香酚和香芹酚的试验组在增重、 饲料系数及存活率方面 均优于不给药物对照组，具有明显的促生长效应，其中平均增重分别提高 7.47%、 4.53%和 3.52%， 饲料系数降低 5.37%、 3.36%和 2.68%。 结果提示， 对百里香酚 在促生长及饲料报酬改善方面优于百里香酚和香芹酚试验组。 表 19对百里香酚在水产料中的应用试验结果
Figure imgf000016_0001
实施例 9对百里香酚及其盐或酯类衍生物对动物对猪的促生长效果研究
( 1 ) 试验材料
试验动物： 140头 50日龄健康小猪， 三元杂， 广东民丰种猪场提供。
304型猪用全价配合饲料， 不含抗生素， 广东民丰畜牧发展有限公司词料厂。 对百里香酚钠、 对百里香酚树脂盐、 对百里香酚铵和对百里香酚乙酯为实施 例 1制备， 对百里香酚、 百里香酚购自 SIGMA公司。
(2) 试验方法
140头 50日龄小猪如表 20分组， 每组 20头。各试验组在饲料中添加不同的 测试样品后， 自由采食， 统计试验开始后 30 天各试验组试验猪的增重及饲料报 酬， 比较不同对百里香酚的衍生物对试验猪生产性能的影响。 表 20对百里香酚衍生物对猪生产性能试验影响的试验分组
Figure imgf000017_0001
( 3 ) 实验结果
动物饲养试验结果显示， 对百里香酚及其盐或酯类衍生物对试验猪的生长性 能均有显著改善， 对百里香酚钠、 对百里香酚树脂盐、 对百里香酚铵和对百里香 酚乙酯试验组较不添加生长促进剂对照组的平均增重提高 9.4%、 9.1%、 8.9%和 10.7%, 料肉比分别降低 0.199、 0.199、 0.197禾 D 0.190。 对百里香酚及其盐或酯类 衍生物的促生长效果与相同剂量的对百里香酚试验组的效果相当， 但优于百里香 酚试验组 （表 21 )。 表 21 对百里香酚及其盐或酉旨类 生物对猪生产性能试验影响的试验结果
Figure imgf000017_0002
上述实施例为本发明较佳的实施方式， 但本发明的实施方式并不受上述实施 例的限制， 其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、 修饰、 替 代、 组合、 简化， 均应为等效的置换方式， 都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

权 利 要 求 书
1、 对百里香酚及其盐类衍生物或酯类衍生物作为动物伺料添加剂的应用。
2、 根据权利要求 1所述的对百里香酚及其盐类衍生物或酯类衍生物作为动 物饲料添加剂的应用， 其特征在于： 所述的对百里香酚为从植物中提取纯化的 对百里香酚或是化学方法合成的对百里香酚。
3、 根据权利要求 1所述的对百里香酚及其盐类衍生物或酯类衍生物作为动 物饲料添加剂的应用， 其特征在于： 所述的盐类衍生物为对百里香酚与金属离 子所形成的盐、 对百里香酚与氨形成的对百香酚铵或对百里香酚与阴离子树脂 形成的树脂盐中的至少一种。
4、 根据权利要求 3所述的对百里香酚及其盐类衍生物或酯类衍生物作为动 物词料添加剂的应用， 其特征在于： 所述的金属为钾、 钠、 钙、 镁、 铜、 铁、 锰、 锌、 钴或铬。
5、 根据权利要求 1所述的对百里香酚及其盐类衍生物或酯类衍生物作为动 物饲料添加剂的应用， 其特征在于： 所述的酯类衍生物为对百里香酚与不同的 羧酸形成的酯。
6、 根据权利要求 5所述的对百里香酚及其盐类衍生物或酯类衍生物作为动 物饲料添加剂的应用， 其特征在于： 所述的羧酸为甲酸、 乙酸、 丙酸或丁酸。
7、 根据权利要求 1所述的对百里香酚及其盐类衍生物或酯类衍生物作为动 物词料添加剂的应用， 其特征在于： 所述的动物为各种养殖动物。
8、 根据权利要求 7所述的对百里香酚及其盐类衍生物或酯类衍生物作为动 物词料添加剂的应用， 其特征在于： 所述的养殖动物为猪、 鸡、 鸭、 鹅、 肉牛、 奶牛、 羊、 鱼、 虾、 狐、 貂或貉； 所述的养殖动物为各个生长阶段的养殖动物。
9、 根据权利要求 1所述的对百里香酚及其盐类衍生物或酯类衍生物作为动 物饲料添加剂的应用， 其特征在于： 在所述的动物饲料为全价配合饲料时， 添 加对百里香酚及其盐或酯类衍生物作为生长促进剂时， 对百里香酚及其盐或酯 类衍生物的用量为全价配合饲料质量的 5〜500ppm。
10、 根据权利要求 9所述的对百里香酚及其盐类衍生物或酯类衍生物作为 动物饲料添加剂的应用， 其特征在于： 所述对百里香酚及其盐或酯类衍生物作 为动物饲料生长促进剂的用量为全价配合饲料质量的 50〜250ppm。
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