WO2011132633A1 - 置換５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド化合物 - Google Patents

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hydroxy
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剛 福田
貴司 辻
弘司 佐々木
理恵子 高野
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    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom

Definitions

  • the present invention relates to a low molecular weight compound that induces erythropoietin production.
  • Erythropoietin (hereinafter referred to as EPO) is a glycoprotein hormone essential for erythropoiesis, and is usually secreted from the kidney and promotes erythrocyte production by acting on erythroid stem cells of the bone marrow. In diseases accompanied by a decrease in endogenous EPO production (for example, chronic renal failure) and the like, erythrocyte production is reduced and anemia appears, so replacement therapy with recombinant human EPO is performed.
  • genetically modified human EPO is a biopharmaceutical and is expensive medical care, it is an injectable and is not convenient and has antigenicity.
  • Patent Documents 1 to 6 or 8 As low molecular EPO production inducers, pyridine derivatives, cinnoline derivatives, quinoline derivatives or isoquinoline derivatives (see Patent Documents 1 to 6 or 8), 6-hydroxy-2,4 dioxo-tetrahydropyrimidine derivatives (Patent Documents) 7), 5-hydroxypyrimidine derivatives (see Patent Document 9 or 10) and the like are known.
  • the present inventors have found that a novel compound having a 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide structure has an excellent EPO production ability and is effective in treating a disease caused by a decrease in erythropoietin. It came to be completed.
  • the present invention provides a novel 5-hydroxypyrimidine-4-carboxamide compound represented by the following general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a C 1 -C 6 alkyl group, a halogenated C 1 -C 3 alkyl group, or a cyclopropyl group
  • R 2 represents a C 1 -C 8 alkyl group, or a group represented by —XQ 1 or —XQ 1 —YQ 2
  • Q 1 is a monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring group which may have 1 to 3 substituents independently selected from substituent group A (the hydrocarbon ring group is 3 to 10).
  • Monocyclic or bicyclic heterocycles optionally having 1 to 3 substituents independently selected from Substituent Group A) (including member aromatic hydrocarbon rings and non-aromatic hydrocarbon rings)
  • a cyclic group (the heterocyclic group includes a 4- to 10-membered aromatic heterocyclic ring and a non-aromatic heterocyclic ring, and includes one or two atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom),
  • Q 2 represents a monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring group which may have 1 to 3 substituents independently selected from the substituent group A (the hydrocarbon ring group is 3 to 10).
  • Monocyclic or bicyclic heterocycles optionally having 1 to 3 substituents independently selected from Substituent Group A) (including member aromatic hydrocarbon rings and non-aromatic hydrocarbon rings)
  • a cyclic group (the heterocyclic group includes a 4- to 10-membered aromatic heterocyclic ring and a non-aromatic heterocyclic ring, and includes one or two atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom),
  • X is a single bond, — (CH 2 ) n —, —O (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) n O—, —O—, —S—, —NH—, or —N (CH 3 )- n represents an integer of 1 to 6,
  • Y represents a single bond, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, —CH 2 O—, —OCH 2
  • R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group or a cyclopropyl group
  • R 2 is a C 1 -C 8 alkyl group, or a group represented by -X a -Q 1a or -X a -Q 1a -Y a -Q 2a
  • Q 1a is a phenyl group which may be substituted, an optionally substituted naphthyl group (the substituents of the phenyl or naphthyl group is a 1 to 3 groups independently selected from substituent group A a ), Thienyl group, or benzothiophenyl group
  • Q 2a is an optionally substituted phenyl group (the substituent of said phenyl group contains 1 to 3 groups independently selected from substituent group A a) shows a X a represents a single bond, — (CH 2 ) n —, —O (CH 2 ) n —
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to [4] for the treatment or prevention of anemia.
  • the pharmaceutical composition according to [5] wherein the anemia is renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, or cancer anemia.
  • the pharmaceutical composition according to [4] for producing erythropoietin.
  • the use according to [8], wherein the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for treating or preventing anemia.
  • anemia is renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, or cancer anemia.
  • the compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to [12], wherein the anemia is renal anemia, premature infant anemia, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, or cancer anemia.
  • [14] For treatment or prevention of a disease by administering to a mammal or a bird a pharmacologically effective amount of the compound described in any one of [1] to [3] or a pharmacologically acceptable salt thereof. the method of. [15] The method described in [14], wherein the disease is anemia. [16] The method according to [15], wherein the anemia is renal anemia, anemia of prematurity, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, or cancerous anemia. [17] The method according to any one of [14] to [16], wherein the mammal is a human, horse, cow or pig, and the bird is a chicken.
  • C 1 -C 6 alkyl group refers to a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2- Methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, It can be a 2,3-dimethylbutyl group or a 2-ethylbutyl group.
  • Halogenated C 1 -C 3 alkyl group refers to a group in which one or more hydrogen atoms of a C 1 -C 3 alkyl group are substituted with the following halogen atoms, for example, a fluoromethyl group, chloro Methyl group, bromomethyl group.
  • Difluoromethyl group dichloromethyl group, dibromomethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, tribromomethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 2-bromoethyl Group, 2-chloroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-iodoethyl group, 3-fluoropropyl group, or 3-chloropropyl group.
  • C 1 -C 8 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as the group shown in the above C 1 -C 6 alkyl group, 1-heptyl group, Or it may be a 1-octyl group.
  • “Monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring group” means a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring group having 3 to 10 carbon atoms, and is an aromatic or non-aromatic hydrocarbon. Includes cyclic groups.
  • the monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring group is, for example, a monocyclic aromatic hydrocarbon ring group such as a phenyl group; cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group
  • a monocyclic saturated hydrocarbon ring group such as: or a bicyclic hydrocarbon ring group such as a naphthalenyl group, a tetrahydronaphthalenyl group, a decahydronaphthalenyl group, an indanyl group, an indenyl group, or a norboranyl group possible.
  • the “monocyclic or bicyclic heterocyclic group” is a saturated or unsaturated 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic compound containing 1 or 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • a cyclic heterocyclic group is shown.
  • Monocyclic or bicyclic heterocyclic groups include, for example, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, dioxolanyl group, dioxanyl group, dioxepanyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, azepanyl group, dihydropyrrolyl group, dihydropyrrolyl group Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as pyridyl group, tetrahydropyridyl group, piperazinyl group, morpholyl group, dihydrooxazolyl group, dihydrothiazolyl group; pyrrolyl group, pyridyl group, thienyl group, furyl group, pyrimidinyl Group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group,
  • Halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C 1 -C 6 alkoxy group refers to a group in which one of the above C 1 -C 6 alkyl groups is bonded to an oxygen atom, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, n -Butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, 4-methylpentyloxy Group, 3-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 1, It can be a 3-dimethylbutoxy group or 2,3-dimethylbutoxy.
  • Halogenated C 1 -C 3 alkoxy group refers to a group in which one halogenated C 1 -C 3 alkyl group is bonded to an oxygen atom, such as a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a difluoromethoxy group, Dichloromethoxy group, dibromomethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 2,2,2-trichloroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 2-bromoethoxy group, 2-chloroethoxy group, It can be a 2-fluoroethoxy group, a 2,2-dibromoethoxy group, a 3-fluoropropoxy group, or a 3-chloropropoxy group.
  • C 2 -C 7 alkanoyl group means an alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pentanoyl group, pivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group, hexanoyl group Or a heptanoyl group.
  • R 2 represents a group represented by —XQ 1 —YQ 2
  • Q 1 can be a divalent substituent, but the notation in the present specification is a monovalent substituent.
  • R 2 represents a group represented by —XQ 1 —YQ 2 and Q 1 is a group having a heterocycloalkyl structure
  • Q 1 is bonded to X and Y.
  • it is a “heterocycloalkylene (or heterocycloalkanediyl)” which is a divalent substituent having the following bond, it is referred to as a “heterocycloalkyl group”.
  • Q 1 represents another ring structure, and Q 1 may further have a substituent.
  • R 2 is a substituted position of group -Y-Q 2 in the to Q 1 if a group represented by -X-Q 1 -Y-Q 2 is preferably as follows.
  • the substitution position of the group —YQ 2 is preferably the 3 or 4 position when the position at which Q 1 is bonded to X is the 1 position.
  • the substitution position of the group —YQ 2 is preferably the 3 or 4 position when the position where Q 1 is bonded to X is the 1 position.
  • the preferred substitution position of the group —YQ 2 is preferably the 3 or 4 position when the position where Q 1 is bonded to X is the 1 position (see the following figure). ).
  • R 1 is preferably a C 1 -C 6 alkyl group or a cyclopropyl group, and more preferably a C 1 -C 4 alkyl group or a cyclopropyl group.
  • Q 1 is preferably a phenyl group which may be substituted, a naphthyl group which may be substituted, or a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted (the phenyl group, naphthyl Or a substituent of the aromatic heterocyclic group is 1 to 3 groups independently selected from the substituent group A), more preferably a phenyl group which may be substituted, or a substituent which may be substituted.
  • a good naphthyl group (the substituent of the phenyl group or naphthyl group is 1 to 3 groups independently selected from substituent group A), a thienyl group, or a benzothiophenyl group.
  • X is preferably a single bond, — (CH 2 ) n —, —O (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) n O—, or —S—.
  • bonds shown on the left and right sides of each group in X are bonded to the pyrimidine ring and Q 1 in formula (I), respectively.
  • Q 2 is preferably a phenyl group which may be substituted, or a monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted (the substituent of the phenyl group or aromatic heterocyclic group is a substituent group). 1 to 3 groups independently selected from A), more preferably a phenyl group that may be substituted (the substituent of the phenyl group is 1 to 1 independently selected from the substituent group A) 3 groups).
  • Y is preferably a single bond, —CH 2 O—, or —OCH 2 —.
  • the bonds shown on the left and right sides of each group in Y are bonded to Q 1 and Q 2 , respectively.
  • Substituent group A is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogenated C 1 -C 3 alkyl group, a cyclopropyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, and a halogenated C 1 -C 3 is a group consisting of alkoxy groups, more preferably, fluoro, chloro, bromo group, C 1 -C 4 alkyl group, a trifluoromethyl group, a cyclopropyl group, C 1 -C 3 alkoxy groups, and tri It is a group consisting of a fluoromethoxy group.
  • R 2 is a C 1 -C 8 alkyl group or a group represented by —X a -Q 1a or —X a -Q 1a -Y a -Q 2a
  • Q 1a is an optionally substituted phenyl group, the substituents unsubstituted or a naphthyl group (the phenyl or naphthyl group is a 1 to 3 groups independently selected from substituent group A a ), Thienyl group, or benzothiophenyl group
  • Q 2a is an optionally substituted phenyl group (the substituent of said phenyl group contains 1 to 3 groups independently selected from substituent group A a) shows a X a represents a single bond, — (CH 2 ) n —, —O (CH 2 ) n —, — (CH 2 ) n O—, or —S—
  • Y a represents a single bond, —CH 2 O—, or —
  • isomers such as geometric isomers, tautomers and optical isomers may exist depending on the type of substituent.
  • the present invention encompasses these isomers and mixtures (including racemates) in arbitrary proportions.
  • a label that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with a radioactive isotope or a non-radioactive isotope is also encompassed in the present invention.
  • an acid addition salt can be formed.
  • Such salts include, for example, hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, etc.
  • Inorganic acid salts such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate; acetic acid, malic acid , Organic acid salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate; or amino acid salts such as ornithate, glutamate, aspartate.
  • lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate
  • aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate
  • acetic acid malic acid
  • Organic acid salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate,
  • a base addition salt can be formed.
  • Such salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; or dibenzylamine salt and morpholine salt , Phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-N- It may be an organic amine salt such as (2-phenylethoxy) amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt.
  • the compound of the present invention may exist as a free form or a solvate.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, but a hydrate or an ethanolate is preferable.
  • an N-oxide form can be formed, and these solvates and N-oxide forms are also encompassed in the present invention.
  • the compound (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits an excellent EPO production ability in an assay system using Hep3B cells. That is, EPO is administered by administering the compound (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof to a mammal (eg, human, cow, horse, or pig) or a bird (eg, chicken). Can be produced. Therefore, the compound (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used for the prevention or treatment of a disease caused by a decrease in EPO, or for self-accumulation for a patient who is scheduled for surgery.
  • a mammal eg, human, cow, horse, or pig
  • a bird eg, chicken
  • the disease resulting from EPO reduction can be, for example, anemia, which is preferably renal anemia (dialysis and storage phase), premature infant anemia, anemia associated with chronic disease, anemia associated with cancer chemotherapy, Or it may be cancerous anemia.
  • the compound (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can also be used as a medicament for the treatment or prevention of diseases or pathological conditions in which EPO is decreased, such as ischemic brain diseases.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to protect the functional group with an appropriate protective group at the raw material or intermediate stage, or to replace it with a group that can be easily converted to the functional group. There are cases.
  • the functional group that can be protected with a protecting group include an amino group, a hydroxyl group, and a carboxyl group.
  • Examples of the protecting group include those described in Green and Utz, "Protective Group in Organic Synthesis", No.
  • the desired compound can be obtained by removing the protecting group or converting it to a desired group as necessary.
  • the resulting compounds of the present invention can be identified and analyzed for their composition or purity by standard analytical techniques such as elemental analysis, NMR, mass spectroscopy, IR analysis and the like.
  • the raw materials and reagents used in the preparation of the compounds of the invention can be purchased from commercial suppliers or synthesized by methods described in the literature.
  • the first step is a step of producing a compound having the general formula (1) from a compound having the general formula (2) described later.
  • R 1 to R 3 are as defined above, R 4 represents a substituted or unsubstituted aryl group or heteroaryl group, R 5 represents a C 1 -C 6 alkyl group or a benzyl group, R 6 represents a C 1 -C 6 alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group or heteroaryl group, R 2a represents a group that can be converted to R 2 or R 2 described above, and R 2b represents the following 1-
  • the groups included in R 2a shown in steps 1d1 and 1-1d2 are shown, and Pro 1 to Pro 3 are known methods (for example, TWGreene, PGMWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999) represents a protecting group for each functional group, and is not particularly limited as long as it is stably present during the reaction and does not inhibit the reaction.
  • Pro 1 represents a benzyl group
  • Pro 2 represents a tert-butyl group
  • Pro 3 represents a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, or a benzyl group.
  • X 1 is not particularly limited as long as it can be a leaving group, but is preferably a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • Step 1-1 is a step of producing a compound having the general formula (3) from a compound having the general formula (2) described later.
  • Step 1-1a Deprotection reaction of protecting group Pro 2
  • Step 1-1b condensation reaction with an amino acid or an amino acid salt having the general formula H 2 NCH (R 3 ) CO 2 Pro 3
  • Step 1-1c a reaction for converting the hydroxyl group at the 6-position to a leaving group (—X 1 )
  • Step 1-1d A reaction for converting a leaving group (—X 1 ) into a substituent R 2a can be mentioned.
  • Step 1-1a This step is a step of deprotecting the protecting group Pro 2.
  • Pro 2 for example, TWGreene, PGMWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, A known method described in Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999 or the like is appropriately selected and performed accordingly.
  • step 1-1a1 a method of converting Pro 2 to a hydrogen atom using a base in an inert solvent (step 1-1a1), or using an acid in an inert solvent, selecting a tert-butyl group as a suitable Pro 2
  • step 1-1a2 The method of converting Pro 2 to a hydrogen atom (step 1-1a2) is described, but this step is not limited thereto.
  • step 1-1a1 process This step is a method of converting Pro 2 to a hydrogen atom using an appropriate base in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol; such as ethyl acetate and propyl acetate Nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent in any ratio of a plurality of organic solvents, plus water And a mixed solvent in any ratio with .
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as diethyl ether,
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but organic bases such as triethylamine; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; cesium carbonate and the like Alkaline earth metal carbonates; alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Examples thereof include alkaline earth metal hydroxides such as cesium hydroxide; and alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate.
  • organic bases such as triethylamine
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • Alkaline earth metal carbonates alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate
  • alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 10 ° C. to 90 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 1 minute to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound can be obtained as a solid by distilling off the organic solvent, adding water and then adding an acid.
  • the organic layer is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, and then the organic layer is dried by a commonly used procedure and then concentrated, or an acid is added. After that, the target compound can be obtained by concentrating under reduced pressure.
  • This step is a method for converting Pro 2 to a hydrogen atom using an appropriate acid in an inert solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and ethanol; Nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent in any ratio of a plurality of organic solvents, plus any with water A mixed solvent having a ratio can be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate
  • the acid to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid in a normal reaction, but inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide, trimethylsilane iodide Or an organic acid such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1b This step is a step of condensing the carboxylic acid obtained in Step 1-1a with an amino acid or an amino acid salt having the general formula H 2 NCH (R 3 ) CO 2 Pro 3 . It is carried out using a condensing agent in the presence or absence.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent in any ratio of a plurality of organic solvents, plus water And a mixed solvent in any ratio with .
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as cesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as cesium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • condensing agent to be used one used as a condensing agent for forming an amide bond (for example, Shoichi Enomoto et al., Laboratory Science Course IV; The Chemical Society of Japan; Basic and experiment; method described in Maruzen, 1985, etc.), but is not particularly limited, but preferably O-benzotriazole-N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide Hydrochloride (EDCI), 1-cyclohexyl-3- (2-morpholinoethyl) carbodiimide-meth-p-toluenesulfonate (CM ), Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1′
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1c This step is a step of converting the hydroxyl group at the 6-position to a leaving group (—X 1 ), and is performed by reacting an acid chloride or acid anhydride in an inert solvent in the presence or absence of a base. Is called.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; formamide, Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent in an arbitrary ratio of a plurality of organic solvents.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and propyl acetate
  • ethers such as diethyl ether
  • the acid chloride or acid anhydride to be used is not particularly limited as long as it is an acid chloride or acid anhydride having X 1 such that the —X 1 group becomes a known leaving group.
  • Substituted or unsubstituted alkyl sulfonic acid anhydride or aryl sulfonic acid anhydride such as methane sulfonic acid anhydride; substituted or unsubstituted alkyl sulfonyl chloride or aryl sulfonyl chloride such as methane sulfonyl chloride, p-toluene sulfonyl chloride Or substituted or unsubstituted alkyl phosphate chlorides or aryl phosphate chlorides.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as cesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as cesium hydroxide; or alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate. .
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 80 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1d This step is a step of converting the leaving group (—X 1 ) into R 2a , and since the synthesis method varies depending on the type of R 2a , it will be described in detail in the following cases.
  • Step 1-1d1 R 2a is an arylsulfanyl group, heteroarylsulfanyl group, aryloxy group, heteroaryloxy group, arylamino group, heteroarylamino group, N-methyl-N-arylamino group, or N When -methyl-N-heteroarylamino group (aryl or heteroaryl in each of the above groups may be substituted);
  • Step 1-1d2) R 2a is a C 1 -C 8 alkyl group, aryl group, heteroaryl group, aryl C 1 -C 6 alkyl group, or heteroaryl C 1 -C 6 alkyl group (in each of the above groups) Aryl or heteroaryl may be substituted):
  • Step 1-1d3 When R 2a is an arylmethyl group or a heteroarylmethyl group (aryl or heteroaryl in each of the above groups may be substituted); or
  • aryl represents an aromatic hydrocarbon ring group
  • heteroaryl represents an aromatic heterocyclic group.
  • This step is generally carried out with the corresponding thiol, metal salt of thiol, phenol, metal salt of phenol, amine, or methylamine containing the group indicated as R 2a in the presence or absence of a base in an inert solvent. It is carried out by reacting a compound having the formula (4) or (6).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, tert-butanol and the like Alcohols; nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent in any ratio of a plurality of organic solvents, plus water And a mixed solvent in any ratio with .
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as cesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as cesium hydroxide; alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate; or sodium tert-butoxide; Metal alkoxides such as potassium tert-butoxide Can.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-1d2 In this step, in an inert solvent in the presence or absence of a base in the presence or absence of an additive, the presence of a metal catalyst, corresponding boron compound containing a group shown as R 2a and formula It is carried out by reacting the compound having (4) or (6).
  • This reaction condition is, for example, Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts; John Wiley & Sons, Inc .: England, 2004.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; formamide, Amides such as N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent in an arbitrary ratio of a plurality of organic solvents, and a mixed solvent in an arbitrary ratio with water can be given.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and propyl acetate
  • ethers such as diethyl ether, t
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as cesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as cesium hydroxide; alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate; or sodium tert-butoxide; Metal alkoxides such as potassium tert-butoxide Can.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably metal oxides such as silver oxide and alumina; triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, Cyclohexylphosphine, tri (o-toluyl) phosphine, diphenylphosphinoferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ Phosphines such as 2,4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (X-PHOS), 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP); Phosphine oxides such as phenylphosphine oxide; lithium chloride, potassium fluoride, fluorine Metal salts such
  • the metal catalyst used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, palladium acetate, Palladium dichloride diphenylphosphinoferrocene complex, palladium chloride benzonitrile complex, palladium chloride acetonitrile complex, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis [1,2-bis (diphenylphosphino) And palladium catalysts such as ethane] palladium, 3-chloropyridine [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazo-2-ylidene] palladium, and palladium-activated carbon.
  • the boron compound used is not particularly limited as long as it is used as a known reactant, but when R 2a is an alkyl group, alkyl boric acid, alkyl boric acid ester, alkenyl boric acid or alkenyl boric acid ester, etc.
  • R 2a is a substituted or unsubstituted aryl group, heteroaryl group, arylalkyl group, or heteroarylalkyl group, a corresponding boric acid or boric acid ester can be exemplified.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography and the like, if necessary.
  • R 2a is an alkenyl group
  • it can be led to a corresponding alkyl group by performing a hydrogenolysis reaction in the 1-2a1 step described later.
  • Step 1-1d3 In this step, in an inert solvent in the presence of a base, additives presence or absence of the corresponding arylacetic alkyl containing the group shown as R 2a, aryl benzyl acetate, heteroaryl alkyl acetate, or a hetero The reaction is carried out by reacting benzyl arylacetate with a compound having the general formula (4) or (6).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; or amides such as formamide and N, N-dimethylformamide it can.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • amides such as formamide and N, N-dimethylformamide it can.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but is preferably hexamethylphosphoramide (HMPA).
  • HMPA hexamethylphosphoramide
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, lithium cyclohexylisopropylamide, lithium amide, sodium hexamethyldisulfate.
  • Metal amides such as silazide; organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine and pyridine; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; cesium carbonate Alkaline earth metal carbonates; alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; cesium hydroxide Like alkaline earth Metal hydroxides; phosphoric acid alkali metal salts such as tripotassium phosphate; or sodium tert- butoxide, and the like metal alkoxides such as potassium tert- butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine and pyridine
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 50 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 0 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • Step 1-2a1 When R 5 is a benzyl group, the hydrogenolysis reaction of Step 1-2a1 described later is carried out following this step, and when R 5 is an alkyl group, the hydrolysis of Step 1-1a is continued following this step.
  • the group represented by the formula —CO 2 R 5 in the compound (7) or (8) can be removed.
  • (1-1d4 process) This step may be carried out in the presence or absence of a base, in the presence or absence of an additive, in the presence of a metal catalyst in an inert solvent, and the corresponding ethynyl compound containing the group shown as R 2a It is carried out by reacting the compound having (4) or (6).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; formamide, Amides such as N, N-dimethylformamide; or a mixed solvent in an arbitrary ratio of a plurality of organic solvents, and a mixed solvent in an arbitrary ratio with water can be given.
  • aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate and propyl acetate
  • ethers such as diethyl ether, t
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction, but preferably organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, lutidine, pyridine.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkaline earth metal carbonates such as cesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate; alkaline earth metal hydrogen carbonates such as calcium hydrogen carbonate; Salts; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as cesium hydroxide; alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate; or sodium tert-butoxide; Metal alkoxides such as potassium tert-butoxide Can.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably, copper (I) bromide such as copper (I) bromide and copper (I) is used. Can be mentioned.
  • the metal catalyst used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, palladium acetate, Palladium dichloride diphenylphosphinoferrocene complex, palladium chloride benzonitrile complex, palladium chloride acetonitrile complex, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis [1,2-bis (diphenylphosphino) And palladium catalysts such as ethane] palladium, 3-chloropyridine [1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazo-2-ylidene] palladium, and palladium-activated carbon.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • the obtained compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography and the like, if necessary.
  • step 1-2a1 a hydrogenation reaction is carried out according to the reaction conditions of step 1-2a1 described later, whereby the group represented by the formula R 6 —C ⁇ C— in the compound (9) or (10) is represented by the formula R It can be converted to a group represented by 6- (CH 2 ) 2 —.
  • Step 1-2 is a step of producing a compound having the general formula (1) from a compound having the general formula (3).
  • the essential reaction is (Step 1-2a): Deprotection reaction of protecting group Pro 1 ; and (Step 1-2b): Deprotection reaction of the protecting group Pro 3 and, if necessary (Step 1-2c): a reaction for converting R 2a to R 2 can be added.
  • the steps 1-2a to 1-2c may be performed before or after, and those skilled in the art can easily select the order as appropriate.
  • Step 1-2a This step is a step of deprotection of the protecting group Pro 1, according to Pro 1 using, for example, TWGreene, PGMWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, A known method described in Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999 or the like is appropriately selected and performed accordingly.
  • a method in which a benzyl group is selected as a suitable Pro 1 and Pro 1 is converted to a hydrogen atom using a catalyst in a hydrogen atmosphere, in an inert solvent, in the presence or absence of an additive (1-2a1 )
  • Pro 1 is converted to a hydrogen atom using a catalyst.
  • the method (1-2a2) or the method (1-2a3) for converting Pro 1 to a hydrogen atom using an appropriate acid in an inert solvent is described, but this step is not limited thereto. .
  • Step 1-2a1 This step is a step of converting Pro 1 to a hydrogen atom using a catalyst in a hydrogen atmosphere, in an inert solvent, in the presence or absence of an additive.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and ethanol; Nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent of any ratio of a plurality of organic solvents, plus any with water A mixed solvent having a ratio can be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but is preferably hydrochloric acid.
  • the metal catalyst used is not particularly limited as long as it is used in a known method.
  • Preferable examples include palladium-activated carbon, tris (triphenylphosphine) rhodium chloride, or palladium hydroxide. be able to.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually 1 minute to 24 hours, preferably 5 minutes to 10 hours.
  • the target compound of this reaction can be obtained, for example, by filtering insolubles and concentrating the filtrate under reduced pressure. If necessary, the obtained compound can be further purified by conventional methods such as recrystallization, reprecipitation, silica gel column chromatography and the like.
  • R 2a is an alkenyl group
  • it can be converted to a corresponding alkyl group in this step.
  • Step 1-2a2 In this step, Pro 1 is converted to a hydrogen atom using a catalyst in the presence of an organic compound that can serve as a hydrogen source instead of a hydrogen atom, in a nitrogen or argon atmosphere, in an inert solvent, in the presence or absence of an additive. It is the process of converting.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; alcohols such as methanol and ethanol; Nitriles such as acetonitrile; amides such as formamide, N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent of any ratio of a plurality of organic solvents, plus any with water A mixed solvent having a ratio can be used.
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons esters such as ethyl acetate
  • the organic compound as a hydrogen source to be used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but formic acid is preferable.
  • the additive used is not particularly limited as long as it is used in a known method, but is preferably hydrochloric acid.
  • the metal catalyst used is not particularly limited as long as it is used in a known method.
  • Preferable examples include palladium-activated carbon, tris (triphenylphosphine) rhodium chloride, or palladium hydroxide. be able to.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compounds, reagents and the like, but is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the raw material compound, reagent, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the target compound of this reaction is, for example, concentrating the reaction mixture, adding an organic solvent such as ethyl acetate, washing with water, separating the organic layer containing the target compound, drying over anhydrous sodium sulfate, etc. Obtained by distilling off the solvent.
  • Step 1-2a3 This step is a method for converting Pro 1 to a hydrogen atom using an appropriate acid in an inert solvent, and is performed according to Step 1-1a2.
  • Step 1-2b This step is a step of deprotecting the protecting group Pro 3 and is performed according to the 1-1a step.
  • Pro 3 is a benzyl group
  • Step 1-2c This step is a step of converting R 2a to R 2.
  • R 2a is an alkenyl group, it can be converted to a corresponding alkyl group according to the above-mentioned step 1-2a1.
  • the second step is a step for producing the aforementioned compound (2).
  • Pro 1 and Pro 2 represent the above-mentioned functional group protecting groups.
  • Pro 4 is a known method (for example, TWGreene, PGMWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Represents a protecting group for each functional group selected from Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999, etc., and is not particularly limited as long as it is stably present during the reaction and does not inhibit the reaction. Represents a methyl group.
  • a compound having the general formula (2) is obtained by condensing a substituted ethane imidamide (11) prepared according to a known method ((i) and a 2-alkyloxy-3-oxosuccinic acid diester (12) in the presence of a base.
  • the reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as various solvates such as a free compound, its salt or hydrate.
  • the salt can be produced according to a conventional method. Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, or various types of chromatography.
  • optical isomers can be isolated by a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be separated by a general optical resolution method such as fractional crystallization or chromatography.
  • Optical isomers can also be produced from appropriate optically active raw material compounds.
  • a preparation containing the compound (1) of the present invention as an active ingredient can be prepared using additives such as carriers and excipients that are usually used for formulation.
  • the dosage form is oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections (including intravenous and intramuscular injections), suppositories, transdermal agents, nasal agents, inhalants, etc. Any form of parenteral administration by may be used.
  • the dose is appropriately determined according to the individual case in consideration of symptoms, age of the subject, sex, etc. Usually, in the case of oral administration, it is about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per adult. Yes, this is administered once or divided into 1 to 6 doses.
  • intravenously administered depending on symptoms it is usually administered once or multiple times per day in the range of 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult.
  • solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient (eg, lactose, mannitol, glucose, etc.).
  • the solid composition may further contain an inert additive (for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, or a solubilizing agent).
  • tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and generally used inert solvents (eg purified water or ethanol). Including.
  • the liquid composition may further contain solubilizers, wetting agents, adjuvants (eg, suspending agents), sweeteners, flavoring agents, fragrances, or preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, or emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (Japanese Pharmacopoeia name).
  • Such an injectable composition may further contain an isotonic agent, preservative, wetting agent, emulsifier, dispersant, stabilizer, or solubilizing agent.
  • composition for injection is sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, or mixing or irradiation with a bactericidal agent.
  • the composition for injection can also be used by preparing a sterile solid composition and then dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Valeronitrile (16 mL) was dissolved in ethanol (75 mL), an aqueous hydroxyamine solution (50%, 15 mL) was added, and the mixture was heated to reflux overnight. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the resulting residue, and the solvent was distilled off again under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in chloroform (60 mL), dimethyl acetylenedicarboxylate (21 mL) was added dropwise at 0 ° C. over 15 minutes, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the resulting residue, and the mixture was heated to reflux for 2 days.
  • Methyl 5,6-bis (benzoyloxy) -2-butylpyrimidine-4-carboxylate (6.5 g) was dissolved in phosphorus oxychloride (20 mL) and heated to reflux for 6 hours. The reaction solution was poured into ice and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (5.1 g, yield: 98%).
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium complex (0.17 g) and sodium carbonate (0.21 g) were added, and the mixture was heated to reflux for 12 hours.
  • Hydrochloric acid (1 M) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 1- (3) (0.15 g) and [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid (0.12 g) were dissolved in a mixed solvent of toluene (5 mL) and water (0.060 mL), and tetrakis (triphenyl) at room temperature under a nitrogen atmosphere.
  • Phosphine) palladium complex (0.036 g) and potassium carbonate (0.087 g) were added, followed by stirring at 70 ° C. for 2.5 hours.
  • Example 7- (1) (3-chlorophenyl) boronic acid (0.68 g) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid and obtained in Example 1- (3) ( ⁇ [5- (Benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (1.0 g) was used and ( ⁇ [5- (Benzyloxy) -6- (3-chlorophenyl) -2-methylpyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.35 g, 38% yield) and ( ⁇ [6- (3-chlorophenyl) -5 -Hydroxy-2-methylpyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.40 g, 59% yield) was obtained.
  • a solution of n-butyllithium in n-hexane (1.6 M, 1.8 mL) is diluted with a mixed solution of n-hexane (1.3 mL) and tetrahydrofuran (3 mL), and 4-bromo-1 at ⁇ 78 ° C. in a nitrogen atmosphere.
  • -A mixed solution of fluoro-2-vinylbenzene (0.51 g) in n-hexane (1.5 mL) and tetrahydrofuran (1.5 mL) was added dropwise, followed by stirring at -50 ° C for 1 hour.
  • Trimethyl borate (0.40 mL) was added to the reaction solution at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred overnight while gradually warming to room temperature.
  • Hydrochloric acid (1 M) was added, and the mixture was extracted with diethyl ether, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (4-fluoro-3-vinylphenyl) boronic acid (0.43 g, quantitative yield).
  • Example 7- (1) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid, (4-fluoro-3-vinylphenyl) boronic acid (0.25 g) and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) obtained in The title compound (0.15 g, yield 65%) was obtained.
  • Example 7- (1) (3,4-dichlorophenyl) boronic acid (0.12 g) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid and obtained in Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.15 g) 0.092 g, 62% yield).
  • Example 7- (1) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-propyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.30 g), and [3 (3-Chlorophenyl) boronic acid (0.19 g) was used in place of-(trifluoromethyl) phenyl] boronic acid to give the title compound (0.17 g, yield 77%) as a white solid.
  • Example 7- (1) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid, [3- (trifluoromethoxy) phenyl] boronic acid (0.17 g) and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.20 g) obtained in The title compound (0.16 g, yield 96%) was obtained as a yellow solid.
  • Example 7- (1) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid, (3-chloro-4-fluorophenyl) boronic acid (0.15 g) and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.20 g) obtained in The title compound (0.16 g, yield 81%) was obtained.
  • Example 7- (1) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid, (3,4,5-trifluorophenyl) boronic acid (0.15 g) and Example 1- (3 ) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.20 g) The title compound (0.091 g, 47% yield) was obtained.
  • Example 7- (1), 7- (2) and 1- (6) (3,5-dichlorophenyl) boronic acid (0.24 g) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid )
  • Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino)
  • Ethyl acetate (0.30 g) was used to give the title compound (0.11 g, yield 49%) as a white solid.
  • Example 7- (1) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid, (4-chloro-3-methylphenyl) boronic acid (0.22 g) and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.30 g) obtained in The title compound (0.21 g, yield 74%) was obtained.
  • Example 7- (1) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid, (4-fluoro-3-methylphenyl) boronic acid (0.19 g) and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.30 g) obtained in ( ⁇ [5- (benzyloxy) -6- (4-fluoro-3-methylphenyl) -2-methylpyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.14 g, 51% yield) and ( ⁇ [6- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -5-hydroxy-2-methylpyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.080 g, yield 37%) was obtained.
  • Example 7- (1) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid, (3-vinylphenyl) boronic acid (0.30 g) and obtained in Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) was used to give the title compound (0.14 g, yield 64%).
  • Example 7- (1) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid, (3-chloro-4-methylphenyl) boronic acid (0.26 g) and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) obtained in The title compound (0.22 g, yield 95%) was obtained.
  • Example 9- (1), 7- (2) and 1- (6) instead of 4-bromo-1-fluoro-2-vinylbenzene, 1-bromo-3- (2-methylprop-1 Using -en-1-yl) benzene, the title compound (0.026 g, 15% yield) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 7- (1) and 1- (6) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid, [3-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid (0.23 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino obtained in Example 1- (3) ) Using ethyl acetate (0.30 g), the title compound (0.089 g, 38% yield) was obtained as a yellow solid.
  • Methyl (triphenyl) phosphonium bromide (3.6 g) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), and a solution of sodium hexamethyldisilazide in tetrahydrofuran (1.0 M, 12 mL) was added dropwise at 0 ° C., followed by 1 hour at the same temperature. Stir. 5-Bromo-2-fluorobenzaldehyde (1.4 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 1- ( ⁇ [5- (Benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate obtained in Example 1- (3) (8.0 g) and 1-ethynyl-4-fluorobenzene (4.0 g) were dissolved in triethylamine (400 mL), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium complex (2.0 g) was dissolved at room temperature. g), copper iodide (1.3 g) and triphenylphosphine (1.8 g) After adding g), the mixture was stirred at 60 ° C. for 90 minutes.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, the organic matter was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (6.2 g, yield 82%).
  • Example 26- (1), 26- (2) and 1- (6) obtained in ethynylbenzene (0.13 g) and Example 1- (3) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene
  • the title compound was obtained using ethyl ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) acetate (0.30 g). (0.12 g, 59% yield) was obtained as a white solid.
  • Example 7- (1) [(E) -2- (4-methylphenyl) vinyl] boronic acid (0.17 g) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid and Examples ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.25) obtained in 1- (3) g) was used to obtain the title compound (0.12 g, yield 52%).
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-ethynyl-3-fluorobenzene (0.23 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino obtained in Example 1- (3) ) Using ethyl acetate (0.30 g), the title compound (0.25 g, yield 89%) was obtained.
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-chloro-4-ethynylbenzene (0.29 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino obtained in Example 1- (3) ) Using ethyl acetate (0.50 g), the title compound (0.39 g, 81% yield) was obtained.
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, pent-4-yn-1-ylbenzene (0.087 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino obtained in Example 1- (3) ) Using ethyl acetate (0.24 g), the title compound (0.12 g, yield 49%) was obtained.
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-chloro-3-ethynylbenzene (0.18 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino obtained in Example 1- (3) ) Using ethyl acetate (0.30 g), the title compound (0.20 g, 67% yield) was obtained.
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-ethynyl-3-methylbenzene (0.15 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino obtained in Example 1- (3) ) Using ethyl acetate (0.30 g), the title compound (0.18 g, yield 54%) was obtained.
  • Example 26- (1) a 50% n-hexane solution (0.37 g) of 1-fluoro-4-pent-4-yn-1-ylbenzene instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene and ( ⁇ [5- (Benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate obtained in Example 1- (3) (0.36 g) was used to obtain the title compound (0.33 g, yield 94%).
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-ethynyl-2,4-difluorobenzene (0.35 g) and obtained in Example 1- (3) ( ⁇ Using [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.30 g), the title compound (0.26 g, Yield 89%).
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-ethynylnaphthalene (0.38 g) and obtained in Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy ) -2-Methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.30 g) was used to give the title compound (0.25 g, 83% yield). Obtained.
  • Example 26- (1) 1-chloro-4-pent-4-yn-1-ylbenzene (0.54 g) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.96 g) obtained in The title compound (0.61 g, yield 60%) was obtained.
  • Example 38- (1) to 38- (3) 1-chloro-3-iodobenzene (7.2 g) was used instead of 1-fluoro-4-iodobenzene, and Example 38- ( In the step corresponding to 2), platinum oxide was used instead of palladium-activated carbon to obtain the title compound (3.8 g, yield 47%) as a 65% n-hexane solution.
  • Example 26- (1) 65% n-hexane solution (0.31 g) of 1-chloro-3-pent-4-yn-1-ylbenzene instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene and ( ⁇ [5- (Benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate obtained in Example 1- (3) (0.36 g) was used to obtain the title compound (0.26 g, yield 65%).
  • Example 26- (1), 26- (2) and 1- (6) 2-ethynyl-1,4-dimethylbenzene (0.30 g) was used instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene.
  • Example 1 ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate obtained in Example 1- (3) 0.30 g) was used to obtain the title compound (0.13 g, yield 59%) as a white solid.
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-ethynyl-2-methoxybenzene (0.33 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino obtained in Example 1- (3) ) Using ethyl acetate (0.30 g), the title compound (0.18 g, 62% yield) was obtained.
  • Example 26- (1) 1-fluoro-4- (prop-2-yn-1-yloxy) benzene (0.11 g) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene and Example 1- ( 3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) obtained in 3) Used the title compound (0.097 g, 41% yield).
  • Example 26- (1) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate
  • methyl 5- (benzoyloxy) -6-chloro-2-propylpyrimidine-4-carboxylate (0.60 g) and 1-ethynyl-4-fluorobenzene (0.43) obtained in Example 5- (1) g) was used to give the title compound (0.28 g, 37% yield) as a yellow solid.
  • Example 26- (1) 1-ethynyl-4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzene (0.16 g) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.27 g) obtained in The title compound (0.22 g, yield 77%) was obtained.
  • Example 26- (1) 4-chloro-1-ethynyl-2- (trifluoromethyl) benzene (0.26 g) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.30 g) obtained in The title compound (0.28 g, yield 85%) was obtained.
  • Example 26- (1), 26- (2) and 1- (6) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-chloro-2-ethynylbenzene (0.17 g) and Example 1 -( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.30 g) obtained in (3) ) To give the title compound (0.080 g, 36% yield) as a white solid.
  • Example 26- (1), 26- (2) and 1- (6) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-ethynyl-2-isopropylbenzene (0.27 g) and Example 1 -( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.30 g) obtained in (3) ) To give the title compound (0.15 g, 67% yield) as a white solid.
  • Example 26- (1), 26- (2) and 1- (6) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-ethynyl-2,3-dimethylbenzene (0.33 g) and Example 1 ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate obtained in Example 1- (3) 0.30 g) was used to obtain the title compound (0.089 g, yield 42%) as a white solid.
  • Example 48- (1) 1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene (1.9 g) and ethynyl (trimethyl) silane instead of 1-bromo-4-fluoro-2-trifluoromethylbenzene (2.1 mL) was used to obtain 1-ethynyl-4-fluoro-2-methylbenzene (0.40 g, yield 30%).
  • Example 26- (1), 26- (2) and 1- (6) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-ethynyl-3,5-dimethylbenzene (0.40 g) and Example 1 ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate obtained in Example 1- (3) 0.30 g) was used to obtain the title compound (0.16 g, yield 74%) as a white solid.
  • Example 1 ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate obtained in Example 1- (3) Using 0.30 g), the title compound (0.048 g, 22% yield) was obtained as a white solid.
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-ethynyl-2,4-dimethylbenzene (0.20 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino obtained in Example 1- (3) )
  • the title compound (0.43 g, 94% yield) was obtained using ethyl acetate (0.27 g).
  • Ethyltriphenylphosphine bromide (4.5 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), a solution of sodium hexamethyldisilazide in tetrahydrofuran (1.0 M, 13 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hr. .
  • 2-Bromobenzaldehyde (1.9 g) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1,4-dichloro-2-ethynylbenzene (0.26 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino obtained in Example 1- (3) ) Using ethyl acetate (0.48 g), the title compound (0.37 g, yield 73%) was obtained.
  • Example 64- (2) instead of 4-methylbiphenyl-3-carbaldehyde, 2-vinyl-1-naphthaldehyde (0.46 g) was used to obtain the title compound (0.15 g, yield 32%).
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 1-ethynyl-2-vinylnaphthalene (0.15 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino obtained in Example 1- (3) ) Using ethyl acetate (0.35 g), the title compound (0.14 g, yield 38%) was obtained.
  • Example 48- (1) 2-bromo-4-chloro-1-ethylbenzene (0.83 g) and ethynyl (trimethyl) silane (instead of 1-bromo-4-fluoro-2-trifluoromethylbenzene) 0.78 mL) was used to obtain the title compound (0.28 g, yield 36%).
  • Example 26- (1) According to 26- (2) and 1- (6), 4-chloro-1-ethyl-2-ethynylbenzene (0.28 g) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.50 g) obtained in The title compound (0.18 g, 44% yield) was obtained as a white solid.
  • Example 7- (1) and 7- (2) instead of [3- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid, (1E) -hex-1-en-1-ylboronic acid (0.15 g) And ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) acetic acid obtained in Example 1- (3) Ethyl (0.48 g) was used to obtain the title compound (0.20 g, yield 62%).
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, pent-1-yne (0.15 mL) and obtained in Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyl Oxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.48 g) was used and the title compound (0.37 g, yield 93%) Got.
  • Example 26- (1) instead of 1-ethynyl-4-fluorobenzene, 5-methylhex-1-yne (0.20 mL) and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino obtained in Example 1- (3) )
  • the title compound (0.42 g, quantitative yield) was obtained using ethyl acetate (0.48 g).
  • Example 1- (3) ( ⁇ [5- (Benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate obtained in Example 1- (3) (0.24 g) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), and 4-fluorobenzylzinc chloride in tetrahydrofuran (0.5 M, 2.0 mL) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium complex (0.035) were dissolved at room temperature. After adding g), the mixture was stirred for 20 hours in the dark.
  • Example 72- (1) (3,4-dichlorophenyl) ethyl acetate (0.23 g) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate and Example 1- (3)
  • the title compound was obtained using ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g). (0.28 g, quantitative yield) was obtained.
  • Example 72- (1) methyl (4-methylphenyl) acetate (0.095 mL) and Example 1- (3) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) 0.16 g, 62% yield).
  • Example 72- (1) (3-methylphenyl) ethyl acetate (0.11 mL) and Example 1- (3) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) 0.15 g, 61% yield).
  • Example 72- (1) (4-chlorophenyl) ethyl acetate (0.12 mL) and Example 1- (3) were used instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate.
  • ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) was used to give the title compound (0.17 g, yield 64%).
  • Example 72- (1) (4-methoxyphenyl) ethyl acetate (0.18 mL) and Example 1- (3) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) 0.19 g, 74% yield).
  • Example 72- (1) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate, (3,4-difluorophenyl) ethyl acetate (0.20 g) and Example 1- (3) The obtained ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) The compound (0.18 g, yield 69%) was obtained.
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, (3,5-difluorophenyl) ethyl acetate (0.20 g) and Example 1- (3) The obtained ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) The compound (0.25 g, yield 94%) was obtained.
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, [4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl acetate (0.23 g) and Example 1- (3 ) Using ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) The title compound (0.25 g, yield 91%) was obtained.
  • Example 72- (1) methyl [4- (trifluoromethoxy) phenyl] acetate (0.23 g) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate and Example 1- (3 ) Using ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) The title compound (0.25 g, yield 87%) was obtained.
  • Example 72- (1) methyl (3,5-dichlorophenyl) acetate (0.22 g) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate and Example 1- (3)
  • the title compound was obtained using ethyl ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) acetate (0.24 g). (0.22 g, 78% yield) was obtained.
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate, (2-naphthyl) ethyl acetate (0.21 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino obtained in Example 1- (3) )
  • the title compound (0.27 g, quantitative yield) was obtained using ethyl acetate (0.24 g).
  • Example 72- (1) methyl (4-isopropylphenyl) acetate (0.19 g) and Example 1- (3) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) 0.25 g, yield 95%).
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, methyl biphenyl-4-yl acetate (0.23 g) and obtained in Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) was used to give the title compound (0.25 g, yield 91%).
  • Example 72- (1) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate, (3,4-dimethylphenyl) ethyl acetate (0.19 g) and Example 1- (3) The obtained ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) The compound (0.27 g, yield quantitative) was obtained.
  • Example 72- (1) methyl [3- (trifluoromethyl) phenyl] acetate (0.22 g) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate and Example 1- (3 ) Using ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) The title compound (0.25 g, yield 93%) was obtained.
  • Example 72- (1) methyl (4-ethoxyphenyl) acetate (0.19 g) and Example 1- (3) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) 0.25 g, 97% yield).
  • Example 72- (1) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate, (4-chloro-2-fluorophenyl) ethyl acetate (0.22 g) and Example 1- (3 ) Using ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) The title compound (0.21 g, yield 79%) was obtained.
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, ethyl (3-chloro-4-methylphenyl) acetate (0.21 g) and Example 1- (3 ) Using ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) The title compound (0.23 g, yield 85%) was obtained.
  • Example 72- (1) (4-bromophenyl) ethyl acetate (0.24 g) and Example 1- (3) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.22 g) 0.23 g, 81% yield) was obtained as a pale yellow oil.
  • reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.13 g, yield 97%) as a white solid.
  • Example 91- (2) instead of (4-fluorophenyl) boronic acid, (3-chlorophenyl) boronic acid (0.12 g) and [( ⁇ 5- (benzyloxy) -6- [1- (4-bromophenyl) -2-ethoxy-2-oxoethyl] -2-methylpyrimidine-) obtained in Example 91- (1) 4-ethyl ⁇ carbonyl) amino] ethyl acetate (0.21 g) was used to give the title compound (0.22 g, 97% yield) as a yellow amorphous solid.
  • Example 91- (2) instead of (4-fluorophenyl) boronic acid, (4-chlorophenyl) boronic acid (0.12 g) and [( ⁇ 5- (benzyloxy) -6- [1- (4-bromophenyl) -2-ethoxy-2-oxoethyl] -2-methylpyrimidine-) obtained in Example 91- (1) 4-ethyl ⁇ carbonyl) amino] ethyl acetate (0.21 g) was used to give the title compound (0.20 g, 89% yield) as a yellow amorphous solid.
  • Methyl 6-fluoro-2-naphthoate (1.0 g) is dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), and lithium aluminum hydride (0.19 g) is gradually added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, and then at 0 ° C. for 30 minutes. The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled to 0 ° C., a few drops of water and hydrochloric acid (1 M) were added, and the mixture was vigorously stirred. The resulting precipitate was filtered through Celite, the filtrate was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.89 g, quantitative yield) as a white solid.
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, (6-fluoro-2-naphthyl) benzyl acetate (0.29 g) and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) obtained in The title compound (0.27 g, yield 85%) was obtained.
  • Example 94- (3) 4- (bromomethyl) -2-chloro-1- (trifluoromethyl) benzene (0.28 g) was used in place of 2- (bromomethyl) -6-fluoronaphthalene.
  • the compound (0.19 g, yield 83%) was obtained as an oily substance.
  • Example 72- (1) [3-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl acetate (0.17 g) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate and Examples ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.16) obtained in 1- (3) g) was used to obtain the title compound (0.16 g, yield 84%).
  • Example 72- (1) ethyl (4-chloro-3-methylphenyl) acetate (0.21 g) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate and Example 1- (3 ) Using ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) The title compound (0.27 g, yield 98%) was obtained.
  • Example 97- (1) instead of (2-methylphenyl) boronic acid, (2-fluorophenyl) boronic acid (0.067 g) and [( ⁇ 5- (benzyloxy) -6- [1- (4-bromophenyl) -2-ethoxy-2-oxoethyl] -2-methylpyrimidine-) obtained in Example 91- (1) 4-ethyl ⁇ carbonyl) amino] ethyl acetate (0.23 g) was used to obtain the title compound (0.13 g, yield 56%).
  • Example 91- (2) and 72- (2) (2-chlorophenyl) boronic acid (0.075 g) instead of (4-fluorophenyl) boronic acid and obtained in Example 91- (1) [( ⁇ 5- (benzyloxy) -6- [1- (4-bromophenyl) -2-ethoxy-2-oxoethyl] -2-methylpyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl acetate (0.23 g ) To give the title compound (0.061 g, 30% yield) as a yellow solid.
  • Example 72- (2) [( ⁇ 5- (benzyloxy) -6- [2-ethoxy-2-oxo-1- (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl] -2- [( ⁇ 5- (benzyloxy) -6- [1- (4-bromophenyl) -2] obtained in Example 91- (1) instead of ethyl pyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] acetate -Ethoxy-2-oxoethyl] -2-methylpyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl acetate (0.31 g) was used to give the title compound (0.14 g, 69% yield) as a yellow solid.
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, ethyl (4-bromo-3-chlorophenyl) acetate (0.30 g) and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) obtained in The title compound (0.25 g, yield 79%) was obtained.
  • Example 91- (2) phenylboronic acid (0.054 g) instead of (4-fluorophenyl) boronic acid, and [( ⁇ 5- (benzyloxy) -6- [1- (4-bromo (Phenyl) -2-ethoxy-2-oxoethyl] -2-methylpyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl acetate instead of [( ⁇ 5- (benzyloxy) -6- [1- (4-bromo- 3-Chlorophenyl) -2-ethoxy-2-oxoethyl] -2-methylpyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl acetate (0.24 g) was used to obtain the title compound (0.18 g, yield 77%).
  • Example 72- (1) [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] ethyl acetate (0.27 g) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate and ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24) obtained in 1- (3) g) was used to obtain the title compound (0.29 g, yield 96%).
  • Example 72- (1) (3-bromophenyl) ethyl acetate (1.8 g) and Example 1- (3) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (1.8 g) was used to prepare the title compound ( 1.0 g, 48% yield).
  • Example 91- (2) instead of (4-fluorophenyl) boronic acid, (4-chlorophenyl) boronic acid (0.11 g), and [( ⁇ 5- (benzyloxy) -6- [1- (4-bromophenyl) -2-ethoxy-2-oxoethyl] -2-methylpyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] acetate [( ⁇ 5- (benzyloxy) -6- [1- (3-bromophenyl) -2-ethoxy-2-oxoethyl] -2-methylpyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl acetate instead of 0.34 g) was used to obtain the title compound (0.26 g, yield 72%).
  • Example 1- (1) to 1- (3) instead of ethaneimidamide hydrochloride, propaneimidamide hydrochloride (3.5 g) was used to obtain the title compound (4.6 g, yield 40%).
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, [4- (trifluoromethyl) phenyl] benzyl acetate (0.29 g) and ( ⁇ [5- (Benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) in place of ethyl acetate ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-ethyl Using -6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.25 g), the title compound (0.18 g, yield 55%) was obtained.
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, benzyl (3,4-dichlorophenyl) acetate (0.29 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy ) -2-Methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate in place of ethyl acetate ( ⁇ [5- (Benzyloxy) -2-ethyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.25 g) was used and the title compound (0.25 g, yield 79 %).
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, benzyl (3,4-dichlorophenyl) acetate (0.59 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy ) -2-Methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate in place of ethyl acetate ( ⁇ [5- (Benzyloxy) -2-propyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.50 g) was used and the title compound (0.57 g, yield 88) %).
  • Example 72- (1) and 94- (6) [4- (trifluoromethyl) phenyl] benzyl acetate (0.59 g) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate, And ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino)
  • Example 94- (1) to 94- (4) methyl 4-chloro-3-ethylbenzoate (0.81 g) was used instead of methyl 6-fluoro-2-naphthoate, and the title compound (0.83 g, yield 70%) was obtained as a colorless oil.
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, benzyl (4-chloro-3-ethylphenyl) acetate (0.29 g) and Example 1- (3 ) Using ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.24 g) The title compound (0.28 g, yield 91%) was obtained.
  • Example 108- (1) instead of 4-chloro-3-ethylphenol, 6-methyl-2-naphthol (0.77 g) was used to give the title compound (1.3 g, 94% yield) as an oil.
  • Trifluoromethanesulfonic acid (6-methyl-2-naphthyl) (1.3 g) is dissolved in N, N-dimethylformamide (20 mL), and bis (pinacolato) diboron (1.4 g), palladium (II) chloride [1, 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloromethane complex (0.17 g) and potassium acetate (1.4 g) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 72- (1) (6-methyl-2-naphthyl) acetic acid benzyl (0.21 g) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.17 g) The title compound (0.15 g, 66% yield) was obtained.
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, ethyl (3-bromo-4-chlorophenyl) acetate (0.56 g) and Example 1- (3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.48 g) obtained in The title compound (0.36 g, yield 59%) was obtained.
  • Example 97- (1) instead of (2-methylphenyl) boronic acid, (4-chlorophenyl) boronic acid (0.11 g), and [( ⁇ 5- (benzyloxy) -6- [1- (4-bromophenyl) -2-ethoxy-2-oxoethyl] -2-methylpyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] acetate
  • Ethyl acetate (0.36 g) was used to obtain the title compound (0.096 g, yield 26%).
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue obtained was purified by silica gel column chromatography to obtain [( ⁇ 6-[(4 ′, 6-dichlorobiphenyl-3-yl) methyl] -5-hydroxy- 2-methylpyrimidin-4-yl ⁇ carbonyl) amino] ethyl acetate (0.039 g, 62% yield) was obtained.
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, (4′-methylbiphenyl-4-yl) acetate benzyl (0.48 g) and Example 1- ( 3) ( ⁇ [5- (benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.36 g) obtained in 3) Used the title compound (0.28 g, 58% yield).
  • Example 1- (3) instead of ( ⁇ [5- (benzyloxy) -6-hydroxy-2-methylpyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate, Example 1- (1) Using the tert-butyl 5- (benzyloxy) -6-hydroxy-2-methylpyrimidine-4-carboxylate (3.2 g) obtained in 1 above, the title compound (2.9 g, 81% yield) was obtained as a yellow amorphous solid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 7.43-7.38 (5H, m), 5.12 (2H, s), 2.71 (3H, s), 1.57 (9H, s).
  • Example 72- (1) methyl [4- (trifluoromethyl) phenyl] acetate (1.9 g) instead of (3,4,5-trifluorophenyl) ethyl acetate and ( ⁇ [5- (Benzyloxy) -2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) 5- (benzyloxy) -2-methyl-6- in place of ethyl acetate ⁇ [(Trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidine-4-carboxylate tert-butyl (1.9 g) was used to obtain the title compound (1.8 g, yield 78%) as a yellow amorphous solid.
  • Methyl) benzyl] pyrimidine-4-carboxylic acid (1.1 g, 87% yield) was obtained as a white solid.
  • 5- (Benzyloxy) -2-methyl-6- [4- (trifluoromethyl) benzyl] pyrimidine-4-carboxylic acid (0.19 g) and L-alanine ethyl ester hydrochloride (0.15 g) were dissolved in N, N-dimethylformamide (5 mL) and benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) (0.44 g) and triethylamine (0.32 mL) were added, followed by stirring at 100 ° C.
  • Example 72- (1) instead of ethyl (3,4,5-trifluorophenyl) acetate, (4-chlorophenyl) ethyl acetate (0.32 g) and ( ⁇ [5- (benzyloxy)- 2-methyl-6- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate instead of ethyl acetate obtained in Example 104- (1) ( ⁇ [5- (benzyl Oxy) -2-ethyl-6- ⁇ [((trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ amino) ethyl acetate (0.39 g) was used and the title compound (0.22 g, yield 51%) Got.

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Abstract

本発明は、エリスロポエチンの産生を促進する化合物を提供する。 本発明は、式（１）［式中、Ｒ1：置換可アルキル等；Ｒ2：アルキル、－Ｘ－Ｑ１、－Ｘ－Ｑ１－Ｙ－Ｑ２；Ｑ１：置換可炭化水素環基、置換可複素環基；Ｑ２：置換可炭化水素環基、置換可複素環基；Ｘ：単結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－等；Ｙ：単結合、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－等；ｎ：１乃至６の整数；Ｒ３：Ｈ、メチル］で表される化合物等を提供する。

Description

置換５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド化合物
　本発明は、エリスロポエチン産生を誘導する低分子化合物に関する。
　エリスロポエチン（以下、ＥＰＯと称する）は赤血球造血に不可欠な糖蛋白ホルモンであり、通常、腎臓より分泌され、骨髄の赤血球系幹細胞に作用することにより赤血球産生を促進させる。内因性ＥＰＯ産生の低下を伴う疾患（例えば、慢性腎不全）などでは、赤血球産生が低下し、貧血症状を呈するため、遺伝子組換えヒトＥＰＯによる補充療法が行われている。しかし、遺伝子組換えヒトＥＰＯは、生物製剤であるため高額医療になること、注射剤であるため利便性が悪いこと、抗原性があることなどの問題点が指摘されている。
　一方、低分子のＥＰＯ産生誘導剤としては、ピリジン誘導体、シンノリン誘導体、キノリン誘導体又はイソキノリン誘導体（特許文献１から６、又は８参照）、６－ヒドロキシ－２,４ジオキソ－テトラヒドロピリミジン誘導体（特許文献７参照）、５－ヒドロキシピリミジン誘導体（特許文献９又は１０参照）等が知られている。
国際公開第２００３／０４９６８６号パンフレット 国際公開第２００３／０５３９９７号パンフレット 国際公開第２００４／１０８６８１号パンフレット 国際公開第２００６／１３３３９１号パンフレット 国際公開第２００７／０３８５７１号パンフレット 国際公開第２００７／１３６９９０号パンフレット 国際公開第２００７／１５００１１号パンフレット 国際公開第２００８／００２５７６号パンフレット 国際公開第２００９／１３１１２７号パンフレット 国際公開第２００９／１３１１２９号パンフレット
　本発明者らは、優れたＥＰＯ産生能を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患の治療に有用な低分子の新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供することを目的に研究を行った。
　本発明者らは、５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド構造を有する新規な化合物が優れたＥＰＯ産生能を有し、エリスロポエチンの低下に起因する疾患の治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、下記の一般式（１）で表される新規な５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
　すなわち、本発明は、一つの側面においては以下〔１〕から〔１９〕を提供する。
〔１〕式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式（１）中、Ｒ1は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル基、又はシクロプロピル基を示し、
　Ｒ2は、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、或いは、－Ｘ－Ｑ１又は－Ｘ－Ｑ１－Ｙ－Ｑ２で表される基を示し、
　Ｑ１は、置換基群Ａから独立して選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよい単環又は二環性の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、３乃至１０員芳香族炭化水素環および非芳香族炭化水素環を含む）、或いは置換基群Ａから独立して選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよい単環又は二環性の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環および非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）、
　Ｑ２は、置換基群Ａから独立して選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよい単環又は二環性の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、３乃至１０員芳香族炭化水素環および非芳香族炭化水素環を含む）、或いは置換基群Ａから独立して選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよい単環又は二環性の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環および非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）、
　Ｘは、単結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、又は－Ｎ(ＣＨ３)－を示し、
　ｎは、１乃至６の整数を示し、
　Ｙは、単結合、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、又は－Ｏ－を示し、
　Ｒ３は、水素原子、又はメチル基を示し、
　置換基群Ａは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル基、シクロプロピル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、及びＣ２－Ｃ７アルカノイル基からなる群を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
〔２〕Ｒ1が、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はシクロプロピル基であり、
　Ｒ2が、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、或いは、－Ｘａ－Ｑ１ａ又は－Ｘａ－Ｑ１ａ－Ｙａ－Ｑ２ａで表される基であり、
　Ｑ１ａが、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチル基（当該フェニル基又はナフチル基の置換基は、置換基群Ａａから独立して選ばれる１乃至３個の基である）、チエニル基、又はベンゾチオフェニル基を示し、
　Ｑ２ａが、置換されてもよいフェニル基（当該フェニル基の置換基は、置換基群Ａａから独立して選ばれる１乃至３個の基である）を示し、
　Ｘａが、単結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－、又は－Ｓ－を示し、
　Ｙａが、単結合、－ＣＨ２Ｏ－、又は－ＯＣＨ２－を示し、
　置換基群Ａａが、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、及びトリフルオロメトキシ基からなる群を示す、〔１〕に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
〔３〕下記の化合物群より選択される〔１〕に記載された化合物又はその薬理上許容される塩：
（｛［６－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛６－［２－（２，５－ジメチルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－［２－（２－イソプロピルフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（５－メチルへキシル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［６－（３，４－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（２－ナフチルメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［６－（ビフェニル－４－イルメチル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［６－（３，４－ジメチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［６－（３－クロロ－４－メチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛６－［（６－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［６－（４－クロロ－３－メチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛６－［（２－クロロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛６－［（５－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛６－［（６－クロロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛２－エチル－６－［（６－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛６－［（３’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５－ヒドロキシ－６－［（６－メトキシ－２－ナフチル）メチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、及び、
｛［（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－｛［６－（トリフルオロメチル）－２－ナフチル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸。
〔４〕〔１〕乃至〔３〕のいずれかに記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔５〕貧血の治療又は予防のための〔４〕に記載された医薬組成物。
〔６〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である〔５〕に記載された医薬組成物。
〔７〕エリスロポエチンを産生するための〔４〕に記載された医薬組成物。
〔８〕医薬組成物を製造するための〔１〕乃至〔３〕のいずれかに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
〔９〕医薬組成物が、貧血の治療又は予防のための医薬組成物である〔８〕に記載された使用。
〔１０〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である〔９〕に記載された使用。
〔１１〕疾患の治療又は予防のための方法における使用のための〔１〕乃至〔３〕のいずれかに記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
〔１２〕疾患が貧血である〔１１〕に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
〔１３〕貧血が腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である〔１２〕に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
〔１４〕〔１〕乃至〔３〕のいずれかに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理学的有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することによる、疾患の治療又は予防のための方法。
〔１５〕疾患が、貧血である〔１４〕に記載された方法。
〔１６〕貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である〔１５〕に記載された方法。
〔１７〕哺乳動物が、ヒト、ウマ、ウシ又はブタであり、鳥類がニワトリである〔１４〕乃至〔１６〕のいずれかに記載された方法。
〔１８〕哺乳動物又は鳥類が、ヒトである〔１４〕乃至〔１６〕のいずれかに記載された方法。
〔１９〕〔１〕乃至〔３〕のいずれかに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理学的有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することによる、エリスロポエチンを産生するための方法。
　本発明の式（１）で表される化合物［以下、「化合物（１）」とも称する］における各基は、以下の意味を有する。
　「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、又は２－エチルブチル基であり得る。
　「ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル基」は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基の１個又は２個以上の水素原子が、下記ハロゲン原子で置換された基を示し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基。ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－ブロモエチル基、２－クロロエチル基、２－フルオロエチル基、２－ヨードエチル基、３－フルオロプロピル基、又は３－クロロプロピル基であり得る。
　「Ｃ１－Ｃ８アルキル基」は、炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、例えば、上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基において示された基、１－ヘプチル基、又は１－オクチル基であり得る。
　「単環又は二環性の炭化水素環基」は、飽和又は不飽和の炭素数３乃至１０個の単環又は二環性の炭化水素環基を示し、芳香族又は非芳香族の炭化水素環基を包含する。単環又は二環性の炭化水素環基は、例えば、フェニル基のような単環の芳香族炭化水素環基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基のような単環の飽和炭化水素環基；又は、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、デカヒドロナフタレニル基、インダニル基、インデニル基、ノルボラニル基のような二環性の炭化水素環基であり得る。
　「単環又は二環性の複素環基」は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む、飽和又は不飽和の４乃至１０員の単環又は二環性の複素環基を示す。単環又は二環性の複素環基は、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジオキセパニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基のような単環の非芳香族複素環基；ピロリル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基のような単環の芳香族複素環基；クロマニル基、イソクロマニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ジヒドロフロピリジル基、ジヒドロチエノピリジル基、ベンゾジオキサニル基のような二環性の非芳香族複素環基；又は、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基のような二環性の芳香族複素環基であり得る。下記式で示されるトロピニル基のような架橋結合を有する複素環基も、二環性の複素環基に含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。
　「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、１個の上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２－メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、４－メチルペンチルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、１，３－ジメチルブトキシ基、又は２，３－ジメチルブトキシであり得る。
　「ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基」は、１個の上記ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル基が酸素原子に結合した基を示し、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２－ブロモエトキシ基、２－クロロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２，２－ジブロモエトキシ基、３－フルオロプロポキシ基、又は３－クロロプロポキシ基であり得る。
　「Ｃ２－Ｃ７アルカノイル基」は、炭素数２乃至７個のアルカノイル基を示し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、又はヘプタノイル基であり得る。
　Ｒ２が、－Ｘ－Ｑ１－Ｙ－Ｑ２で表される基を示す場合、Ｑ１は、２価の置換基になり得るが、本明細書における表記としては、１価の置換基と同様に表記する。例えば、Ｒ２が、－Ｘ－Ｑ１－Ｙ－Ｑ２で表される基を示し、Ｑ１が、ヘテロシクロアルキル構造を有する基である場合、Ｑ１は、Ｘ及びＹと結合するための結合手を有する２価の置換基である「ヘテロシクロアルキレン（又はヘテロシクロアルカンジイル）」であるが、「ヘテロシクロアルキル基」と表記する。Ｑ１が、他の環構造を示す場合においても同様であり、Ｑ１は、さらに置換基を有していてもよい。
　Ｒ２が、－Ｘ－Ｑ１－Ｙ－Ｑ２で表される基を示す場合のＱ１における基－Ｙ－Ｑ２の置換位置は、好適には以下のとおりである。Ｑ１が５員環の場合、Ｑ１がＸと結合する位置を１位としたとき、基－Ｙ－Ｑ２の置換位置は、好適には３又は４位である。Ｑ１が６員環の場合、Ｑ１がＸと結合する位置を１位としたとき、基－Ｙ－Ｑ２の置換位置は、好適には３又は４位である。Ｑ１がフェニル基である場合、Ｑ１がＸと結合する位置を１位としたとき、基－Ｙ－Ｑ２の好適な置換位置は、好適には３又は４位である（下記図参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本発明において、Ｒ１は、好適には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はシクロプロピル基であり、より好適には、Ｃ１－Ｃ４アルキル基又はシクロプロピル基である。
　Ｑ１は、好適には、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチル基、又は置換されてもよい単環又は二環性の芳香族複素環基であり（当該フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基の置換基は、置換基群Ａから独立して選ばれる１乃至３個の基である）、より好適には、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチル基（当該フェニル基又はナフチル基の置換基は、置換基群Ａから独立して選ばれる１乃至３個の基である）、チエニル基、又はベンゾチオフェニル基である。
　Ｘは、好適には、単結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－、又は－Ｓ－である。Ｘにおける各基の左側及び右側に示される結合手は、式（I）におけるピリミジン環及びＱ１にそれぞれ結合する。
　Ｑ２は、好適には、置換されてもよいフェニル基、又は置換されてもよい単環の芳香族複素環基であり（当該フェニル基又は芳香族複素環基の置換基は、置換基群Ａから独立して選ばれる１乃至３個の基である）、より好適には、置換されてもよいフェニル基（当該フェニル基の置換基は、置換基群Ａから独立して選ばれる１乃至３個の基である）である。
　Ｙは、好適には、単結合、－ＣＨ２Ｏ－、又は－ＯＣＨ２－である。Ｙにおける各基の左側及び右側に示される結合手は、Ｑ１及びＱ２にそれぞれ結合する。
　置換基群Ａは、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル基、シクロプロピル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、及びハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基からなる群であり、より好適には、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、及びトリフルオロメトキシ基からなる群である。
　好適には、Ｒ2は、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、或いは、－Ｘａ－Ｑ１ａ又は－Ｘａ－Ｑ１ａ－Ｙａ－Ｑ２ａで表される基であり、
　Ｑ１ａは、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチル基（当該フェニル基又はナフチル基の置換基は、置換基群Ａａから独立して選ばれる１乃至３個の基である）、チエニル基、又はベンゾチオフェニル基を示し、
　Ｑ２ａは、置換されてもよいフェニル基（当該フェニル基の置換基は、置換基群Ａａから独立して選ばれる１乃至３個の基である）を示し、
　Ｘａは、単結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－、又は－Ｓ－を示し、
　Ｙａは、単結合、－ＣＨ２Ｏ－、又は－ＯＣＨ２－を示し、
　置換基群Ａａは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、及びトリフルオロメトキシ基からなる群を示す。
　本発明の化合物（１）において、置換基の種類により幾何異性体、互変異性体、光学異性体等の異性体が存在し得る。本発明は、これらの異性体及びその任意の割合の混合物（ラセミ体を含む）を包含する。また、ラベル体、即ち、本発明の化合物の１つ以上の原子を放射性同位元素又は非放射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含される。
　本発明の化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、酸付加塩が形成され得る。そのような塩は、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリ－ルスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又はオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩であり得る。
　本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性基を有する場合、塩基付加塩が形成され得る。そのような塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又はジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩であり得る。
　本発明の化合物は、遊離体又は溶媒和物として存在し得る。溶媒和物は、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、水和物又はエタノール和物等が好ましい。また、本発明の化合物（１）中に窒素原子が存在する場合にはＮ－オキシド体を形成し得、これら溶媒和物及びＮ－オキシド体も本発明に包含される。
　本発明の化合物（１）又はその薬理上許容される塩は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞を用いたアッセイ系等において優れたＥＰＯ産生能を示す。すなわち、本発明の化合物（１）又はその薬理上許容される塩を、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、又はブタ等）又は鳥類（例えば、ニワトリ等）に投与することにより、ＥＰＯを産生することができる。従って、本発明の化合物（１）又はその薬理上許容される塩は、ＥＰＯの低下に起因する疾患の予防又は治療、或いは手術を予定している患者に対する自己貯血等に用いることができる。ＥＰＯ低下に起因する疾患は、例えば、貧血であり得、貧血は、好適には、腎性貧血（透析期及び保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血であり得る。本発明の化合物（１）又はその薬理上許容される塩は、虚血性脳疾患等のＥＰＯが低下している疾患又は病態の治療又は予防のための医薬としても使用することができる。
　本発明の化合物は、その基本骨格又は置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護し、又は当該官能基に容易に変換可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。保護基で保護され得る官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、グリーン及びウッツ著、「プロテクティブグループ・イン・オルガニックシンセシス」、第3版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、1999年［T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999］に記載の保護基等があり、反応条件に応じて適宜選択して用いることができる。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、又は所望の基に変換することにより、所望の化合物を得ることができる。得られた本発明の化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（mass spectroscopy）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって同定され、その組成又は純度を分析することができる。本発明の化合物の製造に用いられる原料及び試薬は、商業的供給者から購入することができ、又は、文献に記載の方法によって合成することができる。
　以下に本発明の化合物の代表的な製造法を例示する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１工程）
　第１工程は後で述べる一般式（２）を有する化合物より一般式（１）を有する化合物を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　上記において、Ｒ１乃至Ｒ３は前述と同意義を示し、Ｒ４は置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ６はＣ１－Ｃ６アルキル基、又は置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基を示し、Ｒ２ａは前述のＲ２若しくはＲ２へ変換され得る基を示し、Ｒ２ｂは、下記１－１ｄ１及び１－１ｄ２工程において示されたＲ２ａに包含される基を示し、Ｐｒｏ１乃至Ｐｒｏ３は公知の方法（例えば、 T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999）から選択された各々の官能基の保護基を表わし、反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、好適には、Ｐｒｏ１はベンジル基を、Ｐｒｏ２はｔｅｒｔ－ブチル基を、Ｐｒｏ３はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基又はベンジル基を表わす。Ｘ１は脱離基となり得る基であれば特に限定しないが、好適にはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。
　以下、各工程について詳述する。

（１－１工程）
　１－１工程は、後で述べる一般式（２）を有する化合物より一般式（３）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応として、
（１－１ａ工程）：保護基Ｐｒｏ２の脱保護反応；
（１－１ｂ工程）：一般式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＣＯ２Ｐｒｏ３を有するアミノ酸又はアミノ酸塩との縮合反応；
（１－１ｃ工程）：６位水酸基を脱離基（－Ｘ１）に変換する反応；及び、
（１－１ｄ工程）：脱離基（－Ｘ１）を置換基Ｒ２ａに変換する反応
が挙げられる。１－１ａ乃至１－１ｄ工程は前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。
（１－１ａ工程）
　本工程は、保護基Ｐｒｏ２の脱保護をする工程であり、用いるＰｒｏ２に応じて、例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ２としてｔｅｒｔ－ブチル基を選び、不活性溶媒中、塩基を用いて、Ｐｒｏ２を水素原子に変換する方法（１－１ａ１工程）、又は不活性溶媒中、酸を用いて、Ｐｒｏ２を水素原子に変換する方法（１－１ａ２工程）について記載するが、本工程は、それらに限定されるものではない。
（１－１ａ１工程）
　本工程は、不活性溶媒中、適切な塩基を用いてＰｒｏ２を水素原子へ変換する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、トリエチルアミンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には１０℃乃至９０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常１分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、目的化合物は、有機溶媒を留去し、水を加え、次いで酸を加えることにより、固体として得ることができる。一方、酸を加えても固体が得られない場合には、酢酸エチルのような有機溶媒で有機物を抽出した後、有機層を通常用いられる手順で乾燥した後濃縮するか、又は、酸を加えた後そのまま減圧下濃縮することにより目的化合物を得ることができる。
（１－１ａ２工程）
　本工程は、不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ２を水素原子へ変換する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される酸は、通常の反応で酸として使用されるものであれば特に限定しないが、塩酸、硫酸などの無機酸；三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ヨウ化トリメチルシランのようなルイス酸；又は、トリフルオロ酢酸のような有機酸などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には－７８℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｂ工程）
　本工程は、１－１ａ工程で得られたカルボン酸と、一般式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ３）ＣＯ２Ｐｒｏ３を有するアミノ酸又はアミノ酸塩とを縮合する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　使用される縮合剤としては、アミド結合を形成する縮合剤として使用されるもの（例えば、楠本正一ら、実験科学講座ＩＶ；日本化学会；丸善、１９９０．、又は泉屋信夫ら、ペプチド合成の基礎と実験；丸善、１９８５．などに記載されている方法）であれば特に限定しないが、好適には、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１－シクロヘキシル－３-（２－モルホリノエチル）カルボジイミド メト－ｐ－トルエンスルホン酸塩（ＣＭＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’－カルボニルビス（１Ｈ－イミダゾール）（ＣＤＩ）、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－1－イルオキシ）（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、又は、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＤＭＴ）などを挙げることができる。さらに添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどを加えても良い。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至２４時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｃ工程）
　本工程は、６位水酸基を脱離基（－Ｘ１）に変換する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、酸塩化物又は酸無水物を反応することにより行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される酸塩化物又は酸無水物は、－Ｘ１基が公知の脱離基となるようなＸ１を有する酸塩化物又は酸無水物であれば特に限定しないが、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のような置換若しくは非置換のアルキルスルホン酸無水物又はアリールスルホン酸無水物；メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリドのような置換若しくは非置換のアルキルスルホニル塩化物又はアリールスルホニル塩化物；或いは、置換若しくは非置換のアルキルリン酸塩化物又はアリールリン酸塩化物を挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；又は、リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には－８０℃乃至４０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｄ工程）
　本工程は、脱離基（－Ｘ１）をＲ２ａに変換する工程であり、Ｒ２ａの種類に応じて合成法が異なるので、以下の場合に分けて詳述する。
（１－１ｄ１工程）：Ｒ２ａが、アリールスルファニル基、ヘテロアリールスルファニル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－アリールアミノ基、又はＮ－メチル－Ｎ－ヘテロアリールアミノ基（上記各基におけるアリール又はヘテロアリールは、置換されていてもよい）である場合；
（１－１ｄ２工程）：Ｒ２ａが、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールＣ１－Ｃ６アルキル基、又はヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル基（上記各基におけるアリール又はヘテロアリールは、置換されていてもよい）である場合：
（１－１ｄ３工程）：Ｒ２ａが、アリールメチル基又はヘテロアリールメチル基（上記各基におけるアリール又はヘテロアリールは、置換されていてもよい）である場合；又は、
（１－１ｄ４工程）：Ｒ２ａが、置換又は非置換のエチニル基である場合。
上記又は下記において、アリールは、芳香族炭化水素環基を示し、ヘテロアリールは、芳香族複素環基を示す。
（１－１ｄ１工程）
　本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、Ｒ２ａとして示された基を含む対応するチオール、チオールの金属塩、フェノール、フェノールの金属塩、アミン、又はメチルアミンと一般式（４）又は（６）を有する化合物とを反応させることにより行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；又は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－１ｄ２工程）
　本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、Ｒ２ａとして示された基を含む対応するホウ素化合物と一般式（４）又は（６）を有する化合物とを反応させることにより行われる。この反応条件は、例えば、Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts; John Wiley & Sons,
Inc.: England, 2004.、又は、Metal-Catalyzed Cross-Coupling
Reactions; de Meijere, A.; Diederich, F.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下の好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；又は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、酸化銀、アルミナのような金属酸化物；トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ－トルイル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のようなホスフィン類；トリフェニルホスフィンオキシドのようなホスフィンオキシド類；塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような金属塩；又は、臭化テトラブチルアンモニウムのようなアンモニウム塩などを挙げることができる。これらは任意の割合で組み合わせて使用して良い。
　使用される金属触媒は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３－クロロピリジン［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾ－２－イリデン］パラジウム、パラジウム－活性炭素のようなパラジウム触媒を挙げることができる。
　使用されるホウ素化合物は、公知の反応剤として使用されるものであれば特に限定しないが、Ｒ２ａがアルキル基の場合はアルキルホウ酸、アルキルホウ酸エステル、アルケニルホウ酸又はアルケニルホウ酸エステルなどを、Ｒ２ａが置換若しくは非置換のアリール基又はヘテロアリール基、アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基の場合は対応するホウ酸又はホウ酸エステルなどを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
　なお、Ｒ２ａがアルケニル基の場合、後述する１－２ａ１工程の加水素分解反応を行うことにより、対応するアルキル基に導くことが出来る。
（１－１ｄ３工程）
　本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、添加剤の存在下又は非存在下、Ｒ２ａとして示された基を含む対応するアリール酢酸アルキル、アリール酢酸ベンジル、ヘテロアリール酢酸アルキル、又はヘテロアリール酢酸ベンジルと一般式（４）又は（６）を有する化合物とを反応させることにより行われる。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；又は、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）である。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リチウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような金属アミド；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；又は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至５０℃であり、好適には－７８℃乃至０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　Ｒ５がベンジル基の場合は本工程に引き続いて後述する１－２ａ１工程の加水素分解反応を行うことにより、また、Ｒ５がアルキル基の場合は本工程に引き続いて１－１ａ工程の加水分解反応を行うことにより、化合物（７）又は（８）における式－ＣＯ２Ｒ５で表される基を除去することが出来る。
（１－１ｄ４工程）
　本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、金属触媒の存在下、Ｒ２ａとして示された基を含む対応するエチニル化合物と一般式（４）又は（６）を有する化合物とを反応させることにより行われる。この反応条件は、例えば、Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagiwara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 50,
4467.、又は、Sonogashira, K. J. Organomet Chem. 2002, 653,
46などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは以下の好適な条件を記載するが、それに限定されるものではない。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される塩基は、通常の反応で塩基として使用されるものであれば特に限定しないが、好適にはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ルチジン、ピリジンのような有機塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸セシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；炭酸水素カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸水素塩類；水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化セシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；リン酸三カリウムのようなリン酸アルカリ金属塩類；又は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような金属アルコキシド類などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、臭化銅（I）、ヨウ化銅（I）のようなハロゲン化銅（I）などを挙げることができる。
　使用される金属触媒は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、２酢酸パラジウム、２塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセン錯体、２塩化パラジウムベンゾニトリル錯体、２塩化パラジウムアセトニトリル錯体、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、３－クロロピリジン［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾ－２－イリデン］パラジウム、パラジウム－活性炭素のようなパラジウム触媒を挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１０℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１５０℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至４８時間であり、好適には、１０分間乃至１２時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
　本工程に引き続いて後述する１－２ａ１工程の反応条件に準じて水素添加反応を行うことにより、化合物（９）又は（１０）における式Ｒ６－Ｃ≡Ｃ－で表される基を式Ｒ６－(ＣＨ２)２－で表される基へ変換することが出来る。

（１－２工程）
　１－２工程は、一般式（３）を有する化合物より一般式（１）を有する化合物を製造する工程である。必須の反応は、
（１－２ａ工程）：保護基Ｐｒｏ１の脱保護反応；及び、
（１－２ｂ工程）：保護基Ｐｒｏ３の脱保護反応
であり、また、必要に応じて
（１－２ｃ工程）：Ｒ２ａをＲ２に変換する反応
を加えることができる。１－２ａ乃至１－２ｃ工程は前後何れに行っても良く、当業者であれば容易にその順番を適宜選択することが出来る。
（１－２ａ工程）
　本工程は、保護基Ｐｒｏ１の脱保護をする工程であり、用いるＰｒｏ１に応じて、例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999などに記載されている公知の方法を適切に選択し、それに従って行われる。ここでは、好適なＰｒｏ１としてベンジル基を選び、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１－２ａ１）、水素原子の代わりに水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１－２ａ２）、或いは不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ１を水素原子へ変換する方法（１－２ａ３）について記載するが、本工程は、それらに限定されるものではない。
（１－２ａ１工程）
　本工程は、水素雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、塩酸である。
　使用される金属触媒としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、パラジウム－活性炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド、又は、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常１分間乃至２４時間であり、好適には、５分間乃至１０時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより得られる。得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
　なお、Ｒ２ａがアルケニル基である場合、本工程において対応するアルキル基に変換され得る。
（１－２ａ２工程）
　本工程は、水素原子の代わりに水素源となりうる有機化合物存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下、不活性溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下、触媒を用いて、Ｐｒｏ１を水素原子へ変換する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定しないが、好適にはベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又は、複数の有機溶媒の任意の比率の混合溶媒、加えて水との任意の比率の混合溶媒などを挙げることができる。
　使用される水素源としての有機化合物としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、ギ酸である。
　使用される添加剤は、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、塩酸である。
　使用される金属触媒としては、公知の方法において使用されるものであれば特に限定しないが、好適には、パラジウム－活性炭素、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド、又は、水酸化パラジウムなどを挙げることができる。
　反応温度は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常、－１００℃乃至１５０℃であり、好適には－７８℃乃至１００℃である。
　反応時間は、原料化合物、試薬などにより異なるが、通常５分間乃至２４時間であり、好適には、１０分間乃至６時間である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、例えば、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することで得られる。
　得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（１－２ａ３工程）
　本工程は、不活性溶媒中、適切な酸を用いてＰｒｏ１を水素原子へ変換する方法であり、１－１ａ２工程に準じて行われる。
（１－２ｂ工程）
　本工程は、保護基Ｐｒｏ３の脱保護をする工程であり、１－１ａ工程に準じて行われる。Ｐｒｏ３がベンジル基の場合は、１－２ａ１工程に準じて行うこともできる。
（１－２ｃ工程）
　本工程は、Ｒ２ａをＲ２に変換する工程であり、Ｒ２ａがアルケニル基である場合は、前述の１－２ａ１工程に準じて、対応するアルキル基に変換することができる。
（第２工程）
　第２工程は前述の化合物（２）を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　上記において、Ｐｒｏ１及びＰｒｏ２は前述の官能基の保護基を表わす。Ｐｒｏ４は公知の方法（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Third Edition, John Wiley & Sons Inc., 1999など）から選択された各々の官能基の保護基を表わし、反応中、安定に存在し、また反応を阻害しないものであれば特に限定しないが、好適には、メチル基を表わす。
　一般式（２）を有する化合物は、公知の方法（（i）公知の方法に準じて調製した置換エタンイミダミド（１１）と２－アルキルオキシ－３－オキソコハク酸ジエステル（１２）を塩基存在下縮合する方法：Dreher, S. D.; Ikemoto, N.; Gresham, V.; Liu, J.; Dormer, P. G.;
Balsells, J.; Mathre, D.; Novak. T.; Armstrong III, J. D. Tetrahedron Lett.
2004, 45, 6023 、又は、（ii）Ｎ－ヒドロキシ置換エタンイミダミド類（１３）とアセチレンジカルボン酸ジエステル（１４）を縮合する方法：Culbertson, T. P. J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1423）、或いは、公知の方法を修飾した方法を用いて合成することができる。
　上記の各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩又は水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の方法にしたがって製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、又は各種クロマトグラフィー等の、通常の化学操作を適用して行われる。
　各種異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して、常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
　本発明の化合物（１）を有効成分として含有する製剤は,通常製剤化に用いられる担体,賦形剤等の添加剤を用いて調製され得る。投与形態は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は注射剤（静注及び筋注を含む）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１回当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、又は１から６回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
　本発明による経口投与のための固体組成物として、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の有効成分が、少なくとも一つの不活性な賦形剤（例えば、乳糖、マンニトール、又はブドウ糖等）と混合される。固体組成物は、さらに不活性な添加剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、又は溶解補助剤）を含有してもよい。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば精製水又はエタノール）を含む。この液体組成物は、さらに可溶化剤、湿潤剤、補助剤（例えば、懸濁化剤）、甘味剤、矯味剤、芳香剤、又は防腐剤を含有してもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、又は乳剤を含む。水性の溶剤は、例えば、注射用蒸留水及び生理食塩水を含む。非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（日本薬局方名）を含む。このような注射剤用組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含有してもよい。注射剤用組成物は、例えば、バクテリア保留フィルターを通す濾過、或いは殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、注射剤用組成物は、無菌の固体組成物を製造した後、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶剤に溶解又は懸濁することにより、使用することもできる。
　以下に実施例及び試験例を記載して、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
（実施例１）
［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（１）５－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
ジイソプロピルアミン(15 mL)をテトラヒドロフラン(55
mL)に溶解し、０℃でｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液(2.6
M, 41 mL)を滴下した後、－７８℃で３０分間攪拌した。反応液を－７８℃でｔｅｒｔ－ブチル　メチル　オキサレート(17 g)及び（ベンジルオキシ）酢酸メチル(18 g)のテトラヒドロフラン溶液(200 mL)に３０分間かけて滴下した後、同温で１時間攪拌した。反応液を徐々に－４０℃まで昇温した後、塩酸(1 M, 150 mL)を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、４－ｔｅｒｔ－ブチル　１－メチル　２－（ベンジルオキシ）－３－オキソスクシナートを黄色油状物質として得た。これとエタンイミダミド
塩酸塩(6.1 g)をメタノール(120 mL)に溶解し、０℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液(28％, 42 mL)を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液に塩酸(1 M, 250 mL)及び水を加えた後、析出した固体をろ取することにより、標記化合物(16 g, 収率76％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (2H, d, J = 7 Hz),
7.39-7.33 (3H, m), 5.25 (2H, s), 2.49 (3H, s), 1.53 (9H, s).
（２）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
５－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(35 g)をテトラヒドロフラン(240 mL)及びメタノール(240 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(8 M, 80 mL)を加えた後、６０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水及び塩酸(1 M)を加えた後、析出した固体をろ取することにより、５－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－カルボン酸を白色固体として得た。これをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(330 mL)に溶解し、室温で１，１’－カルボニルビス（１Ｈ－イミダゾール）(18 g)を加え３０分間攪拌した後、グリシンエチルエステル 塩酸塩(20 g)及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(50 mL)を加え４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩酸(1 M)を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えた後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(29 g, 収率88％)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (1H, t, J = 5 Hz), 7.53
(2H, d, J = 7 Hz), 7.36-7.30 (3H, m), 5.36 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz),
4.16 (2H, d, J = 5 Hz), 2.47 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(7.2
g)をジクロロメタン(75 mL)に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(7.0 mL)のジクロロメタン溶液(30 mL)及びピリジン(5.1 mL)を加えた後、同温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶出溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えた後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(8.3 g, 収率83％)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (1H, t, J = 5 Hz), 7.50
(2H, d, J = 8 Hz), 7.39-7.35 (3H, m), 5.33 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz),
4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 2.71 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（４）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)及び３，４－ジクロロベンゼンチオール(0.18 g)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム(0.14 g)を加えた後、２．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液で順次洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.21 g, 収率83％)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 5 Hz),
7.63-7.61 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.44-7.43 (5H, m), 5.24 (2H, s),
4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 2.50 (3H, s), 1.32 (3H, t, J =
7 Hz).
（５）［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.21 g)をエタノール(25 mL)に溶解し、室温で濃塩酸(0.75 mL)を加えた後、４５℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.16 g, 収率91％)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.73 (1H, s), 8.41 (1H, t, J
= 5 Hz), 7.69 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 4.28
(2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 2.44 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 8
Hz).
（６）［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.16 g)をテトラヒドロフラン(5 mL)及びメタノール(5 mL)の混合溶媒に溶解し、室温で水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 5.0 mL)を加えた後、３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水及び塩酸(1 M)を加えた後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.14
g, 収率97％)を白色固体として得た。
MS m/z: 388 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.75 (1H, d, J = 4 Hz), 7.61
(1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 4.09 (2H, s), 2.42 (3H, s).
　
（実施例２）
（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（２－ナフチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
実施例１－（４）から１－（６）に準じて、３，４－ジクロロベンゼンチオールの代わりに２－ナフチルチオール(0.16
g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.10 g, 収率55％)を白色固体として得た。
mp: 205-208 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.12 (1H, s), 7.94-7.89 (3H,
m), 7.60-7.52 (3H, m), 4.13 (2H, s), 2.34 (3H, s). 
　
（実施例３）
（｛［２－ブチル－６－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（１）５，６－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－ブチルピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
バレロニトリル(16 mL)をエタノール(75 mL)に溶解し、ヒドロキシアミン水溶液(50％, 15 mL)を加えた後、一晩加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣にトルエンを加え、再度減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム(60 mL)に溶解し、０℃でアセチレンジカルボン酸ジメチル(21 mL)を１５分かけて滴下した後、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣にトルエンを加え、２日間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、生じた沈殿物と溶媒をデカンテーションで分離した。得られた沈殿物にジクロロメタンを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、２－ブチル－５，６－ジヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸メチル(21 g)を得た。これをジクロロメタン(200 mL)に溶解し、０℃でピリジン(22 mL)及びベンゾイルクロリド(21 mL)を順次加えた後、室温で１晩攪拌した。反応液に塩酸(1 M)を加え、ジクロロメタンで抽出した後、抽出液を塩酸(1 M)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(6.5 g, 収率10％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12-8.03 (4H, m), 7.63-7.55
(2H, m), 7.46-7.38 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 8 Hz), 1.90-1.83
(2H, m), 1.50-1.41 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）５－（ベンゾイルオキシ）－２－ブチル－６－クロロピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
５，６－ビス（ベンゾイルオキシ）－２－ブチルピリミジン－４－カルボン酸メチル(6.5 g)をオキシ塩化リン(20 mL)に溶解し、６時間加熱還流した。反応液を氷へ注いだ後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(5.1 g, 収率98％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (2H, d, J = 8 Hz), 7.72
(1H, t, J = 8 Hz), 7.57 (2H, t, J = 8 Hz), 3.89 (3H, s), 3.05 (2H, t, J = 8
Hz), 1.89-1.82 (2H, m), 1.49-1.42 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）５－（ベンゾイルオキシ）－２－ブチル－６－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
５－（ベンゾイルオキシ）－２－ブチル－６－クロロピリミジン－４－カルボン酸メチル(0.35 g)及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸(0.28 g)をトルエン(15 mL)及び水(0.18 mL)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.17 g)及び炭酸ナトリウム(0.21 g)を加えた後、１２時間加熱還流した。反応液に塩酸(1 M)を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.38 g, 収率94％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (2H, d, J = 8 Hz),
7.96-7.93 (2H, m), 7.56-7.48 (3H, m), 7.14-7.09 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.12
(2H, t, J = 8 Hz), 1.93-1.88 (2H, m), 1.51-1.44 (2H, m), 0.99 (3H, t, J = 7
Hz).
（４）（｛［２－ブチル－６－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
５－（ベンゾイルオキシ）－２－ブチル－６－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル(0.38
g)を１，４－ジオキサン(20 mL)に溶解し、室温で水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 4.0 mL)を加えた後、６０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水(30 mL)及び塩酸(1 M, 4.0 mL)を順次加えた後、析出した固体をろ取することにより、２－ブチル－６－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸(0.18 g, 収率65％)を得た。これをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(30 mL)に溶解し、グリシンエチルエステル 塩酸塩(0.17 g)、１－シクロヘキシル－３-（２－モルホリノエチル）カルボジイミド メト－ｐ－トルエンスルホン酸塩（ＣＭＣ）(0.52
g)、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）(0.19 g)及びＮ－メチルモルホリン(0.27 mL)を加えた後、室温で２日間攪拌した。反応液に塩酸(1 M)を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（｛［２－ブチル－６－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.17 g, 収率75％)を得た。これを１，４－ジオキサン(6 mL)に溶解し、室温で水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 1.5 mL)を加えた後、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水及び塩酸(1 M)を加えた後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.15
g, 収率94％)を白色固体として得た。
mp: 158 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.89 (1H, s), 12.78 (1H,
s), 9.56 (1H, t, J = 6 Hz), 8.29 (2H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 7.38 (2H, t, J = 9
Hz), 4.04 (2H, d, J = 6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 8 Hz), 1.85-1.79 (2H, m),
1.43-1.35 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7 Hz).
　
（実施例４）
（｛［２－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（１）５－（ベンゾイルオキシ）－６－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
実施例３－（１）及び３－（２）に準じて、バレロニトリルの代わりにシクロプロパンカルボニトリルを用い、標記化合物(3.0
g, 収率16％)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.22-7.46 (5H, m), 3.86 (3H,
s), 2.40-2.34 (1H, m), 1.26-1.15 (4H, m).
（２）（｛［２－シクロプロピル－６－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例３－（３）及び３－（４）に準じて、５－（ベンゾイルオキシ）－２－ブチル－６－クロロピリミジン－４－カルボン酸メチルの代わりに５－（ベンゾイルオキシ）－６－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－カルボン酸メチル(0.23 g)を用い、標記化合物(0.091 g, 収率39％)を白色固体として得た。
MS m/z: 332 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (1H, s), 9.57 (1H, t,
J = 6 Hz), 8.22 (2H, t, J = 8 Hz), 7.60 (2H, t, J = 8 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6
Hz), 2.27-2.23 (1H, m), 1.11-1.03 (4H, m).
　
（実施例５）
（｛［６－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－プロピルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（１）５－（ベンゾイルオキシ）－６－クロロ－２－プロピルピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
実施例３－（１）及び３－（２）に準じて、バレロニトリルの代わりにブチロニトリル(10 g)を用い、標記化合物(3.8 g, 収率8％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (2H, d, J = 7 Hz), 7.71
(1H, t, J = 7 Hz), 7.56 (2H, t, J = 7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 8
Hz), 1.86-1.84 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－プロピルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例３－（３）及び３－（４）に準じて、５－（ベンゾイルオキシ）－２－ブチル－６－クロロピリミジン－４－カルボン酸メチルの代わりに５－（ベンゾイルオキシ）－６－クロロ－２－プロピルピリミジン－４－カルボン酸メチル(0.21 g)を用い、標記化合物(0.057 g, 収率27％)を白色固体として得た。
MS m/z: 334 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.35-8.32 (2H, m), 7.24-7.20
(2H, m), 4.16 (2H, s), 2.92 (2H, t, J = 7 Hz), 1.90 (2H, qt, J = 7 Hz), 1.01
(3H, t, J = 7 Hz).
　
（実施例６）
（｛［６－（４－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－プロピルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
実施例３－（３）及び３－（４）に準じて、５－（ベンゾイルオキシ）－２－ブチル－６－クロロピリミジン－４－カルボン酸メチルの代わりに５－（ベンゾイルオキシ）－６－クロロ－２－プロピルピリミジン－４－カルボン酸メチル(0.21 g)、及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（４－クロロフェニル）ボロン酸(0.19 g)を用い、標記化合物(0.038 g, 収率17％)を白色固体として得た。
MS m/z: 350 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.28 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50
(2H, d, J = 8 Hz), 4.17 (2H, s), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz), 1.90 (2H, qt, J = 7
Hz), 1.01 (3H, t, J = 7 Hz).
　
（実施例７）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.15 g)及び［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸(0.12 g)をトルエン(5 mL)及び水(0.060 mL)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.036 g)及び炭酸カリウム(0.087 g)を加えた後、７０℃で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.15 g, 収率定量的)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (1H, t, J = 6 Hz), 8.23
(1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8
Hz, 8 Hz), 7.24-7.11 (5H, m), 4.88 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.27 (2H,
d, J = 6 Hz), 2.79 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.15 g)を酢酸エチル(6 mL)に溶解し、５％パラジウム－活性炭素(20 mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.10 g, 収率86％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.15 (1H, s), 8.60 (1H, t, J
= 6 Hz), 8.55 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61
(1H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 2.73
(3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１－（６）に準じて、［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ]酢酸エチルの代わりに［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.10 g)を用い、標記化合物(0.086 g, 収率89％)を白色固体として得た。
MS m/z: 356 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.56 (1H, s), 8.53 (1H, d, J =
8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8 Hz), 7.69 (1H, t, J = 8 Hz), 4.16 (2H, s), 2.72 (3H,
s).
　
（実施例８）
（｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（３－クロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル及び（｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
実施例７－（１）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（３－クロロフェニル）ボロン酸(0.68 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(1.0 g)を用い、（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（３－クロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.35 g, 収率38％)及び（｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.40 g, 収率59％)を得た。
（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（３－クロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル: 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (1H, t, J = 6 Hz), 7.98
(1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46-7.19 (6H, m),
4.86 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.26 (2H, d, J = 6 Hz), 2.78 (3H, s),
1.33 (3H, t, J = 8 Hz).
（｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル: 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.12 (1H, s), 8.61 (1H, t, J
= 6 Hz), 8.27-8.26 (1H, m), 8.19-8.16 (1H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 4.30 (2H, q,
J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１－（６）に準じて、［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ]酢酸エチルの代わりに（｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.62 g)を用い、標記化合物(0.59 g, 収率定量的)を白色固体として得た。
mp: 178-180 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.63 (1H, t, J = 6 Hz),
8.21-8.16 (2H, m), 7.63-7.56 (2H, m), 4.03 (2H, d, J = 6 Hz), 2.69 (3H, s).
　
（実施例９）
（｛［６－（３－エチル－４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（４－フルオロ－３－ビニルフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
ｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液(1.6 M, 1.8 mL)をｎ－ヘキサン(1.3 mL)及びテトラヒドロフラン(3 mL)の混合溶液に希釈し、窒素雰囲気下、－７８℃で４－ブロモ－１－フルオロ－２－ビニルベンゼン(0.51 g)のｎ－ヘキサン(1.5 mL)及びテトラヒドロフラン(1.5 mL)の混合溶液を滴下した後、－５０℃で１時間攪拌した。反応液に－７８℃でほう酸トリメチル(0.40 mL)を加えた後、徐々に室温まで昇温しながら一晩攪拌した。反応液に塩酸(1
M)を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、減圧下溶媒を留去することにより、（４－フルオロ－３－ビニルフェニル）ボロン酸(0.43 g, 収率定量的)を得た。
実施例７－（１）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（４－フルオロ－３－ビニルフェニル）ボロン酸(0.25 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.15 g, 収率65％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (1H, t, J = 6 Hz), 8.21
(1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.93-7.90 (1H, m), 7.26-7.21 (5H, m), 7.11 (1H, t, J
= 9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 18 Hz, 11 Hz), 5.77 (1H, d, J = 18 Hz), 5.38 (1H, d,
J = 11 Hz), 4.85 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6 Hz), 2.78
(3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（３－エチル－４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（４－フルオロ－３－ビニルフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.15 g)を用い、標記化合物(0.064 g, 収率58％)を白色固体として得た。
mp: 136-137 ℃;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (1H, s), 9.60 (1H, t,
J = 6 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.12-8.09 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 8
Hz), 4.03 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7 Hz), 2.67 (3H, s), 1.22 (3H, t,
J = 7 Hz).
　
（実施例１０）
（｛［６－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
実施例７－（１）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（３，４－ジクロロフェニル）ボロン酸(0.12 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.15 g)を用い、標記化合物(0.092 g, 収率62％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.28 (1H, t, J = 6 Hz), 8.11
(1H, d, J = 2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9 Hz),
7.28-7.24 (3H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 4.90 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz),
4.26 (2H, d, J = 6 Hz), 2.77 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（３，４－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１－（５）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.092 g)を用い、標記化合物(0.043 g, 収率62％)を白色固体として得た。
MS m/z: 356 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.45 (1H, d, J = 2 Hz), 8.24
(1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9 Hz), 4.15 (2H, s), 2.70 (3H, s).
　
（実施例１１）
（｛［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
実施例７－（１）、７－（２）及び１－（６）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（３，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸(0.099 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.20 g)を用い、標記化合物(0.11 g, 収率81％)を白色固体として得た。
MS m/z: 324 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.26-8.19 (2H, m), 7.41-7.35
(1H, m), 4.16 (2H, s), 2.69 (3H, s).
　
（実施例１２）
（｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－プロピルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－プロピル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
実施例１－（１）から１－（３）に準じて、エタンイミダミド 塩酸塩の代わりにブタンイミダミド 塩酸塩(3.9
g)を用い、標記化合物(9.0 g, 収率81％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (1H, t, J = 5 Hz),
7.51-7.49 (2H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz),
4.23 (2H, t, J = 5 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7 Hz), 1.84 (2H, tq, J = 7 Hz, 7 Hz),
1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－プロピルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
実施例７－（１）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－プロピル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)、及び［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（３－クロロフェニル）ボロン酸(0.19 g)を用い、標記化合物(0.17 g, 収率77％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.13 (1H, s), 8.64 (1H, t, J
= 6 Hz), 8.29-8.28 (1H, m), 8.21-8.19 (1H, m), 7.46-7.40 (2H, m), 4.30 (2H, q,
J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz), 1.88 (2H, qt, J = 7
Hz, 7 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7 Hz)
（３）（｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－プロピルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１－（６）に準じて、［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［６－（３－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－プロピルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.17 g)を用い、標記化合物(0.12 g, 収率75％)を白色固体として得た。
MS m/z: 350 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.32-8.25 (1H, m), 8.25-8.15
(1H, m), 7.55-7.38 (2H, m), 4.14 (2H, s), 2.94 (2H, t, J = 7 Hz), 1.91 (2H, qt,
J = 7 Hz, 7 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7 Hz).
　
（実施例１３）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（１）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
実施例７－（１）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸(0.17 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.20 g)を用い、標記化合物(0.16 g, 収率96％)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.16 (1H, s), 8.62 (1H, t, J
= 6 Hz), 8.32-8.22 (1H, m), 8.22-8.17 (1H, m), 7.57-7.43 (1H, m), 7.41-7.28
(1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 2.72 (3H, s), 1.34
(3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１－（６）に準じて、［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ]酢酸エチルの代わりに［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.16 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 収率89％)を白色固体として得た。
mp: 124-126 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (1H, d, J = 8 Hz), 8.18
(1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8 Hz), 4.16 (2H, s),
2.71 (3H, s).
　
（実施例１４）
（｛［６－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
実施例７－（１）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸(0.15 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.20 g)を用い、標記化合物(0.16 g, 収率81％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (1H, t, J = 6 Hz),
8.11-8.08 (1H, m), 7.95-7.91 (1H, m), 7.28-7.24 (5H, m), 7.21-7.14 (1H, m),
4.89 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.26 (2H, d, J = 6 Hz), 2.77 (3H, s),
1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１－（５）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.16 g)を用い、標記化合物(0.095 g, 収率83％)を白色固体として得た。
MS m/z: 340 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (1H, t, J = 6 Hz),
8.40-8.38 (1H, m), 8.28-8.27 (1H, m), 7.62-7.58 (1H, m), 4.02 (2H, d, J = 6
Hz), 2.69 (3H, s).
　
（実施例１５）
（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
実施例７－（１）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（３，４，５－トリフルオロフェニル）ボロン酸(0.15 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.20 g)を用い、標記化合物(0.091 g, 収率47％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.28 (1H, t, J = 5 Hz), 7.73 (1H,
d, J = 7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7 Hz), 7.31-7.25 (5H, m), 4.95 (2H, s), 4.28
(2H, q, J = 7 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5 Hz), 2.77 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7
Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.091 g)を用い、標記化合物(0.049 g, 収率73％)を白色固体として得た。
MS m/z: 342 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.93 (1H, s), 9.67 (1H, t,
J = 6 Hz), 8.15-8.11 (2H, m), 4.03 (2H, d, J = 6 Hz), 2.69 (3H, s).
　
（実施例１６）
［（｛６－［４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロフェニル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
実施例７－（１）、７－（２）及び１－（６）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに［４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロフェニル］ボロン酸(0.31 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.12 g, 収率45％)を白色固体として得た。
MS m/z: 412 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.58 (1H, t, J = 6 Hz),
8.12-8.09 (2H, m), 7.51-7.49 (2H, m), 7.44-7.37 (4H, m), 5.29 (2H, s), 4.02
(2H, d, J = 6 Hz), 2.66 (3H, s).
　
（実施例１７）
（｛［６－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
実施例７－（１）、７－（２）及び１－（６）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（３，５－ジクロロフェニル）ボロン酸(0.24 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.11 g, 収率49％)を白色固体として得た。
MS m/z: 356 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.66 (1H, t, J = 6 Hz), 8.20
(2H, d, J = 2 Hz), 7.82 (1H, t, J = 2 Hz), 4.03 (2H, d, J = 6 Hz), 2.69 (3H,
s).
　
（実施例１８）
（｛［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（１）５－（ベンゾイルオキシ）－６－クロロ－２－エチルピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
実施例３－（１）及び３－（２）に準じて、バレロニトリルの代わりにプロピオニトリル(25 mL)を用い、標記化合物(14 g, 収率13％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (2H, d, J = 8 Hz), 7.71
(1H, t, J = 8 Hz), 7.56 (2H, t, J = 8 Hz), 3.88 (3H, s), 3.09 (2H, q, J = 8
Hz), 1.42 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）５－（ベンゾイルオキシ）－６－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－エチルピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
実施例３－（３）に準じて、５－（ベンゾイルオキシ）－２－ブチル－６－クロロピリミジン－４－カルボン酸メチルの代わりに５－（ベンゾイルオキシ）－６－クロロ－２－エチルピリミジン－４－カルボン酸メチル(0.64 g)、及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸(0.63 g)を用い、標記化合物(0.81 g, 収率定量的)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15-8.12 (1H, m), 7.88-7.83
(1H, m), 7.75-7.71 (1H, m), 7.71-7.67 (1H, m), 7.56-7.52 (2H, m), 7.31-7.16
(2H, m), 3.88 (3H, s), 3.15 (2H, q, J = 8 Hz), 1.46 (3H, t, J = 8 Hz).
（３）（｛［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例３－（４）に準じて、５－（ベンゾイルオキシ）－２－ブチル－６－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸メチルの代わりに５－（ベンゾイルオキシ）－６－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－エチルピリミジン－４－カルボン酸メチル(0.81 g)を用い、標記化合物(0.29 g, 収率43％)を白色固体として得た。
MS m/z: 338 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.91 (1H, s), 9.63 (1H, t,
J = 4 Hz), 8.26-8.23 (1H, m), 8.19-8.13 (1H, m), 7.66-7.59 (1H, m), 4.03 (2H,
d, J = 4 Hz), 2.95 (2H, q, J = 8 Hz), 1.37 (3H, t, J = 8 Hz).
　
（実施例１９）
（｛［６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
実施例７－（１）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（４－クロロ－３－メチルフェニル）ボロン酸(0.22 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.21 g, 収率74％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.26 (1H, t, J = 5 Hz), 7.88
(1H, d, J = 2 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9 Hz),
7.28-7.20 (5H, m), 4.83 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5
Hz), 2.77 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.21 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率92％)を白色固体として得た。
mp: 208-211 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (1H, t, J = 6 Hz), 8.17
(2H, d, J = 2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 4.03 (2H, d, J = 6 Hz), 2.68
(3H, s), 2.42 (3H, s).
　
（実施例２０）
（｛［６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル及び（｛［６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
実施例７－（１）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ボロン酸(0.19 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.14 g, 収率51％)及び（｛［６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.080 g, 収率37％)を得た。
（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル: 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.26 (1H, t, J = 6 Hz),
7.87-7.84 (2H, m), 7.28-7.22 (5H, m), 7.08-7.04 (1H, m), 4.82 (2H, s), 4.27
(2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 2.77 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.33
(3H, t, J = 7 Hz).
（｛［６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル: 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.07 (1H, s), 8.61 (1H, t, J
= 6 Hz), 8.12-8.09 (2H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7 Hz), 4.24
(2H, d, J = 6 Hz), 2.70 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１－（６）に準じて、［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ]酢酸エチルの代わりに（｛［６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.14 g)を用い、標記化合物(0.11 g, 収率90％)を白色固体として得た。
mp: 187-191 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.57 (1H, t, J = 6 Hz),
8.14-8.08 (2H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 6 Hz), 2.68 (3H, s),
2.32 (3H, s).
　
（実施例２１）
（｛［６－（３－エチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－（３－ビニルフェニル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
実施例７－（１）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（３－ビニルフェニル）ボロン酸(0.30 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率64％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (1H, t, J = 6 Hz), 8.05
(1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8
Hz), 7.28-7.19 (5H, m), 6.73 (1H, dd, J = 20 Hz, 12 Hz), 5.76 (1H, d, J = 20
Hz), 5.29 (1H, d, J = 12 Hz), 4.81 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.26 (2H,
d, J = 6 Hz), 2.79 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）（｛［６－（３－エチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－（３－ビニルフェニル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.14 g)を用い、標記化合物(0.10 g, 収率99％)を白色固体として得た。
mp: 142-143 ℃;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.74 (1H, s), 9.58 (1H, t,
J = 6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.39
(1H, d, J = 8 Hz), 4.02 (2H, d, J = 6 Hz), 2.70 (2H, q, J = 8 Hz), 2.68 (3H,
s), 1.23 (3H, t, J = 8 Hz).
　
（実施例２２）
（｛［６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
実施例７－（１）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（３－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸(0.26 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.22 g, 収率95％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (1H, t, J = 6 Hz), 8.06
(1H, d, J = 2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.30-7.25 (6H, m), 4.86 (2H,
s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.26 (2H, d, J = 6 Hz), 2.78 (3H, s), 2.45 (3H, s),
1.33 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）（｛［６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.22 g)を用い、標記化合物(0.12 g, 収率74％)を白色固体として得た。
mp: 173-174 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.81 (1H,s), 9.59 (1H, t, J
= 6 Hz), 8.25 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 4.03
(2H, d, J = 6 Hz), 2.66 (3H, s), 2.41 (3H, s).
　
（実施例２３）
（｛［５－ヒドロキシ－６－（３－イソブチルフェニル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
実施例９－（１）、７－（２）及び１－（６）に準じて、４－ブロモ－１－フルオロ－２－ビニルベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）ベンゼンを用い、標記化合物(0.026 g, 収率15％)を淡黄色固体として得た。
mp: 70-75 ℃;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.52 (1H, s), 8.01 (1H, d, J
= 8 Hz), 7.96 (1H, s), 7.43 (1H, t, J = 8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz), 3.95
(2H, s), 2.67 (3H, s), 2.54 (2H, d, J = 7 Hz), 1.87 (1H, m), 0.90 (6H, d, J = 6
Hz).
　
（実施例２４）
［（｛６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
実施例７－（１）及び１－（６）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸(0.23 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.089 g, 収率38％)を黄色固体として得た。
mp: 198 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.49 (1H, s), 8.39 (1H, d, J =
8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8 Hz), 4.14 (2H, s), 2.72 (3H, s).
　
（実施例２５）
（｛［６－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（１）４－ブロモ－２－シクロプロピル－１－フルオロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド(3.6 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、０℃でナトリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 12 mL)を滴下した後、同温で１時間撹拌した。反応液に５－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド(1.4 g)を加え、室温で４時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、４－ブロモ－１－フルオロ－２－ビニルベンゼン(1.32 g, 収率95％)を黄色無定形固体として得た。
窒素雰囲気下、０℃でジエチル亜鉛のｎ－ヘキサン溶液(1.0
M, 6.6 mL)にトリフルオロ酢酸(0.51 mL)を滴下し、同温で２０分間撹拌した後、ジヨードメタン(0.54 mL)を滴下し２０分間撹拌した。反応液に４－ブロモ－１－フルオロ－２－ビニルベンゼン(1.3 g)を加え、室温で３時間撹拌した後、水を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.70 g, 収率49％)を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.18 (1H, m), 6.99 (1H,
dd, J = 7 Hz ,2 Hz), 6.87 (1H, t, J = 7 Hz), 2.08-2.01 (1H, m), 1.03-0.98 (2H,
m), 0.72 (2H, dt, J = 7 Hz, 5 Hz).
（２）（｛［６－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例９－（１）及び１－（６）に準じて、４－ブロモ－１－フルオロ－２－ビニルベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－シクロプロピル－１－フルオロベンゼン(0.70 g)を用い、標記化合物(0.15 g, 収率31％)を白色固体として得た。
mp: 160-161 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.93 (1H, s), 8.58 (1H, t, J
= 5 Hz), 8.04 (1H, brs), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8 Hz), 4.33
(2H, d, J = 5 Hz), 2.69 (3H, s), 2.13 (1H, m), 1.04-0.99 (2H, m), 0.83-0.80
(2H, m).
　
（実施例２６）
［（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(8.0 g)及び１－エチニル－４－フルオロベンゼン(4.0 g)をトリエチルアミン(400 mL)に溶解し、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(2.0
g)、ヨウ化銅(1.3 g)及びトリフェニルホスフィン(1.8
g)を加えた後、６０℃で９０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで有機物を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(6.2 g, 収率82％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (1H, brs), 7.58-7.56 (2H,
m), 7.48-7.44 (2H, m), 7.37-7.34 (3H, m), 7.07-7.02 (2H, m), 5.39 (2H, s), 4.27
(2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 2.76 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7
Hz).
（２）［（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(6.2 g)を酢酸エチル(120 mL)及びメタノール(80 mL)の混合溶媒に溶解し、５％パラジウム－活性炭素(3.0 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(4.2 g, 収率85％)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.50 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.23-7.19 (2H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22
(2H, d, J = 6 Hz), 3.15-3.11 (2H, m), 3.04-3.00 (2H, m), 2.63 (3H, s), 1.33
(3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１－（６）に準じて、［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ]酢酸エチルの代わりに［（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(4.2 g)を用い、標記化合物(3.9 g, 収率定量的)を白色固体として得た。
mp: 191-193 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.24-7.22 (2H, m), 6.99-6.95
(2H, m), 4.12 (2H, s), 3.14-3.10 (2H, m), 3.04-3.02 (2H, m), 2.60 (3H, s).
　
（実施例２７）
（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（２－フェニルエチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりにエチニルベンゼン(0.13 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.12 g, 収率59％)を白色固体として得た。
MS m/z: 316 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.27-7.16 (5H, m), 4.13 (2H,
s), 3.15-3.11 (2H, m), 3.04-3.00 (2H, m), 2.60 (3H, s).
　
（実施例２８）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［２－（４－メチルフェニル）エチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［（Ｅ）－２－（４－メチルフェニル）ビニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
実施例７－（１）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに［（Ｅ）－２－（４－メチルフェニル）ビニル］ボロン酸(0.17 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.12 g, 収率52％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 6 Hz),
7.98-7.94 (1H, m), 7.53-7.51 (2H, m), 7.39-7.34 (6H, m), 7.19-7.17 (2H, m),
5.13 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 2.74 (3H, s),
2.38 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［２－（４－メチルフェニル）エチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［（Ｅ）－２－（４－メチルフェニル）ビニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.092 g)を用い、標記化合物(0.090 g, 収率定量的)を白色固体として得た。
mp: 170-174 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (1H, s), 11.95 (1H,
s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.14-7.07 (4H, m), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz),
3.07-2.94 (4H, m), 2.59 (3H, s), 2.25 (3H, s).
　
（実施例２９）
［（｛６－［２－（３－フルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（３－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－３－フルオロベンゼン(0.23
g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率89％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 5 Hz),
7.58-7.56 (2H, m), 7.38-7.26 (5H, m), 7.15-7.11 (2H, m), 5.30 (2H, s), 4.27
(2H, q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 2.76 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7
Hz).
（２）［（｛６－［２－（３－フルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（３－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.081 g, 収率44％)を白色固体として得た。
mp: 193-195 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (1H, s), 9.42 (1H, m),
7.34-7.29 (1H, m), 7.12-7.07 (2H, m), 7.03-6.98 (1H, m), 3.99-3.98 (2H, m),
3.09-3.02 (4H, m), 2.59 (3H, s).
　
（実施例３０）
｛［（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン(0.37 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 収率73％)を白色固体として得た。
MS m/z: 384 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97 (1H, s), 9.44 (1H, t,
J = 6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7
Hz), 7.43 (1H, t, J = 7 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.22-3.16 (2H, m),
3.11-3.07 (2H, m), 2.60 (3H, s).
　
（実施例３１）
｛［（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－｛２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン(0.37 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.086 g, 収率43％)を白色固体として得た。
mp: 174-176 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.96 (1H, s), 9.42 (1H, t,
J = 6 Hz), 7.60-7.49 (4H, m), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.13 (4H, s), 2.60 (3H,
s).
　
（実施例３２）
［（｛６－［２－（４－クロロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－クロロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－クロロ－４－エチニルベンゼン(0.29
g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.50 g)を用い、標記化合物(0.39 g, 収率81％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (1H, t, J = 6 Hz),
7.57-7.55 (2H, m), 7.40-7.32 (7H, m), 5.29 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz),
4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 2.76 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛６－［２－（４－クロロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－クロロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.20 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率88％)を白色固体として得た。
MS m/z: 350 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.28
(2H, d, J = 9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.09-2.98
(4H, m), 2.59 (3H, s).
　
（実施例３３）
（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（５－フェニルペンチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－（５－フェニルペント－１－イン－１－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりにペント－４－イン－１－イルベンゼン(0.087
g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.12 g, 収率49％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (1H, t, J = 4 Hz),
7.54-7.52 (2H, m), 7.34-7.25 (5H, m), 7.21-7.13 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.26
(2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 8
Hz), 2.48 (2H, t, J = 8 Hz), 1.88 (2H, tt, J = 8 Hz, 8 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7
Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（５－フェニルペンチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－（５－フェニルペント－１－イン－１－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.12 g)を用い、標記化合物(0.049 g, 収率50％)を白色固体として得た。
MS m/z: 358 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.24-7.21 (2H, m), 7.16-7.10
(3H, m), 4.12 (2H, s), 2.86 (2H, t, J = 8 Hz), 2.65 (2H, t, J = 8 Hz), 2.59
(3H, s), 1.77-1.66 (6H, m).
　
（実施例３４）
［（｛６－［２－（３－クロロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（３－クロロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－クロロ－３－エチニルベンゼン(0.18
g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.20 g, 収率67％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (1H, t, J = 6 Hz),
7.58-7.56 (2H, m), 7.42-7.29 (7H, m), 5.29 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz),
4.24 (2H, d, J = 6 Hz), 2.76 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛６－［２－（３－クロロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（３－クロロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.20 g)を用い、標記化合物(0.068 g, 収率46％)を白色固体として得た。
mp: 186-189 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (1H, t, J = 6 Hz),
7.33-7.20 (4H, m), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.11-3.01 (4H, m), 2.59 (3H, s)
　
（実施例３５）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［２－（３－メチルフェニル）エチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［（３－メチルフェニル）エチニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－３－メチルベンゼン(0.15
g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.18 g, 収率54％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (1H, t, J = 6 Hz),
7.61-7.59 (2H, m), 7.38-7.23 (7H, m), 5.31 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz),
4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 2.76 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［２－（３－メチルフェニル）エチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［（３－メチルフェニル）エチニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.18 g)を用い、標記化合物(0.10 g, 収率97％)を白色固体として得た。
mp: 186-189 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.96 (1H, s), 9.43 (1H, t,
J = 6 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7 Hz), 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7 Hz), 7.00
(1H, d, J = 7 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.08-3.02 (2H, m), 2.98-2.93 (2H,
m), 2.60 (3H, s), 2.27 (3H, s).
　
（実施例３６）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［２－（２－メチルフェニル）エチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－メチルベンゼン(0.15 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.15 g, 収率72％)を白色固体として得た。
mp: 180-183 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, s), 11.97 (1H,
s), 9.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.17-7.09 (4H, m), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz),
3.04-2.93 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.32 (3H, s). 
　
（実施例３７）
［（｛６－［２－（２－フルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－フルオロベンゼン(0.19 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 収率60％)を白色固体として得た。
mp: 177-180 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.94 (1H, s), 9.43 (1H, t,
J = 6 Hz), 7.32-7.09 (4H, m), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.09-3.02 (4H, m), 2.58
(3H, s).
　
（実施例３８）
［（｛６－［５－（４－フルオロフェニル）ペンチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（１）４－（４－フルオロフェニル）ブト－３－イン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
１－フルオロ－４－ヨードベンゼン(6.7 g)及びブト－３－イン－１－オール(2.5 mL)をＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン(100 mL)に溶解し、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.35 g)及びヨウ化銅(0.11 g)を加えた後、同温で２時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(4.9 g, 収率定量的)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.40-7.37 (2H, m), 7.01-6.96
(2H, m), 3.81 (2H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 2.68 (2H, t, J = 8 Hz), 1,81 (1H, t, J
= 4 Hz).
（２）４－（４－フルオロフェニル）ブタン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
４－（４－フルオロフェニル）ブト－３－イン－１－オール(4.9 g)を酢酸エチル(200 mL)に溶解し、１０％パラジウム－活性炭素(0.50 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(5.0 g, 収率99％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15-7.11 (2H, m), 6.98-6.94
(2H, m), 3.67 (2H, t, J = 8 Hz), 2.62 (2H, t, J = 8 Hz), 1,72-1.58 (4H, m).
（３）１－フルオロ－４－ペント－４－イン－１－イルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
４－（４－フルオロフェニル）ブタン－１－オール(4.8 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、０℃で１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン(7.0 g)及び２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシル（ＴＥＭＰＯ）(0.045
g)を加えた後、同温で５分間、次いで室温で１０分間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、４－（４－フルオロフェニル）ブタナール(3.7 g, 収率77％)を得た。
四臭化炭素(15 g)及びトリフェニルホスフィン(23 g)をジクロロメタン(70 mL)に溶解し、０℃で４－（４－フルオロフェニル）ブタナール(3.7 g)のジクロロメタン溶液(70 mL)を加えた後、室温で４０分間攪拌した。反応液にｎ－ヘキサンを加え、生成した褐色固体をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、１－（５，５－ジブロモペント－４－エン－１－イル）－４－フルオロベンゼン(3.1 g, 収率43％)を得た。
１－（５，５－ジブロモペント－４－エン－１－イル）－４－フルオロベンゼン(3.1 g)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液(1.6 M, 15 mL)を滴下した後、同温で３０分間攪拌した。反応液に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで有機物を抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(2.3 g, 収率75％)を５０％ｎ－ヘキサン溶液として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.16-7.13 (2H, m), 6.99-6.95
(2H, m), 2.71 (2H, t, J = 8 Hz), 2.19 (2H, tt, J = 8 Hz, 8 Hz), 2.00 (1H, s),
1.82 (2H, t, J = 8 Hz).
（４）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［５－（４－フルオロフェニル）ペント－１－イン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－フルオロ－４－ペント－４－イン－１－イルベンゼンの５０％ｎ－ヘキサン溶液(0.37 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.36 g)を用い、標記化合物(0.33 g, 収率94％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (1H, t, J = 4 Hz),
7.54-7.52 (2H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 7.09-7.05 (3H, m), 6.95-6.91 (2H, m),
5.23 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 (3H, s),
2.68 (2H, t, J = 8 Hz), 2.47 (2H, t, J = 8 Hz), 1.88 (2H, tt, J = 8 Hz, 8 Hz),
1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
（５）［（｛６－［５－（４－フルオロフェニル）ペンチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［５－（４－フルオロフェニル）ペント－１－イン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.33 g)を用い、標記化合物(0.12 g, 収率38％)を白色固体として得た。
mp: 140-142 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.17-7.14 (2H, m), 6.98-6.93
(2H, m), 4.12 (2H, s), 2.83 (2H, t, J = 8 Hz), 2.59 (2H, t, J = 8 Hz), 2.59
(3H, s), 1.79-1.71 (2H, m), 1.69-1.61 (2H, m), 1.43-1.35 (2H, m).
　
（実施例３９）
［（｛６－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（２，４－ジフルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２，４－ジフルオロベンゼン(0.35 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.26 g, 収率89％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (1H, t, J = 5 Hz),
7.57-7.29 (6H, m), 6.91-6.88 (2H, m), 5.32 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz),
4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 2.76 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛６－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（２，４－ジフルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.26 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 収率66％)を白色固体として得た。
mp: 184-188 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.93 (1H, s), 9.42 (1H, t,
J = 6 Hz), 7.37-7.31 (1H, m), 7.19-7.13 (1H, m), 7.01-6.97 (1H, m), 3.99 (2H,
d, J = 6 Hz), 3.08-2.99 (4H, m), 2.57 (3H, s).
　
（実施例４０）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［２－（１－ナフチル）エチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－（１－ナフチルエチニル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニルナフタレン(0.38 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率83％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.38-8.36 (1H, m), 8.27 (1H,
t, J = 6 Hz), 7.94-7.79 (3H, m), 7.57-7.44 (4H, m), 7.35-7.25 (4H, m), 5.32
(2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 2.79 (3H, s), 1.33
(3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［２－（１－ナフチル）エチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－（１－ナフチルエチニル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.11 g, 収率57％)を白色固体として得た。
mp: 188-192 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, s), 12.02 (1H,
s), 9.45 (1H, t, J = 6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8 Hz),
7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61-7.51 (2H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 4.00 (2H, d, J =
6 Hz), 3.48-3.44 (2H, m), 3.20-3.16 (2H, m), 2.61 (3H, s).
　
（実施例４１）
［（｛６－［５－（４－クロロフェニル）ペンチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［５－（４－クロロフェニル）ペント－１－イン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－クロロ－４－ペント－４－イン－１－イルベンゼン(0.54 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.96 g)を用い、標記化合物(0.61 g, 収率60％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (1H, t, J = 4 Hz),
7.54-7.52 (2H, m), 7.35-7.32 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J =
8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 (3H,
s), 2.68 (2H, t, J = 8 Hz), 2.47 (2H, t, J = 8 Hz), 1.88 (2H, tt, J = 8 Hz, 8
Hz), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛６－［５－（４－クロロフェニル）ペンチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［５－（４－クロロフェニル）ペント－１－イン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.41 g, 収率88％)を白色固体として得た。
mp: 154-157 ℃; 
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.22 (2H, d, J = 8 Hz), 7.14
(2H, d, J = 8 Hz), 4.13 (2H, s), 2.82 (2H, t, J = 8 Hz), 2.59 (2H, t, J = 8
Hz), 2.59 (3H, s), 1.79-1.71 (2H, m), 1.69-1.61 (2H, m), 1.43-1.37 (2H, m).
　
（実施例４２）
［（｛６－［５－（３－クロロフェニル）ペンチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（１）１－クロロ－３－ペント－４－イン－１－イルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
実施例３８－（１）から３８－（３）に準じて、１－フルオロ－４－ヨードベンゼンの代わりに１－クロロ－３－ヨードベンゼン(7.2 g)を用いて、また実施例３８－（２）に対応する工程においてはパラジウム－活性炭素の代わりに酸化白金を用いて、標記化合物(3.8 g, 収率47％)を６５％ｎ－ヘキサン溶液として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24-7.07 (4H, m), 2.72 (2H,
t, J = 8 Hz), 2.20 (2H, tt, J = 8 Hz, 8 Hz), 2.00 (1H, s), 1.84 (2H, t, J = 8
Hz).
（２）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［５－（３－クロロフェニル）ペント－１－イン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－クロロ－３－ペント－４－イン－１－イルベンゼンの６５％ｎ－ヘキサン溶液(0.31 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.36 g)を用い、標記化合物(0.26 g, 収率65％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (1H, t, J = 4 Hz),
7.54-7.52 (2H, m), 7.33-7.30 (3H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 7.02-6.99 (2H, m),
5.23 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 (3H, s),
2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 2.48 (2H, t, J = 8 Hz), 1.89 (2H, tt, J = 8 Hz, 8 Hz),
1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛６－［５－（３－クロロフェニル）ペンチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［５－（３－クロロフェニル）ペント－１－イン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.26 g)を用い、標記化合物(0.071 g, 収率36％)を白色固体として得た。
mp: 117-119 ℃; 
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.24-7.08 (4H, m), 4.12 (2H,
s), 2.83 (2H, t, J = 8 Hz), 2.60 (2H, t, J = 8 Hz), 2.60 (3H, s), 1.80-1.72
(2H, m), 1.68-1.62 (2H, m), 1.44-1.36 (2H, m).
　
（実施例４３）
（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３－フェニルプロピル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－ビニルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.48 g)及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン(0.19 g)を１，２－ジメトキシエタン(4 mL)及び水(2 mL)の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、室温でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.070 g)及び炭酸ナトリウム(0.32 g)を加えた後、７０℃で１．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで有機物を抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.16 g, 収率45％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.30 (1H, t, J = 4 Hz),
7.51-7.49 (2H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 7.16-7.08 (1H, m), 6.68-6.63 (1H, m),
5.67-5.64 (1H, m), 5.08 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4
Hz), 2.73 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３－フェニルプロピル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－ビニルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.053
g)及びアリルベンゼン(0.11 mL)をジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、室温で［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（グラブス触媒（第二世代））(0.013 g)を加えた後、１８時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［（１Ｅ）－３－フェニルプロプ－１－エン－１－イル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルを得た。これをエタノール(7 mL)に溶解し、１０％パラジウム－活性炭素(0.010 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.012 g, 収率22％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 11.33 (1H, s), 8.49 (1H, t, J
= 4 Hz), 7.31-7.15 (5H, m), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4 Hz),
2.90 (2H, t, J = 8 Hz), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 2.62 (3H, s), 2.07 (2H, tt, J =
8 Hz, 8 Hz), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz).
（３）（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３－フェニルプロピル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１－（６）に準じて、［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３－フェニルプロピル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.012 g)を用い、標記化合物(0.0040 g, 収率40％)を白色固体として得た。
MS m/z: 330 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.24-7.12 (5H, m), 4.13 (2H,
s), 2.86 (2H, t, J = 8 Hz), 2.70 (2H, t, J = 8 Hz), 2.60 (3H, s), 2.04 (2H, tt,
J = 8 Hz, 8 Hz).
　
（実施例４４）
［（｛６－［２－（２，５－ジメチルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに２－エチニル－１，４－ジメチルベンゼン(0.30 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 収率59％)を白色固体として得た。
MS m/z: 344 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 11.98 (1H,
s), 9.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.04-7.00 (2H, m), 6.91-6.90 (1H, m), 4.00 (2H, d,
J = 6 Hz), 3.04-2.90 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.23 (3H, s).
　
（実施例４５）
［（｛５－ヒドロキシ－６－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（２－メトキシフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－メトキシベンゼン(0.33
g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.18 g, 収率62％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (1H, t, J = 5 Hz),
7.61-7.59 (2H, m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.41-7.30 (4H, m), 6.96-6.89 (2H, m),
5.38 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5 Hz), 3.74 (3H, s),
2.75 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－６－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（２－メトキシフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.18 g)を用い、標記化合物(0.070 g, 収率51％)を白色固体として得た。
mp: 150-160 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 11.92 (1H,
s), 9.42 (1H, t, J = 6 Hz), 7.20-6.83 (4H, m), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.75
(3H, s), 3.05-2.94 (4H, m), 2.58 (3H, s).
　
（実施例４６）
［（｛６－［３－（４－フルオロフェノキシ）プロピル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［３－（４－フルオロフェノキシ）プロプ－１－イン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－フルオロ－４－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）ベンゼン(0.11 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.097 g, 収率41％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (1H, t, J = 4 Hz),
7.48-7.45 (2H, m), 7.36-7.32 (3H, m), 6.97-6.89 (4H, m), 5.16 (2H, s), 4.90
(2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 2.72 (3H, s), 1.31
(3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛６－［３－（４－フルオロフェノキシ）プロピル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［３－（４－フルオロフェノキシ）プロプ－１－イン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.097 g)を用い、標記化合物(0.053 g, 収率72％)を白色固体として得た。
mp: 141-145 ℃; 
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 6.98-6.94 (2H, m), 6.83-6.80
(2H, m), 4.12 (2H, s), 4.03 (2H, t, J = 8 Hz), 3.02 (2H, t, J = 8 Hz), 2.59
(3H, s), 2.20 (2H, tt, J = 8 Hz, 8 Hz). 
　
（実施例４７）
［（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－プロピルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
（１）５－（ベンゾイルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－プロピルピリミジン－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
実施例２６－（１）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例５－（１）で得られた５－（ベンゾイルオキシ）－６－クロロ－２－プロピルピリミジン－４－カルボン酸メチル(0.60 g)及び１－エチニル－４－フルオロベンゼン(0.43 g)を用い、標記化合物(0.28 g, 収率37％)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29-8.27 (2H, m), 7.72-7.70
(1H, m), 7.59-7.52 (2H, m), 7.27-7.26 (2H, m), 6.97-6.92 (2H, m), 3.91 (3H, s),
3.06 (2H, t, J = 8 Hz), 1.92 (2H, qt, J = 8 Hz, 7 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－プロピルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び３－（４）に準じて、５－（ベンゾイルオキシ）－２－ブチル－６－（４－フルオロフェニル）ピリミジン－４－カルボン酸メチルの代わりに５－（ベンゾイルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－プロピルピリミジン－４－カルボン酸メチル(0.28 g)を用い、標記化合物(0.068 g, 収率28％)を白色固体として得た。
MS m/z: 362 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.95 (1H, s), 9.39 (1H, t,
J = 6 Hz), 7.27-7.05 (4H, m), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.10-3.07 (4H, m), 2.79
(2H, t, J = 7 Hz), 1.77 (2H, qt, J = 7 Hz, 7 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7 Hz).
　
（実施例４８）
｛［（６－｛２－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
（１）１－エチニル－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
１－ブロモ－４－フルオロ－２－トリフルオロメチルベンゼン(2.0 g)及びエチニル（トリメチル）シラン(0.97 g)をアセトニトリル(40 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.29 g)、ヨウ化銅(0.080 g)及びトリエチルアミン(2.3 mL)を加えた後、７時間加熱還流した。反応液に水を加え、有機物をｎ－ヘキサンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフフィーで精製することにより、［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］（トリメチル）シラン(0.67 g, 収率31％)を無色油状物質として得た。これをテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、室温でテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0
M, 3.9 mL)を加えた後、同温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.16 g, 収率33％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.62 (1H, m), 7.39-7.36
(1H, m), 7.23-7.18 (1H, m), 3.33 (1H, s).
（２）（｛[５－（ベンジルオキシ）－６－｛［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン(0.16 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.27 g)を用い、標記化合物(0.22 g, 収率77％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (1H, t, J = 5 Hz),
7.61-7.58 (1H, m), 7.50-7.41 (3H, m), 7.30-7.21 (4H, m), 5.30 (2H, s), 4.26
(2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 2.75 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7
Hz).
（３）｛［（６－｛２－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛[５－（ベンジルオキシ）－６－｛［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.22 g)を用い、標記化合物(0.15 g, 収率84％)を白色固体として得た。
mp: 166-169 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 11.95 (1H,
s), 9.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.58-7.46 (3H, m), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz),
3.18-3.06 (4H, m), 2.59 (3H, s).
　
（実施例４９）
｛［（６－｛２－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
（１）（｛[５－（ベンジルオキシ）－６－｛［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに４－クロロ－１－エチニル－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン(0.26 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.28 g, 収率85％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (1H, t, J = 5 Hz), 7.70
(1H, s), 7.52-7.48 (4H, m), 7.31-7.29 (3H, m), 5.30 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7
Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz), 2.75 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）｛［（６－｛２－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛[５－（ベンジルオキシ）－６－｛［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.28 g)を用い、標記化合物(0.11 g, 収率48％)を白色固体として得た。
MS m/z: 418 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 11.96 (1H,
s), 9.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz),
7.55 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 3.19-3.06 (4H, m), 2.59
(3H, s).
　
（実施例５０）
［（｛６－［３－（４－フルオロフェニル）プロピル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
１－フルオロ－４－プロピ－２－イン－１－イルベンゼン(0.37 g)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、ピナコールボラン(0.64 g)を加えた後、１２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、塩酸(1 M)を加えた後、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、［３－（４－フルオロフェニル）プロピ－１－エン－１イル］ボロン酸を得た。
実施例７－（１）、７－（２）及び１－（６）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに［３－（４－フルオロフェニル）プロピ－１－エン－１イル］ボロン酸及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(1.0 g)を用い、標記化合物(0.12 g, 収率16％)を白色固体として得た。
MS m/z: 348 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (1H, s), 11.92 (1H,
s), 9.41 (1H, t, J = 6 Hz), 7.27-7.23 (2H, m), 7.11-7.06 (2H, m), 3.99 (2H, d,
J = 6 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7 Hz), 2.57 (3H, s), 1.97
(2H, tt, J = 7 Hz, 7 Hz).
　
（実施例５１）
［（｛６－［２－（３－エトキシフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エトキシ－３－エチニルベンゼン(0.37 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.090 g, 収率40％)を白色固体として得た。
MS m/z: 360 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (1H, s), 11.96 (1H,
s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8 Hz), 6.80-6.79 (2H, m),
6.74-6.72 (1H, m), 3.99 (2H, q, J = 7 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.09-2.95
(4H, m), 2.59 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz).
　
（実施例５２）
［（｛６－［２－（２－エチルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチル－２－エチニルベンゼン(0.35 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.11 g, 収率51％)を白色固体として得た。
MS m/z: 344 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, s), 12.00(1H, s),
9.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19-7.09 (4H, m), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.02-2.97
(4H, m), 2.68 (2H, q, J = 8 Hz), 2.60 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 8 Hz).
　
（実施例５３）
［（｛６－［２－（２－クロロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－クロロ－２－エチニルベンゼン(0.17 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.080 g, 収率36％)を白色固体として得た。
MS m/z: 350 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (1H, t, J = 6 Hz),
7.43-7.24 (4H, m), 3.98 (2H, d, J = 6 Hz), 3.15-3.05 (4H, m), 2.59 (3H, s).
　
（実施例５４）
［（｛５－ヒドロキシ－６－［２－（２－イソプロピルフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－イソプロピルベンゼン(0.27 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.15 g, 収率67％)を白色固体として得た。
MS m/z: 358 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 11.97 (1H,
s), 9.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.29-7.07 (4H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz),
3.28-3.21 (1H, m), 3.01 (4H, s), 2.60 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 7 Hz).
　
（実施例５５）
［（｛６－［２－（２，３－ジメチルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２，３－ジメチルベンゼン(0.33 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.089 g, 収率42％)を白色固体として得た。
MS m/z: 344 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 11.98 (1H,
s), 9.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.00 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.97 (4H, s),
2.60 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s).
　
（実施例５６）
［（｛６－［２－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
実施例４８－（１）に準じて、１－ブロモ－４－フルオロ－２－トリフルオロメチルベンゼンの代わりに１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルベンゼン(1.9 g)及びエチニル（トリメチル）シラン(2.1 mL)を用い、１－エチニル－４－フルオロ－２－メチルベンゼン(0.40 g, 収率30％)を得た。
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－４－フルオロ－２－メチルベンゼン(0.40 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.089 g, 収率40％)を白色固体として得た。
mp: 172-175 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 11.97 (1H,
s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8 Hz, 6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 10
Hz, 3 Hz), 6.92 (1H, dt, J = 8 Hz, 3 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 3.02-2.92
(4H, m), 2.59 (3H, s), 2.32 (3H, s).
　
（実施例５７）
［（｛５－ヒドロキシ－６－［２－（２－イソプロポキシフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－イソプロポキシベンゼン(0.40 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.049 g, 収率21％)を白色固体として得た。
mp: 143-148 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39 (1H, t, J = 6 Hz),
7.16-7.12 (2H, m), 6.95-6.93 (1H, m), 6.83-6.79 (1H, m), 4.62-4.56 (1H, m),
3.97 (2H, d, J = 6 Hz), 3.05-2.90 (4H, m), 2.57 (3H, s), 1.24 (6H, d, J = 6
Hz).
　
（実施例５８）
［（｛６－［２－（３，５－ジメチルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－３，５－ジメチルベンゼン(0.40 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.16 g, 収率74％)を白色固体として得た。
mp: 209-211 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (1H, s), 11.95 (1H,
s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 6.85 (2H, s), 6.81 (1H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz),
3.05-3.02 (2H, m), 2.91-2.88 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.33 (6H, s).
　
（実施例５９）
［（｛６－［２－（２，６－ジメチルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに２－エチニル－１，３－ジメチルベンゼン(0.40 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.048 g, 収率22％)を白色固体として得た。
mp: 209-211 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (1H, t, J = 6 Hz), 7.01
(3H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 2.94-2.87 (4H, m), 2.62 (3H, s), 2.34 (6H, s).
　
（実施例６０）
［（｛６－［２－（２，４－ジメチルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（２，４－ジメチルフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２，４－ジメチルベンゼン(0.20
g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.27 g)を用い、標記化合物(0.43 g, 収率94％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (1H, t, J = 4 Hz),
7.64-7.60 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.29-7.26 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 8
Hz), 5.30 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4 Hz), 2.75 (3H,
s), 2.29 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）［（｛６－［２－（２，４－ジメチルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（２，４－ジメチルフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.43 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率77％)を白色固体として得た。
mp: 174-176 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 6.95
(1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8 Hz), 4.13 (2H, d, J = 4 Hz), 3.05-2.93 (4H, m),
2.61 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.24 (3H, s).
　
（実施例６１）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［２－（２－プロピルフェニル）エチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
（１）１－エチニル－２－［（１Ｅ）－プロプ－１－エン－１－イル］ベンゼン及び１－エチニル－２－［（１Ｚ）－プロプ－１－エン－１－イル］ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
エチルトリフェニルホスフィンブロミド(4.5 g)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、０℃でナトリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 13 mL)を滴下した後、同温で２時間攪拌した。反応液に２－ブロモベンズアルデヒド(1.9 g)を滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで有機物を抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－ブロモ－２－［（１Ｅ）－プロプ－１－エン－１－イル］ベンゼン及び１－ブロモ－２－［（１Ｚ）－プロプ－１－エン－１－イル］ベンゼンの混合物(2.0 g, 収率定量的)を黄色油状物質として得た。これとエチニル（トリメチル）シラン(2.1 mL)をＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン(20 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でテトラキス（トリフェニスホスフィン）パラジウム錯体(0.58 g)及びヨウ化銅(0.095 g)を加えた後、８０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、トリメチル（｛２－［（１Ｅ）－プロプ－１－エン－１－イル］フェニル｝エチニル）シラン及びトリメチル（｛２－［（１Ｚ）－プロプ－１－エン－１－イル］フェニル｝エチニル）シランの混合物(0.81 g, 収率37％)を得た。これをテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、室温でテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0
M, 7.8 mL)を加えた後、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物をｎ－ヘキサンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物の混合物(0.41 g, 収率76％)を得た。
Ｅ体(含有率40%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53-7.12 (4H, m), 6.90 (1H,
d, J = 16 Hz), 6.33 (1H, dq, J = 16 Hz, 7 Hz), 3.31 (1H, s), 1.93 (3H, d, J = 7
Hz).
Ｚ体(含有率60%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53-7.12 (4H, m), 6.69 (1H,
d, J = 12 Hz), 6.93(1H, dq, J = 12 Hz, 7 Hz), 3.28 (1H, s), 1.85 (3H, d, J = 7
Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［２－（２－プロピルフェニル）エチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－［（１Ｅ）－プロプ－１－エン－１－イル］ベンゼン及び１－エチニル－２－［（１Ｚ）－プロプ－１－エン－１－イル］ベンゼンの混合物(0.27 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.30 g)を用い、標記化合物(0.068 g, 収率30％)を白色固体として得た。
mp: 136-139 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (1H, s), 11.98 (1H,
s), 9.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.19-7.09 (4H, m), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz),
3.02-2.97 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 8 Hz), 2.60 (3H, s), 1.56 (2H, qt, J = 8
Hz, 7 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7 Hz).
　
（実施例６２）
［（｛６－［２－（２－シクロプロピルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
（１）１－シクロプロピル－２－エチニルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
１－ブロモ－２－シクロプロピルベンゼン(1.3 g)及びエチニル（トリメチル）シラン(1.4 mL)をＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン(20 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でビス（ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム錯体(0.067 g)及びヨウ化銅(0.050 g)を加えた後、８時間加熱還流した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフフィーで精製することにより、［（２－シクロプロピルフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン(0.32 g, 収率34％)を得た。
これをテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、０℃でテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 7.8 mL)を加えた後、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物をｎ－ヘキサンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.070 g, 収率22％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25
(1H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8
Hz), 3.29 (1H, s), 2.42-2.37 (1H, m), 1.06-1.01 (2H, m), 0.75-0.71 (2H, m).
（２）［（｛６－［２－（２－シクロプロピルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－シクロプロピル－２－エチニルベンゼン(0.070 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.23 g)を用い、標記化合物(0.043 g, 収率25％)を白色固体として得た。
mp: 136-139 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, s), 11.96 (1H,
s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.18-6.92 (4H, m), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz),
3.17-3.07 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.08-2.02 (1H, m), 0.95-0.91 (2H, m),
0.64-0.61 (2H, m).
　
（実施例６３）
［（｛６－［２－（２，５－ジクロロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（２，５－ジクロロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１，４－ジクロロ－２－エチニルベンゼン(0.26
g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.48 g)を用い、標記化合物(0.37 g, 収率73％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (1H, t, J = 4 Hz),
7.55-7.53 (2H, m), 7.46-7.30 (6H, m), 5.33 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 8 Hz),
4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 2.76 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）［（｛６－［２－（２，５－ジクロロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（２，５－ジクロロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.37 g)及びパラジウム－活性炭素の代わりに酸化白金を用い、標記化合物(0.12
g, 収率41％)を白色固体として得た。
mp: 204-211 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.35-7.19 (3H, m), 4.12 (2H,
s), 3.48-3.47 (2H, m), 3.17-3.12 (2H, m), 2.61 (3H, s).
　
（実施例６４）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［２－（４－メチルビフェニル－３－イル）エチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
（１）４－メチルビフェニル－３－カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
臭化銅(II)(0.80 g)及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(1.5
g)をアセトニトリル(50 mL)に溶解し、０℃で４－メチルビフェニル－３－アミン(1.8 g)のアセトニトリル溶液(25 mL)を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に塩酸(2 M)を加え、酢酸エチルで有機物を抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、３－ブロモ－４－メチルビフェニル(1.7 g, 収率72％)を茶色油状物質として得た。これをテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、－７８℃でｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液(2.7 M, 3.1 mL)を滴下した後、同温で１０分間撹拌した。反応液に－７８℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(1.0 mL)を加え１時間撹拌した後、室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.49 g, 収率36％)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.91 (1H, s), 7.87 (1H, s),
7.66 (1H, s), 7.49-7.43 (4H, m), 7.37-7.33 (2H, m), 2.54 (3H, s).
（２）３－エチニル－４－メチルビフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
４－メチルビフェニル－３－カルバルデヒド(0.49 g)及び四臭化炭素(1.7 g)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、０℃でトリフェニルホスフィン(2.6 g)を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にｎ－ヘキサンを加えた後、生成した固体をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、３－（２，２－ジブロモビニル）－４－メチルビフェニル(0.50 g, 収率56％)を無色油状物質として得た。これをテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液(2.7 M, 1.6 mL)を滴下した後、同温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.27 g, 収率定量的)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71-7.26 (8H, m), 3.30 (1H,
s), 2.49 (3H, s).
（３）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［２－（４－メチルビフェニル－３－イル）エチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに３－エチニル－４－メチルビフェニル(0.27 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.57 g)を用い、標記化合物(0.26 g, 収率53％)を白色固体として得た。
mp: 136-139 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 12.01 (1H,
s), 9.45 (1H, t, J = 6 Hz), 7.61-7.23 (8H, m), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz),
3.12-3.02 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.36 (3H, s).
　
（実施例６５）
［（｛６－［２－（２－エチル－１－ナフチル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
（１）１－ブロモ－２－ビニルナフタレン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
１－ブロモ－２－ナフトアルデヒド(2.4 g)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、０℃でナトリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 13 mL)を滴下した後、同温で４５分間攪拌した。反応液にメチルトリフェニルホスホニウムヨージド(4.8 g)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)を加え、室温で２０分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで有機物を抽出した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(1.8 g, 収率76％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.80
(1H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 7.60-7.57
(1H, m), 7.52-7.49 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 20 Hz, 12 Hz), 5.84 (1H, d, J =
20 Hz), 5.50 (1H, d, J = 12 Hz).
（２）２－ビニル－１－ナフトアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
１－ブロモ－２－ビニルナフタレン(1.8 g)をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、－７８℃でｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液(1.6 M, 5.7 mL)を滴下した後、同温で１０分間撹拌した。反応液に－７８℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(0.87 mL)を加え、室温で１５分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.46 g, 収率33％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.87 (1H, s), 8.98 (1H, d, J
= 8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65-7.55 (3H, m),
7.45 (1H, dd, J = 16 Hz, 12 Hz), 5.74 (1H, d, J = 16 Hz), 5.70 (1H, d, J = 12
Hz).
（３）１－エチニル－２－ビニルナフタレン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
実施例６４－（２）に準じて、４－メチルビフェニル－３－カルバルデヒドの代わりに２－ビニル－１－ナフトアルデヒド(0.46
g)を用い、標記化合物(0.15 g, 収率32％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (1H, d, J = 8 Hz),
7.82-7.72 (3H, m), 7.59-7.48 (3H, m), 5.94 (1H, d, J = 20 Hz), 5.49 (1H, d, J =
8 Hz), 3.78 (1H, s).
（４）［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［（２－ビニル－１－ナフチル）エチニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに１－エチニル－２－ビニルナフタレン(0.15
g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.35 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率38％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (1H, d, J = 8 Hz), 8.29
(1H, t, J = 4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.76 (1H, d,
J = 8 Hz), 7.60-7.46 (3H, m), 7.36-7.21 (5H, m), 5.94 (1H, d, J = 20 Hz), 5.36
(1H, d, J = 16 Hz), 5.34 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4
Hz), 2.80 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz).
（５）［（｛６－［２－（２－エチル－１－ナフチル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［（２－ビニル－１－ナフチル）エチニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.14 g)を用い、標記化合物(0.057 g, 収率51％)を白色固体として得た。
mp: 170-174 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (1H, d, J = 12 Hz), 7.80
(1H, d, J = 12 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54-7.50 (1H, m), 7.43-7.40 (1H,
m), 7.36 (1H, d, J = 12 Hz), 4.16 (2H, s), 3.49-3.45 (2H, m), 3.16-3.12 (2H,
m), 2.93 (2H, q, J = 8 Hz), 2.66 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz).
　
（実施例６６）
［（｛６－［２－（５－クロロ－２－エチルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
（１）２－ブロモ－４－クロロ－１－エチルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
二塩化銅(0.80 g)及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル(0.77
g)をアセトニトリル(13 mL)に溶解し、３－ブロモ－４－エチルアニリン(1.0 g)のアセトニトリル溶液(2 mL)を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に塩酸(2 M)を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.83 g, 収率76％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (1H, d, J = 2 Hz), 7.23
(1H, dd, J = 8 Hz, 2Hz), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7 Hz), 1.21
(3H, t, J = 7 Hz).
（２）４－クロロ－１－エチル－２－エチニルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
実施例４８－（１）に準じて、１－ブロモ－４－フルオロ－２－トリフルオロメチルベンゼンの代わりに２－ブロモ－４－クロロ－１－エチルベンゼン(0.83 g)及びエチニル（トリメチル）シラン(0.78 mL)を用い、標記化合物(0.28 g, 収率36％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44 (1H, d, J = 2 Hz), 7.25
(1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 3.28 (1H, s), 2.79 (2H, q, J
= 7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛６－［２－（５－クロロ－２－エチルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例２６－（１）、２６－（２）及び１－（６）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに４－クロロ－１－エチル－２－エチニルベンゼン(0.28 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.50 g)を用い、標記化合物(0.18 g, 収率44％)を白色固体として得た。
mp: 136-139 ℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (1H, s), 11.99 (1H,
s), 9.44 (1H, t, J = 6 Hz), 7.25 (1H, m), 7.20 (2H, m), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz),
3.06-2.97 (4H, m), 2.65 (2H, q, J = 7 Hz), 2.60 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7
Hz).
　
（実施例６７）
｛［（６－へキシル－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
（１）｛［（６－へキシル－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
実施例７－（１）及び７－（２）に準じて、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸の代わりに（１Ｅ）－ヘキシ－１－エン－１－イルボロン酸(0.15 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.48 g)を用い、標記化合物(0.20 g, 収率62％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.32 (1H, s), 8.50 (1H, t, J
= 4 Hz), 4.28 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 2.84 (2H, t, J = 8
Hz), 2.62 (3H, s), 1.74-1.67 (2H, m), 1.41-1.31 (6H, m), 1.33 (3H, t, J = 8
Hz), 0.88 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）｛［（６－へキシル－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例１－（６）に準じて、［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ]酢酸エチルの代わりに｛［（６－へキシル－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸エチル(0.20 g)を用い、標記化合物(0.17 g, 収率92％)を白色固体として得た。
mp: 120-123 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.13 (2H, s), 2.83 (2H, t, J =
8 Hz), 2.60 (3H, s), 1.75-1.67 (2H, m), 1.43-1.29 (6H, m), 0.90 (3H, t, J = 8
Hz).
　
（実施例６８）
｛［（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－ペンチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－ペント－１－イン－１－イルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりにペント－１－イン(0.15 mL)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.48 g)を用い、標記化合物(0.37 g, 収率93％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.18 (1H, t, J = 4 Hz),
7.56-7.55 (2H, m), 7.39-7.31 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz),
4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 2.71 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 8 Hz), 1.67-1.61 (2H,
m), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 1.01 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）｛［（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－ペンチルピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－ペント－１－イン－１－イルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.37 g)を用い、標記化合物(0.21 g, 収率81％)を白色固体として得た。
mp: 131-133 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.12 (2H, s), 2.83 (2H, t, J =
8 Hz), 2.60 (3H, s), 1.39-1.35 (6H, m), 0.92 (3H, t, J = 8 Hz). 
　
（実施例６９）
（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（５－メチルへキシル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－（５－メチルヘキシ－１－イン－１－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
実施例２６－（１）に準じて、１－エチニル－４－フルオロベンゼンの代わりに５－メチルヘキシ－１－イン(0.20
mL)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.48 g)を用い、標記化合物(0.42 g, 収率定量的)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (1H, t, J = 4 Hz),
7.57-7.55 (2H, m), 7.40-7.32 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz),
4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 2.71 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 8 Hz), 1.73-1.69 (1H,
m), 1.60-1.47 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 0.89 (6H, d, J = 8 Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（５－メチルへキシル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例２６－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－（５－メチルヘキシ－１－イン－１－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.42 g)を用い、標記化合物(0.24 g, 収率87％)を白色固体として得た。
MS m/z: 310 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.13 (2H, s), 2.83 (2H, t, J =
8 Hz), 2.60 (3H, s), 1.74-1.66 (2H, m), 1.57-1.51 (1H, m), 1.41-1.36 (2H, m),
1.26-1.21 (2H, m) 0.89 (6H, d, J = 6 Hz).
　
（実施例７０）
（｛［６－（４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（４－フルオロベンジル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、室温で４－フルオロベンジル亜鉛クロリドのテトラヒドロフラン溶液(0.5 M, 2.0 mL)及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.035
g)を加えた後、遮光下、２０時間攪拌した。反応液に水及び塩化アンモニウム水溶液を加え、生成した白色沈殿をろ別した後、ろ液の有機物をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.061 g, 収率28％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 4 Hz),
7.45-7.32 (5H, m), 7.17-7.14 (2H, m), 6.92-6.87 (2H, m), 5.00 (2H, s), 4.25
(2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 4.03 (2H, s), 2.70 (3H, s), 1.30
(3H, t, J = 8 Hz).
（２）（｛［６－（４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（４－フルオロベンジル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.061 g)を用い、標記化合物(0.033 g, 収率73％)を白色固体として得た。
MS m/z: 320 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.37-7.32 (2H, m), 7.02-6.95
(2H, m), 4.14 (2H, s), 4.10 (2H, s), 2.61 (3H, s).
　
（実施例７１）
（｛［６－（３－クロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
（１）（｛［６－（３－クロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
実施例７０－（１）及び７－（２）に準じて、４－フルオロベンジル亜鉛クロリドのテトラヒドロフラン溶液の代わりに３－クロロベンジル亜鉛クロリドのテトラヒドロフラン溶液(0.5 M, 2.0 mL)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.71 g)を用い、標記化合物(0.014 g, 収率2.7％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.39 (1H, s), 8.46 (1H, t, J
= 4 Hz), 7.35 (1H, s), 7.27-7.17 (3H, m), 4.27 (2H, q, J = 8 Hz), 4.19 (2H, d,
J = 4 Hz), 4.14 (2H, s), 2.63 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）（｛［６－（３－クロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１－（６）に準じて、［（｛６－［（３，４－ジクロロフェニル）スルファニル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ]酢酸エチルの代わりに（｛［６－（３－クロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.014 g)を用い、標記化合物(0.0084 g, 収率64％)を白色固体として得た。
MS m/z: 336 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.34 (1H, s), 7.26-7.18 (3H,
m), 4.15 (2H, s), 4.12 (2H, s), 2.62 (3H, s).
　
（実施例７２）
（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピリミジン－４－イル]カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
窒素雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 1.3 mL)をテトラヒドロフラン(2mL)に希釈し、－７８℃で（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチル(0.22 g)のテトラヒドロフラン溶液(1 mL)を１０分間かけて滴下した後、同温で１時間撹拌した。反応液に実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を加え、同温で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで有機物を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.27 g, 収率98％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, d, J = 5 Hz),
7.45-7.36 (5H, m), 6.88 (2H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 5.30 (1H, s), 5.15 (1H, d, J
= 11 Hz), 5.01 (1H, d, J = 11 Hz), 4.28-4.22 (4H, m), 4.18-4.08 (2H, m), 2.71
(3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピリミジン－４－イル]カルボニル｝アミノ）酢酸
［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.27 g)を酢酸エチル(5 mL)に溶解し、５％パラジウム－活性炭素(0.010 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、［（｛６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.21 g, 収率92％)を得た。これをメタノール(3 mL)に溶解し、室温で水酸化カリウム水溶液(2 M, 3 mL)を加え、２時間撹拌した後、一晩放置した。反応液に塩酸(1 M)を加え、室温で３時間撹拌した後、析出した固体をろ取し、減圧下６０℃で乾燥することにより、標記化合物(0.15 g, 収率93％)を黄色固体として得た。
mp: 183 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.00 (2H, t, J = 7 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz), 4.09 (2H, s), 2.64
(3H, s).
　
（実施例７３）
（｛［６－（３，４－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３，４－ジクロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３，４－ジクロロフェニル）酢酸エチル(0.23 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.28 g, 収率定量的)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 6 Hz),
7.44-7.35 (5H, m), 7.35 (1H, d, J = 2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz), 7.11 (1H,
dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.36 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 11 Hz), 4.95 (1H, d, J = 11
Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 4.18-4.09 (2H, m), 2.71
(3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（３，４－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３，４－ジクロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.28 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率76％)を淡黄色固体として得た。
mp: 223 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.33 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8
Hz, 2 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz), 4.12 (2H, s), 2.63 (3H, s).
　
（実施例７４）
（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（４－メチルベンジル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－メトキシ－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－メチルフェニル）酢酸メチル(0.095 mL)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.16 g, 収率62％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (1H, t, J = 6 Hz), 7.46
(2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.35 (3H, m), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 7.10 (2H, d, J =
8 Hz), 5.49 (1H, s), 5.08 (1H, d, J = 10 Hz), 4.86 (1H, d, J = 10 Hz), 4.24
(2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.65 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.31
(3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（４－メチルベンジル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－メトキシ－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.16 g)を用い、標記化合物(0.064 g, 収率65％)を白色固体として得た。
mp: 177 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.28 (1H, s), 8.43 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6
Hz), 4.14 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.29 (3H, s).
　
（実施例７５）
（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３－メチルベンジル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（３－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３－メチルフェニル）酢酸エチル(0.11 mL)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.15 g, 収率61％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz),
7.45-7.42 (2H, m), 7.41-7.34 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 8 Hz), 7.11-7.05 (3H,
m), 5.47 (1H, s), 5.07 (1H, d, J = 10 Hz), 4.73 (1H, d, J = 10 Hz), 4.27-4.09
(6H, m), 2.71 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7
Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（３－メチルベンジル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（３－メチルフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.15 g)を用い、標記化合物(0.066 g, 収率70％)を淡黄色固体として得た。
mp: 147 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.42 (1H, s), 8.43 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.27-7.17 (3H, m), 7.02 (1H, d, J = 7 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6 Hz),
4.21 (2H, s), 2.68 (3H, s), 2.31 (3H, s).
　
（実施例７６）
（｛［６－（４－クロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－クロロフェニル）酢酸エチル(0.12 mL)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.17 g, 収率64％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz),
7.45-7.36 (5H, m), 7.24-7.20 (4H, m), 5.44 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 11 Hz),
4.92 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz),
4.17-4.09 (2H, m), 2.70 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7
Hz).
（２）（｛［６－（４－クロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.17 g)を用い、標記化合物(0.061 g, 収率56％)を白色固体として得た。
mp: 203 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.34 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, d, J = 6
Hz), 4.15 (2H, s), 2.64 (3H, s).
　
（実施例７７）
（｛［５－ヒドロキシ－６－（４－メトキシベンジル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－メトキシフェニル）酢酸エチル(0.18 mL)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.19 g, 収率74％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz), 7.47
(2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.35 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (2H, d, J =
9 Hz), 5.46 (1H, s), 5.08 (1H, d, J = 11 Hz), 4.83 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25
(2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 4.18-4.09 (2H, m), 3.78 (3H, s),
2.71 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－６－（４－メトキシベンジル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（４－メトキシフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.19 g)を用い、標記化合物(0.073 g, 収率59％)を白色固体として得た。
mp: 191 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.29 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6
Hz), 4.12 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.63 (3H, s).
　
（実施例７８）
（｛［６－（３，４－ジフルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３，４－ジフルオロフェニル）酢酸エチル(0.20 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.18 g, 収率69％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 4 Hz),
7.44-7.36 (5H, m), 7.19-7.16 (1H, m), 7.06-7.00 (1H, m), 6.96-6.93 (1H, m),
5.39 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 8 Hz), 4.96 (1H, d, J = 8 Hz), 4.25 (2H, q, J =
7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 2.71 (3H, s), 1.31 (3H,
t, J = 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（３，４－ジフルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.18 g)を用い、標記化合物(0.10 g, 収率88％)を黄色固体として得た。
mp: 200-202 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.30-7.12 (3H, m), 4.13 (2H,
s), 4.12 (2H, s), 2.62 (3H, s).
　
（実施例７９）
（｛［６－（３，５－ジフルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３，５－ジフルオロフェニル）酢酸エチル(0.20 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率94％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J = 6 Hz),
7.44-7.37 (5H, m), 6.80 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 9 Hz, 2
Hz), 5.38 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 11 Hz), 4.95 (1H, d, J = 11 Hz), 4.28-4.22
(4H, m), 4.18-4.10 (2H, m), 2.71 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t,
J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（３，５－ジフルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 収率79％)を黄色固体として得た。
mp: 179 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.33 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 6 Hz), 6.65 (1H, t, J = 9 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6
Hz), 4.15 (2H, s), 2.64 (3H, s).
　
（実施例８０）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－エトキシ－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル(0.23 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率91％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz), 7.52
(2H, d, J = 8 Hz), 7.44-7.36 (7H, m), 5.50 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 11 Hz),
4.95 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz),
4.20-4.11 (2H, m), 2.70 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7
Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－エトキシ－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率82％)を黄色固体として得た。
mp: 196 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.33 (1H, s), 8.43 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 4.28 (2H, d, J = 6
Hz), 4.23 (2H, s), 2.63 (3H, s).
　
（実施例８１）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－メトキシ－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］酢酸メチル(0.23 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率87％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 6 Hz),
7.44-7.36 (5H, m), 7.31 (2H, d, J = 9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9 Hz), 5.48 (1H,
s), 5.12 (1H, d, J = 11 Hz), 4.95 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz),
4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 3.66 (3H, s), 2.71 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－メトキシ－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.15 g, 収率93％)を黄色固体として得た。
mp: 156 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.32 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6
Hz), 4.18 (2H, s), 2.63 (3H, s).
　
（実施例８２）
（｛［６－（３，５－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３，５－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３，５－ジクロロフェニル）酢酸メチル(0.22 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.22 g, 収率78％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J = 6 Hz),
7.44-7.37 (5H, m), 7.26 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 2 Hz), 5.35 (1H, s), 5.15
(1H, d, J = 11 Hz), 4.95 (1H, d, J = 11 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H,
d, J = 6 Hz), 3.66 (3H, s), 2.72 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（３，５－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３，５－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.22 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 収率92％)を黄色固体として得た。
mp: 204-206 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.34 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 2 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6
Hz), 4.12 (2H, s), 2.64 (3H, s).
　
（実施例８３）
（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（２－ナフチルメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（２－ナフチル）酢酸エチル(0.21
g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.27 g, 収率定量的)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz),
7.82-7.76 (2H, m), 7.73-7.70 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 8 Hz, 2
Hz), 7.46-7.35 (7H, m), 5.67 (1H, s), 5.11 (1H, d, J = 11 Hz), 4.79 (1H, d, J =
11 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz),
2.73 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（２－ナフチルメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.27 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率80％)を白色固体として得た。
mp: 181 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.34 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.80-7.74 (4H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.46-7.39 (2H, m),
4.35 (2H, s), 4.27 (2H, d, J = 6 Hz), 2.64 (3H, s).
　
（実施例８４）
（｛［５－ヒドロキシ－６－（４－イソプロピルベンジル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－イソプロピルフェニル）－２－メトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－イソプロピルフェニル）酢酸メチル(0.19 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率95％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (1H, t, J = 6 Hz),
7.46-7.43 (2H, m), 7.41-7.35 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 7.14 (2H, d, J =
8 Hz), 5.50 (1H, s), 5.08 (1H, d, J = 11 Hz), 4.85 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25
(2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.66 (3H, s), 2.87 (1H, m), 2.71
(3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.22 (6H, d, J = 7 Hz).
（２）（｛［５－ヒドロキシ－６－（４－イソプロピルベンジル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－イソプロピルフェニル）－２－メトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.091 g, 収率55％)を淡黄色固体として得た。
mp: 67-69 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.34 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6
Hz), 4.18 (2H, s), 2.86 (1H, m), 2.65 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7 Hz).
　
（実施例８５）
（｛［６－（ビフェニル－４－イルメチル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（１－ビフェニル－４－イル－２－メトキシ－２－オキソエチル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりにビフェニル－４－イル酢酸メチル(0.23 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率91％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56
(2H, d, J = 8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.48-7.30 (10H, m), 5.56 (1H, s),
5.12 (1H, d, J = 11 Hz), 4.92 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22
(2H, d, J = 6 Hz), 3.68 (3H, s), 2.73 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（ビフェニル－４－イルメチル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（１－ビフェニル－４－イル－２－メトキシ－２－オキソエチル）－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率83％)を淡黄色固体として得た。
mp: 214 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.34 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.56-7.50 (4H, m), 7.46-7.39 (4H, m), 7.32 (1H, t, J = 7 Hz), 4.28
(2H, d, J = 6 Hz), 4.23 (2H, s), 2.65 (3H, s).
　
（実施例８６）
（｛［６－（３，４－ジメチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３，４－ジメチルフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３，４－ジメチルフェニル）酢酸エチル(0.19 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.27 g, 収率定量的)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (1H, t, J = 6 Hz),
7.46-7.43 (2H, m), 7.41-7.35 (3H, m), 7.06-7.04 (3H, m), 5.45 (1H, s), 5.07
(1H, d, J = 10 Hz), 4.77 (1H, d, J = 10 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H,
d, J = 6 Hz), 4.16-4.08 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.30
(3H, t, J = 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（３，４－ジメチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３，４－ジメチルフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.27 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率84％)を白色固体として得た。
mp: 182-183 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.29 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.14 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7 Hz), 4.27
(2H, d, J = 6 Hz), 4.12 (2H, s), 2.63 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.20 (3H, s).
　
（実施例８７）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－メトキシ－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［３－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸メチル(0.22 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率93％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J = 6 Hz),
7.55-7.52 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.37 (6H, m), 5.50 (1H, s),
5.13 (1H, d, J = 11 Hz), 4.99 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23
(2H, d, J = 6 Hz), 3.66 (3H, s), 2.71 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－メトキシ－２－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率85％)を淡黄色固体として得た。
mp: 166 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.33 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.64 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39
(1H, t, J = 8 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz), 4.23 (2H, s), 2.63 (3H, s).
　
（実施例８８）
（｛［６－（４－エトキシベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－エトキシフェニル）－２－メトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－エトキシフェニル）酢酸メチル(0.19 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率97％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz), 7.47
(2H, d, J = 7 Hz), 7.47-7.35 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 9 Hz), 6.81 (2H, d, J =
9 Hz), 5.47 (1H, s), 5.08 (1H, d, J = 10 Hz), 4.84 (1H, d, J = 10 Hz), 4.25
(2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 4.00 (2H, q, J = 7 Hz), 3.65 (3H,
s), 2.71 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（４－エトキシベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－エトキシフェニル）－２－メトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率85％)を淡黄色固体として得た。
mp: 180 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.30 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6
Hz), 4.12 (2H, s), 3.98 (2H, q, J = 7 Hz), 2.63 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7
Hz).
　
（実施例８９）
（｛［６－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－クロロ－２－フルオロフェニル）酢酸エチル(0.22 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.21 g, 収率79％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz),
7.44-7.42 (2H, m), 7.38-7.33 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 7.08-7.03 (1H,
m), 5.78 (1H, s), 5.14 (1H, d, J = 11 Hz), 4.98 (1H, d, J = 11 Hz), 4.26 (2H,
q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 4.16-4.08 (2H, m), 2.69 (3H, s), 1.31
(3H, t, J = 7 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.21 g)を用い、標記化合物(0.10 g, 収率74％)を白色固体として得た。
mp: 184 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.31 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8 Hz), 7.09-7.04 (2H, m), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz),
4.18 (2H, s), 2.61 (3H, s).
　
（実施例９０）
（｛［６－（３－クロロ－４－メチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３－クロロ－４－メチルフェニル）酢酸エチル(0.21 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.23 g, 収率85％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 6 Hz),
7.46-7.42 (2H, m), 7.42-7.36 (3H, m), 7.27 (1H, d, J = 2 Hz), 7.13 (1H, d, J =
8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.40 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 10 Hz),
4.86 (1H, d, J = 10 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz),
4.16-4.10 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.17
(3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（３－クロロ－４－メチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.23 g)を用い、標記化合物(0.12 g, 収率83％)を白色固体として得た。
mp: 188 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.71 (1H, s), 8.37 (1H, brs),
7.43 (1H, s), 7.31-7.29 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 4.30 (2H, s), 4.25
(2H, d, J = 5 Hz), 2.76 (3H, s), 2.32 (3H, s).
　
（実施例９１）
［（｛６－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－ブロモフェニル）酢酸エチル(0.24 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.22 g)を用い、標記化合物(0.23 g, 収率81％)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, d = 6 Hz), 7.44
(2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.41-7.36 (5H, m), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 5.42 (1H,
s), 5.11 (1H, d, J = 10 Hz), 4.92 (1H, d, J = 10 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz),
4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 2.70 (3H, s), 1.30 (3H, t, J =
7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（４’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.13 g)及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸(0.032 g)を１，２－ジメトキシエタン(35 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム(0.0052 g)、トリエチレンジアミン(0.0052 g)及び炭酸カリウム(0.095 g)を加えた後、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.13 g, 収率97％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 6 Hz),
7.53-7.34 (9H, m), 7.16 (2H, d, J = 9 Hz), 7.10 (2H, t, J = 9 Hz), 5.53 (1H,
s), 5.11 (1H, d, J = 10 Hz), 4.91 (1H, d, J= 10 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz),
4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 2.72 (3H, s), 1.30 (3H, t, J =
7 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛６－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（４’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.13 g)を用い、標記化合物(0.063 g, 収率72％)を黄色固体として得た。
mp: 219-221 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.33 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.52-7.42 (6H, m), 7.10 (1H, d, J = 9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9 Hz),
4.28 (2H, d, J = 6 Hz), 4.22 (2H, s), 2.65 (3H, s).
　
（実施例９２）
［（｛６－［（３’－クロロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３’－クロロビフェニル－４－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
実施例９１－（２）に準じて、（４－フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３－クロロフェニル）ボロン酸(0.12
g)及び実施例９１－（１）で得られた［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.21 g)を用い、標記化合物(0.22 g, 収率97％)を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.53
(1H, d, J = 2 Hz), 7.48-7.29 (12H, m), 5.53 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 11 Hz),
4.91 (1H, d, J= 11 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 4.17
(2H, q, J = 7 Hz), 2.73 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7
Hz).
（２）［（｛６－［（３’－クロロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３’－クロロビフェニル－４－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.22 g)を用い、標記化合物(0.045 g, 収率27％)を黄色固体として得た。
mp: 192-193 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.33 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.53-7.41 (6H, m), 7.35-7.26 (2H, m), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz), 4.22
(2H, s), 2.65 (3H, s).
　
（実施例９３）
［（｛６－［（４’－クロロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’－クロロビフェニル－４－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
実施例９１－（２）に準じて、（４－フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（４－クロロフェニル）ボロン酸(0.12
g)及び実施例９１－（１）で得られた［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.21 g)を用い、標記化合物(0.20 g, 収率89％)を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 6 Hz),
7.49-7.45 (6H, m), 7.42-7.36 (7H, m), 5.53 (1H, s), 5.11 (1H, d, J = 10 Hz),
4.92 (1H, d, J= 10 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 4.17
(2H, q, J = 7 Hz), 2.72 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛６－［（４’－クロロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’－クロロビフェニル－４－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.20 g)を用い、標記化合物(0.035 g, 収率26％)を黄色固体として得た。
mp: 236-238 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.32 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 5 Hz), 7.49-7.45 (6H, m), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5 Hz),
4.22 (2H, s), 2.64 (3H, s).
　
（実施例９４）
［（｛６－［（６－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
（１）（６－フルオロ－２－ナフチル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
６－フルオロ－２－ナフトエ酸メチル(1.0 g)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で水素化リチウムアルミニウム (0.19 g)を徐々に加えた後、０℃で３０分間、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水及び塩酸(1 M)を数滴加えた後、激しく撹拌した。生じた沈殿をセライトろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(0.89 g, 収率定量的)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84-7.82 (2H, m), 7.79 (1H,
d, J = 9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 7.27 (1H,
dt, J = 9 Hz, 3 Hz), 4.86 (2H, d, J = 5 Hz), 1.75 (1H, d, J = 5 Hz).
（２）２－（ブロモメチル）－６－フルオロナフタレン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
（６－フルオロ－２－ナフチル）メタノール(0.89 g)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で三臭化リン(0.24 mL)を滴下した後、同温で３０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(1.1 g, 収率定量的)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83-7.80 (2H, m), 7.78 (1H,
d, J = 9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 10 Hz, 2 Hz), 7.29 (1H,
dt, J = 9 Hz, 2 Hz), 4.65 (2H, s).
（３）（６－フルオロ－２－ナフチル）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
２－（ブロモメチル）－６－フルオロナフタレン(1.1 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、シアン化ナトリウム(0.49 g)、臭化テトラブチルアンモニウム(0.16 g)及び水(5 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で５時間激しく撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.88 g, 収率95％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85-7.80 (3H, m), 7.45 (1H,
dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9 Hz), 7.30 (1H, dt, J = 9 Hz, 3 Hz),
3.91 (2H, s).
（４）（６－フルオロ－２－ナフチル）酢酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
（６－フルオロ－２－ナフチル）アセトニトリル(0.88 g)を水(5 mL)に懸濁し、濃硫酸(5 mL)を加えた後、３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水を加えた後、有機物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、析出した固体をろ取することにより、（６－フルオロ－２－ナフチル）酢酸(0.97 g, 収率定量的)を淡赤色固体として得た
得られた（６－フルオロ－２－ナフチル）酢酸(0.51 g)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、ベンジルブロミド(0.36 mL)及び炭酸カリウム(0.83 g)を加えた後、窒素雰囲気下、１時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.60 g, 収率82％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79-7.72 (3H, m), 7.45-7.42
(2H, m), 7.36-7.31 (5H, m), 7.25 (1H, dt, J = 9 Hz, 3 Hz), 5.15 (2H, s), 3.82
(2H, s).
（５）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（６－フルオロ－２－ナフチル）酢酸ベンジル(0.29 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.27 g, 収率85％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (1H, t, J = 5 Hz),
7.71-7.65 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.40 (1H, dd, J
= 10 Hz, 2 Hz), 7.36-7.19 (11H, m), 5.68 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 13 Hz), 5.11
(1H, d, J = 13 Hz), 5.08 (1H, d, J = 11 Hz), 4.79 (1H, d, J = 11 Hz), 4.24 (2H,
q, J = 7 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5 Hz), 2.68 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz).
（６）［（｛６－［（６－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.27 g)を酢酸エチル(5 mL)に溶解し、５％パラジウム－活性炭素(0.050 g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で５．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、［（｛６－［（６－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.16 g, 収率92％)を白色固体として得た。
これをメタノール(3 mL)に溶解し、室温で水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 1.5 mL)を加え、１時間撹拌した後、一晩放置した。反応液に塩酸(1 M)を加え、室温で１時間撹拌した後、析出した固体をろ取し、減圧下６０℃で乾燥することにより、標記化合物(0.14 g, 収率94％)を黄色固体として得た。
mp: 206 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.33 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.79 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz),
7.54 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 10 Hz, 2 Hz), 7.22 (1H, dt, J = 9 Hz,
2 Hz), 4.33 (2H, s), 4.28 (2H, d, J = 6 Hz), 2.64 (3H, s).
　
（実施例９５）
［（｛６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
（１）４－（ブロモメチル）－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
２－クロロ－４－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン(0.98 g)をシクロヘキサン(15 mL)に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド(0.99 g)及び２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）(0.041 g)を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液に水を加え、ｎ－ヘキサンで有機物を抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製することにより、標記化合物(0.28 g, 収率21％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (1H, d, J = 8 Hz), 7.55
(1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 4.44 (2H, s).
（２）［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
実施例９４－（３）に準じて、２－（ブロモメチル）－６－フルオロナフタレンの代わりに４－（ブロモメチル）－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン(0.28 g)を用い、標記化合物(0.19 g, 収率83％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52
(1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 3.81 (2H, s).
（３）［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル(0.19 g)をエタノール(4 mL)に溶解し、濃硫酸(1 mL)を加えた後、窒素雰囲気下、９．５時間加熱還流した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.17 g, 収率76％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45
(1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 3.64 (2H, s), 1.27
(3H, t, J = 7 Hz).
（４）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－エトキシ－２－オキソエチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル(0.17 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.16 g)を用い、標記化合物(0.16 g, 収率84％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J = 5 Hz), 7.56
(1H, d, J = 8 Hz), 7.43-7.36 (6H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 5.41 (1H, s), 5.15
(1H, d, J = 11 Hz), 5.00 (1H, d, J = 11 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H,
d, J = 5 Hz), 4.17-4.10 (2H, m), 2.71 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18
(3H, t, J = 7 Hz).
（５）［（｛６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛１－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－エトキシ－２－オキソエチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.23 g)を用い、標記化合物(0.076 g, 収率49％)を淡黄色固体として得た。
mp: 193-194 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.58 (1H, s), 8.49 (1H, brs),
7.59 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 4.18 (2H, s),
4.17 (2H, d, J = 6 Hz), 2.63 (3H, s).
　
（実施例９６）
（｛［６－（４－クロロ－３－メチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
（１）（４－クロロ－３－メチルフェニル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
窒素雰囲気下、４－ブロモ－１－クロロ－２－メチルベンゼン(0.66 mL)をテトラヒドロフラン(15 mL)に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液(1.6 M, 3.8 mL)を２０分間かけて滴下した後、同温で４０分間撹拌した。反応液にパラホルムアルデヒド(0.20 g)を加えた後、２．５時間かけて室温まで徐々に昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで有機物を抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.45 g, 収率61%)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23
(1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 4.64 (2H, s), 2.38 (3H, s), 1.64 (1H, brs).
（２）（４－クロロ－３－メチルフェニル）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
実施例９４－（２）、９４－（３）及び９５－（３）に準じて、（６－フルオロ－２－ナフチル）メタノールの代わりに（４－クロロ－３－メチルフェニル）メタノール(0.45g)を用い、標記化合物(0.41 g, 収率62％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.28 (1H, d, J = 8 Hz), 7.15
(1H, d, J = 2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 3.54
(2H, s), 2.36 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－クロロ－３－メチルフェニル）酢酸エチル(0.21 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.27 g, 収率98％)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 5 Hz),
7.44-7.36 (5H, m), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2 Hz), 7.06 (1H,
dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.41 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 11 Hz), 4.84 (1H, d, J = 11
Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz), 4.17-4.10 (2H, m), 2.71
(3H, s), 2.28 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz).
（４）（｛［６－（４－クロロ－３－メチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.27 g)を用い、標記化合物(0.095 g, 収率55％)を白色固体として得た。
mp: 192 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.30 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.24-7.22 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.28 (2H, d, J = 6
Hz), 4.11 (2H, s), 2.63 (3H, s), 2.33 (3H, s).
　
（実施例９７）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［（２’－メチルビフェニル－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（２’－メチルビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
実施例９１－（１）で得られた［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.17 g)及び（２－メチルフェニル）ボロン酸(0.049 g)を１，２－ジメトキシエタン(6 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.035 g)及びフッ化セシウム(0.091 g)を加えた後、４時間加熱還流した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.094 g, 収率54％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J = 4 Hz),
7.48-7.19 (13H, m), 5.56 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 12 Hz), 4.87 (1H, d, J = 12
Hz), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 4.20 (2H, q, J = 8 Hz),
2.74 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［（２’－メチルビフェニル－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（２’－メチルビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.094 g)を用い、標記化合物(0.050 g, 収率80％)を黄色固体として得た。
MS m/z: 392 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.40-7.14 (8H, m), 4.21 (2H,
s), 4.09 (2H, s), 2.63 (3H, s), 2.21 (3H, s).
　
（実施例９８）
［（｛６－［（２’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（２’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
実施例９７－（１）に準じて、（２－メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（２－フルオロフェニル）ボロン酸(0.067
g)及び実施例９１－（１）で得られた［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.23 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 収率56％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 4 Hz),
7.48-7.19 (13H, m), 5.54 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 12 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12
Hz), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 4.20 (2H, q, J = 8 Hz),
2.73 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）［（｛６－［（２’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（２’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.13 g)を用い、標記化合物(0.085 g, 収率96％)を黄色固体として得た。
mp: 163-164 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.49-7.12 (8H, m), 4.21 (2H,
s), 4.13 (2H, s), 2.63 (3H, s).
　
（実施例９９）
［（｛６－［（２’－クロロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
実施例９１－（２）及び７２－（２）に準じて、（４－フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２－クロロフェニル）ボロン酸(0.075 g)及び実施例９１－（１）で得られた［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.23 g)を用い、標記化合物(0.061 g, 収率30％)を黄色固体として得た。
mp: 106-109 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.50-7.29 (8H, m), 4.22 (2H,
s), 4.13 (2H, s), 2.63 (3H, s).
　
（実施例１００）
（｛［６－（４－ブロモベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに実施例９１－（１）で得られた［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.31 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率69％)を黄色固体として得た。
mp: 211-213 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25
(2H, d, J = 8 Hz), 4.13 (2H, s), 4.12 (2H, s), 2.61 (3H, s).
　
（実施例１０１）
［（｛６－［（２－クロロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
（１）（４－ブロモ－３－クロロフェニル）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
実施例９５－（１）、９４－（３）及び９５－（３）に準じて、２－クロロ－４－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－クロロ－４－メチルベンゼン(2.5 g)を用い、標記化合物(0.098 g, 収率3.1％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39
(1H, d, J = 2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 3.55
(2H, s), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－ブロモ－３－クロロフェニル）酢酸エチル(0.30 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率79％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49
(1H, d, J = 8 Hz), 7.44-7.37 (5H, m), 7.35 (1H, d, J = 2 Hz), 7.04 (1H, dd, J =
8 Hz, 2 Hz), 5.36 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 11 Hz), 4.96 (1H, d, J= 11 Hz),
4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 2.70
(3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（２－クロロビフェニル－４－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
実施例９１－（２）に準じて、（４－フルオロフェニル）ボロン酸の代わりにフェニルボロン酸(0.054 g)、及び［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.18 g, 収率77％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.47
(2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.41-7.34 (9H, m), 7.25 (2H, d, J = 6 Hz), 5.46 (1H,
s), 5.15 (1H, d, J = 11 Hz), 4.96 (1H, d, J= 11 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz),
4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 2.73 (3H, s), 1.30 (3H, t, J =
7 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7 Hz).
（４）［（｛６－［（２－クロロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（２－クロロビフェニル－４－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.18 g)を用い、標記化合物(0.070 g, 収率57％)を白色固体として得た。
mp: 195-197 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.34 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.49-7.23 (8H, m), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz), 4.19 (2H, s), 2.65 (3H, s).
　
（実施例１０２）
［（｛６－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
（１）［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
実施例９６－（１）、９４－（２）、９４－（３）及び９５－（３）に準じて、４－ブロモ－１－クロロ－２－メチルベンゼンの代わりに４－ブロモ－１－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン(0.74 g)を用い、標記化合物(0.79 g, 収率60％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (1H, d, J = 2 Hz), 7.47
(1H, d, J = 8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 3.64
(2H, s), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－エトキシ－２－オキソエチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル(0.27 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.29 g, 収率96％)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 5 Hz), 7.59
(1H, s), 7.44-7.37 (7H, m), 5.41 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 11 Hz), 5.04 (1H, d,
J = 11 Hz), 4.28-4.21 (4H, m), 4.17-4.11 (2H, m), 2.70 (3H, s), 1.31 (3H, t, J
= 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛６－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－エトキシ－２－オキソエチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.29 g)を用い、標記化合物(0.10 g, 収率52％)を白色固体として得た。
mp: 198 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.41 (1H, d, J
= 8 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz), 4.19 (2H, s), 2.63 (3H, s).
　
（実施例１０３）
［（｛６－［（４’－クロロビフェニル－３－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３－ブロモフェニル）酢酸エチル(1.8 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(1.8 g)を用い、標記化合物(1.0 g, 収率48％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 5 Hz),
7.49-7.34 (7H, m), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 5.42 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 10
Hz), 4.92 (1H, d, J = 10 Hz), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5 Hz),
4.13 (2H, q, J = 8 Hz), 2.70 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz), 1.17 (3H, t, J =
8 Hz).
（２）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’－クロロビフェニル－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
実施例９１－（２）に準じて、（４－フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（４－クロロフェニル）ボロン酸(0.11
g)、及び［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.34 g)を用い、標記化合物(0.26 g, 収率72％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 4 Hz),
7.47-7.29 (13H, m), 5.55 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 12 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12
Hz), 4.24 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 4.20 (2H, q, J = 8 Hz),
2.72 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz), 1.19 (3H, t, J = 8 Hz).
（３）［（｛６－［（４’－クロロビフェニル－３－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’－クロロビフェニル－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.26 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率79％)を黄色固体として得た。
MS m/z: 412 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.59-7.56 (3H, m), 7.42-7.32
(3H, m), 7.17-7.12 (2H, m), 4.22 (2H, s), 4.12 (2H, s), 2.62 (3H, s).
　
（実施例１０４）
［（｛２－エチル－５－ヒドロキシ－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
実施例１－（１）から１－（３）に準じて、エタンイミダミド 塩酸塩の代わりにプロパンイミダミド 塩酸塩(3.5
g)を用い、標記化合物(4.6 g, 収率40％)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (1H, t, J = 5 Hz), 7.51
(2H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7.41-7.35 (3H, m), 5.23 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7
Hz), 4.24 (2H, d, J = 5 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7 Hz),
1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－２－エチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸ベンジル(0.29 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.18 g, 収率55％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51
(2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.38-7.33 (5H, m), 7.31-7.30 (3H,
m), 7.22-7.20 (2H, m), 5.55 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 11 Hz), 5.16 (1H, d, J =
12 Hz), 5.09 (1H, d, J = 12 Hz), 5.09 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7
Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7 Hz),
1.30 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛２－エチル－５－ヒドロキシ－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例９４－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－２－エチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.18 g)を用い、標記化合物(0.068 g, 収率64％)を白色固体として得た。
mp: 181-183 ℃;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, s), 12.04 (1H,
s), 9.47 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz),
4.24 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6 Hz), 2.84 (2H, q, J = 8 Hz), 1.28 (3H, t, J =
8 Hz).
　
（実施例１０５）
（｛［６－（３，４－ジクロロベンジル）－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソエチル］－２－エチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３，４－ジクロロフェニル）酢酸ベンジル(0.29 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例１０４－（１）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.25 g)を用い、標記化合物(0.25 g, 収率79％)を得た。
MS m/z: 636 (M+H)+.
（２）（｛［６－（３，４－ジクロロベンジル）－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例９４－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソエチル］－２－エチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.44 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 収率85％)を白色固体として得た。
MS m/z: 384 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.86 (1H, s), 12.02 (1H,
s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8 Hz, 2
Hz), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 4.15 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 2.83 (2H, q,
J = 8 Hz), 1.27 (3H, t, J = 8 Hz).
　
（実施例１０６）
（｛［６－（３，４－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－プロピルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソエチル］－２－プロピルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３，４－ジクロロフェニル）酢酸ベンジル(0.59 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例１２－（１）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－プロピル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.50 g)を用い、標記化合物(0.57 g, 収率88％)を得た。
MS m/z: 650 (M+H)+.
（２）（｛［６－（３，４－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－プロピルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例９４－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（３，４－ジクロロフェニル）－２－オキソエチル］－２－プロピルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.57 g)を用い、標記化合物(0.29 g, 収率81％)を白色固体として得た。
MS m/z: 398 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (1H, s), 12.02 (1H,
s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, d,
J = 8 Hz), 4.15 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 8 Hz), 1.76
(2H, tq, J = 8 Hz, 7 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7 Hz).
　
（実施例１０７）
［（｛５－ヒドロキシ－２－プロピル－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
実施例７２－（１）及び９４－（６）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸ベンジル(0.59 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例１２－（１）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－プロピル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.50 g)を用い、標記化合物(0.28 g, 収率87％)を白色固体として得た。
MS m/z: 398 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.85 (1H, s), 12.02 (1H,
s), 9.43 (1H, t, J = 6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz),
4.23 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 8 Hz), 1.77 (2H, tq, J =
8 Hz, 7 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7 Hz).
　
（実施例１０８）
（｛［６－（４－クロロ－３－エチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル]カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
（１）トリフルオロメタンスルホン酸４－クロロ－３－エチルフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
４－クロロ－３－エチルフェノール(0.78 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(0.84 mL)を加えた後、－７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.0 mL)を滴下し、同温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(1.4 g, 収率94％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.41 (1H, d, J = 9 Hz), 7.15
(1H, d, J = 3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7 Hz), 1.25
(3H, t, J = 7 Hz).
（２）４－クロロ－３－エチル安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
トリフルオロメタンスルホン酸４－クロロ－３－エチルフェニル(1.4 g)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(10 mL)及びメタノール(10 mL)の混合溶媒に溶解し、塩化パラジウム(II)ジフェニルホスフィノフェロセン－ジクロロメタン錯体(0.17 g)及びトリエチルアミン(1.3 mL)を加えた後、一酸化炭素(１気圧)雰囲気下、６０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.81 g, 収率86％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 2 Hz), 7.80
(1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 3.91 (3H, s), 2.80 (2H, q, J
= 7 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）（４－クロロ－３－エチルフェニル）酢酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
実施例９４－（１）から９４－（４）に準じて、６－フルオロ－２－ナフトエ酸メチルの代わりに４－クロロ－３－エチル安息香酸メチル(0.81 g)を用い、標記化合物(0.83 g, 収率70％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.38-7.29 (5H, m), 7.28 (1H,
d, J = 8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.13 (2H,
s), 3.62 (2H, s), 2.72 (2H, q, J = 7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz).
（４）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（４－クロロ－３－エチルフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－クロロ－３－エチルフェニル）酢酸ベンジル(0.29 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.28 g, 収率91％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (1H, t, J = 6 Hz),
7.39-7.29 (8H, m), 7.23-7.21 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 2 Hz), 7.05 (1H, dd, J =
8 Hz, 2 Hz), 5.47 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 13 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13 Hz),
5.05 (1H, d, J = 11 Hz), 4.87 (1H, d, J = 11 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21
(2H, d, J = 6 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7 Hz), 2.67 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7
Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz).
（５）（｛［６－（４－クロロ－３－エチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル]カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例９４－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（４－クロロ－３－エチルフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.28 g)を用い、標記化合物(0.11 g, 収率64％)を白色固体として得た。
mp: 172 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.31 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8
Hz, 2 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz), 4.13 (2H, s), 2.71 (2H, q, J = 7 Hz), 2.63
(3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7 Hz).
　
（実施例１０９）
［（｛６－［（６－メチル－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
（１）トリフルオロメタンスルホン酸（６－メチル－２－ナフチル）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
実施例１０８－（１）に準じて、４－クロロ－３－エチルフェノールの代わりに６－メチル－２－ナフトール(0.77
g)を用い、標記化合物(1.3 g, 収率94％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (1H, d, J = 9 Hz), 7.77
(1H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2 Hz), 7.66 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8
Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 2.53 (3H, s).
（２）（６－メチル－２－ナフチル）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
トリフルオロメタンスルホン酸（６－メチル－２－ナフチル）(1.3 g)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン(1.4 g)、塩化パラジウム(II)[１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]－ジクロロメタン錯体(0.17 g)及び酢酸カリウム(1.4 g)を加えた後、９０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、６－メチル－２－ナフチルボロン酸ピナコールエステルを油状物質として得た。これをテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、ブロモ酢酸エチル(0.77 mL)、酢酸パラジウム(0.052 g)、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン(0.21 g)、炭酸カリウム(3.2 g)及び水(0.17 mL)を加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.31 g, 収率30％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73-7.67 (3H, m), 7.58 (1H,
s), 7.38 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7
Hz), 3.75 (2H, s), 2.50 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）（６－メチル－２－ナフチル）酢酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
（６－メチル－２－ナフチル）酢酸エチル(0.31 g)をメタノール(3 mL)及びテトラヒドロフラン(1.5 mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム水溶液(2 M, 1.3 mL)を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に塩酸(1 M)を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、（６－メチル－２－ナフチル）酢酸を白色固体として得た。これをアセトニトリル(5 mL)に溶解し、ベンジルブロミド(0.19 mL)及び炭酸カリウム(0.36 g)を加えた後、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.21 g, 収率55％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (1H, d, J = 9 Hz),
7.69-7.67 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.34-7.29 (6H,
m), 5.15 (2H, s), 3.81 (2H, s), 2.50 (3H, s).
（４）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－メチル－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（６－メチル－２－ナフチル）酢酸ベンジル(0.21 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.17 g)を用い、標記化合物(0.15 g, 収率66％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (1H, t, J = 6 Hz), 7.67
(1H, d, J = 9 Hz), 7.61-7.56 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.37-7.22
(11H, m), 5.70 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 13 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13 Hz), 5.06
(1H, d, J = 10 Hz), 4.71 (1H, d, J = 10 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20 (2H,
d, J = 6 Hz), 2.68 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz).
（５）［（｛６－［（６－メチル－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例９４－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－メチル－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.15 g)を用い、標記化合物(0.058 g, 収率67％)を白色固体として得た。
mp: 174 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.31 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.74 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8 Hz), 7.55
(1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 4.32 (2H, s), 4.27 (2H, d,
J = 6 Hz), 2.64 (3H, s), 2.47 (3H, s).
　
（実施例１１０）
［（｛６－［（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
（１）（３－ブロモ－４－クロロフェニル）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
実施例９４－（３）及び９５－（３）に準じて、２－（ブロモメチル）－６－フルオロナフタレンの代わりに２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１－クロロベンゼン(1.9 g)を用い、標記化合物(2.0 g, 収率87％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.56 (1H, s), 7.40 (1H, d, J =
8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 4.16 (2H, q, J = 8 Hz), 3.56 (2H, s), 1.26 (3H,
t, J = 8 Hz).
（２）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３－ブロモ－４－クロロフェニル）酢酸エチル(0.56 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.48 g)を用い、標記化合物(0.36 g, 収率59％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 4 Hz), 7.50
(1H, s), 7.44-7.15 (7H, m), 5.36 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 12 Hz), 4.95 (1H, d,
J = 12 Hz), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 8
Hz), 2.70 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz), 1.17 (3H, t, J = 8 Hz).
（３）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
実施例９７－（１）に準じて、（２－メチルフェニル）ボロン酸の代わりに（４－クロロフェニル）ボロン酸(0.11
g)、及び［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.36 g)を用い、標記化合物(0.096 g, 収率26％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H,
t, J = 4 Hz), 7.41-7.20 (12H, m), 5.45 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 10 Hz), 4.95
(1H, d, J = 10 Hz), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 4.15 (2H,
q, J = 8 Hz), 2.70 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz), 1.19 (3H, t, J = 8 Hz).
（４）［（｛６－［（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.084 g)をエタノール(10 mL)に溶解し、濃塩酸(0.60 mL)を加えた後、６０℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、［（｛６－［（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.039 g, 収率62％)を得た。
これをテトラヒドロフラン(2 mL)及びメタノール(2 mL)の混合溶媒に溶解し、室温で水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 2.0 mL)を加えた後、４０℃で１時間撹拌した。反応液に塩酸(1 M)を加えた後、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより、標記化合物(0.33
g, 収率90％)を白色固体として得た。
MS m/z: 446 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.44-7.34 (7H, m), 4.18 (2H,
s), 4.10 (2H, s), 2.61 (3H, s).
　
（実施例１１１）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［（４’－メチルビフェニル－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（４’－メチルビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４’－メチルビフェニル－４－イル）酢酸ベンジル(0.48 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.36 g)を用い、標記化合物(0.28 g, 収率58％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz), 7.58
(1H, d, J = 7 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.29
(10H, m), 7.24 (3H, t, J = 8 Hz), 5.58 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 13 Hz), 5.10
(1H, d, J = 13 Hz), 5.07 (1H, d, J = 10 Hz), 4.83 (1H, d, J = 10 Hz), 4.25 (2H,
q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 2.68 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.30 (3H, t,
J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［（４’－メチルビフェニル－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例９４－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（４’－メチルビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.28 g)を用い、標記化合物(0.070 g, 収率40％)を白色固体として得た。
MS m/z: 392 (M+H)+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, s), 12.03 (1H,
s), 9.47 (1H, t, J = 6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz),
7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 4.15 (2H, s), 3.99 (2H, d, J =
6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.33 (3H, s).
　
（実施例１１２）
（Ｓ）－２－［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル]ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
（１）５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
実施例１－（３）に準じて、（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例１－（１）で得られた５－（ベンジルオキシ）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(3.2 g)を用い、標記化合物(2.9 g, 収率81％)を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.38 (5H, m), 5.12 (2H,
s), 2.71 (3H, s), 1.57 (9H, s).
（２）５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－メトキシ－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－２－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸メチル(1.9 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル]オキシ｝ピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(1.9 g)を用い、標記化合物(1.8 g, 収率78％)を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54 (2H, d, J = 9 Hz),
7.42-7.39 (5H, m), 7.35 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.44 (1H, s), 5.03 (1H, d, J
= 11 Hz), 4.84 (1H, d, J= 11 Hz), 3.68 (3H, s), 2.73 (3H, s), 1.59 (9H, s).
（３）（Ｓ）－２－［（｛５－（ベンジルオキシ）－２メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－メトキシ－２－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－２－メチルピリミジン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル(1.7 g)をメタノール(50 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1 M, 17 mL)を加えた後、６０℃で２時間撹拌した。反応液に塩酸(1 M, 30 mL)を加えた後、生じた沈殿をろ取し、減圧下乾燥することにより、５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－カルボン酸(1.1 g, 収率87％)を白色固体として得た。
５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－カルボン酸(0.19
g)及びＬ－アラニンエチルエステル 塩酸塩(0.15 g)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）(0.44 g)及びトリエチルアミン(0.32 mL)を加えた後、１００℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.15 g, 収率64％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (1H, t, J = 7 Hz), 7.46
(2H, d, J = 8 Hz), 7.42-7.36 (5H, m), 7.28 (2H, d, J = 9 Hz), 5.09 (1H, d, J =
11 Hz), 4.99 (1H, d, J = 11 Hz), 4.76 (1H, q, J = 7 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7
Hz), 4.08 (2H, s), 2.71 (3H, s), 1.54 (3H, d, J = 7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7
Hz).
（４）（Ｓ）－２－［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル]ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸
実施例７－（２）及び１－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（Ｓ）－２－［（｛５－（ベンジルオキシ）－２メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸エチル(0.15 g)を用い、標記化合物(0.11 g, 収率98％)を白色固体として得た。
mp: 161 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.41 (1H, s), 8.41 (1H, d, J
= 7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 4.76 (1H, m), 4.22
(2H, s), 2.64 (3H, s), 1.62 (3H, d, J = 8 Hz).
　
（実施例１１３）
（｛［６－（４－クロロベンジル）－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－エチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－クロロフェニル）酢酸エチル(0.32 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例１０４－（１）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.39 g)を用い、標記化合物(0.22 g, 収率51％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (1H, t, J = 4 Hz),
7.46-7.36 (5H, m), 7.23 (4H, s), 5.44 (1H, s), 5.11 (1H, d, J = 10 Hz), 4.89
(1H, d, J = 10 Hz), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 4.12 (2H,
q, J = 8 Hz), 2.98 (2H, q, J = 8 Hz), 1.35 (3H, t, J = 8 Hz), 1.31 (3H, t, J =
8 Hz), 1.17 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）（｛［６－（４－クロロベンジル）－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１１０－（４）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－クロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－エチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.22 g)を用い、標記化合物(0.10 g, 収率72％)を白色固体として得た。
MS m/z: 350 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.27
(2H, d, J = 8 Hz), 4.16 (2H, s), 4.14 (2H, s), 2.90 (2H, q, J = 8 Hz), 1.34
(3H, t, J = 8 Hz). 
　
（実施例１１４）
（｛［２－エチル－５－ヒドロキシ－６－（４－メチルベンジル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－［２－メトキシ－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－メチルフェニル）酢酸メチル(0.26 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例１０４－（１）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.39 g)を用い、標記化合物(0.17 g, 収率41％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (1H, t, J = 4 Hz),
7.48-7.35 (5H, m), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8 Hz), 5.50 (1H,
s), 5.08 (1H, d, J = 12 Hz), 4.83 (1H, d, J = 12 Hz), 4.24 (2H, q, J = 8 Hz),
4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 3.65 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 8 Hz), 2.31 (3H, s),
1.36 (3H, t, J = 8 Hz), 1.31 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）（｛［２－エチル－５－ヒドロキシ－６－（４－メチルベンジル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１１０－（４）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－［２－メトキシ－１－（４－メチルフェニル）－２－オキソエチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.17 g)を用い、標記化合物(0.075 g, 収率68％)を白色固体として得た。
mp: 155-156 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.19 (2H, d, J = 8 Hz), 7.06
(2H, d, J = 8 Hz), 4.12 (2H, s), 4.11 (2H, s), 2.88 (2H, q, J = 8 Hz), 2.27
(3H, s), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz).
　
（実施例１１５）
（｛［６－（３－クロロベンジル）－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３－クロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－エチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３－クロロフェニル）酢酸エチル(0.32 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例１０４－（１）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.39 g)を用い、標記化合物(0.11 g, 収率26％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (1H, t, J = 4 Hz),
7.46-7.40 (5H, m), 7.30 (1H, s), 7.23-7.16 (3H, m), 5.43 (1H, s), 5.12 (1H, d,
J = 12 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12 Hz), 4.24 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4
Hz), 4.14 (2H, q, J = 8 Hz), 2.99 (2H, q, J = 8 Hz), 1.36 (3H, t, J = 8 Hz),
1.30 (3H, t, J = 8 Hz), 1.17 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）（｛［６－（３－クロロベンジル）－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１１０－（４）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（３－クロロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－エチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.11 g)を用い、標記化合物(0.050 g, 収率70％)を白色固体として得た。
MS m/z: 350 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.36 (1H, s), 7.26-7.19 (3H,
m), 4.16 (2H, s), 4.13 (2H, s), 2.90 (2H, q, J = 8 Hz), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz).
　
（実施例１１６）
（｛［２－エチル－５－ヒドロキシ－６－（２－ナフチルメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－エチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに２－ナフチル酢酸ベンジル(0.44
g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例１０４－（１）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.39 g)を用い、標記化合物(0.12 g, 収率24％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (1H, t, J = 5 Hz),
7.81-7.75 (2H, m), 7.72-7.65 (2H, m), 7.54-7.50 (1H, m), 7.47-7.41 (2H, m),
7.39-7.20 (10H, m), 5.73 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 13 Hz), 5.11 (1H, d, J = 13
Hz), 5.08 (1H, d, J = 11 Hz), 4.74 (1H, d, J = 11 Hz), 4.24 (2H, q, J = 8 Hz),
4.20 (2H, d, J = 5 Hz), 2.96 (2H, q, J = 8 Hz), 1.34 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29
(3H, t, J = 8 Hz).
（２）（｛［２－エチル－５－ヒドロキシ－６－（２－ナフチルメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例９４－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－エチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.12 g)を用い、標記化合物(0.027 g, 収率38％)を白色固体として得た。
MS m/z: 366 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.78-7.41 (7H, m), 4.34 (2H,
s), 4.12 (2H, s), 2.89 (2H, q, J = 8 Hz), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz).
　
（実施例１１７）
（｛［６－（ビフェニル－４－イルメチル）－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（１－ビフェニル－４－イル－２－メトキシ－２－オキソエチル）－２－エチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに４－ビフェニル－４－イル酢酸メチル(0.36 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例１０４－（１）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.39 g)を用い、標記化合物(0.19 g, 収率42％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (1H, t, J = 4 Hz),
7.57-7.35 (14H, m), 5.56 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 12 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12
Hz), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 3.68 (3H, s), 3.00 (2H, q,
J = 8 Hz), 1.38 (3H, t, J = 8 Hz), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）（｛［６－（ビフェニル－４－イルメチル）－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１１０－（４）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－（１－ビフェニル－４－イル－２－メトキシ－２－オキソエチル）－２－エチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.19 g)を用い、標記化合物(0.097 g, 収率74％)を白色固体として得た。
MS m/z: 392 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52
(2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.29 (5H, m), 4.21 (2H, s), 4.13 (2H, s), 2.91 (2H, q,
J = 8 Hz), 1.34 (3H, t, J = 8 Hz).
　
（実施例１１８）
（｛［６－（４－クロロ－３－メチルベンジル）－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－エチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに実施例９６－（２）で得られた（４－クロロ－３－メチルフェニル）酢酸エチル(0.34 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例１０４－（１）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.39 g)を用い、標記化合物(0.039 g, 収率9％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (1H, t, J = 4 Hz),
7.45-7.38 (5H, m), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.12 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8
Hz), 5.42 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 12 Hz), 4.83 (1H, d, J = 12 Hz), 4.25 (2H,
q, J = 8 Hz), 4.22 (2H, d, J = 4 Hz), 4.16-4.12 (2H, m), 2.98 (2H, q, J = 8 Hz),
2.28 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 8 Hz), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz), 1.17 (3H, t, J =
8 Hz).
（２）（｛［６－（４－クロロ－３－メチルベンジル）－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１１０－（４）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－エチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.039 g)を用い、標記化合物(0.015 g, 収率59％)を白色固体として得た。
MS m/z: 364 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.25 (1H, s), 7.23 (1H, d, J =
8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 4.12 (2H, s), 4.11 (2H, s), 2.89 (2H, q, J = 8
Hz), 2.31 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 8 Hz).
　
（実施例１１９）
［（｛６－［（５－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
（１）（５－フルオロ－２－ナフチル）酢酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
（５－フルオロ－２－ナフチル）アセトニトリル(0.34 g)を酢酸(3 mL)に溶解し、濃塩酸(6 mL)を加えた後、１００℃で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、（５－フルオロ－２－ナフチル）酢酸を得た。これをアセトニトリル(5 mL)に溶解し、臭化ベンジル(0.26 mL)及び炭酸カリウム(0.50 g)を加えた後、窒素雰囲気下、３０分間加熱還流した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.46 g, 収率88％)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.07 (1H, d, J = 9 Hz), 7.75
(1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9 Hz), 7.41-7.32 (6H, m),
7.13 (1H, dd, J = 11 Hz, 8 Hz), 5.16 (2H, s), 3.85 (2H, s).
（２）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（５－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（５－フルオロ－２－ナフチル）酢酸ベンジル(0.29 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.21 g, 収率67％)を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 5 Hz), 8.02
(1H, d, J = 9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9
Hz), 7.39-7.30 (9H, m), 7.25-7.23 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J = 11 Hz, 8 Hz), 5.70
(1H, s), 5.21 (1H, d, J = 12 Hz), 5.11 (1H, d, J = 12 Hz), 5.08 (1H, d, J = 10
Hz), 4.80 (1H, d, J = 10 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5 Hz),
2.69 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛６－［（５－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例９４－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（５－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.21 g)を用い、標記化合物(0.10 g, 収率79％)を白色固体として得た。
mp: 193-196 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.59-7.56 (2H, m), 7.38-7.33
(1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 11 Hz, 8 Hz), 4.35 (2H, s), 4.27 (2H, d, J = 6 Hz),
2.64 (3H, s).
　
（実施例１２０）
［（｛６－［（６－クロロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
（１）（６－クロロ－２－ナフチル）酢酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
実施例１０８－（１）、１０８－（２）及び９４－（１）から９４－（４）に準じて、４－クロロ－３－エチルフェノールの代わりに６－クロロ－２－ナフトール(1.3 g)を用い、標記化合物(0.40 g, 収率31％)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (1H, d, J = 2 Hz),
7.74-7.70 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9 Hz, 2
Hz), 7.36-7.30 (5H, m), 5.16 (2H, s), 3.83 (2H, s).
（２）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－クロロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（６－クロロ－２－ナフチル）酢酸ベンジル(0.31 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.33 g, 収率定量的)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, t, J = 6 Hz), 7.78
(1H, d, J = 2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63-7.59 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J =
8 Hz, 2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.35-7.29 (8H, m), 7.25-7.22 (2H,
m), 5.68 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 13 Hz), 5.11 (1H, d, J = 13 Hz), 5.08 (1H,
d, J = 10 Hz), 4.78 (1H, d, J = 10 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J
= 6 Hz), 2.68 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz). 
（３）［（｛６－［（６－クロロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１１０－（４）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－クロロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.33 g)を用い、標記化合物(0.048 g, 収率26％)を白色固体として得た。
mp: 207-210 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.78-7.76 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9 Hz),
7.54 (1H, d, J = 9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 4.33 (2H, s), 4.28 (2H,
d, J = 6 Hz), 2.64 (3H, s).
　
（実施例１２１）
［（｛６－［（２－フルオロビフェニル－４－イル）メチル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（２－フルオロビフェニル－４－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（２－フルオロビフェニル－４－イル）酢酸エチル(0.26 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.26 g)を用い、標記化合物(0.096 g, 収率33％)を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J = 6 Hz), 7.51
(2H, d, J = 9 Hz), 7.47-7.31 (9H, m), 7.14 (1H, dd, J = 12 Hz, 2 Hz), 7.10 (1H,
dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.49 (1H, s), 5.14 (1H, d, J = 11 Hz), 4.95 (1H, d, J= 11
Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz),
2.73 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛６－［（２－フルオロビフェニル－４－イル）メチル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（２－フルオロビフェニル－４－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.096 g)を用い、標記化合物(0.051 g, 収率81％)を白色固体として得た。
mp: 208-209 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, s), 8.46 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7 Hz), 7.35 (2H, t, J = 8
Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 11 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6
Hz), 4.21 (2H, s), 2.65 (3H, s).
　
（実施例１２２）
（｛［６－（３－クロロ－４－イソプロピルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
（１）２－クロロ－１－イソプロペニル－４－メトキシベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
臭化メチルトリフェニルホスフォニウム(3.5 g)をテトラヒドロフラン(10 mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、－７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(1.0 M, 12 mL)を滴下した後、同温で１５分間、次いで０℃で４０分間撹拌した。反応液に０℃で１－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）エタノン(0.91 g)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)を加えた後、室温で４．５時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.70 g, 収率78％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.12 (1H, d, J = 9 Hz), 6.91
(1H, d, J = 3 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 5.20 (1H, s), 4.94 (1H, s),
3.79 (3H, s), 2.08 (3H, s).
（２）３－クロロ－４－イソプロピルフェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
２－クロロ－１－イソプロペニル－４－メトキシベンゼン(0.78 g)を酢酸エチル(5 mL)に溶解し、５％パラジウム－活性炭素(10 mg)を加えた後、水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応液に５％パラジウム－活性炭素(0.17 g)を順次加えた後、さらに１０時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２－クロロ－１－イソプロピル－４－メトキシベンゼンを得た。これをジクロロメタン(8 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、－７８℃で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1.0 M, 5.7 mL)を滴下した後、５時間かけて徐々に室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物(0.65 g, 収率89％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15 (1H, d, J = 9 Hz), 6.86
(1H, d, J = 3 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 4.73 (1H, s), 3.32 (1H, m),
1.21 (6H, d, J = 7 Hz).
（３）（３－クロロ－４－イソプロピルフェニル）酢酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
実施例１０８－（１）、１０８－（２）及び９４－（１）から９４－（４）に準じて、４－クロロ－３－エチルフェノールの代わりに３－クロロ－４－イソプロピルフェノール(0.65 g)を用い、標記化合物(0.58 g, 収率50％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.31 (5H, m), 7.28 (1H,
d, J = 2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.14 (2H,
s), 3.61 (2H, s), 3.38 (1H, m), 1.23 (6H, d, J = 7 Hz).
（４）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（３－クロロ－４－イソプロピルフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３－クロロ－４－イソプロピルフェニル）酢酸ベンジル(0.30 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.28 g, 収率89％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz),
7.39-7.29 (8H, m), 7.26-7.18 (4H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.44 (1H,
s), 5.20 (1H, d, J = 13 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13 Hz), 5.07 (1H, d, J = 11 Hz),
4.83 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 3.35
(1H, m), 2.67 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.21 (6H, d, J = 7 Hz).
（５）（｛［６－（３－クロロ－４－イソプロピルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（３－クロロ－４－イソプロピルフェニル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.28 g)を用い、標記化合物(0.079 g, 収率48％)を白色固体として得た。
mp: 94-97 ℃;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.29 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.19 (1H, d, J
= 8 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz), 4.11 (2H, s), 3.34 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.21
(6H, d, J = 7 Hz).
　
（実施例１２３）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［（２－メチルビフェニル－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（２－メチルビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（２－メチルビフェニル－４－イル）酢酸エチル(0.50 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.45 g)を用い、標記化合物(0.47 g, 収率79％)を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J = 6 Hz), 7.46
(2H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.27 (8H, m), 7.19-7.13 (3H, m), 5.51 (1H, s), 5.12
(1H, d, J = 11 Hz), 4.84 (1H, d, J= 11 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H,
d, J = 6 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7 Hz), 2.74 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.30 (3H, t,
J = 7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［（２－メチルビフェニル－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（２－メチルビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.47 g)を用い、標記化合物(0.26 g, 収率81％)を白色固体として得た。
mp: 95-96 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.37 (1H, s), 8.46 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7 Hz), 7.32-7.23 (5H, m), 7.14 (1H, d, J = 7 Hz),
4.28 (2H, d, J = 6 Hz), 4.20 (2H, s), 2.66 (3H, s), 2.23 (3H, s).
　
（実施例１２４）
（｛［２－シクロプロピル－６－（３，４－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロピル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
実施例１－（１）から１－（３）に準じて、エタンイミダミド 塩酸塩の代わりにシクロプロパンカルボキシミダミド 塩酸塩(2.8 g)を用い、標記化合物(6.5 g, 収率53％)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (1H, t, J = 5 Hz),
7.51-7.35 (5H, m), 5.19 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5
Hz), 2.29-2.25 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19-1.13 (4H, m).
（２）（｛［２－シクロプロピル－６－（３，４－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（１）及び９４－（６）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３，４－ジクロロフェニル）酢酸ベンジル(0.47 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロピル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.40 g)を用い、標記化合物(0.19 g, 収率60％)を白色固体として得た。
MS m/z: 396 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.48 (1H, d, J = 2 Hz), 7.41
(1H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 4.12 (2H, s), 4.11 (2H, s),
2.22-2.15 (1H, m), 1.05-0.96 (4H, m).
　
（実施例１２５）
［（｛２－エチル－６－［（６－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－エチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに実施例９４－（４）で得られた（６－フルオロ－２－ナフチル）酢酸ベンジル(0.47 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例１０４－（１）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.39 g)を用い、標記化合物(0.18 g, 収率35％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (1H, t, J = 5 Hz),
7.73-7.60 (3H, m), 7.56-7.50 (1H, m), 7.43-7.18 (12H, m), 5.69 (1H, s), 5.17
(1H, d, J = 13 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13 Hz), 5.08 (1H, d, J = 10 Hz), 4.74 (1H,
d, J = 10 Hz), 4.23 (2H, q, J = 8 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5 Hz), 2.95 (2H, q, J =
8 Hz), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz), 1.29 (3H, t, J = 8 Hz).
（２）［（｛２－エチル－６－［（６－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例９４－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－エチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.18 g)を用い、標記化合物(0.071 g, 収率65％)を白色固体として得た。
mp: 222-223 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.85-7.80 (1H, m), 7.79 (1H,
s), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8 Hz, 4
Hz), 7.24 (1H, dt, J = 8 Hz, 4 Hz), 4.32 (2H, s), 4.12 (2H, s), 2.90 (2H, q, J
= 8 Hz), 1.33 (3H, t, J = 8 Hz).
　
（実施例１２６）
［（｛６－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
（１）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－エトキシ－２－オキソエチル｝－２－エチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに実施例１０２－（１）で得られた［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル(0.43 g)、及び（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチルの代わりに実施例１０４－（１）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－エチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.39 g)を用い、標記化合物(0.23 g, 収率47％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (1H, t, J = 4 Hz), 7.64
(1H, s), 7.45-7.35 (7H, m), 5.42 (1H, s), 5.14 (1H, d, J = 12 Hz), 5.03 (1H, d,
J = 12 Hz), 4.25 (2H, q, J = 8 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4 Hz), 4.14 (2H, m), 2.97
(2H, q, J = 8 Hz), 1.34 (3H, t, J = 8 Hz), 1.30 (3H, t, J = 8 Hz), 1.17 (3H, t,
J = 8 Hz).
（２）［（｛６－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－２－エチル－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例１１０－（４）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛１－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－エトキシ－２－オキソエチル｝－２－エチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.23 g)を用い、標記化合物(0.11 g, 収率72％)を白色固体として得た。
mp: 173-174 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.77 (1H, s), 7.56 (1H, d, J =
8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8 Hz), 4.23 (2H, s), 4.13 (2H, s), 2.89 (2H, q, J = 8
Hz), 1.32 (3H, t, J = 8 Hz).
　
（実施例１２７）
［（｛６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
（１）［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
実施例９４－（４）に準じて、（６－フルオロ－２－ナフチル）アセトニトリルの代わりに［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル(1.0 g)を用い、標記化合物(1.3 g, 収率87％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.56 (1H, t, J = 8 Hz),
7.39-7.31 (5H, m), 7.18-7.15 (2H, m), 5.16 (2H, s), 3.72 (2H, s).
（２）（｛[５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－（ベンジルオキシ）－１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソエチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸ベンジル(0.31 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.27 g, 収率85％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz), 7.45
(1H, t, J = 8 Hz), 7.38-7.30 (8H, m), 7.24-7.20 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 11
Hz), 7.04 (1H, d, J = 8 Hz), 5.46 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 13 Hz), 5.10 (1H,
d, J = 11 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13 Hz), 4.99 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25 (2H, q, J
= 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 2.66 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例９４－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛[５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－（ベンジルオキシ）－１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソエチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.27 g)を用い、標記化合物(0.11 g, 収率67％)を白色固体として得た。
mp: 205 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 11
Hz), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz), 4.21 (2H, s), 2.64 (3H, s).
　
（実施例１２８）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
（１）４－（ブロモメチル）－２－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
実施例９４－（１）及び９４－（２）に準じて、６－フルオロ－２－ナフトエ酸メチルの代わりに３－メチル－４－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル(2.3 g)を用い、標記化合物(2.5 g, 収率94％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (1H, d, J = 8 Hz),
7.32-7.28 (2H, m), 4.45 (2H, s), 2.49 (3H, s).
（２）［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
４－（ブロモメチル）－２－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン(2.5 g)をアセトニトリル(20 mL)に溶解し、シアン化テトラエチルアンモニウム(1.8 g)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(1.1 g, 収率57％)を油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (1H, d, J = 8 Hz),
7.29-7.23 (2H, m), 3.78 (2H, s), 2.51 (3H, s).
（３）［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル(1.1 g)をエタノール(5 mL)に溶解し、水酸化カリウム水溶液(2 M, 10 mL)を加えた後、８０℃で２０分間攪拌し、次いで室温で一晩放置した。反応液を再び８０℃で４時間撹拌した後、０℃で濃塩酸を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸を得た。これをアセトニトリル(10 mL)に溶解し、ベンジルブロミド(1.3 mL)及び炭酸カリウム(1.5 g)を加えた後、窒素雰囲気下、６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.52 g, 収率31％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, d, J = 8 Hz),
7.38-7.31 (5H, m), 7.19-7.17 (2H, m), 5.15 (2H, s), 3.67 (2H, s), 2.46 (3H, s).
（４）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－（ベンジルオキシ）－１－［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソエチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸ベンジル(0.31 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.29 g, 収率91％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz), 7.49
(1H, d, J = 8 Hz), 7.36-7.30 (8H, m), 7.24-7.22 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8
Hz), 7.12 (1H, s), 5.49 (1H, s), 5.20 (1H, d, J = 13 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13
Hz), 5.08 (1H, d, J = 11 Hz), 4.85 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz),
4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 2.67 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz).
（５）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－（ベンジルオキシ）－１－［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソエチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.29 g)を用い、標記化合物(0.14 g, 収率82％)を白色固体として得た。
mp: 169 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.33 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9 Hz), 7.28-7.25 (2H, m), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz),
4.18 (2H, s), 2.64 (3H, s), 2.44 (3H, s).
　
（実施例１２９）
［（｛６－［（４’－フルオロ－２－メチルビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
（１）４’－フルオロ－２－メチルビフェニル－４－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
４－ブロモ－３－メチル安息香酸メチル(3.8 g)及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸(3.5 g)をトルエン(80 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.97 g)及び炭酸ナトリウム(3.6 g)を加えた後、３時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(4.5 g, 収率定量的)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (1H, s), 7.89 (1H, d, J =
8 Hz), 7.30-7.26 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 3.93
(3H, s), 2.30 (3H, s).
（２）（４’－フルオロ－２－メチルビフェニル－４－イル）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
実施例９４－（１）、９４－（２）、１２８－（２）及び９５－（３）に準じて、６－フルオロ－２－ナフトエ酸メチルの代わりに４’－フルオロ－２－メチルビフェニル－４－カルボン酸メチル(4.5 g)を用い、標記化合物(2.7 g, 収率54％)を無色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27 (1H, d, J = 6 Hz), 7.25
(1H, d, J = 6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 2 Hz), 7.09 (2H, t, J = 9
Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 3.62 (2H, s), 2.24 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7
Hz).
（３）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（４’－フルオロ－２－メチルビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４’－フルオロ－２－メチルビフェニル－４－イル）酢酸エチル(0.53 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.45 g)を用い、標記化合物(0.54 g, 収率88％)を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz), 7.47
(2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.42-7.36 (3H, m), 7.26-7.05 (7H, m), 5.50 (1H, s),
5.12 (1H, d, J = 11 Hz), 4.87 (1H, d, J= 11 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23
(2H, d, J = 5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 2.73 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.31 (3H,
t, J = 7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz).
（４）［（｛６－［（４’－フルオロ－２－メチルビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（４’－フルオロ－２－メチルビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.54 g)を用い、標記化合物(0.30 g, 収率84％)を白色固体として得た。
mp: 99-100 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.37 (1H, s), 8.46 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.27-7.22 (4H, m), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.07 (2H, t, J = 9 Hz), 4.29
(2H, d, J = 6 Hz), 4.20 (2H, s), 2.67 (3H, s), 2.21 (3H, s).
　
（実施例１３０）
｛［（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
（１）１－クロロ－４－［（メトキシメトキシ）メチル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール(1.1 g)をテトラヒドロフラン(80 mL)に溶解し、０℃で水素化ナトリウム(0.25 g)を加え１時間撹拌した後、同温でクロロメチルメチルエーテル(0.45
mL)を加え３時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(1.1 g, 収率88％)を無色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (1H, s), 7.50-7.44 (2H,
m), 4.72 (2H, s), 4.60 (2H, s), 3.41 (3H, s).
（２）４－［（メトキシメトキシ）メチル］－２－（トリフルオロメチル）ビフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
１－クロロ－４－［（メトキシメトキシ）メチル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン(0.56 g)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(1.1 M, 4.1 mL)及び１，３－ビス（２,６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）－（３－クロロピリジル）パラジウムジクロリド(0.0015 g)を加えた後、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、有機物を酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.62 g, 収率95％)を無色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (1H, s), 7.55 (1H, d, J =
8 Hz), 7.41-7.38 (3H, m), 7.34-7.30 (3H, m), 4.77 (2H, s), 4.69 (2H, s), 3.45
(3H, s).
（３）［２－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
４－［（メトキシメトキシ）メチル］－２－（トリフルオロメチル）ビフェニル(0.84 g)をメタノール(20 mL)に溶解し、塩酸(10％,
4.0 mL)を加えた後、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、有機物を酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(0.64 g, 収率89％)を無色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (1H, s), 7.57 (1H, d, J =
8 Hz), 7.42-7.38 (3H, m), 7.35-7.31 (3H, m), 4.82 (2H, d, J = 6 Hz), 1.80 (1H,
t, J = 6 Hz).
（４）［２－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
実施例９４－（２）、１２８－（２）及び９５－（３）に準じて、（６－フルオロ－２－ナフチル）メタノールの代わりに［２－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］メタノール(0.64 g)を用い、標記化合物(0.39 g, 収率50％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (1H, d, J = 2 Hz), 7.49
(1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.41-7.37 (3H, m), 7.32-7.29 (3H, m), 4.21 (2H, q, J
= 7 Hz), 3.71 (2H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz).
（５）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－エトキシ－２－オキソ－１－［２－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］エチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［２－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］酢酸エチル(0.39 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.28 g)を用い、標記化合物(0.34 g, 収率84％)を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (1H, t, J = 6 Hz), 7.66
(1H, d, J = 2 Hz), 7.49-7.45 (3H, m), 7.43-7.37 (6H, m), 7.29 (2H, dd, J = 7
Hz, 3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8 Hz), 5.51 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 11 Hz), 5.05
(1H, d, J= 11 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 4.18 (2H, q,
J = 7 Hz), 2.73 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7 Hz).
（６）｛［（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－｛［２－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－エトキシ－２－オキソ－１－［２－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］エチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.34 g)を用い、標記化合物(0.20 g, 収率84％)を白色固体として得た。
mp: 142-143 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, s), 8.46 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 -7.35 (3H, m),
7.28 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz),
4.27 (2H, s), 2.66 (3H, s).
　
（実施例１３１）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
（１）［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
実施例１１９－（１）に準じて、（５－フルオロ－２－ナフチル）アセトニトリルの代わりに［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル(0.86 g)を用い、標記化合物(1.7 g, 収率定量的)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.52 (1H, s), 7.38-7.31 (6H,
m), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 5.14 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.46 (3H, s).
（２）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－（ベンジルオキシ）－１－［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソエチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸ベンジル(0.31 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.31 g, 収率97％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz), 7.52
(1H, s), 7.39-7.29 (9H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 5.48
(1H, s), 5.18 (1H, d, J = 13 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13 Hz), 5.06 (1H, d, J = 11
Hz), 4.92 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz),
2.66 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例９４－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－（ベンジルオキシ）－１－［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－オキソエチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.31 g)を用い、標記化合物(0.15 g, 収率82％)を白色固体として得た。
mp: 162 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.31 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8 Hz), 4.29
(2H, d, J = 6 Hz), 4.18 (2H, s), 2.63 (3H, s), 2.43 (3H, s).
　
（実施例１３２）
（｛［６－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（４－クロロ－３－フルオロフェニル）酢酸エチル(0.22 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.26 g, 収率94％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J = 5 Hz),
7.45-7.37 (5H, m), 7.27 (1H, t, J = 8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 11 Hz, 2 Hz), 6.96
(1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.39 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 11 Hz), 4.46 (1H, d, J
= 11 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5 Hz), 4.16-4.10 (2H, m),
2.71 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例１１０－（４）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４’，６－ジクロロビフェニル－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.26 g)を用い、標記化合物(0.047 g, 収率28％)を白色固体として得た。
mp: 209-210 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.33 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 10 Hz, 2 Hz), 7.10 (1H, dd,
J = 8 Hz, 2 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6 Hz), 4.14 (2H, s), 2.63 (3H, s).
　
（実施例１３３）
［（｛６－［（２－クロロ－４’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
（１）２－クロロ－４’－フルオロ－４－メチルビフェニル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
１－ブロモ－２－クロロ－４－メチルベンゼン(2.5 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、窒素気流下、－７８℃でｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液(1.6 M, 8.6 mL)を滴下した後、同温で２時間攪拌した。反応液に－７８℃でほう酸トリメチル(4.1 mL)を滴下し、同温で３時間攪拌した後、徐々に室温まで昇温した。反応液に塩酸(10％, 30 mL)を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した後、減圧下溶媒を留去することにより、（２－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸(2.0 g, 収率96％)を白色固体として得た。
１－フルオロ－４－ヨードベンゼン(3.0 g)及び（２－クロロ－４－メチルフェニル）ボロン酸(2.0 g)をトルエン(100 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体(0.70 g)及び炭酸ナトリウム(2.6 g)を加えた後、３時間加熱還流した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(2.2 g, 収率83％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz),
7.39 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7.29 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.12-7.08
(3H, m), 2.37 (3H, s).
（２）（２－クロロ－４’－フルオロビフェニル－４－イル）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
実施例９５－（１）、１２８－（２）及び９５－（３）に準じて、２－クロロ－４－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２－クロロ－４’－フルオロ－４－メチルビフェニル(2.2 g)を用い、標記化合物(0.38 g, 収率13％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47 (1H, s), 7.44-7.31 (3H,
m), 7.30 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.13 (2H, t, J = 9 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7
Hz), 3.78 (2H, s), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（２－クロロ－４’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（２－クロロ－４’－フルオロビフェニル－４－イル）酢酸エチル(0.38 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.29 g)を用い、標記化合物(0.21 g, 収率54％)を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J = 6 Hz), 7.47
(2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.43-7.35 (6H, m), 7.25-7.20 (2H, m),7.10 (2H, t, J =
9 Hz), 5.45 (1H, s), 5.14 (1H, d, J = 11 Hz), 4.98 (1H, d, J= 11 Hz), 4.26 (2H,
q, J = 7 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.21 (2H, d, J = 6 Hz), 2.73 (3H, s),
1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7 Hz).
（４）［（｛６－［（２－クロロ－４’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（２－クロロ－４’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.21 g)を用い、標記化合物(0.070 g, 収率47％)を白色固体として得た。
mp: 156-157 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.35 (1H, s), 8.46 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 7.32 (1H, dd, J
= 8 Hz, 2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, t, J = 9 Hz), 4.30 (2H, d, J =
6 Hz), 4.19 (2H, s), 2.66 (3H, s).
　
（実施例１３４）
［（｛６－［（２－クロロ－３’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
（１）（２－クロロ－３’－フルオロビフェニル－４－イル）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
実施例１３３－（１）、９５－（１）、１２８－（２）及び９５－（３）に準じて、１－フルオロ－４－ヨードベンゼンの代わりに１－フルオロ－３－ヨードベンゼン(2.7 g)を用い、標記化合物(0.42 g, 収率12％)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.37 (2H, m), 7.29 (1H,
d, J = 8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, dd, J =
8 Hz, 2 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7 Hz), 3.64 (2H, s), 1.29
(3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（２－クロロ－３’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（２－クロロ－３’－フルオロビフェニル－４－イル）酢酸エチル(0.42 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.32 g)を用い、標記化合物(0.20 g, 収率47％)を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J = 6 Hz), 7.47
(2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.43-7.35 (5H, m), 7.24 (2H, d, J = 2 Hz), 7.18 (1H,
d, J = 7 Hz), 7.14 (1H, dt, J = 10 Hz, 2 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 10 Hz, 2 Hz),
5.45 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 11 Hz), 4.98 (1H, d, J= 11 Hz), 4.27 (2H, q, J =
7 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20 (2H, d, J = 6 Hz), 2.73 (3H, s), 1.31 (3H,
t, J = 7 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7 Hz).
（３）［（｛６－［（２－クロロ－３’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（２－クロロ－３’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.20 g)を用い、標記化合物(0.060 g, 収率41％)を白色固体として得た。
mp: 189-190 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.36 (1H, s), 8.46 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.49 (1H, s), 7.40-7.32 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.18 (1H, d,
J = 8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 4.30 (2H, d, J = 6
Hz), 4.19 (2H, s), 2.66 (3H, s).
　
（実施例１３５）
［（｛６－［（３’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（３’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
実施例９１－（２）に準じて、（４－フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（３－フルオロフェニル）ボロン酸(0.13
g)及び実施例９１－（１）で得られた［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［１－（４－ブロモフェニル）－２－エトキシ－２－オキソエチル]－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.26 g)を用い、標記化合物(0.19 g, 収率70％)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J = 6 Hz),
7.50-7.46 (2H, m), 7.43-7.32 (8H, m), 7.25 (2H, dd, J = 10 Hz, 2 Hz), 7.01 (1H,
dt, J = 8 Hz, 2 Hz), 5.54 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 11 Hz), 4.91 (1H, d, J= 11
Hz), 4.27 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6 Hz),
2.72 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛６－［（３’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（３’－フルオロビフェニル－４－イル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.19 g)を用い、標記化合物(0.078 g, 収率63％)を白色固体として得た。
mp: 214-216 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.34 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9 Hz), 7.40-7.32 (2H, m),
7.26-7.23 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz), 4.23 (2H,
s), 2.65 (3H, s).
　
（実施例１３６）
［（｛５－ヒドロキシ－６－［（６－メトキシ－２－ナフチル）メチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（６－メトキシ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに(６－メトキシ－２－ナフチル)酢酸エチル(0.14 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.13 g)を用い、標記化合物(0.11 g, 収率66％)を無色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.67
(1H, d, J = 9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7
Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.43-7.35 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 9 Hz),
7.10 (1H, s), 5.64 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 11 Hz), 4.75 (1H, d, J= 11 Hz),
4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 4.22 (2H, d, J = 6 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7 Hz), 3.90
(3H, s), 2.73 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－６－［（６－メトキシ－２－ナフチル）メチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－１－（６－メトキシ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.11 g)を用い、標記化合物(0.056 g, 収率80％)を白色固体として得た。
mp: 212-213 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.33 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.73 (1H, s), 7.66 (2H, t, J = 9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz),
7.12-7.08 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.29 (2H, d, J = 6 Hz), 3.90 (3H, s), 2.64
(3H, s).
　
（実施例１３７）
（｛［６－（１－ベンゾチオフェン－３－イルメチル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
（１）［（｛６－［１－（１－ベンゾチオフェン－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－５－（ベンジルオキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに１－ベンゾチオフェン－３－イル酢酸エチル(0.44 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.44 g)を用い、標記化合物(0.19 g, 収率35％)を無色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (1H, t, J = 6 Hz), 7.83
(1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7 Hz), 7.38 (1H, s), 7.34-7.27 (7H, m),
5.94 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 10 Hz), 4.91 (1H, d, J= 10 Hz), 4.26 (2H, q, J =
7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 6 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 2.71 (3H, s), 1.30 (3H,
t, J = 7 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）（｛［６－（１－ベンゾチオフェン－３－イルメチル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛６－［１－（１－ベンゾチオフェン－３－イル）－２－エトキシ－２－オキソエチル］－５－（ベンジルオキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.19 g)を用い、標記化合物(0.10 g, 収率86％)を白色固体として得た。
mp: 144-145 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.41 (1H, s), 8.44 (1H, t, J =
6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.31 (2H, m), 7.28
(1H, s), 4.41 (2H, s), 4.25 (2H, d, J = 6 Hz), 2.62 (3H, s).
　
（実施例１３８）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［（３’－メチルビフェニル－４－イル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
実施例７２－（１）及び７２－（２）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（３’－メチルビフェニル－４－イル）酢酸ベンジル(0.48 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.36 g)を用い、標記化合物(0.13 g, 収率43％)を白色固体として得た。
mp: 148-149 ℃;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.88 (1H, s), 12.04 (1H,
s), 9.47 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.40 (1H, d,
J = 8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8
Hz), 4.16 (2H, s), 3.99 (2H, d, J = 6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.26 (3H, s).
　
（実施例１３９）
｛［（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－｛［６－（トリフルオロメチル）－２－ナフチル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
（１）６－（トリフルオロメチル）－２－ナフトエ酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
６－ヨード－２－ナフトエ酸メチル(2.5 g)をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(25 mL)に溶解し、クロロジフルオロ酢酸メチル(1.7 mL)、フッ化カリウム(0.55 g)及びヨウ化銅(Ｉ)(1.8
g)を加えた後、１２０℃で２０時間撹拌した。反応液に水を加え生じた沈殿物をろ別した後、ろ液に酢酸エチルを加え有機物を抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(2.0 g, 収率98％)を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (1H, s), 8.19 (1H, s),
8.17 (1H, d, J = 9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 7.72
(1H, d, J = 9 Hz), 4.01 (3H, s).
（２）［６－（トリフルオロメチル）－２－ナフチル］酢酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
実施例９４－（１）、９４－（２）、１２８－（２）及び１１９－（１）に準じて、６－フルオロ－２－ナフトエ酸メチルの代わりに６－（トリフルオロメチル）－２－ナフトエ酸メチル(2.0 g)を用い、標記化合物(0.83 g, 収率31％)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (1H, s), 7.91-7.88 (2H,
m), 7.79 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36-7.32
(5H, m), 5.16 (2H, s), 3.87 (2H, s).
（３）（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ナフチル］エチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに［６－（トリフルオロメチル）－２－ナフチル］酢酸ベンジル(0.34 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.24 g, 収率71％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.34 (1H, t, J = 6 Hz), 8.10
(1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9 Hz), 7.67 (1H, s),
7.62-7.57 (2H, m), 7.37-7.29 (8H, m), 7.25-7.23 (2H, m), 5.70 (1H, s), 5.22
(1H, d, J = 12 Hz), 5.11 (1H, d, J = 12 Hz), 5.09 (1H, d, J = 11 Hz), 4.83 (1H,
d, J = 11 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7 Hz), 4.20 (2H, d, J = 6 Hz), 2.68 (3H, s),
1.29 (3H, t, J = 7 Hz).
（４）｛［（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－｛［６－（トリフルオロメチル）－２－ナフチル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸
実施例９４－（６）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－（ベンジルオキシ）－１－（６－フルオロ－２－ナフチル）－２－オキソエチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに（｛［５－（ベンジルオキシ）－６－｛２－（ベンジルオキシ）－２－オキソ－１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ナフチル］エチル｝－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.24 g)を用い、標記化合物(0.10 g, 収率67％)を白色固体として得た。
mp: 187 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.38 (1H, s), 8.44 (1H, t, J
= 6 Hz), 8.09 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 9 Hz), 7.86-7.83 (2H, m), 7.63-7.58
(2H, m), 4.37 (2H, s), 4.27 (2H, d, J = 6 Hz), 2.64 (3H, s).
　
（実施例１４０）
［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［（５－フェニル－２－チエニル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
（１）［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（５－フェニル－２－チエニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
実施例７２－（１）に準じて、（３，４，５－トリフルオロフェニル）酢酸エチルの代わりに（５－フェニル－２－チエニル）酢酸エチル(0.46 g)及び実施例１－（３）で得られた（｛［５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－６－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸エチル(0.44 g)を用い、標記化合物(0.39 g, 収率70％)を黄色無定形固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (1H, t, J = 6 Hz), 7.56
(2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.41-7.33 (5H, m), 7.25 (1H,
t, J = 8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3 Hz), 5.79 (1H, s),
5.15 (1H, d, J = 11 Hz), 5.02 (1H, d, J = 11 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7 Hz), 4.23
(2H, d, J = 6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 2.74 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7
Hz), 1.18 (3H, t, J = 7 Hz).
（２）［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［（５－フェニル－２－チエニル）メチル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
実施例７２－（２）に準じて、［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（３，４，５－トリフルオロフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチルの代わりに［（｛５－（ベンジルオキシ）－６－［２－エトキシ－２－オキソ－１－（５－フェニル－２－チエニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル(0.39 g)を用い、標記化合物(0.031 g, 収率12％)を黄色固体として得た。
mp: 153 ℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.28 (1H, s), 8.45 (1H, t, J
= 6 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.33 (2H, t, J = 8 Hz), 7.23 (1H, m),
7.12 (1H, d, J = 4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 4 Hz), 4.37 (2H, s), 4.29 (2H, d, J =
6 Hz), 2.65 (3H, s).
　
（試験例１）
　本発明の化合物の有用性（薬理活性）は以下の試験により確認した。
　ヒト肝癌由来Hep3B細胞株（ATCC, Manassas,
VA）を用いて被験化合物のin vitro エリスロポエチン（EPO）誘導活性を評価した。Hep3B細胞を10％FBS（ウシ胎児血清）存在下DMEM（Dulbecco's modified Eagle's medium）中37℃で、一晩培養した（24-wellプレート、1.0×105cells/well）。0.5％DMSO（dimethyl sulfoxide）に溶解した被験化合物(濃度を12.5μMに調製)又は溶媒対照（Control：0.5% DMSO）を含む新鮮なDMEM（+10% FBS）に交換した後、37℃で24時間培養した。培養上清を回収した後、human EPO ELISA kits（StemCell Technologies）を用いて、培養上清中のEPO濃度を定量した。被験化合物のEPO濃度は、ControlにおけるEPO濃度の倍数で表した。
　結果を表１に示す。本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＰＯ産生能を示し、貧血の治療又は予防のための医薬として有用である。

［表１］
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
被験化合物　　　　　ＥＰＯ濃度（倍）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
Control (0.5%DMSO)　　　　１
実施例１７　　　　　　　９８
実施例４４　　　　　　　４９
実施例５４　　　　　　　３７
実施例６９　　　　　　　１８
実施例７３　　　　　　　４３
実施例９０　　　　　　　１６
実施例９４　　　　　　　２９
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
本発明の５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボキサミド構造を有する新規な化合物は、優れたＥＰＯ産生能を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患に対して有用である。具体的には、本発明の化合物は、貧血、好適には、腎性貧血（透析期及び保存期）、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、或いは癌性貧血の治療又は予防剤として有用であり、さらに、虚血性脳疾患等の治療又は予防剤としても使用することができる。

Claims (19)

  1. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式（１）中、Ｒ1は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル基、又はシクロプロピル基を示し、
    　Ｒ2は、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、或いは、－Ｘ－Ｑ１又は－Ｘ－Ｑ１－Ｙ－Ｑ２で表される基を示し、
    　Ｑ１は、置換基群Ａから独立して選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよい単環又は二環性の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、３乃至１０員芳香族炭化水素環および非芳香族炭化水素環を含む）、或いは置換基群Ａから独立して選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよい単環又は二環性の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環および非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）、
    　Ｑ２は、置換基群Ａから独立して選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよい単環又は二環性の炭化水素環基（当該炭化水素環基は、３乃至１０員芳香族炭化水素環および非芳香族炭化水素環を含む）、或いは置換基群Ａから独立して選ばれる１乃至３個の置換基を有していてもよい単環又は二環性の複素環基（当該複素環基は、４乃至１０員芳香族複素環および非芳香族複素環を含み、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる原子を１又は２個含む）、
    　Ｘは、単結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、又は－Ｎ(ＣＨ３)－を示し、
    　ｎは、１乃至６の整数を示し、
    　Ｙは、単結合、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、又は－Ｏ－を示し、
    　Ｒ３は、水素原子、又はメチル基を示し、
    　置換基群Ａは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル基、シクロプロピル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、及びＣ２－Ｃ７アルカノイル基からなる群を示す。］
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 　Ｒ1が、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、又はシクロプロピル基であり、
    　Ｒ2が、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、或いは、－Ｘａ－Ｑ１ａ又は－Ｘａ－Ｑ１ａ－Ｙａ－Ｑ２ａで表される基であり、
    　Ｑ１ａが、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチル基（当該フェニル基又はナフチル基の置換基は、置換基群Ａａから独立して選ばれる１乃至３個の基である）、チエニル基、又はベンゾチオフェニル基を示し、
    　Ｑ２ａが、置換されてもよいフェニル基（当該フェニル基の置換基は、置換基群Ａａから独立して選ばれる１乃至３個の基である）を示し、
    　Ｘａが、単結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－、又は－Ｓ－を示し、
    　Ｙａが、単結合、－ＣＨ２Ｏ－、又は－ＯＣＨ２－を示し、
    　置換基群Ａａが、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、及びトリフルオロメトキシ基からなる群を示す、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 　下記の化合物群より選択される請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩：
    （｛［６－（３，５－ジクロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ［（｛６－［２－（４－フルオロフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛６－［２－（２，５－ジメチルフェニル）エチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛５－ヒドロキシ－６－［２－（２－イソプロピルフェニル）エチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（５－メチルへキシル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［６－（３，４－ジクロロベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ［（｛５－ヒドロキシ－２－メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    （｛［５－ヒドロキシ－２－メチル－６－（２－ナフチルメチル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［６－（ビフェニル－４－イルメチル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［６－（３，４－ジメチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （｛［６－（３－クロロ－４－メチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ［（｛６－［（６－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛６－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    （｛［６－（４－クロロ－３－メチルベンジル）－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    ［（｛６－［（２－クロロビフェニル－４－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛６－［（５－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛６－［（６－クロロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛２－エチル－６－［（６－フルオロ－２－ナフチル）メチル］－５－ヒドロキシピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛６－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛６－［（３’－フルオロビフェニル－４－イル）メチル]－５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
    ［（｛５－ヒドロキシ－６－［（６－メトキシ－２－ナフチル）メチル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、及び、
    ｛［（５－ヒドロキシ－２－メチル－６－｛［６－（トリフルオロメチル）－２－ナフチル］メチル｝ピリミジン－４－イル）カルボニル］アミノ｝酢酸。
  4. 　請求項１乃至３のいずれかに記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  5. 　貧血の治療又は予防のための請求項４に記載された医薬組成物。
  6. 　貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である請求項５に記載された医薬組成物。
  7. 　エリスロポエチンを産生するための請求項４に記載された医薬組成物。
  8. 　医薬組成物を製造するための請求項１乃至３のいずれかに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  9. 　医薬組成物が、貧血の治療又は予防のための医薬組成物である請求項８に記載された使用。
  10. 　貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である請求項９に記載された使用。
  11. 　疾患の治療又は予防のための方法における使用のための請求項１乃至３のいずれかに記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. 　疾患が貧血である請求項１１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. 　貧血が腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である請求項１２に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. 　請求項１乃至３のいずれかに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理学的有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することによる、疾患の治療又は予防のための方法。
  15. 　疾患が、貧血である請求項１４に記載された方法。
  16. 　貧血が、腎性貧血、未熟児貧血、慢性疾患に伴う貧血、癌化学療法に伴う貧血、又は癌性貧血である請求項１５に記載された方法。
  17. 　哺乳動物が、ヒト、ウマ、ウシ又はブタであり、鳥類がニワトリである請求項１４乃至１６のいずれかに記載された方法。
  18. 　哺乳動物又は鳥類が、ヒトである請求項１４乃至１６のいずれかに記載された方法。
  19. 　請求項１乃至３のいずれかに記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理学的有効量を哺乳動物又は鳥類に投与することによる、エリスロポエチンを産生するための方法。
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