WO2011136318A1 - アルツハイマー病の治療剤又は予防剤 - Google Patents

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薫 中尾
庸平 宮本
尚弘 山田
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東レ株式会社
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    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease is a disease characterized by senile plaques, ⁇ -amyloid deposits, and neurofibrillary tangles in the cerebral cortex and subcortical gray matter, and is characterized by progressive cognitive decline (hereinafter, dementia).
  • dementia progressive cognitive decline
  • depression schizophrenia-like symptoms (delusions, hallucinations, etc.), agitation, aggressive behavior, and lethargy-like symptoms called apathy are also known (Non-patent Document 1).
  • the prevalence of Alzheimer's disease increases with aging, and it is said that it reaches 40% or more at the age of 85 or older. Therefore, in Japan and other aging societies, the development of therapeutic agents for Alzheimer's disease is urgently needed. ing.
  • Non-patent Document 3 As the therapeutic agent or preventive agent for dementia due to Alzheimer's disease, currently used are the inhibitor of cholinesterase, which is a degrading enzyme of acetylcholine, donepezil, rivastigmine, galantamine and tacrine.
  • cholinesterase a degrading enzyme of acetylcholine, donepezil, rivastigmine, galantamine and tacrine.
  • memantine an N-methyl-D-aspartic acid (hereinafter referred to as NMDA) receptor antagonist, is used in Europe and the United States (Non-patent Document 3).
  • Non-Patent Document 4 Some existing Alzheimer's disease treatments have reported analgesic effects on neuropathic pain. For example, donepezil has been reported to show an analgesic effect on a rat neuropathic pain model (Non-Patent Document 4). In addition, memantine exhibits an analgesic effect on a rat diabetic neuropathic pain model (Non-Patent Document 5) and also exhibits an analgesic effect on patients with complex local pain syndrome, which is one of neuropathic pain. has been reported (Non-Patent Document 6).
  • Patent Document 1 pyrazole derivatives having a sulfonyl group on the aromatic ring
  • Patent Document 2 pyrazole derivatives acting on the estrogen receptor
  • Patent Document 3 a pyrazole derivative (Patent Document 3) effective as an analgesic or neuropathic pain therapeutic agent is known, there is no report on the therapeutic effect of Alzheimer's disease.
  • Non-patent Document 2 the dose of an existing cholinesterase inhibitor, which is a therapeutic agent for Alzheimer's disease, is limited due to concerns about side effects in organs such as the heart and intestine that are subject to autonomic innervation. For this reason, not only a sufficient treatment effect for Alzheimer's disease cannot be obtained, but the treatment effect tends to be attenuated by continuous use.
  • an object of the present invention is to provide a therapeutic agent and a preventive agent for Alzheimer's disease that has an action of inhibiting or delaying the progression of Alzheimer's disease and maintains the therapeutic effect on Alzheimer's disease even when taken for a long time.
  • the present invention relates to the general formula (I)
  • the therapeutic agent or preventive agent of Alzheimer's disease which contains the cyclohexane derivative shown by these, its pharmacologically acceptable salt, or its prodrug as an active ingredient.
  • A is a substituent represented by the general formula (IIa) or (IIb);
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a chlorine atom, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 is R 4 is a fluorine atom, a hydroxymethyl group or a hydroxyl group
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, or a haloalkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a fluorine atom, Y is an oxygen atom or a sulfur atom, and Z is a nitrogen atom or a methine group.
  • R 1 and R 2 are preferably each independently a trifluoromethyl group, a methyl group or a methoxy group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydroxymethyl group or a hydroxyl group
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a trifluoromethyl group, a carboxyl group, a methoxy group, a hydroxyl group, or an acetyloxy group (which together may form an oxo group) ) Is more preferable.
  • the cyclohexane derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof has an action of inhibiting or delaying the progression of Alzheimer's disease, and maintains a therapeutic effect against Alzheimer's disease even when taken for a long time. have.
  • the cyclohexane derivative of the present invention has the general formula (I) [In the formula, A is a substituent represented by the following general formula (IIa) or (IIb); R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a chlorine atom, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms, R 3 is R 4 is a fluorine atom, a hydroxymethyl group or a hydroxyl group, and R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, or a haloalkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a fluorine atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • Z is a nitrogen atom or a methine group.
  • C1-C4 alkyl group refers to a straight-chain, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclo A propyl group, a cyclopropylmethyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group can be mentioned.
  • C 1-4 alkoxy group means a linear, branched, or cyclic alkyl-oxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyl Examples thereof include an oxy group, a cyclopropyloxy group, an n-butoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group.
  • haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms means that some or all of the hydrogen atoms on the straight chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms are halogen atoms (halogen atoms are fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms) And a monochloromethyl group, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, or a pentafluoroethyl group.
  • C2-C5 alkylcarbonyloxy group means, for example, acetyloxy group, ethanoyloxy group, propanoyloxy group, isopropanoyloxy group, butanoyloxy group, isobutanoyloxy group or pivaloyloxy group Is mentioned.
  • A is preferably general formula (IIa), Y is preferably an oxygen atom, and Z is preferably a methine group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, or an isopropyloxy group.
  • a methyl group, a methyl group, and a methoxy group are more preferable, and a methyl group is more preferable.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, chlorine atom, trifluoromethyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, and methoxy group Is more preferable.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom
  • R 4 is preferably a hydroxymethyl group or a hydroxyl group, more preferably a hydroxyl group.
  • R 5 includes hydrogen atom, fluorine atom, trifluoromethyl group, carboxyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, hydroxyl group, acetyloxy group, propanoyloxy group, butanoyloxy Group or an isobutanoyloxy group is preferable, a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a carboxyl group is more preferable, and a hydroxyl group is more preferable.
  • R 6 includes hydrogen atom, fluorine atom, trifluoromethyl group, carboxyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, hydroxyl group, acetyloxy group, propanoyloxy group, butanoyloxy group Group or an isobutanoyloxy group is preferable, a hydrogen atom or a hydroxyl group is more preferable, and a hydrogen atom is further preferable.
  • R 5 and R 6 may be combined to form an oxo group.
  • compound (I) Of the compounds represented by formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof (hereinafter referred to as compound (I)), preferred specific examples are shown in Table 1, but these do not limit the present invention. .
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, oxalate, malonate, citrate and fumaric acid. Salt, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, gluconate, benzoate, ascorbate, methanesulfonate, p-toluenesulfonic acid Salts, organic acid salts such as cinnamate, inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, and methylamine salt, diethylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridinium salt, triethanol Examples include organic base salts such as amine salts, ethylenediamine salts, and guanidine salts. Furthermore, the compound (I) may be formed as a hydrate, a solvate or a
  • Compound (I) can be synthesized, for example, according to the production method described below.
  • the symbols in each reaction formula have the same definitions as above unless otherwise specified.
  • a commonly used protective group may be introduced, and the protective group may be removed as necessary after the reaction.
  • the protecting group for the hydroxyl group include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, a trityl group, an aralkyl group having 1 to 4 carbon atoms (for example, benzyl group), an acyl group (for example, formyl group, acetyl group).
  • a benzoyl group an aralkyl-carbonyl group having 7 to 10 carbon atoms (for example, benzylcarbonyl group), and a substituted silyl group (for example, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, or tert-butyldimethylsilyl group).
  • the protecting group for the carboxyl group include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • a salt may be used as the raw material compound.
  • the salt include the same salts as the above pharmacologically acceptable salts.
  • the compound (I) obtained by the production method described below can be isolated and purified according to known means, and examples of the known means include solvent extraction, recrystallization, and chromatography.
  • the compound (I) contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, and a rotational isomer, each can be obtained as a single compound by a known synthesis method and separation method.
  • Compound (Ic) is obtained by alkylating compound (Ia), and compound (Id) is obtained by alkylating compound (Ib).
  • Compound (Ie) is obtained by acylating compound (Ia), and compound (If) is obtained by acylating compound (Ib).
  • the alkylation reaction of compound (Ia) or compound (Ib) is generally performed by reacting compound (Ia) or compound (Ib) with an alkyl halide in a solvent in the presence of a base, and does not inhibit the reaction. Is appropriately selected.
  • the solvent that does not inhibit the reaction include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, acetone, acetonitrile, or N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof may be used. .
  • Examples of the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, potassium tert-butoxide Or sodium hydride is mentioned.
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate
  • amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium tert-butoxide Or sodium hydride is mentioned.
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 6 mol, more preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (Ia) or compound (Ib).
  • the amount of the alkyl halide used is preferably 0.5 to 5 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (Ia) or compound (Ib).
  • the reaction temperature for the above alkylation reaction is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above alkylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 78 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the acylation reaction of compound (Ia) or compound (Ib) generally involves reacting compound (Ia) or compound (Ib) with an acylating agent such as an acid halide or acid anhydride in a solvent in the presence of a base. And a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • the solvent that does not inhibit the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane.
  • a mixed solvent of these may be used.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, and the like.
  • the amount of the above acid halide or acid anhydride to be used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (Ia) or compound (Ib).
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 6 mol, more preferably 0.8 to 3 with respect to 1 mol of compound (Ia) or compound (Ib).
  • the reaction temperature of the acylation reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time for the above acylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (Ih) can be obtained by fluorinating compound (Ig).
  • the fluorination reaction of compound (Ig) is generally performed by reacting compound (Ig) with a fluorinating agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxy.
  • examples thereof include ethers such as ethane and 1,4-dioxane, and alkyl nitriles such as acetonitrile.
  • a mixed solvent thereof may be used.
  • fluorinating agent examples include alkylaminosulfur trifluorides such as (dimethylamino) sulfur trifluoride (DAST) and bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride acid.
  • DAST dimethylamino sulfur trifluoride
  • DAST bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride acid
  • the amount of the fluorinating agent used is preferably 0.25 to 20 mol, more preferably 0.5 to 4 mol, relative to 1 mol of compound (Ig).
  • the reaction temperature of the above fluorination reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above fluorination reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (Ij) can be obtained by fluorinating Compound (Ii).
  • the fluorination reaction of compound (Ii) is generally performed by reacting compound (Ii) with a fluorinating agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxy.
  • examples thereof include ethers such as ethane and 1,4-dioxane, and alkyl nitriles such as acetonitrile, or a mixed solvent thereof may be used.
  • fluorinating agent examples include alkylaminosulfur trifluorides such as (dimethylamino) sulfur trifluoride (DAST) and bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride acid.
  • DAST dimethylamino sulfur trifluoride
  • DAST bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride acid
  • the amount of the fluorinating agent used is preferably 0.25 to 20 mol, more preferably 0.5 to 4 mol, relative to 1 mol of compound (Ii).
  • the reaction temperature of the above fluorination reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above fluorination reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (Ik) and Compound (Il) can be obtained by reducing Compound (Ii).
  • Step 7 The reduction reaction of compound (Ii) is generally performed by reacting compound (Ii) with a reducing agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and the like. Although alcohol is mentioned, you may use these mixed solvents.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium triethyl hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or borane complex.
  • the amount of the reducing agent used is preferably 0.25 to 100 mol, more preferably 0.5 to 20 mol, relative to 1 mol of compound (Ii).
  • the reaction temperature for the above reduction reaction is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably ⁇ 78 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above reduction reaction varies depending on the reaction conditions such as the reaction temperature and the amount of the reducing agent, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (Im) and compound (In) can be obtained by trifluoromethylating compound (Ii).
  • Examples of the trifluoromethylating agent include organic silicon compounds such as (trifluoromethyl) trimethylsilane.
  • the trifluoromethylation reaction using an organosilicon compound can be performed according to a method described in a known document (Journal of the American Chemical Society, 1989, Vol. 39, p. 393-395) or a method analogous thereto.
  • Compound (SI) is obtained by allowing Wittig reagent (LI) to act on compound (Ii), followed by hydrolysis.
  • a commercially available compound can be used as the Wittig reagent (LI), but it can also be synthesized according to a method obvious to those skilled in the art.
  • Compound (Io) can be obtained by oxidizing compound (SI).
  • the Wittig reaction of compound (Ii) is generally performed by reacting compound (Ii) with a Wittig reagent in a solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether. May be used.
  • Examples of the base include lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, phenyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (Ii).
  • the amount of compound (LI) to be used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, per 1 mol of compound (Ii).
  • the reaction temperature of the Wittig reaction is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 to 50 ° C.
  • the reaction time of the above Wittig reaction varies depending on the reaction conditions such as the reaction temperature, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the hydrolysis reaction for obtaining the compound (SI) is carried out in a solvent that does not inhibit the appropriately selected reaction.
  • the solvent that does not inhibit the reaction include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol, acetonitrile or water, and a mixed solvent thereof. May be used.
  • the concentration of the acid used in the above hydrolysis reaction is preferably 0.1 to 12M, and the amount used is preferably 1 mol to excess with respect to 1 mol of compound (Ii).
  • Examples of the acid used for the hydrolysis reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid.
  • the reaction temperature of the above hydrolysis reaction is preferably ⁇ 20 to 200 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above hydrolysis reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • oxidizing agent used for the oxidation reaction of the compound (SI) include chromium (VI) -acetic acid, Jones reagent, sodium chlorite and the like.
  • the above oxidation reaction can be carried out according to a method obvious to those skilled in the art.
  • R 9 and R 10 are each independently a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, an isopropyl group, n- butyl group, sec- butyl group or tert- butyl or a group, R 9 , R 10 together may form an ethylene group (—CH 2 CH 2 —) or a prepylene group (—CH 2 CH 2 CH 2 —), etc., and other symbols are as defined above. is there. ]
  • Compound (Ii) can be obtained by deprotecting compound (Ip).
  • Step 11 The deprotection reaction of compound (Ip) can be carried out according to a method described in publicly known literature (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (WILEY-INTERSCIENCE)) or a method analogous thereto.
  • Compound (IIIb) can be obtained by chlorinating Compound (IIIa).
  • Step 12 The chlorination reaction of compound (IIIa) is generally carried out by reacting compound (IIIa) with a chlorinating agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, or ethyl acetate, and a mixed solvent thereof may be used.
  • chlorinating agent examples include N-chlorosuccinimide (NCS).
  • the amount of the chlorinating agent used is preferably 0.5 to 2 mol, more preferably 0.8 to 1.2 mol, relative to 1 mol of compound (IIIa).
  • the reaction temperature of the above chlorination reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 0 to 120 ° C.
  • the reaction time of the above chlorination reaction varies depending on the reaction conditions such as the reaction temperature, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (IIIa) is obtained by cyclization of compound (LII) and compound (SII).
  • Compound (LII) may be a commercially available compound, but can also be synthesized according to methods obvious to those skilled in the art.
  • Step 13 The cyclization reaction between compound (LII) and compound (SII) is generally performed in a solvent that does not inhibit the appropriately selected reaction.
  • the solvent that does not inhibit the reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, Examples thereof include ethers such as 1,4-dioxane, benzene, toluene, acetic acid, and water, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the amount of compound (LII) used is preferably 0.5 to 1.5 mol, more preferably 0.8 to 1.2 mol, relative to 1 mol of compound (SII).
  • a catalyst may be used for the cyclization reaction
  • examples of the catalyst include organic bases such as triethylamine and pyridine, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid.
  • the amount of the catalyst used is preferably 0.1 to 3 mol per 1 mol of compound (SII).
  • the reaction temperature for the cyclization reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 0 to 120 ° C.
  • reaction time of the above cyclization reaction varies depending on reaction conditions such as reaction temperature, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (IV) is obtained by deprotonation and oxidation of compound (SIII).
  • the above oxidation reaction can be carried out according to a method described in known literature (Tetrahedron, 1989, 45, p. 5703-5742) or a method analogous thereto.
  • Step 14 The deprotonation reaction and oxidation reaction of compound (SIII) are generally carried out by reacting compound (SIII) with a base and an oxidizing agent in a dehydrating solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, and heptane, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether. May be.
  • Examples of the base include butyllithium such as n-butyllithium, sec-butyllithium, and tert-butyllithium.
  • the amount of the base used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (SIII).
  • the amount of compound (LIII) used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, per 1 mol of compound (SIII).
  • Examples of the oxidizing agent used in the above oxidation reaction include 3-phenyl-2- (phenylsulfonyl) -1,2-oxaziridine.
  • the reaction temperature of the above deprotonation reaction and oxidation reaction is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time of the above deprotonation reaction and oxidation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (VI) can be obtained by solvolysis of compound (V) obtained by reacting compound (LIV) with compound (LV).
  • Compound (LIV) and compound (LV) may be commercially available compounds, but can also be synthesized according to methods obvious to those skilled in the art.
  • Step 15 The reaction between the compound (LIV) and the compound (LV) is generally performed in a dehydrated solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether. May be used.
  • Examples of the base include alkyl lithiums such as methyl lithium and n-butyl lithium, and salts of dialkyl amines such as lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the amount of the base used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of the compound (LIV).
  • the amount of the compound (LV) used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of the compound (LIV).
  • the reaction temperature between the compound (LIV) and the compound (LV) is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably ⁇ 78 to 100 ° C.
  • the reaction time between the compound (LIV) and the compound (LV) varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the solvolysis reaction is generally performed in a solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, or water, and a mixed solvent thereof may be used.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 0.8 to 3 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the reaction temperature of the above solvolysis reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above solvolysis reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (SIIa) is obtained by oxidizing compound (VII) obtained by reacting compound (VI) with compound (LVI).
  • Compound (SIIa) can also be obtained by reacting compound (VI) with compound (LVII).
  • compound (LVI) and compound (LVII) commercially available compounds can be used, but they can also be synthesized according to methods obvious to those skilled in the art.
  • Step 17 and Step 18 The reaction of compound (VI) with compound (LVI) or compound (LVII) is generally performed in a dehydrated solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether. May be used.
  • Examples of the base include alkyl lithiums such as methyl lithium and n-butyl lithium, and salts of dialkyl amines such as lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the amount of the above base used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (VI).
  • the amount of compound (LVI) used in step 17 or compound (LVII) used in step 18 is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (VI).
  • the reaction temperature of the reaction between the compound (VI) and the compound (LVI) in the step 17 or the compound (LVII) in the step 18 is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • reaction time of the reaction between compound (VI) and compound (LVI) in step 17 or compound (LVII) in step 18 varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours. .
  • the oxidation reaction of compound (VII) is generally performed by reacting compound (VII) with an oxidizing agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxy.
  • Examples include ethane, ethers such as 1,4-dioxane, alkyl nitriles such as acetonitrile, trifluoroacetic acid, pyridine, acetone, and the like, and a mixed solvent thereof may be used.
  • oxidizing agent examples include commercially available reagents such as manganese dioxide, sulfur trioxide-pyridine, activated dimethyl sulfoxide, and desmartin reagent.
  • the amount of the oxidizing agent used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (VII).
  • the reaction temperature of the above oxidation reaction varies depending on the kind of the oxidizing agent, but is preferably -78 ° C to 100 ° C, more preferably -78 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time of the above oxidation reaction varies depending on the reaction conditions such as the type of oxidant and reaction temperature, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (IX) can be obtained by reacting Compound (VIII) with Compound (LVIII).
  • Compound (VIII) and compound (LVIII) can be commercially available compounds, but can also be synthesized according to methods obvious to those skilled in the art.
  • Step 20 The reaction between compound (VIII) and compound (LVIII) is generally performed in a dehydrated solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether. May be used.
  • Examples of the base include lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the amount of the above base used is preferably 0.8 to 4 mol, more preferably 0.9 to 3.5 mol, relative to 1 mol of compound (VIII).
  • the amount of compound (LVIII) to be used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • the reaction temperature of the reaction between the compound (VIII) and the compound (LVIII) is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time of the reaction between the compound (VIII) and the compound (LVIII) varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (XI) can be obtained by oxidizing compound (X) obtained by reducing compound (IX).
  • Step 21 The reduction reaction of compound (IX) is generally performed by reacting compound (IX) with a reducing agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • Solvents that do not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether, or alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol. A mixed solvent of these may be used.
  • Examples of the reducing agent include lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium triethyl hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and borane complex.
  • the amount of the reducing agent used is preferably 0.25 to 100 mol, more preferably 0.5 to 20 mol, per 1 mol of compound (IX).
  • the reaction temperature for the above reduction reaction is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably ⁇ 78 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above reduction reaction varies depending on the reaction conditions such as the reaction temperature and the amount of the reducing agent, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the oxidation reaction of compound (X) is generally performed by reacting compound (X) with an oxidizing agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as trifluoroacetic acid, pyridine, acetone, octane, hexane, benzene, and toluene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. , Tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, ethers such as 1,4-dioxane, and alkyl nitriles such as acetonitrile, and a mixed solvent thereof may be used.
  • oxidizing agent examples include commercially available reagents such as sulfur trioxide-pyridine, activated dimethyl sulfoxide, and desmartin reagent.
  • the amount of the oxidizing agent used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (X).
  • the reaction temperature of the above oxidation reaction varies depending on the kind of the oxidizing agent, but is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 to 40 ° C.
  • the reaction time of the above oxidation reaction varies depending on the reaction conditions such as the type of oxidant and reaction temperature, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 1 to 24 hours.
  • Step 23 Compound (XII) is obtained by converting compound (XI) to alkyne.
  • the reagent used in the above conversion reaction include dimethyl-1-diazo-2-oxopropylphosphonate.
  • the above conversion reaction can be carried out according to a method described in known literature (Tetrahedron Letters, 2006, 47, p. 1729-1731) or a method analogous thereto.
  • Compound (SIIb) is obtained by oxidizing compound (XIII) obtained by reacting compound (XII) with compound (LVI).
  • Compound (SIIb) can also be obtained by reacting compound (XVII) with compound (LVII).
  • compound (LVI) and compound (LVII) commercially available compounds can be used, but they can also be synthesized according to methods obvious to those skilled in the art.
  • Step 24 and Step 25 The nucleophilic addition reaction of compound (XII) is generally performed in a dehydrated solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as octane, hexane, benzene, and toluene, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, and diethyl ether. May be used.
  • Examples of the base include alkyl lithiums such as methyl lithium and n-butyl lithium, and salts of dialkyl amines such as lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the amount of the base used is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (XII).
  • the amount of compound (LVI) used in step 24 or compound (LVII) used in step 25 is preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0.9 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (XII).
  • the reaction temperature of the above nucleophilic addition reaction is preferably ⁇ 78 to 150 ° C., more preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time of the above nucleophilic addition reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the oxidation reaction of compound (XIII) is generally performed by reacting compound (XIII) with an oxidizing agent in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include hydrocarbons such as trifluoroacetic acid, pyridine, acetone, octane, hexane, benzene, and toluene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. , Tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, ethers such as 1,4-dioxane, and alkyl nitriles such as acetonitrile, and a mixed solvent thereof may be used.
  • oxidizing agent examples include commercially available reagents such as manganese dioxide, sulfur trioxide-pyridine, activated dimethyl sulfoxide, and desmartin reagent.
  • the amount of the oxidizing agent used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (XIII).
  • the reaction temperature of the above oxidation reaction varies depending on the kind of the oxidizing agent, but is preferably ⁇ 78 to 100 ° C., more preferably ⁇ 78 to 40 ° C.
  • the reaction time of the above oxidation reaction varies depending on the reaction conditions such as the type of oxidant and reaction temperature, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (SIIIa) is a compound (XV) obtained by alkylating compound (XIV) with compound (LX) or acylating compound (XVI) obtained from compound (XIV) with compound (LXI). Is obtained by cyclization.
  • Compound (XIV) and compound (LX) can be synthesized according to methods obvious to those skilled in the art.
  • Compound (LXI) may be a commercially available compound, but can also be synthesized according to a method obvious to those skilled in the art.
  • the alkylation reaction of compound (XIV) is generally performed by reacting compound (XIV) with an alkyl halide in a solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, acetone, acetonitrile, or N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof may be used.
  • Examples of the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, potassium tert-butoxide Or sodium hydride is mentioned.
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate and cesium carbonate
  • amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium tert-butoxide Or sodium hydride is mentioned.
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 6 mol, more preferably 0.8 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (XIV).
  • the amount of compound (LX) to be used is preferably 0.5 to 5 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, per 1 mol of compound (XIV).
  • the reaction temperature for the above alkylation reaction is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above alkylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 78 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 28 Compound (XVI) can be synthesized from compound (XIV) according to a method obvious to those skilled in the art using, for example, thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • Step 29 The acylation reaction of compound (LXI) with compound (XVI) is generally performed in a solvent in the presence of a base, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane.
  • a mixed solvent of these may be used.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, and the like.
  • the amount of the base used is preferably 0.1 to 6 mol, more preferably 0.8 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (XVI).
  • the amount of compound (LXI) to be used is preferably 0.5 to 3 mol, more preferably 0.8 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (XVI).
  • the reaction temperature of the acylation reaction is preferably ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time for the above acylation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • the cyclization reaction of compound (XV) is generally performed in a solvent in the presence of an ammonium salt, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include acetic acid and formic acid, but a mixed solvent thereof may be used.
  • ammonium salt examples include commercially available reagents such as ammonium acetate, ammonium formate, and ammonium carbonate.
  • the amount of the ammonium salt used is preferably 1 to 20 mol, more preferably 2 to 15 mol, per 1 mol of compound (XV).
  • the reaction temperature for the cyclization reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time of the above cyclization reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 100 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Compound (SIIIb) is cyclized using compound (LX) after compound (XVII) obtained by amidating compound (XIV) is converted to compound (XVIII) by subsequent thioamidation. Can be obtained.
  • Compound (XIV) can be synthesized according to a method obvious to those skilled in the art.
  • Compound (LX) can also be synthesized according to a method obvious to those skilled in the art.
  • Step 31 The amidation reaction of compound (XIV) is generally performed by forming a mixed acid anhydride with chloroformate in a solvent in the presence of a base and then reacting with aqueous ammonia, and does not inhibit the reaction.
  • the solvent that does not inhibit the reaction include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and ethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and N, N-dimethylformamide.
  • a solvent may be used.
  • chloroformate examples include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, and sec-butyl chloroformate.
  • the amount of the above-mentioned chloroformate used is preferably 0.5 to 4 mol, more preferably 0.9 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (XIV).
  • the base examples include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine, diisopropylmethylamine, and pyridine.
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 5 mol, more preferably 0.9 to 2.5 mol, relative to 1 mol of compound (XIV).
  • the reaction temperature of the above amidation reaction is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 to 100 ° C. for the formation of the mixed acid anhydride.
  • the reaction after addition of aqueous ammonia is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 to 100 ° C.
  • the reaction time of the amidation reaction described above varies depending on the reaction conditions, but the formation of the mixed acid anhydride is preferably 5 minutes to 48 hours, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction after addition of aqueous ammonia is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 32 The thioamidation reaction of compound (XVII) is generally performed by reacting compound (XVII) with a commercially available reagent such as Lawesson's reagent or phosphorus pentasulfide in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent that does not inhibit the reaction include saturated hydrocarbons such as benzene and toluene, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane. Also good.
  • the amount of Lawson reagent or phosphorus pentasulfide used is preferably 0.3 to 4 mol, more preferably 0.4 to 2 mol, relative to 1 mol of compound (XVII).
  • the reaction temperature of the above thioamidation reaction is preferably ⁇ 20 to 200 ° C., more preferably 0 to 120 ° C.
  • the reaction time of the above thioamidation reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • Step 33 The cyclization reaction of compound (XVIII) is generally performed in a solvent that does not inhibit the appropriately selected reaction.
  • the solvent that does not inhibit the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and acetonitrile, and a mixed solvent thereof may be used.
  • the amount of compound (LX) to be used is preferably 0.5 to 4 mol, more preferably 0.9 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (XVIII).
  • the reaction temperature of the above cyclization reaction is preferably ⁇ 20 to 200 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time of the above cyclization reaction varies depending on the reaction conditions, but is preferably 5 minutes to 72 hours, more preferably 30 minutes to 48 hours.
  • compound (I) When compound (I) is obtained in a free form, it can be converted to the target salt according to a known method or a method analogous thereto, and conversely, when it is obtained as a salt, According to an equivalent method, it can be converted to a free form or other desired salt.
  • Compound (I) may be used as a prodrug, and as a prodrug of compound (I), for example, a compound that changes to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, A compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to change into compound (I), a hydroxyl group of compound (I) that is hydrolyzed by gastric acid, etc., and changed to compound (I) of the present invention Examples include acylated, alkylated, phosphorylated and borated compounds. Specific examples of preferred prodrugs of compound (I) are shown in Table 2, but these do not limit the present invention.
  • the prodrug of compound (I) can be synthesized from compound (I) of the present invention according to a known method.
  • prodrugs of Compound (I) are known in the literature ("Development of Pharmaceuticals", Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, pp. 163 to 198 and Prog. Med. 5, 1985, pp. 2157 to 2161.
  • the compound may be changed to the compound (I) under the physiological conditions described in (1).
  • the medicament containing Compound (I) exhibits an excellent Alzheimer's disease therapeutic effect even when administered to mammals other than humans.
  • mammals other than humans include mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, and monkeys.
  • compound (I) can be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Examples of dosage forms for oral administration of a preparation containing Compound (I) include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (soft capsules, microcapsules). ), Syrups, emulsions, suspensions, and dosage forms for parenteral administration include, for example, injections, infusions, drops, and suppositories. Also, combined with an appropriate base (eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, butyric acid polymer / glycolic acid polymer mixture, polyglycerol fatty acid ester) It is also effective to make a sustained-release preparation.
  • an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, butyric acid polymer / glycolic acid polymer mixture, polyglycerol fatty acid ester
  • Preparation of the above-mentioned dosage form containing Compound (I) can be carried out according to a known production method generally used in the pharmaceutical field. In this case, if necessary, it is produced by containing excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers and the like that are generally used in the pharmaceutical field. be able to.
  • Preparation of tablets containing compound (I) can be carried out by containing excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and pills and granules are prepared by excipients, binders It can be carried out by adding a disintegrant or the like. Powders and capsules are prepared with excipients, syrups are prepared with sweeteners, and emulsions or suspensions are added with surfactants, suspending agents, emulsifiers and the like. be able to.
  • excipient examples include lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, and calcium sulfate.
  • binder examples include starch paste, gum arabic, gelatin, tragacanth, carboxymethylcellulose, sodium alginate, and glycerin.
  • disintegrant examples include starch and calcium carbonate.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweetening agent examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, and simple syrup.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
  • suspending agent examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and bentonite.
  • emulsifier examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • the daily dose of the above preparation varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc. For example, when administered orally, it is 1 mg to 1000 mg for an adult (body weight of about 60 kg). In the range, it is preferably administered in 1 to 3 divided doses. In the case of parenteral administration, in the case of an injection, it is preferably administered by intravenous injection in the range of 0.01 to 100 mg / kg body weight.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent for Alzheimer's disease of the present invention may be used in combination with another therapeutic agent or prophylactic agent for Alzheimer's disease or a therapeutic agent or prophylactic agent for non-cognitive symptoms in Alzheimer's disease patients.
  • Other therapeutic agents or preventive agents for Alzheimer's disease include, for example, antagonists of cholinesterases such as donepezil, rivastigmine, galantamine, tacrine, and NMDA receptors such as memantine. Examples include drugs.
  • Examples of the therapeutic or preventive agent for non-cognitive symptoms in Alzheimer's disease patients include amitriptyline, fluoxetine, clomipramine, citalopram, fluvoxamine, and fluvoxamine.
  • Antidepressants such as Maprotiline, Moclobemide, Paroxetine, Mirtazapine, Chlorprozazine, Trifluoperazine, Trifluoperazine eridol), thiothixene, olanzapine, risperidone, clozapine, quetiapine, aripiprazole, eiprazol Examples thereof include carbamazepine (Carbamazepine), valproate (Valproate), trazodone (Trazodone), an antidepressant such as divalproex, and a benzodiazepine-based drug such as lorazepam (Lorazepam).
  • phosphate buffer 50 mM
  • the learning / memory function of the test rat was evaluated by the Morris water maze test. Specifically, a circular pool having a diameter of 150 cm, a height of 45 cm, and a water depth of 30 cm was prepared, and a colorless and transparent platform having a diameter of 12 cm was installed approximately 1 cm below the water surface.
  • the water temperature in the circular pool is set to 23 ⁇ 1 ° C, the room where the circular pool is prepared is indirect lighting, and around the circular pool are placed visual clues for the test rat (calendar, desk, PC) did. During the test period, the arrangement of these visual cues was not changed at all.
  • the swimming time (hereinafter referred to as “Escape latency”) until the test rat at an arbitrary start position in the circular pool reaches the platform was measured by recording the movement trajectory of the test rat with a video image behavior analyzer.
  • the day when the basal ganglia destruction treatment (hereinafter, destruction treatment) was performed was regarded as day 0, and on the ninth day after the destruction treatment, the test rats were allowed to swim in a circular pool without a platform and acclimatized to water.
  • the measurement of the escape latency was carried out 10 to 12 days after the destruction treatment, and 3 trials per day were performed at 30 minute intervals. The starting position was changed from trial to trial, but all platforms were placed at the same location in the trial. In addition, the test rats that could not reach the platform after 90 seconds from the start were allowed to stay on the platform for 30 seconds after swimming. In addition, the average value of Escape latency of 3 trials was made into Escape latency of each test rat.
  • compound 3 contained in compound (I) was used.
  • donepezil hydrochloride (Aricept (registered trademark) D tablet 3 mg (Eisai Co., Ltd.) was used after being ground) was used.
  • Compound 3 and donepezil hydrochloride are suspended in a 0.5% methylcellulose solution (hereinafter referred to as 0.5% MC) to a concentration of 6 mg / mL and 0.1 mg / mL, respectively, and 5 mL / kg body weight is administered. Orally administered by volume.
  • Compound 3 and donepezil hydrochloride were administered to the test rats according to the following schedule.
  • 0.5% MC was administered to rats in the sham surgery group, solvent administration group, and compound 3 administration group 60 minutes before the start of the first trial of the Morris water maze on each day.
  • Donepezil hydrochloride was administered to rats in the group administered with donepezil hydrochloride.
  • 0.5% MC was administered to rats in the sham surgery group, the solvent administration group, and the donepezil hydrochloride administration group, and the compound 3 administration group Rats received Compound 3.
  • the horizontal axis shows the Escape latency measurement date by the Morris water maze.
  • the first day in the figure is the 10th day after the destruction treatment, the second day is the 11th day after the destruction treatment, and the third day is the 12th day after the destruction treatment. Equivalent to.
  • the *, **, and $$ marks in the figure are statistically significant in comparison with the sham operation group (“Sham operation” group in the figure) (*: p ⁇ 0.05, **: p ⁇ 0.01 (Student's t-test), $$: p ⁇ 0.01 (Aspin-Welch test)). ## and!
  • Cholinesterase inhibitors such as donepezil exhibit Alzheimer's disease therapeutic effects by suppressing the degradation of acetylcholine, which is decreased in the brain of Alzheimer's disease patients, and increasing the amount of acetylcholine in the brain. This mechanism of action is also apparent from the fact that in the Morris water maze test, the Escape latency of the rats in the donepezil hydrochloride administration group administered with donepezil hydrochloride immediately before the trial was shortened to the same extent as in the sham operation group.
  • cholinesterase inhibitors can transiently improve the symptoms of Alzheimer's disease, they are thought to have no effect of inhibiting or delaying the progression of Alzheimer's disease (Blennow et al., Lancet, 2006, 368, p.387). It is also known that the effect of improving symptoms of Alzheimer's disease gradually attenuates when cholinesterase inhibitors are taken for a long time (Bullock et al., Int. J. Clin. Prac., 2005, Vol. 59). , P. 817).
  • Compound 3 has a different administration schedule from that of donepezil hydrochloride and was administered orally once a day from day 0 after the destruction treatment, but was administered immediately before the trial on the 10th to 12th days after the destruction treatment. Absent. For this reason, at the time of trial, it is considered that compound 3 does not exist in the body of the rat in the compound 3 administration group.
  • the action mechanism of the compound 3 is different from that of donepezil hydrochloride, and the compound 3 has Alzheimer's disease. It is thought that it has a remarkable effect of inhibiting or delaying the progression. That is, the results of the above Morris water maze test indicate that the compound (I) having a cyclohexane skeleton can sufficiently maintain the treatment or prevention effect of Alzheimer's disease even after long-term administration.
  • the mouse partial sciatic nerve ligation model was prepared according to the method of Seltzer et al. (Malberg et al., Pain, 1998, Vol. 76, p. 215-222). ICR male male, 5 weeks old, anesthetized with sodium pentobarbital (70 mg / kg, ip), exposed sciatic nerve of right hind leg thigh, 8-0 silk thread under microscope (Natsume Seisakusho) A group in which the sciatic nerve was triple-ligated only half a circle using the ligation group was defined as a ligation group, and a group in which only the sciatic nerve was exposed and not ligated was defined as a sham operation group.
  • neuropathic pain (hereinafter referred to as von Frey test) was performed by acclimating a mouse for at least 1 hour in a measurement acrylic cage (Natsume Seisakusho) installed on a wire mesh, and then applying a filament (0.16 g pressure) Using North Coast Medical, Inc.
  • the test compound was orally administered 7 days after the sciatic nerve ligation operation.
  • the von Frey test was conducted before oral administration of the test compound, and the animals in the ligation group were divided into a solvent group and a test compound administration group so that the total of the total scores was uniform.
  • a von Frey test was performed for each of the sham surgery group, the solvent group, and the test compound administration group 1 hour, 2 hours, and 3 hours after oral administration of the solvent or the test compound, and the value was used as an index of the analgesic effect.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Tween 80 distilled water (1: 1: 8)
  • 27% HP- ⁇ - CD 27% hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin
  • 0.5% MC 0.5%
  • Table 3 shows the results 1 hour after oral administration of the solvent and the test compound.
  • a statistical treatment was performed by t-test (corrected by Dunnett) with no correspondence between multiple groups, with the solvent group at each measurement time as a control.
  • Score improvement rate 100 ⁇ (average value of total score of test compound administration group ⁇ average value of total score of sham operation group) / (average value of total score of solvent group ⁇ average value of total score of sham operation group) ⁇ Calculated as 100.
  • the solvent name in parentheses shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-AL400 type nuclear magnetic resonance apparatus manufactured by JEOL. Chemical shifts are expressed in terms of ⁇ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and signals are represented by s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruple line), quint ( Quintet), sept (sevent), m (multiple line), br (wide), dd (double double line), dt (double triple line), ddd (double double line), It was represented by dq (double quadruple line), td (triple double line), and tt (triple triple line).
  • the IR spectrum was measured using FT / IR-410 manufactured by JASCO, and the ESI-MS spectrum was measured using Micromass ZQ2K manufactured by Waters or 1200LC / MSD manufactured by Agilent Technology. All solvents were commercially available. For flash chromatography, YFLC W-prep2XY manufactured by Yamazen Co., Ltd. was used.
  • Tetra n-butylammonium fluoride (TBAF, 1M-tetrahydrofuran solution) (3.29 mL, 3.29 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then poured into 1M hydrochloric acid. The reaction solution was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give compound 10 (410 mg, 0.92 mmol, 56%) as a white solid.
  • Compound 11 is t-4-fluoro-4- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) -cyclohexane-r-1-ol. was synthesized by the following procedure.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in tetrahydrofuran (3.0 mL), distilled water (0.2 mL) and 1.0 M-tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (1.02 mL, 1.02 mmol) were added, and room temperature was added. For 30 minutes. Distilled water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Compound 58 is ethyl 4-hydroxy-4- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) -cis-cyclohexanecarboxylate was synthesized by the following procedure.
  • Compound 60 is cyclohexyl 4-hydroxy-4- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) -cis-cyclohexyl carbonate. was synthesized by the following procedure.
  • Compound 64 is cyclohexyl (4-hydroxy-4- (1- (4-methoxyphenyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrazol-3-yl) -cis-cyclohexyloxy) ethyl carbonate. was synthesized by the following procedure.
  • decan-8-ol (intermediate 1) (15.0 g, 82.3 mmol) in tetrahydrofuran (165 mL) was added 2.77 Mn-butyllithium ( n-hexane solution, 62.4 mL, 172.9 mmol) was added dropwise at ⁇ 72 ° C. for 25 minutes and stirred at the same temperature for 30 minutes, and then p-tolualdehyde (10.2 mL, 86.4 mmol) was added at ⁇ 72 ° C. For 5 minutes and stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • reaction solution was warmed to room temperature and then poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give Intermediate 3 (17.7 g, 58.5 mmol, 71%) as amorphous.
  • decan-8-ol (intermediate 1) (5.02 g, 27.6 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) was added 2.63 M-n-butyllithium ( n-hexane solution, 22.0 mL, 57.9 mmol) was added dropwise at ⁇ 72 ° C. for 15 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 60 minutes, and then 4-methoxyaldehyde (3.52 mL, 28.9 mmol) was added at ⁇ 72 ° C. For 10 minutes and stirred at the same temperature for 60 minutes.
  • reaction solution was warmed to room temperature and then poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give Intermediate 4 (7.46 g, 23.4 mmol, 85%) as amorphous.
  • decan-8-ol (intermediate 1) (5.03 g, 27.6 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) was added 2.63 M-n-butyllithium ( n-hexane solution, 22.1 mL, 57.9 mmol) was added dropwise at ⁇ 72 ° C. for 15 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 60 minutes, and then 4-chlorobenzaldehyde (4.06 g, 28.9 mmol) was added at ⁇ 72 ° C. For 10 minutes and stirred at the same temperature for 60 minutes.
  • reaction solution was warmed to room temperature and then poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to give Intermediate 5 (8.13 g, 25.2 mmol, 91%) as amorphous.
  • decan-8-ol (intermediate 1) (592 mg, 3.25 mmol) in tetrahydrofuran (6 mL), 2.63 Mn-butyllithium (n- A hexane solution, 2.6 mL, 6.82 mmol) was added dropwise at ⁇ 78 ° C. for 5 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and then N-methoxy-N-methyl-6-methylnicotinamide (614.5 mg, 3 .41 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise at ⁇ 78 ° C.
  • Triethylamine (5.87 mL, 42.1 mmol) was added dropwise to a solution of 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride (7.35 g, 42.1 mmol) in ethanol (76.6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • 3- (8-hydroxy-1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -1- (p-tolyl) -2-propyn-1-one (intermediate 9) (11. 5 g, 38.3 mmol) in ethanol (76.6 mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 15 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • Triethylamine (286 ⁇ L, 2.06 mmol) was added dropwise to a solution of 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride (359 mg, 2.06 mmol) in ethanol (4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • To the reaction solution 3- (8-hydroxy-1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -1- (6-methylpyridin-3-yl) -2-propyn-1-one (intermediate) 10)
  • a solution of 563.7 mg, 1.87 mmol) in ethanol (5.4 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • Triethylamine (0.730 mL, 5.24 mmol) was added dropwise to a solution of 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride (457 mg, 2.62 mmol) in ethanol (4.4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • 1- (4-chlorophenyl) -3- (8-hydroxy-1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -2-propyn-1-one (intermediate 12) 700 mg, 2.18 mmol
  • ethanol 4.4 mL
  • Triethylamine (5.87 mL, 42.1 mmol) was added dropwise to a solution of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride (418 mg, 2.33 mmol) in ethanol (4.8 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • 3- (8-hydroxy-1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -1- (p-tolyl) -2-propyn-1-one (intermediate 9) (698 mg, A solution of 2.32 mmol) in ethanol (4.7 mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 14 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate.
  • Triethylamine (0.447 mL, 3.20 mmol) was added dropwise to a solution of 4-methoxyphenylhydrazine hydrochloride (280 mg, 1.60 mmol) in ethanol (2.7 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • 3- (8- (benzyloxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) -1- (p-tolyl) propin-1-one (intermediate 49) (540 mg) 1.33 mmol) in ethanol (2.7 mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 14 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • 1,4-Cyclohexanedione monoethylene ketal (524 mg, 3.36 mmol) was added to the reaction solution, and the temperature was gradually raised to room temperature while stirring.
  • the reaction mixture was acidified with 1M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by flash chromatography (silica gel, n-hexane / ethyl acetate) to obtain Intermediate 52 (844 mg, 1.92 mmol, 60%) as a pale yellow amorphous.
  • decan-8-ol ( 6M-hydrochloric acid (1.2 mL) was added to a solution of intermediate 19) (128.8 mg, 0.30 mmol) in tetrahydrofuran (0.6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was ice-cooled, 50% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at 0 ° C. until basic, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • decan-8-ol (Intermediate 22) (931 mg , 2.19 mmol) in tetrahydrofuran (5.5 mL) was added 6M-hydrochloric acid (11 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to make it basic, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • decan-8-ol (intermediate 52) (781 mg, 1.78 mmol) in tetrahydrofuran 6M hydrochloric acid (9.0 mL) was added to the (4.5 mL) solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., 10% aqueous sodium hydroxide and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to make it alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • decan-8-ol (intermediate 56) (469 mg, 1 0.07 mmol) in tetrahydrofuran (5.4 mL) was added 6M-hydrochloric acid (5.4 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to make it basic, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the cyclohexane derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof can be used as a medicament containing them as an active ingredient, particularly as a therapeutic or prophylactic agent for Alzheimer's disease.

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Abstract

本発明は、アルツハイマー病の進行を阻害又は遅延させる作用を有し、長期服用においてもアルツハイマー病に対する治療効果が維持するアルツハイマー病の治療剤及び予防剤を提供することを目的としている。本発明は、下式に代表されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有する、アルツハイマー病の治療剤又は予防剤を提供する。

Description

アルツハイマー病の治療剤又は予防剤
　本発明は、アルツハイマー病の治療剤又は予防剤に関する。
　アルツハイマー病は、大脳皮質及び皮質下灰白質における老人斑、βアミロイド沈着、神経原線維変化を特徴とする疾患であって、進行性の認知力低下（以下、認知症）を主な症状とするが、これと併せて、うつ病、統合失調症様症状（妄想、幻覚など）、激越、攻撃的行動、アパシーと呼ばれる無気力様の症状なども知られている（非特許文献１）。アルツハイマー病の罹患率は加齢と共に増加し、８５歳以上では４０％以上にも達すると言われているため、日本を始めとする高齢化社会では、アルツハイマー病の治療薬の開発が急務とされている。
　アルツハイマー病による認知症の治療剤又は予防剤としては、現在、アセチルコリンの分解酵素であるコリンエステラーゼの阻害薬のドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン及びタクリンが使用されている。また、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（以下、ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬であるメマンチンが、欧州及び米国で使用されている（非特許文献３）。
　既存のアルツハイマー病の治療剤の中には、神経因性疼痛に対する鎮痛効果が報告されているものがある。例えば、ドネペジルはラット神経因性疼痛モデルに対して鎮痛効果を示すことが報告されている（非特許文献４）。また、メマンチンはラット糖尿病性神経因性疼痛モデルに対して鎮痛効果を示し（非特許文献５）、神経因性疼痛の一つである複合性局所疼痛症候群患者に対しても鎮痛効果を示すことが報告されている（非特許文献６）。
　一方、芳香環上にスルホニル基を有することを特徴とする下式のピラゾール誘導体（特許文献１）及びエストロゲン受容体に作用するピラゾール誘導体（特許文献２）については、アルツハイマー病の治療に対する有効性を示唆する報告があるが、シクロヘキサン誘導体については開示も示唆もされていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　また、鎮痛薬又は神経因性疼痛治療剤として有効なピラゾール誘導体（特許文献３）が知られているものの、アルツハイマー病の治療効果についての報告はない。
国際公開第００／０６６５６２号 国際公開第００／００７９９６号 国際公開第０８／１０５３８３号
Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇら編、「精神神経薬理学大事典」、西村書店、２００９年、ｐ．７８５ Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇら編、「精神神経薬理学大事典」、西村書店、２００９年、ｐ．６６９ Ｍｉｌｌｅｒら、Ｇｅｒｉａｔｒ　Ｎｕｒｓ、２００４年、第２５巻、ｐ．５６ Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００７年、第１０６巻、ｐ．１０１９ Ｃｈｅｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、第５７巻、ｐ．１２１ Ｓｉｎｉｓら、Ｃｌｉｎ　Ｊ　Ｐａｉｎ、２００７年、第２３巻、ｐ．２７３
　しかしながら、既存のアルツハイマー病の治療剤であるコリンエステラーゼ阻害薬は、自律神経支配を受ける心臓や腸などの器官における副作用発現の懸念から、投与量が制限されている（非特許文献２）。このため、十分なアルツハイマー病の治療効果が得られないばかりか、継続して使用することにより、その治療効果が減衰する傾向があった。
　そこで本発明は、アルツハイマー病の進行を阻害又は遅延させる作用を有し、長期服用においてもアルツハイマー病に対する治療効果が維持するアルツハイマー病の治療剤及び予防剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、神経因性疼痛に対して優れた鎮痛効果を示す新規なシクロヘキサン誘導体が、アルツハイマー病に対しても優れた治療及び予防効果を有することを見出すに至った。
　すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有する、アルツハイマー病の治療剤又は予防剤を提供する。
［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基であり、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
　上記のシクロヘキサン誘導体は、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基であることが好ましく、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基（一緒になってオキソ基を形成してもよい）であることがより好ましい。
　本発明のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグは、アルツハイマー病の進行を阻害又は遅延させる作用を有しており、長期服用においてもアルツハイマー病に対する治療効果が維持する特性を有している。
アルツハイマー病モデルラットに対する本発明のシクロヘキサン誘導体の効果を示す図である（経口投与）。
　本発明のシクロヘキサン誘導体は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ａは、下記一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基であり、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグであることを特徴としている。
　「炭素数１～４のアルキル基」とは、炭素数１～４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　「炭素数１～４のアルコキシ基」とは、炭素数１～４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル－オキシ基を表し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基又はｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　「炭素数１～３のハロアルキル基」とは、炭素数１～３の直鎖状のアルキル基上の水素原子の一部又は全てがハロゲン原子（ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）で置換されている基を表し、例えば、モノクロロメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基又はペンタフルオロエチル基が挙げられる。
　「炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基」とは、例えば、アセチルオキシ基、エタノイルオキシ基、プロパノイルオキシ基、イソプロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基又はイソブタノイルオキシ基又はピバロイルオキシ基が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ａとしては、一般式（ＩＩａ）が好ましく、Ｙとしては、酸素原子が好ましく、Ｚとしては、メチン基が好ましい。
　Ｒ１としては、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が好ましく、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
　Ｒ２としては、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
　Ｒ３としては、水素原子が好ましく、Ｒ４としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基が好ましく、ヒドロキシル基がより好ましい。
　Ｒ５としては、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基又はイソブタノイルオキシ基が好ましく、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基がより好ましく、ヒドロキシル基がさらに好ましい。
　Ｒ６としては、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基又はイソブタノイルオキシ基が好ましく、水素原子、ヒドロキシル基がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。また、Ｒ５とＲ６が一緒になって、オキソ基を形成してもよい。
　また、Ｒ７及びＲ８としては、水素原子が好ましい。
　一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩（以下、化合物（Ｉ））のうち、好ましい具体例を表１に示すが、これらは本発明を限定するものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　なお、化合物（Ｉ）に不斉炭素が存在する場合には、全ての鏡像異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれる。
　さらに、化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、全ての立体異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれる。
　「薬理学的に許容される塩」とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ケイ皮酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩及びメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジニウム塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、化合物（Ｉ）は、水和物、溶媒和物や形成してもよく、結晶多形もこれに含まれる。
　化合物（Ｉ）は、例えば、以下に記載する製造法に従い合成することができる。各反応式中の記号は、特に断りのない限り、上記の定義と同義である。
　原料化合物がカルボキシル基又はヒドロキシル基を有する場合、一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去してもよい。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１～４のアルキル基、フェニル基、トリチル基、炭素数１～４のアラルキル基（例えば、ベンジル基）、アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基又はベンゾイル基）、炭素数７～１０のアラルキル－カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニル基）、置換シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１～４のアルキル基が挙げられる。
　上記の保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、公知文献（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＷＩＬＥＹ－ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ））に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
　以下に記載する製造法において、原料化合物は塩を用いてもよい。塩としては、上記の薬理学的に許容される塩と同様のものが挙げられる。
　以下に記載する製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段に従って単離精製することができるが、公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーが挙げられる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、公知の合成方法及び分離方法によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
（製造法１：化合物（Ｉｃ）、化合物（Ｉｄ）、化合物（Ｉｅ）及び化合物（Ｉｆ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　［式中、Ｒ５ａ及びＲ６ａはそれぞれ独立して、水素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基等であり、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、炭素数１～４のアルキル基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）をアルキル化することによって得られ、化合物（Ｉｄ）は化合物（Ｉｂ）をアルキル化することによって得られる。化合物（Ｉｅ）は化合物（Ｉａ）をアシル化することによって得られ、化合物（Ｉｆ）は化合物（Ｉｂ）をアシル化することによって得られる。
（工程１及び工程２）
　化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）のアルキル化反応は、一般に、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）を塩基存在下の溶媒中でハロゲン化アルキルと反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又は水素化ナトリウムが挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．５～６モルが好ましく、０．８～３モルがより好ましい。
　上記のハロゲン化アルキルの使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．５～５モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　上記のアルキル化反応の反応温度は、－７８～２００℃が好ましく、－２０～１００℃がより好ましい。
　上記のアルキル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７８時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程３及び工程４）
　化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）のアシル化反応は、一般に、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）を塩基存在下の溶媒中で酸ハロゲン化物又は酸無水物等のアシル化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　上記の酸ハロゲン化物又は酸無水物の使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｉａ）又は化合物（Ｉｂ）１モルに対して０．１～６モルが好ましく、０．８～３がより好ましい。
　上記のアシル化反応の反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記のアシル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法２：化合物（Ｉｈ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　［式中、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂはそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（Ｉｈ）は、化合物（Ｉｇ）をフッ素化することによって得られる。
（工程５）
　化合物（Ｉｇ）のフッ素化反応は、一般に、溶媒中で化合物（Ｉｇ）をフッ素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記のフッ素化剤としては、例えば、（ジメチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド酸等のアルキルアミノサルファー三フッ化物が挙げられる。
　上記のフッ素化剤の使用量としては、化合物（Ｉｇ）１モルに対して０．２５～２０モルが好ましく、０．５～４モルがより好ましい。
　上記のフッ素化反応の反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記のフッ素化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法３：化合物（Ｉｊ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（Ｉｊ）は、化合物（Ｉｉ）をフッ素化することによって得られる。
（工程６）
　化合物（Ｉｉ）のフッ素化反応は、一般に、化合物（Ｉｉ）を溶媒中でフッ素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、又はこれらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記のフッ素化剤としては、例えば、（ジメチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド酸等のアルキルアミノサルファー三フッ化物が挙げられる。
　上記のフッ素化剤の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．２５～２０モルが好ましく、０．５～４モルがより好ましい。
　上記のフッ素化反応の反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記のフッ素化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法４：化合物（Ｉｋ）及び化合物（Ｉｌ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（Ｉｋ）及び化合物（Ｉｌ）は、化合物（Ｉｉ）を還元することによって得られる。
（工程７）
　化合物（Ｉｉ）の還元反応は、一般に、化合物（Ｉｉ）を溶媒中で還元剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
　上記の還元剤の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．２５～１００モルが好ましく、０．５～２０モルがより好ましい。
　上記の還元反応の反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、－７８～１００℃がより好ましい。
　上記の還元反応の反応時間は、反応温度や還元剤の量等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～２４時間がより好ましい。
（製造法５：化合物（Ｉｍ）及び化合物（Ｉｎ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（Ｉｍ）及び化合物（Ｉｎ）は、化合物（Ｉｉ）をトリフルオロメチル化することによって得られる。
（工程８）
　トリフルオロメチル化剤としては、例えば、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン等の有機珪素化合物が挙げられる。有機珪素化合物を用いるトリフルオロメチル化反応は、公知文献（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９８９年、３９巻、ｐ．３９３～３９５）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法６：化合物（Ｉｏ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＳＩ）は、化合物（Ｉｉ）にＷｉｔｔｉｇ試薬（ＬＩ）を作用させ、続いて加水分解することによって得られる。Ｗｉｔｔｉｇ試薬（ＬＩ）は市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。化合物（Ｉｏ）は化合物（ＳＩ）を酸化することによって得られる。
（工程９）
　化合物（Ｉｉ）のＷｉｔｔｉｇ反応は、一般に、化合物（Ｉｉ）を塩基存在下の溶媒中でＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、フェニルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウムが挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　化合物（ＬＩ）の使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　上記のＷｉｔｔｉｇ反応の反応温度は、－７８～１００℃が好ましく、－７８～５０℃がより好ましい。
　上記のＷｉｔｔｉｇ反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分～４８時間が好ましく、３０分～２４時間がより好ましい。
　化合物（ＳＩ）を得るための加水分解反応は、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール類、アセトニトリル又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の加水分解反応に用いる酸の濃度は０．１～１２Ｍが好ましく、その使用量としては、化合物（Ｉｉ）１モルに対して１モル～過剰量が好ましい。
　上記の加水分解反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸が挙げられる。
　上記の加水分解反応の反応温度は、－２０～２００℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記の加水分解反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～４８時間が好ましく、３０分～２４時間がより好ましい。
（工程１０）
　化合物（ＳＩ）の酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、酸化クロム（ＶＩ）－酢酸、Ｊｏｎｅｓ試薬又は亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。上記の酸化反応は、当業者に自明の方法に従って行うことができる。
（製造法７：化合物（Ｉｉ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　［式中、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基等であるか、Ｒ９、Ｒ１０が一緒になってエチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２－）又はプレピレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）等を形成してもよく、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（Ｉｉ）は化合物（Ｉｐ）を脱保護することによって得られる。
（工程１１）
　化合物（Ｉｐ）の脱保護反応は公知文献（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（ＷＩＬＥＹ－ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ））に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法８：化合物（ＩＩＩｂ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＩＩＩｂ）は化合物（ＩＩＩａ）を塩素化することによって得られる。
（工程１２）
　化合物（ＩＩＩａ）の塩素化反応は、一般に、化合物（ＩＩＩａ）を溶媒中で塩素化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル又は酢酸エチルが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩素化剤としては、例えば、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）が挙げられる。
　上記の塩素化剤の使用量としては、化合物（ＩＩＩａ）１モルに対して０．５～２モルが好ましく、０．８～１．２モルがより好ましい。
　上記の塩素化反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、０～１２０℃がより好ましい。
　上記の塩素化反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法９：（化合物（ＩＩＩａ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＩＩＩａ）は、化合物（ＬＩＩ）と化合物（ＳＩＩ）との環化によって得られる。化合物（ＬＩＩ）は市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程１３）
　化合物（ＬＩＩ）と化合物（ＳＩＩ）との環化反応は、一般に、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、酢酸又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　化合物（ＬＩＩ）の使用量としては、化合物（ＳＩＩ）１モルに対して０．５～１．５モルが好ましく、０．８～１．２モルがより好ましい。
　なお、上記の環化反応には触媒を用いてもよいが、上記触媒としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、塩酸、硫酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸が挙げられる。
　上記の触媒の使用量としては、化合物（ＳＩＩ）１モルに対して０．１～３モルが好ましい。
　上記の環化反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、０～１２０℃がより好ましい。
　上記の環化反応の反応時間は、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法１０：化合物（ＩＶ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＩＶ）は、化合物（ＳＩＩＩ）の脱プロトン化及び酸化によって得られる。上記の酸化反応は公知文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９年、４５巻、ｐ．５７０３～５７４２）記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（工程１４）
　化合物（ＳＩＩＩ）の脱プロトン化反応及び酸化反応は、一般に、化合物（ＳＩＩＩ）を脱水溶媒中で塩基及び酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等のブチルリチウムが挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＳＩＩＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　化合物（ＬＩＩＩ）の使用量としては、化合物（ＳＩＩＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　上記の酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば、３－フェニル－２－（フェニルスルフォニル）－１，２－オキサジリジンが挙げられる。
　上記の脱プロトン化反応及び酸化反応の反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましい。
　上記の脱プロトン化反応及び酸化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法１１：中間体化合物（ＶＩ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＶＩ）は化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）とを反応させることによって得た化合物（Ｖ）を、加溶媒分解することによって得られる。化合物（ＬＩＶ）及び化合物（ＬＶ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程１５）
　化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＬＩＶ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　化合物（ＬＶ）の使用量としては、化合物（ＬＩＶ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　上記の化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）との反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、－７８～１００℃がより好ましい。
　上記の化合物（ＬＩＶ）と化合物（ＬＶ）との反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程１６）
　上記の加溶媒分解反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類又は水が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（Ｖ）１モルに対して０．５～１０モルが好ましく、０．８～３モルがより好ましい。
　上記の加溶媒分解反応の反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記の加溶媒分解反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法１２：中間体化合物（ＳＩＩａ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　［式中、Ｒ１１は塩素原子、イミダゾリル基、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアミノ基、又はメトキシ基又はエトキシ基等のアルコキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＳＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩ）とを反応させることによって得た化合物（ＶＩＩ）を、酸化することによって得られる。化合物（ＳＩＩａ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩＩ）とを反応させることによっても得られる。化合物（ＬＶＩ）及び化合物（ＬＶＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程１７及び工程１８）
　化合物（ＶＩ）と化合物（ＬＶＩ）又は化合物（ＬＶＩＩ）との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＶＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　工程１７における化合物（ＬＶＩ）又は工程１８における化合物（ＬＶＩＩ）の使用量としては、化合物（ＶＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　化合物（ＶＩ）と工程１７における化合物（ＬＶＩ）又は工程１８における化合物（ＬＶＩＩ）との反応の反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましい。
　化合物（ＶＩ）と工程１７における化合物（ＬＶＩ）又は工程１８における化合物（ＬＶＩＩ）との反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程１９）
　化合物（ＶＩＩ）の酸化反応は、一般に、化合物（ＶＩＩ）を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン等が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄－ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。
　上記の酸化剤の使用量としては、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、－７８℃～１００℃が好ましく、－７８℃～４０℃がより好ましい。
　上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、１～２４時間がより好ましい。
（製造法１３：中間体化合物（ＩＸ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　［式中、Ｘ１はハロゲン原子であり、ＰＧはメチル又はベンジル等の保護基であり、Ｒ１２はメトキシ基又はエトキシ基等のアルコキシ基等であり、その他の各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）とを反応させることによって得られる。化合物（ＶＩＩＩ）及び化合物（ＬＶＩＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程２０）
　化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）との反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して０．８～４モルが好ましく、０．９～３．５モルがより好ましい。
　化合物（ＬＶＩＩＩ）の使用量としては、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）との反応の反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましい。
　化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＬＶＩＩＩ）との反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法１４：中間体化合物（ＸＩ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＸＩ）は化合物（ＩＸ）を還元することによって得られた化合物（Ｘ）を、酸化することによって得られる。
（工程２１）
　化合物（ＩＸ）の還元反応は、一般に、化合物（ＩＸ）を溶媒中で還元剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としてはオクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類又はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムトリエチルヒドリド、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド又はボラン錯体が挙げられる。
　上記の還元剤の使用量としては、化合物（ＩＸ）１モルに対して０．２５～１００モルが好ましく、０．５～２０モルがより好ましい。
　上記の還元反応の反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、－７８～１００℃がより好ましい。
　上記の還元反応の反応時間は、反応温度、還元剤の量等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～２４時間がより好ましい。
（工程２２）
　化合物（Ｘ）の酸化反応は、一般に、化合物（Ｘ）を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄－ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。
　上記の酸化剤の使用量としては、化合物（Ｘ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、－７８～１００℃が好ましく、－７８～４０℃がより好ましい。
　上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、１～２４時間がより好ましい。
（製造法１５：中間体化合物（ＸＩＩ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
（工程２３）
　化合物（ＸＩＩ）は化合物（ＸＩ）のアルキンへの変換によって得られる。上記の変換反応に用いる試薬としては、例えば、ジメチル－１－ジアゾ－２－オキソプロピルホスホナートが挙げられる。上記の変換反応は公知文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００６年、４７巻、ｐ．１７２９～１７３１）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
（製造法１６：中間体化合物（ＳＩＩｂ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＳＩＩｂ）は、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＬＶＩ）とを反応させることによって得た化合物（ＸＩＩＩ）を、酸化することによって得られる。化合物（ＳＩＩｂ）は、化合物（ＸＩＩ）に化合物（ＬＶＩＩ）を反応させることによっても得られる。化合物（ＬＶＩ）及び化合物（ＬＶＩＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程２４及び工程２５）
　化合物（ＸＩＩ）の求核付加反応は、一般に、塩基存在下の脱水溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のジアルキルアミン類の塩が挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　工程２４における化合物（ＬＶＩ）又は工程２５における化合物（ＬＶＩＩ）の使用量としては、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して０．８～５モルが好ましく、０．９～３モルがより好ましい。
　上記の求核付加反応の反応温度は、－７８～１５０℃が好ましく、０～５０℃がより好ましい。
　上記の求核付加反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程２６）
　化合物（ＸＩＩＩ）の酸化反応は、一般に、化合物（ＸＩＩＩ）を溶媒中で酸化剤と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ピリジン、アセトン、オクタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリル等のアルキルニトリル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、三酸化硫黄－ピリジン、活性化ジメチルスルホキシド又はデスマーチン試薬等市販の試薬が挙げられる。
　上記の酸化剤の使用量としては、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　上記の酸化反応の反応温度は酸化剤の種類によっても異なるが、－７８～１００℃が好ましく、－７８～４０℃がより好ましい。
　上記の酸化反応の反応時間は、酸化剤の種類、反応温度等の反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、１～２４時間がより好ましい。
（製造法１７：中間体化合物（ＳＩＩＩａ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＳＩＩＩａ）は、化合物（ＸＩＶ）を化合物（ＬＸ）でアルキル化するか、化合物（ＸＩＶ）から得た化合物（ＸＶＩ）を化合物（ＬＸＩ）でアシル化することによって得られた化合物（ＸＶ）を、環化することによって得られる。化合物（ＸＩＶ）及び化合物（ＬＸ）は当業者に自明の方法に従って合成することができる。化合物（ＬＸＩ）は、市販の化合物を利用できるが、当業者に自明の方法に従って合成することもできる。
（工程２７）
　化合物（ＸＩＶ）のアルキル化反応は、一般に、化合物（ＸＩＶ）を塩基存在下の溶媒中でハロゲン化アルキルと反応することにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又は水素化ナトリウムが挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５～６モルが好ましく、０．８～３モルがより好ましい。
　化合物（ＬＸ）の使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５～５モルが好ましく、０．８～２モルがより好ましい。
　上記のアルキル化反応の反応温度は、－７８～２００℃が好ましく、－２０～１００℃がより好ましい。
　上記のアルキル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７８時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程２８）
　化合物（ＸＶＩ）は、例えば、塩化チオニル又はオキサリルクロリド等を用いる当業者に自明の方法に従って、化合物（ＸＩＶ）から合成することができる。
（工程２９）
　化合物（ＸＶＩ）による化合物（ＬＸＩ）のアシル化反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記の塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して０．１～６モルが好ましく、０．８～３モルがより好ましい。
　化合物（ＬＸＩ）の使用量としては、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して０．５～３モルが好ましく、０．８～１．５モルがより好ましい。
　上記のアシル化反応の反応温度は、－２０～１５０℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記のアシル化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程３０）
　化合物（ＸＶ）の環化反応は、一般に、アンモニウム塩存在下の溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、酢酸又はギ酸が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記のアンモニウム塩としては、例えば、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム又は炭酸アンモニウム等市販の試薬が挙げられる。
　上記のアンモニウム塩の使用量としては、化合物（ＸＶ）１モルに対して１～２０モルが好ましく、２～１５モルがより好ましい。
　上記の環化反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、５０～１２０℃がより好ましい。
　上記の環化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～１００時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（製造法１８：中間体化合物（ＳＩＩＩｂ）の製造法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　［式中、各記号は上記の定義と同義である。］
　化合物（ＳＩＩＩｂ）は、化合物（ＸＩＶ）をアミド化することによって得られた化合物（ＸＶＩＩ）を、引き続きチオアミド化することによって化合物（ＸＶＩＩＩ）とした後で、化合物（ＬＸ）を用いて環化することによって得られる。化合物（ＸＩＶ）は当業者に自明の方法に従って合成することができる。化合物（ＬＸ）も当業者に自明の方法に従って合成することができる。
（工程３１）
　化合物（ＸＩＶ）のアミド化反応は、一般に、塩基存在下の溶媒中でクロロギ酸エステル等を用いて混合酸無水物を形成した後、アンモニア水を反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記のクロロギ酸エステルとしては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル又はクロロギ酸ｓｅｃ－ブチルが挙げられる。
　上記のクロロギ酸エステルの使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５～４モルが好ましく、０．９～２モルがより好ましい。
　上記の塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプルピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
　上記の塩基の使用量としては、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して０．５～５モルが好ましく、０．９～２．５モルがより好ましい。
　上記のアミド化反応の反応温度は、混合酸無水物の形成については－７８～２００℃が好ましく、－２０～１００℃がより好ましい。また、アンモニア水添加後の反応については、－７８～２００℃が好ましく、－２０～１００℃がより好ましい。
　上記のアミド化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、混合酸無水物の形成については５分～４８時間が好ましく、３０分～２４時間がより好ましい。また、アンモニア水添加後の反応については５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程３２）
　化合物（ＸＶＩＩ）のチオアミド化反応は、一般に、化合物（ＸＶＩＩ）を溶媒中でローソン試薬又は五硫化リン等の市販の試薬と反応させることにより行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の飽和炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン溶媒又はテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　上記のローソン試薬又は五硫化リン等の使用量としては、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して０．３～４モルが好ましく、０．４～２モルがより好ましい。
　上記のチオアミド化反応の反応温度は、－２０～２００℃が好ましく、０～１２０℃がより好ましい。
　上記のチオアミド化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
（工程３３）
　化合物（ＸＶＩＩＩ）の環化反応は、一般に、適宜選択した反応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はアセトニトリルが挙げられるが、これらの混合溶媒を用いてもよい。
　化合物（ＬＸ）の使用量としては、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して０．５～４モルが好ましく、０．９～１．５モルがより好ましい。
　上記の環化反応の反応温度は、－２０～２００℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　上記の環化反応の反応時間は反応条件によっても異なるが、５分～７２時間が好ましく、３０分～４８時間がより好ましい。
　化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、公知の方法又はそれに準じる方法に従って目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法に従って、遊離体又は目的とする他の塩に変換することができる。
　化合物（Ｉ）はプロドラッグ化して用いてもよく、化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変化する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化する、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物が挙げられる。化合物（Ｉ）のプロドラッグとして好ましい具体例を表２に示すが、これらは本発明を限定するものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、公知の方法に従って本発明の化合物（Ｉ）から合成することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、公知文献（「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３～１９８及びＰｒｏｇ．Ｍｅｄ．５、１９８５年、ｐ．２１５７～２１６１）に記載の生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　化合物（Ｉ）を含有する医薬は、ヒト以外の哺乳類に対して投与した場合にも優れたアルツハイマー病治療効果を示す。ヒト以外の哺乳類としては、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルが挙げられる。
　化合物（Ｉ）の投与形態としては、化合物（Ｉ）をそのまま若しくは医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。
　化合物（Ｉ）を含有する製剤を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤が挙げられる。また、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル）と組み合わせて、徐放性製剤とすることも有効である。
　化合物（Ｉ）を含有する上記の剤形の製剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
　化合物（Ｉ）を含有する錠剤の調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤の調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は賦形剤等を、シロップ剤の調製は甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤の調製は、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて行うことができる。
　上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
　上記の結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
　上記の崩壊剤としては、例えば、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
　上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
　上記の甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
　上記の界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
　上記の懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
　上記の乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
　さらに化合物（Ｉ）を含有する製剤を上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を添加することができる。
　上記の製剤の１日あたりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）であれば１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲で、１～３回に分けて投与することが好ましく、非経口投与する場合には、注射剤であれば体重１ｋｇあたり０．０１～１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
　本発明のアルツハイマー病の治療剤又は予防剤は、他のアルツハイマー病の治療剤若しくは予防剤又はアルツハイマー病患者の非認知症状の治療剤若しくは予防剤と組み合わせて用いても良い。
　他のアルツハイマー病の治療剤又は予防剤としては、例えば、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、タクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ）等のコリンエステラーゼ阻害剤又はメマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）等のＮＭＤＡ受容体拮抗薬等が挙げられる。
　アルツハイマー病患者の非認知症状の治療剤又は予防剤としては、例えば、アミトリプチリン（Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、フルオキセチン（Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、クロミプラミン（Ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎ）、シタロプラム（Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルボキサミン（Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、イミプラミン（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（Ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、モクロベミド（Ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、パロキセチン（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルタザピン（Ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）等の抗うつ剤、クロルプロマジン（Ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（Ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（Ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ハロペリドール（Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、チオチキセン（Ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、オランザピン（Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、アリピプラゾール（Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）等の統合失調症治療剤、激越と攻撃行動に対して用いられるカルバマゼピン（Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロ酸（Ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、トラゾドン（Ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ジバルプロエクス（Ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）等の抗うつ剤又はロラゼパム（Ｌｏｒａｚｅｐａｍ）等のベンゾジアゼピン系薬剤等が挙げられる。
　以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（アルツハイマー病モデルラットにおける効果）
　試験には、７週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを１群１０例で用いた。麻酔下のラットを脳定位固定装置に固定し、頭蓋骨を露出させてＢｒｅｇｍａより後方１．４ｍｍ、正中線の左右２．８ｍｍの位置２カ所に小骨窓を開けた。露出した硬膜より腹位７．６ｍｍの大脳基底核にカテーテルを挿入し、５μｇのイボテン酸を０．５μＬのリン酸緩衝液（５０ｍＭ）に溶かしたイボテン酸溶液を５分間かけて注入して大脳基底核を破壊処置し、アルツハイマー病モデルラットを作製した。なお、偽手術群のラットには、イボテン酸溶液に代えて０．５μＬのリン酸緩衝液（５０ｍＭ）を注入した。大脳皮質に投射しているアセチルコリン神経の起始核であって、学習・記憶機能にきわめて重要な役割を果たす大脳基底核を破壊されたラットは、大脳皮質でのアセチルコリン神経の機能異常によって学習・記憶機能に障害が生じることが知られている（Ｓｈｉｎｏｄａら、Ｂｅｈａｖ．　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．、１９９９年、第９９巻、ｐ．１７）。
　被験ラットの学習・記憶機能については、モーリス水迷路試験により評価した。具体的には、直径１５０ｃｍ、高さ４５ｃｍ、水深３０ｃｍの円形プールを用意し、直径１２ｃｍの無色透明のプラットフォームを水面下約１ｃｍに設置した。円形プール内の水温は２３±１℃に設定し、円形プールを用意した室内は間接照明とし、さらに円形プールの周囲には被験ラットの視覚的手がかりとなるもの（カレンダー、机、パソコン）を配置した。なお、試験期間中はこれらの視覚的手がかりとなるものの配置を一切変更しなかった。円形プール内の任意のスタート位置においた被験ラットがプラットフォームに到達するまでの遊泳時間（以下、Ｅｓｃａｐｅ　ｌａｔｅｎｃｙ）は、被験ラットの移動軌跡をビデオ画像行動解析装置で記録して測定した。
　大脳基底核の破壊処置（以下、破壊処置）をした日を０日目とし、破壊処置後９日目に、プラットフォームのない円形プールで被験ラットを遊泳させて水に馴化させた。
　Ｅｓｃａｐｅ　ｌａｔｅｎｃｙの測定は破壊処置後１０～１２日目に行い、１日３試行を３０分間隔で行った。スタート位置は試行ごとに変更したが、プラットフォームはすべて試行において同一の位置に設置した。また、スタート後９０秒を経過してもプラットフォームに到達できなかった被験ラットについては、遊泳後、プラットフォーム上に３０秒間ずつ滞在させた。なお、３試行のＥｓｃａｐｅ　ｌａｔｅｎｃｙの平均値を、各被験ラットのＥｓｃａｐｅ　ｌａｔｅｎｃｙとした。
　被験物質としては、化合物（Ｉ）に含まれる化合物３を用いた。また、陽性対照としてドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標）Ｄ錠３ｍｇ（エーザイ株式会社）を磨砕して使用）を用いた。化合物３及びドネペジル塩酸塩は、０．５％メチルセルロース溶液（以下、０．５％ＭＣ）でそれぞれ６ｍｇ／ｍＬ及び０．１ｍｇ／ｍＬの濃度となるように懸濁させ、体重１ｋｇ当たり５ｍＬの投与容量で経口投与した。なお、投与用量は、化合物３については３０ｍｇ／ｋｇ、ドネペジル塩酸塩については内側中核野破壊ラットを用いたモーリス水迷路試験において有効性が報告（小倉ら、薬理と治療、ライフサイエンス出版社、１９９８年、第２６巻、増刊６号、ｐ．Ｓ－１３１３）されている０．５ｍｇ／ｋｇとなるように設定した。
　化合物３及びドネペジル塩酸塩は、以下のスケジュールの通りに被験ラットに投与した。
　破壊処置０日目：破壊処置後６０分に、偽手術群、溶媒投与群、ドネペジル塩酸塩投与群のラットには０．５％ＭＣを投与し、化合物３投与群のラットには化合物３を投与した。
　破壊処置後１～９日目：偽手術群、溶媒投与群、ドネペジル塩酸塩投与群のラットには０．５％ＭＣを投与し、化合物３投与群のラットには化合物３を１日１回の頻度で投与した。
　破壊処置後１０～１２日目：各日のモーリス水迷路の１回目の試行開始前６０分に、偽手術群、溶媒投与群、化合物３投与群のラットには０．５％ＭＣを投与し、ドネペジル塩酸塩投与群のラットにはドネペジル塩酸塩を投与した。また、各日のモーリス水迷路の３回目の試行後５分以内に、偽手術群、溶媒投与群、ドネペジル塩酸塩投与群のラットには０．５％ＭＣを投与し、化合物３投与群のラットには化合物３を投与した。
　統計学的処理としては、Ｆ検定により分散が均一な場合はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定、分散が不均一な場合はＡｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈ検定を行った。有意水準は５％（両側）とした。
　結果を図１に示す。横軸はモーリス水迷路によるＥｓｃａｐｅ　ｌａｔｅｎｃｙ測定日を示し、図中の１日目は破壊処置後１０日目、２日目は破壊処置後１１日目、３日目は破壊処置後１２日目に相当する。縦軸は、Ｅｓｃａｐｅ　ｌａｔｅｎｃｙ（ｓｅｃ）を示す（平均値±標準誤差、Ｎ＝１０）。図中の＊、＊＊及び＄＄印は、偽手術群（図中の「Ｓｈａｍ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎ」群）との比較で、統計学的に有意である（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）、＄＄：ｐ＜０．０１（Ａｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈ検定））ことを示す。図中の＃＃及び！印は、溶媒投与群（図中の「Ｖｅｈｉｃｌｅ」群）との比較で、統計学的に有意である（＃＃：ｐ＜０．０１（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）、！：ｐ＜０．０５（Ａｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈ検定））ことを示す。図中の＋＋及び§§印は、溶媒投与群（図中の「Ｖｅｈｉｃｌｅ」群）との比較で、統計学的に有意である（＋＋：ｐ＜０．０１（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）、§§：ｐ＜０．０５（Ａｓｐｉｎ－Ｗｅｌｃｈ検定））ことを示す。なお、図中ではドネペジル塩酸塩は「Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ」と記載している。
　偽手術群では、モーリス水迷路試験の試行を繰り返すことで、Ｅｓｃａｐｅ　ｌａｔｅｎｃｙが短縮したことから、偽手術群のラットがプラットフォームの設置位置を学習・記憶していることが示された。一方、溶媒投与群では、Ｅｓｃａｐｅ　ｌａｔｅｎｃｙは偽手術群と比較して統計学的に有意に延長したことから、大脳基底核破壊によって溶媒投与群のラットの学習・記憶機能に障害が生じていることは明らかである。
　化合物３投与群では、Ｅｓｃａｐｅ　ｌａｔｅｎｃｙは溶媒投与群と比較して統計学的に有意に短縮し、偽手術群及びドネペジル塩酸塩投与群と同程度となった。この結果は、シクロヘキサン骨格を有する化合物（Ｉ）がアルツハイマー病に対して有効であることを示している。
　ドネペジルなどのコリンエステラーゼ阻害薬は、アルツハイマー病患者の脳内で減少しているアセチルコリンの分解を抑制し、脳内アセチルコリン量を増加させることによってアルツハイマー病治療効果を発現する。この作用メカニズムは、上記のモーリス水迷路試験において、試行直前にドネペジル塩酸塩を投与したドネペジル塩酸塩投与群のラットのＥｓｃａｐｅ　ｌａｔｅｎｃｙが偽手術群と同等に短縮されたことからも明らかである。しかしながら、コリンエステラーゼ阻害薬は、アルツハイマー病の症状を一過性に改善することはできるものの、アルツハイマー病の進行を阻害又は遅延する効果は有しないと考えられている（Ｂｌｅｎｎｏｗら、Ｌａｎｃｅｔ、２００６年、第３６８巻、ｐ．３８７）。また、コリンエステラーゼ阻害薬を長期に服用した場合、アルツハイマー病の症状改善効果が徐々に減衰していくことも知られている（Ｂｕｌｌｏｃｋら、Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｐｒａｃ．、２００５年、第５９巻、ｐ．８１７）。
　化合物３については、ドネペジル塩酸塩とは投与スケジュールが異なり、破壊処置後０日目から１日１回反復経口投与を行ったが、破壊処置後１０～１２日目の試行直前の投与はしていない。このため、試行時においては、化合物３投与群のラットの体内に化合物３は存在しないと考えられる。その一方で、化合物３投与群のＥｓｃａｐｅ　ｌａｔｅｎｃｙは偽手術群と同等であったことを勘案すれば、化合物３の作用メカニズムはドネペジル塩酸塩のそれとは異なるものであって、化合物３はアルツハイマー病の進行を阻害又は遅延させる顕著な作用を有していると考えられる。すなわち、上記のモーリス水迷路試験の結果は、シクロヘキサン骨格を有する化合物（Ｉ）が、長期服用の後にもアルツハイマー病の治療又は予防効果を十分に維持可能であることを示すものである。
　（マウス坐骨神経部分結紮モデルに対する効果）
　参考例として、神経因性疼痛を評価できるマウス坐骨神経部分結紮モデル（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を用い、化合物（Ｉ）の鎮痛効果を評価した。
　マウス坐骨神経部分結紮モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒらの方法（Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５－２２２）に従って作製した。ＩＣＲ系雄性マウス、５週齢をＳｏｄｉｕｍ　ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ（７０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）にて麻酔し、右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、顕微鏡下で８－０の絹糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した群を結紮群とし、坐骨神経を露出しただけで、結紮しなかった群を偽手術群とした。
　神経因性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験）は、金網上に設置した測定用アクリル性ケージ（夏目製作所）内でマウスを最低１時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ　Ｃｏａｓｔ　Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．　ＣＡ，　ＵＳＡ）を用い、両側後肢の足蹠にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し行い、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇ伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値（以下、総スコア）を痛みの指標とした。
　坐骨神経結紮手術７日後に被験化合物を経口投与した。なお、被験化合物の経口投与前にｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験を行い、結紮群の動物を、総スコアの合計が均一になるように溶媒群と被験化合物投与群に群分けした。溶媒又は被験化合物の経口投与１時間後、２時間後及び３時間後に偽手術群、溶媒群及び被験化合物投与群それぞれのｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験を行い、その値を鎮痛効果の指標とした。被験化合物溶液又は懸濁液の溶媒としては、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ)：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水（１：１：８）、２７％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（以下、２７％ＨＰ－β－ＣＤ）又は０．５％ＭＣを使用した。
　溶媒及び被験化合物の経口投与１時間後の結果を表３に示す。薬効評価は測定時間毎の溶媒群を対照として、多群の対応のないｔ検定（Ｄｕｎｎｅｔｔによる補正）により統計処理を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
 溶媒Ａは、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：蒸留水＝１：１：８、溶媒Ｂは、２７％ＨＰ－β－ＣＤ、溶媒Ｃは、０．５％ＭＣを示す。
スコア改善率＝１００－（被験化合物投与群の総スコアの平均値－偽手術群の総スコアの平均値）／（溶媒群の総スコアの平均値－偽手術群の総スコアの平均値）×１００として算出した。
　表３記載の化合物はいずれもマウス坐骨神経部分結紮モデルを用いたｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験において総スコアを統計学的に有意に減少させた（有意水準５％未満）。このことは、シクロヘキサン骨格を有する化合物（Ｉ）が、神経因性疼痛に対して有効であることを示している。
　化合物（Ｉ）の原料及び中間体並びに化合物（Ｉ）の合成方法を以下に記載した。ここで、中間体の合成に使用される化合物で、合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
　ＮＭＲデータ中に示されている括弧内の溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。
　４００　ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは、日本電子製ＪＮＭ－ＡＬ４００型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＩＲスペクトルは日本分光社製ＦＴ／ＩＲ－４１０を、ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ　ＺＱ２Ｋ又はＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製１２００ＬＣ／ＭＳＤを用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーは山善社製ＹＦＬＣ　Ｗ－ｐｒｅｐ２ＸＹを用いた。
（化合物１）
　化合物１として、１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 を以下のような手順で合成した。
　４－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１６５ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２５８μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌し、３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）－１－（ｐ－トリル）－２－プロピン－１－オン（中間体８）（２１４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１（１４１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、４４％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.42 (1H, m), 1.54-2.03 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.52 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 6.40 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
（化合物２及び化合物３）
　化合物２として、１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 を以下のような手順で合成した。また、化合物３として、１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 を以下のような手順で合成した。
　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－１－オン（化合物４）（８．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（８０４ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌を行った後、１Ｍ－塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２（１．６６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、２１％）及び化合物３（４．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、６０％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物２：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 1.64-1.72 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.32-2.39 (5H, m), 2.56 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.03-4.06 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832.
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+
Mp 151-153 ℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.97; H, 6.92; N, 7.34.
化合物３：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (1H, s), 1.81-1.99 (6H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (1H, s), 3.70-3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063, 1026, 837, 807.
ESI-MS: m/z= 379 (M+H)+
Mp 164-166 ℃
Anal. Calcd for C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. found: C, 72.87; H, 6.86; N, 7.22.
（化合物５及び化合物２２）
　化合物５として、１－（１－（４－クロロフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 を以下のような手順で合成した。また、化合物２２として、１－（１－（４－クロロフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 を以下のような手順で合成した。
　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－クロロフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－１－オン（中間体６５）（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、蒸留水、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５（１１４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、２２％）及び化合物２２（３６０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、７０％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物５：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, br), 1.65-1.72 (2H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (1H, s), 4.03-4.08 (1H, m), 6.44 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.30 (4H, m).
IR (KBr, cm-1): 3349, 2918, 1497, 1440, 1366, 1240, 1098, 1007, 969, 833, 810.
ESI-MS: m/z= 383 (M+H)+
化合物２２：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (1H, br), 1.80-1.99 (6H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (1H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 6.39 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21-7.24 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
ESI-MS: m/z= 365 (M-OH)+
（化合物６及び化合物８）
　化合物６として、１－（１，５－ビス（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 を以下のような手順で合成した。また、化合物８として、１－（１，５－ビス（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 を以下のような手順で合成した。
　４－（１，５－ビス（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－１－オン（中間体６３）（５２３ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌して減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、低極性成分と高極性成分に分離した。低極性成分を再結晶（酢酸エチル／ｎ－へキサン＝２／１）で精製し、化合物６（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１４％）を白色結晶として得た。高極性成分を再結晶（酢酸エチル／ｎ－へキサン＝２／１）で精製し、化合物８（１８６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ，３４％）を白色結晶として得た。
化合物６：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (1H, d, J=3.4 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.55 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.02-4.08 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H)+
化合物８：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (1H, d, J=4.1 Hz), 1.79-2.55 (8H, m), 2.55 (1H, s), 3.69-3.78 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.34 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835.
ESI-MS: m/z= 395 (M+H)+
（化合物７及び化合物２１）
　化合物７として、１－（５－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 を以下のような手順で合成した。また、化合物２１として、１－（５－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 を以下のような手順で合成した。
　４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－１－オン（中間体６４）（６１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．６ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（５９．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った後、１Ｍ－塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物７（１３１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、２１％）及び化合物２１（２９１ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、４７％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物７：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (1H, d, J=3.2 Hz), 1.63-1.73 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 2.50 (1H, s), 3.82 (3H, s), 4.02-4.09 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.84-6.87 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.28 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
化合物２１：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (1H, d, J=5.2 Hz), 1.82-2.09 (8H, m), 2.49 (1H, s), 3.70-3.78 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.41 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
（化合物９）
　化合物９として、１－（４－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 を以下のような手順で合成した。
　４－（４－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ｃ－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（中間体８１）（６７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物９（５８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45 (1H, s), 1.83-2.05 (6H, m), 2.21-2.23 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.04 (1H, s), 3.76-3.79 (4H, m), 6.79-6.83 (2H, m), 7.11-7.16 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 395, 397 (M-OH)+
（化合物１０）
　化合物１０として、１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 を以下のような手順で合成した。
　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－１－オン（化合物４）（６２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．６０ｍＬ）溶液へ（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５３５μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた後、テトラｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１Ｍ－テトラヒドロフラン溶液）（３６２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて６時間撹拌した。反応液にテトラｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１Ｍ－テトラヒドロフラン溶液）（３．２９ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った後、１Ｍ－塩酸へ注いだ。反応液をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１０（４１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.60 (1H, s), 1.87-2.02 (4H, m), 2.09-2.02 (2H, m), 2.34-2.40 (6H, m), 3.82 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08-7.11 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834.
ESI-MS: m/z= 447 (M+H)+
（化合物１１）
　化合物１１として、ｔ－４－フルオロ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 を以下のような手順で合成した。
　ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（化合物１２）（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１９ｍＬ）溶液にＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒＴＭ（４８μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に１Ｍ－塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。
　得られた残渣のメタノール（２．４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１１（２２．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.37 (1H, m), 1.72-1.77 (2H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.38-2.49 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.11 (1H, m), 6.52 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (4H, s).
ESI-MS: m/z= 381 (M+H)+
（化合物１２）
　化合物１２として、ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 を以下のような手順で合成した。
　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（化合物３）（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．４ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（０．３１２ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．２６７ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１６．１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１２（５５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89-2.08 (11H, m), 2.34 (3H, s), 2.64 (1H, brs), 3.81 (3H, s), 4.80-4.88 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
（化合物１３）
　化合物１３として、４－メトキシ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 を以下のような手順で合成した。
　ｃ－４－メトキシ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（中間体３９）（１２４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２．８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１３（１０２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、９１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.88 (2H, m), 1.90-1.99 (4H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s), 3.24-3.32 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（化合物１４及び化合物２０）
　化合物１４として、４－（ヒドロキシメチル）－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－トランス－１，４－シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 を以下のような手順で合成した。また、化合物２０として、４－（ヒドロキシメチル）－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－１，４－シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 を以下のような手順で合成した。
　４－（ベンジルオキシメチル）－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－１－オン（中間体５１）（３８７ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った後、１Ｍ－塩酸へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。
　得られた残渣のメタノール（８．０ｍＬ）溶液に、水素雰囲気下、１０％パラジウムカーボン（８６．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アミンシリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１４（５１．６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１６％）を白色固体として、化合物２０（１６４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、５２％）を白色アモルファスとして得た。
化合物１４：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (1H, brs), 1.54-1.67 (2H, m), 1.83-1.91 (4H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.33 (1H, m), 3.78-3.86 (6H, m), 6.32 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
化合物２０：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (1H, d, J=4.8 Hz), 1.46-1.60 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.33-2.40 (5H, m), 2.71 (1H, t, J=6.4 Hz), 3.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.71-3.83 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（化合物１５）
　化合物１５として、１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 を以下のような手順で合成した。
　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－１－オン（中間体６２）（１０９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（１２．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４０分撹拌を行った後、１Ｍ－塩酸を加えた。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層を１Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、化合物１５（３０．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.59 (1H, brs), 1.81-2.00 (6H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.61 (1H, s), 3.71-3.78 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.0 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839.
ESI-MS: m/z= 380 (M+H)+
（化合物１６）
　化合物１６として、４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキサンカルボン酸
を以下のような手順で合成した。
　ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキサン－ｒ－１－カルバルデヒド（中間体４２）（１２４．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（２．４ｍｌ）溶液に、蒸留水（０．８ｍｌ）、２－メチル－２－ブテン（１０１μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え氷冷した。０度にてリン酸二水素ナトリウム（４２．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（７２．３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え５分間撹拌した。室温まで昇温し、１時間撹拌した。０度に氷冷した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて撹拌、１Ｍ－塩酸と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層をブラインにて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１６（１１６．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-2.11 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.43 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3523, 2928, 1706, 1517, 1252, 831.
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+
（化合物１７）
　化合物１７として、４，４－ジフルオロ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 を以下のような手順で合成した。
　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－シクロヘキサン－１－イル　アセタート（中間体４１）（１１０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６３ｍＬ）溶液に、（ジメチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１０４μＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に１Ｍ－塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を得た。
　得られた残渣のテトラヒドロフラン（１９３μＬ）及びメタノール（３８６μＬ）溶液に、４Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（１９３μＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１７（４１．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.01-2.31 (8H, m), 2.34 (3H, s), 2.77 (1H, s), 3.81 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 399 (M+H)+
　上記の化合物２及び化合物３の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
（化合物４１及び化合物４２）
　化合物４１として、１－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 を以下のような手順で合成した。また、化合物４２として、１－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 を以下のような手順で合成した。
　４－ヒドロキシ－４－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）シクロヘキサン－１－オン（中間体８３）（１８６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．７ｍＬ）溶液へ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、蒸留水、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４１（４２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、２３％）及び化合物４２（１３６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、７３％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物４１：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53-1.57 (1H, m), 1.76-1.87 (4H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.15 (1H, br), 3.80 (3H, s), 4.10-4.14 (1H, m), 6.80-6.84 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45-7.49 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004, 815.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
化合物４２：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (1H, d, J=4.8 Hz), 1.82-1.89 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.05-2.09 (4H, m), 2.36 (3H, s), 3.01 (1H, s), 3.76-3.82 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.80-6.83 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.47 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3418, 2938, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058, 816.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
（化合物４３及び化合物４４）
　化合物４３として、４－（４，５－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール－２－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 を以下のような手順で合成した。また、化合物４４として、４－（４，５－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール－２－イル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 を以下のような手順で合成した。
　４－（４，５－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール－２－イル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン（中間体８２）（３９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４３（２０７ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ，５２％）及び化合物４４（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１８％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物４３：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (1H, brs), 1.78-2.13 (8H, m), 2.76 (1H, s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.83 (6H, s), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr,cm-1): 3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1252, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
化合物４４：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.75 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.44-2.53 (2H, m), 2.67 (1H, s), 4.00-4.07 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr,cm-1): 3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834.
ESI-MS: m/z= 396 (M+H)+
（化合物４５及び化合物４６）
　化合物４５として、１－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－トランス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 を以下のような手順で合成した。また、化合物４６として、１－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 を以下のような手順で合成した。
　４－ヒドロキシ－４－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）シクロヘキサン－１－オン（中間体８３）（１９９ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びルパート試薬（０．１８７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液へ１．０Ｍ－テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（０．０５１ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮後、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、蒸留水（０．２ｍＬ）及び１．０Ｍ－テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物４５（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、３０％）及び化合物４６（１３２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、５６％）をそれぞれ白色固体として得た。
化合物４５：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.84 (2H, m), 1.90 (1H, s), 1.96-2.01 (2H, m), 2.21-2.33 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.28 (1H, s), 3.80 (3H, s), 6.80-6.84 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005,837, 813
ESI-MS: m/z= 464 (M+H)+
化合物４６：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.90-1.96 (2H, m), 1.97 (1H, br), 2.16-2.23 (2H, m), 2.28-2.36 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.81 (1H, br), 3.80 (3H, s), 6.80-6.83 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
IR (KBr, cm-1): 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993,837, 814
ESI-MS: m/z= 464 (M+H)+
　上記の化合物２及び化合物３の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
（化合物５８）
　化合物５８として、４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキサンカルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 を以下のような手順で合成した。
　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキサンカルボン酸（化合物１６）（４１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２４．８μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５８（４４．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９７％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.85-2.09 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.34-2.41 (1H, m), 2.59 (1H, s), 3.80 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+
　上記の化合物３については、そのプロドラッグを合成した（化合物５９～７０）。
（化合物５９）
　化合物５９として、４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　ジメチルカーバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 を以下のような手順で合成した。
　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（化合物３）（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）溶液を氷冷下１０分間攪拌した。反応液に水素化ナトリウム（２６．４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で２０分間攪拌した後、ジメチルカルバモイルクロリド（８４μｌ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５９（９５．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93-2.04 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s), 2.92 (6H, s), 3.80 (3H, s), 4.73-4.79 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.20 (2H, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 450 (M+H)+
（化合物６０）
　化合物６０として、シクロヘキシル　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　カーボネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 を以下のような手順で合成した。
　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（化合物３）（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍｌ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（６３．４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１０分間攪拌した。シクロヘキシル　１－ヨードエチル　カーボネート（３５４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物６０（１６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４４％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.28 (4H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 1.44-1.56 (4H, m), 1.70-1.79 (4H, m), 1.93-2.08 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.82 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.57-4.64 (1H, m), 4.67-4.71 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.08-7.08 (4H, m), 7.19 (2H, J=8.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 505 (M+H)+
　上記の化合物５９及び化合物６０の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
（化合物６３）
　化合物６３として、コハク酸モノ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 を以下のような手順で合成した。
　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（化合物３）（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６３．４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。無水コハク酸（９９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えて、１２時間撹拌した後、反応液に１Ｍ－塩酸と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物６３（８７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.86-1.88 (2H, m), 1.96-2.02 (4H, m), 2.08-2.11 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.58-2.64 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.82-4.88 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.18 (2H, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 479 (M+H)+
（化合物６４）
　化合物６４として、シクロヘキシル　（４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシルオキシ）エチル　カーボネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 を以下のような手順で合成した。
　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（化合物３）（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５．４ｍｌ）溶液にシクロヘキシル　１－ヨードエチル　カーボネート（５６７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４６０μｌ、２．６４ｍｍｏｌ）、塩化銀（２７３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１２時間攪拌した後、室温まで放冷し、反応液をセライトに通して濾過した。ろ液に１Ｍ－塩酸と酢酸エチルを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物６４（３１．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、５．１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.34 (9H, m), 1.48-1.65 (4H, m), 1.83-1.98 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (1H, s), 3.52-3.58 (1H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.92 (1H, q, J=5.2 Hz), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.09 (4H, m), 7.19 (2H, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 549 (M+H)+
　上記の化合物５９及び化合物６０の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
（化合物６７）
　化合物６７として、４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　２－アミノアセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 を以下のような手順で合成した。
　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　２－ベンジルオキシカルボニルアミノアセテート（中間体５７）（３３．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（６．１６ｍｇ、５０ｗｔ％）を室温で加え、水素雰囲気下で１４時間撹拌を行った。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物６７（１８．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、７３％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.58-1.82 (2H, m), 1.88-2.12(9H, m), 2.33 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.88-4.94 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.09-7.11 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 436 (M+H)+
　上記の化合物６７の合成と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
（化合物６９）
　化合物６９として、（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　２－アミノ－３－メチルブタノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 を以下のような手順で合成した。
　（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキシロキシ）メチル　２－（ベンジロキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノエート（中間体５９）（１２２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のジオキサン／エタノール（２．００ｍＬ／２．００ｍＬ）混合溶液に２，２’－ビピリジル（１５．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（４９．０ｍｇ、４０ｗｔ％）を室温で加え、水素雰囲気下で１４時間撹拌を行った。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、化合物６９（３８．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、４０％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.90-2.12 (9H, m), 2.34 (3H, s), 3.32-3.34 (1H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.41 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.47 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.38, (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.09-7.12 (4H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 490 (M-OH)+
（化合物７０）
　化合物７０として、４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシルジハイドロゲンホスフェート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 を以下のような手順で合成した。
　ジベンジル　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシルホスフェート（中間体６０）（２５１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、メタノール（２．６ｍＬ）及び酢酸エチル（２．６ｍＬ）の混合溶液に１０％パラジウム／カーボン（４１．８ｍｇ、５０ｗｔ％）を加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応液をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶し、化合物７０（９７．２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68-1.98 (8H, m), 2.28 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.13 (1H, br), 4.92 (1H, br), 6.53 (1H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.08-7.17 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 459 (M+H)+
（中間体１）
　中間体１として、８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 を以下のような手順で合成した。
　トリメチルシリルアセチレン（２７．１ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、２．７７Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液、６９．３ｍＬ、０．１９２ｍｏｌ）を－７６℃にて３０分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した後、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（２５．０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を－７４℃にて３０分間滴下し、同じ温度で１時間３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。
　残渣にメタノール（３２０ｍＬ）を加えて溶解し、炭酸カリウム（５５．３ｇ、０．４００ｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１（２９．１ｇ、０．１６０ｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.75-2.03 (9H, m), 2.49 (1H, m), 3.95 (4H, s).
ESI-MS: m/z= 165 (M-OH)+
（中間体２）
　中間体２として、１－（３－ヒドロキシ－３－（ｐ－トリル）プロピン－１－イル）シクロヘキサノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 を以下のような手順で合成した。
　１－エチニルシクロヘキサノール（５００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に２．７７Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液、３．６ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を－７８℃にて滴下し、同じ温度にて１時間撹拌した。反応液にｐ－トルアルデヒド（０．５２ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水及び１Ｍ－塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体２（５９８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、６１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.30 (1H, m), 1.47-1.74 (7H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.08 (1H, brs), 2.22 (1H, brs), 2.36 (3H, s), 5.47 (1H, s), 7.19 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 227 (M-OH)+
（中間体３）
　中間体３として、８－（３－ヒドロキシ－３－（ｐ－トリル）プロピン－１－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 を以下のような手順で合成した。
　８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体１）（１５．０ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）溶液に、２．７７Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液、６２．４ｍＬ、１７２．９ｍｍｏｌ）を－７２℃にて２５分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した後、ｐ－トルアルデヒド（１０．２ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）を－７２℃にて５分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体３（１７．７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、７１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.85 (4H, m), 1.90-2.04 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.55 (1H, s), 2.78 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.93 (4H, s), 5.44 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 285 (M-OH)+
（中間体４）
　中間体４として、８－（３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロピン－１－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 を以下のような手順で合成した。
　８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体１）（５．０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、２．６３Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液、２２．０ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を－７２℃にて１５分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した後、４－メトキシアルデヒド（３．５２ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を－７２℃にて１０分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４（７．４６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、８５％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.73-1.85 (4H, m), 1.91-2.04 (4H, m), 2.32 (1H, s), 2.52 (1H, d, J=6.1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.94 (4H, s), 5.44 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5 Hz).
（中間体５）
　中間体５として、８－（３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピン－１－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 を以下のような手順で合成した。
　８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体１）（５．０３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、２．６３Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液、２２．１ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を－７２℃にて１５分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した後、４－クロロベンズアルデヒド（４．０６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を－７２℃にて１０分間滴下し、同じ温度で６０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５（８．１３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、９１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.81 (4H, m), 1.86-1.90 (4H, m), 3.55 (1H, s), 3.90 （4H, s）, 4.03 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.41 （1H, d, J=4.2 Hz）, 7.28 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz).
　上記の中間体１～５と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
（中間体８）
　中間体８として、３－（１－ヒドロキシシクロヘキシル）－１－（ｐ－トリル）－２－プロピン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 を以下のような手順で合成した。
　１－（３－ヒドロキシ－３－（ｐ－トリル）プロピン－１－イル）シクロヘキサノール（中間体２）（５９３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１．１５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。セライトを通して反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体８（５３４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、９１％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.28-1.39 (1H, m), 1.55-1.84 (7H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.43 (3H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.0 Hz).
（中間体９）
　中間体９として、３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）－２－プロピン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 を以下のような手順で合成した。
　８－（３－ヒドロキシ－３－（ｐ－トリル）プロピン－１－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体３）（１７．５ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８９ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（２９．６ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体９（１４．３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、８２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.85 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.04-2.15 (4H, m), 2.20 (1H, s), 2.43 (3H, s), 3.97 (4H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 284 (M-OH)+
（中間体１０）
　中間体１０として、３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－２－プロピン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 を以下のような手順で合成した。
　８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体１）（５９２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、２．６３Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ヘキサン溶液、２．６ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を－７８℃にて５分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した後、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－メチルニコチンアミド（６１４．５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を－７８℃にて２０分間滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いだ。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１０（６２６．３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、６５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76-1.83 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.12-2.19 (2H, m), 2.30 (1H, s), 2.66 (3H, s), 3.97 (4H, s), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 9.21 (1H, d, J=2.4 Hz).
ESI-MS: m/z= 284 (M-OH)+
（中間体１１）
　中間体１１として、３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（４－メトキシフェニル）－２－プロピン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 を以下のような手順で合成した。
　８－（３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロピン－１－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体４）（７．１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（９．６９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１１（５．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、７７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.93 (4H, m), 2.03-2.17 (4H, m), 2.27 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.97 (4H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J=9.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 299 (M-OH)+
（中間体１２）
中間体１２として、１－（４－クロロフェニル）－３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－プロピン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 を以下のような手順で合成した。
　８－（３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピン－１－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体５）（７．７０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１０．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌を行った。セライトを通して反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１２（５．４５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、７１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77-1.94 (4H, m), 2.04-2.19 (4H, m), 2.15 (1H, s), 3.98 (4H, s), 7.47 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.5 Hz).
ESI-MS: m/z= 303 (M-OH)+
　上記の中間体８～１２と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
（中間体１８）
　中間体１８として、８－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 を以下のような手順で合成した。
　４－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（７．３５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（７６．６ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）－２－プロピン－１－オン（中間体９）（１１．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のエタノール（７６．６ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１５時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ－塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１８（１４．７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、９１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.74 (2H, m), 1.99-2.25 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.01 (4H, m), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (4H, s), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
（中間体１９）
　中間体１９として、８－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 を以下のような手順で合成した。
　４－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３５９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（２８６μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－２－プロピン－１－オン（中間体１０）（５６３．７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（５．４ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて２２時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体１９（１７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２２％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.75 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.65 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 6.47 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 422 (M+H)+
（中間体２０）
　中間体２０として、８－（１，５－ビス（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 を以下のような手順で合成した。
　３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（４－メトキシフェニル）－２－プロピン－１－オン（中間体１１）（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（４．５ｍＬ）溶液に４－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（４７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（４．５ｍＬ）溶液を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体２０（８６４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ、８８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.77 (2H, m), 1.96-2.26 (6H, m), 2.70 (1H, brs), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.94-4.04 (4H, m), 6.37(1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 437 (M+H)+
（中間体２１）
　中間体２１として、８－（５－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 を以下のような手順で合成した。
　４－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（４５７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．４ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．７３０ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ１－（４－クロロフェニル）－３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－２－プロピン－１－オン（中間体１２）（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（４．４ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１４時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ－塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体２１（７５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、７９％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.69-1.76 (2H, m), 1.97-2.25 (6H, m), 2.66 (1H, brs), 3.82 (3H, s), 3.94-4.03 (4H, m), 6.43 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 441 (M+H)+
（中間体２２）
　中間体２２として、８－（１－（４－クロロフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 を以下のような手順で合成した。
　４－クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４１８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（４．８ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）－２－プロピン－１－オン（中間体９）（６９８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（４．７ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１４時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体２２（９４８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率９６％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.75 (2H, m), 1.98-2.14 (4H, m), 2.17-2.25 (2H,m), 2.36 (3H, s), 2.62 (1H, s), 3.96-4.03 (4H, m), 6.41 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22-7.30 (4H, m).
ESI-MS: m/z= 407 (M-OH)+
　上記の中間体１８～２２と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
（中間体３８）
　中間体３８として、１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－シス－１，４－ジイル　ジアセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 を以下のような手順で合成した。
　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（化合物３）（３００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（０．１８７ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）と、ピリジン（０．１９２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４８．４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６０時間撹拌した。再度４－ジメチルアミノピリジン（４８．４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに６時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体３８（２９７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.74-1.82 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.01-2.08 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.70-2.77 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.80-4.89 (1H, m), 6.38 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 463 (M+H)+
（中間体３９）
　中間体３９として、ｃ－４－メトキシ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 を以下のような手順で合成した。
　ｃ－４－ヒドロキシ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（中間体８４）（０．１５０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、５５％水素化ナトリウム（２３．４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２９．０μＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて９時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体３９（１２４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60-1.68 (2H, m), 1.94-2.03 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.69-2.76 (2H, m), 3.24-3.33 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 435 (M+H)+
（中間体４０）
　中間体４０として、４－（４－フルオロ－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ｃ－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 を以下のような手順で合成した。
　ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（化合物１２）（１３０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０９ｍＬ）溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（１２０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４０（６１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、４５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.89-2.15 (11H, m), 2.35 (3H, m), 2.73 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.82-4.89 (1H, m), 6.84-6.86 (2H, m), 7.10-7.18 (6H, m).
ESI-MS: m/z= 439 (M+H)+
（中間体４１）
　中間体４１として、１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－シクロヘキサン－１－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 を以下のような手順で合成した。
　ｃ－４－ヒドロキシ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（中間体８４）（１４２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．３８ｍＬ）溶液に、デスマーチン試薬（１７２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４１（１２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、８５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.44-2.52 (4H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.45 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 419 (M+H)+
（中間体４２）
　中間体４２として、ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキサン－ｒ－１－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 を以下のような手順で合成した。
　（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５４６．３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７８．７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を－４０℃で加え、同じ温度で６０分間撹拌した。反応液に４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－１－オン（化合物４）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３５ｍＬ）溶液を－４０℃で滴下した後、室温で１．５時間撹拌した。反応液に６Ｍ－塩酸水溶液を０℃にて加え、１２時間撹拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４２（８７．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４２％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.88-1.96 (6H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 2.25-2.36 (5H, m), 3.80 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.14 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.66 (1H, d, J=2.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 391 (M+H)+
（中間体４３）
　中間体４３として、エチル　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 を以下のような手順で合成した。
　エチル　４－オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１０．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１９６ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（３．６ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．１２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃にて加熱還流した。１８時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４３（１２．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、９８％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.51-1.61 (2H, m), 1.75-1.86 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.29-2.38 (1H, s), 3.95 (4H, s), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 215 (M+H)+
（中間体４４）
　中間体４４として、エチル　８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 を以下のような手順で合成した。
　エチル　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（中間体４３）（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．８ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ－カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン溶液、４．６７ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、２０分間撹拌した後、ベンジルクロロメチルエーテル（０．３７９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で３０分間、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣に３Ｍ－水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。反応液をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し中間体４４（２７９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、３６％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.52-1.68 (6H, m), 2.16-2.23 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.88-3.96 (4H, m), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.49 (2H, s), 7.25-7.39 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 335 (M+H)+
（中間体４５）
　中間体４５として、（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 を以下のような手順で合成した。
　エチル　８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（中間体４４）（２７９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、水素化ホウ素リチウム（９１．０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４５（１８３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、７５％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48-1.66 (8H, m), 2.76 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.43 (2H, s), 3.60 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.91-3.95 (4H, m), 4.52 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 293 (M+H)+
（中間体４６）
　中間体４６として、８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 を以下のような手順で合成した。
　（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノール（中間体４５）（１８３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．１ｍＬ）溶液に、５０％三酸化硫黄－ピリジン錯体（５９６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５２２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、ブラインで順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４６（１７２ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、９５％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55-1.67 (6H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.90-3.95 (4H, m), 4.47 (2H, s), 7.25-7.36 (5H, m), 9.60 (1H, s).
ESI-MS: m/z= 291 (M+H)+
（中間体４７）
　中間体４７として、８－（ベンジルオキシメチル）－８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 を以下のような手順で合成した。
　８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボアルデヒド（中間体４６）（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．２ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と、ジメチル－１－ジアゾ－２－オキソプロピルホスホナート（１６５ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４７（８８．９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、９０％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.71 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.19 (1H, s), 3.38 (2H, s), 3.89-3.99 (4H, s), 4.61 (2H, s), 7.25-7.37 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 287 (M+H)+
（中間体４８）
　中間体４８として、３－（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）プロピン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 を以下のような手順で合成した。
　８－（ベンジルオキシメチル）－８－エチニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（中間体４７）（３９３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）溶液に、２．６Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン溶液、０．５５５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、１０分間撹拌した。さらに４－メチルベンズアルデヒド（０．１７８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで徐々に昇温させ、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し中間体４８（４５９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８２％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62-1.71 (4H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.34 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.89-3.98 (4H, m), 4.59 (2H, m), 5.44 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.35 (5H, m), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 407 (M+H)+
（中間体４９）
　中間体４９として、３－（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）プロピン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 を以下のような手順で合成した。
　３－（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）プロピン－１－オール（中間体４８）（５８５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（６２５ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体４９（５４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、９３％）を無色油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.80 (4H, m), 1.97-2.03 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.91-4.00 (4H, m), 4.63 (2H, m), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 8.03 (2H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS: m/z= 405 (M+H)+
（中間体５０）
　中間体５０として、３－（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 を以下のような手順で合成した。
　４－メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．４４７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液へ３－（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（ｐ－トリル）プロピン－１－オン（中間体４９）（５４０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて１４時間撹拌を行った後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ－塩酸、蒸留水及びブラインで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５０（４５８ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、６５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.64-1.72 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.27-2.35 (5H, m), 3.50 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.90-3.99 (4H, m), 4.49 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.80-6.85 (2H, m), 7.06-7.31 (11H, m).
ESI-MS: m/z= 525 (M+H)+
（中間体５１）
　中間体５１として、４－（ベンジルオキシメチル）－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 を以下のような手順で合成した。
　３－（８－（ベンジルオキシメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体５０）（４５８ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）溶液に、６Ｍ－塩酸（４．４ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５１（３８７ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、９２％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.11-2.21 (2H, m), 2.31-2.39 (5H, m), 2.52-2.68 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.83-6.88 (2H, m), 7.08-7.34 (11H, m).
ESI-MS: m/z= 481 (M+H)+
（中間体５２）
　中間体５２として、８－（４，５－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール）－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 を以下のような手順で合成した。
　公知の製造法（ＷＯ２００７１１１３２３）により合成した２－クロロ－１、４－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール（１．０１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）溶液に１．０９Ｍ－ボランテトラヒドロフラン錯体（４．０ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、同じ温度にて１時間撹拌した。反応液に２．６６Ｍ－ｎ－ブチルリチウム（１．４７ｍＬ，ｍｍｏｌ）を－７８℃にて加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応液に１，４－シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（５２４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に１Ｍ－塩酸を加えて酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５２（８４４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ，６０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.71-1.80 (2H, m), 2.01-2.11 (4H, m), 2.30-2.41 (2H, m), 2.76 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.99 (4H, dd, J=Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
（中間体５３）
　中間体５３として、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 を以下のような手順で合成した。
　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸（８２３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（５．８７ｍＬ、４２．１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ｎ－プロピルを０℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。滴下し、室温にて３０分間撹拌を行った。反応液に２８％アンモニア水（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液から有機層を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５３（６９４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、８５％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.53-1.61 (2H, m), 1.72-1.86 (4H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 3.95 (4H, s), 5.29 (1H, brs), 5.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 186 (M+H)+
（中間体５４）
　中間体５４として、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボチオアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 を以下のような手順で合成した。
　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシアミド（中間体５３）（２８１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液へローソン試薬（３３７ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５４（１４７ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、４８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.57-1.66 (2H, m), 1.79-1.90 (4H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 3.96 (4H, s), 6.89 (1H, brs), 7.46 (1H, brs).
ESI-MS: m/z= 202 (M+H)+
（中間体５５）
　中間体５５として、８－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 を以下のような手順で合成した。
　１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボチオアミド（中間体５４）（３８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（４－メトキシフェニル）－２－（ｐ－トリル）エタノン（５８８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．２ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５５（６３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、８１％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.76 (2H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.99 (4H, s), 6.79-6.82 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43-7.46 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 422 (M+H)+
（中間体５６）
　中間体５６として、８－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 を以下のような手順で合成した。
　８－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（中間体５５）（７３４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ)溶液に１．６３Ｍ－ｎ－ブチルリチウム／ｎ－ヘキサン溶液（１．１７ｍＬ）を－７８℃で加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応液を３－フェニル－２－（フェニルスルホニル）－１，２－オキサジリジン（５４６ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ)溶液に－７８℃で加え、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５６（４１７ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、５５％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.79 (2H, m), 2.03-2.10 (4H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.78 (1H, s), 3.84 (3H, s), 3.97-4.02 (4H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.58 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 438 (M+H)+
（中間体５７）
　中間体５７として、４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　２－ベンジロキシカルボニルアミノアセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 を以下のような手順で合成した。
　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（化合物３）（７６．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、２－ベンジロキシカルボニルアミノ酢酸（４６．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０時間撹拌を行った。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５７（３３．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２９％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91-2.07 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.75 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.98-3.99 (2H, m), 4.89-4.94 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.33-5.35 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.82-6.86 (2H, m), 7.08-7.10 (4H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 552 (M-OH)+
（中間体５８）
　中間体５８として、中間体５７と同様の方法により（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シス－シクロヘキシル　２－（ベンジロキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノエートを合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.4Hz), 0.99 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.89-2.10 (8H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.63 (1H, s), 3.81 (3H, s), 4.30-4.33 (1H, m), 4.88-4.95 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.28-5.30 (1H, m), 6.36 (1H, s), 6.78-6.82 (2H, m), 7.09-7.10 (4H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m). 
ESI-MS: m/z= 594 (M-OH)+
（中間体５９）
　中間体５９として、（Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキシロキシ）メチル　２－（ベンジロキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 を以下のような手順で合成した。
　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（化合物３）（１９９ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブス４Ａ（３００ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えて－５０℃に冷却した。続いて（Ｓ）－ヨウドメチル　２－ベンジルオキシカルボニルアミノ－３－メチルブタノエート（０．１８７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２３２ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、２時間撹拌した後、－３０℃で１４時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、セライトを通してろ過した。ろ液をブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体５９（１２３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、６４％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.01 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.88-1.99 (6H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.50 (1H, s), 3.66-3.72 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.32-4.36 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.38 (1H, d, J=6.4 Hz), 5.50 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.37 (1H, s), 6.83-6.87 (2H, m), 7.08-7.11 (4H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 624 (M-OH)+
（中間体６０）
　中間体６０として、ジベンジル　４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）―シス－シクロヘキシルホスフェート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 を以下のような手順で合成した。
　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（化合物３）（２００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下、５５％水素化ナトリウム（５５．３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とテトラベンジルピロホスホネート（３７０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を順に加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６０（２５１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、７４％）を無色透明油状化合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87-2.11 (8H, m), 2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.42-4.51 (1H, m), 5.00-5.12 (4H, m), 6.34 (1H, s), 6.81-6.87 (2H, m), 7.09 (4H, s), 7.16-7.23 (2H, m), 7.29-7.37 (10H, m).
ESI-MS: m/z= 639 (M+H)+
（化合物４）
　化合物４として、４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 を以下のような手順で合成した。
　８－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体１８）（１４．６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６９．４ｍＬ）溶液に、６Ｍ－塩酸（１３８．９ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を再結晶（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル、７０℃）で精製し、化合物４（１０．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.33-2.43 (9H, m), 2.87-2.95 (3H, m), 3.82 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (4H, s), 7.22 (2H, d, J=8.8 Hz).
IR (KBr, cm-1): 3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
ESI-MS: m/z= 377 (M+H)+
（中間体６２）
　中間体６２として、４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 を以下のような手順で合成した。
　８－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体１９）（１２８．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液に、６Ｍ－塩酸（１．２ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６２（１０９．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９６％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.34-2.44 (6H, m), 2.55 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m),3.18 (1H, s), 3.82 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J=2.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 378 (M+H)+
（中間体６３）
　中間体６３として、４－（１，５－ビス（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 を以下のような手順で合成した。
　８－（１，５－ビス（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体２０）（６５８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．７５ｍＬ）溶液に６Ｍ－塩酸（７．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応液を氷冷した１０％水酸化ナトリウム水溶液に注いで中和し、飽和重曹水を加えて塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６３（５２３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，８９％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.30-2.45 (6H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 2.99 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 393 (M+H)+
（中間体６４）
　中間体６４として、４－（５－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 を以下のような手順で合成した。
　８－（５－（４－クロロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体２１）（７５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）溶液に、６Ｍ－塩酸（８．６ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃にて塩基性になるまで滴下後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６４（６１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、９１％）をアモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.31-2.45 (6H, m), 2.85-2.98 (3H, m), 3.82 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.86-6.90 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 397 (M+H)+
（中間体６５）
　中間体６５として、４－ヒドロキシ－４－（１－（４－クロロフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 を以下のような手順で合成した。
　８－（１－（４－クロロフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体２２）（９３１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）溶液に、６Ｍ－塩酸（１１ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体６５（５１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.36 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.38-2.44 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 2.90 (1H, s), 6.41 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 381 (M+H)+
　上記の中間体と同様の方法で、以下の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
（中間体８１）
　中間体８１として、４－（４－クロロ－１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ｃ－４－ヒドロキシ－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 を以下のような手順で合成した。
　ｃ－４－ヒドロキシ－４－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート（化合物１２）（１４０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．６６ｍＬ）溶液にＮ－クロロコハク酸イミド（４９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間撹拌し、室温まで冷却した。反応液にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体８１（６７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.92-2.04 (6H, m), 2.28-2.36 (8H, m), 3.10 (1H, s), 3.79 (3H, s), 4.85-4.88 (1H, m), 6.80-6.82 (2H, m), 7.11-7.16 (6H, m).
（中間体８２）
　中間体８２として、４－（４，５－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール－２－イル）－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 を以下のような手順で合成した。
　８－（４，５－ビス（４－メトキシフェニル）オキサゾール－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体５２）（７８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）溶液に６Ｍ－塩酸（９．０ｍＬ）を０℃にて加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和重曹水を加えてアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製し、中間体８２（４４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６３％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.32-2.54 (6H, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.84 (6H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+
（中間体８３）
　中間体８３として、４－ヒドロキシ－４－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）シクロヘキサン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 を以下のような手順で合成した。
　８－（４－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）チアゾール－２－イル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（中間体５６）（４６９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）溶液に、６Ｍ－塩酸（５．４ｍＬ）を０℃で加え、室温にて１４時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体８３（３５２ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.33-2.51 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.86-2.95 (2H, m), 3.50 (1H, s), 3.81 (3H, s), 6.81-6.84 (2H, m), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H)+
（中間体８４）
　中間体８４として、ｃ－４－ヒドロキシ－１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－ｒ－１－イル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 を以下のような手順で合成した。
　１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－シクロヘキサン－シス－１，４－ジイル　ジアセタート（中間体３８）（２９７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４．３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８９．０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、中間体８４（２１３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (1H, d, J=4.4 Hz), 1.65-1.74 (2H, m), 1.90-1.98 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.71-2.78 (2H, m), 3.74-3.81 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.08 (4H, s), 7.20 (2H, d, J=9.2 Hz).
ESI-MS: m/z= 421 (M+H)+
　本発明のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグは、それらを有効成分とする医薬、特に、アルツハイマー病の治療剤又は予防剤として利用できる。

Claims (5)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基であり、
    　Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、
    　Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、
    　Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
    　Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、
    　Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
    で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを有効成分として含有する、アルツハイマー病の治療剤又は予防剤。
  2. 　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基である、請求項１記載の治療剤又は予防剤。
  3. 　Ｒ３は、水素原子である、請求項１又は２記載の治療剤又は予防剤。
  4. 　Ｒ４は、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基である、請求項１～３のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
  5. 　Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよい、請求項１～４のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
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