CN102791368A - 微粒子分散液制造方法和微粒子分散液制造装置 - Google Patents
微粒子分散液制造方法和微粒子分散液制造装置 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102791368A CN102791368A CN201180013508XA CN201180013508A CN102791368A CN 102791368 A CN102791368 A CN 102791368A CN 201180013508X A CN201180013508X A CN 201180013508XA CN 201180013508 A CN201180013508 A CN 201180013508A CN 102791368 A CN102791368 A CN 102791368A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- solid content
- container
- micro
- dispersed liquid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title abstract description 10
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 title 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 82
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 11
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 9
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 9
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 abstract 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 5
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 241000931526 Acer campestre Species 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 240000007762 Ficus drupacea Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000008398 formation water Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N sulfathiazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CS1 JNMRHUJNCSQMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001544 sulfathiazole Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J19/12—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing electromagnetic waves
- B01J19/121—Coherent waves, e.g. laser beams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/008—Processes for carrying out reactions under cavitation conditions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
- B01J19/12—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing electromagnetic waves
- B01J19/122—Incoherent waves
- B01J19/128—Infrared light
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C19/00—Other disintegrating devices or methods
- B02C19/18—Use of auxiliary physical effects, e.g. ultrasonics, irradiation, for disintegrating
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C19/00—Other disintegrating devices or methods
- B02C19/18—Use of auxiliary physical effects, e.g. ultrasonics, irradiation, for disintegrating
- B02C2019/183—Crushing by discharge of high electrical energy
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C23/00—Auxiliary methods or auxiliary devices or accessories specially adapted for crushing or disintegrating not provided for in preceding groups or not specially adapted to apparatus covered by a single preceding group
- B02C23/06—Selection or use of additives to aid disintegrating
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
Abstract
本发明涉及一种微粒子分散液制造装置（10），具备控制部（11）、光源（12）、照射光学系统（13）以及容器（14）。容器（14）可以在内部容纳固形物（1）并且注入溶剂2，成为溶剂（2）接触于固形物（1）的状态。光源（12）反复输出脉冲光。通过从光源（12）反复对溶剂（2）反复照射脉冲光，在该照射部位使溶剂（2）反复膨胀和收缩而在溶剂（2）中产生压力波，并使该压力波作用于固形物（1），由此将固形物（1）微粒子化，制造该微粒子分散于溶剂中的微粒子分散液。由此，可以获得容易实现杂质生成的抑制以及微粒子生成的高效率化两者的微粒子分散液制造方法以及制造装置。
Description
技术领域
本发明涉及制造微粒子分散液的方法和装置。
背景技术
在近年来的新型医药品的开发中，在合成候补化合物时采用组合化学的方法。该组合化学是利用组合在短时间内一次合成多种多样的化合物的技术。用本方法得到的化合物在大多数情况下具有溶解性的问题。即，即使能发现化合物自身优异的生理活性，在该化合物有难溶于水的性质的情况下，放弃该化合物的开发的例子也很多。另外，通过从天然物中进行提取而得到的化合物，为了改善溶解性，也进行各种有机合成，进行结构最优化。已经市售的医药品中也有溶解性低的化合物。这些造成在患者个体内和个体间对药物的吸收量有变动幅度，并且血中浓度的管理等对于施用方的医生和被施用方的患者两方的负担都较大。
作为能够消除这些问题的微粒子制剂受到了注目。微粒子制剂是将难溶性的药物颗粒制成微米以下的尺寸并使之稳定分散于水中的制剂。通过使用微粒子制剂，从而能够提高生物体内的药物吸收速度和量。另外，患者个体内和个体间的吸收量的离散的降低、和相对于给药量的有效利用率的上升效果理想。在专利文献1、2中公开了制造这样的微粒子制剂的方法的发明。
专利文献1中公开的发明为，为了将浮游于被处理液的溶剂中没有溶解的固形物微粒子化来制造该固形物的微粒子，通过将被处理液用位于溶剂的吸光带且溶剂吸收的规定波长的光照射，该光的波长比固形物的吸光带长，从而将固形物微粒子化，并且使光对被处理液的照射光强度比固定物中2光子吸收产生的照射光强度小。
专利文献2中公开的发明为，通过在内壁固定有固形物的容器的内部注入水，对容器的内壁所固定的固形物照射光，从而将固形物微粒子化。在光照射时，从容器的内壁中固定有固形物的区域的外侧照射光，使该照射的光依次行进容器、固形物和水，由此即使在水中包含高浓度的微粒子的状态下，也能够以一定的效率生成微粒子，并且不降低微粒子生成的效率的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4398182号公报
专利文献2：国际公开第2007/116632号
发明内容
发明所要解决的技术问题
在将光照射固形物的情况下，根据该照射光的波长或强度，吸收了照射光的固形物经由电子激发状态引起光化学反应，有生成意外的杂质的情况。在所要制造的微粒子为医药品的情况下，避免生成意外的杂质是非常重要的。
由此，在专利文献1、2中公开的发明中必须设定照射光的波长和强度来使其不生成杂质。因此，在专利文献1、2中公开的发明中微粒子生成的高效率化有限，难以兼顾杂质生成的抑制和微粒子生成的高效率化。
为了消除上述问题，本发明的目的在于提供容易实现杂质生成的抑制和微粒子生成的高效率化两者的微粒子分散液制造方法和微粒子分散液制造装置。
解决技术问题的技术手段
根据本发明的微粒子分散液制造方法，其特征在于，具备：（1）注入工序，在容纳有固形物的容器内注入溶剂，在容器内成为溶剂接触于固形物的状态；（2）照射工序，在该注入工序之后，选择性地对容器内的固形物和溶剂中的溶剂反复照射脉冲光，在该照射部位使溶剂反复膨胀和收缩而在溶剂中产生压力波，使该压力波作用于固形物，由此将固形物微粒子化，制造该微粒子分散于溶剂中的微粒子分散液。
上述微粒子分散液制造方法优选进一步具备：（3）溶解工序，使难溶性药物和分散稳定化剂溶解于挥发性的有机溶剂中；（4）固定工序，蒸发除去该溶解工序中得到的溶解液中所含的有机溶剂，将由该有机溶剂除去而得到的固形物固定于容器的内壁；优选在该固定工序之后进行注入工序和照射工序。
另外，在上述制造方法中，可以在全部溶解工序、固定工序、注入工序以及照射工序中使用1个容器。另外，直至得到上述固形物的工序中所用的容器和、将该固形物固定之后的工序中所用的容器可以是相互不同的容器。
根据本发明的微粒子分散液制造装置，其特征在于，具备：（1）容器，在内部容纳固形物并且注入溶剂，成为溶剂接触于固形物的状态；（2）光源，选择性地对容器内的固形物和溶剂中的溶剂反复照射脉冲光。进一步，本发明的微粒子分散液制造装置的特征在于，通过对溶剂从光源反复照射脉冲光，从而在该照射部位使溶剂反复膨胀和收缩而在溶剂中产生压力波，通过使该压力波作用于固形物从而将固形物微粒子化，制造在溶剂中分散有该微粒子的微粒子分散液。
上述微粒子分散液制造装置中，优选容器在内壁固定固形物，在内部注入溶剂，其中，所述固形物通过在容器的内部使难溶性药物和分散稳定化剂溶解于挥发性的有机溶剂，并蒸发除去该溶解液中所含的有机溶剂而得到。在该情况下，之后，进行向容器中注入溶剂和对溶剂进行脉冲光照射。
发明的效果
根据本发明，容易实现杂质生成的抑制和微粒子生成的高效率化两者。
附图说明
图1是本实施方式的微粒子分散液制造装置10的构成图。
图2是说明本实施方式的微粒子分散液制造方法的流程图。
图3是实施例1中得到的微粒子分散液的HPLC图。
图4是表示实施例1中得到的微粒子分散液中所含的微粒子的粒径分布的图。
图5是实施例1中得到的微粒子分散液中所含的微粒子的电子显微镜照片。
图6是一并表示实施例1中作为注入孔中的溶剂的水的量为各值的情况下是否成功微粒子化的图表。
图7是一并表示实施例2中的脉冲激光的输出条件的图表。
图8是实施例2中得到的微粒子分散液中所含的微粒子的电子显微镜照片和表示粒径分布的图。
图9是实施例2中得到的微粒子分散液中所含的微粒子的电子显微镜照片和表示粒径分布的图。
图10是实施例2中得到的微粒子分散液中所含的微粒子的电子显微镜照片和表示粒径分布的图。
图11是实施例2中得到的微粒子分散液中所含的微粒子的电子显微镜照片和表示粒径分布的图。
图12是一并表示实施例2的条件（A）中作为注入孔中的溶剂的水的量为各值的情况下是否成功微粒子化的图表。
图13是实施例3中使用的压力波评价装置的构成图。
图14是表示实施例3中得到的数字示波器的波形的图。
图15是表示实施例3中得到的数字示波器的波形的图。
具体实施方式
以下，参照附图详细地说明用于实施本发明的方式。另外，在附图的说明中对于相同的要素赋予相同的符号，省略反复的说明。
图1是本实施方式的微粒子分散液制造装置10的构成图。本实施方式的微粒子分散液制造装置10具备控制部11、光源12、照射光学系统13以及容器14，将容器14内的固形物1微粒子化，制造该微粒子分散于溶剂2中的微粒子分散液。
容器14，在内部容纳固形物1并且注入溶剂2，可以成为溶剂2接触于固形物1的状态。例如，优选使用在共同的板上形成有多个孔的多孔板，在该情况下，将各个孔用作容器14。容器14的材料是任意的，例如可以是聚丙烯。
光源12反复输出脉冲光。光源12优选为脉冲激光光源。从该光源12输出的脉冲激光的波长优选为包含于注入容器14的溶剂2的吸收系数大的波长区域。另外，光源12可以是固体激光光源，也可以是半导体激光光源，另外，在光源12为后者的情况下，还可以是量子级联激光光源。在像使用多孔板情况这样使用多个容器14的情况下，优选使用并列配置有多个半导体激光光源的半导体激光列阵。
照射光学系统13导出从光源12输出的脉冲激光，选择性地对容器14内的固形物1和溶剂2中的溶剂2反复照射脉冲激光。照射光学系统13优选为将脉冲激光聚光照射于溶剂2中的聚光光学系统。另外，照射光学系统13优选具有扫描脉冲激光的照射位置的扫描装置。
如图所示，在上部具有开口的容器14的内部存在接触于固形物1的表面的溶剂2的情况下，可以使用输出该溶剂2的吸收系数大的波长的脉冲激光，将该脉冲激光通过照射光学系统13从上方照射于溶剂2。在该情况下，脉冲激光的能量大部分被溶剂2吸收，到达固形物1的脉冲激光的能量仅一点，从而可以抑制固形物1的光分解或热分解。
控制部11控制光源12的动作。具体来说，控制部11进行从光源12反复输出脉冲激光的开始和停止的控制，另外，进行从光源12输出的脉冲激光的功率、脉冲宽度以及反复频率的控制。在光源12的输出波长为可变的情况下，控制部11还优选控制光源12的输出波长。
微粒子分散液制造装置10可以进一步具备包含恒温槽、温度计和调温装置的温度调节部。在该情况下，通过用温度计和调温装置进行反馈控制，从而可以维持恒温槽内收纳的容器14和容器14内容纳的被处理液的温度一定。恒温槽中，从光源12输出的脉冲光通过的部分为透明窗。
接着，对本实施方式的微粒子分散液制造装置10动作的一个例子进行说明，并且对本实施方式的微粒子分散液制造方法进行说明。图2是说明本实施方式的微粒子分散液制造方法的流程图。在以下说明的本实施方式的微粒子分散液制造方法中，通过使用多孔板作为容器14，依次进行溶解工序S1、分注工序S2、固定工序S3、注入工序S4以及照射工序S5，从而制造包含难溶性药物和分散稳定化剂的微粒子分散于水中的液体。
在溶解工序S1中，在容器14内，难溶性药物和分散稳定化剂溶解于挥发性的有机溶剂中。在此，难溶性药物是几乎不溶于水的药物，对于其溶解度没有特别地限定，优选25℃温度下的溶解度为50μg/mL以下。难溶性药物，例如可以列举环孢素、他克莫司、硝苯地平（nifedipine）、盐酸尼卡地平（nicardipine hydrochloride）、苯妥因、洋地黄毒甙、地西泮（diazepam）、呋喃妥因、苯噁洛芬（benoxaprofen）、灰黄霉素、磺胺噻唑、吡罗昔康、卡马西平、非那西丁、甲苯磺丁脲、茶碱、灰黄霉素、氯霉素、紫杉醇、喜树碱（Camptothecin）、顺铂、柔红霉素、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、多西紫杉醇、长春新碱、两性霉素B、制霉菌素、丁酸氯倍他松等肾上腺皮质激素类等市售药以及其它开发中的新药候补化合物。
分散稳定化剂优选为高分子聚合物或表面活性剂。高分子聚合物优选水溶性高、易溶于各种有机溶剂的物质。高分子聚合物，例如可以列举羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基纤维素钠、醋酸邻苯二甲酸纤维素等纤维素衍生物，琼脂，明胶，藻朊酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸共聚物，羧乙烯基聚合物，聚乙烯醇，聚乙二醇等。表面活性剂优选低毒性的表面活性剂，例如可以列举月桂基硫酸钠、胆酸、脱氧胆酸、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
有机溶剂可以列举甲醇、乙醇、丙醇等醇类，丙酮，乙腈，乙酸甲酯，乙酸乙酯，二乙基醚等，更优选甲醇、乙醇、丙醇等醇类。
在继溶解工序S1之后的分注工序S2中，将溶解工序S1中得到的溶解液均等地分注入作为容器14的多孔板的各孔中。在继分注工序S2之后的固定工序S3中，将分注工序S2中分注于各容器14中的溶解液中所含的有机溶剂蒸发除去，通过除去该有机溶剂从而得到颗粒状的固形物1，将该固形物1固定于容器14的底部。
在继固定工序S3之后的注入工序S4中，在容器14的内部注入作为溶剂2的水。通过该注入，固定于容器14的底部的固形物1被浸渍于溶剂2中（参照图1）。而且，在继注入工序S4之后的照射工序S5中，从光源12输出的经过照射光学系统13的脉冲激光从上方照射容器14内的溶剂2，大部分能量由溶剂2吸收。
在该照射工序S5中，通过对溶剂2照射脉冲激光，使照射部位的溶剂中吸收的光能量变换为热能量，在照射部位发生急剧的溶剂的热膨胀·蒸发，但是其后照射部位的溶剂被周围的溶剂立刻冷却，在照射部位中发生溶剂的收缩·凝结。即，通过对溶剂2反复照射脉冲激光，从而在该照射部位中溶剂2反复发生膨胀和收缩，在溶剂2中产生压力波。该压力波在溶剂2中传播并到达固形物1的表面，作用于固形物1，从而将固形物1微粒子化。由此，可以制造将该微粒子分散于溶剂2中而成的微粒子分散液。该微粒子是包含难溶性药物和分散稳定化剂的微粒子。
由上述制得的微粒子分散液可以制造包含难溶性药物和分散稳定化剂的微粒子。另外，将微粒子分散液冷冻干燥制造冷冻干燥微粒子。进一步，可以制造含有微粒子分散液、微粒子或冷冻干燥微粒子的经口给药用制剂，另外，可以制造含有将微粒子分散液、微粒子或冷冻干燥微粒子再悬浊于水中而得到的分散液的注射给药用制剂。
这样，在本实施方式的微粒子分散液制造装置10或本实施方式的微粒子分散液制造方法中，选择性地对固形物1和溶剂2中的溶剂2反复照射脉冲激光，由于该照射部位中的溶剂2的反复膨胀和收缩而在溶剂2中产生压力波，该压力波作用于固形物1，由此将固形物1微粒子化。即，光能量或热能量没有直接作用于固形物1。
因此，对于脉冲激光的波长或强度的选择的自由度高，变得容易实现来自固形物1的杂质生成的抑制和微粒子生成的高效率化两者。特别是，本实施方式的微粒子分散液制造装置10或本实施方式的微粒子分散液制造方法能够优选用于所要制造的微粒子为医药品的情况。
另外，本实施方式的微粒子分散液制造装置10由于可以使用半导体激光光源作为光源12，因而，能够小型化和省电化，另外，因为脉冲激光的输出强度或反复频率等的控制容易，所以可以在各种条件下进行微粒子化。进一步，由于本实施方式的微粒子分散液制造装置10能够使用多孔板作为容器14，并且能够使用半导体激光列阵作为光源12，因而也容易提高微粒子化的处理效率。
（实施例1）
接着，对本实施方式的微粒子分散液制造装置或微粒子分散液制造方法的更具体的实施例进行说明。
首先，说明实施例1。在实施例1中，调制作为难溶性药物的免疫抑制药环孢素A（Cyclosporin A）的微粒子分散液。用试管取作为难溶性药物的CsA原始粉末（1g）、作为分散稳定化剂的聚乙烯基吡咯烷酮（5g）以及月桂基硫酸钠（200mg），用作为挥发性有机溶剂的乙醇（100mL）溶解。在将溶解液（3mL）分注入24孔多孔板的各孔部分之后，用加热至温度60℃的烤箱蒸发乙醇，在各孔的底部得到作为药物和分散稳定化剂的混合物的固形物。在加入有该固形物的孔中注入作为溶剂的水（0.2mL）。由于孔的底面积为1.88cm2，因而形成水深度约1mm的层。
对于孔内的水层，从孔上方反复照射从量子级联激光光源输出的脉冲激光。该脉冲激光的波长为8.6μm，平均输出功率为120mW，峰值输出功率为10W，脉冲宽度为120ns，反复频率为100kHz。
另外，作为照射光学系统使用焦点距离为50mm的近红外区域用透镜，将脉冲激光聚光于水层表面附近。聚光部位的斑点形状为，长径2mm并且短径1mm的椭圆状。激光能量密度为76μJ/cm2。照射开始后10秒内聚光部位白浊化。通过微吸管仅取出白浊化的水层部分，得到CsA的微粒子分散液。在本实施例中，上述操作全部在室温（20℃）下进行。
通过使用高效液相色谱（High performance liquid chromatography，以下称为“HPLC”）测定波长为210nm的吸光度，定量得到的分散液中所含的CsA量和纯度。作为分离载体使用ODS-C18（TOSOHCORPORATION制造），作为流动相使用乙腈-异丙醇-水（55:15:30），在流速为1mL/min、温度为60℃下进行测定。得到的分散液用甲醇-水（1:1）稀释至10倍，使微粒子完全溶解之后供测定。作为样品，将CsA原始粉末溶解于甲醇-水（1:1）成为1mg/mL后使用。
图3是实施例1中得到的微粒子分散液的HPLC图。CsA在约7.5min的位置洗脱。另外，基于测定样品得到的峰值面积算出微粒子分散液中的CsA量为9.6mg/mL。可以调制较之对于水的溶解度（23μg/mL）充分高浓度的微粒子分散液。另外，在HPLC图上确认没有由于激光照射导致的共杂物峰的增加。
图4是表示实施例1中得到的微粒子分散液中所含的微粒子的粒径分布的图。在粒径测定中使用UPA-UT151（日机装株式会社制造）。由该图判断，确认在粒径范围为40nm~400nm内存在微粒子，平均粒径为109nm。认为是粒径均匀一致的微粒子分散液。
图5是实施例1中得到的微粒子分散液中所含的微粒子的电子显微镜照片。在拍照中使用扫描电子显微镜S4200（日立制作所株式会社制造）。将分散液置于孔径为200nm的聚碳酸酯滤纸上，在使之风干一晚之后进行拍照。在该照片中，黑色的孔表示聚碳酸酯滤纸的孔，白色物质表示微粒子。由该照片可知，确认有大量微粒子的形状为球形且粒径为100nm左右的微粒子。这也与图4的粒径分布的数据一致，认为是均匀的微粒子群。
图6是一并表示实施例1中作为注入孔中的溶剂的水的量为各值的情况下是否成功微粒子化的图表。使作为加入有固形物的孔中注入的溶剂的水的量从0mL变化至1mL，对各个情况进行脉冲激光照射。其它制造条件与上述相同。在完全没有注入水的情况下，固形物的聚光部附近瞬时白色化，但是在照射结束后即使注入水也不发生白浊化。在水的注入量为0.1mL至0.6mL的情况下，在激光照射开始后1分钟以内发生白浊化。另一方面，在水的注入量为0.7mL以上的情况下，即使照射激光1分钟以上，也不发生白浊化。
另外，在实施例1中用作溶剂2的水的吸收系数在激光波长为8.6μm下为453cm-1左右。根据计算，如果使波长为8.6μm的激光入射厚度为0.1mm的水层，则相对于入射光，透过光衰减至10-2。另外，如果使波长为8.6μm的激光入射厚度为1mm的水层，则相对于入射光，透过光衰减至10-20。因此，如上述的实施例1那样，如果在固形物上存在厚度为1mm的水，并从其上方照射波长为8.6μm的激光，则该激光的能量大部分被水吸收，到达固形物的激光的能量仅一点点，从而可以抑制固形物的光分解或热分解。
（实施例2）
接着，说明实施例2。在实施例2中，使用输出波长为5.8μm的脉冲激光的量子级联激光光源。图7是一并表示实施例2中的脉冲激光的输出条件的图表。根据图7所示的（A）、（B）、（C）和（D）的4种输出条件，进行10分钟照射。其它的制造条件、粒径分布测定条件以及显微镜观察条件与实施例1相同。
图8~图11分别是实施例2中得到的微粒子分散液中所含的微粒子的电子显微镜照片以及表示粒径分布的图。在这些图8~图11所示的条件（A）~（D）下的结果中，平均粒径分别为70nm、154nm、140nm、202nm。由这些照片可知，微粒子的形状全部为球形。另外，从粒径分布的结果可以认为，激光的平均输出功率越大，则生成的微粒子的平均粒径增大。
图12是一并表示实施例2的条件（A）（即，照射波长为5.8μm、脉冲宽度为100ns、反复频率为100kHz、平均输出功率为31mW的脉冲激光的条件）中作为孔中注入的溶剂的水的量为各值的情况下是否成功微粒子化的图表。使作为在加入有固形物的孔中注入的溶剂的水的量从0mL变化至1mL，对各个情况进行脉冲激光照射。其它制造条件与上述相同。在完全没有注入水的情况下，固形物的聚光部附近瞬时白色化，但是在照射结束后即使注入水也不发生白浊化。在水的注入量为0.1mL至0.5mL的情况下，在激光照射开始后1分钟以内发生白浊化。另一方面，在水的注入量为0.6mL以上的情况下，即使照射激光1分钟以上，也不发生白浊化。
（实施例3）
接着，说明实施例3。在实施例3中，为了实际确认水中压力波的产生和传播，使用图13所示的压力波评价装置。在市售的压电麦克风51的周围以贴紧的方式缠绕胶管53，将麦克风51固定于垂直方向。在胶管53内充满水52，在水层表面附近将脉冲激光聚光。通过将由压电麦克风51内的压电转换而得到的电动势，用放大器55（双通道可编程滤波器3625，NF回路设计株式会社制造）放大25倍之后输入示波器56（数字示波器TDS784A，日本Tektronix株式会社制造）来进行评价。
图14是表示胶管内填充的水层的厚度为1mm、2mm或5mm，并且照射波长为5.8μm、脉冲宽度为100ns、反复频率为100kHz、平均输出功率为31mW的脉冲激光时得到的数字示波器的波形的图。该图表示激光输出功率固定为100ns、100kHz的情况下水层的厚度和电动势的关系。由这些波形可知，随着水层的厚度的增加，电动势减少，如果变为5mm则几乎不产生电动势。另外，在使水层的厚度为1mm时，在激光光路上插入遮光物就不产生电动势。
另一方面，图15表示胶管内的水层的厚度为1mm，并且在各种输出条件下照射波长为5.8μm的脉冲激光时得到的数字示波器的波形的图。该图表示在将水层的厚度固定为1mm的情况下激光输出功率和电动势的关系。由这些波形可知，随着激光的平均输出功率的增大，电动势增加。
另外，实施例2和实施例3中的用作溶剂2的水的吸收系数在激光波长为5.8μm下为715cm-1左右。根据计算，如果使波长为5.8μm的激光入射厚度为0.1mm的水层，则相对于入射光，透过光衰减至10-3。另外，如果使波长为5.8μm的激光入射厚度为1mm的水层，则相对于入射光，透过光衰减至10-30。因此，如上述的实施例2和实施例3所示，如果存在厚度为1mm的水，并从其上方照射波长为5.8μm的激光，则激光的能量大部分被水吸收，到达固形物的激光的能量仅一点点。由水吸收的能量为了产生压力波被消耗。压力波随着衰减而传播。如果加厚水层，则由于没有到达可以将固形物微粒子化程度的能量，因而，不发生微粒子化。
根据本发明的微粒子分散液制造方法和微粒子分散液制造装置并没有限定于上述的实施方式和实施例，可以有各种变形。
产业上利用的可能性
本发明能够作为容易实现杂质生成的抑制和微粒子生成的高效率化两者的微粒子分散液制造方法和制造装置来利用。
符号的说明
1…固形物、2…溶剂、10…微粒子分散液制造装置、11…控制部、12…光源、13…照射光学系统、14…容器。
Claims (4)
1.一种微粒子分散液制造方法，其特征在于，
具备：
注入工序，在容纳有固形物的容器内注入溶剂，在所述容器内成为所述溶剂接触于所述固形物的状态；
照射工序，在该注入工序之后，选择性地对所述容器内的所述固形物和所述溶剂中的所述溶剂反复照射脉冲光，在该照射部位使所述溶剂反复膨胀和收缩而在所述溶剂中产生压力波，并使该压力波作用于所述固形物，由此将所述固形物微粒子化，制造该微粒子分散于所述溶剂中的微粒子分散液。
2.如权利要求1所述的微粒子分散液制造方法，其特征在于，
进一步具备：
溶解工序，使难溶性药物和分散稳定化剂溶解于挥发性的有机溶剂中；
固定工序，蒸发除去该溶解工序中得到的溶解液中所含的所述有机溶剂，将由该有机溶剂除去而得到的固形物固定于容器的内壁；
在所述固定工序之后，进行所述注入工序和所述照射工序。
3.一种微粒子分散液制造装置，其特征在于，
具备：
容器，在内部容纳固形物并且注入溶剂，成为所述溶剂接触于所述固形物的状态；
光源，选择性地对所述容器内的所述固形物和所述溶剂中的所述溶剂反复照射脉冲光；
通过从所述光源对所述溶剂反复照射脉冲光，在该照射部位使所述溶剂膨胀和收缩而在所述溶剂中产生压力波，并使该压力波作用于所述固形物，由此将所述固形物微粒子化，制造该微粒子分散于所述溶剂中的微粒子分散液。
4.如权利要求3所述的微粒子分散液制造装置，其特征在于，
所述容器在内壁固定固形物，在内部注入所述溶剂，
其中，所述固形物通过在所述容器的内部使难溶性药物和分散稳定化剂溶解于挥发性的有机溶剂中，并蒸发除去该溶解液中所含的所述有机溶剂而得到。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010-054618 | 2010-03-11 | ||
| JP2010054618 | 2010-03-11 | ||
| PCT/JP2011/055698 WO2011111794A1 (ja) | 2010-03-11 | 2011-03-10 | 微粒子分散液製造方法および微粒子分散液製造装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102791368A true CN102791368A (zh) | 2012-11-21 |
| CN102791368B CN102791368B (zh) | 2015-11-25 |
Family
ID=44563592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180013508.XA Expired - Fee Related CN102791368B (zh) | 2010-03-11 | 2011-03-10 | 微粒子分散液制造方法和微粒子分散液制造装置 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9168504B2 (zh) |
| JP (1) | JP5677409B2 (zh) |
| CN (1) | CN102791368B (zh) |
| WO (1) | WO2011111794A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013129903A (ja) * | 2011-11-21 | 2013-07-04 | Toyota Central R&D Labs Inc | 無機ナノ粒子の製造方法及び無機ナノ粒子分散液 |
| CN108731961A (zh) * | 2018-05-21 | 2018-11-02 | 苏州阿洛斯环境发生器有限公司 | 一种人工尘发生方法以及系统 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001113159A (ja) * | 1999-10-14 | 2001-04-24 | Dainippon Ink & Chem Inc | 有機化合物の微粒子の製造方法 |
| JP2005008524A (ja) * | 2003-06-16 | 2005-01-13 | Hamamatsu Photonics Kk | 微粒子、その製造方法及び製造装置、並びに注射剤及びその製造方法 |
| WO2007132852A1 (ja) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Ebara Corporation | 難水溶性医薬 |
| US20090081301A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Hamamatsu Photonics K.K. | Microparticle dispersion liquid manufacturing method and microparticle dispersion liquid manufacturing apparatus |
| JP2009079007A (ja) * | 2007-09-26 | 2009-04-16 | Hamamatsu Photonics Kk | 微粒子分散液製造方法および微粒子分散液製造装置 |
| JP2009084249A (ja) * | 2007-10-02 | 2009-04-23 | Hamamatsu Photonics Kk | パクリタキセル固体組成物、パクリタキセル微粒子、パクリタキセル微粒子分散液、および、これらの製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| WO2004080586A1 (ja) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Hamamatsu Photonics K.K. | 微粒子、その製造方法及び製造装置、並びに注射剤及びその製造方法 |
| EP1685905A4 (en) * | 2003-11-20 | 2009-09-09 | Hamamatsu Photonics Kk | MICRO PARTICLES, METHOD FOR THE PRODUCTION OF MICROPARTICLES AND MANUFACTURING DEVICE |
| JP4482322B2 (ja) * | 2003-12-18 | 2010-06-16 | 浜松ホトニクス株式会社 | 微粒子の製造方法、及び製造装置 |
| JP5095609B2 (ja) | 2006-04-07 | 2012-12-12 | 浜松ホトニクス株式会社 | 微粒子分散液製造方法 |
| JP2007306950A (ja) * | 2006-05-15 | 2007-11-29 | Osaka Univ | 薬効成分ナノ粒子分散液の製造方法 |
-
2011
- 2011-03-10 JP JP2012504526A patent/JP5677409B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-10 US US13/583,361 patent/US9168504B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-10 CN CN201180013508.XA patent/CN102791368B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-10 WO PCT/JP2011/055698 patent/WO2011111794A1/ja active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001113159A (ja) * | 1999-10-14 | 2001-04-24 | Dainippon Ink & Chem Inc | 有機化合物の微粒子の製造方法 |
| JP2005008524A (ja) * | 2003-06-16 | 2005-01-13 | Hamamatsu Photonics Kk | 微粒子、その製造方法及び製造装置、並びに注射剤及びその製造方法 |
| WO2007132852A1 (ja) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Ebara Corporation | 難水溶性医薬 |
| US20090081301A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Hamamatsu Photonics K.K. | Microparticle dispersion liquid manufacturing method and microparticle dispersion liquid manufacturing apparatus |
| JP2009079007A (ja) * | 2007-09-26 | 2009-04-16 | Hamamatsu Photonics Kk | 微粒子分散液製造方法および微粒子分散液製造装置 |
| JP2009084249A (ja) * | 2007-10-02 | 2009-04-23 | Hamamatsu Photonics Kk | パクリタキセル固体組成物、パクリタキセル微粒子、パクリタキセル微粒子分散液、および、これらの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102791368B (zh) | 2015-11-25 |
| JP5677409B2 (ja) | 2015-02-25 |
| US9168504B2 (en) | 2015-10-27 |
| US20130056565A1 (en) | 2013-03-07 |
| WO2011111794A1 (ja) | 2011-09-15 |
| JPWO2011111794A1 (ja) | 2013-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | An ultrafast hydrogel photocrosslinking method for direct laser bioprinting | |
| Windbergs et al. | Chemical imaging of oral solid dosage forms and changes upon dissolution using coherent anti-Stokes Raman scattering microscopy | |
| JP2022137016A (ja) | 標的粒子を選別する方法および装置 | |
| Sarkar et al. | Short-wave infrared quantum dots with compact sizes as molecular probes for fluorescence microscopy | |
| CN102791368A (zh) | 微粒子分散液制造方法和微粒子分散液制造装置 | |
| JP5095609B2 (ja) | 微粒子分散液製造方法 | |
| Yu et al. | Vaporization and recondensation dynamics of indocyanine green-loaded perfluoropentane droplets irradiated by a short pulse laser | |
| KR102411215B1 (ko) | 전하결합소자(ccd) 카메라를 이용한 신속하고 높은 다이나믹 레인지 이미지 획득 | |
| Najafiaghdam et al. | A 25 micron-thin microscope for imaging upconverting nanoparticles with NIR-I and NIR-II illumination | |
| Leonarski et al. | Kilohertz serial crystallography with the JUNGFRAU detector at a fourth-generation synchrotron source | |
| JP5236235B2 (ja) | 微粒子分散液製造方法および微粒子分散液製造装置 | |
| US8563044B2 (en) | Microparticle dispersion liquid manufacturing method and microparticle dispersion liquid manufacturing apparatus | |
| Oikawa et al. | Microsecond resolved single-molecule FRET time series measurements based on the line confocal optical system combined with hybrid photodetectors | |
| Yun et al. | Sonication-and γ-ray-mediated biomolecule-liquid metal nanoparticlization in cancer optotheranostics | |
| Enejder et al. | Chemical release from single-PMMA microparticles monitored by CARS microscopy | |
| Su | Electron tomography: From 3D statics to 4D dynamics | |
| Xu et al. | Low-dose, high-resolution and high-efficiency ptychography at STXM beamline of SSRF | |
| Venkataramani et al. | Semiconductor ultra-violet light-emitting diodes for flash photolysis | |
| Padasala et al. | Solubility and dissolution enhancement of Meropenem by Nano suspension approach | |
| JP5161528B2 (ja) | パクリタキセル微粒子、パクリタキセル微粒子分散液、および、これらの製造方法 | |
| JP2003185928A (ja) | 照明装置及び該装置を備えた蛍光顕微鏡 | |
| CN217277877U (zh) | 一种具有高效率荧光收集的多光子显微系统 | |
| Jang et al. | Pre-processing for precise super-resolution multimodal image analysis | |
| Riekel | Protein micro-crystallography: Nanotechnology challenges ahead | |
| JP2004189632A (ja) | 光増感色素担持体の製造方法及びｐｄｔ用一重項酸素発生装置 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151125 Termination date: 20200310 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |