WO2011148867A1 - アミド化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2011148867A1
WO2011148867A1 PCT/JP2011/061619 JP2011061619W WO2011148867A1 WO 2011148867 A1 WO2011148867 A1 WO 2011148867A1 JP 2011061619 W JP2011061619 W JP 2011061619W WO 2011148867 A1 WO2011148867 A1 WO 2011148867A1
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reaction
acrylamide
compound
nitrile
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努 石田
新 佐藤
重男 渡辺
輝夫 有井
Original Assignee
三井化学株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an amide compound. More specifically, using a reactor having a plug-flow basin, a nitrile compound is hydrated at a high conversion rate, and a high-concentration amide compound aqueous solution is continuously produced.
  • An object of the present invention is to provide a reaction process that can be scaled up easily and inexpensively.
  • hydration methods using nitrile compounds as raw materials have been used in many cases.
  • acrylamide has long been used as a metal copper catalyst such as Raney copper, or in recent years nitrile hydra. It is known that acrylonitrile is produced as a raw material by a hydration catalyst such as a microbial cell containing tase and a treated product thereof.
  • the method of producing acrylamide by reacting water with acrylonitrile using nitrile hydratase produces milder reaction conditions and higher purity products compared to processes using metal copper catalysts such as Raney copper. And the advantage that the manufacturing process can be simplified.
  • Patent Document 1 discloses a method in which a microbial cell containing nitrile hydratase or a treated product thereof is contacted with a nitrile compound in an aqueous medium.
  • the reaction solution containing the obtained amide compound is further reacted using a tubular reactor such as a double tube type or shell and tube, so that the nitrile compound is hydrated at a high conversion rate to form a highly concentrated amide compound aqueous solution. It is described that it can be obtained continuously.
  • the present invention does not have a heat removal facility for a reaction solution containing an amide compound obtained after contacting a microbial cell containing nitrile hydratase or a treated product thereof with a nitrile compound in an aqueous medium. And a method for producing an amide compound, wherein the reaction is further carried out using a reactor having a plug-flow basin.
  • the present inventors have devised a plug-flow basin that does not have the above heat removal equipment, in order to solve the problem that metal catalysts inactivate microbial cells by reaction heat.
  • controlling the conversion rate of the nitrile compound in the first reactor in the preceding stage and suppressing the temperature rise in the second reactor was found to be preferable, and the present invention was completed.
  • the present invention A microbial cell containing nitrile hydratase or a treated product thereof is contacted with a nitrile compound in an aqueous medium in the first reactor, and then the reaction solution containing the obtained amide compound is subjected to heat removal equipment. It is a manufacturing method of the amide compound characterized by making it react further using the 2nd reactor which does not have and has a plug flow property flow area.
  • the above-mentioned production wherein the conversion rate to the amide compound is usually 60% to 99.5%, preferably 80 to 98%, more preferably 90% to 96% in the first reactor. Is the method.
  • An important point in the present invention is to enable economically advantageous production using an inexpensive and simple plug flow reactor that does not have a heat removal facility. It is in the point which can suppress the deactivation of the catalyst by heat_generation
  • the nitrile hydratase referred to in the present invention refers to an enzyme having the ability to hydrate a nitrile compound and produce a corresponding amide compound.
  • a microorganism containing nitrile hydratase nitrile hydratase having the ability to hydrate a nitrile compound to produce a corresponding amide compound is produced, and nitrile hydratase is produced in 30% by weight acrylamide aqueous solution.
  • the microorganism is not particularly limited as long as it retains the activity.
  • Nocardia genus Corynebacterium genus, Bacillus genus, thermophilic Bacillus genus, Pseudomonas genus, Micrococcus genus, Rhodochrous genus Rhodococcus genus, Acinetobacter genus, Xanthobacter genus, Streptomyces genus, Rhizobium genus, Klebsiella genus, Enterobacter genus, L Pseudonocardia represented by (Erwinia) genus, Aeromonas genus, Citrobacter genus, Achromobacter genus, Agrobacterium genus or thermophila species
  • a preferred example is a microorganism belonging to the genus.
  • a transformant obtained by expressing a nitrile hydratase gene cloned from the microorganism in an arbitrary host is also included in the microorganism referred to in the present invention.
  • Escherichia coli Escherichia coli
  • Bacillus subtilis Bacillus subtilis
  • Other microbial strains such as Bacillus, yeast and actinomycetes are also included.
  • acrylamide resistance, acrylonitrile resistance, and temperature resistance can be further improved by substituting, deleting, deleting, or inserting one or more of the constituent amino acids of the enzyme with other amino acids using recombinant DNA technology.
  • the transformant expressing the mutant nitrile hydratase is also included in the microorganism referred to in the present invention.
  • the microbial cell or treated product of the microbial compound is usually used.
  • the microbial cells may be prepared by using general methods known in the fields of molecular biology, biotechnology, and genetic engineering. For example, after inoculating the microorganism in a normal liquid medium such as LB medium or M9 medium, an appropriate culture temperature (generally 20 ° C. to 50 ° C., but in the case of thermophilic bacteria, it may be 50 ° C. or higher). And the microorganism is then separated and recovered from the culture solution by centrifugation.
  • the microorganism treated product of the present invention is an extract or ground product of the above-mentioned microorganism cell, a post-separated product obtained by separating and purifying a nitrile hydratase active fraction of the extract or ground product, the microorganism It refers to an immobilized product obtained by immobilizing a bacterial cell, an extract, a ground product, or a post-separated product of the bacterial cell using an appropriate carrier, and the microorganism of the present invention as long as it has nitrile hydratase activity. It corresponds to a body treatment product. These may be a single type or two or more different types may be used simultaneously or alternately.
  • the type of nitrile compound is not particularly limited, and is specifically a nitrile compound having about 2 to 20 carbon atoms, and includes a wide range of nitriles such as aliphatic nitriles and aromatic nitriles. included.
  • aliphatic nitriles saturated or unsaturated nitriles having 2 to 6 carbon atoms
  • aliphatic saturated mononitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, isovaleronitrile, capronitrile and the like
  • Aliphatic saturated dinitriles such as malononitrile, succinonitrile, and adiponitrile
  • aliphatic unsaturated nitriles such as acrylonitrile, methacrylonitrile, and crotonnitrile.
  • Aromatic nitriles include benzonitrile, o-, m-, and p-chlorobenzonitrile, o-, m-, and p-fluorobenzonitrile, o-, m-, and p-nitrobenzonitrile, o- , M-, and p-tolunitrile, benzyl cyanide and the like.
  • acrylonitrile, methacrylonitrile, crotonnitrile, and the like are preferable examples, and acrylonitrile is particularly preferable.
  • the aqueous medium is prepared by dissolving water or a buffer such as phosphate, inorganic salts such as sulfates and carbonates, alkali metal hydroxides, amide compounds, or the like at an appropriate concentration.
  • a buffer such as phosphate, inorganic salts such as sulfates and carbonates, alkali metal hydroxides, amide compounds, or the like.
  • two or more reactors are used as a reaction mode when an amide compound is obtained from a nitrile compound using a microbial cell containing nitrile hydratase or a processed product of the microbial cell.
  • One reactor is supplied with microbial cells or treated cells, a nitrile compound, and an aqueous medium.
  • the reaction format at this time is not particularly limited, and may be carried out, for example, as a suspended bed or a fixed bed. Usually, a stirrer is used for ease of heat removal from the reaction heat.
  • a suspension bed in a tank reactor provided is more preferably used.
  • the concentration of the nitrile compound supplied to the first reactor is a concentration equal to or higher than the saturation concentration of the nitrile compound at the start of the reaction.
  • the upper limit of the concentration is not particularly limited, but supply of an excessively large amount of nitrile compound may cause a reactor having a large amount of catalyst and an excessive volume to complete the reaction, and an excessive amount for removing heat. A large heat exchanger or the like is required, which increases the economic burden on the facility.
  • the supply concentration of the nitrile compound is more specific so that when it is all converted to the corresponding amide compound, the theoretical concentration of the product solution is in the range of 40 to 80% by weight in the case of acrylamide. Specifically, it is preferable to supply 0.4 to 1.5 parts by weight of acrylonitrile with respect to 1 part by weight of water.
  • the second reactor in the present invention is a tube-type or tower-type reactor having no heat removal equipment, and any form can be used as long as the internal liquid has plug flow properties.
  • the heat removal equipment refers to equipment having a function of removing reaction heat, such as an external heat exchanger or a jacket. Any liquid feed method such as up-flow or down-flow may be used as long as it has plug flow properties. Further, for the purpose of providing plug flow properties, a porous plate or a filler may be used.
  • the number of reactors having no heat removal equipment is not limited to one, and a plurality of reactors may be arranged in series or in parallel as long as the temperature can be controlled within the allowable range of catalyst deactivation. It doesn't matter.
  • the surface of the plug flow reactor may be covered with a heat insulating material. Good.
  • the hydration reaction of acrylonitrile and water preferably used in the present invention is an exothermic reaction
  • the temperature rise increases and the activity of the catalyst decreases. You may be invited.
  • the conversion to acrylamide in the first reactor is specifically 60% to 99.5%, preferably 80 to 98%, more preferably 90% to 96%.
  • the lower limit of the conversion ratio of the nitrile compound to acrylamide in the first reactor is preferably 92%, more preferably 94%, and the upper limit is preferably 99.5%, more preferably 98%.
  • Control of the conversion to acrylamide can be achieved by adjusting the feed amount of the catalyst added to the reactor.
  • the amount of the catalyst used varies depending on the reaction conditions, the type of catalyst, and the form thereof, but is usually 10 to 50000 ppm by weight, preferably 50 to 30000 wt. ppm.
  • the temperature of the reaction solution is preferably as low as possible within the range where crystallization does not occur in consideration of the temperature rise due to the heat of reaction. Adjust the catalyst feed rate.
  • the reaction time in a reactor having a heat removal facility is 20 to 99%, preferably 50 to 97%, more preferably 60 to 90% of the total reaction time.
  • the liquid temperature in the reactor having no heat removal equipment is preferably 15 ° C. to 35 ° C., preferably 18 ° C. to 25 ° C., in order to suppress the deactivation of the catalyst.
  • the reaction time of the reactor having no heat removal equipment is 1 to 80%, preferably 3 to 50%, more preferably 10 to 40% of the total reaction time.
  • Example 1 Cultured by the method described in JP-A-2001-340091, 2 parts by weight of the obtained wet cells were suspended in 98 parts by weight of a 0.3 mM NaOH aqueous solution, 62 g / h each of this suspension and acrylonitrile (AN), Feeding continuously at 38 g / h while stirring in a 1 L glass flask previously charged with 700 g of water as the first reactor, and continuously feeding the reaction solution in increments of 100 g / h so as to keep the liquid level constant. Extracted. The average residence time of the first reactor was 7.0 hours.
  • the liquid was continuously fed as a second reactor into a Teflon (registered trademark) tube 18 m having an inner diameter of 5 mm.
  • the average residence time of the second reactor was 3.5 hours.
  • the temperature in the first reactor was immersed in a water bath of about 10 to 20 ° C., and the internal liquid temperature was controlled to 15 ° C.
  • the second reactor measured the liquid temperature without removing heat with a water bath. 200 hours after the start of the reaction, the reaction solution at the first reactor outlet and the second reactor outlet was analyzed by HPLC analysis.
  • the reaction liquid temperature at the outlet of the second reactor is 45 ° C., and acrylonitrile is detected at 131,000 ppm by weight.
  • Example 2 [Production of acrylamide] In order to obtain a final product having an acrylamide concentration in the aqueous solution of 50% by weight, the reaction was performed under the following conditions.
  • a 1 L glass flask equipped with a stirrer was prepared as the first reactor, and a Teflon (registered trademark) tube 20 m having an inner diameter of 5 mm was prepared as the second reactor.
  • the first reactor was charged with 400 g of water in advance.
  • Culturing was carried out by the method described in JP-A-2001-340091, and the obtained wet cells were suspended in pure water to obtain a 0.2% by weight cell suspension in terms of dry cell weight.
  • This cell suspension was continuously fed at a rate of 17 g / h while stirring in the first reactor.
  • Acrylonitrile was continuously fed at a rate of 32 g / h, and pure water was continuously fed at a rate of 31 g / h.
  • a 0.1 M NaOH aqueous solution was fed so that the reaction pH was 7.5 to 8.5.
  • reaction solution was continuously withdrawn from the first reactor at a rate of 80 g / h so as to keep the liquid level of the first reactor constant.
  • the average residence time of the first reactor was 10 hours.
  • the liquid was continuously fed to the second reactor, and the reaction was further advanced in the second reactor.
  • the average residence time of the second reactor was 5 hours.
  • the first reactor temperature was immersed in a water bath of about 10 to 20 ° C. and controlled so that the internal temperature was 15 ° C.
  • the second reactor was not subjected to heat removal by a water bath, and the liquid temperature was measured.
  • reaction solution in each reactor was sampled, analyzed under the following HPLC conditions, and the reaction solution was analyzed at the first reactor outlet and the second reactor outlet. 7800 ppm of acrylonitrile was detected from the outlet of the first reactor, and the reaction conversion rate of acrylonitrile in the first reactor was 98%.
  • the temperature of the reaction solution at the outlet of the second reactor was 18 ° C.
  • acrylonitrile at the outlet of the second reactor was the detection limit (10 ppm or less)
  • the acrylamide concentration was 53.5% by weight.
  • acrylamide was dissolved in pure water to prepare an aqueous acrylamide solution having a known concentration, and a calibration curve for acrylamide concentration analysis in HPLC was prepared. Using this, the area value at the time of HPLC analysis of the test solution was converted to acrylamide concentration (absolute calibration curve method). The amount of the reaction solution used for HPLC measurement was 5 ⁇ L. In addition, since there was almost no influence of the density of each reaction liquid, the acrylamide density
  • the activated carbon is washed with 300 g of pure water, mixed with the previous activated carbon treatment solution, neutralized with 1M NaOH aqueous solution, pH is 7, and about 7900 g of acrylamide aqueous solution.
  • the final acrylamide concentration in the acrylamide aqueous solution after the activated carbon treatment was 50.6% by weight.
  • the reagent When the reagent was injected, the supply of nitrogen gas was stopped because it was observed that the temperature inside the polyethylene container increased after an induction period of several minutes.
  • the temperature inside the polyethylene container reached about 70 ° C. Therefore, the polyethylene container was taken out of the heat insulation block and immersed in 97 ° C. water for 2 hours to further proceed the polymerization reaction. Thereafter, it was immersed in cold water and cooled to stop the polymerization reaction.
  • the water-containing acrylamide polymer gel thus obtained was taken out of the polyethylene container, divided into small blocks, and ground with a meat grinder. This ground acrylamide polymer hydrogel was dried with hot air at 100 ° C. for 2 hours, and further pulverized with a high-speed rotary blade pulverizer to obtain a dry powdery acrylamide polymer.
  • the water solubility test means that 600 mL of water is put into a 1 L beaker, 0.6 g of polyacrylamide polymer is added while stirring at 25 ° C. using a stirring blade of a predetermined shape, and the insoluble matter is filtered off. The content of insoluble matter is determined from the dry weight.
  • Example 3 In Example 2, the operation was performed in the same manner as in Example 2 except that the feed of the cell suspension was changed from 17 g / h to 13 g / h and the pure water feed was changed from 31 g / h to 35 g / h.
  • reaction liquid in each reactor was sampled, and the reaction liquid at the first reactor outlet and the second reactor outlet was analyzed. From the outlet of the first reactor, 23300 ppm of acrylonitrile was detected, and the reaction conversion rate of acrylonitrile in the first reactor was 94%.
  • the temperature of the reaction solution at the outlet of the second reactor was 24 ° C., acrylonitrile at the outlet of the second reactor was at the detection limit (10 ppm or less), and the acrylamide concentration was 53.5% by weight.
  • the obtained reaction solution was treated with activated carbon in the same manner as in Example 2 to obtain about 7900 g of an acrylamide aqueous solution.
  • 90 mL of methanol was added to 10 mL of the obtained acrylamide aqueous solution, and the transmittance at 360 nm was measured.
  • the transmittance was 99.9% or more, and the presence of a polymer was not recognized.
  • Example 4 In Example 2, the operation was performed in the same manner as in Example 2 except that the feed of the cell suspension was changed from 17 g / h to 13 g / h and the pure water feed was changed from 31 g / h to 35 g / h.
  • reaction liquid in each reactor was sampled, and the reaction liquid at the first reactor outlet and the second reactor outlet was analyzed. From the outlet of the first reactor, 23300 ppm of acrylonitrile was detected, and the reaction conversion rate of acrylonitrile in the first reactor was 94%.
  • the temperature of the reaction solution at the outlet of the second reactor was 24 ° C., acrylonitrile at the outlet of the second reactor was at the detection limit (10 ppm or less), and the acrylamide concentration was 53.5% by weight.
  • the obtained reaction solution was treated with activated carbon in the same manner as in Example 2 to obtain about 7900 g of an acrylamide aqueous solution.
  • 90 mL of methanol was added to 10 mL of the obtained acrylamide aqueous solution, and the transmittance at 360 nm was measured.
  • the transmittance was 99.9% or more, and the presence of a polymer was not recognized.
  • Example 2 the operation was performed in the same manner as in Example 2 except that the feed of the cell suspension was changed from 17 g / h to 10 g / h, and the pure water feed was changed from 31 g / h to 38 g / h.
  • reaction liquid in each reactor was sampled, and the reaction liquid at the first reactor outlet and the second reactor outlet was analyzed. 46600 ppm of acrylonitrile was detected from the outlet of the first reactor, and the reaction conversion rate of acrylonitrile in the first reactor was 88%.
  • the temperature of the reaction liquid at the outlet of the second reactor was 34 ° C.
  • the acrylonitrile at the outlet of the second reactor was 20 ppm
  • the acrylamide concentration was 53.5% by weight.
  • the obtained reaction solution was treated with activated carbon in the same manner as in Example 2 to obtain about 7900 g of an acrylamide aqueous solution.
  • 90 mL of methanol was added to 10 mL of the obtained acrylamide aqueous solution, and the transmittance at 360 nm was measured.
  • the transmittance was 98.5%, and the presence of a polymer was recognized.
  • Example 2 In Example 2, the same operation as in Example 2 was performed except that the feed of the cell suspension was changed from 17 g / h to 8 g / h, and the pure water feed was changed from 31 g / h to 40 g / h.
  • reaction liquid in each reactor was sampled, and the reaction liquid at the first reactor outlet and the second reactor outlet was analyzed. 62100 ppm of acrylonitrile was detected from the outlet of the first reactor, and the reaction conversion of acrylonitrile in the first reactor was 84%.
  • the temperature of the reaction liquid at the outlet of the second reactor is 40 ° C.
  • acrylonitrile is detected at 6000 ppm at the outlet of the second reactor
  • the activity of the catalyst decreases due to the increase in the liquid temperature
  • the reaction in the second reactor is completed. It was confirmed that they did not.

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Abstract

プラグフロー性の流域を有する反応器を用いて、ニトリル化合物を高転化率で水和し、高濃度アミド化合物水溶液を連続的に製造する方法に於いて、安価で簡便にスケールアップ可能な反応プロセスの提供すること。　ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物を水性媒体中でニトリル化合物と接触させた後、得られたアミド化合物を含む反応液を、除熱設備を持たず、かつプラグフロー性の流域を有する反応器を用いてさらに反応させることを特徴とするアミド化合物の製造方法。

Description

アミド化合物の製造方法
　本発明はアミド化合物の製造方法に関するものであり、より詳しくは、プラグフロー性の流域を有する反応器を用いて、ニトリル化合物を高転化率で水和し、高濃度アミド化合物水溶液を連続的に製造する方法に於いて、安価で簡便にスケールアップ可能な反応プロセスの提供を課題とする。
　アミド化合物の主要な製造方法の一つとして、ニトリル化合物を原料とする水和法は多くの場合に用いられており、特にアクリルアミドは、古くからラネー銅等の金属銅触媒、あるいは近年ではニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体およびその菌体処理物等の水和触媒により、アクリロニトリルを原料として製造されることが知られている。
　特にニトリルヒドラターゼを利用して水とアクリロニトリルを反応させ、アクリルアミドを製造する方法は、ラネー銅等の金属銅触媒を用いたプロセスに比べ、反応条件が穏和であること、高純度の製品が得られること、製造プロセスを簡略化できること等の利点が挙げられる。
　上記製造方法の一例として、特開2001-340091号公報（特許文献１）にはニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物を水性媒体中でニトリル化合物と接触させた後、得られたアミド化合物を含む反応液を、二重管形式やシェル＆チューブなどの管型反応器を用いてさらに反応させることで、ニトリル化合物を高い転化率で水和して高濃度アミド化合物水溶液を連続的に得られる旨が記載されている。
　前述した菌体触媒は耐熱性が低く、水とアクリロニトリルの水和で生じる反応熱を除去しなければ、触媒活性が低下してしまうことが知られている。したがって、特許文献２に記載されているように、菌体触媒存在下で水とアクリロニトリルを接触させる場合、熱交換器などの除熱設備を有する反応器が一般的に用いられている。
特開２００１－３４００９１号公報 国際公開ＷＯ２０１０／０３８８３２号パンフレット
　以上のように微生物菌体を用いて水とニトリル化合物との反応によりアミド化合物を製造する方法において、プラグフロー性の流域を有する管型反応器を用いて転化率を向上させる技術が提案されている。しかしながら、コストダウンやスケールアップが容易な製造設備がさらに求められていた。
　本発明者らは前記課題につき検討し、除熱設備を有しないプラグフロー反応器を用いることで工業的運転のコストダウンやスケールアップを実現できることを見出して本発明を完成させた。すなわち本発明は、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物を水性媒体中でニトリル化合物と接触させた後、得られたアミド化合物を含む反応液を、除熱設備を有しない、かつプラグフロー性の流域を有する反応器を用いてさらに反応させることを特徴とするアミド化合物の製造方法である。
　さらに一方で、本発明者らは反応熱により微生物菌体が失活するという金属触媒にはない問題点を解決すべく、鋭意検討の結果、上記除熱設備を有しないプラグフロー性の流域を有する第2の反応器を用いてさらに反応させるアミド化合物の製造方法において、前段の第１の反応器におけるニトリル化合物の転化率を制御し、当該第2の反応器での温度上昇を抑制することが好ましいことを見出して本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物を、第一の反応器において水性媒体中でニトリル化合物と接触させた後、得られたアミド化合物を含む反応液を、除熱設備を持たず、かつプラグフロー性の流域を有する第二の反応器を用いてさらに反応させることを特徴とするアミド化合物の製造方法である。
 本発明の好ましい形態は、第一の反応器にて、アミド化合物への転化率を通常６０％～９９．５％、好ましくは８０～９８％、より好ましくは９０％～９６％とする上記製造方法である。
　本発明で重要な点は、除熱設備を有しない安価で簡便なプラグフロー反応器を用い経済的に有利な製造を可能にすることであり、第2に、プラグフロー反応器において反応熱を除熱せずとも、発熱による触媒の失活を抑制できる点にある。
本発明にいうニトリルヒドラターゼとは、ニトリル化合物を水和し、対応するアミド化合物を生成する能力をもつ酵素をいう。ここで、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物としては、ニトリル化合物を水和して対応するアミド化合物を生成する能力を有するニトリルヒドラターゼを産生し、かつ３０重量％のアクリルアミド水溶液中でニトリルヒドラターゼの活性を保持している微生物であれば、特に制限されるものではない。具体的には、ノカルディア(Nocardia)属、コリネバクテリウ(Corynebacterium)属、バチルス(Bacillus)属、好熱性のバチルス属、シュードモナス(Pseudomonas)属、ミクロコッカス(Micrococcus)属、ロドクロウス(rhodochrous)種に代表されるロドコッカス(Rhodococcus)属、アシネトバクター(Acinetobacter)属、キサントバクター(Xanthobacter)属、ストレプトマイセス(Streptomyces)属、リゾビウム(Rhizobium)属、クレブシエラ(Klebsiella)属、エンテロバクター(Enterobacter)属、エルウィニア(Erwinia)属、エアロモナス(Aeromonas)属、シトロバクター(Citrobacter)属、アクロモバクター(Achromobacter)属、アグロバクテリウム( Agrobacterium)属またはサーモフィラ(thermophila)種に代表されるシュードノカルディア(Pseudonocardia)属に属する微生物を好適な例として挙げることができる。
　また、該微生物よりクローニングしたニトリルヒドラターゼ遺伝子を任意の宿主で発現させた形質転換体も本発明でいう微生物に含まれる。なお、ここでいう任意の宿主には、後述の実施例のように大腸菌(Escherichia coli)が代表例として挙げられるが、特に大腸菌に限定されるのものではなく、枯草菌(Bacillus subtilis)等のバチルス属菌、酵母や放線菌等の他の微生物菌株も含まれる。その様なものの例として、ＭＴ－１０８２２（本菌株は、１９９６年２月７日に茨城県つくば市東１丁目１番３号の通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（現　茨城県つくば市東１－１－１　つくばセンター　中央第６　独立行政法人　産業技術総合研究所　特許生物寄託センター）に受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ－５７８５として、特許手続き上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約に基づいて寄託されている。）が挙げられる。また、組換えＤＮＡ技術を用いて該酵素の構成アミノ酸の１個または２個以上を他のアミノ酸で置換、欠失、削除もしくは挿入することにより、アクリルアミド耐性やアクリロニトリル耐性、温度耐性をさらに向上させた変異型のニトリルヒドラターゼを発現させた形質転換体も、本発明でいう微生物に含まれる。
　上記したような微生物を用い、アミド化合物を製造するに際しては通常、該微生物の菌体あるいは菌体処理物を用いる。菌体は、分子生物学、生物工学、遺伝子工学の分野において公知の一般的な方法を利用して調製すればよい。例えば、ＬＢ培地やＭ９培地等の通常液体培地に該微生物を植菌した後、適当な培養温度（一般的には、２０℃～５０℃であるが、好熱菌の場合は５０℃以上でもよい）で生育させ、続いて、該微生物を遠心分離によって培養液より分離、回収して得る方法が挙げられる。
　また、本発明における微生物の菌体処理物は、上記微生物菌体の抽出物や磨砕物、該抽出物や磨砕物のニトリルヒドラターゼ活性画分を分離精製して得られる後分離物、該微生物菌体や該菌体の抽出物、磨砕物、後分離物を適当な担体を用いて固定化した固定化物等を指し、これらはニトリルヒドラターゼの活性を有している限りは本発明の菌体処理物に相当するものである。これらは、単一の種類を用いてもよいし、２種類以上の異なる形態のものを同時あるいは交互に用いてもよい。
　本発明において、ニトリル化合物の種類については特に限定されるものではなく、具体的には炭素数が２～２０程度のニトリル化合物であり、広い範囲のニトリル、たとえば脂肪族ニトリル、芳香族ニトリルなどが含まれる。脂肪族ニトリルとしては、炭素数２～６の飽和または不飽和ニトリル、たとえば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレルニトリル、イソバレロニトリル、カプロニトリルなどの脂肪族飽和モノニトリル類；マロノニトリル、サクシノニトリル、アジポニトリルなどの脂肪族飽和ジニトリル類；アクリロニトリル、メタアクリロニトリル、クロトンニトリルなどの脂肪族不飽和ニトリルなどが挙げられる。芳香族ニトリルとしては、ベンゾニトリル、ｏ－，ｍ－，およびｐ－クロロベンゾニトリル、ｏ－，ｍ－，およびｐ－フルオロベンゾニトリル、ｏ－，ｍ－，およびｐ－ニトロベンゾニトリル、ｏ－，ｍ－，およびｐ－トルニトリル、ベンジルシアナイド等が挙げられる。中でもアクリロニトリル、メタクリロニトリル、およびクロトンニトリル等が好適な例として挙げられ、アクリロニトリルがとりわけ好ましい。
　また、本発明における水性媒体とは、水、またはリン酸塩等の緩衝剤、硫酸塩や炭酸塩等の無機塩、アルカリ金属の水酸化物、もしくはアミド化合物等を適当な濃度で溶解させた水溶液をいう。
　本発明において、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体、あるいはその微生物菌体の処理物を用いて、ニトリル化合物からアミド化合物を得る場合の反応形式は、２基以上の反応器が用いられ、第一の反応器に、微生物の菌体もしくは菌体処理物、ニトリル化合物および水性媒体が供給される。この際の反応形式としては、特に限定するものではなく、例えば懸濁床として行ってもよいし、固定床であってもよいが、通常は、反応熱の除熱の容易さから、攪拌機を備えた槽形反応器での懸濁床がより好ましく用いられる。
　本発明において、第一の反応器に供給するニトリル化合物の濃度は、反応開始時において該ニトリル化合物の飽和濃度以上の濃度である。その濃度の上限は特に制限されるものではないが、あまりに大過剰のニトリル化合物の供給は、反応を完結させるために多くの触媒量および過大な容積をもつ反応器、および除熱のための過大な熱交換器等が必要となり、設備面での経済的負担が大きくなる。このため、ニトリル化合物の供給濃度としては、それが全て対応するアミド化合物に転化したときにその理論的な生成液濃度が、アクリルアミドの場合は４０～８０重量％の範囲となるように、より具体的には水１重量部に対しアクリロニトリル０．４～１．５重量部として供給することが好ましい。
　本発明における第二の反応器は除熱設備を有しない管型または塔型反応器であり、内液がプラグフロー性を有するものであれば形態は問わない。ここで、除熱設備とは外部熱交換機やジャケットなど、反応熱を除去する機能を有する設備を指す。プラグフロー性を有していればアップフローやダウンフローなど液フィードの方式は問わない。また、プラグフロー性を持たせる目的で、多孔板や充填物を備えたものでも構わない。
　上記したように設備上の制約が少ないため、充填または棚段型の蒸留塔や精製塔などをプラグフロー反応器として転用することも可能である。除熱設備を有しない反応器は１基に限られるものではなく、触媒の失活が許容できる範囲で温度を管理できるならば、複数の反応器が直列または並列に並べられた形式であっても構わない。外部環境の影響によりプラグ反応器内部の温度上昇を回避する目的、例えば、高温地域もしくは夏場の外気によるプラグ反応器内部の温度上昇を防ぐために、プラグフロー反応器の表面を断熱材で覆ってもよい。
　本発明において好適に用いられるアクリルニトリルと水の水和反応は発熱反応であるため、除熱設備を有しない第二の反応器を用いる本発明においては、温度上昇が大きくなり触媒の活性低下を招くことがある。このため前段（第一の反応器）にて、アクリルニトリルからアクリルアミドへの転化率を一定範囲に制御することにより、第二の反応器にフィードされるアクリルニトリルの量を抑え反応液温を制御することが好ましい。第一の反応器におけるアクリルアミドへの転化率は具体的に６０％～９９．５％、好ましくは８０～９８％、より好ましくは９０％～９６％である。第一の反応器におけるニトリル化合物のアクリルアミドへの転化率の下限は好ましくは９２％、さらに好ましくは９４％であり、上限は好ましくは９９．５％、さらに好ましくは９８％である。
　第一の反応器にてアクリルニトリルからアクリルアミドへの転化率と反応液温を制御する方法について述べる。
　アクリルアミドへの転化率の制御は、反応器へ添加される触媒のフィード量を調節することで達成される。触媒の使用量については、反応条件や触媒の種類、およびその形態により変化するが、通常は該微生物乾燥菌体重量換算で、反応液に対し、１０～５００００重量ppm、好ましくは５０～３００００重量ppmである。反応液温は反応熱による温度上昇を考慮し、晶出しない範囲で限りなく低い温度が望ましく、具体的には１０℃～２５℃、好ましくは１５℃から１８℃の範囲で運転可能なように触媒の供給量を調節する。除熱設備を有する反応器における反応時間は全体の反応時間の２０～９９％、好ましくは５０～９７％であり、より好ましくは６０～９０％である。
　除熱設備を有しない反応器内での液温は触媒の失活を抑制する為に、１５℃～３５℃、好ましくは１８℃～２５℃とするのが望ましい。除熱設備を有しない反応器の反応時間は、全体の反応時間の１～８０％、好ましくは３～５０％であり、より好ましくは１０～４０％である。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例によって何等限定されるものではない。
［実施例１］
　特開２００１－３４００９１記載の方法で培養し、得られた湿菌体２重量部を０．３ｍＭ-ＮａＯＨ水溶液９８重量部に懸濁し、この懸濁液とアクリロニトリル（ＡＮ）を各々６２ｇ／ｈ、３８ｇ／ｈで、第１反応器として予め７００ｇの水を仕込んだ１Ｌガラス製フラスコで攪拌を行いながら連続的にフィードし、液面レベルを一定に保つように１００ｇ／ｈづつ反応液を連続的に抜き出した。第１反応器の平均滞留時間は７．０時間とした。その液を第２反応器として内径５ｍｍのテフロン（登録商標）製チューブ１８ｍに連続的にフィードした。第二反応器の平均滞留時間は３．５時間とした。第１反応器温度は、いずれも約１０～２０℃の水浴中に浸漬し、内部の液温が１５℃になるように制御した。
　第二反応器は水浴による除熱を行わず、液温の測定を実施した。反応開始から２００時間後にＨＰＬＣ分析により、第一反応器出口と第２反応器出口での反応液の分析を行った。
　第一反応器出口からは３００００重量ｐｐｍのアクリロニトリルが検出された。第二反応器出口の反応液温は22℃で、アクリルアミドのみが存在（濃度＝５０重量％）しており、アクリロニトリルは検出限界（１０重量ｐｐｍ）以下であった。
［参考例］
　第１反応器内部の液量を５０ｇに変更し、平均滞留時間を０．５ｈとした以外は、実施例と同様に操作した。反応開始から２００時間後にＨＰＬＣ分析により、第一反応器出口と第２反応器出口での反応液の分析を行った。第一反応器出口からは１７１，０００重量ｐｐｍのアクリロニトリルが検出された。第二反応器出口の反応液温は４５℃で、アクリロニトリルは１３１，０００重量ｐｐｍ検出され、液温の上昇により触媒の活性が低下し、第二反応器での反応が殆ど進んでいないことが確認された。
［実施例２］
　［アクリルアミドの製造］
　最終製品として、水溶液中のアクリルアミド濃度が５０重量％の製品を得るため、以下の条件で反応を行った。
　第１反応器として攪拌器を備えた１Ｌガラス製フラスコ、第２反応器として内径５ｍｍのテフロン（登録商標）製チューブ２０ｍを準備した。第１反応器には、予め４００ｇの水を仕込んだ。
　特開２００１－３４００９１記載の方法で培養し、得られた湿菌体を純水に懸濁し、乾燥菌体重量換算で０．２重量％の菌体懸濁液を得た。第１反応器内を撹拌しながら、この菌体懸濁液を、１７ｇ／ｈの速度で連続的にフィードした。アクリロニトリルは、３２ｇ／ｈの速度で、また、純水は３１ｇ／ｈの速度で連続的にフィードした。さらに反応ｐＨが７．５～８．５となるように、０．１Ｍ－ＮａＯＨ水溶液をフィードした。これらの原料は、各々の貯槽から単独のラインで供給され、反応器内にフィードされるまで、他の原料に接触することはなかった。さらに、第１反応器の液面レベルを一定に保つように、反応液を第１反応器から８０ｇ／ｈの速度で連続的に抜き出した。第１反応器の平均滞留時間は１０時間とした。その液を第２反応器に連続的にフィードして、第２反応器内でさらに反応を進行させた。第２反応器の平均滞留時間は５時間とした。第１反応器温度は、約１０～２０℃の水浴中に浸漬し、内部の温度が１５℃になるように制御した。第２反応器は水浴による除熱は行わず、液温の測定を実施した。
　反応を開始してから２日後に各反応器の反応液をサンプリングし、以下のＨＰＬＣ条件にて分析を行い、第１反応器出口と第２反応器出口での反応液の分析を行った。第１反応器出口からは７８００ｐｐｍのアクリロニトリルが検出され、第１反応器におけるアクリロニトリルの反応転化率９８％であった。第２反応器出口の反応液の温度は１８℃であり、第２反応器出口でのアクリロニトリルは検出限界（１０ｐｐｍ以下）であり、アクリルアミド濃度が５３．５重量％となった。
　ここで分析条件は以下のとおりであった。
アクリルアミド分析条件：
　　　高速液体クロマトグラフ装置：ＬＣ－１０Ａシステム（株式会社島津製作所製）（ＵＶ検出器波長250nm、カラム温度40℃）
　　　分離カラム　　　　　　　　：SCR-101H (株式会社島津製作所製)
　　　溶離液　　　　　　　　　　：0.05 %（容積基準）－リン酸水溶液
アクリロニトリル分析条件：
　　　高速液体クロマトグラフ装置：ＬＣ－１０Ａシステム（株式会社島津製作所製）（ＵＶ検出器波長200nm、カラム温度40℃）
　　　分離カラム　　　　　　　　：Wakosil-II 5C18HG (和光純薬製)
　　　溶離液　　　　　　　　　　：7%（容積基準）－アセトニトリル、
　　　　　　　　　　　　　　　　　0.1mＭ－酢酸、0.2mＭ－酢酸ナトリウムを各濃度で含有する水溶液
　アクリルアミド濃度は以下のようにして求めた。市販のアクリルアミドを、純水に溶解して、濃度既知のアクリルアミド水溶液を調製し、ＨＰＬＣにおけるアクリルアミド濃度分析用検量線を作成した。これを用いて、被験液のＨＰＬＣ分析時の面積値を、アクリルアミド濃度に換算した（絶対検量線法）。また、ＨＰＬＣ測定に用いる反応液の量は５μＬであった。なお、各反応液の密度の影響はほとんどないため、このようにしてアクリルアミド濃度（重量％）が得られた。
　この反応を２日目に分析を実施して以降さらに約４日間継続した。この約４日間で約７５００ｇの反応液が得られた。これに対し、活性炭（クラレケミカル（株）製粉状活性炭ＰＭ－ＳＸ）を３０ｇ添加し、０．５重量％－アクリル酸水溶液１６０ｇを加えた後、１Ｍ－ＮａＯＨ水溶液でｐＨを５に調整した。これを２５℃で５時間撹拌したあと、濾紙にて濾過を行い、活性炭を除去した。その後、活性炭に付着したアクリルアミドを回収するため、３００ｇの純水で活性炭を洗浄し、先の活性炭処理液と混合して、１Ｍ－ＮａＯＨ水溶液で中和し、ｐＨを７として約７９００ｇのアクリルアミド水溶液を得た。この活性炭処理後のアクリルアミド水溶液中の最終アクリルアミド濃度は、５０．６重量％であった。
　（メタノールテスト）
　得られたアクリルアミド水溶液に対してメタノールテストを実施した。すなわち、得られたアクリルアミド水溶液１０ｍＬにメタノール９０ｍＬを加え、３６０ｎｍにおける透過率を測定した。透過率は９９．９％以上であり、重合物の存在は認められなかった。
　（アクリルアミド重合体の製造）
　上記のようにして得られたアクリルアミド水溶液に、水を加え濃度２０重量％のアクリルアミド水溶液とした。この２０重量％アクリルアミド水溶液５００ｇを１Ｌポリエチレン容器に入れ、１８℃に保ちながら、窒素を通じて液中の溶存酸素を除き、直ちに、発泡スチロール製の保温用ブロックの中に入れた。
　ついで、２００×１０-6 ｍｐｍ（アクリルアミドに対するモル比）の４，４'－アゾビス（４－シアノバレリアン酸ナトリウム）、２００×１０-6 ｍｐｍのジメチルアミノプロピオニトリル、および８０×１０-6 ｍｐｍの過硫酸アンモニウムを各々小量の水に溶解して、この順序に１Ｌポリエチレン容器中に素早く注入した。これらの試薬には、予め窒素ガスを通じておき、また、注入およびその前後には、上記ポリエチレン容器にも少量の窒素ガスを通じ、酸素ガスの混入を防止した。
　試薬を注入すると、数分間の誘導期の後、ポリエチレン容器の内部の温度が上昇するのが認められたので窒素ガスの供給を止めた。約１００分間、保温用ブロック中で、そのままの状態でポリエチレン容器を保持したところ、ポリエチレン容器の内部の温度が約７０℃に達した。そこで、ポリエチレン容器を保温用ブロックから取り出し、９７℃の水に２時間浸漬しさらに重合反応を進めた。その後冷水に浸漬して冷却し、重合反応を停止した。
　このようにして得られたアクリルアミド重合体の含水ゲルをポリエチレン容器から取り出し、小塊に分け、肉挽器ですり潰した。このすり潰したアクリルアミド重合体の含水ゲルを、１００℃の熱風で２時間乾燥し、さらに、高速回転刃粉砕器で粉砕して乾燥粉末状のアクリルアミド重合体を得た。
　（アクリルアミド重合体の水溶性テスト）
　水溶性テストとは、１Ｌビーカーに水６００ｍＬを入れ、定められた形状の撹拌羽根を用いて２５℃で撹拌しながらポリアクリルアミド重合体０．６ｇを添加し、不溶解分を濾別し、その乾燥重量より不溶解分の含有率を求めたものである。
　得られた乾燥粉末状のアクリルアミド重合体を篩に掛け、３２～４２メッシュの重合体を分取した。この分取したアクリルアミド重合体を水溶性テストにより評価したところ、不溶解分の含有率は０．３％であり、良好な水溶性を示した。
［実施例３］
　実施例２において、菌体懸濁液のフィードを１７ｇ/ｈから１３ｇ/ｈへ、純水のフィードを３１ｇ/ｈから３５ｇ/ｈへ変更した以外は実施例２と同様に操作した。
　反応を開始してから２日後に各反応器の反応液をサンプリングし、第１反応器出口と第２反応器出口での反応液の分析を行った。第１反応器出口からは２３３００ｐｐｍのアクリロニトリルが検出され、第１反応器におけるアクリロニトリルの反応転化率９４％であった。第２反応器出口の反応液の温度は２４℃であり、第２反応器出口でのアクリロニトリルは検出限界（１０ｐｐｍ以下）であり、アクリルアミド濃度が５３．５重量％となった。
　得られた反応液を実施例２と同様の操作により活性炭処理を行い約７９００ｇのアクリルアミド水溶液を得た。得られたアクリルアミド水溶液１０ｍＬにメタノール９０ｍＬを加え、３６０ｎｍにおける透過率を測定した。透過率は９９．９％以上であり、重合物の存在は認められなかった。
　さらに得られたアクリルアミド水溶液から製造したアクリルアミド重合体を水溶性テストにより評価したところ、不溶解分の含有率は０．３％であり、良好な水溶性を示した。
［実施例４］
　実施例２において、菌体懸濁液のフィードを１７ｇ/ｈから１３ｇ/ｈへ、純水のフィードを３１ｇ/ｈから３５ｇ/ｈへ変更した以外は実施例２と同様に操作した。
　反応を開始してから２日後に各反応器の反応液をサンプリングし、第１反応器出口と第２反応器出口での反応液の分析を行った。第１反応器出口からは２３３００ｐｐｍのアクリロニトリルが検出され、第１反応器におけるアクリロニトリルの反応転化率９４％であった。第２反応器出口の反応液の温度は２４℃であり、第２反応器出口でのアクリロニトリルは検出限界（１０ｐｐｍ以下）であり、アクリルアミド濃度が５３．５重量％となった。
　得られた反応液を実施例２と同様の操作により活性炭処理を行い約７９００ｇのアクリルアミド水溶液を得た。得られたアクリルアミド水溶液１０ｍＬにメタノール９０ｍＬを加え、３６０ｎｍにおける透過率を測定した。透過率は９９．９％以上であり、重合物の存在は認められなかった。
　さらに得られたアクリルアミド水溶液から製造したアクリルアミド重合体を水溶性テストにより評価したところ、不溶解分の含有率は０．３％であり、良好な水溶性を示した。
［比較例１］
　実施例２において、菌体懸濁液のフィードを１７ｇ/ｈから１０ｇ/ｈへ、純水のフィードを３１ｇ/ｈから３８ｇ/ｈへ変更した以外は実施例２と同様に操作した。
　反応を開始してから２日後に各反応器の反応液をサンプリングし、第１反応器出口と第２反応器出口での反応液の分析を行った。第１反応器出口からは４６６００ｐｐｍのアクリロニトリルが検出され、第１反応器におけるアクリロニトリルの反応転化率８８％であった。第２反応器出口の反応液の温度は３４℃であり、第２反応器出口でのアクリロニトリルは２０ｐｐｍであり、アクリルアミド濃度が５３．５重量％となった。
　得られた反応液を実施例２と同様の操作により活性炭処理を行い約７９００ｇのアクリルアミド水溶液を得た。得られたアクリルアミド水溶液１０ｍＬにメタノール９０ｍＬを加え、３６０ｎｍにおける透過率を測定した。透過率は９８．５％であり、重合物の存在が認められた。
　さらに得られたアクリルアミド水溶液から製造したアクリルアミド重合体を水溶性テストにより評価したところ、不溶解分の含有率は５％であり、品質に問題が生じた。
［比較例２］
　実施例２において、菌体懸濁液のフィードを１７ｇ/ｈから８ｇ/ｈへ、純水のフィードを３１ｇ/ｈから４０ｇ/ｈへ変更した以外は実施例２と同様に操作した。
　反応を開始してから２日後に各反応器の反応液をサンプリングし、第１反応器出口と第２反応器出口での反応液の分析を行った。第１反応器出口からは６２１００ｐｐｍのアクリロニトリルが検出され、第１反応器におけるアクリロニトリルの反応転化率８４％であった。第２反応器出口の反応液の温度は４０℃であり、第２反応器出口でのアクリロニトリルは６０００ｐｐｍ検出され、液温の上昇により触媒の活性が低下し、第２反応器での反応が完結していないことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  本発明によれば反応工程における除熱設備を最小限に抑え、かつ安価で簡便な反応器を用いることにより高濃度アクリルアミド水溶液を製造することが可能であり、本発明の方法は、工業的なアミド化合物の製法として好適に用いることができる。

Claims (3)

  1. ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体又はその菌体処理物を、第一の反応器において水性媒体中でニトリル化合物と接触させ、該反応器におけるニトリル化合物の転化率を制御し、得られたアミド化合物を含む反応液を、除熱設備を持たず、かつプラグフロー性の流域を有する第二の反応器を用いて、当該反応器での温度上昇を抑制しながら反応させることを特徴とするアミド化合物の製造方法。
  2. 第一の反応器においてニトリル化合物の転化率を９２％以上に制御する請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
  3. 第一の反応器においてニトリル化合物の転化率を９４％以上に制御する請求項２に記載のアミド化合物の製造方法。
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