WO2012011485A1 - 乳癌患者に対する化学療法の治療効果予測方法 - Google Patents

乳癌患者に対する化学療法の治療効果予測方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2012011485A1
WO2012011485A1 PCT/JP2011/066414 JP2011066414W WO2012011485A1 WO 2012011485 A1 WO2012011485 A1 WO 2012011485A1 JP 2011066414 W JP2011066414 W JP 2011066414W WO 2012011485 A1 WO2012011485 A1 WO 2012011485A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
breast cancer
salt
taxane
crp
therapeutic effect
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/066414
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
俊範 岡
Original Assignee
大鵬薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大鵬薬品工業株式会社 filed Critical 大鵬薬品工業株式会社
Publication of WO2012011485A1 publication Critical patent/WO2012011485A1/ja

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Definitions

  • the present invention relates to (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid in breast cancer patients (
  • the present invention relates to a method for predicting the therapeutic effect on combination chemotherapy using the following “TSU-68”) or a salt thereof and a taxane drug.
  • Breast cancer is one of the most prevalent solid cancers worldwide, and the trend will continue to increase, so it is extremely important to expand the options for effective treatments for breast cancer.
  • Breast cancer treatment methods include surgical treatment, radiation treatment, hormonal therapy and chemotherapy, and treatment based on an algorithm is performed according to the progress of breast cancer. In the case of metastatic breast cancer, surgical treatment is generally not applicable, so systemic therapy such as hormonal therapy and chemotherapy is often applied.
  • Chemotherapy is considered preferentially.
  • Typical chemotherapeutic agents are anthracyclines such as adriamycin and epirubicin and taxanes such as paclitaxel, docetaxel and abraxane, and therapies containing these are positioned as standard chemotherapy.
  • Non-patent Document 1 chemotherapeutic agents have contributed to life extension as treatment of metastatic breast cancer or postoperative adjuvant therapy (Non-patent Document 1), but the contribution is not sufficient and expected taxane drugs However, the survival has not been dramatically extended (Non-patent Document 2).
  • TSU-68 one of the molecular targeting drugs, inhibits tyrosine phosphorylation of Flk-1 (also referred to as “KDR”), a receptor for vascular endothelial growth factor (hereinafter referred to as “VEGF”).
  • Flk-1 also referred to as “KDR”
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • It is a low molecular weight compound that suppresses the supply of oxygen and nutrients by inhibiting the formation of blood vessels in tumor tissue and suppresses tumor growth and metastasis. It has also been confirmed in vitro that it inhibits tyrosine phosphorylation of PDGF receptor and FGF receptor involved in intracellular signal transduction in addition to VEGF receptor.
  • Non-patent Document 3 As a result of examining the antitumor effect of TSU-68 alone orally in a nude mouse in vivo model transplanted subcutaneously with various human cancer cell lines, it has a tumor growth inhibitory effect on lung cancer, colon cancer, uterine cancer, breast cancer, etc. It is recognized (Non-patent Document 3). In addition, it has been reported that a combination chemotherapy of TSU-68 and docetaxel is effective in clinical trials for patients with metastatic breast cancer (Non-patent Document 4).
  • the present invention relates to a method for predicting a therapeutic effect on chemotherapy using an antitumor agent containing TSU-68 or a salt thereof and a taxane drug, particularly docetaxel, in a breast cancer patient, and sufficient therapeutic effect of the chemotherapy by the method.
  • An object of the present invention is to provide an antitumor agent for treating a breast cancer patient predicted to have a high
  • CRP C-reactive protein
  • the present invention is as follows.
  • (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4- in breast cancer patients comprising the following steps (1) to (3) A method for predicting the therapeutic effect of combination chemotherapy using dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof and a taxane drug: (1) a step of measuring the expression level of CRP contained in a biological sample collected from the patient, (2) a step of comparing the CRP expression level obtained in the step (1) with a corresponding cut-off point set in advance; and (3) as a result of the comparison in the step (2), the CRP expression level is If above the cut-off point, (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole- for the patient A step of predicting that there is a high possibility that combination chemotherapy using 3-propanoic acid or a salt thereof
  • a method for treating breast cancer comprising: (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) by any of the methods [1] to [5] )
  • (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof and a taxane Administering the antitumor agent containing the above-mentioned method.
  • the present invention makes it possible to predict the therapeutic effect on combination chemotherapy using TSU-68 or a salt thereof and a taxane drug in breast cancer patients.
  • combination chemotherapy using TSU-68 or a salt thereof and a taxane drug can be accurately provided only for breast cancer patients who are expected to have a therapeutic effect, and unnecessary chemotherapy can be omitted.
  • the burden on the patient can be reduced, and it is also preferable in terms of medical economy.
  • the present invention predicts the therapeutic effect of combined chemotherapy using TSU-68 or a salt thereof and a taxane drug in breast cancer patients based on the expression level of CRP in the patient. Specifically, when the expression level of the CRP of the breast cancer patient is higher than the cut-off point compared with the corresponding cut-off point, the TSU-68 or its salt and taxane system for the patient It is predicted that there is a high possibility that combination chemotherapy using drugs has a sufficient therapeutic effect.
  • Combination chemotherapy shows a sufficient therapeutic effect means that combination chemotherapy using TSU-68 or a salt thereof and a taxane is significantly superior in breast cancer patients compared to monotherapy with a taxane It means to show a therapeutic effect.
  • the “therapeutic effect” can be evaluated by a tumor reducing effect or an extension of the overall survival period.
  • “Combination chemotherapy using TSU-68 or a salt thereof and a taxane-based drug” means a chemotherapy including the combined administration of two drugs of TSU-68 or a salt thereof and a taxane-based drug to a breast cancer patient Means. “Co-administration” includes administration of the two drugs simultaneously, as well as different times (eg, within 24 hours, more typically within about 1-8 hours, more typically within 1-4 hours). ) And different days (eg, within 10 days, more typically within 1-5 days, and more typically within 1-2 days).
  • TSU-68 is (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid It is known that it has a tumor growth inhibitory effect on solid cancers such as liver cancer, lung cancer, colon cancer, uterine cancer, breast cancer and the like. TSU-68 or a salt thereof can be produced by a known method, for example, the method described in JP-T-2002-516310.
  • the salt of TSU-68 is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.
  • salts obtained by reaction with organic acids such as p-toluenesulfonic acid and salicylic acid.
  • taxane drug examples include, in addition to drugs such as paclitaxel and docetaxel, derivatives thereof such as albumin-bound paclitaxel (trade name: Abraxane (registered trademark)) and the like. It is not limited. Docetaxel is preferable.
  • Docetaxel is (2R, 3S) -3- (tert-butyloxycarbonylamino) -2-hydroxy-3-phenylpropionic acid (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 10R, 13S) ) -4-Acetoxy-2- (benzoyloxy) -5,4- (epoxymethano) -1,7,10-trihydroxy-8,12,15,15-tetramethyl-9-oxotricyclo [9.
  • 3.1.0 3,8 ] is a known taxane antitumor agent represented by pentadecan-11-en-13-yl, such as breast cancer, non-small cell lung cancer, stomach cancer, head and neck cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, It is known to exert a tumor growth inhibitory effect on endometrial cancer, prostate cancer and the like.
  • the “docetaxel” in the present invention includes not only docetaxel but also hydrates such as docetaxel trihydrate. Docetaxel can be produced by a known method, for example, the method described in Japanese Patent Publication No. 06-051689.
  • TSU-68 or a salt thereof and a taxane drug can be used in the form of an antitumor agent.
  • Antitumor agents may be formulated into a single dosage form (single dosage form) as a combination drug (preparation containing a plurality of active ingredients) containing TSU-68 or a salt thereof and a taxane drug, or simultaneously or
  • the active ingredient may be formulated into a plurality of dosage forms as a single agent (multi-drug form) so that they can be used separately at intervals.
  • TSU-68 or a salt thereof or a taxane drug it is preferable to use TSU-68 or a salt thereof or a taxane drug as a single agent containing each as an active ingredient in a multi-drug form formulated into a plurality of dosage forms.
  • the dosage form of the antitumor agent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment.
  • oral agents tablettes, coated tablets, powders, granules, capsules, liquids, etc.
  • injections Suppositories, patches, ointments and the like can be exemplified.
  • the antitumor agent containing TSU-68 or a salt thereof is preferably in the form of an oral agent, and the antitumor agent containing a taxane drug is preferably in the form of an injection.
  • each antitumor agent may be individually manufactured, packaged and distributed. Alternatively, all or part of various antitumor agents may be produced, packaged and distributed as a single package (kit formulation) suitable for combined administration.
  • the antitumor agent can be prepared by a generally known method using a pharmacologically acceptable carrier.
  • a pharmacologically acceptable carrier include various types commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, pH.
  • examples include regulators, buffers, stabilizers, colorants, flavoring agents, and flavoring agents.
  • excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, maltose, mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, inositol, dextran, sorbitol, albumin, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silica
  • examples include acids, methylcellulose, glycerin, sodium alginate, gum arabic, and mixtures thereof.
  • the lubricant include purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol, and a mixture thereof.
  • binder examples include simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl pyrrolidone, carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose, ethyl cellulose, water, ethanol, potassium phosphate, and a mixture thereof.
  • disintegrant examples include dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose and mixtures thereof. Is mentioned.
  • Examples of the diluent include water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and mixtures thereof.
  • Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid, thiolactic acid, and a mixture thereof.
  • Examples of the isotonic agent include sodium chloride, boric acid, glucose, glycerin and a mixture thereof.
  • Examples of the pH adjuster and buffer include sodium citrate, citric acid, sodium acetate, sodium phosphate, and mixtures thereof.
  • Examples of soothing agents include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, and mixtures thereof.
  • the dosage of the active ingredient contained in the anti-tumor agent is appropriately determined according to the patient's age, weight, sex, stage, presence / absence of metastasis, treatment calendar, presence / absence of other anti-tumor agents, etc.
  • TSU-68 or a salt thereof is preferably 100 to 3000 mg / day, more preferably 200 to 1600 mg / day, and particularly preferably 400 to 800 mg / day.
  • Taxanes is preferably 20 ⁇ 400mg / m 2 / day , more preferably 30 ⁇ 300mg / m 2 / day , particularly preferably 60 ⁇ 250mg / m 2 / day .
  • the administration schedule of the antitumor agent can be appropriately selected depending on conditions such as the patient's age, weight, sex, stage, presence / absence of metastasis, treatment calendar, and the like.
  • an antitumor agent containing TSU-68 or a salt thereof is administered once a day or divided into 2 to 4 times daily for 14 to 28 days
  • An antitumor agent containing a taxane drug is preferably administered at an interval of 2 to 4 weeks.
  • the administration schedule can be repeated once or a plurality of times.
  • breast cancer includes not only breast cancer as a primary cancer but also breast cancer that has recurred locally and metastatic breast cancer that has metastasized to other tissues (for example, lungs).
  • breast cancer includes breast cancer resistant to an antitumor agent containing an anthracycline drug. From the viewpoint of therapeutic effect, breast cancer is more preferably resistant to an antitumor agent containing an anthracycline drug.
  • breast cancer resistant to anti-tumor agents containing anthracycline drugs means within 6 months after the completion of treatment using anthracycline anti-tumor agents such as adriamycin, epirubicin, pirarubicin, daunorubicin, aclarubicin, etc. Refers to breast cancer that is exacerbated.
  • CRP is a protein that appears in blood when an inflammatory reaction or tissue destruction occurs in the body, and is used as a biomarker of inflammation.
  • the base sequence and amino acid sequence of human CRP are known.
  • the base sequence is registered with GenBank as accession number X56214, and the amino acid sequence is registered with GenBank as accession number CAA39671. In the present invention, these sequence information is used. can do.
  • the base sequence and amino acid sequence of human CRP are represented by SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 2, respectively, which can be used.
  • the human CRP base sequence includes a protein having a deletion, substitution, addition or insertion of 1 to several nucleotides in the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 and having the activity of the protein.
  • a nucleotide sequence encoding is also included.
  • the range of “1 to several” is not particularly limited, for example, 1 to 10, preferably 1 to 7, more preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, or 1 or 2 It is a piece.
  • the base sequence of human CRP hybridizes under stringent conditions with a base sequence consisting of a sequence complementary to the base sequence represented by SEQ ID NO: 1, and encodes a protein having human CRP activity. Is also included.
  • the stringent condition refers to a condition in which a so-called specific hybrid is formed and a non-specific hybrid is not formed.
  • 2 to 6 ⁇ SSC composition of 1 ⁇ SSC: 0.15M NaCl, 0.015M sodium citrate, pH 7.0
  • 0.1-0.5% SDS in a solution containing 42-55 ° C. hybridized
  • 0.1-0.2 ⁇ SSC and 0.1 This refers to conditions for washing at 55 to 65 ° C. in a solution containing 0.5% SDS.
  • the base sequence of human CRP includes the base sequence represented by SEQ ID NO: 1 and BLAST (Basic Local Alignment Tool at the National Center for Biological Information (basic local alignment search tool of the US National Biological Information Center)), etc. , Default or default parameters), comprising a nucleotide sequence having an identity of 80% or more, more preferably 90% or more, most preferably 95% or more, and having human CRP activity
  • SEQ ID NO: 1 and BLAST (Basic Local Alignment Tool at the National Center for Biological Information (basic local alignment search tool of the US National Biological Information Center)), etc. , Default or default parameters), comprising a nucleotide sequence having an identity of 80% or more, more preferably 90% or more, most preferably 95% or more, and having human CRP activity
  • a base sequence encoding a protein is also included.
  • the amino acid sequence of human CRP has an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 having 1 to several amino acid deletions, substitutions, additions or insertions and has human CRP activity. Sequences are also included. The range of “1 to several” is as defined above.
  • the amino acid sequence of human CRP is 80% or more, preferably 85% or more when calculated using the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 and BLAST or the like (for example, default or default parameters).
  • an amino acid sequence consisting of an amino acid sequence having 90% or more, for example, 93% or more, 95% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more and having human CRP activity is also included.
  • Activity of human CRP means an action that is involved in bacterial aggregation and activates the classical pathway of complement, and the presence or absence of the activity is evaluated by a precipitation reaction using C polysaccharide of pneumococci. be able to.
  • the expression level of CRP can be performed using a biological sample derived from a patient.
  • biological samples include body fluids (blood, urine, etc.), tissues, extracts thereof, and cultures of collected tissues. In view of the ease of collection, body fluids, particularly blood such as peripheral blood is preferable.
  • a method for collecting a biological sample a method according to the type of the biological sample can be selected as appropriate. Preparation of DNA, RNA, and protein from a biological sample can be performed by a generally known method.
  • the prediction method of the present invention uses the expression level of CRP as an index, but the expression level may be the expression level of mRNA or the expression level of protein.
  • the expression level of CRP mRNA is determined by Northern blot method, quantitative or semi-quantitative PCR method (for example, RT-PCR method, real-time PCR method), in, using a probe or primer that specifically hybridizes with CRP mRNA. It can be measured according to a known gene expression level measurement method such as a situ hybridization method. The expression level can be evaluated by a ratio based on a protein / gene (eg, a housekeeping gene such as ⁇ -actin or its expressed protein) that always expresses a certain range of quantity.
  • a protein / gene eg, a housekeeping gene such as ⁇ -actin or its expressed protein
  • the protein expression level of CRP is determined by using an antibody that specifically recognizes CRP, latex agglutination method, enzyme immunoassay method, radioimmunoassay method, fluorescent immunoassay method, ELISA method, Western blotting method, immune tissue It can be measured by performing a known immunological assay such as chemical staining, and latex agglutination is preferred.
  • the latex agglutination method is a method in which a suspension of latex particles adsorbed with anti-human CRP antibody is mixed with a specimen, and latex particles are aggregated by binding CRP and anti-human CRP antibody on the surface of the latex particles. Is a well-known and commonly used technique for quantifying CRP in a specimen from a calibration curve using a standard solution with a known concentration (Japane journal of veterinary research (1992); 40 (1) : 1-12.).
  • the antibody is not particularly limited as long as it specifically recognizes CRP, and may be any of a monoclonal antibody and a polyclonal antibody.
  • Fab, F (ab ′) 2, Fab ′, scFv, diabody, dsFv and It may be an antibody fragment such as a peptide containing CDR.
  • the antibody can be produced according to a generally known method (for example, Current protocol in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (1987), Publish. John Wiley and Sons. Section 1.1.1-11.1). .
  • Commercially available antibodies and quantification kits may be used.
  • N-assay LA CRP-S nittobo manufactured by Nittobo Medical
  • the prediction method of the present invention is a combination chemotherapy using TSU-68 or a salt thereof and a taxane drug for the patient. Predicts that there is a high probability that it will show dramatic therapeutic effects.
  • the cut-off point can be determined by various statistical analysis methods from the CRP expression level measured in advance.
  • the CRP cutoff point can be specified as one of the following values.
  • the progression-free survival rate and the hazard ratio can be determined by known methods.
  • the point is preferably 0.02 to 0.53 mg / dl, particularly preferably 0.07 to 0.53 mg / dl.
  • each cut-off point varies depending on various conditions such as the object to be measured and the type of measurement method, so it is necessary to set in advance according to the conditions. Cut-off points are the measurement target (number of patients, age, gender, weight, health condition, disease state, biological sample type) and measurement method (whether the expression product of a gene or protein is to be measured), It may vary depending on measurement conditions (for example, primer, probe sequence, label type, antibody type and sensitivity when the expression product is a protein), statistical techniques, and the like in the measurement of gene expression product (mRNA).
  • measurement target number of patients, age, gender, weight, health condition, disease state, biological sample type
  • measurement method whether the expression product of a gene or protein is to be measured
  • It may vary depending on measurement conditions (for example, primer, probe sequence, label type, antibody type and sensitivity when the expression product is a protein), statistical techniques, and the like in the measurement of gene expression product (mRNA).
  • the present invention also provides a TSU- for treating a breast cancer patient predicted to be highly likely to have a sufficient therapeutic effect by a combination chemotherapy using TSU-68 or a salt thereof and a taxane based on the prediction method.
  • the present invention relates to an antitumor agent for jointly administering 68 or a salt thereof and a taxane drug.
  • the antitumor agent has the above form.
  • the present invention also relates to a method for selecting a patient who is predicted to have a sufficient therapeutic effect on combination chemotherapy using TSU-68 or a salt thereof and a taxane drug from breast cancer patients.
  • the method includes the following steps (1) to (3): (1) a step of measuring the expression level of CRP contained in a biological sample collected from a breast cancer patient, (2) a step of comparing the CRP expression level obtained in the step (1) with a corresponding cut-off point set in advance; and (3) as a result of the comparison in the step (2), the CRP expression level is Predicting and certifying a patient who is higher than the cut-off point as a patient who is highly likely to show a sufficient therapeutic effect on combination chemotherapy using TSU-68 or a salt thereof and a taxane drug.
  • the present invention further relates to a method of treating breast cancer patients with combination chemotherapy using TSU-68 or a salt thereof and a taxane drug.
  • the method includes the following steps (1) to (4): (1) a step of measuring the expression level of CRP contained in a biological sample collected from a breast cancer patient, (2) a step of comparing the CRP expression level obtained in the step (1) with a corresponding cut-off point set in advance; (3) As a result of the comparison in the above step (2), a patient having a higher CRP expression level than the cut-off point can be treated sufficiently with respect to chemotherapy using TSU-68 or a salt thereof and a taxane drug.
  • the cut-off point described above can be used as the CRP cut-off point used in the selection and treatment method.
  • the steps (1) to (3) used in the selection and treatment method can be performed in the same manner as the prediction method.
  • Example 1 Calculation of cut-off point Clinical trial of combination therapy group using TSU-68 and docetaxel and docetaxel monotherapy group for patients with metastatic breast cancer who have a history of treatment with anthracycline drugs The measurement of the CRP expression level in the blood was carried out.
  • the anthracycline drugs previously used were mainly adriamycin (registered trademark).
  • TSU-68 400 mg was orally administered twice daily after breakfast and dinner within 8 days after study registration.
  • 21 days after the start of administration was taken as one cycle.
  • docetaxel was intravenously infused at a dose of 60 mg / m 2 over 1 hour based on the body surface area, and this was repeated every 3 weeks. Even when moving to the next cycle, the initial dose was administered without adjusting the dose due to weight loss or increase.
  • docetaxel monotherapy was performed as a control.
  • the dose of docetaxel was 60 mg / m 2 as in the combination therapy group using TSU-68 and docetaxel.
  • Table 1 shows the results of the combination therapy using TSU-68 and docetaxel and the docetaxel monotherapy group in this study.
  • the expression level of CRP was quantified using N-assay LA CRP-S nittobo (Nittobo Medical Co., Ltd.), which has been approved as an in vitro diagnostic drug, using blood collected before the start of administration in both treatment groups.
  • the cutoff point was determined by the following analysis method.
  • a cut-off point for dividing patients into a high CRP expression group and a low CRP expression group was calculated. The cutoff point was 0.02 to 0.53 mg / dl.
  • a cut-off point for dividing patients into a high CRP expression group and a low CRP expression group was calculated. The cutoff point was 0.07 to 0.53 mg / dl.
  • Example 2 Therapeutic effect in patients selected using CRP expression level as an index Using the cut-off point values calculated in Example 1, patients are divided into high value groups and low value groups, and TSU-68 and We compared the median overall survival in the combination therapy group using docetaxel and the docetaxel monotherapy group.
  • the prediction method of the present invention makes it possible to accurately provide a combination therapy using TSU-68 and docetaxel only to a breast cancer patient who can sufficiently expect a therapeutic effect. Thereby, unnecessary chemotherapy can be omitted, the burden on the patient can be reduced, and it is also beneficial in terms of medical economy.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　乳癌患者における化学療法の治療効果を予測する方法および当該化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された癌患者を治療するための抗腫瘍剤の提供。　ＣＲＰの発現量を指標とする乳癌患者における化学療法の治療効果を予測する方法および当該予測する方法により治療効果を示す可能性が高いと予測された癌患者を治療するための抗腫瘍剤。

Description

乳癌患者に対する化学療法の治療効果予測方法
　本発明は、乳癌患者における（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸（以下「ＴＳＵ－６８」と記載）又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法に対する治療効果を予測する方法に関する。
　乳癌は、全世界的にみて最も罹患率の高い固形癌の１つであり、その傾向は今後も増加の一途を辿ると考えられることから、乳癌に対する有効な治療法の選択肢を広げることは極めて重要と考えられる。乳癌の治療法には、外科的治療、放射線治療、ホルモン療法及び化学療法があり、乳癌の進展度にあわせて、アルゴリズムに基づいた治療が行われている。転移性乳癌の場合は、一般的に外科的治療が適用できないため、ホルモン療法及び化学療法等の全身療法が適用されることが多いが、ホルモン療法に耐性を示す場合や遠隔転移を伴う場合などには、化学療法が優先的に考慮される。代表的な化学療法剤は、アドリアマイシン、エピルビシン等のアントラサイクリン系薬剤とパクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン等のタキサン系薬剤であり、これらを含む療法が標準的化学療法として位置付けられている。しかし、これまで、化学療法剤は転移性乳癌の治療あるいは術後補助療法として延命に貢献してきたが（非特許文献１）、その貢献度は充分とは言い難く、また期待されたタキサン系薬剤も飛躍的に生存を延長するには至っていない（非特許文献２）。
　一方、分子標的薬のひとつであるＴＳＵ－６８は、血管内皮の増殖因子（以下、「ＶＥＧＦ」と記載）受容体であるＦｌｋ－１（「ＫＤＲ」ともいう）のチロシンのリン酸化を阻害し、腫瘍組織における血管の新生を抑制することで酸素と栄養の供給を断ち、腫瘍の増殖と転移を抑制する低分子化合物である。また、ＶＥＧＦ受容体の他に細胞内シグナル伝達に関与するＰＤＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体等のチロシンリン酸化も阻害することがｉｎ　ｖｉｔｒｏにて確認されている。各種ヒト癌細胞株を皮下に移植したヌードマウスｉｎ　ｖｉｖｏモデルにおけるＴＳＵ－６８単独経口投与時の抗腫瘍効果を検討した結果、肺癌、大腸癌、子宮癌、乳癌などに対して腫瘍増殖抑制効果が認められている（非特許文献３）。また、転移性乳癌患者を対象とした臨床試験において、ＴＳＵ－６８とドセタキセルの併用化学療法が奏効することが報告されている（非特許文献４）。
　以上のとおり、乳癌を治療する各種併用化学療法が精力的に開発されているが、現状においてその治療効果は満足できるものではなく、さらに優れた化学療法が求められている。
Ｌａｎｃｅｔ（１９９８）；３５２：９３０－９４２． Ｐｒｏｃ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ（１９９８）；１７：１０１ａ Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　（２０００）；６０：４１５２－６０，２０００． Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　Ｔｒｅａｔ（２００６）；１００．Ｓｕｐｐｌ．１：Ｓ７３
　本発明は、乳癌患者におけるＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤、特にドセタキセルを含有する抗腫瘍剤を用いた化学療法に対する治療効果を予測する方法並びに当該方法により当該化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された乳癌患者を治療するための抗腫瘍剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、乳癌患者に対する化学療法について研究を重ねた結果、Ｃ反応性蛋白（Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ：以下「ＣＲＰ」と記載）の発現量が高い乳癌患者において、ＴＳＵ－６８及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法が顕著に奏効することを見出し、本発明を完成するに至った。これまでに、乳癌患者において当該併用化学療法の選択に際しＣＲＰの発現量を指標にできることは全く知られていない。
　すなわち本発明は、以下のとおりである。
［１］　下記工程（１）～（３）を含む、乳癌患者における（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法の治療効果を予測する方法：
　（１）該患者から採取された生体試料に含まれるＣＲＰの発現量を測定する工程、
　（２）上記工程（１）で得られたＣＲＰの発現量を、予め設定した対応するカットオフポイントと比較する工程、及び
　（３）上記工程（２）における比較の結果、ＣＲＰの発現量が該カットオフポイントよりも高い場合、該患者に対する（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測する工程。
［２］　乳癌が、転移性乳癌である［１］の方法。
［３］　乳癌が、アントラサイクリン系薬剤を含有する抗腫瘍剤に耐性の乳癌である［１］又は［２］の方法。
［４］　（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤が、（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩を含有する製剤とタキサン系薬剤を含有する製剤からなるキットである、［１］～［３］のいずれかの方法。
［５］　タキサン系薬剤が、ドセタキセルである［１］～［４］のいずれかの方法。
［６］　乳癌を治療する方法であって、［１］～［５］のいずれかの方法により（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された乳癌患者に対して、（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤を含有する抗腫瘍剤を投与することを含む、上記方法。
［７］　［１］～［５］のいずれかの方法により（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された乳癌患者における乳癌の治療に使用するための、（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤を含有する抗腫瘍剤。
　本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2010-164081号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
　本発明は、乳癌患者において、ＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法に対する治療効果を予測することを可能にする。これにより、治療効果が見込める乳癌患者に対してのみ、ＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法を的確に提供することができ、また不要な化学療法を省くことができることから、患者の負担を軽減できると共に、医療経済的にも好ましい。
　本発明は、乳癌患者におけるＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法の治療効果を、当該患者のＣＲＰの発現量に基づき予測するものである。詳細には、乳癌患者のＣＲＰの発現量を予め設定した対応するカットオフポイントと比較して、当該発現量がカットオフポイントよりも高い場合に、当該患者に対するＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測するものである。
　「併用化学療法が十分な治療効果を示す」とは、乳癌患者において、タキサン系薬剤の単独療法と比較してＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法が顕著に優れた治療効果を示すことを意味する。本発明において、「治療効果」は、腫瘍縮小効果或いは全生存期間の延長などにより評価することができる。
　「ＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法」とは、ＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤の２種の薬剤を乳癌患者に対して併用投与することを含む化学療法を意味する。「併用投与」には、上記２種の薬剤を同時に投与すること、ならびに異なる時間（例えば、２４時間以内、より一般的には約１～８時間以内、さらに一般的には１～４時間以内）および異なる日にち（例えば、１０日以内、より一般的には１～５日以内、さらに一般的には１～２日以内）に投与することを含む。
　「ＴＳＵ－６８」とは、（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸で示される公知の血管新生阻害剤であり、肝癌、肺癌、大腸癌、子宮癌、乳癌などの固形癌に腫瘍増殖抑制効果を奏することが知られている。ＴＳＵ－６８又はその塩は、公知の方法、例えば特表２００２－５１６３１０号公報に記載の方法により製造できる。
　ＴＳＵ－６８の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸との反応により得られる塩が例示できる。
　本発明において利用し得る「タキサン系薬剤」としては、パクリタキセル、ドセタキセルなどの薬剤の他に、それらの誘導体、例えばアルブミン結合パクリタキセル（商品名：アブラキサン（登録商標））等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくはドセタキセルである。
　「ドセタキセル」とは、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピオン酸（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ）－４－アセトキシ－２－（ベンゾイルオキシ）－５，４－（エポキシメタノ）－１，７，１０－トリヒドロキシ－８，１２，１５，１５－テトラメチル－９－オキソトリシクロ［９．３．１．０3,8］ペンタデカン－１１－エン－１３－イルで示される公知のタキサン系抗腫瘍剤であり、乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、子宮体癌、前立腺癌等に腫瘍増殖抑制効果を奏することが知られている。なお、本発明における「ドセタキセル」には、ドセタキセルだけではなく、ドセタキセル三水和物等の水和物をも含むものである。ドセタキセルは、公知の方法、例えば特公平０６－０５１６８９号公報に記載の方法により製造できる。
　ＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤は抗腫瘍剤の形態で用いることができる。
抗腫瘍剤は、ＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を配合した配合剤（複数の有効成分を含有する製剤）として一の剤型に製剤化したもの（１剤型形態）でも、同時に又は間隔を空けて別々に使用できるように、上記有効成分を単剤として複数の剤型に製剤化したもの（多剤型形態）であってもよい。このうち、ＴＳＵ－６８若しくはその塩又はタキサン系薬剤をそれぞれ有効成分として含む単剤として複数の剤型に製剤化した多剤型形態で用いるのが好ましい。
　抗腫瘍剤の投与形態としては、特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。好ましくは、ＴＳＵ－６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤は経口剤の形態が好ましく、タキサン系薬剤を含有する抗腫瘍剤は注射剤の形態が好ましい。
　抗腫瘍剤が多剤型形態で調製される場合、ＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤が併用投与される限り、各種抗腫瘍剤ごとにそれぞれ個別に製造・包装・流通されるものでもよく、また各種抗腫瘍剤のすべて又は一部を併用投与に適した単一のパッケージ（キット製剤）として製造・包装・流通されるものでもよい。
　抗腫瘍剤は、薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。
　乳癌患者に対する化学療法において、抗腫瘍剤に含まれる有効成分の投与量は、患者の年齢、体重、性別、病期、転移の有無、治療暦、他の抗腫瘍剤の有無などの条件により適宜選択することができ、例えば、ＴＳＵ－６８又はその塩は、１００～３０００ｍｇ／ｄａｙが好ましく、２００～１６００ｍｇ／ｄａｙがより好ましく、４００～８００ｍｇ／ｄａｙが特に好ましい。タキサン系薬剤は、２０～４００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、３０～３００ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、６０～２５０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが特に好ましい。
　また、当該抗腫瘍剤の投与スケジュールは、患者の年齢、体重、性別、病期、転移の有無、治療暦などの条件により適宜選択することができる。抗腫瘍剤が多剤型形態で調製される場合、例えば、ＴＳＵ－６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤は１日１回又は２～４回に分割して１４～２８日間連日投与し、タキサン系薬剤を含有する抗腫瘍剤は２～４週の間隔を空けて投与するスケジュールが好ましい。また、当該投与スケジュールを１回又は複数回繰り返して実施することができる。
　本発明の対象となる患者は、乳癌患者である。本発明において「乳癌」には、原発癌としての乳癌だけではなく、局所的に再発した乳癌や他の組織（例えば、肺）に転移した転移性乳癌も含まれる。また、本発明においては、「乳癌」には、アントラサイクリン系薬剤を含有する抗腫瘍剤に耐性の乳癌も含まれる。治療効果の面から、乳癌はアントラサイクリン系薬剤を含有する抗腫瘍剤に耐性の乳癌がより好ましい。ここで「アントラサイクリン系薬剤を含有する抗腫瘍剤に耐性の乳癌」とは、アドリアマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ダウノルビシン、アクラルビシン等のアントラサイクリン系抗腫瘍剤を用いた治療法の完遂後、６ヶ月以内に増悪を示す乳癌のことをいう。
　ＣＲＰは、体内で炎症反応や組織の破壊が起きているときに血中に現れるタンパク質であり、炎症のバイオマーカーとして用いられている。ヒトＣＲＰの塩基配列及びアミノ酸配列は公知であり、例えば、塩基配列はアクセッション番号Ｘ５６２１４として、アミノ酸配列はアクセッション番号ＣＡＡ３９６７１としてＧｅｎＢａｎｋに登録されており、本発明においては、これらの配列情報を利用することができる。好ましくは、本発明においてヒトＣＲＰの塩基配列及びアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号１及び配列番号２で示され、これを利用することができる。
　なお、本発明において、ヒトＣＲＰの塩基配列には、配列番号１で示される塩基配列において１から数個のヌクレオチドの欠失、置換、付加又は挿入を有し、かつ当該タンパク質の活性を有するタンパク質をコードする塩基配列も含まれる。「１から数個」の範囲は特には限定されないが、例えば、１から１０個、好ましくは１から７個、より好ましくは１から５個、さらに好ましくは１から３個、あるいは１個又は２個である。また、ヒトＣＲＰの塩基配列には配列番号１で示される塩基配列に相補的な配列からなる塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつヒトＣＲＰの活性を有するタンパク質をコードする塩基配列も含まれる。ここで、ストリンジェントな条件とは、いわゆる特異的なハイブリッドが形成され、非特異的なハイブリッドが形成されない条件をいい、例えば、２～６×ＳＳＣ（１×ＳＳＣの組成：０．１５Ｍ　ＮａＣｌ，０．０１５Ｍ　クエン酸ナトリウム，ｐＨ７．０）及び０．１～０．５％ＳＤＳを含有する溶液中４２～５５℃にてハイブリダイズを行い、０．１～０．２×ＳＳＣ及び０．１～０．５％ＳＤＳを含有する溶液中５５～６５℃にて洗浄を行う条件をいう。さらに、ヒトＣＲＰの塩基配列には配列番号１で示される塩基配列とＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ　Ｌｏｃａｌ　Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ　Ｓｅａｒｃｈ　Ｔｏｏｌ　ａｔ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（米国国立生物学情報センターの基本ローカルアラインメント検索ツール））等（例えば、デフォルトすなわち初期設定のパラメータ）を用いて計算したときに、８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上の同一性を有する塩基配列からなり、かつヒトＣＲＰの活性を有するタンパク質をコードする塩基配列も含まれる。
　また、本発明において、ヒトＣＲＰのアミノ酸配列には、配列番号２で示されるアミノ酸配列に１～数個のアミノ酸の欠失、置換、付加又は挿入を有し、かつヒトＣＲＰの活性を有するアミノ酸配列も含まれる。「１から数個」の範囲は上に定義するとおりである。さらに、ヒトＣＲＰのアミノ酸配列には、配列番号２で示されるアミノ酸配列とＢＬＡＳＴ等（例えば、デフォルトすなわち初期設定のパラメータ）を用いて計算したときに、８０％以上、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、例えば９３％以上、９５％以上、９７％以上、９８％以上又は９９％以上の同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつヒトＣＲＰの活性を有するアミノ酸配列も含まれる。
　「ヒトＣＲＰの活性」とは、細菌の凝集に関与し、補体の古典的経路を活性化する作用を意味し、当該活性の有無は肺炎球菌のＣ多糖体を用いた沈降反応により評価することができる。
　本発明の予測方法において、ＣＲＰの発現量は、患者由来の生体試料を用いて行うことができ、生体試料としては体液（血液、尿等）、組織、その抽出物及び採取した組織の培養物などが例示でき、採取の簡便さなどから体液、特に末梢血などの血液が好ましい。また、生体試料の採取方法は、生体試料の種類に応じた方法を適宜選択することができる。生体試料からのＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質の調製は、通常公知の方法により行うことができる。
　本発明の予測方法は、ＣＲＰの発現量を指標とするが、その発現量としてはｍＲＮＡの発現量であっても、タンパク質の発現量であってもよい。
　ＣＲＰのｍＲＮＡの発現量は、ＣＲＰのｍＲＮＡと特異的にハイブリダイズするプローブ又はプライマーを用いて、ノーザンブロット法、定量的又は半定量的ＰＣＲ法（例えばＲＴ－ＰＣＲ法、リアルタイムＰＣＲ法）、ｉｎ　ｓｉｔｕハイブリダーゼーション法など公知の遺伝子発現量の測定法に従い測定することができる。前記発現量は、常に一定範囲の量を発現しているタンパク質／遺伝子（例えばβアクチンなどのハウスキーピング遺伝子又はその発現タンパク質）を基準として、比により評価することができる。
　一方、ＣＲＰのタンパク質発現量は、ＣＲＰを特異的に認識する抗体を用いて、ラテックス凝集法、酵素免疫測定法、放射性免疫測定法、蛍光免疫測定法、ＥＬＩＳＡ法、ウェスタン・ブロッティング法、免疫組織化学染色法など公知の免疫学的測定法を行うことにより測定することができ、ラテックス凝集法が好ましい。ここでラテックス凝集法とは、検体に抗ヒトＣＲＰ抗体を吸着させたラテックス粒子の浮遊液を混合し、ＣＲＰとラテックス粒子表面の抗ヒトＣＲＰ抗体が結合する事でラテックス粒子が凝集させ、この凝集を吸光度の変化量として捉らえることにより、濃度既知の標準液を用いた検量線から検体中のＣＲＰを定量する周知慣用の手法である（Ｊａｐａｎｅｓｅ　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９２）；４０（１）：１－１２．）。
　抗体は、ＣＲＰを特異的に認識するものであれば特に制限されず、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体のいずれであってもよく、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ｄｉａｂｏｄｙ、ｄｓＦｖ及びＣＤＲを含むペプチドなどの抗体断片であってもよい。また、当該抗体は、通常公知の方法に従って製造することができる（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｅｄｉｔ．　Ａｕｓｕｂｅｌ　ｅｔ　ａｌ．　（１９８７）、　Ｐｕｂｌｉｓｈ．　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ．　Ｓｅｃｔｉｏｎ　１１．１２－１１．１３）。また、当該抗体及び定量キットは、市販のものを用いてもよい。例えば、ラテックス凝集法によりＣＲＰを定量する場合、Ｎ-アッセイ ＬＡ ＣＲＰ-Ｓ ニットーボー（ニットーボーメディカル社製）を用いることができる。
　本発明の予測方法は、乳癌患者におけるＣＲＰの発現量が、予め設定した対応するカットオフポイントと比較して高い場合、当該患者に対するＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法が飛躍的に優れた治療効果を示す可能性が高いと予測する。
　カットオフポイントは、予め測定しておいたＣＲＰの発現量から種々の統計解析手法により求めることができる。
　ＣＲＰのカットオフポイントは、以下のいずれかの値として特定することができる。ここで無増悪生存率及びハザード比は公知の手法により求めることができる。
１．乳癌患者におけるＣＲＰ発現量の平均値又は中央値；
２．乳癌患者をＣＲＰの高発現群と低発現群に分けるカットオフポイントであって、当該ＣＲＰの高発現群におけるＴＳＵ－６８及びタキサン系薬剤を用いた併用療法群と当該ＣＲＰの高発現群におけるタキサン系薬剤の単独療法群における全生存期間中央値の差が所定の値以上にとなる値（所定の値以上とは、当該全生存期間中央値の差が６ヶ月以上、１２ヶ月以上、２０ヶ月以上を指す。）
　より具体的には、下記実施例にて詳述されるように、カットオフポイントの上記算出法に基づいて、例えば末梢血を生体試料としてタンパク質の発現量を測定する場合では、ＣＲＰのカットオフポイントは、０．０２～０．５３ｍｇ／ｄｌが好ましく、０．０７～０．５３ｍｇ／ｄｌが特に好ましい。
　ただし、各カットオフポイントは、測定対象や測定方法の種類などの諸条件により変動するものであるため、条件に合わせて予め設定する必要がある。カットオフポイントは、測定対象（患者の数、年齢、性別、体重、健康状態、疾患の状態、生体試料の種類）や測定方法（遺伝子とタンパク質のいずれの発現産物を測定対象とするか）、測定条件（例えば遺伝子発現産物（ｍＲＮＡ）の測定におけるプライマー、プローブの配列、標識の種類、発現産物がタンパク質の場合の抗体の種類及び感度など）、統計的手法などにより変動し得る。
　本発明はまた、上記予測方法によりＴＳＵ－６８若しくはその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された乳癌患者を治療するための、ＴＳＵ－６８若しくはその塩及びタキサン系薬剤を併用投与するための抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は上記の形態を有する。
　本発明はまた、乳癌患者より、ＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法に対して十分な治療効果を示す可能性が高いと予測される患者を選抜する方法に関する。当該方法は以下の工程（１）～（３）を含む：
　（１）乳癌患者から採取された生体試料に含まれるＣＲＰの発現量を測定する工程、
　（２）上記工程（１）で得られたＣＲＰの発現量を、予め設定した対応するカットオフポイントと比較する工程、及び
　（３）上記工程（２）における比較の結果、ＣＲＰの発現量が当該カットオフポイントよりも高い患者を、ＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法に対して十分な治療効果を示す可能性が高い患者として予測し認定する工程。
　本発明はさらに、乳癌患者をＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法により治療する方法に関する。当該方法は以下の工程（１）～（４）を含む：
　（１）乳癌患者から採取された生体試料に含まれるＣＲＰの発現量を測定する工程、
　（２）上記工程（１）で得られたＣＲＰ発現量を、予め設定した対応するカットオフポイントと比較する工程、
　（３）上記工程（２）における比較の結果、ＣＲＰの発現量が当該カットオフポイントよりも高い患者を、ＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた化学療法に対して十分な治療効果を示す可能性が高い患者として予測し認定する工程、及び
　（４）上記工程（３）にて認定された患者に対してＴＳＵ－６８又はその塩を含有する抗腫瘍剤及びタキサン系薬剤を含有する抗腫瘍剤、或いはＴＳＵ－６８又はその塩及びタキサン系薬剤を含有する抗腫瘍剤を投与する工程。
　上記選抜及び治療する方法において用いられるＣＲＰのカットオフポイントは、上記されるカットオフポイントを用いることができる。また、上記選抜及び治療する方法において用いられる工程（１）～（３）は、上記予測方法と同様に実施することができる。
　以下、本発明を実施例に基づきより詳細に説明するが、本発明がこれら実施例に限定されないことはいうまでもない。
（実施例１）カットオフポイントの算出
　アントラサイクリン系薬剤を含む治療法の治療歴を有する転移性乳癌患者を対象としたＴＳＵ－６８及びドセタキセルを用いた併用療法群とドセタキセル単独療法群の臨床試験において血中におけるＣＲＰ発現量の測定を実施した。なお、当該患者において、以前に用いられたアントラサイクリン系薬剤は、主にアドリアマイシン（登録商標）であった。
　ＴＳＵ－６８及びドセタキセルを用いた併用療法群は、試験登録後、８日以内にＴＳＵ－６８（４００ｍｇ）を朝食後及び夕食後に１日２回、連日経口投与した。ＴＳＵ－６８は、投与が開始されてから２１日間を１サイクルとした。ドセタキセルは、ＴＳＵ－６８の２１日間連続投与の初日に、体表面積に基づき６０ｍｇ／ｍ2を１時間以上かけて点滴静注し、３週間隔でこれを繰り返した。次サイクルへ移行する際においても体重の減少、増加による投与量の調整は行わずに初回投与量を投与した。
　なお、コントロールとして、ドセタキセル単独療法を行った。ドセタキセルの投与量はＴＳＵ－６８及びドセタキセルを用いた併用療法群と同じく６０ｍｇ／ｍ2とした。
イベントの定義
全生存期間
　・ランダム化からあらゆる原因による死亡日までの期間（生存例では最終生存確認日をもって打ち切りとした）。
　当該試験におけるＴＳＵ-６８及びドセタキセルを用いた併用療法並びにドセタキセル単独療法群の治療成績を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　ＣＲＰ発現量は、両治療群の投与開始前に採血した血液を用いて、体外診断用医薬品として承認を受けているＮ-アッセイ ＬＡ ＣＲＰ-Ｓ ニットーボー（ニットーボーメディカル社製）により定量した。
　定量した値を元に、次のような解析手法によりカットオフポイントを求めた。
（１）患者をＣＲＰの高発現群と低発現群に分けるカットオフポイントであって、当該ＣＲＰの高発現群の症例において、ＴＳＵ－６８及びドセタキセルを用いた併用療法群とドセタキセル単独療法群における全生存期間中央値の差が６ヶ月以上であるカットオフポイントを算出した。当該カットオフポイントは、０．０２～０．５３ｍｇ／ｄｌであった。
（２）患者をＣＲＰの高発現群と低発現群に分けるカットオフポイントであって、当該ＣＲＰの高発現群の症例において、ＴＳＵ－６８及びドセタキセルを用いた併用療法群とドセタキセル単独療法群における全生存期間中央値の差が１２ヶ月以上であるカットオフポイントを算出した。当該カットオフポイントは、０．０７～０．５３ｍｇ／ｄｌであった。
（実施例２）ＣＲＰの発現量を指標にして選択された患者での治療効果
　実施例１で算出したカットオフポイント値を用いて患者を各高値群と低値群に分け、ＴＳＵ－６８及びドセタキセルを用いた併用療法群とドセタキセル単独療法群における全生存期間の中央値を比較した。
　結果を表２～表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　また、実施例１で算出したカットオフポイント値を用いて、アントラサイクリン系抗腫瘍剤が効かなくなった患者を各高値群と低値群に分け、同様にＴＳＵ－６８及びドセタキセルを用いた併用療法群とドセタキセル単独療法群における全生存期間の中央値を比較した。
　結果を表５～表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　以上の結果より、血中ＣＲＰ発現量が高値の患者では、ＴＳＵ－６８及びドセタキセルを用いた併用療法群とドセタキセル単独療法群での全生存期間中央値の差が１１．１～１８．１となり、これらの因子による層別をしない場合の全生存期間中央値の差（２．３ヶ月）と比較して顕著に良好であることが明らかとなった。また、血中ＣＲＰ発現量が高値の患者のうち、アントラサイクリン系を含む抗腫瘍剤が効かなくなった患者では、ＴＳＵ－６８及びドセタキセルを用いた併用療法群とドセタキセル単独療法群での全生存期間中央値の差がさらに良好であった。
　以上のように、ＣＲＰの発現量を指標して転移性乳癌患者を選択する事により、ＴＳＵ－６８及びドセタキセルを用いた併用療法は飛躍的に高い治療効果を期待できることが明らかとなった。
　本発明の予測方法により、ＴＳＵ－６８及びドセタキセルを用いた併用療法を治療効果が十分に見込める乳癌患者に対してのみ的確に提供することが可能となる。これにより、不要な化学療法を省くことができ、患者の負担を軽減できると共に、医療経済的にも有益である。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims (7)

  1. 　下記工程（１）～（３）を含む、乳癌患者における（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法の治療効果を予測する方法：
    　（１）該患者から採取された生体試料に含まれるＣＲＰの発現量を測定する工程、
    　（２）上記工程（１）で得られたＣＲＰの発現量を、予め設定した対応するカットオフポイントと比較する工程、及び
    　（３）上記工程（２）における比較の結果、ＣＲＰの発現量が該カットオフポイントよりも高い場合、該患者に対する（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測する工程。
  2. 　乳癌が、転移性乳癌である請求項１記載の方法。
  3. 　乳癌が、アントラサイクリン系薬剤を含有する抗腫瘍剤に耐性の乳癌である請求項１又は２記載の方法。
  4. 　（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤が、（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩を含有する製剤とタキサン系薬剤を含有する製剤からなるキットである、請求項１～３のいずれか１項記載の方法。
  5. 　タキサン系薬剤が、ドセタキセルである請求項１～４のいずれか１項記載の方法。
  6. 　乳癌を治療する方法であって、請求項１～５のいずれか１項記載の方法により（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された乳癌患者に対して、（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤を含有する抗腫瘍剤を投与することを含む、上記方法。
  7. 　請求項１～５のいずれか１項記載の方法により（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤を用いた併用化学療法が十分な治療効果を示す可能性が高いと予測された乳癌患者における乳癌の治療に使用するための、（Ｚ）－５－［（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリデン）メチル］２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－プロパン酸又はその塩及びタキサン系薬剤を含有する抗腫瘍剤。
PCT/JP2011/066414 2010-07-21 2011-07-20 乳癌患者に対する化学療法の治療効果予測方法 WO2012011485A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010164081 2010-07-21
JP2010-164081 2010-07-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012011485A1 true WO2012011485A1 (ja) 2012-01-26

Family

ID=45496904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/066414 WO2012011485A1 (ja) 2010-07-21 2011-07-20 乳癌患者に対する化学療法の治療効果予測方法

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW201206427A (ja)
WO (1) WO2012011485A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6080184B1 (ja) * 2016-02-29 2017-02-15 常雄 小林 癌の一生を分類する際に用いるデータ採取方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009126380A2 (en) * 2008-03-05 2009-10-15 Singulex, Inc. Methods and compositions for highly sensitive detection of molecules

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009126380A2 (en) * 2008-03-05 2009-10-15 Singulex, Inc. Methods and compositions for highly sensitive detection of molecules

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRANDON L. PIERCE ET AL.: "Elevated Biomarkers of Inflammation Are Associated With Reduced Survival Among Breast Cancer Patients", J CLIN ONCOL., vol. 27, no. 21, 20 July 2009 (2009-07-20), pages 3437 - 3444, XP055163957, DOI: doi:10.1200/JCO.2008.18.9068 *
SAEKI T ET AL.: "Adding TSU-68 to docetaxel can be effective in patients with anthracycline resistant metastatic breast cancer: the results of two phaseII studies of, TSU-68 alone or plus docetaxel", BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT, vol. 100, no. 1, 2006, pages S73 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6080184B1 (ja) * 2016-02-29 2017-02-15 常雄 小林 癌の一生を分類する際に用いるデータ採取方法
JP2017156107A (ja) * 2016-02-29 2017-09-07 常雄 小林 癌の一生を分類する際に用いるデータ採取方法
WO2017150427A1 (ja) * 2016-02-29 2017-09-08 常雄 小林 癌の一生を分類する際に用いるデータ採取方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW201206427A (en) 2012-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220091056A1 (en) Differential scanning microcalorimeter device for detecting disease and monitoring therapeutic efficacy
KR20160048196A (ko) 교모세포종의 치료를 위한 진단 방법 및 조성물
KR20200101396A (ko) 나노입자 mTOR 억제제 조합 요법을 사용한 결장암의 치료 방법
KR20200014298A (ko) Her2 양성 암의 치료
JP2022527495A (ja) ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤による扁平上皮癌の治療方法
TW201818965A (zh) 以法呢基轉移酶（ｆａｒｎｅｓｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）抑制劑治療癌症病患之方法
JP2021098750A (ja) がんを治療するためのｍｄｍ２阻害剤の投与計画
US20220249660A1 (en) Compositions and methods for treating lung, colorectal and breast cancer
Green et al. Pegylated liposomal doxorubicin as first-line monotherapy in elderly women with locally advanced or metastatic breast cancer: novel treatment predictive factors identified
JP2020531561A (ja) 治療レジメン
KR20170137886A (ko) 세리반투맙에 의한 병용 치료
US8598188B2 (en) Method for predicting therapeutic efficacy of chemotherapy on non-small-cell lung cancer
WO2012011485A1 (ja) 乳癌患者に対する化学療法の治療効果予測方法
TW202207941A (zh) 用於治療癌症之ａｔｒ抑制劑
KR20220152287A (ko) 투카티닙으로 her2 돌연변이 암을 치료하는 방법
TWI402265B (zh) A Method for Predicting the Therapeutic Effect of Chemotherapy for Patients with Hepatocellular Carcinoma
Soliman et al. Assessment of Gene Expression Level of ATP Binding Cassette G Member 2 (ABCG2) Transporter in Newly Diagnosed Breast Cancer Patients Receiving Adjuvant Chemotherapy
Liu et al. P1. 12-19 Identification and Potential Application of Human Blood Exosomal RNA in Small Cell Lung Cancer
TW202241442A (zh) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑在治療癌症中之用途
WO2023166345A2 (en) Precision therapy for the treatment of cancer
CN113365630A (zh) 用于鳞状细胞癌的疗法
EP2436762A1 (en) Method for prediction of therapeutic effect of chemotherapy employing expression level of dihydropyrimidine dehydrogenase gene as measure
JP2012239384A (ja) 乳癌に対するテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤及びタキサン系薬剤の治療効果予測因子
Bouchala et al. ECOG 5592

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11809655

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11809655

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP