WO2011111794A1 - 微粒子分散液製造方法および微粒子分散液製造装置 - Google Patents

微粒子分散液製造方法および微粒子分散液製造装置 Download PDF

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厳 建部
直大 秋草
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    • B02C23/06—Selection or use of additives to aid disintegrating

Definitions

  • the present invention relates to a method and an apparatus for producing a fine particle dispersion.
  • the fine particle preparation is attracting attention as a solution that can solve these problems.
  • the fine particle formulation is obtained by stably dispersing insoluble water particles having poorly soluble drug particles having a size of micrometer or less.
  • By using the fine particle preparation it is possible to increase the absorption rate and amount of the drug in vivo. In addition, it can be expected to reduce the variation in the amount of absorption within and between patients and to increase the effective utilization rate with respect to the dose.
  • Patent Documents 1 and 2 disclose the invention of a method for producing such a fine particle formulation.
  • the solid matter that is not dissolved in the solvent of the liquid to be treated is finely divided to produce fine particles of the solid matter, so that the solid matter has a wavelength longer than the absorption band of the solid matter.
  • an unintended impurity may be generated by causing a photochemical reaction via an electronic excited state in the solid material that has absorbed the irradiated light.
  • the microparticles to be produced are pharmaceuticals, it is important that unintentional impurity generation is avoided.
  • the present invention has been made to solve the above problems, and provides a fine particle dispersion production method and a fine particle dispersion production apparatus that can easily achieve both suppression of impurity generation and high efficiency of fine particle production.
  • the purpose is to do.
  • the method for producing a fine particle dispersion according to the present invention includes (1) an injection step of injecting a solvent into a container containing solids, and bringing the solvent into contact with the solids in the container; After the step, selectively irradiate the solvent with pulse light selectively among the solid matter and the solvent in the container, and repeat the expansion and contraction of the solvent at the irradiated location to generate a pressure wave in the solvent, And an irradiation step of producing a fine particle dispersion in which the solid matter is microparticulated by applying the pressure wave to the solid matter and the fine particles are dispersed in a solvent.
  • the fine particle dispersion manufacturing method includes (3) a dissolving step of dissolving a poorly soluble drug and a dispersion stabilizer in a volatile organic solvent, and (4) an organic solvent contained in the dissolving liquid obtained in this dissolving step. And a fixing step of fixing the solid material obtained by removing the organic solvent to the inner wall of the container, and it is preferable to perform an injection step and an irradiation step after the fixing step. is there.
  • one container may be used throughout the dissolution process, the fixing process, the injection process, and the irradiation process.
  • the container used in the process until obtaining the solid matter and the container used in the steps after fixing the solid matter may be separate from each other.
  • An apparatus for producing a fine particle dispersion according to the present invention includes (1) a container in which a solid is contained and a solvent is injected to bring the solvent into contact with the solid, and (2) the solid and the solvent in the container. And a light source that selectively and repeatedly irradiates the solvent with pulsed light. Furthermore, the fine particle dispersion manufacturing apparatus of the present invention repeatedly irradiates the solvent with a pulsed light from a light source, thereby repeating the expansion and contraction of the solvent at the irradiated portion to generate a pressure wave in the solvent. It is characterized by producing a fine particle dispersion in which a solid is made into fine particles by applying a pressure wave to the solid, and the fine particles are dispersed in a solvent.
  • the container is a solid obtained by dissolving a poorly soluble drug and a dispersion stabilizer in a volatile organic solvent and evaporating and removing the organic solvent contained in the solution. It is preferable that the object is fixed to the inner wall and the solvent is injected into the inside. In this case, after this, solvent injection into the container and pulsed light irradiation to the solvent are performed.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of a fine particle dispersion producing apparatus 10 of the present embodiment.
  • FIG. 2 is a flowchart for explaining the fine particle dispersion manufacturing method of the present embodiment.
  • FIG. 3 is an HPLC chart of the fine particle dispersion obtained in Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the particle size distribution of the fine particles contained in the fine particle dispersion obtained in Example 1.
  • FIG. 5 is an electron micrograph of the fine particles contained in the fine particle dispersion obtained in Example 1.
  • FIG. 6 is a chart summarizing the success or failure of micronization when the amount of water as a solvent injected into the well is set to each value in Example 1.
  • FIG. 7 is a table summarizing the output conditions of the pulse laser beam in the second embodiment.
  • FIG. 8 is a view showing an electron micrograph and particle size distribution of fine particles contained in the fine particle dispersion obtained in Example 2.
  • FIG. 9 is a diagram showing an electron micrograph and particle size distribution of fine particles contained in the fine particle dispersion obtained in Example 2.
  • 10 is a view showing an electron micrograph and particle size distribution of fine particles contained in the fine particle dispersion obtained in Example 2.
  • FIG. 11 is a diagram showing an electron micrograph and particle size distribution of fine particles contained in the fine particle dispersion obtained in Example 2.
  • FIG. 12 is a table summarizing the success or failure of microparticulation when the amount of water as the solvent injected into the well is set to each value under the condition (A) of Example 2.
  • FIG. 13 is a configuration diagram of the pressure wave evaluation apparatus used in the third embodiment.
  • FIG. 14 is a graph showing the waveform of the digital oscilloscope obtained in Example 3.
  • FIG. 15 is a graph showing the waveform of the digital oscilloscope obtained in Example 3.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of a fine particle dispersion producing apparatus 10 of the present embodiment.
  • the fine particle dispersion manufacturing apparatus 10 of the present embodiment includes a control unit 11, a light source 12, an irradiation optical system 13, and a container 14.
  • the solid material 1 in the container 14 is made into fine particles, and the fine particles are dispersed in the solvent 2. A fine particle dispersion is produced.
  • the container 14 can be in a state in which the solid material 1 is contained therein and the solvent 2 is injected, and the solvent 2 is in contact with the solid material 1.
  • a multiwell plate in which a plurality of wells are formed on a common plate. In this case, each well is used as the container 14.
  • the material of the container 14 is arbitrary, and may be, for example, polypropylene.
  • the light source 12 repeatedly outputs pulsed light.
  • the light source 12 is preferably a pulsed laser light source.
  • the wavelength of the pulse laser beam output from the light source 12 is preferably included in a wavelength region where the absorption coefficient of the solvent 2 injected into the container 14 is large.
  • the light source 12 may be a solid laser light source, a semiconductor laser light source, or a quantum cascade laser light source in the latter case.
  • a semiconductor laser array in which a plurality of semiconductor laser light sources are arranged in parallel is preferably used.
  • the irradiation optical system 13 guides the pulse laser beam output from the light source 12 and selectively irradiates the solvent 2 with the pulse laser beam selectively among the solid 1 and the solvent 2 in the container 14.
  • the irradiation optical system 13 is preferably a condensing optical system for condensing and irradiating pulsed laser light into the solvent 2.
  • the irradiation optical system 13 has a scanning unit that scans the irradiation position of the pulse laser beam.
  • a light source 12 that outputs pulsed laser light having a wavelength with a large absorption coefficient of the solvent 2 is used.
  • the solvent 2 may be irradiated with the pulse laser beam from above by the irradiation optical system 13. In this case, most of the energy of the pulse laser beam is absorbed by the solvent 2, and the energy of the pulse laser beam reaching the solid material 1 becomes small, and the photolysis and thermal decomposition of the solid material 1 are suppressed.
  • the control unit 11 controls the operation of the light source 12. Specifically, the control unit 11 controls the start and stop of the repeated output of the pulse laser light from the light source 12, and controls the power, pulse width, and repetition frequency of the pulse laser light output from the light source 12. I do. When the output wavelength of the light source 12 is variable, it is also preferable that the control unit 11 controls the output wavelength of the light source 12.
  • the fine particle dispersion manufacturing apparatus 10 may further include a temperature adjusting unit including a thermostatic bath, a thermometer, and temperature adjusting means.
  • a temperature adjusting unit including a thermostatic bath, a thermometer, and temperature adjusting means.
  • the temperature of the container 14 accommodated in the thermostat and the liquid to be processed contained in the container 14 can be kept constant by feedback control using a thermometer and temperature control means.
  • a portion through which the pulse laser beam output from the light source 12 passes is a transparent window.
  • FIG. 2 is a flowchart for explaining the fine particle dispersion manufacturing method of the present embodiment.
  • the multi-well plate is used as the container 14, and the dissolution step S1, the dispensing step S2, the fixing step S3, the injection step S4, and the irradiation step S5 are sequentially performed.
  • the dissolution step S1 the dispensing step S2, the fixing step S3, the injection step S4, and the irradiation step S5 are sequentially performed.
  • a liquid in which fine particles containing a poorly soluble drug and a dispersion stabilizer are dispersed in water is produced.
  • the poorly soluble drug and the dispersion stabilizer are dissolved in the volatile organic solvent in the container 14.
  • the poorly soluble drug is a drug that hardly dissolves in water
  • the solubility is not particularly limited, but it is desirable that the solubility at a temperature of 25 ° C. is 50 ⁇ g / mL or less.
  • poorly soluble drugs examples include cyclosporine, tacrolimus, nifedipine, nicardipine hydrochloride, phenytoin, digitoxin, diazepam, nitrofurantoin, benoxaprofen, griseofulvin, sulfathiazole, piroxicam, carbamazepine, phenacetin, tolbutamide, theophylline, griseofulvin,
  • over-the-counter drugs such as adrenocortical hormones such as ramphenicol, paclitaxel, camptothecin, cisplatin, daunorubicin, methotrexate, mitomycin C, docetaxel, vincristine, amphotericin B, nystatin, and clobetasone butyrate, and other new drug candidates under development Can be mentioned.
  • the dispersion stabilizer is preferably a polymer or a surfactant.
  • the high molecular weight polymer is desirably a substance that has high water solubility and is easily soluble in various organic solvents.
  • High molecular weight polymers include, for example, cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, sodium carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate, agar, gelatin, sodium alginate, polyvinyl Examples include pyrrolidone, aminoalkyl methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, and polyethylene glycol.
  • the surfactant is desirably low-toxic, and examples thereof include sodium lauryl sulfate, cholic acid, deoxycholic acid, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid este
  • organic solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, acetone, acetonitrile, methyl acetate, ethyl acetate and diethyl ether, and more preferable are alcohols such as methanol, ethanol and propanol.
  • the solution obtained in the dissolving step S1 is evenly dispensed into each well of the multiwell plate as the container 14.
  • the organic solvent contained in the solution dispensed in each container 14 in the dispensing step S2 is removed by evaporation, and the pellet-like solid 1 is obtained by removing the organic solvent.
  • the solid 1 is fixed to the bottom of the container 14.
  • the injection step S4 following the fixing step S3 water as the solvent 2 is injected into the container 14.
  • the solid material 1 fixed to the bottom of the container 14 is immersed in the solvent 2 (see FIG. 1).
  • the pulse laser beam output from the light source 12 and passed through the irradiation optical system 13 is irradiated onto the solvent 2 in the container 14 from above, and most of the energy is absorbed by the solvent 2. Is done.
  • this irradiation step S5 by irradiating the solvent 2 with pulsed laser light, the light energy absorbed in the solvent at the irradiated location is converted into thermal energy, and rapid thermal expansion / evaporation of the solvent occurs at the irradiated location.
  • the solvent at the irradiation site is cooled by the surrounding solvent, and the shrinkage / condensation of the solvent occurs at the irradiation site. That is, when the solvent 2 is repeatedly irradiated with the pulsed laser light, the solvent 2 is repeatedly expanded and contracted at the irradiated portion, and a pressure wave is generated in the solvent 2.
  • This pressure wave propagates through the solvent 2 to reach the surface of the solid 1 and acts on the solid 1 to make the solid 1 fine. In this way, a fine particle dispersion in which the fine particles are dispersed in the solvent 2 is produced.
  • the fine particles contain a poorly soluble drug and a dispersion stabilizer.
  • fine particles containing a poorly soluble drug and a dispersion stabilizer are produced. Further, the fine particle dispersion is freeze-dried to produce freeze-dried fine particles. Furthermore, a preparation for oral administration containing a fine particle dispersion, fine particles or freeze-dried fine particles is manufactured, and for injection administration containing a fine particle dispersion, a dispersion obtained by resuspending fine particles or freeze-dried fine particles in water A formulation is manufactured.
  • the solid laser 1 and the solvent 2 are selectively irradiated with the pulsed laser light selectively.
  • a pressure wave resulting from repeated expansion and contraction of the solvent 2 at the irradiation site is generated in the solvent 2, and the pressure wave acts on the solid 1, thereby solidifying the solid 1. That is, light energy or heat energy does not act directly on the solid material 1.
  • the degree of freedom in selecting the wavelength and intensity of the pulsed laser beam is high, and it becomes easy to both suppress the generation of impurities from the solid material 1 and increase the efficiency of the generation of fine particles.
  • the fine particle dispersion production apparatus 10 of the present embodiment or the fine particle dispersion production method of the present embodiment can be suitably used when the fine particles to be produced are pharmaceutical products.
  • the fine particle dispersion manufacturing apparatus 10 of the present embodiment can use a semiconductor laser light source as the light source 12, it can be reduced in size and power consumption, and the output intensity and repetition frequency of the pulsed laser beam can be reduced. Since it is easy to control, micronization can be performed under various conditions. Furthermore, since the fine particle dispersion manufacturing apparatus 10 of the present embodiment can use a multiwell plate as the container 14 and a semiconductor laser array as the light source 12, it is easy to improve the processing efficiency of the fine particle formation.
  • Example 1 Next, more specific examples of the fine particle dispersion manufacturing apparatus or the fine particle dispersion manufacturing method of the present embodiment will be described.
  • Example 1 a fine particle dispersion of an immunosuppressant Cyclosporin A (hereinafter referred to as “CsA”), which is a poorly soluble drug, was prepared.
  • the pulsed laser beam output from the quantum cascade laser light source was repeatedly irradiated from above the well onto the water layer in the well.
  • the wavelength of this pulse laser beam was 8.6 ⁇ m
  • the average output was 120 mW
  • the peak output was 10 W
  • the pulse width was 120 ns
  • the repetition frequency was 100 kHz.
  • a pulse laser beam was condensed near the surface of the water layer using a near-infrared lens having a focal length of 50 mm as an irradiation optical system.
  • the spot shape of the condensing part was an ellipse having a major axis of 2 mm and a minor axis of 1 mm.
  • the laser fluence was 76 ⁇ J / cm 2 .
  • the condensing part became clouded 10 seconds after the start of irradiation.
  • a fine particle dispersion of CsA was obtained. In this example, all the above operations were performed at room temperature (20 ° C.).
  • the amount of CsA and the purity contained in the obtained dispersion were quantified by measuring the absorbance at a wavelength of 210 nm using high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as “HPLC”). Measurement was performed at a flow rate of 1 mL / min and a temperature of 60 ° C. using ODS-C18 (manufactured by Tosoh Corporation) as a separation carrier and acetonitrile-isopropanol-water (55:15:30) as a mobile phase. The obtained dispersion was diluted 10-fold with methanol-water (1: 1) to completely dissolve the fine particles, and then used for measurement. As a sample, a CsA bulk powder dissolved in methanol-water (1: 1) so as to be 1 mg / mL was used.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • FIG. 3 is an HPLC chart of the fine particle dispersion obtained in Example 1.
  • CsA eluted at about 7.5 min.
  • the amount of CsA in the fine particle dispersion calculated based on the peak area obtained by measuring the standard product was 9.6 mg / mL.
  • a fine particle dispersion having a sufficiently high concentration as compared with the solubility in water (23 ⁇ g / mL) could be prepared. Further, on the HPLC chart, no increase in the contaminant peak due to laser light irradiation was observed.
  • FIG. 4 is a graph showing the particle size distribution of the fine particles contained in the fine particle dispersion obtained in Example 1.
  • UPA-UT151 manufactured by Nikkiso Co., Ltd.
  • the presence of fine particles was observed in the particle size range of 40 nm to 400 nm, and the average particle size was 109 nm. It is considered to be a uniform fine particle dispersion having a uniform particle size.
  • FIG. 5 is an electron micrograph of the fine particles contained in the fine particle dispersion obtained in Example 1.
  • a scanning electron microscope S4200 manufactured by Hitachi, Ltd.
  • the dispersion liquid was placed on a polycarbonate filter having a pore diameter of 200 nm and air-dried overnight, and then photographing was performed.
  • the black holes indicate the pores of the polycarbonate filter
  • the white objects indicate the fine particles.
  • the shape of the fine particles was spherical, and many fine particles having a particle diameter of about 100 nm were observed. This is consistent with the particle size distribution data of FIG. 4 and is considered to be a uniform fine particle group.
  • FIG. 6 is a chart summarizing the success or failure of microparticulation when the amount of water as the solvent injected into the well in Example 1 is each value.
  • the amount of water as a solvent to be injected into the well containing the solid matter was changed from 0 mL to 1 mL, and pulsed laser light irradiation was performed in each case. Other manufacturing conditions are the same as above.
  • the vicinity of the solid condensing part was instantly whitened, but no white turbidity occurred even when water was injected after the end of irradiation.
  • the injection amount of water was from 0.1 mL to 0.6 mL, white turbidity occurred within 1 minute after the start of laser beam irradiation.
  • the amount of water injected was 0.7 mL or more, white turbidity did not occur even when irradiated with laser light for 1 minute or longer.
  • the absorption coefficient of water used as the solvent 2 in Example 1 is about 453 cm ⁇ 1 at the laser beam wavelength of 8.6 ⁇ m. According to the calculation, when a laser beam having a wavelength of 8.6 ⁇ m is incident on a water layer having a thickness of 0.1 mm, the transmitted light is attenuated to 10 ⁇ 2 with respect to the incident light. When a laser beam having a wavelength of 8.6 ⁇ m is incident on a 1 mm thick water layer, the transmitted light attenuates to 10 ⁇ 20 with respect to the incident light.
  • Example 1 when water with a thickness of 1 mm exists on a solid material and a laser beam with a wavelength of 8.6 ⁇ m is irradiated from above, most of the energy of the laser beam is The energy of the laser light that is absorbed by water and reaches the solid matter becomes small, and the photolysis and thermal decomposition of the solid matter are suppressed.
  • Example 2 Next, Example 2 will be described.
  • a quantum cascade laser light source that outputs pulsed laser light having a wavelength of 5.8 ⁇ m was used.
  • FIG. 7 is a table summarizing the output conditions of the pulse laser beam in the second embodiment. Irradiation was performed for 10 minutes under the four output conditions (A), (B), (C), and (D) shown in FIG. Other production conditions, particle size distribution measurement conditions, and microscope observation conditions are the same as in Example 1.
  • FIGS. 8 to 11 are views showing electron micrographs and particle size distributions of the fine particles contained in the fine particle dispersion obtained in Example 2, respectively.
  • the average particle sizes are 70 nm, 154 nm, 140 nm, and 202 nm, respectively.
  • the shape of the fine particles was all spherical. Further, from the result of the particle size distribution, it was considered that the average particle size of the generated fine particles increases as the average output of the laser increases.
  • FIG. 12 shows water as a solvent to be injected into the well under the condition (A) of Example 2 (that is, the condition of irradiating pulse laser light having a wavelength of 5.8 ⁇ m, a pulse width of 100 ns, a repetition frequency of 100 kHz, and an average output of 31 mW).
  • 6 is a chart summarizing the success or failure of atomization when the amount is each value.
  • the amount of water as a solvent to be injected into the well containing the solid matter was changed from 0 mL to 1 mL, and pulsed laser light irradiation was performed in each case. Other manufacturing conditions are the same as above.
  • Example 3 Next, Example 3 will be described.
  • the pressure wave evaluation apparatus shown in FIG. 13 was used to actually confirm the generation and propagation of the pressure wave in water.
  • a rubber tube 53 was wound around a commercially available piezoelectric microphone 51 so as to be in close contact, and the microphone 51 was fixed in the vertical direction.
  • the rubber tube 53 was filled with water 52, and pulsed laser light was condensed near the surface of the water layer.
  • the electromotive force obtained by piezoelectric conversion in the piezoelectric microphone 51 is amplified 25 times by an amplifier 55 (dual channel programmable filter 3625, manufactured by NF Circuit Design Block Co., Ltd.), and then an oscilloscope 56 (digital oscilloscope TDS784A, manufactured by Nippon Tektronix Co., Ltd.). ).
  • FIG. 14 is obtained when the thickness of the water layer filled in the rubber tube is 1 mm, 2 mm, or 5 mm and irradiation with pulsed laser light having a wavelength of 5.8 ⁇ m, a pulse width of 100 ns, a repetition frequency of 100 kHz, and an average output of 31 mW.
  • It is a graph which shows the waveform of a digital oscilloscope. This graph shows the relationship between the water layer thickness and the electromotive force when the laser output is fixed at 100 ns and 100 kHz. As can be seen from these waveforms, the electromotive force decreased as the thickness of the water layer was increased, and almost no electromotive force was generated at 5 mm. Further, when a light shielding material was inserted into the laser optical path when the thickness of the water layer was 1 mm, no electromotive force was generated.
  • FIG. 15 is a graph showing the waveform of a digital oscilloscope obtained when the thickness of the water layer in the rubber tube is 1 mm and pulsed laser light having a wavelength of 5.8 ⁇ m is irradiated under various output conditions. .
  • This graph shows the relationship between the laser output and the electromotive force when the thickness of the water layer is fixed at 1 mm. As can be seen from these waveforms, the electromotive force increased as the average output of the laser increased.
  • the absorption coefficient of water used as the solvent 2 in Example 2 and Example 3 is about 715 cm ⁇ 1 at the laser beam wavelength of 5.8 ⁇ m. According to the calculation, when a laser beam having a wavelength of 5.8 ⁇ m is incident on a water layer having a thickness of 0.1 mm, the transmitted light is attenuated to 10 ⁇ 3 with respect to the incident light. When laser light having a wavelength of 5.8 ⁇ m is incident on a 1 mm thick water layer, the transmitted light attenuates to 10 ⁇ 30 with respect to the incident light.
  • Example 2 and Example 3 above when water with a thickness of 1 mm exists and laser light with a wavelength of 5.8 ⁇ m is irradiated from above, most of the energy of the laser light is absorbed by water. As a result, the energy of the laser beam reaching the solid matter becomes small. The energy absorbed by the water is consumed for the generation of pressure waves. Pressure waves propagate with attenuation. If the water layer is made thick, energy that can be used to make solids fine particles will not reach, so fine particles will not be generated.
  • the fine particle dispersion manufacturing method and the fine particle dispersion manufacturing apparatus according to the present invention are not limited to the above-described embodiments and examples, and various modifications are possible.
  • the present invention can be used as a fine particle dispersion production method and a production apparatus that can easily suppress both impurity generation and increase the efficiency of fine particle production.

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Abstract

　微粒子分散液製造装置１０は、制御部１１、光源１２、照射光学系１３および容器１４を備える。容器１４は、内部に固形物１が容れられるとともに溶媒２が注入されて、固形物１に溶媒２が接触した状態とすることができる。光源１２は、パルス光を繰り返し出力する。光源１２から溶媒２に対してパルス光を繰り返し照射することにより、当該照射箇所において溶媒２の膨張および収縮を繰り返させて圧力波を溶媒２中に発生させ、この圧力波を固形物１に作用させることにより固形物１を微粒子化して、当該微粒子が溶媒中に分散された微粒子分散液を製造する。これにより、不純物生成の抑制および微粒子生成の高効率化の双方を図ることが容易な微粒子分散液製造方法および製造装置が実現される。

Description

微粒子分散液製造方法および微粒子分散液製造装置
　本発明は、微粒子分散液を製造する方法および装置に関するものである。
　近年の新規医薬品の開発において、候補化合物を合成する際にコンビナトリアルケミストリーの手法が採用されている。このコンビナトリアルケミストリーとは、組み合わせを利用して多種・多様な化合物を短期間で一度に合成する技術である。本手法で得られる化合物は、多くの場合、溶解性の問題を有している。すなわち、化合物自身に優れた生理活性を見出すことができても、その化合物が水に溶けにくい性質がある場合、その化合物の開発を断念する例が多い。また、天然物からの抽出によって得られる化合物も、溶解性を改善するため様々な有機合成が行われ構造最適化が行われる。すでに市販されている医薬品にも溶解性の低いものがある。これらは、患者個体内および個体間で薬物の吸収量に変動幅があり、血中濃度の管理など、使用する側の医師および使用される側の患者の双方にとって負担が大きい。
　これらの問題点を解消し得るものとして微粒子製剤が注目を集めている。微粒子製剤は、難溶性の薬物粒子をマイクロメートル以下のサイズにしたものを水中に安定に分散させたものである。微粒子製剤を用いることで、生体内での薬物の吸収速度および量を高めることが可能である。また、患者個体内および個体間における吸収量のバラツキの低減や、投与量に対する有効利用率の上昇が期待できる。このような微粒子製剤を製造する方法の発明が特許文献１、２に開示されている。
　特許文献１に開示された発明は、被処理液の溶媒中に溶解せずに浮遊する固形物を微粒子化して該固形物の微粒子を製造するために、固形物の吸光帯よりも長い波長で溶媒の吸光帯にあって溶媒が吸収する所定波長の光を被処理液に照射することにより固形物を微粒子化するとともに、光の被処理液への照射光強度を、固形物において２光子吸収が生じる照射光強度より小さくするものである。
　特許文献２に開示された発明は、固形物が内壁に固定された容器の内部に水を注入し、容器の内壁に固定された固形物に対して光を照射することにより固形物を微粒子化するものである。光の照射に際しては、容器の内壁のうち固形物が固定された領域の外側から光を照射して、その照射した光を容器、固形物および水の順に進行させることで、水に高濃度の微粒子が含まれている状態であっても、微粒子生成の効率を低下させることなく一定の効率で微粒子を生成することができるとしている。
特許第４３９８１８２号公報 国際公開第２００７／１１６６３２号
　固形物に光を照射する場合、その照射光の波長または強度によっては、照射光を吸収した固形物において電子励起状態を経由する光化学反応が引き起こされて、意図しない不純物が生成される場合がある。製造されるべき微粒子が医薬品である場合には、意図しない不純物の生成は回避されることが重要である。
　このことから、特許文献１、２に開示された発明では、照射光の波長および強度は、不純物が生成されないように設定される必要がある。それ故、特許文献１、２に開示された発明では、微粒子生成の高効率化に限界があり、不純物生成の抑制および微粒子生成の高効率化の両立が容易でない。
　本発明は、上記問題点を解消する為になされたものであり、不純物生成の抑制および微粒子生成の高効率化の双方を図ることが容易な微粒子分散液製造方法および微粒子分散液製造装置を提供することを目的とする。
　本発明による微粒子分散液製造方法は、（１）固形物が容れられた容器内に溶媒を注入して、容器内において固形物に溶媒が接触した状態とする注入工程と、（２）この注入工程の後に、容器内の固形物および溶媒のうち選択的に溶媒に対してパルス光を繰り返し照射して、当該照射箇所において溶媒の膨張および収縮を繰り返させて圧力波を溶媒中に発生させ、この圧力波を固形物に作用させることにより固形物を微粒子化して、当該微粒子が溶媒中に分散された微粒子分散液を製造する照射工程と、を備えることを特徴とする。
　上記した微粒子分散液製造方法は、（３）難溶性薬物および分散安定化剤を揮発性の有機溶媒に溶解させる溶解工程と、（４）この溶解工程において得られた溶解液に含まれる有機溶媒を蒸発除去し、当該有機溶媒除去により得られる固形物を容器の内壁に固定する固定工程と、を更に備えるのが好適であり、この固定工程の後に注入工程および照射工程を行うのが好適である。
　なお、上記した製造方法では、溶解工程、固定工程、注入工程および照射工程の全体を通じて１つの容器が用いられてもよい。また、上記固形物を得るまでの工程で用いられる容器と、その固形物の固定以降の工程で用いられる容器とは、互いに別個のものであってもよい。
　本発明による微粒子分散液製造装置は、（１）内部に固形物が容れられるとともに溶媒が注入されて、固形物に溶媒が接触した状態とする容器と、（２）容器内の固形物および溶媒のうち選択的に溶媒に対してパルス光を繰り返し照射する光源と、を備えることを特徴とする。さらに、本発明の微粒子分散液製造装置は、光源から溶媒に対してパルス光を繰り返し照射することにより、当該照射箇所において溶媒の膨張および収縮を繰り返させて圧力波を溶媒中に発生させ、この圧力波を固形物に作用させることにより固形物を微粒子化して、当該微粒子が溶媒中に分散された微粒子分散液を製造することを特徴とする。
　上記した微粒子分散液製造装置では、容器は、内部において難溶性薬物および分散安定化剤が揮発性の有機溶媒に溶解され、当該溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去されることにより得られる固形物が内壁に固定され、内部に溶媒が注入されるのが好適である。この場合、この後に、容器への溶媒注入および溶媒へのパルス光照射が行われる。
　本発明によれば、不純物生成の抑制および微粒子生成の高効率化の双方を図ることが容易となる。
図１は、本実施形態の微粒子分散液製造装置１０の構成図である。 図２は、本実施形態の微粒子分散液製造方法を説明するフローチャートである。 図３は、実施例１で得られた微粒子分散液のＨＰＬＣチャートである。 図４は、実施例１で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の粒子径分布を示す図である。 図５は、実施例１で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。 図６は、実施例１においてウェルに注入する溶媒としての水の量を各値とした場合の微粒子化の成否を纏めた図表である。 図７は、実施例２におけるパルスレーザ光の出力条件を纏めた図表である。 図８は、実施例２で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真及び粒子径分布を示す図である。 図９は、実施例２で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真及び粒子径分布を示す図である。 図１０は、実施例２で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真及び粒子径分布を示す図である。 図１１は、実施例２で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真及び粒子径分布を示す図である。 図１２は、実施例２の条件（Ａ）においてウェルに注入する溶媒としての水の量を各値とした場合の微粒子化の成否を纏めた図表である。 図１３は、実施例３で使用した圧力波評価装置の構成図である。 図１４は、実施例３で得られたデジタルオシロスコープの波形を示すグラフである。 図１５は、実施例３で得られたデジタルオシロスコープの波形を示すグラフである。
　以下、添付図面を参照して、本発明を実施するための形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
　図１は、本実施形態の微粒子分散液製造装置１０の構成図である。本実施形態の微粒子分散液製造装置１０は、制御部１１、光源１２、照射光学系１３および容器１４を備え、容器１４内の固形物１を微粒子化して、当該微粒子が溶媒２に分散された微粒子分散液を製造するものである。
　容器１４は、内部に固形物１が容れられるとともに溶媒２が注入されて、固形物１に溶媒２が接触した状態とすることができる。例えば複数個のウェルが共通のプレートに形成されたマルチウェルプレートが用いられるのが好適であり、この場合、個々のウェルが容器１４として用いられる。容器１４の材料は、任意であり、例えばポリプロピレンであってもよい。
　光源１２は、パルス光を繰り返し出力する。光源１２はパルスレーザ光源であるのが好適である。この光源１２から出力されるパルスレーザ光の波長は、容器１４に注入される溶媒２の吸収係数が大きい波長域に含まれることが好ましい。また、光源１２は、固体レーザ光源であってもよいし、半導体レーザ光源であってもよく、また、後者の場合には量子カスケードレーザ光源であってもよい。マルチウェルプレートが用いられる場合のように複数の容器１４が用いられる場合には、複数の半導体レーザ光源が並列配置された半導体レーザアレイが用いられるのが好ましい。
　照射光学系１３は、光源１２から出力されたパルスレーザ光を導いて、容器１４内の固形物１および溶媒２のうち選択的に溶媒２に対してパルスレーザ光を繰り返し照射する。照射光学系１３は、パルスレーザ光を溶媒２中に集光照射する集光光学系であるのが好ましい。また、照射光学系１３は、パルスレーザ光の照射位置を走査する走査手段を有しているのが好ましい。
　図示のように、上部に開口を有する容器１４の内部において固形物１の上に接して溶媒２が存在する場合、その溶媒２の吸収係数が大きい波長のパルスレーザ光を出力する光源１２を用い、そのパルスレーザ光を照射光学系１３により上方から溶媒２に照射してもよい。この場合、パルスレーザ光のエネルギの殆どが溶媒２で吸収され、固形物１に到達するパルスレーザ光のエネルギが僅かとなって、固形物１の光分解や熱分解が抑制される。
　制御部１１は、光源１２の動作を制御する。具体的には、制御部１１は、光源１２からのパルスレーザ光の繰り返し出力の開始および停止の制御を行い、また、光源１２から出力されるパルスレーザ光のパワー、パルス幅および繰り返し周波数の制御を行う。光源１２の出力波長が可変である場合には、制御部１１は光源１２の出力波長を制御することも好ましい。
　微粒子分散液製造装置１０は、恒温槽、温度計および温調手段を含む温度調整部を更に備えていてもよい。この場合、温度計および温調手段によるフィードバック制御により、恒温槽内に収納された容器１４および容器１４内に容れられた被処理液を温度一定に維持することができる。恒温槽は、光源１２から出力されるパルスレーザ光が通過する部分が透明窓となっている。
　次に、本実施形態の微粒子分散液製造装置１０の動作の一例について説明するとともに、本実施形態の微粒子分散液製造方法について説明する。図２は、本実施形態の微粒子分散液製造方法を説明するフローチャートである。以下に説明する本実施形態の微粒子分散液製造方法では、容器１４としてマルチウェルプレートを用いるものとして、溶解工程Ｓ１、分注工程Ｓ２、固定工程Ｓ３、注入工程Ｓ４および照射工程Ｓ５を順に行うことで、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が水に分散された液を製造するものとする。
　溶解工程Ｓ１では、容器１４内において難溶性薬物および分散安定化剤が揮発性の有機溶媒に溶解される。ここで、難溶性薬物は、水にほとんど溶けない薬物であり、その溶解度については特に限定されないが、温度２５℃において溶解度が５０μｇ／ｍＬ以下のものが望ましい。難溶性薬物は、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、フェニトイン、ジギトキシン、ジアゼパム、ニトロフラントイン、ベノキサプロフェン、グリセオフルビン、スルファチアゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェナセチン、トルブタミド、テオフィリン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パクリタキセル、カンプトテシン、シスプラチン、ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ドセタキセル、ビンクリスチン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、酪酸クロベタゾン等の副腎皮質ホルモン類などの市販薬、および、その他の開発中の新薬候補化合物が挙げられる。
　分散安定化剤は高分子ポリマーまたは界面活性剤であるのが好適である。高分子ポリマーは、水溶性が高く、種々の有機溶媒に溶け易い物質であるのが望ましい。高分子ポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体、寒天、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。界面活性剤は、低毒性のものであるのが望ましく、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、コール酸、デオキシコール酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。
　有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル等が挙げられ、より好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類である。
　溶解工程Ｓ１に続く分注工程Ｓ２では、溶解工程Ｓ１において得られた溶解液は、容器１４としてのマルチウェルプレートの各ウェルに均等に分注される。分注工程Ｓ２に続く固定工程Ｓ３では、分注工程Ｓ２において各容器１４に分注された溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去され、当該有機溶媒除去によりペレット状の固形物１が得られ、この固形物１が容器１４の底部に固定される。
　固定工程Ｓ３に続く注入工程Ｓ４では、容器１４の内部に溶媒２としての水が注入される。この注入により、容器１４の底部に固定されている固形物１は溶媒２に浸漬される（図１参照）。そして、注入工程Ｓ４に続く照射工程Ｓ５では、光源１２から出力されて照射光学系１３を経たパルスレーザ光は、上方から容器１４内の溶媒２に照射されて、エネルギの殆どが溶媒２で吸収される。
　この照射工程Ｓ５において、溶媒２に対してパルスレーザ光が照射されることにより、照射箇所の溶媒において吸収された光エネルギが熱エネルギに変換され、照射箇所において急激な溶媒の熱膨張・蒸発が生じるが、その後に直ちに周囲の溶媒によって照射箇所の溶媒が冷却され、照射箇所において溶媒の収縮・凝縮が生じる。すなわち、溶媒２に対してパルスレーザ光が繰り返し照射されることにより、当該照射箇所において溶媒２の膨張および収縮が繰り返し生じて、圧力波が溶媒２中に発生する。この圧力波は、溶媒２中を伝播して固形物１の表面に達し、固形物１に作用して固形物１を微粒子化する。このようにして、当該微粒子が溶媒２中に分散されてなる微粒子分散液が製造される。この微粒子は、難溶性薬物および分散安定化剤を含むものである。
　このようにして製造された微粒子分散液から、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が製造される。また、微粒子分散液を凍結乾燥して凍結乾燥微粒子が製造される。さらに、微粒子分散液、微粒子または凍結乾燥微粒子を含有する経口投与用製剤が製造され、また、微粒子分散液、微粒子または凍結乾燥微粒子を水に再懸濁して得られる分散液を含有する注射投与用製剤が製造される。
　このように、本実施形態の微粒子分散液製造装置１０または本実施形態の微粒子分散液製造方法では、固形物１および溶媒２のうち選択的に溶媒２に対してパルスレーザ光が繰り返し照射されて、当該照射箇所における溶媒２の膨張および収縮の繰り返しに因る圧力波が溶媒２中に発生し、この圧力波が固形物１に作用することにより固形物１が微粒子化される。すなわち、固形物１に対して直接的に光エネルギまたは熱エネルギが作用するのではない。
　このことから、パルスレーザ光の波長や強度の選択の自由度が高く、固形物１からの不純物生成の抑制および微粒子生成の高効率化の双方を図ることが容易となる。特に、本実施形態の微粒子分散液製造装置１０または本実施形態の微粒子分散液製造方法は、製造されるべき微粒子が医薬品である場合に好適に用いられ得る。
　また、本実施形態の微粒子分散液製造装置１０は、光源１２として半導体レーザ光源を用いることができるので、小型化および省電力化が可能であり、また、パルスレーザ光の出力強度や繰り返し周波数等の制御が容易であることから様々な条件で微粒子化を行うことができる。さらに、本実施形態の微粒子分散液製造装置１０は、容器１４としてマルチウェルプレートを用いるとともに、光源１２として半導体レーザアレイを用いることもできるので、微粒子化の処理効率の向上も容易である。
　（実施例１）
　次に、本実施形態の微粒子分散液製造装置または微粒子分散液製造方法のより具体的な実施例について説明する。
　まず、実施例１について説明する。実施例１では、難溶性薬物である免疫抑制薬Cyclosporin A（以下「ＣｓＡ」という。）の微粒子分散液を調製した。難溶性薬物としてのＣｓＡ原末（１ｇ）と、分散安定化剤としてのポリビニルピロリドン（５ｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（２００ｍｇ）とを試験管にとり、揮発性有機溶媒であるエタノール（１００ｍＬ）により溶解した。２４穴マルチウェルプレートの各ウェル部分に溶解液（３ｍＬ）を分注した後、温度６０℃に加熱したオーブンでエタノールを乾固し、薬物と分散安定化剤との混合物である固形物を各ウェルの底部に得た。この固形物が入ったウェルに溶媒としての水（０．２ｍＬ）を注入した。ウェルの底面積が１．８８ｃｍ２であったので、水は深さ約１ｍｍの層を形成した。
　ウェル内の水層に対して、量子カスケードレーザ光源から出力されたパルスレーザ光をウェル上方から繰り返し照射した。このパルスレーザ光の波長は８．６μｍであり、平均出力は１２０ｍＷであり、ピーク出力は１０Ｗであり、パルス幅は１２０ｎｓであり、繰り返し周波数は１００ｋＨｚであった。
　また、照射光学系として焦点距離５０ｍｍの近赤外域用レンズを用いて、水層表面付近でパルスレーザ光を集光した。集光部位のスポット形状は、長径２ｍｍで短径１ｍｍの楕円状であった。レーザフルエンスは７６μＪ／ｃｍ２であった。照射開始後１０秒で集光部位が白濁化した。白濁化した水層部分のみをマイクロピペットにより取り出すことにより、ＣｓＡの微粒子分散液を得た。本実施例において、上記の操作は全て室温（２０℃）で行った。
　高速液体クロマトグラフィ（High performance liquid chromatography、以下「ＨＰＬＣ」という。）を用いて波長２１０ｎｍの吸光度を測定することにより、得られた分散液に含まれるＣｓＡ量および純度を定量した。分離担体としてＯＤＳ－Ｃ１８（東ソー株式会社製）を用い、移動相としてアセトニトリル－イソプロパノール－水（５５：１５：３０）を使用して、流速１ｍＬ／ｍｉｎ、温度６０℃にて測定を行った。得られた分散液は、メタノール－水（１：１）により１０倍に希釈し、微粒子を完全に溶解させた後で測定に供した。標品としてはＣｓＡ原末を１ｍｇ／ｍＬとなるようにメタノール－水（１：１）に溶解したものを使用した。
　図３は、実施例１で得られた微粒子分散液のＨＰＬＣチャートである。ＣｓＡは約７．５ｍｉｎの位置に溶出した。また、標品を測定して得られたピーク面積を元に算出される微粒子分散液中のＣｓＡ量は９．６ｍｇ／ｍＬであった。水に対する溶解度（２３μｇ／ｍＬ）に比べて十分に高濃度の微粒子分散液を調製することができた。また、ＨＰＬＣチャート上には、レーザ光照射による共雑物ピークの増加は認められなかった。
　図４は、実施例１で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の粒子径分布を示す図である。粒子径測定にはＵＰＡ－ＵＴ１５１（日機装株式会社製）を用いた。この図から判るように、粒子径範囲４０ｎｍ～４００ｎｍに微粒子の存在が認められ、平均粒子径は１０９ｎｍであった。粒子径が揃った均一な微粒子分散液であると考えられる。
　図５は、実施例１で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。撮影には走査電子顕微鏡Ｓ４２００（株式会社日立製作所製）を用いた。ポア径２００ｎｍのポリカーボネートフィルタ上に分散液を載せ、一晩風乾させた後に撮影を行った。この写真において、黒色の穴はポリカーボネートフィルタのポアを示し、白色の物体は微粒子を示す。この写真から判るように、微粒子の形状は球形であり、粒子径１００ｎｍ程度の微粒子が多く認められた。これは、図４の粒子径分布のデータとも一致しており、均一な微粒子群であると考えられる。
　図６は、実施例１においてウェルに注入する溶媒としての水の量を各値とした場合の微粒子化の成否を纏めた図表である。固形物が入ったウェルに注入する溶媒としての水の量を０ｍＬから１ｍＬまで変化させ、各々場合についてパルスレーザ光照射を行った。その他の製造条件は上記と同様である。水を全く注入しなかった場合には、固形物の集光部近傍が瞬時に白色化したが、照射終了後に水を注入しても白濁化は起こらなかった。水の注入量が０．１ｍＬから０．６ｍＬまでの場合は、レーザ光照射開始後１分以内に白濁化が発生した。一方、水の注入量が０．７ｍＬ以上の場合には、レーザ光を１分以上照射しても、白濁化は起こらなかった。
　なお、実施例１において溶媒２として用いられた水の吸収係数は、レーザ光波長８．６μｍにおいて４５３ｃｍ－１程度である。計算によれば、波長８．６μｍのレーザ光を厚さ０．１ｍｍの水層に入射させると、入射光に対して透過光は１０－２に減衰する。また、波長８．６μｍのレーザ光を厚さ１ｍｍの水層に入射させると、入射光に対して透過光は１０－２０に減衰する。したがって、上記の実施例１のように、固形物の上に厚さ１ｍｍの水が存在していて、それらの上方から波長８．６μｍのレーザ光を照射すると、そのレーザ光のエネルギの殆どは水により吸収され、固形物に到達するレーザ光のエネルギが僅かとなって、固形物の光分解や熱分解が抑制される。
　（実施例２）
　次に、実施例２について説明する。実施例２では、波長５．８μｍのパルスレーザ光を出力する量子カスケードレーザ光源を用いた。図７は、実施例２におけるパルスレーザ光の出力条件を纏めた図表である。図７に示す（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の４種の出力条件により、１０分間照射を行った。その他の製造条件、粒子径分布測定条件および顕微鏡観察条件は実施例１と同様である。
　図８～図１１は、それぞれ、実施例２で得られた微粒子分散液に含まれる微粒子の電子顕微鏡写真及び粒子径分布を示す図である。これらの図８～図１１に示す条件（Ａ）～（Ｄ）での結果において、平均粒子径はそれぞれ７０ｎｍ、１５４ｎｍ、１４０ｎｍ、２０２ｎｍである。これらの写真から判るように、微粒子の形状はすべて球形であった。また、粒子径分布の結果から、レーザの平均出力が大きいほど、生成する微粒子の平均粒子径は増大すると考えられた。
　図１２は、実施例２の条件（Ａ）（すなわち、波長５．８μｍ、パルス幅１００ｎｓ、繰り返し周波数１００ｋＨｚ、平均出力３１ｍＷのパルスレーザ光を照射する条件）においてウェルに注入する溶媒としての水の量を各値とした場合の微粒子化の成否を纏めた図表である。固形物が入ったウェルに注入する溶媒としての水の量を０ｍＬから１ｍＬまで変化させ、各々場合についてパルスレーザ光照射を行った。その他の製造条件は上記と同様である。水を全く注入しなかった場合には、固形物の集光部近傍が瞬時に白色化したが、照射終了後に水を注入しても白濁化は起こらなかった。水の注入量が０．１ｍＬから０．５ｍＬまでの場合は、レーザ光照射開始後１分以内に白濁化が発生した。一方、水の注入量が０．６ｍＬ以上の場合には、レーザ光を１分以上照射しても、白濁化は起こらなかった。
　（実施例３）
　次に、実施例３について説明する。実施例３では、水中での圧力波の発生および伝播を実際に確認するため、図１３に示す圧力波評価装置を使用した。市販の圧電マイクロフォン５１の周りに、密着するようにゴムチューブ５３を巻き、マイクロフォン５１を鉛直方向に固定した。ゴムチューブ５３内に水５２を満たし、水層表面付近でパルスレーザ光を集光した。圧電マイクロフォン５１内の圧電変換により得られる起電力は、アンプ５５（デュアルチャネルプログラマブルフィルタ３６２５、株式会社エヌエフ回路設計ブロック製）により２５倍に増幅後、オシロスコープ５６（デジタルオシロスコープＴＤＳ７８４Ａ、日本テクトロニクス株式会社製）に入力することで評価した。
　図１４は、ゴムチューブ内に満たす水層の厚さを１ｍｍ、２ｍｍまたは５ｍｍとして、波長５．８μｍ、パルス幅１００ｎｓ、繰り返し周波数１００ｋＨｚ、平均出力３１ｍＷのパルスレーザ光を照射した際に、得られたデジタルオシロスコープの波形を示すグラフである。このグラフは、レーザ出力を１００ｎｓ、１００ｋＨｚで固定した場合の水層の厚さと起電力の関係を示している。これらの波形から判るように、水層の厚さを増やすにつれて起電力が減少し、５ｍｍになるとほとんど起電力が発生しなくなった。また、水層の厚さを１ｍｍにした際に、レーザ光路に遮光物を挿入したところ、起電力は発生しなかった。
　一方、図１５は、ゴムチューブ内の水層の厚さを１ｍｍとして、波長５．８μｍのパルスレーザ光を種々の出力条件で照射した際に、得られたデジタルオシロスコープの波形を示すグラフである。このグラフは、水層の厚さを１ｍｍで固定した場合のレーザ出力と起電力の関係を示している。これらの波形から判るように、レーザの平均出力を増やすにつれて、起電力が増加していた。
　なお、実施例２および実施例３において溶媒２として用いられた水の吸収係数は、レーザ光波長５．８μｍにおいて７１５ｃｍ－１程度である。計算によれば、波長５．８μｍのレーザ光を厚さ０．１ｍｍの水層に入射させると、入射光に対して透過光は１０－３に減衰する。また、波長５．８μｍのレーザ光を厚さ１ｍｍの水層に入射させると、入射光に対して透過光は１０－３０に減衰する。したがって、上記の実施例２および実施例３のように、厚さ１ｍｍの水が存在していて、その上方から波長５．８μｍのレーザ光を照射すると、レーザ光のエネルギの殆どは水により吸収され、固形物に到達するレーザ光のエネルギが僅かとなる。水によって吸収されたエネルギは、圧力波の発生のために消費される。圧力波は減衰を伴って伝播する。水層を厚くすると固形物を微粒子化できる程度のエネルギが到達しなくなるため、微粒子化が発生しない。
　本発明による微粒子分散液製造方法および微粒子分散液製造装置は、上記した実施形態及び実施例に限られるものではなく、様々な変形が可能である。
　本発明は、不純物生成の抑制および微粒子生成の高効率化の双方を図ることが容易な微粒子分散液製造方法および製造装置として利用可能である。
　１…固形物、２…溶媒、１０…微粒子分散液製造装置、１１…制御部、１２…光源、１３…照射光学系、１４…容器。

Claims (4)

  1. 　固形物が容れられた容器内に溶媒を注入して、前記容器内において前記固形物に前記溶媒が接触した状態とする注入工程と、
    　この注入工程の後に、前記容器内の前記固形物および前記溶媒のうち選択的に前記溶媒に対してパルス光を繰り返し照射して、当該照射箇所において前記溶媒の膨張および収縮を繰り返させて圧力波を前記溶媒中に発生させ、この圧力波を前記固形物に作用させることにより前記固形物を微粒子化して、当該微粒子が前記溶媒中に分散された微粒子分散液を製造する照射工程と、
    　を備えることを特徴とする微粒子分散液製造方法。
  2. 　難溶性薬物および分散安定化剤を揮発性の有機溶媒に溶解させる溶解工程と、
    　この溶解工程において得られた溶解液に含まれる前記有機溶媒を蒸発除去し、当該有機溶媒除去により得られる固形物を容器の内壁に固定する固定工程と、
    　を更に備え、
    　前記固定工程の後に前記注入工程および前記照射工程を行う、
    　ことを特徴とする請求項１に記載の微粒子分散液製造方法。
  3. 　内部に固形物が容れられるとともに溶媒が注入されて、前記固形物に前記溶媒が接触した状態とする容器と、
    　前記容器内の前記固形物および前記溶媒のうち選択的に前記溶媒に対してパルス光を繰り返し照射する光源と、
    　を備え、
    　前記光源から前記溶媒に対してパルス光を繰り返し照射することにより、当該照射箇所において前記溶媒の膨張および収縮を繰り返させて圧力波を前記溶媒中に発生させ、この圧力波を前記固形物に作用させることにより前記固形物を微粒子化して、当該微粒子が前記溶媒中に分散された微粒子分散液を製造する、
    　ことを特徴とする微粒子分散液製造装置。
  4. 　前記容器は、内部において難溶性薬物および分散安定化剤が揮発性の有機溶媒に溶解され、当該溶解液に含まれる前記有機溶媒が蒸発除去されることにより得られる固形物が内壁に固定され、内部に前記溶媒が注入される、
    　ことを特徴とする請求項３に記載の微粒子分散液製造装置。
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