WO2012081585A1 - 光学活性アルコール化合物の製造方法 - Google Patents
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- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Definitions
- the present invention relates to a method for producing an optically active alcohol compound.
- this invention relates to the manufacturing method of the optically active alcohol compound including hydrogenating the carbonyl compound represented by a formula (I) diastereoselectively and enantioselectively.
- Optically active alcohol derivatives having a heterocycle are known as pharmaceuticals and intermediates thereof.
- esreboxetine registered trademark
- formula (1) which is an antidepressant represented by formula (1)
- a compound effective for attention deficit hyperactivity disorder represented by formula (2) etc.
- Patent Document 2 formula (3)
- Patent Document 3 A compound useful for pain disorder represented by (Patent Document 2), a compound having an aspartic protease inhibitory activity represented by Formula (4) (Patent Document 3), and the like are known.
- R 2 represents a halogen atom
- R 3 represents a C1-6 alkyl group, etc.
- * represents an optically active carbon
- R 4 represents an aminocarbonyloxy group
- R 5 represents a C1-6 alkyl group
- R 6 represents an aminocarbonyl group, etc.
- * represents an optically active carbon.
- Patent Document 4 a synthesis method by asymmetric dihydroxylation
- Patent Documents 1, 5, 6, Patent Documents 2, 3, and 4 a synthesis method by asymmetric dihydroxylation
- Patent Documents 1, 5, 6, Patent Documents 2, 3, and 4 a synthesis method using an optically active raw material
- An object of the present invention is to provide a method for producing an optically active alcohol compound, comprising diastereoselectively and enantioselectively hydrogenating a carbonyl compound represented by the following formula (I).
- the present invention includes the following. [1] comprising hydrogenating a carbonyl compound represented by formula (I) in the presence of a ruthenium compound represented by formula (II) and a base, formula (IIIa), formula (IIIb), A method for producing any of the optically active alcohol compounds represented by formula (IIIc) or formula (IIId).
- R represents an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group, an unsubstituted or substituted 5- to 8-membered heteroaryl group, or an unsubstituted or substituted vinyl group.
- Het represents an unsubstituted or substituted 3- to 8-membered heterocycle. * Indicates that the carbon atom is an asymmetric carbon.
- X and Y each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a tetrahydroboric acid, a halogen atom, a C1-20 alkoxy group, or a C1-20 acyloxy group.
- Px represents an optically active or racemic phosphine ligand.
- n represents the number of Px and is 1 or 2.
- A represents an optically active or racemic diamine ligand. However, both Px and A are not racemic.
- A is a ligand represented by Formula (IIa), Formula (IIb), Formula (IIc), Formula (IId), or Formula (IIe), [1] or [2] The production method according to [2].
- R 1 CH (NH 2 ) CH 2 (NR 2 R 3 ) (IIa) R 1 CH (NR 2 R 3 ) CH 2 (NH 2 ) (IIb) (H 2 N) HR 4 CB—CHR 4 (NH 2 ) (IIc) R 1 CH (NH 2 ) CR 5 R 5 (NH 2 ) (IId) R 1 CH (NH 2 ) R 1 CH (NH 2 ) (IIe) (In formula (IIa), formula (IIb), formula (IIc), formula (IId) and formula (IIe), R 1 is an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group, an unsubstituted or substituted C2-20 alkenyl group, an unsubstituted or substituted C3-8 cycloalkyl group, an unsubstituted Or a substituted C7-20 aralkyl group, an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group, or an unsubstituted or
- R 2 , R 3 and R 5 are each independently a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group, an unsubstituted or substituted C2-20 alkenyl group, an unsubstituted or substituted A C3-8 cycloalkyl group having a group, or an unsubstituted or substituted C7-20 aralkyl group.
- R 2 and R 3 may combine to form a ring. However, both R 2 and R 3 are not hydrogen atoms.
- R 4 represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group, an unsubstituted or substituted C2-20 alkenyl group, an unsubstituted or substituted C3-8 cycloalkyl group, An unsubstituted or substituted C7-20 aralkyl group, an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group, or an unsubstituted or substituted 3- to 8-membered heterocyclic group.
- B represents an unsubstituted or substituted ethylene group, or an unsubstituted or substituted heterocyclic divalent group. When B is an ethylene group having a plurality of substituents, the plurality of substituents may be bonded to form a ring.
- optically active alcohol compound of the present invention diastereoselective and enantioselective is possible regardless of whether the carbon atom marked with * in the carbonyl compound represented by the formula (I) is optically active or racemic. Therefore, any one of the optically active alcohol compounds represented by formula (IIIa), formula (IIIb), formula (IIIc) or formula (IIId) can be obtained with high selectivity.
- the optically active alcohol compound represented by the formula (IIIa), the formula (IIIb), the formula (IIIc) or the formula (IIId) is a compound useful as a pharmaceutical and an intermediate thereof.
- the method for producing an optically active alcohol compound of the present invention includes hydrogenating a carbonyl compound represented by the above formula (I) in the presence of a ruthenium compound represented by the above formula (II) and a base. It is a waste.
- R represents an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group, an unsubstituted or substituted 5- to 8-membered heteroaryl group, or an unsubstituted or substituted vinyl group. Indicates. Examples of the unsubstituted C6-10 aryl group in R include a phenyl group and a naphthyl group.
- the “substituent” in the C6-10 aryl group having a substituent is not particularly limited, and examples thereof include a hydroxyl group; a thiol group; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; a cyano group; Group: formyl group; unsubstituted or substituted amino group such as amino group, methylamino group, benzylamino group, anilino group, dimethylamino group; methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group Group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and other alkyl groups, preferably C1-6 alkyl groups; vinyl group, allyl group, 2-methoxyethenyl group and other alkenyl groups Al
- Examples of the unsubstituted 5- to 8-membered heteroaryl group in R include thienyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,3,4 -Thiadiazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group, pyrazyl group, 1,2,4-triazyl group and the like.
- the “substituent” in the 5- to 8-membered heteroaryl group having a substituent is not particularly limited, and examples thereof include the same as those mentioned as the “substituent” in the aryl group having the substituent. be able to.
- the “substituent” in the vinyl group having a substituent in R is not particularly limited, and examples thereof include the same as those mentioned as the “substituent” in the aryl group having the substituent.
- Het represents an unsubstituted or substituted 3- to 8-membered heterocycle.
- the unsubstituted 3- to 8-membered heterocycle in Het include an epoxy group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a piperidinyl group, a morpholino group, a pyrrolidinyl group, a piperazinyl group, an oxazolinyl group, an imidazolinyl group, an oxazonidinyl group, and 1 , 2-pyranyl group, thiazinyl group, dioxanyl group, thiomorpholino group and the like.
- the “substituent” in the 3- to 8-membered heterocycle having a substituent is not particularly limited, and examples thereof include the same as those mentioned as the “substituent” in the aryl group having the substituent. it can.
- * indicates that the carbon atom is an asymmetric carbon, and the carbon atom may be either optically active or racemic.
- X and Y each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a tetrahydroboric acid, a halogen atom, a C1-20 alkoxy group, or a C1-20 acyloxy group.
- a halogen atom in X and Y a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom etc. can be mentioned, for example.
- Examples of the C1-20 alkoxy group in X and Y include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an s-butoxy group, an i-butoxy group, and a t-butoxy group. Can do.
- Examples of the C1-20 acyloxy group in X and Y include an acetoxy group, a propionyloxy group, a pivaloyloxy group, a benzoyloxy group, a 2-chlorobenzoyloxy group, and a 4-methylbenzoyloxy group.
- Px represents an optically active or racemic phosphine ligand.
- the phosphine ligand is typically monodentate or bidentate.
- Examples of the monodentate phosphine ligand include trimethylphosphine, triethylphosphine, tributylphosphine, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, tri (p-tolyl) phosphine, diphenylmethylphosphine, dimethylphenylphosphine, diisopropylmethylphosphine, 1- [ 2- (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethyl methyl ether, 2- (diphenylphosphino) -2′-methoxy-1,1′-binaphthyl and the like.
- bidentate phosphine ligand examples include bisdiphenylphosphinomethane, bisdiphenylphosphinoethane, bisdiphenylphosphinopropane, unsubstituted or substituted 2,2′-bis- (diphenylphosphino)- 1,1′-binaphthyl (BINAP) and the like can be mentioned.
- BINAP having a substituent examples include 2,2′-bis- (di-p-triphosphino) -1,1′-binaphthyl (Tol-BINAP), 2,2′-bis [bis (3,5 -Dimethylphenyl) phosphino] -1,1'-binaphthyl (Xylyl-BINAP) and the like.
- Px an optically active phosphine ligand is preferable, and a bidentate phosphine ligand having axial asymmetry is more preferable.
- n represents the number of Px and is 1 or 2.
- A represents an optically active or racemic diamine ligand.
- A is preferably an optically active diamine ligand.
- both Px and A are not racemic.
- the diamine ligand in A is not particularly limited as long as it can stably form a metal complex, but the above formula (IIa), the above formula (IIb), the above formula (IIc), the above A diamine ligand represented by the formula (IId) or the above formula (IIe) is preferred.
- R 1 represents an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group, an unsubstituted or substituted C2-20.
- Examples of the unsubstituted C1-20 alkyl group in R 1 include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, s-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, Examples thereof include an n-pentyl group and an n-hexyl group.
- the “substituent” in the C1-20 alkyl group having a substituent in R 1 is not particularly limited, but examples thereof include a hydroxyl group; a thiol group; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom; Group; nitro group; formyl group; unsubstituted or substituted amino group such as amino group, methylamino group, benzylamino group, anilino group and dimethylamino group; alkenyl group such as vinyl group, allyl group and 2-methoxyethenyl group Alkynyl groups such as ethynyl group, 1-propynyl group, 2-phenylethynyl group, propargyl group; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, s-butoxy group, t-butoxy group, etc
- Alkoxy groups preferably C1-6 alkoxy groups; alkeni such as vinyloxy group and allyloxy group Oxy group; alkynyloxy group such as ethynyloxy group and propargyloxy group; aryloxy group such as phenoxy group and benzyloxy group; heteroaryloxy group such as 2-pyridyloxy; haloalkoxy group such as fluoromethoxy group and dibromomethoxy group Group, preferably C1-6 haloalkoxy group; alkylthiocarbonyl group such as methylthiocarbonyl group, ethylthiocarbonyl group, etc., preferably C1-6 alkylthiocarbonyl group; alkylsulfonyl such as methylsulfonylamino group, t-butylsulfonylamino group An amino group, preferably a C1-6 alkylsulfonylamino group; an arylsulfonylamino group such as
- alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group and ethoxycarbonyl group, preferably C1-6 alkoxycarbonyl group
- aryl group such as phenyl group, 1-naphthyl group and 2-naphthyl group, preferably C6-12 Aryl group
- unsaturated 5-membered ring group such as furanyl group, thiophenyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group; and the like, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, etc.
- Saturated hetero 6-membered ring Groups saturated heterocyclic groups such as tetrahydrofuranyl and piperidinyl groups; N unsubstituted or N-substituted aminocarbonyl groups such as aminocarbonyl groups and dimethylaminocarbonyl groups; alkylthio groups such as methylthio groups, ethylthio groups and t-butylthio groups; Groups, alkenylthio groups such as allylthio groups; alkynylthio groups such as ethynylthio groups and propargylthio groups; arylthio groups such as phenylthio groups and 4-chlorophenylthio groups; heteroarylthio groups such as 2-pyridylthio groups; benzylthio groups and phenethyl groups Aralkylthio group such as thio group; Alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl group, eth
- Examples of the unsubstituted C2-20 alkenyl group for R 1 include a vinyl group, an allyl group, and a 2-methoxyethenyl group.
- the “substituent” in the C2-20 alkenyl group having a substituent is not particularly limited, but examples thereof include the same as those mentioned as the “substituent” in the C1-20 alkyl group having the substituent. be able to.
- Examples of the unsubstituted C3-8 cycloalkyl group in R 1 include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopentyl group.
- the “substituent” in the C3-8 cycloalkyl group having a substituent is not particularly limited.
- the same “substituent” as the “substituent” in the C1-20 alkyl group having the substituent may be used. Can be mentioned.
- Examples of the unsubstituted C7-20 aralkyl group in R 1 include a benzyl group and a phenethyl group.
- the “substituent” in the C7-20 aralkyl group having a substituent is not particularly limited, and examples thereof include the same as those mentioned as the substituent in the C1-20 alkyl group having the substituent. it can.
- the unsubstituted or substituted C6-10 aryl group of R 1 and the unsubstituted or substituted 3- to 8-membered heterocyclic group are not particularly limited, and examples thereof include unsubstituted or substituted R in R A C6-10 aryl group having a group, an unsubstituted or substituted 5- to 8-membered heteroaryl ring in R, and an unsubstituted or substituted 3- to 8-membered heterocyclic group in Het
- R 1 is preferably an unsubstituted or substituted C 6-10 aryl group.
- R 2 , R 3 and R 5 are each independently a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group, an unsubstituted group Or a C2-20 alkenyl group having a substituent, a C3-8 cycloalkyl group having an unsubstituted or substituted group, or a C7-20 aralkyl group having an unsubstituted or substituted group. Note that R 2 and R 3 are not both hydrogen atoms.
- an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group an unsubstituted or substituted C2-20 alkenyl group, an unsubstituted or substituted C3-8 cyclo
- the alkyl group or the unsubstituted or substituted C7-20 aralkyl group is not particularly limited.
- R 1 an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group, unsubstituted or substituted
- the C2-20 alkenyl group having a substituent the C3-8 cycloalkyl group having an unsubstituted or substituted group, or the C7-20 aralkyl group having an unsubstituted or substituted group
- R 2 , R 3 and R 5 an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group is preferable, and an unsubstituted or substituted C1-6 alkyl group is particularly preferable.
- R 2 and R 3 may combine to form a ring. Specific examples of the ring formed by combining R 2 and R 3 include, for example, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, and a morpholine ring.
- R 4 represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group, an unsubstituted or substituted C2-20 alkenyl group, an unsubstituted or substituted C3 -8 cycloalkyl group, unsubstituted or substituted C7-20 aralkyl group, unsubstituted or substituted C6-10 aryl group, or unsubstituted or substituted 3- to 8-membered heterocyclic group Indicates.
- a C7-20 aralkyl group having a substituent, an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group, or an unsubstituted or substituted 3-8 membered heterocyclic group is not particularly limited.
- an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group an unsubstituted or substituted C2-20 alkenyl group, an unsubstituted or substituted C3-8 cycloalkyl group, A substituted or substituted C7-20 aralkyl group, an unsubstituted or substituted C6-10 aryl group, or Examples thereof include the same ones as mentioned as specific examples of the substituted or substituted 3- to 8-membered heterocyclic group.
- R 4 an unsubstituted or substituted C1-20 alkyl group is preferable, and an unsubstituted or substituted C1-6 alkyl group is particularly preferable.
- B represents an unsubstituted or substituted ethylene group, or an unsubstituted or substituted heterocyclic divalent group.
- the “substituent” in the ethylene group having a substituent in B is not particularly limited. For example, the same as those mentioned as the “substituent” in the C6-10 aryl group having a substituent in R above Can be mentioned.
- B is an ethylene group having a plurality of substituents, the plurality of substituents may be bonded to form a ring.
- Examples of the ring formed by combining a plurality of substituents include hydrocarbon rings such as cyclobutane ring, cyclopentane ring and cyclohexane ring; ether bonds such as tetrahydrofuran ring, 1,3-dioxolane ring and morpholine ring.
- a saturated ring having a nitrogen atom such as a pyrrolidine ring, a piperidine ring or a piperazine ring; an aromatic ring such as a benzene ring or a pyridine ring;
- base examples of the base used in the hydrogenation reaction of the present invention include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), and 1,8-diazabicyclo [5.4.
- Organic bases such as undec-7-ene (DBU); metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, magnesium methoxide, magnesium ethoxide; organolithium compounds such as n-butyllithium Lithium amides such as lithium diisopropylamide and lithium bistrimethylsilylamide; Alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate and calcium carbonate; sodium hydride and calcium hydride And metal hydrides thereof.
- DBU undec-7-ene
- metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, magnesium methoxide
- Hydrogenation in the method for producing an optically active alcohol compound of the present invention is not particularly limited by the method.
- a carbonyl compound represented by formula (I) serving as a reaction substrate, a ruthenium compound represented by formula (II) serving as a catalyst, and a base are charged into a reactor, and then hydrogen gas at a predetermined pressure or a predetermined amount of Hydrogenation can be carried out by supplying a hydrogen donor.
- the ruthenium compound represented by the formula (II) is prepared according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-068113, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-104993, and the like. Or may be prepared and used in a hydrogenation reaction system.
- the amount of the ruthenium compound represented by the formula (II) in the hydrogenation reaction system varies depending on the size of the reaction vessel and the activity of the ruthenium compound, but is preferably 1/50 to the carbonyl compound as the reaction substrate. It is 1 / 2,000,000 times mole, more preferably 1/500 to 1 / 500,000 times mole.
- the amount of the base used is preferably 2 to 500,000 times mol, more preferably 2 to 5,000 times mol, with respect to the ruthenium compound represented by the formula (II).
- the hydrogenation reaction can be carried out without solvent or in a solvent.
- the solvent used in the hydrogenation reaction is not particularly limited as long as it is inert to the hydrogenation reaction and can dissolve the carbonyl compound and the ruthenium compound.
- Specific examples of the solvent used include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and hexane; halogen-containing hydrocarbon solvents such as methylene chloride; diethyl ether and tetrahydrofuran (THF) Ether solvents such as methanol, ethanol and benzyl alcohol; organic solvents containing heteroatoms such as acetonitrile, dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide (DMSO); it can.
- aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene
- aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and hexane
- alcohol solvents are preferable as the solvent.
- the amount of the solvent used depends on the solubility of the carbonyl compound represented by the formula (I) and is preferably 0.1 to 10,000 with respect to 100 parts by weight of the carbonyl compound represented by the formula (I). Part by weight, more preferably 20 to 1,000 parts by weight.
- the pressure of the hydrogen gas is preferably 1 to 200 atm, more preferably 3 to 50 atm.
- a hydrogen donor for example, a hydrogen storage alloy or diimide can be used, and the supply amount of the hydrogen donor is based on the carbonyl compound represented by the formula (I):
- the equivalent is preferably 1 to 100 times equivalent.
- the temperature in the hydrogenation reaction is preferably ⁇ 50 ° C. to + 100 ° C., more preferably + 25 ° C. to + 40 ° C.
- the reaction time depends on the reaction conditions such as the concentration of the reaction substrate, temperature and pressure, the size of the reaction vessel, etc., but is preferably several minutes to several days.
- the reaction format may be a batch type or a continuous type.
- the optically active alcohol compounds represented by the formulas (IIIa) to (IIId), which are target products are obtained by isolation and purification by methods such as distillation, recrystallization and silica gel column chromatography. be able to.
- the structure of the target product can be determined by known analytical means such as 1 H-NMR, optical rotation measurement, liquid chromatography, gas chromatography and the like.
- the crude product was concentrated and then purified by silica gel column chromatography to obtain 0.283 g (0.96 mmol) of optically active N-benzoyl-morpholin-2-yl-phenyl-methanol in a 96% yield.
- Example 2 Preparation of N-benzoyl- (2S) -2-[(R) -hydroxy-phenyl-methyl] -morpholine RuCl 2 ⁇ (S) -binap ⁇ ⁇ (R) -dmapen ⁇ is converted to RuCl 2 ⁇ (S)-
- Example 3 Preparation of N-benzoyl- (2S) -2-[(R) -hydroxy-phenyl-methyl] -morpholine RuCl 2 ⁇ (S) -binap ⁇ ⁇ (R) -dmapen ⁇ is converted to RuCl 2 ⁇ (S)-
- Example 4 Preparation of N-benzoyl- (2S) -2-[(R) -hydroxy-phenyl-methyl] -morpholine RuCl 2 ⁇ (S) -binap ⁇ ⁇ (R) -dmapen ⁇ is converted to RuCl 2 ⁇ (S)-
- Example 5 Preparation of N-benzoyl- (2S) -2-[(R) -hydroxy-phenyl-methyl] -morpholine 4.45 g (15 mmol, racemate) of N-benzoyl-morpholin-2-yl-phenyl-methanone
- the amount of isopropanol was 10.2 ml
- the amount of potassium t-butoxide was 4.8 ml (0.48 mmol) as a 0.1 M isopropanol solution
- This enantiomer was analyzed and found to be N-benzoyl- (2S) -2-[(R) -hydroxy-phenyl-methyl] -morpholine.
- Example 8 Preparation of N-benzoyl- (2S) -2-[(R) -hydroxy-phenyl-methyl] -morpholine 4.45 g (15 mmol, racemate) of N-benzoyl-morpholin-2-yl-phenyl-methanone
- Example 9 Preparation of N-benzoyl- (2S) -2-[(R) -hydroxy-phenyl-methyl] -morpholine RuCl 2 ⁇ (S) -binap ⁇ ⁇ (R) -dmapen ⁇ is converted to RuCl 2 ⁇ (S)-
- Example 10 Preparation of N-benzoyl- (2S) -2-[(R) -hydroxy-phenyl-methyl] -morpholine RuCl 2 ⁇ (S) -binap ⁇ ⁇ (R) -dmapen ⁇ is converted to RuCl 2 ⁇ (S)-
- Example 11 Preparation of N-benzoyl- (2R) -2-[(S) -hydroxy-phenyl-methyl] -morpholine RuCl 2 ⁇ (S) -binap ⁇ ⁇ (R) -dmapen ⁇ is converted to RuCl 2 ⁇ (S)-
- the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 8.77 g (30.0 mmol) of optically active Nt-butoxycarbonyl-piperidin-3-yl-phenyl-methanol in 100% yield. .
- the enantiomer was analyzed and found to be Nt-butoxycarbonyl (3S) -3-[(S) -hydroxy-phenyl-methyl] -piperidine.
- Example 13 Preparation of Nt-butoxycarbonyl (3S) -3-[(S) -hydroxy-phenyl-methyl] -piperidine
- the amount of Nt-butoxycarbonyl-piperidin-3-yl-phenyl-methanone was 11.57 g ( 40 mmol, racemate), the amount of isopropanol to 38.8 ml, the amount of potassium t-butoxide to 1.2 ml (1.2 mmol) as a 1.0 M isopropanol solution, RuCl 2 ⁇ (S) -binap ⁇ ⁇
- the crude product thus obtained was analyzed by HPLC (same conditions as in Example 12, retention time of diastereomer 12.2 minutes, 14.8 minutes). The production ratio of diastereomer was> 99: 1. .
- the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography, and 4.81 g (14.9 mmol) of optically active Nt-butoxycarbonyl-piperidin-3-yl-3-chloro-phenylmethanol was obtained in a yield of 99%. Obtained.
- the production ratio of diastereomers was> 99: 1.
- the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography. 1.12 g (3.8 mmol) of optically active Nt-butoxycarbonyl-piperidin-3-yl-2-thienyl-methanol was obtained in a yield of 95%. Obtained.
- this enantiomer was found to be Nt-butoxycarbonyl (3S) -3-[(S) -hydroxy- (2-thienyl) -methyl] -piperidine.
- Example 16 Preparation of Nt-butoxycarbonyl (3S) -3-[(S) -hydroxy- (2-thienyl) -methyl] -piperidine RuCl 2 ⁇ (S) -binap ⁇ ⁇ (R) -dmapen ⁇ is replaced by RuCl 2
- the obtained crude product was analyzed by HPLC (same conditions as in Example 1, retention time of diastereomer 13.0 minutes, 15.3 minutes). The production ratio of diastereomer was> 99: 1. It was.
- the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography. As a result, 0.888 g (4.0 mmol) of optically active 1-phenyl-hexahydro-oxazolo- [3,4-a] pyridin-3-one was 100%. Obtained in yield.
- the production ratio of diastereomers was> 99: 1.
- the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.834 g (2.85 mmol) of optically active N-benzoyl-piperidin-2-yl-phenyl-methanol in a yield of 95%.
- the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain 1.10 g (39 mmol) of optically active N-benzoyl-piperidin-2-yl-phenyl-methanol in a yield of 98%.
- the obtained crude product was subjected to gas chromatography ( ⁇ -DEX 120 (30 m ⁇ 0.25 ⁇ m), 120 ° C., 20 minutes, 5 ° C./minute, 150 ° C., 60 minutes, carrier gas: helium (100 kPa), detector. : FID, retention times of 4 isomers 54.1 min, 55.1 min, 56.6 min, 58.3 min) The production ratio of diastereomers was 95: 5.
- the crude product was concentrated and purified by silica gel column chromatography. As a result, 0.491 mg (2.76 mmol) of optically active phenyl- (tetrahydrofuran-2-yl) -methanol was obtained in a yield of 92%.
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Abstract
本発明は、式（I）で表されるカルボニル化合物を、式（II）で表されるルテニウム化合物と塩基との存在下に、水素化することを含む、式（IIIａ）などで表される光学活性アルコール化合物をジアステレオ選択的且つエナンチオ選択的に製造する方法。 （式（I）中、Ｒは無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基などを示す。Ｈｅｔは無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環を示す。） （式（II）中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、水酸基、テトラヒドロホウ酸などを示す。Ｐｘは光学活性若しくはラセミ体のホスフィン配位子を示す。 ｎはＰｘの数を示し且つ１または２である。Ａは光学活性若しくはラセミ体のジアミン配位子を示す。ただし、ＰｘとＡとの両方がラセミ体であることはない。） （式（IIIａ）中、ＲおよびＨｅｔは式（I）中のそれらと同じ意味を示す。）
Description
本発明は、光学活性アルコール化合物の製造方法に関する。より詳細に、本発明は、式（I）で表わされるカルボニル化合物をジアステレオ選択的且つエナンチオ選択的に水素化することを含む光学活性アルコール化合物の製造方法に関する。
ヘテロ環を有する光学活性アルコール誘導体は、医薬品およびそれの中間体として知られている。
例えば、式（１）で表される抗うつ薬であるエスレボキセチン（登録商標）、式（２）で表される注意欠陥多動性障害などに有効な化合物（特許文献１）、式（３）で表される疼痛性障害に有用な化合物（特許文献２）、および、式（４）で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制活性を有する化合物（特許文献３）などが知られている。
例えば、式（１）で表される抗うつ薬であるエスレボキセチン（登録商標）、式（２）で表される注意欠陥多動性障害などに有効な化合物（特許文献１）、式（３）で表される疼痛性障害に有用な化合物（特許文献２）、および、式（４）で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制活性を有する化合物（特許文献３）などが知られている。
こうしたヘテロ環を有する光学活性アルコール化合物の合成法として、不斉ジヒドロキシ化による合成法（特許文献４、非特許文献１）や、光学活性な原料を用いる方法（特許文献１、５、６、非特許文献２、３、４）が知られているが、これらの合成法は、工程が長かったり、原料が光学活性な化合物に限定されるという問題がある。
Synlett 2006, No.11. 1711-1773
Org. Lett. 2005, 7, 937
J. Org. Chem., 2008, 73, 707-710
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2562-2556
本発明は、下記式（I）で表わされるカルボニル化合物をジアステレオ選択的且つエナンチオ選択的に水素化することを含む光学活性アルコール化合物の製造方法を提供することが課題である。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（I）で表されるカルボニル化合物を、光学活性なルテニウム触媒を用いて速度論分割を伴う不斉水素化反応で還元することにより、ジアステレオ選択的かつエナンチオ選択的に光学活性アルコール化合物を製造できることを見出した。本発明は、この知見に基づいてさらに検討を重ねた結果、完成するに至ったものである。
すなわち、本発明は、以下のものを含む。
〔１〕 式（I）で表されるカルボニル化合物を、式（II）で表されるルテニウム化合物と塩基との存在下に、水素化することを含む、式（IIIａ）、式（IIIｂ）、式（IIIｃ）または式（IIIｄ）で表される光学活性アルコール化合物のいずれかを製造する方法。
〔１〕 式（I）で表されるカルボニル化合物を、式（II）で表されるルテニウム化合物と塩基との存在下に、水素化することを含む、式（IIIａ）、式（IIIｂ）、式（IIIｃ）または式（IIIｄ）で表される光学活性アルコール化合物のいずれかを製造する方法。
（式（I）中、
Ｒは無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、無置換の若しくは置換基を有する５～８員環ヘテロアリール基、または無置換の若しくは置換基を有するビニル基を示す。
Ｈｅｔは無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環を示す。
＊は該炭素原子が不斉炭素であることを示す。）
Ｒは無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、無置換の若しくは置換基を有する５～８員環ヘテロアリール基、または無置換の若しくは置換基を有するビニル基を示す。
Ｈｅｔは無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環を示す。
＊は該炭素原子が不斉炭素であることを示す。）
（式（II）中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、テトラヒドロホウ酸、ハロゲン原子、Ｃ１～２０アルコキシ基、またはＣ１～２０アシルオキシ基を示す。
Ｐｘは光学活性若しくはラセミ体のホスフィン配位子を示す。
ｎはＰｘの数を示し且つ１または２である。
Ａは光学活性若しくはラセミ体のジアミン配位子を示す。
ただし、ＰｘとＡとの両方がラセミ体であることはない。）
Ｐｘは光学活性若しくはラセミ体のホスフィン配位子を示す。
ｎはＰｘの数を示し且つ１または２である。
Ａは光学活性若しくはラセミ体のジアミン配位子を示す。
ただし、ＰｘとＡとの両方がラセミ体であることはない。）
（式（IIIａ）、式（IIIｂ）、式（IIIｃ）および式（IIIｄ）中、ＲおよびＨｅｔは式（I）中のそれらと同じ意味を示す。）
〔２〕 式（I）中の、Ｈｅｔが５～７員ヘテロ環である、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕 式（II）中、Ａが、式（IIａ）、式（IIｂ）、式（IIｃ）、式（IIｄ）または式（IIｅ）で表される配位子である、〔１〕または〔２〕に記載の製造方法。
〔３〕 式（II）中、Ａが、式（IIａ）、式（IIｂ）、式（IIｃ）、式（IIｄ）または式（IIｅ）で表される配位子である、〔１〕または〔２〕に記載の製造方法。
Ｒ1ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2（ＮＲ2Ｒ3） （IIａ）
Ｒ1ＣＨ（ＮＲ2Ｒ3）ＣＨ2（ＮＨ2） （IIｂ）
（Ｈ2Ｎ）ＨＲ4Ｃ－Ｂ－ＣＨＲ4（ＮＨ2） （IIｃ）
Ｒ1ＣＨ（ＮＨ2）ＣＲ5Ｒ5（ＮＨ2） （IIｄ）
Ｒ1ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ1ＣＨ（ＮＨ2） （IIｅ）
（式（IIａ）、式（IIｂ）、式（IIｃ）、式（IIｄ）および式（IIｅ）中、
Ｒ1は、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、または無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基を示す。
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基を示す。Ｒ2とＲ3は結合して環を形成してもよい。ただし、Ｒ2とＲ3との両方が水素原子であることはない。
Ｒ4は、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、または無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基を示す。
Ｂは、無置換の若しくは置換基を有するエチレン基、または無置換の若しくは置換基を有するヘテロ環の２価基を示す。Ｂが複数の置換基を有するエチレン基の場合、当該複数の置換基同士が結合して環を形成してもよい。）
Ｒ1ＣＨ（ＮＲ2Ｒ3）ＣＨ2（ＮＨ2） （IIｂ）
（Ｈ2Ｎ）ＨＲ4Ｃ－Ｂ－ＣＨＲ4（ＮＨ2） （IIｃ）
Ｒ1ＣＨ（ＮＨ2）ＣＲ5Ｒ5（ＮＨ2） （IIｄ）
Ｒ1ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ1ＣＨ（ＮＨ2） （IIｅ）
（式（IIａ）、式（IIｂ）、式（IIｃ）、式（IIｄ）および式（IIｅ）中、
Ｒ1は、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、または無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基を示す。
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基を示す。Ｒ2とＲ3は結合して環を形成してもよい。ただし、Ｒ2とＲ3との両方が水素原子であることはない。
Ｒ4は、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、または無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基を示す。
Ｂは、無置換の若しくは置換基を有するエチレン基、または無置換の若しくは置換基を有するヘテロ環の２価基を示す。Ｂが複数の置換基を有するエチレン基の場合、当該複数の置換基同士が結合して環を形成してもよい。）
〔４〕 式（II）中、Ｐｘが光学活性なホスフィン配位子である、〔１〕～〔３〕いずれか１項に記載の製造方法。
〔５〕 式（II）中、Ｐｘが軸不斉を有する２座のホスフィン配位子である、〔１〕～〔４〕いずれか１項に記載の製造方法。
〔６〕 式（II）中、Ａが光学活性なジアミン配位子である、〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の製造方法。
〔５〕 式（II）中、Ｐｘが軸不斉を有する２座のホスフィン配位子である、〔１〕～〔４〕いずれか１項に記載の製造方法。
〔６〕 式（II）中、Ａが光学活性なジアミン配位子である、〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の製造方法。
本発明の光学活性アルコール化合物の製造方法によると、式（I）で表わされるカルボニル化合物中の＊のついた炭素原子が光学活性およびラセミ体のいずれであってもジアステレオ選択的且つエナンチオ選択的に水素化できるので、式（IIIａ）、式（IIIｂ）、式（IIIｃ）または式（IIIｄ）で表される光学活性アルコール化合物のいずれか一つを高選択率で得ることができる。式（IIIａ）、式（IIIｂ）、式（IIIｃ）または式（IIIｄ）で表される光学活性アルコール化合物は、医薬品およびそれの中間体として有用な化合物である。
本発明の光学活性アルコール化合物の製造方法は、上記式（I）で表されるカルボニル化合物を、上記式（II）で表されるルテニウム化合物と塩基との存在下に、水素化することを含むものである。
〔式（I）のカルボニル化合物〕
式（I）中、Ｒは無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、無置換の若しくは置換基を有する５～８員環ヘテロアリール基、または無置換の若しくは置換基を有するビニル基を示す。
Ｒにおける無置換のＣ６～１０アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などを挙げることができる。
式（I）中、Ｒは無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、無置換の若しくは置換基を有する５～８員環ヘテロアリール基、または無置換の若しくは置換基を有するビニル基を示す。
Ｒにおける無置換のＣ６～１０アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などを挙げることができる。
置換基を有するＣ６～１０アリール基中の「置換基」としては、特に制限されないが、例えば、水酸基；チオール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；アミノ基、メチルアミノ基、ベンジルアミノ基、アニリノ基、ジメチルアミノ基などの無置換若しくは置換アミノ基；メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などのアルキル基、好ましくはＣ１～６アルキル基；ビニル基、アリル基、２－メトキシエテニル基などのアルケニル基；エチニル基、１－プロピニル基、２－フェニルエチニル基、プロパルギル基などのアルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などのアルコキシ基、好ましくはＣ１～６アルコキシ基；ビニルオキシ基、アリルオキシ基などのアルケニルオキシ基；エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基などのアルキニルオキシ基；フェノキシ基、ベンジルオキシ基などのアリールオキシ基；２－ピリジルオキシなどのヘテロアリールオキシ基；クロロメチル基、トリフルオロメチル基などのハロアルキル基、好ましくはＣ１～６ハロアルキル基；フルオロメトキシ基、ジブロモメトキシ基などのハロアルコキシ基、好ましくはＣ１～６ハロアルコキシ基；メチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、などのアルキルチオカルボニル基、好ましくはＣ１～６アルキルチオカルボニル基；メチルスルホニルアミノ基、ｔ－ブチルスルホニルアミノ基などのアルキルスルホニルアミノ基（Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ基が好ましい）；フェニルスルホニルアミノ基などのアリールスルホニルアミノ基、好ましくはＣ６－１２アリールスルホニルアミノ基；ピペラジニルスルホニルアミノ基などのヘテロアリールスルホニルアミノ基、好ましくはＣ３－１２へテロアリールスルホニルアミノ基；メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基などのアルキルカルボニルアミノ基、好ましくはＣ１～６アルキルカルボニルアミノ基；メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基などのアルコキシカルボニルアミノ基、好ましくはＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基；フルオロメチルスルホニルアミノ基、ジクロロメチルスルホニルアミノ基などのハロアルキルスルホニルアミノ基、好ましくはＣ１～６ハロアルキルスルホニルアミノ基；ビス（メチルスルホニル）アミノ基などのビス（アルキルスルホニル）アミノ基、好ましくはビス（Ｃ１～６アルキルスルホニル）アミノ基；ビス（フルオロメチルスルホニル）アミノ基などのビス（ハロアルキルスルホニル）アミノ基、好ましくはビス（Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル）アミノ基；ヒドラジノ基、Ｎ’－フェニルヒドラジノ基、Ｎ’－メトキシカルボニヒドラジノ基などの無置換もしくは置換ヒドラジノ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、好ましくはＣ１～６アルコキシカルボニル基；フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基などのアリール基、好ましくはＣ６～１２アリール基；ベンジル基、フェネチル基などのアラルキル基、好ましくはＣ７～２０アラルキル基；フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基などの不飽和複素５員環基；ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基などの不飽和複素６員環基；テトラヒドロフラニル、ピペリジニル基などの飽和複素環基；アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基などのＮ無置換もしくはＮ置換アミノカルボニル基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｔ－ブチルチオ基などのアルキルチオ基；ビニルチオ基、アリルチオ基などのアルケニルチオ基；エチニルチオ基、プロパルギルチオ基などのアルキニルチオ基；フェニルチオ基、４－クロロフェニルチオ基などのアリールチオ基；２－ピリジルチオ基などのヘテロアリールチオ基；ベンジルチオ基、フェネチルチオ基などのアラルキルチオ基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔ－ブチルスルホニル基などのアルキルスルホニル基；アリルスルホニル基などのアルケニルスルホニル基；プロパルギルスルホニル基などのアルキニルスルホニル基；フェニルスルホニル基などのアリールスルホニル基；２－ピリジルスルホニル基、３－ピリジルスルホニル基などのヘテロアリールスルホニル基；ベンジルスルホニル基などのアラルキルスルホニル基；などを挙げることができる。
Ｒにおける無置換の５～８員環ヘテロアリール基としては、例えば、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、１，２，４－トリアジル基などを挙げることができる。置換基を有する５～８員環ヘテロアリール基中の「置換基」としては、特に制限されないが、例えば、前記置換基を有するアリール基中の「置換基」として挙げたものと同じものを挙げることができる。
Ｒにおける置換基を有するビニル基中の「置換基」としては、特に制限されないが、例えば、前記置換基を有するアリール基中の「置換基」として挙げたものと同じものを挙げることができる。
式（I）中、Ｈｅｔは無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環を示す。
Ｈｅｔにおける無置換の３～８員ヘテロ環としては、例えば、エポキシ基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、オキサゾリニル基、イミダゾリニル基、オキサゾニジニル基、１，２－ピラニル基、チアジニル基、ジオキサニル基、チオモルホリノ基などを挙げることができる。これらのうち、５～７員へテロ環が好ましい。置換基を有する３～８員ヘテロ環中の「置換基」としては、特に制限されないが、例えば、前記置換基を有するアリール基中の「置換基」として挙げたものと同じものを挙げることができる。
式（I）中、＊は該炭素原子が不斉炭素であることを示すが、該炭素原子は光学活性またはラセミのいずれであってもよい。
Ｈｅｔにおける無置換の３～８員ヘテロ環としては、例えば、エポキシ基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、オキサゾリニル基、イミダゾリニル基、オキサゾニジニル基、１，２－ピラニル基、チアジニル基、ジオキサニル基、チオモルホリノ基などを挙げることができる。これらのうち、５～７員へテロ環が好ましい。置換基を有する３～８員ヘテロ環中の「置換基」としては、特に制限されないが、例えば、前記置換基を有するアリール基中の「置換基」として挙げたものと同じものを挙げることができる。
式（I）中、＊は該炭素原子が不斉炭素であることを示すが、該炭素原子は光学活性またはラセミのいずれであってもよい。
［式（II）のルテニウム化合物］
上記式（II）中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、テトラヒドロホウ酸、ハロゲン原子、Ｃ１～２０アルコキシ基、またはＣ１～２０アシルオキシ基を示す。
ＸおよびＹにおけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを挙げることができる。
ＸおよびＹにおけるＣ１～２０アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などを挙げることができる。
上記式（II）中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、テトラヒドロホウ酸、ハロゲン原子、Ｃ１～２０アルコキシ基、またはＣ１～２０アシルオキシ基を示す。
ＸおよびＹにおけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを挙げることができる。
ＸおよびＹにおけるＣ１～２０アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などを挙げることができる。
ＸおよびＹにおけるＣ１～２０アシルオキシ基としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、２－クロロベンゾイルオキシ基、４－メチルベンゾイルオキシ基などを挙げることができる。
式（II）中、Ｐｘは、光学活性若しくはラセミ体のホスフィン配位子を示す。ホスフィン配位子は、単座若しくは二座のものが代表的なものとして挙げられる。
単座ホスフィン配位子としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ジイソプロピルメチルホスフィン、１－〔２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチルメチルエーテル、２－（ジフェニルホスフィノ）－２’－メトキシ―１，１’―ビナフチルなどを挙げることができる。
単座ホスフィン配位子としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ジイソプロピルメチルホスフィン、１－〔２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチルメチルエーテル、２－（ジフェニルホスフィノ）－２’－メトキシ―１，１’―ビナフチルなどを挙げることができる。
二座ホスフィン配位子としては、例えば、ビスジフェニルホスフィノメタン、ビスジフェニルホスフィノエタン、ビスジフェニルホスフィノプロパン、無置換の若しくは置換基を有する２，２’－ビス―（ジフェニルホスフィノ）－１，１’―ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などを挙げることができる。置換基を有するＢＩＮＡＰの具体例としては、２，２’－ビス―（ジ―ｐ―トリホスフィノ）－１，１’―ビナフチル（Ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ）、２，２’－ビス［ビス（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］―１，１’―ビナフチル（Ｘｙｌｙｌ－ＢＩＮＡＰ）などを挙げることができる。
これらの中で、Ｐｘとしては、光学活性なホスフィン配位子が好ましく、軸不斉を有する２座のホスフィン配位子がさらに好ましい。
式（II）中、ｎは、Ｐｘの数を示し且つ１または２である。
これらの中で、Ｐｘとしては、光学活性なホスフィン配位子が好ましく、軸不斉を有する２座のホスフィン配位子がさらに好ましい。
式（II）中、ｎは、Ｐｘの数を示し且つ１または２である。
式（II）中、Ａは、光学活性若しくはラセミ体のジアミン配位子を示す。なお、Ａは光学活性なジアミン配位子であることが好ましい。
なお、式（II）において、ＰｘとＡとの両方がラセミ体であることはない。
なお、式（II）において、ＰｘとＡとの両方がラセミ体であることはない。
Ａにおけるジアミン配位子は、安定して金属錯体を形成し得るものであれば、何ら限定されるものではないが、上記式（IIａ）、上記式（IIｂ）、上記式（IIｃ）、上記式（IIｄ）または上記式（IIｅ）で表されるジアミン配位子が好ましい。
式（IIａ）、式（IIｂ）、式（IIｄ）および式（IIｅ）中、Ｒ1は、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、または無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基を示す。
Ｒ1における無置換のＣ１～２０アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などを挙げることができる。
Ｒ1における置換基を有するＣ１～２０アルキル基中の「置換基」としては、特に制限されないが、例えば、水酸基；チオール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；アミノ基、メチルアミノ基、ベンジルアミノ基、アニリノ基、ジメチルアミノ基などの無置換若しくは置換アミノ基；ビニル基、アリル基、２－メトキシエテニル基などのアルケニル基；エチニル基、１－プロピニル基、２－フェニルエチニル基、プロパルギル基などのアルキニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などのアルコキシ基、好ましくはＣ１～６アルコキシ基；ビニルオキシ基、アリルオキシ基などのアルケニルオキシ基；エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基などのアルキニルオキシ基；フェノキシ基、ベンジルオキシ基などのアリールオキシ基；２－ピリジルオキシなどのヘテロアリールオキシ基；フルオロメトキシ基、ジブロモメトキシ基などのハロアルコキシ基、好ましくはＣ１～６ハロアルコキシ基；メチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、などのアルキルチオカルボニル基、好ましくはＣ１～６アルキルチオカルボニル基；メチルスルホニルアミノ基、ｔ－ブチルスルホニルアミノ基などのアルキルスルホニルアミノ基、好ましくはＣ１～６アルキルスルホニルアミノ基；フェニルスルホニルアミノ基などのアリールスルホニルアミノ基、好ましくはＣ６～１２アリールスルホニルアミノ基；ピペラジニルスルホニルアミノ基などのヘテロアリールスルホニルアミノ基、好ましくはＣ３～１２へテロアリールスルホニルアミノ基；メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基などのアルキルカルボニルアミノ基、好ましくはＣ１～６アルキルカルボニルアミノ基；メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基などのアルコキシカルボニルアミノ基、好ましくはＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基；フルオロメチルスルホニルアミノ基、ジクロロメチルスルホニルアミノ基などのハロアルキルスルホニルアミノ基、好ましくはＣ１～６ハロアルキルスルホニルアミノ基；ビス（メチルスルホニル）アミノ基などのビス（アルキルスルホニル）アミノ基、好ましくはビス（Ｃ１～６アルキルスルホニル）アミノ基；ビス（フルオロメチルスルホニル）アミノ基などのビス（ハロアルキルスルホニル）アミノ基、好ましくはビス（Ｃ１～６ハロアルキルスルホニル）アミノ基；ヒドラジノ基、Ｎ’－フェニルヒドラジノ基、Ｎ’－メトキシカルボニヒドラジノ基などの無置換もしくは置換ヒドラジノ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、好ましくはＣ１～６アルコキシカルボニル基；フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基などのアリール基、好ましくはＣ６－１２アリール基；フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基などの不飽和複素５員環基；ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基などの不飽和複素６員環基；テトラヒドロフラニル、ピペリジニル基などの飽和複素環基；アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基などのＮ無置換もしくはＮ置換アミノカルボニル基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｔ－ブチルチオ基などのアルキルチオ基；ビニルチオ基、アリルチオ基などのアルケニルチオ基；エチニルチオ基、プロパルギルチオ基などのアルキニルチオ基；フェニルチオ基、４－クロロフェニルチオ基などのアリールチオ基；２－ピリジルチオ基などのヘテロアリールチオ基；ベンジルチオ基、フェネチルチオ基などのアラルキルチオ基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔ－ブチルスルホニル基などのアルキルスルホニル基；アリルスルホニル基などのアルケニルスルホニル基；プロパルギルスルホニル基などのアルキニルスルホニル基；フェニルスルホニル基などのアリールスルホニル基；２－ピリジルスルホニル基、３－ピリジルスルホニル基などのヘテロアリールスルホニル基；ベンジルスルホニル基などのアラルキルスルホニル基；などを挙げることができる。
Ｒ1における無置換のＣ２～２０アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、２－メトキシエテニル基などを挙げることができる。置換基を有するＣ２～２０アルケニル基中の「置換基」としては、特に制限されないが、例えば、前記置換基を有するＣ１～２０アルキル基中の「置換基」として挙げたものと同じものを挙げることができる。
Ｒ1における無置換のＣ３～８シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基などを挙げることができる。置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基中の「置換基」としては、特に制限されないが、例えば、前記置換基を有するＣ１～２０アルキル基中の「置換基」として挙げたものと同じものを挙げることができる。
Ｒ1における無置換のＣ７～２０アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基などを挙げることができる。置換基を有するＣ７～２０アラルキル基中の「置換基」としては、特に制限されないが、例えば、前記置換基を有するＣ１～２０アルキル基中の置換基として挙げたものと同じものを挙げることができる。
Ｒ1の無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基および無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基としては、特に制限されないが、例えば、前記Ｒにおける無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、ならびに前記Ｒにおける無置換の若しくは置換基を有する５～８員環のヘテロアリール環、および前記Ｈｅｔにおける無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基の具体例として挙げたものと同じものを挙げることができる。
これらの中で、Ｒ1としては、無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基が好ましい。
Ｒ1の無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基および無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基としては、特に制限されないが、例えば、前記Ｒにおける無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、ならびに前記Ｒにおける無置換の若しくは置換基を有する５～８員環のヘテロアリール環、および前記Ｈｅｔにおける無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基の具体例として挙げたものと同じものを挙げることができる。
これらの中で、Ｒ1としては、無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基が好ましい。
式（IIａ）、式（IIｂ）および式（IIｄ）中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基を示す。なお、Ｒ2とＲ3との両方が水素原子であることはない。
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5における、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基としては、特に制限されないが、例えば、前記Ｒ1における、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基の具体例として挙げたものと同じものを挙げることができる。
これらの中で、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5としては、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基が好ましく、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～６アルキル基が特に好ましい。
Ｒ2とＲ3は結合して環を形成してもよい。Ｒ2とＲ3が結合して形成する環の具体例としては、例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環などを挙げることができる。
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5における、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基としては、特に制限されないが、例えば、前記Ｒ1における、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基の具体例として挙げたものと同じものを挙げることができる。
これらの中で、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5としては、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基が好ましく、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～６アルキル基が特に好ましい。
Ｒ2とＲ3は結合して環を形成してもよい。Ｒ2とＲ3が結合して形成する環の具体例としては、例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環などを挙げることができる。
式（IIｃ）中、Ｒ4は、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、または無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基を示す。
Ｒ4における、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、または無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基としては、特に制限されないが、例えば、前記Ｒ1における、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、または無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基の具体例として挙げたものと同じものを挙げることができる。
これらの中で、Ｒ4としては、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基が好ましく、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～６アルキル基が特に好ましい。
これらの中で、Ｒ4としては、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基が好ましく、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～６アルキル基が特に好ましい。
式（IIｃ）中、Ｂは、無置換の若しくは置換基を有するエチレン基、または無置換の若しくは置換基を有するヘテロ環の２価基を示す。
Ｂにおける、置換基を有するエチレン基中の「置換基」としては、特に制限されないが、例えば、前記Ｒにおける置換基を有するＣ６～１０アリール基中の「置換基」として挙げたものと同じものを挙げることができる。
Ｂが複数の置換基を有するエチレン基の場合、当該複数の置換基同士が結合して環を形成してもよい。複数の置換基同士が結合して形成される環としては、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環などの炭化水素環；テトラヒドロフラン環、１，３－ジオキソラン環、モルホリン環などのエーテル結合を有する飽和環；ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環などの窒素原子を含有する飽和環；ベンゼン環、ピリジン環などの芳香族環；などを挙げることができる。
Ｂにおける、置換基を有するエチレン基中の「置換基」としては、特に制限されないが、例えば、前記Ｒにおける置換基を有するＣ６～１０アリール基中の「置換基」として挙げたものと同じものを挙げることができる。
Ｂが複数の置換基を有するエチレン基の場合、当該複数の置換基同士が結合して環を形成してもよい。複数の置換基同士が結合して形成される環としては、例えば、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環などの炭化水素環；テトラヒドロフラン環、１，３－ジオキソラン環、モルホリン環などのエーテル結合を有する飽和環；ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環などの窒素原子を含有する飽和環；ベンゼン環、ピリジン環などの芳香族環；などを挙げることができる。
Ｂにおける、無置換の若しくは置換基を有するヘテロ環の２価基中の「無置換の若しくは置換基を有するヘテロ環」の具体例としては、特に制限されないが、例えば、前記式（I）中のＨｅｔにおける、無置換の若しくは置換基を有する３～８員へテロ環の具体例として挙げたものと同じものを挙げることができる。
［塩基］
本発明の水素化反応において使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などの有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなどの金属アルコキシド類；ｎ－ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどのリチウムアミド類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどの金属水素化物；などを挙げることができる。
本発明の水素化反応において使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などの有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなどの金属アルコキシド類；ｎ－ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどのリチウムアミド類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどの金属水素化物；などを挙げることができる。
［水素化］
本発明の光学活性アルコール化合物の製造方法における水素化は、その手法によって特に制限されない。例えば、反応基質となる式（I）で表されるカルボニル化合物と、触媒となる式（II）で表されるルテニウム化合物と塩基とを反応器に仕込み、次いで所定圧力の水素ガスまたは所定量の水素供与体を供給することで、水素化を行うことができる。
本発明の光学活性アルコール化合物の製造方法における水素化は、その手法によって特に制限されない。例えば、反応基質となる式（I）で表されるカルボニル化合物と、触媒となる式（II）で表されるルテニウム化合物と塩基とを反応器に仕込み、次いで所定圧力の水素ガスまたは所定量の水素供与体を供給することで、水素化を行うことができる。
式（II）で表されるルテニウム化合物は、例えば、日本国特開２００５－０６８１１３号公報、日本国特開２００３－１０４９９３号公報などに記載の方法に準じて調製したものを当該水素化反応系に添加してもよいし、水素化反応系内で調製して用いてもよい。
水素化反応系における、式（II）で表されるルテニウム化合物の使用量は、反応容器の大きさやルテニウム化合物の活性によって異なるが、反応基質であるカルボニル化合物に対して、好ましくは１／５０～１／２，０００，０００倍モル、より好ましくは１／５００～１／５００，０００倍モルである。
塩基の使用量は、式（II）で表されるルテニウム化合物に対して、好ましくは２～５００，０００倍モル、より好ましくは２～５，０００倍モルである。
水素化反応系における、式（II）で表されるルテニウム化合物の使用量は、反応容器の大きさやルテニウム化合物の活性によって異なるが、反応基質であるカルボニル化合物に対して、好ましくは１／５０～１／２，０００，０００倍モル、より好ましくは１／５００～１／５００，０００倍モルである。
塩基の使用量は、式（II）で表されるルテニウム化合物に対して、好ましくは２～５００，０００倍モル、より好ましくは２～５，０００倍モルである。
水素化反応は無溶媒若しくは溶媒中で行うことができる。水素化反応において用いられる溶媒は、水素化反応に不活性で且つカルボニル化合物およびルテニウム化合物を溶解できるものであれば特に制限されない。用いる溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのヘテロ原子を含む有機溶媒；などを挙げることができる。これらの中でも、溶媒としてはアルコール系溶媒が好ましい。
溶媒の使用量は、式（I）で表されるカルボニル化合物の溶解度などに依存するが、式（I）で表されるカルボニル化合物１００重量部に対して、好ましくは０．１～１０，０００重量部、より好ましくは２０～１，０００重量部である。
溶媒の使用量は、式（I）で表されるカルボニル化合物の溶解度などに依存するが、式（I）で表されるカルボニル化合物１００重量部に対して、好ましくは０．１～１０，０００重量部、より好ましくは２０～１，０００重量部である。
水素ガスを供給する場合、水素ガスの圧力は、好ましくは１～２００気圧、より好ましくは３～５０気圧である。
水素供与体を供給する場合、水素供与体としては、例えば、水素貯蔵合金やジイミドなどを用いることができ、水素供与体の供給量は、式（I）で表されるカルボニル化合物に対して、好ましくは１～１００倍当量である。
水素化反応における温度は、好ましくは－５０℃～＋１００℃、より好ましくは＋２５℃～＋４０℃である。また、反応時間は、反応基質濃度、温度、圧力などの反応条件、反応容器の大きさなどに依存するが、好ましくは数分間～数日間である。反応形式は、バッチ式であってもよいし、連続式であってもよい。
水素供与体を供給する場合、水素供与体としては、例えば、水素貯蔵合金やジイミドなどを用いることができ、水素供与体の供給量は、式（I）で表されるカルボニル化合物に対して、好ましくは１～１００倍当量である。
水素化反応における温度は、好ましくは－５０℃～＋１００℃、より好ましくは＋２５℃～＋４０℃である。また、反応時間は、反応基質濃度、温度、圧力などの反応条件、反応容器の大きさなどに依存するが、好ましくは数分間～数日間である。反応形式は、バッチ式であってもよいし、連続式であってもよい。
反応終了後は、蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの方法によって、単離・精製することにより、目的物である式（IIIａ）～式（IIIｄ）で表される光学活性アルコール化合物を得ることができる。目的物の構造は、1Ｈ－ＮＭＲ、旋光度測定、液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの公知の分析手段によって決定することができる。
本発明の製造方法によって、式（IIIａ）～式（IIIｄ）で表される光学活性アルコール化合物のいずれかを高選択的に得ることができる。
本発明の製造方法によって、式（IIIａ）～式（IIIｄ）で表される光学活性アルコール化合物のいずれかを高選択的に得ることができる。
次に、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は、これら実施例などによって何ら限定されるものではない。
各実施例中に示す略語は、以下の意味を表す。
Ｓ／Ｃ：基質／触媒の比
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}：
各実施例中に示す略語は、以下の意味を表す。
Ｓ／Ｃ：基質／触媒の比
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}：
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｐ-ｔｏｌｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}：
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｉｐｈａｎ}：
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ，Ｒ)-ｄｐｅｎ}：
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｓ，Ｓ)-ｄｐｅｎ}：
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｐ-ｔｏｌｂｉｎａｐ}{(Ｓ,Ｓ)-ｄｐｅｎ}：
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｘｙｌｂｉｎａｐ}{(Ｓ,Ｓ)-ｄｐｅｎ}：
各実施例における物性は以下の装置を用いて測定した。
（１）ＮＭＲ：ＪＮＭ－Ａ３００（３００ＭＨｚ、日本電子社製）およびＪＮＭ－Ａ４００（４００ＭＨｚ、日本電子社製）
（２）旋光度：旋光度計、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ－３６０（日本分光社製）
（３）高速液体クロマトグラフィー：ＬＣ－１０Ａｄｖｐ、ＳＰＤ－１０Ａｖｐ（島津製作所社製）
（４）ガスクロマトグラフィー：ＧＣ－１７Ａ（島津製作所社製）
（１）ＮＭＲ：ＪＮＭ－Ａ３００（３００ＭＨｚ、日本電子社製）およびＪＮＭ－Ａ４００（４００ＭＨｚ、日本電子社製）
（２）旋光度：旋光度計、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ－３６０（日本分光社製）
（３）高速液体クロマトグラフィー：ＬＣ－１０Ａｄｖｐ、ＳＰＤ－１０Ａｖｐ（島津製作所社製）
（４）ガスクロマトグラフィー：ＧＣ－１７Ａ（島津製作所社製）
実施例１
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
アルゴン雰囲気下、オートクレーブに、Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノン０．２９５ｇ（１ｍｍｏｌ、ラセミ体）、イソプロパノール０．５ｍｌ、カリウムｔ-ブトキシドを０．１Ｍイソプロパノール溶液として０．５ｍｌ（０．０５ｍｍｏｌ）、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}９．６ｍｇ（１０μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝１００）を添加した。脱気操作後、水素を１０気圧まで圧入し、２５℃で２０時間撹拌しながら反応させた。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３（２５ｃｍ） アセトニトリル／水／ドデシル硫酸ナトリウム／１０％リン酸＝４００ｍｌ／６００ｍｌ／９ｇ／１ｍｌ，１ｍｌ／分，４０℃，ジアステレオマーのリテンションタイム ６．４分，７．３分）で分析したところ、ジアステレオマーの生成比は＞９９：１であった。粗生成物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール０．２８３ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を９６％の収率で得た。鏡像異性体過剰率をＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＳＩＬ （２５ｃｍ） とＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ （１５ｃｍ）を直列に接続，ヘキサン／イソプロパノール／エタノール＝８５／１５／５，１ｍｌ／分，２０℃，鏡像異性体のリテンションタイム３６．４分 および５０．７分）により分析したところ９９％ｅｅ（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）であった。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
実施例２
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｐ-ｔｏｌｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝１００）に替えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９９：１、単離収率９７％、９７％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｐ-ｔｏｌｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝１００）に替えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９９：１、単離収率９７％、９７％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
実施例３
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｉｐｈａｎ}（Ｓ／Ｃ＝１００）に替えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９４：６、単離収率９６％、９２％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｉｐｈａｎ}（Ｓ／Ｃ＝１００）に替えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９４：６、単離収率９６％、９２％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
実施例４
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ,Ｒ)-ｄｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝１００）に替えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９６：４、単離収率９４％、８７％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ,Ｒ)-ｄｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝１００）に替えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９６：４、単離収率９４％、８７％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
実施例５
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノンの量を４．４５ｇ（１５ｍｍｏｌ、ラセミ体）に、イソプロパノールの量を１０．２ｍｌに、カリウムｔ－ブトキシドの量を０．１Ｍ イソプロパノール溶液として４．８ｍｌ（０．４８ｍｍｏｌ）に、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}の量を１４．４ｍｇ（１５μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝１，０００）に変えた以外は、実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比＞９９：１、単離収率９９％、９９％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノンの量を４．４５ｇ（１５ｍｍｏｌ、ラセミ体）に、イソプロパノールの量を１０．２ｍｌに、カリウムｔ－ブトキシドの量を０．１Ｍ イソプロパノール溶液として４．８ｍｌ（０．４８ｍｍｏｌ）に、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}の量を１４．４ｍｇ（１５μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝１，０００）に変えた以外は、実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比＞９９：１、単離収率９９％、９９％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
実施例６
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノンの量を１．１８ｇ（４ｍｍｏｌ、ラセミ体）に、イソプロパノールの量を２．７ｍｌに、カリウムｔ－ブトキシドの量を０．１Ｍ イソプロパノール溶液として１．３ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）に、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｐ-ｔｏｌｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}の量を４．１ｍｇ（４μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝１，０００）に変えた以外は、実施例２と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９９：１、単離収率９４％、９８％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノンの量を１．１８ｇ（４ｍｍｏｌ、ラセミ体）に、イソプロパノールの量を２．７ｍｌに、カリウムｔ－ブトキシドの量を０．１Ｍ イソプロパノール溶液として１．３ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）に、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｐ-ｔｏｌｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}の量を４．１ｍｇ（４μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝１，０００）に変えた以外は、実施例２と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９９：１、単離収率９４％、９８％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
実施例７
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノンの量を４．４５ｇ（１５ｍｍｏｌ、ラセミ体）に、イソプロパノールの量を２０．９ｍｌに、カリウムｔ－ブトキシドの量を０．１Ｍ イソプロパノール溶液として９．１ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ）に、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}の量を２．９ｍｇ（３μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝５，０００）に変えた以外は、実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比＞９９：１、単離収率９９％、９９％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体の比旋光度は［α］D＝＋２７．９（ｃ＝２．５３，ＣＨＣｌ3）を示した。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノンの量を４．４５ｇ（１５ｍｍｏｌ、ラセミ体）に、イソプロパノールの量を２０．９ｍｌに、カリウムｔ－ブトキシドの量を０．１Ｍ イソプロパノール溶液として９．１ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ）に、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}の量を２．９ｍｇ（３μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝５，０００）に変えた以外は、実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比＞９９：１、単離収率９９％、９９％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体の比旋光度は［α］D＝＋２７．９（ｃ＝２．５３，ＣＨＣｌ3）を示した。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
実施例８
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノンの量を４．４５ｇ（１５ｍｍｏｌ、ラセミ体）に、イソプロパノールの量を１０．４ｍｌに、カリウムｔ－ブトキシドの量を０．１Ｍ イソプロパノール溶液として４．６ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）に、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}の量を３．０ｍｇ（３μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝５，０００）に変え、且つ水素圧を５０気圧に変えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９９：１、単離収率９８％、９８％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノンの量を４．４５ｇ（１５ｍｍｏｌ、ラセミ体）に、イソプロパノールの量を１０．４ｍｌに、カリウムｔ－ブトキシドの量を０．１Ｍ イソプロパノール溶液として４．６ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）に、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}の量を３．０ｍｇ（３μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝５，０００）に変え、且つ水素圧を５０気圧に変えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９９：１、単離収率９８％、９８％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
実施例９
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｓ,Ｓ)-ｄｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝１００）に替えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９５：５、単離収率９６％、６２％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｓ,Ｓ)-ｄｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝１００）に替えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９５：５、単離収率９６％、６２％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
実施例１０
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｐ-ｔｏｌｂｉｎａｐ}{(Ｓ,Ｓ)-ｄｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝１００）に替えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９３：７、単離収率９３％の収率、６４％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｐ-ｔｏｌｂｉｎａｐ}{(Ｓ,Ｓ)-ｄｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝１００）に替えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９３：７、単離収率９３％の収率、６４％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（リテンションタイム３６．４分の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
実施例１１
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｒ）－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｘｙｌｂｉｎａｐ}{(Ｓ，Ｓ)-ｄｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝１００）に替えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９５：５、単離収率９４％、３３％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（実施例１と逆の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｒ）－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
Ｎ－ベンゾイル－（２Ｒ）－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｘｙｌｂｉｎａｐ}{(Ｓ，Ｓ)-ｄｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝１００）に替えた以外は実施例１と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比９５：５、単離収率９４％、３３％ｅｅで光学活性Ｎ－ベンゾイル－モルホリン－２－イル－フェニル－メタノール（実施例１と逆の鏡像異性体）を得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル－（２Ｒ）－２－［（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］-モルホリンであることがわかった。
実施例１２
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］－ピペリジンの製造
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］－ピペリジンの製造
アルゴン雰囲気下、オートクレーブに、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－３－イル－フェニル－メタノン８．６８ｇ（３０ｍｍｏｌ、ラセミ体）、イソプロパノール２９．１ｍｌ、カリウムｔ－ブトキシドを１．０Ｍ イソプロパノール溶液として０．９１ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ）、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}２．９ｍｇ（３μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝１０，０００）を添加した。脱気操作後、水素を１０気圧まで圧入し、２５℃で２０時間撹拌しながら反応させた。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３（２５ｃｍ） アセトニトリル／水／ドデシル硫酸ナトリウム／１０％リン酸＝６００ｍｌ／４００ｍｌ／９ｇ／１ｍｌ， １ｍｌ／分，４０℃，ジアステレオマーのリテンションタイム ８．９分，１０．２分）で分析したところ、ジアステレオマーの生成比は＞９９：１であった。粗生成物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－３－イル－フェニル－メタノール８．７７ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を１００％の収率で得た。鏡像異性体過剰率をＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ－Ｈ （２５ｃｍ），ヘキサン／イソプロパノール／エタノール＝９７／２／１，１ｍｌ／分，２０℃，鏡像異性体のリテンションタイム２４．７分 および３２．５分）により分析したところ＞９９％ｅｅ（リテンションタイム３２．５分の鏡像異性体）であった。また、この鏡像異性体の比旋光度は［α］D＝－３０．０（ｃ＝１．０４，ＭｅＯＨ）を示した。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］－ピペリジンであることがわかった。
実施例１３
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］－ピペリジンの製造
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－３－イル－フェニル－メタノンの量を１１．５７ｇ（４０ｍｍｏｌ、ラセミ体)に、イソプロパノールの量を３８．８ｍｌに、カリウム-t-ブトキシドの量を１．０Ｍ イソプロパノール溶液として１．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ)に、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)－ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)－ｄｍａｐｅｎ}の量を１．９ｍｇ（２μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝２０，０００)に変え、且つ水素圧を５０気圧に変えた以外は実施例１２と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比＞９９：１、単離収率９７％、＞９９％ｅｅでＮ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］－ピペリジンを得た。
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］－ピペリジンの製造
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－３－イル－フェニル－メタノンの量を１１．５７ｇ（４０ｍｍｏｌ、ラセミ体)に、イソプロパノールの量を３８．８ｍｌに、カリウム-t-ブトキシドの量を１．０Ｍ イソプロパノール溶液として１．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ)に、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)－ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)－ｄｍａｐｅｎ}の量を１．９ｍｇ（２μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝２０，０００)に変え、且つ水素圧を５０気圧に変えた以外は実施例１２と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比＞９９：１、単離収率９７％、＞９９％ｅｅでＮ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル］－ピペリジンを得た。
実施例１４
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－(２－クロロ-フェニル)－メチル］－ピペリジンの製造
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－(２－クロロ-フェニル)－メチル］－ピペリジンの製造
アルゴン雰囲気下、オートクレーブに、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－３－イル－３－クロロ－フェニルメタノン４．８６ｇ（１５ｍｍｏｌ、ラセミ体）、イソプロパノール１４．５ｍｌ、カリウムｔ－ブトキシドを１．０Ｍ イソプロパノール溶液として０．４６ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}２．９ｍｇ（３μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝５，０００）を添加した。脱気操作後、水素を１０気圧まで圧入し、２５℃で２０時間撹拌しながら反応させた。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（実施例１２と同じ条件，ジアステレオマーのリテンションタイム １２．２分， １４．８分）で分析したところジアステレオマーの生成比は＞９９：１であった。粗生成物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し光学活性Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－３－イル－３－クロロ－フェニルメタノール４．８１ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）を９９％の収率で得た。鏡像異性体過剰率をＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ－Ｈ （２５ｃｍ）， ヘキサン／イソプロパノール／エタノール＝９８／１／１，１ｍｌ／分，２０℃，鏡像異性体のリテンションタイム３０．７分 および３８．２分）により分析したところ＞９９％ｅｅ（リテンションタイム３８．２分の鏡像異性体）であった。また、この鏡像異性体の比旋光度は［α］D＝－２５．０（ｃ＝１．０１， ＭｅＯＨ）を示した。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－(２－クロロ-フェニル)－メチル］－ピペリジンであることがわかった。
実施例１５
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－(２－チエニル)－メチル］－ピペリジンの製造
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－(２－チエニル)－メチル］－ピペリジンの製造
アルゴン雰囲気下、オートクレーブに、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－３－イル－２－チエニル－メタノン１．１８ｇ（４ｍｍｏｌ、ラセミ体）、イソプロパノール５．４ｍｌ、カリウムｔ－ブトキシドを０．１Ｍ イソプロパノール溶液として２．６ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}７．８ｍｇ（８．１μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝５００）を添加した。脱気操作後、水素を１０気圧まで圧入し、２５℃で２０時間撹拌しながら反応させた。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３（２５ｃｍ） アセトニトリル／水／ドデシル硫酸ナトリウム／１０％リン酸＝６００ｍｌ／４００ｍｌ／８ｇ／１ｍｌ， １ｍｌ／分，４０℃，ジアステレオマーのリテンションタイム ８．２分，９．２分）ジアステレオマーの生成比は＞９９：１であった。粗生成物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－３－イル－２－チエニル－メタノール１．１２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を９５％の収率で得た。鏡像異性体過剰率をＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ－Ｈ （２５ｃｍ）， ヘキサン／イソプロパノール／エタノール＝９２／３／５，１ｍｌ／分，２０℃，鏡像異性体のリテンションタイム１０．５分 および１３．１分）により分析したところ９９％ｅｅ（リテンションタイム１３．１分の鏡像異性体）であった。また、この鏡像異性体の比旋光度は［α］D＝＋７．７（ｃ＝１．０５， ＭｅＯＨ）を示した。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－(２－チエニル)－メチル］－ピペリジンであることがわかった。
実施例１６
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－(２－チエニル)－メチル］－ピペリジンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｐ-ｔｏｌｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝５００）に替えた以外は実施例１５と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比＞９９：１、単離収率９９％、９５％ｅｅで光学活性Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－３－イル－２－チエニル－メタノールを得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－(２－チエニル)－メチル］－ピペリジンであることがわかった。
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－(２－チエニル)－メチル］－ピペリジンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｐ-ｔｏｌｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝５００）に替えた以外は実施例１５と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比＞９９：１、単離収率９９％、９５％ｅｅで光学活性Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－３－イル－２－チエニル－メタノールを得た。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（３Ｓ）－３－[（Ｓ）－ヒドロキシ－(２－チエニル)－メチル］－ピペリジンであることがわかった。
実施例１７
（１Ｒ，８ａＲ）－１－フェニル－ヒドロキシ－オキサゾロ－[３，４－ａ]ピリジン－３－オンの製造
（１Ｒ，８ａＲ）－１－フェニル－ヒドロキシ－オキサゾロ－[３，４－ａ]ピリジン－３－オンの製造
アルゴン雰囲気下、オートクレーブに、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－ピペリジン－２－イル－フェニル－メタノン１．１８ｇ（４．０ｍｍｏｌ、ラセミ体）、イソプロパノール２．７ｍｌ、カリウムｔ－ブトキシドを０．１Ｍ イソプロパノール溶液として１．３ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}３．８ｍｇ（４μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝１，０００）を添加した。脱気操作後、水素を１０気圧まで圧入し、２５℃で２０時間撹拌しながら反応させた。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（実施例１と同条件、ジアステレオマーのリテンションタイム １３．０分，１５．３分）で分析したところ、ジアステレオマーの生成比は＞９９：１であった。粗生成物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、光学活性１－フェニル－ヘキサヒドロ－オキサゾロ－［３，４－ａ］ピリジン－３－オン０．８８８ｇ（４．０ｍｍｏｌ）が１００％の収率で得られた。鏡像異性体過剰率をＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ （２５ｃｍ）， ヘキサン／エタノール＝９５／５，１．０ｍｌ／分，２０℃，鏡像異性体のリテンションタイム１６．６分 および３１．２分）により分析したところ９６．７％ｅｅ （リテンションタイム３１．２分の異性体）であった。また、この鏡像異性体の比旋光度は［α］D＝＋９．６（ｃ＝１．２０， ＭｅＯＨ）を示した。この鏡像異性体は、分析の結果、（１Ｒ，８ａＲ）－１－フェニル－ヒドロキシ－オキサゾロ－[３，４－ａ]ピリジン－３－オンであることがわかった。
実施例１８
（１Ｒ，８ａＲ）－１－フェニル－ヒドロキシ－オキサゾロ－[３，４－ａ]ピリジン－３－オンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｐ-ｔｏｌｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝５００）に替えた以外は実施例１７と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比＞９９：１、単離収率９８％、８７％ｅｅで光学活性１－フェニル－ヘキサヒドロ－オキサゾロ－［３，４－ａ］ピリジン－３－オンを得た。この鏡像異性体は、分析の結果、（１Ｒ，８ａＲ）－１－フェニル－ヒドロキシ－オキサゾロ－[３，４－ａ]ピリジン－３－オンであることがわかった。
（１Ｒ，８ａＲ）－１－フェニル－ヒドロキシ－オキサゾロ－[３，４－ａ]ピリジン－３－オンの製造
ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}を、ＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｐ-ｔｏｌｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}（Ｓ／Ｃ＝５００）に替えた以外は実施例１７と同じ手法で反応させ、得られた粗生成物を精製した。この結果、ジアステレオマーの生成比＞９９：１、単離収率９８％、８７％ｅｅで光学活性１－フェニル－ヘキサヒドロ－オキサゾロ－［３，４－ａ］ピリジン－３－オンを得た。この鏡像異性体は、分析の結果、（１Ｒ，８ａＲ）－１－フェニル－ヒドロキシ－オキサゾロ－[３，４－ａ]ピリジン－３－オンであることがわかった。
実施例１９
Ｎ－ベンゾイル (２Ｒ)－２－[（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル]-ピペリジンの製造
Ｎ－ベンゾイル (２Ｒ)－２－[（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル]-ピペリジンの製造
アルゴン雰囲気下、オートクレーブに、Ｎ－ベンゾイル－ピペリジン－２－イル－フェニル－メタノン０．８８０ｇ（３ｍｍｏｌ、ラセミ体）、イソプロパノール２．２ｍｌ、カリウム－ｔ－ブトキシドを０．１Ｍ イソプロパノール溶液として２．１ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ} １４．４ｍｇ（１５μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝２００）を添加した。脱気操作後、水素を１０気圧まで圧入し、２５℃で２０時間撹拌しながら反応させた。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３（２５ｃｍ） アセトニトリル／水／ドデシル硫酸ナトリウム／１０％リン酸＝４００ｍｌ／６００ｍｌ／８ｇ／１ｍｌ， １ｍｌ／分，４０℃，ジアステレオマーのリテンションタイム ５．０分，６．３分）ジアステレオマーの生成比は＞９９：１であった。粗生成物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、光学活性Ｎ－ベンゾイル－ピペリジン－２－イル－フェニル－メタノール０．８３４ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）が９５％の収率で得られた。鏡像異性体過剰率をＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ－Ｈ （２５ｃｍ）， ヘキサン／エタノール／イソプロパノール＝８５／１０／５ １．０ｍｌ／分，２０℃，鏡像異性体のリテンションタイム１８．０分 および２１．４分）により分析したところ９６％ｅｅ（リテンションタイム１８．０分の鏡像異性体）であった。また、この鏡像異性体の比旋光度は［α］D＝－１１８．５（ｃ＝１．１０， ＭｅＯＨ）を示した。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル (２Ｒ)－２－[（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル]-ピペリジンであることがわかった。
実施例２０
Ｎ－ベンゾイル （２Ｒ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル]－ピロリジンの製造
Ｎ－ベンゾイル （２Ｒ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル]－ピロリジンの製造
アルゴン雰囲気下、オートクレーブに、Ｎ－ベンゾイル－ピロリジン－２－イル－フェニル－メタノン１．１１ｇ（４ｍｍｏｌ、ラセミ体）、イソプロパノール３．９ｍｌ、ジクロロメタン１．３ｍｌ、カリウム－ｔ－ブトキシドを０．１Ｍ イソプロパノール溶液として２．８ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ} １９．１ｍｇ（２０μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝２００）を添加した。脱気操作後、水素を１０気圧まで圧入し、２５℃で２０時間撹拌しながら反応させた。得られた粗生成物をＨＰＣＬ（ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＳＩＬ （２５ｃｍ）， ヘキサン／エタノール＝９８／２，ジアステレオマーのリテンションタイム１５．９分および２２．５分）で分析したところのジアステレオマーの生成比は９８：２であった。粗生成物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、光学活性Ｎ－ベンゾイル－ピペリジン－２－イル－フェニル－メタノール１．１０ｇ（３９ｍｍｏｌ）が９８％の収率で得られた。鏡像異性体過剰率をＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ－Ｈ （２５ｃｍ）， ヘキサン／エタノール／イソプロパノール＝８５／１０／５， １．０ｍｌ／分，２０℃，鏡像異性体のリテンションタイム３５．０分および４２．８分）により分析したところ９４％ｅｅ（リテンションタイム３５．０分の鏡像異性体）であった。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ベンゾイル （２Ｒ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル]－ピロリジンであることがわかった。
実施例２１
(２Ｓ)－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル]－テトラヒドロフランの製造
(２Ｓ)－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル]－テトラヒドロフランの製造
アルゴン雰囲気下、オートクレーブに、フェニル－（テトラヒドロフラン－２－イル）－メタノン０．５２９ｇ（３ｍｍｏｌ、ラセミ体）、イソプロパノール１．９８ｍｌ、カリウム－ｔ－ブトキシドを０．１Ｍ イソプロパノール溶液として１．０２ｍｌ（０．１０２ｍｍｏｌ）、およびＲｕＣｌ2{(Ｓ)-ｂｉｎａｐ}{(Ｒ)-ｄｍａｐｅｎ}５．８ｍｇ（６μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝５００）を添加した。脱気操作後、水素を１０気圧まで圧入し、２５℃で２０時間撹拌しながら反応させた。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィー（β－ＤＥＸ １２０（３０ｍ×０．２５μｍ）、１２０℃、２０分、５℃／分、１５０℃、６０分、キャリアガス：ヘリウム （１００ｋＰａ）、検出器：ＦＩＤ、４つの異性体のリテンションタイム５４．１分、５５．１分、５６．６分、５８．３分）ジアステレオマーの生成比は９５：５であった。粗生成物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、光学活性フェニル－（テトラヒドロフラン－２－イル）－メタノール０．４９１ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）が９２％の収率で得られた。鏡像異性体過剰率を上記と同条件のガスクロマトグラフィーで分析したとろ９９％ｅｅ（リテンションタイム５８．３分の鏡像異性体）であった。この鏡像異性体は、分析の結果、(２Ｓ)－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル]－テトラヒドロフランであることがわかった。
実施例２２
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－（３Ｓ）－３－［（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル－]－ピロリジンの製造
Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－（３Ｓ）－３－［（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル－]－ピロリジンの製造
アルゴン雰囲気下、オートクレーブに、Ｎ－ベンゾイル－ピロリジン－３－イル－フェニル－メタノン１．１０ｇ（４ｍｍｏｌ、ラセミ体）、イソプロパノール２．７ｍｌ、カリウム－ｔ－ブトキシドを０．１Ｍ イソプロパノール溶液として１．３ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）、およびＲｕＣｌ2｛（Ｓ）－ｂｉｎａｐ｝｛（Ｒ）－ｄｍａｐｅｎ｝３．８ｍｇ（４μｍｏｌ，Ｓ／Ｃ＝１，０００）を添加した。脱気操作後、水素を１０気圧まで圧入し、２５℃で２０時間撹拌しながら反応させた。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（実施例１５と同条件，ジアステレオマーのリテンションタイム ８．４分，９．１分）で分析したところ、ジアステレオマーの生成比は７５：２５であった。粗生成物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、光学活性Ｎ－ベンゾイル－ピペリジン－２－イル－フェニル－メタノール０．８３３ｇ（３．０ｍｍｏｌ）が７５％の収率で得られた。鏡像異性体過剰率をＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ－Ｈ （２５ｃｍ）， ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０，１．０ｍｌ／分，２０℃，鏡像異性体のリテンションタイム１５．８分 および２０．３分）により分析したところ９８％ｅｅ（リテンションタイム１５．８分の鏡像異性体）であった。この鏡像異性体は、分析の結果、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－（３Ｓ）－３－［（Ｓ）－ヒドロキシ－フェニル－メチル－]－ピロリジンであることがわかった。
本発明を詳細に説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、様々な修正や変更を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
本出願は、２０１０年１２月１５日出願の日本特許出願２０１０－２７９４１２及び２０１１年４月１８日出願の日本特許出願２０１１－０９２５１１に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。また、明細書中に記載の文献の全ての内容も、参照として取り込まれる。
本出願は、２０１０年１２月１５日出願の日本特許出願２０１０－２７９４１２及び２０１１年４月１８日出願の日本特許出願２０１１－０９２５１１に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。また、明細書中に記載の文献の全ての内容も、参照として取り込まれる。
Claims (6)
- 式（I）で表されるカルボニル化合物を、式（II）で表されるルテニウム化合物と塩基との存在下に水素化することを含む、式（IIIａ）、式（IIIｂ）、式（IIIｃ）または式（IIIｄ）で表される光学活性アルコール化合物のいずれかを製造する方法。
Ｒは無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、無置換の若しくは置換基を有する５～８員環ヘテロアリール基、または無置換の若しくは置換基を有するビニル基を示す。
Ｈｅｔは無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環を示す。
＊は該炭素原子が不斉炭素であることを示す。）
Ｐｘは光学活性若しくはラセミ体のホスフィン配位子を示す。
ｎはＰｘの数を示し且つ１または２である。
Ａは光学活性若しくはラセミ体のジアミン配位子を示す。
ただし、ＰｘとＡとの両方がラセミ体であることはない。）
- 式（I）中の、Ｈｅｔが５～７員ヘテロ環である、請求項１に記載の製造方法。
- 式（II）中の、Ａが、式（IIａ）、式（IIｂ）、式（IIｃ）、式（IIｄ）または式（IIｅ）で表される配位子である、請求項１または２に記載の製造方法。
Ｒ1ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2（ＮＲ2Ｒ3） （IIａ）
Ｒ1ＣＨ（ＮＲ2Ｒ3）ＣＨ2（ＮＨ2） （IIｂ）
（Ｈ2Ｎ）ＨＲ4Ｃ－Ｂ－ＣＨＲ4（ＮＨ2） （IIｃ）
Ｒ1ＣＨ（ＮＨ2）ＣＲ5Ｒ5（ＮＨ2） （IIｄ）
Ｒ1ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ1ＣＨ（ＮＨ2） （IIｅ）
（式（IIａ）、式（IIｂ）、式（IIｃ）、式（IIｄ）および式（IIｅ）中、
Ｒ1は、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、または無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基を示す。
Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、または無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基を示す。Ｒ2とＲ3は結合して環を形成してもよい。ただし、Ｒ2とＲ3との両方が水素原子であることはない。
Ｒ4は、水素原子、無置換の若しくは置換基を有するＣ１～２０アルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ２～２０アルケニル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ３～８シクロアルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ７～２０アラルキル基、無置換の若しくは置換基を有するＣ６～１０アリール基、または無置換の若しくは置換基を有する３～８員ヘテロ環基を示す。
Ｂは、無置換の若しくは置換基を有するエチレン基、または無置換の若しくは置換基を有するヘテロ環の２価基を示す。Ｂが複数の置換基を有するエチレン基の場合、当該複数の置換基同士が結合して環を形成してもよい。） - 式（II）中、Ｐｘが光学活性なホスフィン配位子である、請求項１～３いずれか１項に記載の製造方法。
- 式（II）中、Ｐｘが軸不斉を有する２座のホスフィン配位子である、請求項１～４いずれか１項に記載の製造方法。
- 式（II）中、Ａが光学活性なジアミン配位子である、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
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- 2011-12-13 JP JP2012548794A patent/JP5616977B2/ja active Active
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 18, no. 20, 2008, pages 5550 - 5553 * |
| JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 73, no. 22, 2008, pages 9084 - 9093 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020505336A (ja) * | 2017-02-21 | 2020-02-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | キラルピロリジン−２−イル−メタノール誘導体の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5616977B2 (ja) | 2014-10-29 |
| JPWO2012081585A1 (ja) | 2014-05-22 |
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