WO2012101292A1 - Derivados de 1,2,4-oxadiazol como fármacos moduladores del receptor para el péptido glp-1 - Google Patents

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phenyl
alkyl
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Fernando Antonio RODRÍGUEZ DE FONSECA
Miguel Romero Cuevas
Laura ORIO ORTÍZ
Juan Manuel Decara Del Olmo
Mónica ALONSO
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Viviabiotech, S.L.
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Definitions

  • the present invention relates to the use of a series of oxadiazole derivatives and their pharmaceutically acceptable salts or solvates, which show the ability to modulate the receptor-mediated biological responses for the glucagon-like peptide type 1 (GLP-1).
  • GLP-1 glucagon-like peptide type 1
  • the compounds of the invention can activate, enhance or antagonize the functions regulated by said receptors, which include the control of food intake, the regulation of body weight, the secretion of insulin and the regulation of carbohydrate metabolism. These properties make them useful for the treatment of obesity, diabetes, hyperinsulinism and its associated diseases.
  • GLP-1 receptor is involved in many diseases and disorders, such as eating disorders, such as appetite suppression, obesity (Lancet 2009, 374, 1606-1616) or cardiovascular diseases (WO2001089554 , WO2003084563).
  • Type 2 diabetes is a progressive disease that is characterized by the presence of high blood glucose levels caused either by an insufficiency of the endocrine pancreas in the production of insulin, or by the decrease in the sensitivity of body tissues to this hormone.
  • This figure is expected to grow to 350 million by 2030 (Annals of Internal Medicine 1996; 124: 136-145.).
  • One of the reasons for this increase is the current obesity epidemic, which is considered the main risk factor for type 2 diabetes.
  • the sustained hyperglycemia presented by diabetes patients leads to micro and macrovascular complications that will lead to a reduction in life expectancy of the diabetic patient by causing renal failure, heart failure, neuropathy and peripheral angiopathy whose final expression will be limb necrosis.
  • the persistence of this hyperglycemia Sustained can be easily controlled by measuring blood glycated hemoglobin (HbAlc) levels (Lancet 1998; 352: 837-853).
  • metformin all Diabetes treatment algorithms begin with metformin since it is the only cheap, safe and proven 15-year mortality reduction (Lancet 1998; 352: 854-865), especially in obese patients.
  • the only medication that retains greater efficacy over time than metformin is rosiglitazone, a thiazolidinedione, but its use produces a remarkable weight gain.
  • the second line of treatment corresponds to insulin-releasing drugs such as sulfonylureas and methiglinides. They are cheap and safe, but they produce very uncomfortable hypoglycemia for the patient, as well as a gain in body weight (Lancet 1998; 352: 837-853).
  • Type 1 glucagon-like peptide is a gastrointestinal peptide that is released by cells from the intestine and endocrine pancreas in response to the elevation of certain nutrients in the plasma (for example, glucose).
  • This peptide acts both in free terminals of the peripheral sensory system that innervates the intestine, and in the insulin-secreting cells of the islets of pancreatic Langerhans. Its actions are threefold, on the one hand to inhibit intestinal motility, reducing glucose absorption, reducing intake by a net appetite reduction and on the other, promoting the release of glucose-dependent insulin. That is, it acts only when glucose is elevated, so its effectiveness as an insulin releasing agent is not accompanied by the induction of hypoglycemia.
  • This action selectivity defines a special subtype of physiological signals that are generically called incretins (Ceil Metab 2006; 3: 153-65) and are defined as those signals capable of increasing insulin release only in hyperglycemic conditions (See Monograph Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009).
  • GLP-1 The incretin function of GLP-1 is preserved in Diabetes. This fact has allowed the design of therapeutic strategies based on drugs that directly or indirectly activate the GLP-1 receptor in the pancreatic cell (Lancet 2006; 368: 1696— 1705). Due to the physiological actions of GLP-1, a drug based on its function could perform the following actions:
  • GLP-1 degradation inhibitors Revised in Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 479-486.
  • DPPIV dipeptidyl peptidase type IV
  • the selective inhibitory drugs of this enzyme developed are three: Vidalgliptin (Galvus, Novartis, WO2007120936-A3); Sitagliptin (Januvia, Merck, WO2009085990-A2), and Saxagliptin (Bristol-Myeres-Squibb, WO2008131149-A3). These drugs are active orally.
  • a third class of drugs would correspond to allosteric modulators of the GLP-1 receptor.
  • This class of molecules would correspond to chemical structures or drugs biological (for example antibodies) with the ability to interact with the GLP-1 receptor in a different place from the receptor used by the endogenous GLP-1 peptide or its exogenous agonists, and with activity enhancing the actions of these agonists.
  • drugs biological for example antibodies
  • non-peptide compounds with activity as agonists, allosteric modulator or GLP-1 receptor antagonists that have been approved for use in humans.
  • non-peptide molecules with agonist capacity of the GLP-1 receptor WO2005056537-A1.WO20066003096-A1
  • antagonist of a physiologically related hormone, glucagon WO2007123581-A1
  • the invention relates to the utility of molecules derived from 1,2,4 oxadiazole as modulators of the biological responses mediated by the receptor for the GLP1 peptide, with allosteric modulation capacity, agonist or antagonist of the responses mediated by this peptide.
  • these compounds can be used for the preparation of a drug for the induction of satiety and control of intake, modulation of body fat and regulation of lipid metabolism as well as for the preparation of a drug for prevention and / or treatment of diseases or eating disorders, such as diabetes, obesity, anorexia, lipid dysfunction, hyperinsulinism, metabolic syndrome and cardiovascular diseases.
  • diseases or eating disorders such as diabetes, obesity, anorexia, lipid dysfunction, hyperinsulinism, metabolic syndrome and cardiovascular diseases.
  • diseases or eating disorders such as diabetes, obesity, anorexia, lipid dysfunction, hyperinsulinism, metabolic syndrome and cardiovascular diseases.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I):
  • R 1 is selected from C 6 -C 15 aryl, C3-C15 heteroaryl, C7-C15 arylalkyl and C3-C15 heteroarylalkyl;
  • R 2 is selected from hydrogen, Ci-C 6 alkyl and C 2 -C 6 alkenyl
  • each R 3 is independently selected from the group consisting of Ci-C 6 alkyl, C 6 -C 5 aryl, C 3 -C 15 heteroaryl, C 2 -C 15 heterocyclyl, C 7 -C 15 arylalkyl, C 3 -Ci 5 heteroarylalkyl, heterocyclylalkyl C 3 -d 5 , -OR 5 , -SR 5 , -S (0) R 5 , -S (0) 2 R 5 , -OS (0) 2 R 5 , - (CH 2 ) n -N (R 5 ) (R 6 ), -C (0) R 5 , -C (0) OR 5 , - (CH 2 ) n -C (0) N (R 5 ) (R 6 ), -OC (0) R 5 and - - (CH 2 ) n -N (R 5 ) C (0) R 6 ,
  • R 5 and R 6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, Ci-C 6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C 6 -C 15 aryl, C3-C15 heteroaryl, C 2 -Cis heterocyclyl, C7-C15 arylalkyl, heteroarylalkyl C 3 -Ci 5 , -S (0) 2 R 9 , -N (H) (R 9 );
  • R 9 is independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 7 -C 11 arylalkyl and an amino acid;
  • each of these groups may be optionally substituted by a group selected from alkyl Ci-C 6 haloalkyl Ci-C 6 alkenyl , C 2 -C 6, alkynyl C 2 - C 6, -OR 7, -SR 7, -S (0) R 7 , -S (0) 2 R 7 , -OS (0) 2 R 7 , -N (R 7 ) (R 8 ), -C (0) R 7 , -C (0) OR 8 , - C (0) N (R 7 ) (R 8 ), -OC (0) R 7 and - N (R 7 ) C (0) R 8 ; R 7 and R 8 being independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 alkyl, C 6 -C 15 aryl, C 3 -C 15 heteroaryl, C 2 -C 15 heterocyclyl, C 7 -C 15 arylalkyl, C 3 -C 15 heteroarylalkyl, C3-C15 heterocyclylal
  • y is 1, 2, 3, 4 or 5; Y
  • n 0, 1 or 2; or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of a disease in which the GLPl receptor participates or mediates.
  • This aspect includes a compound of formula (I), as defined above, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in the prevention and / or treatment of a disease in which the recipient participates or mediates. for LPG.
  • the disease in which the GLP1 receptor participates or mediates is a disease or eating disorder, preferably obesity, anorexia, lipid dysfunction, diabetes, hyperinsulinism, cardiovascular diseases and metabolic syndrome.
  • the disease or eating disorder is diabetes.
  • Another particular embodiment relates to the use of a compound of formula (I) to reduce body.
  • said fat is selected from subcutaneous fat and visceral fat.
  • Another particular embodiment relates to the use of a compound of formula (I) for satiety induction and intake control.
  • a further aspect of the invention is a compound of formula (I) as defined above, for use as a medicament.
  • a further aspect of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined above, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a further aspect of the invention is the cosmetic use of a compound of formula (I) as defined above for the treatment of a condition in which the GLP1 receptor participates, where said condition is obesity.
  • a further aspect of the invention is a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising a compound of formula (I) as defined above, and a carrier
  • Figure 1 Satiety enhancing compounds mediated by a GLP1 receptor agonist (Exendin 4) and satiety antagonist compounds mediated by a GLP1 receptor agonist (Exendin 4).
  • the Cl to C6 compounds detailed in This invention enhances the decrease in food intake induced by Exendin 4, while compounds C7 to C12 antagonize it.
  • FIG. 1 In vitro activation in rat insulinoma cells of insulin secretion activated by selected compounds of the invention.
  • Compounds Cl, C4, C5 and C6 are direct activators of glucose-activated insulin secretion
  • FIG. 3 Enhancement compounds of GLP-1 activated insulin secretion.
  • Compounds Cl, C3, C4, C5 and C6 of the invention enhance the release of glucose-dependent insulin produced by GLP-1 (10 nM) in rat insulinoma cells.
  • Figure 4 Allosteric modulation of insulin secretion stimulated by GLP1.
  • Compound C6 at a 0.1 nM concentration enhances the release of insulin stimulated by increasing doses of GLP1 in insulinoma cells.
  • FIG. 5 Allosteric modulation of insulin secretion stimulated by GLP1.
  • Compound C6 in a dose-dependent manner enhances insulin secretion stimulated by a fixed concentration of 0.2 nM GLP1 in insulinoma cells.
  • Figure 7 - Compound C6 improves glycemic management in the parenteral glucose overload test in the rat.
  • the compound induces a dose-dependent reduction in the intensity of hyperglycemia, as reflected in the analysis of the area under the blood glucose curve shown in Figure 6.
  • alkyl refers, in the present invention, to radicals of hydrocarbon chains, linear or branched, and which are attached to the rest of the molecule by a single bond, for example, methyl, ethyl, n-propyl, z ' -propyl, «-butyl, tere-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.
  • alkenyl and alkynyl refer to a hydrocarbon chain radical, linear or branched, containing one or more double or triple carbon-carbon bonds, respectively, and which is attached to the rest of the molecule via a bond single, for example, vinyl, 1-propenyl, apyl, isoprenyl, 2-butenyl, 1, 3- butadienyl, -CCH, CH 2 CCH, CCCH 3 , CH 2 CCCH 3 , etc.
  • aryl refers to an aromatic group comprising 1, 2 or 3 aromatic nuclei, optionally condensed, including for example phenyl, naphthyl, diphenyl, indenyl, phenanthryl, etc.
  • Heteroaryl refers to a stable 3- to 15-membered aromatic ring radical consisting of carbon atoms and from one to five heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the heteroaryl group is an aromatic ring radical of 3 to 10, or 5 or 6 members.
  • the heteroaryl may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system, which may include condensed ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; or the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • heteroaryl examples include benzimidazole, benzothiazole, furan, pyrrole, thiophene, pyridine, pyrimidine, isothiazole, isoxazole, imidazole, indole, purine, quinoline, thiadiazole.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated mono or polycyclic aliphatic group that is attached to the rest of the molecule by means of a single bond, including for example and in a non-limiting sense, cyclopropyl, cyclohexyl, cyclopentyl, etc. .
  • Heterocyclyl refers to a stable 3 to 15 member ring radical, preferably a 3 to 10 member ring, more preferably 5 or 6 member, consisting of carbon atoms and from one to five heteroatoms selected from the group that It consists of nitrogen, oxygen and sulfur and it can be partially or fully saturated.
  • the heterocycle may be a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system, which may include condensed ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heterocyclyl radical may be optionally oxidized; and the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • heterocycles include, but are not limited to, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydrofuran, tetrahydroisoquinoline.
  • arylalkyl refers to an alkyl group substituted by an aryl group as defined above. Examples of such groups include, but are not limited to, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl, etc.
  • aryl alkyl hetero refers to an alkyl group substituted by a heteroaryl group as defined above.
  • heterocyclylalkyl refers to an alkyl group substituted by a heterocyclyl group as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl group as defined above, where at least one of the hydrogen atoms has been substituted by a halogen group, for example CF 3 , CC1 3 , CHF 2 , CF 2 CF 3 , etc.
  • R 1 is selected from aryl C 6 -C 15 heteroaryl C 3 Ci 5, C7-C15 arylalkyl and heteroarylalkyl C 3 Ci 5; optionally substituted by C-C 3 alkyl, Ci-C 3 haloalkyl, -OR 7 or -SR 7 , wherein R 7 is as defined in claim 1.
  • R 1 is a compound of general formula (II):
  • n 0, 1, 2, 3 or 4, preferably 0 or 1
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 0, 1 or 2
  • R 4 is selected from the group consisting of alkyl-C 3 Ci, Ci-C3 haloalkyl, -OR 7 -SR 7; R 7 being selected from the group consisting of Ci-C 3 alkyl, C 6 -C 15 aryl, C 3 -Ci 5 heteroaryl, C 2 -C 15 heterocyclyl, C 7 -C 15 arylalkyl, C 3 -Ci 5 heteroarylalkyl, C 3 -C 5 heterocyclylalkyl.
  • R 4 is selected from trifluoromethyl, methoxy, halogen, acetyl, methoxycarbonyl and methyl.
  • R 1 is selected from
  • each R 3 is independently selected from the group consisting of:
  • Ci-C 6 alkyl optionally substituted by -N (R 7 ) (R 8 ), -C (0) R 7 , -N (R 7 ) C (0) R 8 , a 5 or 6 membered heterocycle, heteroaryl 5 or 6 members, -OR 7 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined above.
  • each R 3 is independently selected from:
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is selected from the group consisting of -N (H) C (0) N (H) R 9 , -CH 2 N (H) C (0) N (H) R 9 , -CH 2 N (H) C (0) R 9 , - CH 2 N (H) S (0) 2R 9 , -C (0) N (H) S (0) 2 R 9 and -CH 2 C (0) N (H) S (0) 2 R 9 .
  • it is 1 or 2, more preferably 1.
  • R 3 is in position with respect to the morpholine group nitrogen.
  • R 3 is in the meta position with respect to the morpholine group nitrogen.
  • the compound of formula (I) is selected from the group consisting of:
  • the compound of general formula (I) refers to a compound that is selected from the following group:
  • the compounds of the present invention represented by formula (I) may include isomers, depending on the presence of multiple bonds, including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention, that is, the term isomer also refers to any mixture of isomers, such as diastereomers, racemic, etc., even their optically isomers. assets or mixtures in different proportions thereof.
  • the individual enantiomers or diastereoisomers, as well as mixtures thereof, can be separated by conventional techniques.
  • the compounds of the invention may be in crystalline form as free compounds or as solvates.
  • solvate refers to any form of the active compound that has another solvent molecule attached to it by means of a non-covalent bond, includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (I) that may be used in the manufacture of a medicament, such as pharmaceutically acceptable solvates, which may be useful in the preparation of solvates or pharmaceutically acceptable salts.
  • the nature of the pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate or an alcoholate. Solvates can be obtained by conventional solvation methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I), their salts or solvates will preferably be in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically pure level acceptable excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and still more preferably greater than 90%>. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or of its salts, solvates or prodrugs.
  • salts of compounds provided herein are synthesized from the original compound containing an acidic or basic moiety by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared, for example, by reacting the free acid or base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture of the two.
  • non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred.
  • acid addition salts include mineral acid addition salts such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, iohydrate, sulfate, nitrate, phosphate, and organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate. , fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • mineral acid addition salts such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, iohydrate, sulfate, nitrate, phosphate
  • organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate. , fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • alkali addition salts examples include inorganic salts such as, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium, aluminum and lithium salts, and organic alkaline salts such as, for example, ethylenediamine, ethanolamine, ⁇ , ⁇ -dialkylene ethanolamine, triethanolamine, glucamine and basic amino acid salts.
  • organic alkaline salts such as, for example, ethylenediamine, ethanolamine, ⁇ , ⁇ -dialkylene ethanolamine, triethanolamine, glucamine and basic amino acid salts.
  • pharmaceutically acceptable means approved by a federal or state regulatory agency or listed in the US Pharmacopoeia. or other pharmacopoeia generally recognized for use in animals and more particularly in humans.
  • the compounds of the invention also include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • compounds having the present structures except for the replacement of a hydrogen by a deuterium or tritium, or the replacement of a carbon enriched with 13 C or 14 C or nitrogen enriched with 15 N are within the scope of this invention.
  • the compounds of the present invention were obtained commercially (Chembridge, California).
  • the compounds of the invention can be prepared according to the following synthetic scheme, using commercial reagents and following methods commonly accepted and known to those skilled in the art:
  • the initial material (1) is commercially available (eg 4- (dimethylamino) piperidine, from ChemBridge Corporation, 16981 Via Bowl, Suite G, San Diego, CA 92127).
  • Piperidine can be transformed into the ester (2), for example by reaction with ethyl bromoacetate, and subsequently into the corresponding acid derivative, such as acid chloride, by hydrolysis of the ester to acid and subsequent reaction with a halogenating agent such as SOCl 2 , PC1 5 , COCl 2 or PBr 3 .
  • the material (3) can be found commercially (for example 4- (trifluoromethyl) benzonitrile or benzylcyanide, from Sigma Aldrich, 3050 Spruce St, St. Louis, 6310 USA).
  • Obtaining the 1,2,4 oxadiazole derivative can be prepared as described by Almstead, N et al. in WO2008030570-A1, by reacting the cyano group with hydroxylamine, acylation with the acid halide derived from the compounds (2), followed by cyclization.
  • the present invention also relates to the use of pharmaceutical compositions comprising at least one compound of the invention as previously described, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or vehicle, in the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of a disease in which the GLP1 receptor participates or mediates.
  • a disease or eating disorder preferably obesity, anorexia, lipid dysfunction, diabetes, hyperinsulinism, cardiovascular diseases and metabolic syndrome.
  • the disease or eating disorder is diabetes, or to reduce subcutaneous fat and / or for the induction of satiety and control of intake.
  • compositions according to the present invention can be found in any form suitable for administration to humans and / or animals, preferably humans, including infants, children and adults and can be prepared by standard procedures known to those skilled in the art. They can be prepared by standard procedures known to those skilled in the art, for example, from the index of "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms, Second Edition, Aulton, ME (ed.) Churchill Livingstone, Edinburgh (2002);” Encyclopedia of Pharmaceutical Technology ", second edition, Swarbrick, J. and Boylan JC (eds.), Marcel Dekker, Inc.
  • composition of the pharmaceutical composition may vary depending on the route of administration.
  • composition of the invention can be administered in a plurality of pharmaceutical dosage forms, for example, solid, liquid, etc.
  • pharmaceutical forms of administration of the pharmaceutical composition of the invention include:
  • oral formulations liquids, solution, suspension, emulsion, gel, paste, powder, etc.
  • solid formulations such as tablets (for example, soluble tablet, dispersible tablet, coated tablet, film coated tablet, effervescent tablet, orodispersible tablet, gastro-resistant tablet, prolonged release tablet, release tablet modified, buccal tablet, chewable tablet, etc.); capsules (for example, hard, soft, hard or soft gastro-resistant capsule, hard or soft extended-release capsule, hard or soft modified-release capsule, etc.); pills; ⁇ Transdermal patches;
  • vehicle refers to a diluent, adjuvant, excipient or vehicle with which the active substance is administered.
  • Such pharmaceutical vehicles may be sterile liquids, such as water or oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like. Water or saline solutions of aqueous solution and aqueous solutions of dextrose and glycerol are preferably used as carriers, particularly for injectable solutions. Suitable pharmaceutical vehicles are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences” by E.W. Martin.
  • the compounds described in the present invention, their salts and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other drugs, or active ingredients, additional to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a salt, prodrug or solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition comprises another active ingredient selected from the following list:
  • Lipid-lowering drugs including statins, and receptor agonists for peroxisome proliferators of the alpha, gamma and delta subtypes.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the amount of the agent or compound capable of developing the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, due to the characteristics of the compounds, including the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
  • the amount administered of a compound of the present invention will depend on the relative efficacy of the compound chosen, the severity of the disease to be treated and the weight of the patient. However, the compounds of this invention will be administered one or more times a day, for example 1, 2, 3 or 4 times daily, with a total dose between 0.1 and 1000 mg / kg / day. It is important to keep in mind that it may be necessary to introduce variations in the dose, depending on the age and condition of the patient, as well as modifications in the route of administration.
  • Insulin secretion studies were performed on INS 1E cells grown in RPMI 1640 medium (Invitrogen, Switzerland). containing 1 ImM glucose EL culture medium is supplemented with OmM Hepes (pH 7.3), 10% (v / v) heat-inactivated fetal bovine serum (Brunschwig AG, Switzerland), 50 mM b-mercaptoethanol, ImM pyruvate sodium, 50 mg / ml penicillin and 100 mg / ml streptomicin (medium INS). Static secretion studies were done in 2.5 cm diameter culture plates in which the cells were grown until confluence criteria were reached. In vitro studies allowed to identify compounds with intrinsic capacity to release insulin (Figure 2) or enhancers of the incretin actions of GLP-1 ( Figures 3, 4 and 5).
  • the parenteral glucose overload study was conducted in male Wistar rats (Har ⁇ an, Barcelona) deprived of food for 18 hours.
  • the animals received an injection of sterile saline containing glucose that was administered at the dose of 2 gr / kg in a volume of 2 ml / kg.
  • Plasma glucose levels were measured by blood glucose meters in the tail using glucose oxidase test strips, at times 0, 5, 10, 15, 30, 45, 60 and 120 minutes after glucose administration.
  • the animals received an injection of the drugs under study 15 min prior to intraperitoneal glucose administration. After the glucose measurement, an analysis of the area under the curve for each compound and dose was performed. This analysis allows to evaluate the temporal intensity of hyperglycemia.
  • An embodiment example for compound C6 is shown ( Figures 6 and 7).

Abstract

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad en la que participe o medie el receptor para GLP1, como enfermedades o trastornos de la alimentación, por ejemplo, obesidad, anorexia, disfunción lipídica, diabetes, hiperinsulinismo y enfermedades cardiovasculares o síndrome metabólico.

Description

DERIVADOS DE 1,2,4-OXADIAZOL COMO FÁRMACOS MODULADORES DEL RECEPTOR PARA EL PÉPTIDO GLP-1
CAMPO DE LA TÉCNICA
La presente invención se refiere al uso de una serie de derivados de oxadiazol y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que muestran capacidad para modular las respuestas biológicas mediadas por el receptor para el péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1). Los compuestos de la invención pueden activar, potenciar o antagonizar las funciones reguladas por los citados receptores, que incluyen el control de la ingesta de alimentos, la regulación del peso corporal, la secreción de insulina y la regulación del metabolismo de hidratos de carbono. Estas propiedades les hacen útiles para el tratamiento de la obesidad, la diabetes, el hiperinsulinismo y sus enfermedades asociadas.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Se sabe que el receptor GLP-1 está implicado en multitud de enfermedades y desórdenes, como por ejemplo, trastornos de la alimentación, como por ejemplo, inhibición del apetito, obesidad (Lancet 2009, 374, 1606-1616) o enfermedades cardiovasculares (WO2001089554, WO2003084563).
La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva que se caracteriza por la presencia de niveles elevados de glucosa en la sangre originados bien por una insuficiencia del páncreas endocrino en la producción de insulina, o bien por la disminución de la sensibilidad de los tejidos corporales a esta hormona. En el mundo hay más de 200 millones de personas con diabetes tipo 2 y se espera que esta cifra crezca hasta 350 millones en 2030 (Annals of Internal Medicine 1996; 124: 136-145.). Una de las razones para este incremento es la epidemia actual de obesidad, que se considera el principal factor de riesgo para la diabetes tipo 2. La hiperglucemia sostenida que presentan los pacientes de diabetes conduce a complicaciones micro y macrovasculares que conducirán a una reducción en la esperanza de vida del paciente diabético al originar fallo renal, insuficiencia cardiaca, neuropatía y angiopatía periférica cuya expresión final será la necrosis de los miembros. La persistencia de esta hiperglucemia sostenida se puede controlar fácilmente midiendo los niveles de hemoglobina glicada en sangre (HbAlc) (Lancet 1998; 352: 837-853).
Las terapias actuales para la diabetes tipo 2 se dirigen a normalizar la glicemia, reduciendo la HbAlc hasta el 6%), con el objetivo a largo plazo de prevenir las consecuencias fatales derivadas del daño vascular asociado a la diabetes. Esto se consigue mediante múltiples terapias dirigidas a reducir la glucosa en sangre o a incrementar la secreción de insulina por el páncreas endocrino. Los algoritmos terapéuticos de la diabetes comienzan siempre con terapias que reducen los niveles de glucosa, para incorporar a medida que la enfermedad progresa, terapias capaces de incrementar la liberación de insulina o de sensibilizar a su acción. Los tratamientos actuales más recomendados son (Diabetologia 2006; 49: 1711-1721):
a) Disminuir la producción hepática de glucosa con metformina
b) Disminuir la absorción de glucosa con acarbosa
c) Incrementar la liberación de insulina mediante sulfonilureas o metiglinidas d) Disminuir la resistencia a la insulina con tiazolidindionas.
e) Tratar directamente la enfermedad con insulina administrada exógenamente.
Todos los algoritmos del tratamiento de la Diabetes comienzan con metformina ya que es el único medicamento barato, seguro y con probada reducción de mortalidad a 15 años (Lancet 1998; 352: 854-865), especialmente en pacientes obesos. El único medicamento que retiene mayor eficacia con el tiempo que la metformina es la rosiglitazona, una tiazolidindiona, pero su uso produce una ganancia de peso notable. La segunda línea de tratamieto corresponde a los fármacos liberadores de insulina como las sulfonilureas y las metiglinidas. Son baratos y seguros, pero producen hipoglucemias muy incómodas para el paciente, así como una ganancia en el peso corporal (Lancet 1998; 352: 837-853).
Los algoritmos de tratamiento se complican al ir perdiendo estos fármacos eficacia con el tiempo, por lo cual se opta en la siguiente fase por tratamientos combinados con más de un fármaco de los grupos anteriores. De hecho, los médicos han de intentar personalizar el tratamiento en base a la medición de la HbAl c, la ganancia de peso corporal y el daño vascular. Pese a todo la diabetes es una enfermedad que progresa y se produce una pérdida de masa celular beta que conduce a la necesidad de tratar con insulina. Entre la llegada del tratamiento con insulina y la pérdida de actividad de los fármacos orales, no existía una opción terapéutica que pudiera solucionar tanto el deterioro de las células secretoras de insulina, como la mejora en la secreción de insulina, centrándola sólo en los episodios de hiperglucemia para evitar las hipoglucemias que limitan la vida del paciente diabético. Este nicho terapéutico se cubrió con el descubrimiento del péptido similar al glucagón y el desarrollo de estrategias terapéuticas destinadas a favorecer su actuación fisiológica (Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 413-424).
El péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1), es un péptido gastrointestinal que se libera por células del intestino y el páncreas endocrino en respuesta a la elevación de ciertos nutrientes en el plasma (por ejemplo, glucosa). Este péptido actúa tanto en terminales libres del sistema sensorial periférico que inerva el intestino, como en las células secretoras de insulina de los islotes de Langerhans pancreáticos. Sus acciones son triples, por un lado inhibir la motilidad intestinal, reduciendo la absorción de glucosa, reducir la ingesta mediante una reducción neta del apetito y por otro fomentar la liberación de insulina dependiente de glucosa. Es decir, actúa sólo cuando la glucosa esta elevada por lo cual su eficacia como agente liberador de insulina no viene acompañada de la inducción de hipoglucemias. Esta selectividad de acción define un subtipo especial de señales fisiológicas que se denominan genéricamente incretinas (Ceíl Metab 2006; 3: 153-65) y se definen como aquellas señales capaces de incrementar la liberación de insulina solo en condiciones de hiperglucemia (Ver monográfico Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009).
La función incretina del GLP-1 está preservada en la Diabetes. Este hecho ha permitido diseñar estrategias terapéuticas basadas en fármacos que activan directa o indirectamente el receptor de GLP-1 en la célula pancreática (Lancet 2006; 368: 1696— 1705). Debido a la acciones fisiológicas del GLP-1 , un fármaco basado en su función podría ejercer las siguientes acciones:
a. Liberar insulina cuando la glucosa está alta en sangre sin hacerlo cuando sus niveles estén bajos. Esto reduciría los riesgos de hipoglucemias de los tratamientos actuales. b. Preservar la masa de células beta del páncreas endocrino debido a su acción trófica sobre las mismas.
c. Disminuir la motilidad intestinal evitando subidas bruscas de la glucemia.
d. Reducir o mantener el peso corporal por sus acciones saciantes.
Estas acciones han conseguido que dos tipos de medicamentos basados en las acciones del GLP-1 sean autorizados para el tratamiento de la Diabetes: a. Inhibidores de la degradación de GLP-1 (Revisados en Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 479-486). La vida media de este péptido en sangre es muy baja, de 1 minuto, debido a la acción de la dipeptidil peptidasa tipo IV (DPPIV) presente en sangre y tejidos diana del GLP-1. Los fármacos inihibidores selectivos de esta enzima desarrollados son tres: Vidalgliptin (Galvus, Novartis, patente WO2007120936-A3 ); Sitagliptin (Januvia, Merck, patente WO2009085990-A2), y Saxagliptin (Bristol-Myeres- Squibb, patente WO2008131149-A3). Estos fármacos son activos por vía oral. b. Peptidos análogos de GLP-1 que son resistentes a la degradación por DPPIV.
(Revisados en Lancet 2009; 374: 39-47; Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 463-477) Dos fámacos se han desarrollado, Exenatide (Byetta, Eli Lilly, patentes WO 2003011892, WO 2005023291, WO 2007024700) y Liraglutide (Victoza, Novo-Nordisk, WO 2001035988). Ambos tipos de compuestos han de ser inyectados en una formulación parenteral.
Estos fármacos cubren la necesidad de tratar a pacientes diabéticos en los que los fármacos utilizados en los algoritmos tradicionales fallan (por ejemplo, metformina + fármaco antidiabético asociado) y en los que se pretende conseguir una HBAlc < 6.5 % preservando la masa celular beta y con capacidad para evitar las hipoglucemias y la obesidad asociada a dichos tratamientos como complicación.
Una tercera clase de fármacos correspondería a los moduladores alostéricos del receptor GLP-1. Esta clase de moléculas correspondería a estructuras químicas o fármacos biológicos (por ejemplo anticuerpos) con capacidad para interaccionar con el receptor de GLP-1 en un lugar del receptor diferente al utilizado por el péptido GLP-1 endógeno o sus agonistas exógenos, y con actividad potenciadora de las acciones de estos agonistas. Hasta la fecha sólo se ha protegido una realización, recogida en la patente de un anticuerpo monoclonal con capacidad moduladora del receptor para GLP-1 (US 20060275288477).
No existen compuestos no peptídicos con actividad como agonistas, modulador alostéricos o antagonistas del receptor GLP-1 que hayan sido aprobados para su uso en humanos. Sí se han descritos moléculas no peptídicas con capacidad agonista del receptor GLP-1 (WO2005056537-A1.WO20066003096-A1 ) o antagonista de una hormona relacionada fisiológicamente, el glucagón (Patente WO2007123581-A1).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a la utilidad de moléculas derivadas de 1,2,4 oxadiazol como moduladores de las respuestas biológicas mediadas por el receptor para el péptido GLP1 , con capacidad moduladora alostérica, agonista o antagonista de las respuestas mediadas por este péptido.
Como consecuencia, estos compuestos pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento para la inducción de saciedad y control de ingesta, modulación de la grasa corporal y regulación del metabolismo lipídico así como para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos de la alimentación, como diabetes, obesidad, anorexia, disfunción lipídica, hiperinsulinismo, síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares. Es conocido el papel fundamental que tienen los receptores para GLP1 y sus péptidos agonistas en las enfermedades anteriormente descritas.
Según un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
(I)
donde
R1 se selecciona de arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, arilalquilo C7-C15 y heteroarilalquilo C3-C15;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-C6 y alquenilo C2-C6;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo Ci-C6, arilo C6-Ci5, heteroarilo C3-C15, heterociclilo C2-C15, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-Ci5, heterociclilalquilo C3-d5, -OR5, -SR5, -S(0)R5, -S(0)2R5, -OS(0)2R5, - (CH2)n-N(R5)(R6), -C(0)R5, -C(0)OR5, -(CH2)n-C(0)N(R5)(R6), -OC(0)R5 y - - (CH2)n-N(R5)C(0)R6,
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, heterociclilo C2- Cis, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-Ci5, -S(0)2R9, -N(H)(R9);
R9 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-C3, arilo C6- C10, arilalquilo C7-C11 y un aminoácido;
cada uno de estos grupos pudiendo estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, -OR7, -SR7, -S(0)R7, -S(0)2R7, -OS(0)2R7, -N(R7)(R8), -C(0)R7, -C(0)OR8, - C(0)N(R7)(R8), -OC(0)R7 y - N(R7)C(0)R8; estando R7 y R8 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C3, arilo C6-C15, heteroarilo C3- C15, h eterociclilo C2-C15, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-C15, heterociclilalquilo C3-C15; opcionalmente sustituidos por alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o -O-alquilo C1-C3;
y es 1, 2, 3, 4 o 5; y
n es 0, 1 ó 2; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad en la que participe o medie el receptor para GLPl .
Este aspecto incluye un compuesto de fórmula (I), tal y como se ha definido arriba, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad en la que participe o medie el receptor para GLPl .
En una realización particular, la enfermedad en la que participa o media el receptor para GLPl es una enfermedad o trastorno de la alimentación, preferiblemente obesidad, anorexia, disfunción lipídica, diabetes, hiperinsulinismo, enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico. En una realización más preferida la enfermedad o trastorno de la alimentación es diabetes.
Otra realización particular se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para reducir corporal. En una realización particular, dicha grasa se selecciona entre grasa subcutánea y grasa visceral. Otra realización particular se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la inducción de saciedad y control de la ingesta.
Un aspecto adicional de la invención es un compuesto de fórmula (I) tal y como se define anteriormente, para su uso como medicamento.
Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal y como se define anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la invención es el uso cosmético de un compuesto de fórmula (I) tal y como se define anteriormente para el tratamiento de una condición en la que participa medie el receptor para GLPl, en donde dicha condición es obesidad.
Un aspecto adicional de la invención es una composición cosmética que comprende un compuesto de fórmula (I) tal y como se define anteriormente, y un vehículo
cosméticamente aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1 - Compuestos potenciadores de la saciedad mediada por un agonista del receptor para GLPl (Exendin 4) y compuestos antagonistas de la saciedad mediada por un agonista del receptor para GLPl (Exendin 4). Los compuestos Cl a C6 detallados en esta invención potencian la disminución de ingesta de comida inducida por Exendin 4, mientras que los compuestos C7 a C12 la antagonizan.
Figura 2 - Activación in vitro en células de insulinoma de rata de la secreción de insulina activada por compuestos seleccionados de la invención. Los compuestos Cl , C4, C5 y C6 son activadores directos de la secreción de insulina activada por glucosa
Figura 3 - Compuestos potenciadores de la secreción de insulina activada por GLP-1. Los compuestos Cl, C3, C4, C5 y C6 de la invención potencian la liberación de insulina dependiente de glucosa producida por GLP-1 (10 nM) en células de insulinoma de rata.
Figura 4 - Modulación alostérica de la secreción de insulina estimulada por GLP1. El compuesto C6 a una concentración 0.1 nM potencia la liberación de insulina estimulada por dosis crecientes de GLP1 en células de insulinoma.
Figura 5 -. Modulación alostérica de la secreción de insulina estimulada por GLP1. El compuesto C6 de modo dosis dependiente potencia la secreción de insulina estimulada por una concentración fija de 0.2 nM GLP1 en células de insulinoma.
Figura 6 - El compuesto C6 mejora la respuesta fisiológica en el test de sobrecarga parenteral de glucosa en la rata. Estos resultados indican que el efecto de liberación de insulina directa que produce el compuesto C6 in vitro se producen también in vivo.
Figura 7 - El compuesto C6 mejora el manejo de la glucemia en el test de sobrecarga parenteral de glucosa en la rata. El compuesto induce de modo dosis dependiente una reducción de la intensidad de la hiperglucemia, como refleja el análisis del área bajo la curva de la glucemia mostrada en la figura 6.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En el contexto de la presente invención los siguientes términos tienen el significado que se detalla a continuación.
El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, z'-propilo, «-butilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a un radical de cadena hidro carbonada, lineal o ramificada, que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles o triples, respectivamente, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, afilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1 ,3- butadienilo, -CCH, CH2CCH, CCCH3, CH2CCCH3, etc.
El termino "arilo" se refiere a un grupo aromático que comprenden 1 , 2 o 3 núcleos aromáticos, opcionalmente condensados, incluyendo por ejemplo fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo, etc.
"Heteroarilo" se refiere a un radical de anillo aromático de 3 a 15 miembros, estable, que consiste en átomos de carbono y desde uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre. En una realización de la invención, el grupo heteroarilo es un radical de anillo aromático de 3 a 10, o de 5 o 6 miembros. El heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o triciclíco, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heteroarilo pueden estar opcionalmente oxidados; o el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Posibles ejemplos de heteroarilo incluyen bencimidazol, benzotiazol, furano, pirrol, tiofeno, piridina, pirimidina, isotiazol, isoxazol, imidazol, indol, purina, quinolina, tiadiazol.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo alifático mono o policíclico saturado o parcialmente saturado que está unido al resto de la molécula por medio de un enlace sencillo, incluyendo por ejemplo y en un sentido no limitativo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, etc.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros estable, preferiblemente un anillo de 3 a 10 miembros, más preferiblemente de 5 ó 6 miembros, que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede estar parcial o totalmente saturado. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o triciclíco, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidrofürano, tetrahidroisoquinolina.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo tal como se definió anteriormente. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, etc.
El término "hetera arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heteroarilo tal como se definió anteriormente.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo heterociclilo tal como se definió anteriormente. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo halógeno, por ejemplo CF3, CC13, CHF2, CF2CF3, etc.
En una realización particular, R1 se selecciona de arilo C6-C15, heteroarilo C3-Ci5, arilalquilo C7-C15 y heteroarilalquilo C3-Ci5; opcionalmente sustituidos por alquilo Ci- C3, haloalquilo Ci-C3, -OR7 o -SR7, en donde R7 es tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra realización particular, R1 es un compuesto de fórmula general (II):
Figure imgf000011_0001
(II)
donde
n es 0, 1 , 2, 3 o 4, preferiblemente 0 o 1,
m es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5, preferiblemente 0, 1 o 2, y
R4 se selecciona del grupo formado por alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C3, -OR7, -SR7; estando R7 seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-C3, arilo C6-C15, heteroarilo C3-Ci5, heterociclilo C2-C15, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-Ci5, heterociclilalquilo C3-Ci5. Preferiblemente, R4 se selecciona de trifluorometilo, metoxilo, halógeno, acetilo, metoxicarbonilo y metilo.
Más preferiblemente, R1 se selecciona de
Figure imgf000012_0001
De acuerdo con otra realización particular, cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por:
heterociclilo C2-C15,
heteroarilo C3-C15,
heterociclilalquilo C3-C15,
alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido por -N(R7)(R8), -C(0)R7, -N(R7)C(0)R8, un heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OR7;
-OR5,
-C(0)R5,
-C(0)N(R5)(R6), y
-N(R5)(R6),
en donde R5, R6, R7 y R8 son tal y como se definen anteriormente.
Preferiblemente cada R3 se selecciona independientemente de:
Figure imgf000012_0002
De acuerdo con una realización particular de la invención, R2 es hidrógeno.
De acuerdo con otra realización particular de la invención R3 se selecciona del grupo que consiste en -N(H)C(0)N(H)R9, -CH2N(H)C(0)N(H)R9, -CH2N(H)C(0) R9, - CH2N(H)S(0)2R9, -C(0)N(H)S(0)2R9 and -CH2C(0)N(H)S(0)2R9. En una realización preferida de la invención y es 1 o 2, más preferiblemente 1. De acuerdo con otra realización particular, R3 se encuentra en posición para con respecto al nitrógeno del grupo de morfolina. De acuerdo con otra realización particular, R3 se encuentra en posición meta con respecto al nitrógeno del grupo de morfolina.
En otra realización particular, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo formado por:
Figure imgf000013_0001
o un estereoisómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra realización preferida el compuesto de fórmula general (I) se refiere a un compuesto que se selecciona del siguiente grupo:
Cl
3-fenil- 1-[(3R)-1 -[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3- il]propan-l-ona,
C3
N-[2 (2S)-l-[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-2- il] etil] acetamida,
C4
1 [[3-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-4-carboxamida, C5
5-[[(2S)-2-(2-pmdin-2-iletil)piperi
oxadiazol,
C6
4-[[l [[3-[4-(trifluorometil)fenil]- l,2,4-o xadiazol-5-il]metil]piperidin-3- il] metil] mor fo lina,
C7
5-[[(3S)-3-[(4-metoxifenoxi)metil]piperidin-l-il]metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]- 1,2,4- oxadiazol,
C8
5-[(4-tiomorfolin-4-ilpiperidin- 1 -il)metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 ,2,4-oxadiazol, C9
fenil-[(3R)-l-[[3[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3- yljmetanona,
CIO
5-[[4-(piridin-2-ilmetoxi)piperidin- 1 -il]metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 ,2,4- oxadiazol, Cl l
3-bencil-5-[[4-(3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il)piperidin-l-il]metil]-l,2,4-ox y C12
(3R)-l-[[[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3- carboxamida.
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples, incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, se refiere a cualquier forma del compuesto activo que tiene otra molécula de disolvente unida a él por medio de un enlace no covalente , incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables . La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato o un alcoholato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus sales o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%>. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
Por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables de compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto original que contiene un resto ácido o básico mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p- toluenosulfonato. Los ejemplos de las sales de adición de álcali incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, Ν,Ν-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos. Preferiblemente, tal como se utiliza en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o de un estado o enumerado en la Farmacopea de los EE.UU. u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales y más particularmente en seres humanos.
A menos que se establezca lo contrario, los compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono enriquecido con 13C o 14C o nitrógeno enriquecido con 15N están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención se obtuvieron comercialmente (Chembridge, California). Alternativamente, los compuestos de la invención pueden prepararse según el siguiente esquema sintético, empleando reactivos comerciales y siguiendo métodos comúnmente aceptados y conocidos por el experto en la materia:
Figure imgf000017_0001
El material inicial (1) está disponible comercialmente (por ej emplo 4- (dimetilamino)piperidina, de ChemBridge Corporation, 16981 Via Tazón, Suite G, San Diego, CA 92127). La piperidina se puede transformar en el éster (2), por ejemplo mediante reacción con bromoacetato de etilo, y posteriormente en el correspondiente derivado de ácido, como por ejemplo en el cloruro de ácido, mediante hidrólisis del éster a ácido y posterior reacción con un agente halogenante como SOCl2, PC15, COCl2 o PBr3.
Igualmente, el material (3) se puede encontrar comercialmente (por ejemplo 4- (trifluorometil)benzonitrilo o bencilcianida, de Sigma Aldrich, 3050 Spruce St, St. Louis, 6310 USA). La obtención del derivado de 1,2,4 oxadiazol puede ser preparada tal como se describe por Almstead, N et al. en WO2008030570-A1 , mediante la reacción del grupo ciano con hidroxilamina, la acilación con el haluro de ácido derivado de los compuestos (2), seguido por una ciclación.
En otro aspecto, la presente invención también se refiere al uso de composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la invención según se han descrito previamente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un transportador, un excipiente o un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad en la que participa o media el receptor para GLP1. Preferiblemente, para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno de la alimentación, preferiblemente obesidad, anorexia, disfunción lipídica, diabetes, hiperinsulinismo, enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico. En una realización más preferida la enfermedad o trastorno de la alimentación es diabetes, o para reducir la grasa subcutánea y/o para la inducción de saciedad y control de la ingesta.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden hallarse en cualquier forma adecuada para su administración a humanos y/o animales, preferentemente humanos, incluyendo bebés, niños y adultos y puede prepararse por procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia. Pueden prepararse por procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, del índice de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms, segunda edición, Aulton, M.E. (ed.) Churchill Livingstone, Edinburgo (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", segunda edición, Swarbrick, J. y Boylan J.C. (eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. y Kanig J. (eds.), Lea & Febiger, Filadelfia (1986). Las descripciones respectivas se hallan incorporadas en este documento por referencia y forman parte de la descripción. La composición de la composición farmacéutica puede variar dependiendo de la vía de administración.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse en una pluralidad de formas farmacéuticas de administración, por ejemplo, sólidas, líquidas, etc. Ejemplos ilustrativos, no limitantes de dichas formas farmacéuticas de administración de la composición farmacéutica de la invención incluyen:
• formulaciones orales (líquidas, disolución, suspensión, emulsión, gel, pasta, polvo, etc.); formulaciones sólidas, como comprimidos (por ejemplo, comprimido soluble, comprimido dispersable, comprimido recubierto, comprimido recubierto de película, comprimido efervescente, comprimido bucodispersable, comprimido gastrorresistente, comprimido de liberación prolongada, comprimido de liberación modificada, comprimido bucal, comprimido masticable, etc.); cápsulas (por ejemplo, dura, blanda, cápsula dura o blanda gastrorresistente, cápsula dura o blanda de liberación prolongada, cápsula dura o blanda de liberación modificada, etc.); pildoras; · parches transdérmicos;
• cremas;
• supositorios; o
• para administración intraperitoneal.
El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el principio activo. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua o aceites, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Se emplean preferiblemente agua o soluciones salinas de disolución acuosa y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehículos, particularmente para disoluciones inyectables. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, profármaco o solvato del mismo. En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende otro principio activo seleccionado de la siguiente lista:
a. Agonistas del receptor GLP 1 resistentes a proteasas
b. Inhibidores de las proteasas NEP y DPPIV
c. Secretagogos de GLP-1
d. Sulfonil ureas
e. Biguanidas incluyendo metformina
f. Metiglinidas g. Tiazolidindionas
h. Inhibidores de alfa-glucosidasa
i. Insulina humana y análogos de insulina humana
j. Fármacos hipolipemiantes incluyendo estatinas, y agonistas de receptores para proliferadores de peroxisomas de los subtipos alfa, gamma y delta.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración.
La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención serán administrados una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, con una dosis total entre 0.1 y 1000 mg/Kg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN
A continuación se muestran una serie de ejemplos que en todo momento se exponen para ilustrar los procedimientos experimentales generales que apoyan las reivindicaciones. De acuerdo con lo anterior, la siguiente sección de ejemplos no tiene la intención de ningún modo de limitar el alcance de la invención contemplada en la presente memoria descriptiva. En esta memoria descriptiva los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en el Sistema Internacional y la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of Medicinal Chemistry. Salvo que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales (Sigma Chemicals (Reactivos químicos y medios de cultivos, productos generales de laboratorio; Invitrogen (Medios de cultivo), Tocris Cookson (GLP-1 y Exendin 4); Harían (animales)) y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de toda la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); kg (kilogramos); μg (microgramos); L (litros); mL (mililitros); (microlitros); mmol (milimoles); mol (moles); °C (grados Celsius); M (molar); DMSO (dimetilsulfóxido); PBS (búfer fosfato salino). Los compuestos específicos a los que se refieren los experimentos y figuras son los compuestos Cl a C12 mencionados anteriormente.
Experimentos in vivo
Todos los experimentos in vivo fueron hechos usando ratas Wistar macho con 200-450 g de peso. Los animales fueron alojados en jaulas individuales en una habitación con temperatura (23 °C) y humedad (50%) controladas con ciclo de luz y oscuridad de 12/12. Los animales disponían de agua y comida ad libitum excepto en procedimientos experimentales específicos. Los animales fueron manipulados una vez al día durante los dos días anteriores a las sesiones experimentales. Todos los productos fueron disueltos en una mezcla de DMSO 5%, Tween 60 5%/salina90 % y administrados intraperitonealmente. Para la sobrecarga parenteral de glucosa el vehículo fue suero salino estéril al 0.9%.
Ensayo de control de la ingesta
El efecto agudo sobre la ingesta de todos los productos fue probado en animales en ayuno de 24 horas. Treinta minutos después de la inyección la comida previamente pesada fue repuesta en la jaula. La comida fue pesada a los 30, 60, 120 y 240 minutos después del inicio de la prueba. Todos los experimentos de ingesta fueron realizados con grupos de 8 animales (n=8) (Figura 1). En los experimentos de identificación de compuestos candidatos se buscó aquellos capaces de potenciar los efectos reductores de ingesta de una dosis del agonista de Exendin 4 o de GLP-1 que produjese el 50%> del efecto máximo. Esta estrategia permite identificar los compuestos potenciadores o inhibidores de las acciones de los agonistas del receptor de GLP-1 (Ver figura 1) y comprobar si son activos per se o son moduladores alostéricos de las acciones de los citados péptidos.
Ensayo de secreción de insulina in vitro
Los estudios de secreción de insulina se realizaron en células INS 1E cultivadas en medio RPMI 1640 (Invitrogen, Switzerland). conteniendo 1 ImM glucosa EL medio de cultivo se suplemento con l OmM Hepes (pH 7.3), 10% (v/v) suero fetal bovino inactivado por calor (Brunschwig AG, Switzerland), 50 mM b-mercaptoetanol, ImM piruvato sódico, 50 mg/ml penicilin y 100 mg/ml streptomicin (INS médium). Estudios de secreción estática se hicieron en placas de cultivo de 2,5 cm de diámetro en las que se crecieron las células hasta alcanzar criterios de confluencia. Los estudios in vitro permitieron identificar compuestos con capacidad intrínseca para liberar insulina (Figura 2) o potenciadores de las acciones incretina de GLP-1 (Figuras 3, 4 y 5).
Ensayo de sobrecarga parenteral de glucosa
El estudio de sobrecarga parenteral de glucosa se realizó en ratas Wistar macho (Harían, Barcelona) privadas de comida durante 18 horas. Los animales recibieron una inyección de solución salina estéril conteniendo glucosa que fue administrada a la dosis de 2 gr/kg en un volumen de 2 ml/kg. Los niveles plasmáticos de glucosa se midieron mediante glucómetros en sangre de la cola utilizando tiras reactivas de glucosa oxidasa, a tiempos 0, 5, 10, 15, 30, 45, 60 y 120 minutos tras la administración de glucosa. Los animales recibieron una inyección de los fármacos en estudio 15 min previa a la administración de glucosa intraperitoneal. Tras la medición de la glucosa, se realizó un análisis del área bajo la curva para cada compuesto y dosis. Este análisis permite evaluar la intensidad temporal de la hiperglucemia. Se muestra un ejemplo de realización para el compuesto C6 (Figuras 6 y 7).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Uso de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000023_0001
(I)
donde
R1 se selecciona de arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, arilalquilo C7-C15 y heteroarilalquilo C3-C15;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-C6 y alquenilo C2-C6;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo Ci-C6, arilo C6-Ci5, heteroarilo C3-C15, heterociclilo C2-C15, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-Ci5, heterociclilalquilo C3-d5, -OR5, -SR5, -S(0)R5, -S(0)2R5, -OS(0)2R5, - (CH2)n-N(R5)(R6), -C(0)R5, -C(0)OR5, -(CH2)n-C(0)N(R5)(R6), -OC(0)R5 y - - (CH2)n-N(R5)C(0)R6,
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, heterociclilo C2- Cis, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-Ci5, -S(0)2R9, -N(H)(R9);
R9 se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo C1-C3, arilo C6- C10, arilalquilo C7-C11 y un aminoácido;
cada uno de estos grupos pudiendo estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona entre alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, -OR7, -SR7, -S(0)R7, -S(0)2R7, -OS(0)2R7, -N(R7)(R8), -C(0)R7, -C(0)OR8, - C(0)N(R7)(R8), -OC(0)R7 y - N(R7)C(0)R8; estando R7 y R8 independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C3, arilo C6-C15, heteroarilo C3- C15, h e t e r ociclilo C2-C15, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-C15, heterociclilalquilo C3-C15; opcionalmente sustituidos por alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 o -O-alquilo C1-C3;
y es 1 , 2, 3, 4 o 5; y n es 0, 1 ó 2;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad en la que participe o medie el receptor para GLP1.
2. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno de la alimentación.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la enfermedad o trastorno de la alimentación se selecciona de la lista que comprende: obesidad, anorexia, disfunción lipídica, diabetes, hiperinsulinismo y enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico.
4. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, para reducir la grasa corporal.
5. Uso según la reivindicación 4, en donde dicha grasa se selecciona entre el grupo que consiste en grasa subcutánea y grasa visceral.
6. Uso según la reivindicación 1, para la inducción de saciedad y control de la ingesta.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R1 se selecciona de arilo C6-Ci5, heteroarilo C3-C15, arilalquilo C7-C15 y hetera arilalquilo C3-C15; opcionalmente sustituidos por alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -OR7 o -SR7, en donde R7 es tal y como se define en la reivindicación 1.
8. Uso según la reivindicación 7 donde R1 es un radical de fórmula general (II):
Figure imgf000024_0001
donde
n es 0, 1, 2, 3 o 4,
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y
R4 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, -OR7, -SR7; estando R7 seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C3, arilo C6-C15, heteroarilo C3-C15, heterociclilo C2-C15, arilalquilo C7-C15, heteroarilalquilo C3-C15, heterociclilalquilo C3-C15.
9. Uso según la reivindicación 8 donde R1 se selecciona de
Figure imgf000025_0001
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo formado por:
heterociclilo C2-C15,
heteroarilo C3-C15,
heterociclilalquilo C3-C15,
alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido por -N(R7)(R8), -C(0)R7, -N(R7)C(0)R8, un heterociclo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -OR7;
-OR5,
-C(0)R5,
-C(0)N(R5)(R6), y
-N(R5)(R6),
en donde R5, R6, R7 y R8 son tal y como se definen en la reivindicación 1.
11. Uso según la reivindicación 10 donde cada R3 se selecciona independientemente de:
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en -N(H)C(0)N(H)R9, -CH2N(H)C(0)N(H)R9, -CH2N(H)C(0) R9, - CH2N(H)S(0)2R9, -C(0)N(H)S(0)2R9 and -CH2C(0)N(H)S(0)2R9.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R2 es hidrógeno.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde y es 1 ó 2.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
sus estereoisómeros, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
- 3-fenil- 1 -[(3R)- 1 -[[3-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin- 3-il]propan-l-ona,
- N-[2 (2S)-l-[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-2- il] etil] acetamida,
- 1 [[3-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-4-carboxamida, - 5-[[(2S)-2-(2-piridin-2-iletil)piperidin- 1 -il]metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 ,2,4- oxadiazol,
- 4-[[l [[3-[4-(trifluorometil)fenil]- l,2,4-o xadiazol-5-il]metil]piperidin-3- il] metil] mor fo lina,
- 5-[[(3S)-3-[(4-metoxifenoxi)metil]piperidin-l-il]metill]-3-[4-(trifluorometil)fenil]- 1, 2,4-o xadiazol,
- 5-[(4-tiomorfolin-4-ilpiperidin- 1 -il)methyl]-3-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 ,2,4- oxadiazol,
- fenil-[(3R)-l-[[3[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3- iljmetanona, - 5-[[4-(piridin-2-ilmetoxi)piperidin- 1 -il]metil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]- 1 ,2,4- oxadiazol,
- 3-bencil-5-[[4-(3,4-dihidro- lH-isoquinolin-2-il)piperidin- 1 -iljmetil]- 1 ,2,4- oxadiazole, y
- (3R)-l-[[[[3-[4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il]metil]piperidin-3- carboxamida,
o un una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. Un compuesto de fórmula (I) tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como medicamento.
18. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, y un v e hí cu lo farmacéuticamente aceptable.
19. Uso cosmético de un compuesto de fórmula (I) tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para el tratamiento de una condición en la que participa medie el receptor para GLP1, en donde dicha condición es obesidad.
20. Composición cosmética que comprende un compuesto de fórmula (I) tal y como se define tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, y un vehículo cosméticamente aceptable.
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