TW201206427A - Method for prediction of therapeutic effect of chemotherapy on breast cancer patient - Google Patents

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201206427 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種針對乳癌患者之使用（ζ)_5_[(ι，2-二 氫-2-氧代-3H-t朵_3_亞基）f基]2,4_二甲基 酸（以下記作「TSU.68」）或其鹽及紫杉燒系藥劑之併用化 學療法的治療效果之預測方法。 【先前技術】 -般認為就全世界而言乳癌為發病率最高之實體癌之 -’今後其該傾向亦會持續增加，因此—般認為擴展針對 乳癌之有效之治療方法之選擇項極其重要。於乳癌之治療 方法中存在外科治療、放射線治療、激素療法及化學療 法’可根據乳癌之進展程度而進行基於演算法之治療。於 為轉移性乳癌之情形時，通常無法應用外科治療，故而大 多情況下應用激素療法及化學療法等全身療法，於對激素 療法顯示抗藥性之情形或伴隨遠距離轉移之情形等時，優 先考慮化學療法。代表性之化學療法劑為阿德力黴素、表 阿黴素等蒽環黴素系藥劑’與太平洋紫杉醇、多烯紫和 醇、編纖等紫杉炫系藥劑，將包含該等之療法定位為 標準化學療法。然而’迄今為止儘管化學療法劑作為轉移 性乳癌之治療或術後輔助療法而對延長生命做出貢獻（非 專利文獻υ，但其貢獻度不可謂充分，又，期待之紫杉燒 系樂劑亦未達到飛躍地延長生命之效果(非專利文叫 另方面’作為分子標乾藥物之—的TSU-68係抑制作為 血管内皮之增殖因子(以下記作「贿」)受體之叫(亦 157654.doc 201206427 稱為「KDR」）之酪胺酸之磷酸化而抑制腫瘤組織中之血 管的新生，藉此阻斷氧與營養之供給而抑制腫瘤之增殖與 轉移之低分子化合物《又，可於體外vitro)確認，除 VEGF受體以外亦抑制與細胞内訊號傳達相關之pdgf受 體、FGF受體等之酪胺酸磷酸化。對在皮下移植有各種人 類癌細胞株之裸鼠體内（in vivo)模型之TSU-68單獨經口投 予時之抗腫瘤效果進行研究，結果確認對於肺癌、大腸 癌、子宮癌、乳癌等具有腫瘤增殖抑制效果（非專利文獻 3)。又’於以轉移性乳癌患者為對象之臨床試驗中，報告 有TSU-68與多烯紫杉醇之併用化學療法發揮效果（非專利 文獻4)。 如上所述’雖潛心研究有治療乳癌之各種併用化學療 法，但目前其治療效果無法滿足，需要更優異之化學療 法。 [先行技術文獻] [非專利文獻] [非專利文獻 1] Lancet (1998); 352:930-942.

[非專利文獻 2] Proc Am Soc Clin Oncol (1998); 17:101a [非專利文獻 3] Cancer Res (2000); 60:4152-60, 2000. [非專利文獻4]Breast Cancer Res Treat (2006); 100. SuPP1. 1:S73 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供一種針對乳癌患者之使用TSU-68 157654.doc 201206427 或其鹽及紫杉烷系藥劑尤其是含有多烯紫杉醇之抗腫瘤劑 之化學療法的治療效果之預測方法，及藉由該方法而預測 到該化學療法顯示充分之治療效果之可能性較高之乳癌患 者之治療用抗腫瘤劑。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人對針對乳癌患者之化學療法進行了反覆研 究’結果發現，使用TSU-68及紫杉烷系藥劑之併用化學療 法對C反應性蛋白（C-reactive protein :以下記作「crp」） 之表現量較高之乳癌患者發揮顯著效果，從而達成本發 明。迄今為止，於乳癌患者選擇該併用化學療法時可將 CRP之表現量作為基準之情況完全不為人知。 即，本發明如下所述。 [1]一種針對乳癌患者之使用（Z)_5_[(1，2•二氫_2_氧代-3Η· 吲嗓-3-亞基）甲基]2,4-二甲基·1Η-吡嘻_3_丙酸或其鹽及紫 杉烷系藥劑之併純學療法之治療效果的預測方法=其包 括下述步驟（1)〜(3): ⑴對自該患者採集之生物樣本中所包含之CRp之表現量 進行測定的步驟； ⑺將上述步驟⑴中所獲得之CRP之表現量與預先設定 之對應之截止點進行比較的步驟；及 ⑺於上述步驟⑺中之比較結果為⑽之表現量高於該 截止點之情形時’預測針對該患者之使用（Ζ)_5·[(1 2-二 氫-2·氧代_3Η+朵_3_亞基）甲基]2,4·二甲基_ιη十各小丙 酸或其鹽及紫杉燒系藥劑之併用化學療法顯示充分之治療 157654.doc 201206427 效果之可能性較高的步驟。 []如上述[1]之方法，其中乳癌為轉移性乳癌。 =上述眼⑺之方法，其中乳癌為對含«環黴素系 樂剑之抗腫瘤劑具有抗藥性之乳癌。 ’…、 ⑷如上糊蝴t任—奴方m (z)_5讯a 2-氧代-3H-吲哚_3_亞基）曱 坐 式苴_ a丞』2,4 —甲基_1H_吡咯-3-丙酸 方一 〃》燒系藥劑為包含含有（ζ)_5_[(ι，2-二氣 ΓΓ…基)甲基]2,4_二甲基·ιη-°比略-丙… 瓜之製劑與含有紫杉貌系藥劑之製劑的套組。 ’、 [5]如上述[1]至[4]中任一 § 多婦紫杉醇。 員之方法，其中紫杉燒系藥劑為 本說明書包含作為本申請案之優先權之基礎的日本專利 申請第2010·164081號說明書及/或圖式所記載之内容。 [發明之效果] 本發明可預測使用Tsu_68或其鹽及紫杉烧系藥劑之併用 化學療法對乳癌患者之治療效果。藉此可僅針對預測到治 療效果之乳癌患者準確地提供使用TSU_68 系藥劑之併用化學療法，又可省去不必要之化學療t = 此可減輕患者之負擔，並且就醫療經濟性而言亦較佳。 【實施方式】 本發明係根據乳癌患者之CRp之表現量而預測使用tsu_ 68或其鹽及紫杉烷系藥劑之併用化學療法對該患者之治療 效果具體而&，係將乳癌患者之CRP之表現量與預先設 疋之對應之截止點進行比較，於該表現量高於截止點之情 157654.doc 201206427 形時’預測使用TSU-68或其鹽及紫杉烷系藥劑之併用化學 療法對s亥患者顯示充分的治療效果之可能性較高者。 所明「併用化學療法顯示充分之治療效果」，係指與紫 杉烷系藥劑之單獨療法相比，使用TSU_68或其鹽及紫杉烷 系藥劑之併用化學療法對乳癌患者顯示顯著優異之治療效 果於本發明中，「治療效果」係可根據腫瘤縮小效果或 整個生存時間之延長等而進行評價。 所明「使用TSU-68或其鹽及紫杉烷系藥劑之併用化學療 法」，係指包含對乳癌患者併用投予TSU_68或其鹽及紫杉 烷系藥劑2種藥劑之過程的化學療法。「併用投予」包括同 時技予上述2種藥劑之情況、與於不同時間（例如24小時以 内，更普遍為約1〜8小時以内，更普遍為卜4小時以内）及 不同天數（例如10天以内，更普遍為丨〜5天以内，更普遍為 1〜2天以内）内進行投予之情況。 所明「TSU-68」，係指由⑺巧七以二氮_2_氧代_瓜〇引 木3亞基）甲基]2,4_二甲基_1H-吡略·3·丙酸所表示之公知 之血管新生抑制劑，已知對肝癌、肺癌、大腸癌、子宮 癌、礼癌等實體癌發揮腫瘤㉟疫抑制效果。TSU_68或其鹽 可猎由公知之方法 '例如日本專利特表2〇〇2_51631〇號公 報所記載之方法而製造。 作為TSU-68之鹽’只要為藥學上容許之鹽則無特別限 f，例如可列舉藉由與鹽酸、氣漠酸、硫酸、硝酸、碟酸 等無機酸’或甲錢、乙績酸、對甲苯績酸、水揚酸等有 機酸之反應而所獲得之鹽。 157654.doc 201206427 ▲為可用於本發明之「紫杉貌系藥劑」，除太平洋紫杉 醇、多婦紫杉醇等藥劑以外，亦可列舉該等之衍生物，例 々白蛋白結合型太平洋紫杉醇（商品名：綠狀咖（註冊商 標））等，但並不限定於該等。較佳為多稀紫杉醇。 所謂「多稀紫杉醇」，係指由（2R，3S)_3_(第三丁氧幾基 胺基）-2-备基 _3_苯基丙酸（ls，2S 3R，4s，5R 7s，8s，i〇ms)_ 4-乙酿氧基-2-(苯甲醯氧基）·5,4_(環氧亞甲基h,7，i〇-三經 基-8，12，15，15_四f基_9_氧代三環[93】〇3,勺十五烧七稀_ 13-基所表示之公知之紫杉烷系抗腫瘤劑，已知對乳癌、 非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、卵巢癌、食道癌、子宮 體癌：前列腺癌等發揮腫瘤增殖抑制效果。再者，本發明 :之多烯紫杉醇」不僅包含多烯紫杉醇而且亦包含多婦 1杉醇二水合物等水合物。多烯紫杉醇可藉由公知之方 法例如日本專利特公平06-05 1689號公報所記載之方法 而製造。 T S U - 6 8或其鹽及紫杉烷系藥劑可以抗腫瘤劑之形態使 用。 抗腫瘤劑可為使調配有Tsu_68或其鹽及紫杉院系藥劑之 複合劑（含有複數種有效成分之製劑）以單一劑型進行製劑 化而成者（1劑型形態）’為了能夠同時或隔開間隔而分別使 用亦可為將上述有效成分作為單劑以複數種劑型進行製 劑化而成者（多劑型形態）。其中，較佳為以將分別包含 TSU-68或纟鹽或紫杉⑥系藥劑作為有效成分之單劑以複數 種劑型進行製劑化而成之多劑型形態使用。 157654.doc ⑧ 201206427 作為杬腫瘤劑之投予形態，並無特別限制，可根據治療 目的而適田選擇，具體而言可列舉··經口劑（錠劑、包衣 錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑等）、注射劑、栓 劑、貼附劑、軟膏劑等。較佳為，含有Tsu_68或其鹽之抗 腫瘤劑較佳為經口劑之形態，含有紫杉烷系藥劑之抗腫瘤 劑較佳為注射劑之形態。 於以夕劑型形悲製備抗腫瘤劑之情形時，只要併用投予 TSU-68或其鹽及紫杉烷系藥劑，則可對各種抗腫瘤劑分別 單個地製造、包裝、流通’又亦可將各種抗腫瘤劑之全部 或一部分作為適合併用投予之單一封裝（套組製劑）而製 造、包裝、流通。 抗腫瘤劑係可使用藥理學上所容許之載體並利用通常公 知之方法而製備。作為該載體’可列舉於通常之藥劑中通 用之各種載體，例如賦形劑、結合劑、崩解劑、、潤滑劑、 稀釋劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、pH調整劑、緩衝 劑、穩定劑、著色劑、調味劑、除臭劑等。 作為賦形劑，例如可列舉m糖、氯化鈉、葡萄 糖、麥芽糖、甘露醇、赤藻糠醇、木糖醇、麥芽糖醇、肌 醇、葡聚糖、山梨糖醇、白蛋白、脲、澱粉、物弓、高 嶺土、結晶纖維素、矽酸'甲基纖維素、甘油、海藻酸 納、阿拉伯樹膠及該等之遇合物等。作為潤滑劑，例如可 列舉：精製滑石、硬醋酸鹽、蝴砂、&乙二醇及該等之混 合物等。作為結合劑，例如可列舉：單糖漿、葡萄糖液、 激粉液、明膠溶液、聚乙缔醇1乙_、聚乙 157654.doc 201206427 酮、羧曱基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、乙基纖維素、 水、乙醇、磷酸鉀及該等之混合物。作為崩解劑，例如可 列舉：乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布糖粉末、碳 酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯類、月桂 基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖及該等之混合物 等。作為稀釋劑，例如可列舉：水、乙醇、聚乙二醇、丙 二醇、乙氧化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧伸乙基山 梨醇肝脂肪酸醋類及該等之混合物等，作為穩定劑，^如 可列舉：焦、亞硫酸鈉、伸乙二胺四乙酸、硫代乙醇酸、硫 代乳酸及該等之混合物等。作為等張劑，例如可列舉：氯 化鈉 '硼酸、葡萄糖、甘油及該等之混合物等。作為pH調 整劑及緩衝劑，例如可列舉：擰檬酸鈉、檸檬酸、乙酸 鈉、磷酸鈉及該等之混合物等。作為鎮痛劑，例如可^ 舉：鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因及該等之混合物等。 於針對乳癌患者之化學療法中，抗腫瘤劑所包含之有效 成分之投予量可根據患者之年齡、體重、性別、病期、有 無轉移、治療史、有無其它抗腫瘤劑等條件而適當選擇， 例如TSU-68或其鹽較佳為1〇〇〜3000 mg/day，更佳為 200〜1600 mg/day，尤佳為400〜800 mg/day。紫杉烷系藥劑 較佳為 20〜400 mg/m2/day，更佳為 30〜3〇〇 mg/m2/day，尤 佳為 60~250 mg/m2/day。 又’該抗腫瘤劑之投予療程係可根據患者之年齡、體 重、性別、病期、有無轉移、治療史等條件而適當選擇。 於以多劑型形態製備抗腫瘤劑之情形時，例如較佳為如下 157654.doc •10- 201206427 療程：含有TSU-68或其鹽之抗腫瘤劑為1Λ1次或分為2〜4 次並連續投予14〜28天，含有紫杉烷系藥劑之抗腫瘤劑為 隔開2〜4週之間隔而投予。又，可實施該投予療程i次亦可 反覆貫施複數次。 成為本發明之對象之患者為乳癌患者。於本發明中， 乳癌」不僅包含作為原發癌之乳癌，亦包含局部性復發 之乳癌或轉移至其他組織（例如肺）之轉移性乳癌。又，於 本發明中，「乳癌」亦包含對含有蒽環黴素系藥劑之抗腫 瘤劑具有抗藥性之乳癌。就治療效果方面而言，乳癌更佳 為對含有蒽環黴素系藥劑之抗腫瘤劑具有抗藥性之乳癌。 此處所謂「對含有蒽環黴素系藥劑之抗腫瘤劑具有抗藥性 之乳癌j ’係指於使用阿德力黴素、表阿黴素、吡喃阿黴 素、道諾黴素、阿克拉黴素等蒽環黴素系抗腫瘤劑之治療 方法實施完成後6個月以内顯示惡化之乳癌。 CRP為於體内產生炎症反應或組織之破壞時出現於血中 之蛋白質，用作炎症之生物標記。人類CRp之鹼基序列及 胺基酸序列為公知，例如鹼基序列係作為許可號碼 X56214、胺基酸序列係作為許可號碼caA39671而註冊於 GenBank中，於本發明中，可利用該等序列資訊。較佳為 於本發明中分別以序列號碼丨及序列號碼2表示人類c R p之 鹼基序列及胺基酸序列並利用該等。 再者，於本發明中，人類CRP之鹼基序列亦包含，於以 序列號碼1所表示之鹼基序列中具有丨至數個核苷酸之缺 失、取代、加成或插入，且編碼具有該蛋白質之活性的蛋 157654.doc 201206427 白質之鹼基序列。「1至數個」之範圍並無特別限定，例如 1至1 0個，較佳為1至7個，更佳為1至5個，更佳為1至3 個，或者1個或2個。又，人類CRP之鹼基序列亦包含於嚴 格之條件下與於以序列號瑪1所表示之驗基序列上含有互 補序列之驗基序列雜交’且編碼具有人類CRP之活性的蛋 白質之鹼基序列。此處，所謂嚴格之條件，係指形成所謂 特異之雜種且不形成非特異之雜種之條件，例如如下條 件：於含有2〜6><8 3(：(1><58(：之組成：〇.15]^之％(：1’ 0.015 Μ之檸檬酸鈉，pH為7.0)及0.1〜〇.5°/〇之SDS的溶液中 於42〜55°C下進行雜交’於含有〇.1〜0.2xSSC及0.1〜0.5%之 SDS的溶液中於55〜65°C下進行洗淨。進而，人類CRP之鹼 基序列亦包含含有於使用BLAST(Basic Local Alignment Search Tool at the National Center for Biological Information(美國國立生物學資訊中心之驗基局部對準檢 索工具））等（例如預設值即初始設定之參數）進行計算時與 以序列號碼1所表示之鹼基序列具有80%以上、更佳為9〇〇/0 以上、最佳為95%以上之同一性之鹼基序列，且編碼具有 人類CRP之活性的蛋白質之鹼基序列。 又’於本發明中，人類CRP之胺基酸序列亦包含，於以 序列號碼2所表示之胺基酸序列上具有丨〜數個胺基酸之缺 失、取代、加成或插入，且具有人類CRP之活性的胺基酸 序列。「1至數個」之範圍如以上户斤定義。進而，人類CRp 之胺基酸序列亦包含，含有使用BLAST等（例如預設值即 初始設定之參數）進行計算時與以序列號碼2所表示之胺基 157654.doc •12- 201206427 酸序列具有80%以上、較佳為85%以上、更佳為9〇%以 上、例如93%以上、95%以上、97%以上、98%以上或99〇/〇 以上之同—性之胺基酸序列，且具有人類⑽之活性的胺 基酸序列。 所谓「人類CRP之活性」，係指與細菌之凝集相關且使 補體之古典路徑活性化之作用，該活性之有無可根據使用 肺炎球菌之C多糖體之沈澱反應而進行評價。 於本發明之預測方法中，CRP之表現量係可使用源自患 者之生物樣本而獲得’作為生物樣本，可列舉體液（血 液、尿等）、組織、其萃取物及採集之組織之培養物等， 就採集之簡便性等方面而言較佳為體液，尤佳為末梢血等 血液。又，生物樣本之採集方法係可適當選擇與生物樣本 之種類對應之方法。來自生物樣本之DNA、RNA、蛋白質 之製備可藉由通常公知之方法而進行。 本發明之預測方法係以CRP之表現量為基準，其表現量 可為mRNA之表現量，亦可為蛋白質之表現量。 CRP之mRNA之表現量可使用與CRPimRNA特異性地雜 交之探針或引子，並依據北方墨點法、定量之或半定量之 PCR(P〇lymerase chain reacti〇n，聚合酶鏈鎖反應）法（例如 RT-PCR(ReVerse Transcription_PCR，逆轉錄pCR)法 '即時 PCR法）、原位雜交法等公知之基因表現量之測定法而進行 測定。上述表現量通常可以表現一定範圍之量之蛋白質/ 基因（例如β肌動蛋白等管家基因或其表現蛋白質）為基準並 根據比進行評價。 157654.doc -13- 201206427 另一方面，CRP之蛋白質表現量可使用特異性地識別 CRP之抗體，並藉由乳膠凝集法、酶免疫測定法、放射性 免疫測定法、螢光免疫測定法、EUSA(Enzyme_Linked Immuno Sorbent Assay，酶聯免疫吸附分析）法、西方墨點 法、免疫組織化學染色法等公知之免疫學之測定法而進行 測疋，較佳為乳膠凝集法。此處所謂乳膠凝集法，係如下 周知慣用之方法：於樣本中混合吸附有抗人類CRp抗體之 乳膠粒子之浮游液，藉由CRP與乳膠粒子表面之抗人類 CRP抗體結合而使乳膠粒子凝集，捕捉該凝集作為吸光度 之變化量，藉此根據使用濃度已知之標準液之檢量線對樣 本中之 CRP 進行定量（japanese j〇urnai 〇f veterinary research (1992); 40 (1):1-12.) 〇 抗體只要為特異性地識別CRP者則無特別限制，可為單 株抗體及多株抗體中之任一者’亦可為包含1^|3、 F(ab')2、Fab’、scFv、diabody、dsFv及 CDR之肽等抗體片 段。又，該抗體可藉由通常公知之方法而製造（例如 Current protocols in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (1987)' Publish. John Wiley and Sons. Section 11. 12-11. 13)。又，該抗體及定量套組亦可使用市售者。例如於藉 由乳膠凝集法而對CRP進行定量之情形時，可使用N_

Assay LA CRP-S Nittobo (Nittobo Medical公司製造）。 本發明之預測方法係於乳癌患者中之c R p之表現量與預 先设定之對應之截止點相比較高之情形時，預測使用TSU-68或其鹽及紫杉烷系藥劑之併用化學療法對該患者顯示極 157654.doc ⑧ 14 201206427 其優異的治療效果之可能性較高。. 截止點可根據預先測得之CRP之表現量並藉由各種統計 解析方法而求出。 CRP之截止點可特定為以下任意值。此處無惡化生存率 及危險比可藉由公知之方法而求出。 1·札癌患者中之CRP表現量之平均值或中間值； 2.將乳癌患者分為CRP之高表現群與低表現群之截止 點，即，該CRP之高表現群中之使用TSU_68及紫杉烷系藥 劑之併用療法群的整個生存時間中間值與該CRp之高表現 群中之紫杉烷系藥劑之單獨療法群的整個生存時間中間值 之差成為規定值以上之值（所謂規定值以上係指該整個生 存時間中間值之差為6個月以上、12個月以上、2〇個月以 上）。 更具體而言’於如下述實施例中所詳述般，依據截止點 之上述計算法並以例如末梢血作為生物樣本而測定蛋白質 的表現量之情形時，CRP之截止點較佳為〇 〇2〜〇 53 mg/d卜尤佳為 〇.〇7〜0.53 mg/dl。 其中，各截止點係根據測定對象或測定方法之種類等各 條件而變動者’因此必需根據條件而預先設I截止點可 根據測定對象（患者之數、年齡、性別、體重、健康狀 態、疾患之狀態、生物樣本之種類）或測定方法（將基因與 蛋白質中之哪一表現產物設為測定對象）、測定條件（例如 基因表現產物（mRNA)之測定中之引子 '探針之序列、標 識之種類，表現產物為蛋白質之情形時之抗體之種類及感 157654.doc 201206427 度等）、統計之方法等而變動。 又’本發明係關於一種用以併用投予TSU-68或其鹽及紫 杉烷系藥劑之抗腫瘤劑，其用以治療藉由上述預測方法而 預測到使用T S U - 6 8或其鹽及紫杉烷系藥劑之併用化學療法 顯示充分之治療效果的可能性較高之乳癌患者。該抗腫瘤 劑具有上述形態。 又，本發明係關於一種自乳癌患者中挑選預測到使用 TSU-68或其鹽及紫杉烷系藥劑之併用化學療法顯示充分之 治療效果的可能性較高之患者之方法。該方法包含以下步 驟（1)〜（3): (1) 對自乳癌患者採集之生物樣本中所包含之CRp之表現 量進行測定的步驟； (2) 將上述步驟（1)十所獲得之CRp之表現量與預先設定 之對應之截止點進行比較的步驟；及 (3) 將上述步驟(2)中之比較結果為⑽之表現量高於該 截正點之患者預測並認定為對使用彻_68或其鹽及紫杉炫 系藥劑之併用化學療法顯示充分之治療效果之可能性較高 之患者的步驟。 ^而，本發明_於—鋪由使用彻_68或其鹽及紫杉 烧系藥劑之併用化學療法而治療乳癌患者之方法。該方法 包含以下步驟（！）〜(句： 〇X ' (1)對自乳癌患者採隼$ & & # 士 士 α人 量進行測定的㈣ 物樣本令所包含之CRP之表現 ⑺將上述步驟⑴中所獲得之CRP之表現量與預先設定 157654.doc 201206427 之對應之截止點進行比較的步驟； (3) 將上述步驟中之比較之結果為CRp之表現量高於 该截止點之患者預測並認定為對使用TSU_68或其鹽及紫杉 烷系藥劑之化學療法顯示充分之治療效果之可能性較高之 患者的步驟；及 (4) 對上述步驟（3)中所認定之患者投予含有TSu_68或其 鹽之抗腫瘤劑及含有紫杉烷系藥劑之抗腫瘤劑、或含有 TSU-68或其鹽及紫杉烷系藥劑之抗腫瘤劑的步驟。 上述挑選及治療方法申所使用之CRP之裁止點可使用如 上所述之截止點。又，上述挑選及治療方法中所使用之步 驟（1)〜(3)可以與上述預測方法相同之方式實施。 [實施例] 以下，根據實施例更詳細地說明本發明，當然本發明並 不限定於該等實施例。 (實施例1)截止點之計算 於將具有包含蒽環黴素系藥劑之治療方法之治療史之轉 移性乳癌患者作為對象的使用TSU_68及多烯紫杉醇之併用 療法群與多烯紫杉醇單獨療法群之臨床試驗中，測定血中 之CRP表現量。再者，先前對於該患者使用之蒽環黴素系 藥劑主要為阿德力黴素（註冊商標）。 使用TSU-68及多烯紫杉醇之併用療法群係於試驗開始後 8天以内於早餐後及晚餐後連曰經口投予TSU-68(400 mg) ’ 1天2次。將^孓“之投予開始後21天設為1週期。 多稀紫杉醇係於TSU-68之21天連續投予之第一天，基於體 157654.doc -17- 201206427 表面積並花費i小時以上靜脈滴注6〇 矽握柞。卽彻 mg/rn ’每隔3週重複 該操作即便於向下一個週期過渡時， 少、辦加而兔A 亦不根據體重之減 少、增加而調整投予量，而投予初次投予曰 再者，作為對照而進行多烯紫杉篁。 醇之投予量係與使用彻_68及多歸蜀療法。多蝉紫杉 同而設為60 mg/m2。 、〆醇之併用療法群相 項目之定義 整個生存時間 .自隨機化起直至由任一原因弓丨 ^ ^ 咚之死亡之日為止之時 門（於生存例巾截止至最終生存確認日）。 將該試驗中之使用TSU 68及多 嫌m μ德 碲紫杉醇之併用療法及多 烯’、杉醇早竭療法群之治療成績示於表1。 [表1] =6^^醇之腾_物彡醇單獨療法群之治療效果之比較 — 對象 病例數 整個生存時間 中間值(月） 28 Q 整個生存時間 中間值(月）之差 學用TSU-肋及多雙复和醇之併用療法群 38 多烯紫杉醇單獨療… 37 26.6 2.3 CRP表現量係使用兩治療群之投予開始前所採集之血液 並利用被承認為體外診斷用醫藥品之N_Assay [A eRp_s Nitt〇b〇(Nitt〇b〇 Medical公司製造）而進行定量。 根據定量之值並藉由如下所示之解析方法而求出截止 (1)算出將患者分為CRP之高表現群與低表現群之截止 ，即，於该CRP之高表現群之病例中，使用TSU_68及多 157654.doc -18· 201206427 烯紫杉醇之併用療法群與多烯紫杉醇單獨療法群的整個生 存時間中間值之差為6個月以上之戴止點。該截止點為 0.02〜0.53 mg/dl。 (2)算出將患者分為CRP之咼表現群與低表現群之截止 點’即’於該CRP之南表現群之病例中，使用tsu_68及多 烯紫杉醇之併用療法群與多稀紫杉醇單獨療法群的整個生 存時間中間值之差為12個月以上之截止點。該截止點為 0.07〜0.53 mg/dl。 (實施例2)對以CRP之表現量為基準而選擇之患者之治療效果 使用於實施例1中算出之截止點值而將患者分為各高值 群與低值群’將使用TSU-68及多烯紫杉醇之併用療法群與 多烯紫杉醇單獨療法群的整個生存時間之中間值進行比 較。 將結果示表2~表4。 [表2] CRP : 0.02 mg/dl (對象：全部病例，整個生存時間中間值之差成為6個月以上之下限值) 對象 病例數 整個生存時間 中間值(月） 整個生存 中間值(月）之# CRP高值群 使用TSU-68及多歸紫移醇之 併用療法群 32 28.8 11.1 多烯紫杉醇單獨療法群 32 17.7 157654.doc -19· 201206427 [表3] CRP ： 0.07 mg/dl (對象.全部病例’整個生存時間中間值之差成為u個月以上之下限值) 對象 病例數 整個生存時間 中間值(月） 整個生存 中間值(月)之# CRP高值群 使用TSU-68及多烯紫杉醇 之併用療法群 29 27.5 14.3 _多烯紫杉醇單^^~ 25 13.2 [表4] CRP ： 0.53 mg/dl (對象·全部病例，整個生存時間中間值之差成為12個月以上之上限值) 對象 病例數 整個生存時間中 間值(月） 整個生存af瓦y 間值(月）之差 CRP向值群 使用1SU-68及多缔紫杉醇 之併用療法群 16 27.5 18.1 多烯紫杉醇單獨療法雜… 11 9.4 又，使用於實施例1中算出之截止點值，將蒽環黴素系 抗腫瘤劑變得無效之患者分為各高值群與低值群，以相同 之方式將使用TSU-68及多烯紫杉醇之併用療法群與多烯紫 杉醇單獨療法群的整個生存時間之中間值進行比較。 將結果示於表5〜表6。 [表5] CRP : 0.02 mg/dl tfjf之素系抗腹瘤碰得無效之病例，整個生存時間巾之差成為6個月 對象 病例數 整個生存時間 中間值(月） 整個生 中間值(月)之 差 CRP高值群 使用TSU-68及多稀紫杉醇 之併用療法群 11 28.9 ---— 17.0 .多烯紫杉醇單獨療法群 11 11.9 157654.doc ⑧ -20- 201206427 [表6] CRP ： 0.07 mg/dl (對象.蒽環黴素系抗腫瘤劑變得無效之病例，整個生存時間中間值之差成為12個月 以上之下限值） 對象 病例數 整個生存時間 中間值(月） CRP高值群 使用TSU-68及多烯紫石ΐϊ之 併用療法群 11 28.9 多烯紫杉醇單獨療法群 10 11.2 整個生存時間 中間值(月 17.7 根據以上之結果可明確，於血中CRP表現量為高值之患 者中，使用TSU-68及多浠紫杉醇之併用療法群與多稀紫杉 醇單獨療法群的整個生存時間中間值之差成為11. i〜18l， 與未由該等因素區分之情形時之整個生存時間中間值之差 (2.3個月）相比，明顯良好。又，血中CRP表現量為高值之 患者中，於包含蒽環黴素系之抗腫瘤劑變得無效之患者 中，使用TSU-68及多烯紫杉醇之併用療法群與多稀紫杉醇 單獨療法群的之整個生存時間中間值之差進而良好。 如上所述，可知藉由以CRP之表現量為基準而選擇轉移 性乳癌患者，可對使用TSU-68及多浠紫杉醇之併用療法期 待極高之治療效果。 [產業上之可利用性] 藉由本發明之預測方法’可僅對預測到充分之治療效果 之乳癌患者準確地提供使用TSU-68及多烯紫杉醇之併用療 法。藉此可省去不必要之化學療法，減輕患者之負擔，且 就醫療經濟性而言亦有益。 .

[序列表] 157654.doc -21- 201206427 將本說明書所引用之全部刊物、專利及專利申請直接作 為參考而編入本說明書中。 157654.doc 22· 201206427 序列表 <110>曰商大鵬藥品工業股份有限公司 <120針對乳癌患者之化學療法之治療效果之預測方法

<130> PH-4895-TW <140> 100125852 <141> 2011-07-21 <150〉JP 2010-164081 <151> 2010-07-21 <160> 2 <170〉Patentln第 3.4版 <210> 1 <211> 1631 <212> DNA <213>人類 <400> 1 ggacttctag cccctgaact ttoagccgaa tacatctttt ccaaaggagt gaattcaggc 60 ccttgtatca otggcagcag gacgtgacca tggagaagct gttgtgtttc ttggtcttga 120 ccagcctctc tcatgctttt ggccagacag acatgtcgag gaaggctttt gtgtttccca 180 aagagtcgga tacttcctat gtatccctca aagcaccgtt aacgaagcct ctcaaagcct 240 tcactgtgtg cctccacttc tacacggaac tgtcctcgac ccggggtaca gtattttctc 300 gtatgccacc aagagacaag acaatgagat tcttcatatt ttggtctaag gatataggat 360 acagttttac agtgggtggg tctgaaatat tattcgaggt tcctgaagtc acagtagctc 420 cagtacacat ttgtacaagc tgggagtccg cctcagggat cgtggagttc tgggtagatg 480 ggaagcccag ggtgaggaag agtctgaaga agggatacac tgtgggggca gaagcaagca 540 tcatcttggg gcaggagcag gattccttcg gtgggaactt tgaaggaagc cagtccctgg 600 157654·序列表.doc 201206427 tgggagacat tggaaatgtg aacatgtggg actttgtgct gtcaccagat gagattaaca 660 ccatctatct tggcgggocc ttcagtccta atgtcctgaa ctggcgggca ctgaagtatg 720 aagtgcaagg cgaagtgttc accaaacccc agctgtggcc ctgaggccca gctgtgggtc 780 ctgaaggtac ctcccggttt tttacaccgc atgggcccca cgtctctgtc tctggtacct 840 cccgcttttt tacactgcat ggttcccacg tctctgtctc tgggcctttg ttcccctata 900 tgcattgoag gcctgctcca ccctcctcag cgcctgagaa tggaggtaaa gtgtctggtc 960 tgggagctcg ttaactatgc tgggaaacgg tccaaaagaa tcagaatttg aggtgttttg 1020 ttttcatttt tatttcaagt tggacagatc ttggagataa tttcttacct cacatagatg 1080 agaaaactaa cacccasaaa ggagaaatga tgttataaaa aactcataag gcaagagctg 1140 agaaggaagc gctgatcttc tatttaattc cpcacccatg acccccagaa agcaggagca 1200 ttgcccacat tcacagggct cttcagtatc agaatcagga cactggccag gtgtctggtt 1260 tgggtccaga gtgctcatca tcatgtcata gaactgctgg gcccaggtct cctgaaatgg 1320 gaagcccagc aataccacgc agtccctcca ctttctcaaa gcacactgga aaggccatta 1380 gaattgcccc agcagagcag atctgctttt tttccagagc aaaatgaagc actaggtata 1440 aatatgttgt tactgccaag aacttaaatg actggttttt gtttgcttgc agtgctttct 1500 taattttatg gctcttotgg gaaactcctc cccttttcca cacgaacctt gtggggctgt 1560 gaattctttc ttcatccccg cattcccaat atacccaggc cacaagagtg gacgtgaaca 1620 caggtgccgt g 1631 <210〉 2 <211> 224 <212> FRT <213〉人類 157654-序列表.doc 2- ⑧ 201206427 <400〉 2

Met Glu Lys Leu Leu Cys Phe Leu Val Leu Thr Ser Leu Ser His Ala 15 10 15

Phe Gly Gin Thr Asp Met Ser Arg Lys Ala Phe Val Phe Pro Lys Glu 20 25 30

Ser Asp Thr Ser Tyr Val Ser Leu Lys Ala Pro Leu Thr Lys Pro Leu 35 40 45

Lys Ala Phe Thr Val Cys Leu His Phe Tyr Thr Glu Leu Ser Ser Thr 50 55 60

Arg Gly Thr Val Phe Ser Arg Met Pro Pro Arg Asp Lys Thr Met Arg 65 70 75 80

Phe Phe lie Phe Trp Ser Lys Asp He Gly Tyr Ser Phe Thr Val Gly 85 90 95

Gly Ser Glu Ils Leu Phe Glu Val Pro Glu Val Thr Val Ala Pro Val 100 105 110

His lie Cys Thr Ser Trp Glu Ser Ala Ser Gly lie Val Glu Phe Trp 115 120 125

Val Asp Gly Lys Pro Arg Yal Arg Lys Ser Leu Lys Lys Gly Tyr Thr 130 135 140

Val Gly Ala Glu Ala Ser lie lie Leu Gly Gin Glu Gin Asp Ser Phe 145 150 155 160 15 7654·序列表.doc 201206427

Gly Gly Asn Phe Glu Gly Ser Gin Ser Leu Val Gly Asp He Gly Asn 165 170 175

Val Asn Met Trp Asp Phe Val Leu Ser Pro Asp Glu lie Asm Thr lie 180 185 190

Tyr Leu Gly Gly Pro Phe Ser Pro Asn Val Leu Asn Trp Arg Ala Leu 195 200 205

Lys Tyr Glu Val Gin Gly Glu Val Phe Thr Lys Pro Gin Leu Trp Pro 210 215 220 157654-序列表.doc -4- ⑧

Claims (1)

1. 201206427 七、申請專利範圍： 1.種針對礼癌患者之使用（Z)-5-[(l，2-二氬-2-氧代_3H•吲 木3亞基）尹基j2,4_二甲基_1H_。比口各·3_丙酸或其鹽及紫 杉燒系藥社❹化學療法之治療效果之制方法，其 包含下述步驟（1)〜(3): 曰⑴對自該患者採集之生物樣本中所包含之CRp之表現 量進行測定的步驟； (2)將上述步驟⑴中所獲得之CRP之表現量與預先設定 之對應之截止點（eut Gff pGint)進行比較的步驟；及 ⑺於上述步驟⑺中之比較結果為CRp之表$見量高於該 截^點之情料，預測使用（ζ)·5_[(ι，2-二氣_2·氧代抓 2 t 3亞基）甲基]2,4_二甲基_lHn3_丙酸或其鹽及 紫杉烷系藥劑之併用化學療法對該患者顯示充分之治療 效果之可能性較高的步驟。 2. 如請求項第1項之方法，其中乳癌為轉移性乳癌。 3. 如!求項第1或2項之方法，其中乳癌為對含有葱環黴素 糸藥劑之抗腫瘤劑具有抗藥性之乳癌。 4.如請求項第⑴項中任一項之方法’其中（z)m 氣-2-氧代-3H令朵_3_亞基）曱基]2,4·二甲基m3_ 丙酸或其鹽及紫杉院系藥劑為包含含有（Z)-5-[(1，2-二氫_ 2_氧代·3Η+朵亞基）甲基]Μ-二甲基m3_丙 酉夂或其鹽之製劑與含有紫杉烷系藥劑之製劑的套组。 5· Π求項第1至4項中任—項之方法，其中紫杉烧系藥劑 為夕烯紫杉醇（Docetaxel)。 157654.doc 201206427 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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