WO2011102399A1 - 複素環化合物 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a heterocyclic compound and its use. More specifically, the present invention relates to a condensed heterocyclic compound having potent CellCdivision cycle 7 (Cdc7) inhibitory activity and useful for the prevention and treatment of cancer and the use thereof.
- Cdc7 CellCdivision cycle 7
- a characteristic of cancer is abnormal cell growth in which the control mechanism is broken. Most cancer cells grow more rapidly than normal tissue cells. In the cell division cycle, chromosome replication is essential, and DNA replication in the S phase is strictly controlled. Inhibition of DNA replication has been confirmed to be an effective therapy for cancer treatment.
- DNA replication inhibitors such as hydroxyurea (HU), gemcitabine and active metabolites of 5-fluorouracil are widely used as cancer therapeutic agents. Used in clinical practice.
- Cdc7 is a serine / threonine kinase that is well conserved in evolution and plays an important role in the initiation of DNA replication (Non-patent Document 1). The kinase activity of Cdc7 is regulated by binding to its activator.
- Cdc7 From the late G1 phase to the S phase, Cdc7 forms a complex with Dbf4 (also known as ASK) and phosphorylates the substrate of Cdc7, thereby controlling the transition from the G1 phase to the S phase (non-) Patent Document 2). Furthermore, recent studies have reported that Cdc7 plays an important role in both DNA replication and DNA damage signaling pathway (Non-patent Document 3). In recent years, Cdc7 kinase has been attracting attention as an attractive target for cancer therapy. Overexpression of Cdc7 was observed in clinical tumors such as breast cancer, colon cancer and lung cancer, and in many cancer cell lines (Non-patent Document 4).
- Cdc7 kinase was activated in cells under replication stress, and apoptosis induced by hydroxyurea and etoposide was increased in cells in which the expression of Cdc7 was reduced (Non-patent Document 6). Therefore, Cdc7 inhibitors are useful for selective treatment of cancer as single agents or in combination with other chemotherapeutic agents.
- Patent Document 1 discloses a compound having Pim kinase inhibitory activity as a compound.
- a 1 and A 2 independently represent a hydrogen atom, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or hydroxy;
- a 3 represents a hydrogen atom, R 12 , R 13 , R 14] or show the R 15 or the like;
- R 1 represents a phenyl or the like;
- R 2 represents a heteroarene like;
- R 3 represents a cycloalkyl or the like;
- R 4 and R 15 represents an alkyl or the like;
- R 13 represents heteroarene or the like;
- R 14 represents cycloalkyl or the like;
- R 15 represents alkyl or the like.
- the compound represented by this is described.
- Patent Document 2 discloses a compound useful as a compound for treating diseases related to Src tyrosine kinases.
- R 1 represents a hydrogen atom, alkyl, or the like
- R 2 represents a hydrogen atom, alkyl, or the like
- R 3 represents a hydrazone bonded to a hydrogen atom, alkyl, a hydrogen bond donor, or a hydrogen bond acceptor. Indicates cross-linking and the like. The compound represented by this is described.
- Patent Document 3 discloses a formula as a protein kinase inhibitor.
- X represents an oxygen atom or a sulfur atom
- Y represents an oxygen atom or a sulfur atom or —NR 1 —
- R 1 represents R, CO 2 R, etc .
- R represents a hydrogen atom or C 1-6 represents an aliphatic group, etc .
- R 2 represents R, N (R) 2 or the like
- R 3 represents R or CN, etc .
- R 4 represents R, N (R) 2 or the like .
- Patent Document 4 discloses a compound having B-Raf kinase inhibitory activity and useful for the treatment of cancer.
- R 1 represents phenyl or heterocycle
- R 2 represents hydrogen atom, heteroaryl or the like
- R 4 represents hydrogen atom or C 1-8 alkyl or the like
- R 5 represents hydrogen
- R 7 represents C 1-8 alkyl or the like
- X represents a nitrogen atom or the like
- X ′ represents a sulfur atom or ⁇ C (R 3 ) — and the like
- --- is a single bond or a double bond.
- Patent Document 5 discloses a compound having an IKB kinase ⁇ inhibitory activity and useful for treating diseases such as cancer.
- X represents a sulfur atom or the like;
- R 1 represents a hydrogen atom or C 1-10 alkyl or the like;
- R 2 represents a hydrogen atom or C 5-20 heteroaryl or the like;
- R 3 represents hydrogen It indicates an atom or C 1-10 alkyl and the like;
- R 4, and R 6 represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl and the like;
- R 6 is a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl or the like;
- --- Represents a single bond or a double bond.
- Patent Document 6 discloses a compound having an inhibitory activity against Tie2 receptor tyrosine kinase and having value in the treatment of disease states such as cancer.
- a 5-membered ring containing G heterogeneous atoms is linked to the ring formed by A in the meta position relative to the bridgehead carbon marked # in formula I;
- G is O, S and it is selected from NR 5;
- Z represents an N or the like;
- Q 1 represents aryl, heteroaryl, etc.;
- R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom;
- R 2 represents a hydrogen atom or an amino, and the like;
- R 3 is independently is as defined for R 4 and R 6, provided that, R 3 is not hydrogen, if R 3 is connected to the nitrogen atom of a, R 3 is a halogeno
- R 5 is independently defined for R 4 and R 6 Provided that R 5 is not halogeno;
- R 4 and R 6 which may be the same or
- Patent Document 7 discloses a compound effective as a compound effective in treating a cell proliferative disorder mediated at least in part by CDC7, PKA and / or Akt.
- ring A is a nitrogen-containing heteroaryl, wherein the nitrogen-containing heteroaryl contains 5 or 6 ring atoms, 1-4 ring atoms are nitrogen atoms; M is an integer equal to 0, 1 or 2; R represents a hydrogen atom, hydroxy, etc .; R 1 represents halo or cyano, etc .; R 2 and R 4 independently represents hydrogen, cycloalkyl, etc .; R 3 represents a hydrogen atom or C 1 -C 5 alkyl, etc .; Q represents —C (X ′) NR 6 —, etc.
- X ′ is selected from the group consisting of oxygen and sulfur
- R 6 represents hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 substituted alkyl, or the like, or R 6 represents Q
- Q is bonded to carbon atoms, taken together with the carbon atom to which R 4 and R 4 are attached Heteroshikuri Or form a substituted heterocyclyl and the like. The compound represented by this is described.
- Patent Document 8 discloses a compound as an effective compound for the prevention and / or treatment of inflammatory diseases.
- a 1 represents an optionally substituted nitrogen-containing heteroaryl group
- a 2 represents an optionally substituted aryl group or optionally substituted cyclo
- each of R 1 and R 2 independently represents a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, or a substituent
- M and n are each an integer of 0 to 2
- Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are C, CH, CH 2 , C ⁇ O, O, N and It is selected from NH
- 1 to 2 of Q 1 to Q 4 represents N or NH
- Patent Document 9 discloses a drug having a cGMP-specific phosphodiesterase inhibitory action, etc.
- R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
- R 2 represents an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted phenyl group or the like
- R 3 represents a saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 optionally substituted N, O or S
- R 4 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a hydroxy group, A C 1-6 alkoxy group, a halogen, a C 1-6 haloalkyl group, a nitro group or a cyano group
- R 5 represents a cyano group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted N, O or A saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 S is shown. The compound represented by this is described.
- an object of the present invention is to provide a compound having a Cdc7 inhibitory action, which has low toxicity and is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product.
- R 1 represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom
- R 2 represents a substituent.
- a salt thereof [2] The compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof, wherein X is a sulfur atom; and Y is CH.
- R 2 is An optionally substituted hydrocarbon group, The compound or a salt thereof according to the above [1], which is a heterocyclic group which may have a substituent, or a non-aromatic heterocyclic-carbonyl group which may have a substituent.
- R 2 is (1) (a) (i) a halogen atom, (ii) a hydroxy group, (iii) (aa) a halogen atom, (bb) a hydroxy group, (cc) substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy group, and (dd) a C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups
- R 2 is (1) a 4- to 6-membered non-aromatic heterocycle-C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (2) a C 6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms; or (3) The above [1], which is a non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a halogen atom and (b) a C 1-6 alkyl group Or a salt thereof.
- X is a sulfur atom; The compound or a salt thereof according to the above [4], wherein Y is CH; and R 1 is a C 1-6 alkyl group.
- the compound of the present invention has low toxicity and a strong Cdc7 inhibitory action, and is useful as a preventive or therapeutic agent for cancer, a cancer growth inhibitor, and a cancer metastasis inhibitor.
- halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
- C 1-6 alkyl (group) in the present specification include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl. Hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl.
- Examples of the “C 6-14 aryl (group)” in the present specification include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl and biphenylyl.
- examples of the “C 2-6 alkenyl (group)” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, Examples include 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, and 5-hexenyl.
- examples of the “C 2-6 alkynyl (group)” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, Examples include 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1,1-dimethylprop-2-yn-1-yl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl and 5-hexynyl.
- examples of the “C 1-6 alkoxy (group)” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy.
- examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl (group)” include acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentyl. Examples include carbonyl and hexylcarbonyl.
- examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl (group)” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl.
- examples of the “C 3-8 cycloalkyl (group)” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
- examples of the “C 3-8 cycloalkane (group)” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
- examples of the “C 3-6 cycloalkane (group)” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane.
- examples of the “C 3-8 cycloalkenyl (group)” include cyclopropenyl (eg, 2-cyclopropen-1-yl), cyclobutenyl (eg, 2-cyclobuten-1-yl), cyclo Examples include pentenyl (eg, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl) and cyclohexenyl (eg, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl).
- examples of the “C 7-13 aralkyl (group)” include benzyl, phenethyl, and naphthylmethyl.
- examples of the “C 4-10 cycloalkadienyl (group)” include a cyclopentadienyl group.
- heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
- aromatic heterocyclic group in the present specification include 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (which may be oxidized) and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. Examples thereof include 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group.
- Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms ( Example, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine) derived from a ring fused with 1 or 2 selected from a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom (eg, thiophene) and a benzene ring Group to be mentioned.
- a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom eg, thiophene
- aromatic heterocyclic group examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl ( Examples: 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4- Pyrazolyl
- non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
- examples thereof include 4 to 7-membered (preferably 4 to 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group.
- Examples of the fused non-aromatic heterocyclic group include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms.
- 1 or 2 rings selected from a ring (eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom (eg, thiophene) and a benzene ring Groups derived from such rings, as well as groups obtained by partial saturation of the groups.
- a ring eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
- a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom eg, thiophene
- benzene ring Groups derived from such rings, as well as groups obtained by partial saturation of the groups.
- non-aromatic heterocyclic groups include oxetanyl (eg, 2-oxetanyl, 3-oxetanyl), pyrrolidinyl (eg, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl), piperidyl (eg, piperidino, piperidine) -2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, piperazin) -3-yl), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimine-1-yl), oxazolidinyl (eg, oxazolidin-2-yl, oxazolidine-5-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-2-
- non-aromatic heterocyclic group in the present specification may be a bridged non-aromatic heterocyclic group or a spirocyclic non-aromatic heterocyclic group.
- bridged non-aromatic heterocyclic group include azabicyclo [2.1.1] hexanyl (eg, 2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl), azabicyclo [3.1.0] hexanyl.
- Spirocyclic non-aromatic heterocyclic groups include 1,4-dioxa-7-azaspiro [4.4] non-7-yl, tetrahydro-5H-spiro [1,3-oxazolo [3,4-a]. And pyrazin-1,4′-piperidin] -1′-yl, 4-azaspiro [2.4] hept-5-yl and the like.
- any isomer is included in the compound (I).
- One of X and Y represents a sulfur atom, and the other represents CH.
- X is a sulfur atom and Y is CH.
- R 1 represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
- R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group or the like.
- R 1 is more preferably a methyl group, a trifluoromethyl group or the like.
- R 1 is more preferably a methyl group or the like.
- R 2 represents a substituent
- Examples of the “substituent” represented by R 2 include a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, and (5) in the substituent group A described later.
- the group of (30) is mentioned.
- hydrocarbon group in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a C 3- An 8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group, a C 4-10 cycloalkadienyl group and a C 6-14 aryl group.
- the C 3-8 cycloalkyl group, the C 3-8 cycloalkenyl group and the C 4-10 cycloalkadienyl group may each be condensed with a benzene ring.
- Examples of such a condensed ring group include , Indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl.
- bridged hydrocarbon groups such as norbornanyl and adamantyl are also included in the hydrocarbon group.
- the hydrocarbon group in the “hydrocarbon group which may have a substituent” is preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), a C 3-8 cycloalkyl group (particularly, cyclopentyl, Cyclohexyl), a C 2-6 alkenyl group (eg, ethenyl), a C 6-14 aryl group (eg, phenyl). Particularly preferred are a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) and a C 6-14 aryl group (eg, phenyl).
- the C 1-6 alkyl group, the C 2-6 alkenyl group and the C 2-6 alkynyl group exemplified as the “hydrocarbon group” have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substitutable positions. It may have a substituent.
- substituent group A examples include the following substituent group A.
- substituent group A (1) a C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with an amino group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl); (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (d) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (e) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl)
- a C 6-14 aryl group eg, phenyl, naphthyl
- a cyclic group eg, thienyl, furyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl; (4) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a hydroxy group, and (iii) (aa) a halogen atom (eg, a fluorine atom), (bb) a hydroxy group, (cc) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (dd) a C 6-14 aryl group (eg, optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl)) , Phenyl) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (b)
- a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (8) a C 1-6 alkylsulfonyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl); (9) a carbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (10) a thiocarbamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (11) a sulfamoyl group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atom
- the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, the C 4-10 cycloalkadienyl group, and the C 6-14 aryl group exemplified as the “hydrocarbon group” are the substitutable positions. May have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents.
- substituent group B examples include the following substituent group B.
- substituent group B (1) groups exemplified as the substituent group A; (2) (a) a halogen atom, (b) a carboxy group, (c) a hydroxy group, (d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (e) a C 1-6 alkoxy group, (f) an amino group which may be mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, and (g) a C 1-6 alkyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from carbamoyl groups Group; (3) (a) a halogen atom, (b) a carboxy group, (c) a hydroxy group, (d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (e) a C 1-6 alkoxy group, and (f) a C 1-6 alkyl
- 2-6 alkenyl groups eg, ethenyl, 1-propenyl
- (4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group, and (d) a C 7-13 aralkyl group (eg, benzyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
- halogen atoms eg, chlorine atoms
- C 1-6 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy
- a halogen atom eg, fluorine atom
- a hydroxy group e.g. a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a hydroxy group
- a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
- C 6-14 aryl group eg, phenyl
- optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
- f a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy)
- C 1-6 alkoxy-carbonyl group eg, ethoxy
- C 1-6 alkoxy-carbonyl group eg, ethoxy
- C 1-6 alkoxy-carbonyl group
- halogen atoms eg, chlorine atoms
- (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group,
- a C 1-6 alkyl group eg, methyl
- C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
- C 6-14 aryl group eg, phenyl
- a 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group eg, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, piperazinyl, azetidinyl, tetrahydrofuryl, dihydropyridyl
- substituent in the “hydrocarbon group which may have a substituent” include (1) a halogen atom (eg, chlorine atom), and (2) 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, dihydropyridyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom) Is mentioned.
- a halogen atom eg, chlorine atom
- 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group eg, pyrrolidinyl, dihydropyridyl
- 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom, chlorine atom
- heterocyclic group in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” includes a non-aromatic heterocyclic group.
- the non-aromatic heterocyclic group may be a monocyclic non-aromatic heterocyclic group or a condensed non-aromatic heterocyclic group.
- the monocyclic non-aromatic heterocyclic group include 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidyl, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyridyl, azetidinyl, azepanyl, thiazolidinyl ).
- the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably a 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl).
- the 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group is more preferably pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl and the like.
- Other preferred examples of the 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group include pyrrolidinyl, piperidyl and tetrahydropyridyl.
- the condensed non-aromatic heterocyclic group include 8- to 10-membered condensed non-aromatic heterocyclic groups (eg, octahydroindolidinyl, octahydroquinolidinyl, octahydropyrrolopyrazinyl, octahydroin Drill, octahydrocyclopenta [b] pyrrolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, decahydroisoquinolyl).
- the non-aromatic heterocyclic group may be a bridged non-aromatic heterocyclic group or a spiro-cyclic non-aromatic heterocyclic group.
- Preferred examples of the bridged non-aromatic heterocyclic group include azabicyclo [3.1.0] hexanyl (eg, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-2-yl, 2-azabicyclo [3.1 .0] hex-3-yl), azabicyclo [2.2.2] octanyl (eg 2-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl), azabicyclo [2.2.1] heptanyl (eg 2-azabicyclo [2.2.1] hept-3-yl, 7-azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl), azabicyclo [2.2.1] hexanyl (eg, 2-azabicyclo [ 2.2.1] hex-1-yl), azabicyclo [2.2.2] octanyl (eg, 1-azabicyclo [2.2.2] oct-2-yl), azabicyclo [2.1.1] Hexanyl (eg, 2-azabicyclo [
- azabicyclo [2.2.2] octanyl eg, 2-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl, 2-azabicyclo [2. 2.2] oct-2-yl
- azabicyclo [2.2.1] heptanyl eg, 2-azabicyclo [2.2.1] hept-3-yl, 2-azabicyclo [2.2.1] hepta -1-yl
- spirocyclic non-aromatic heterocyclic group include azaspiro [2.4] heptyl (4-azaspiro [2.4] hept-5-yl).
- the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” is preferably a 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, azetidinyl, azepanyl). , 8- to 10-membered fused non-aromatic heterocyclic group (eg, octahydroindolinyl) or bridged non-aromatic heterocyclic group (eg, azabicyclo [3.1.0] hexanyl, azabicyclo [2.2.1] ] Heptanyl, azabicyclo [2.2.2] octanyl).
- a 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group eg, pyrrolidinyl, piperidyl, morpholinyl, azetidinyl, azepanyl
- heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 2 has 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. It may be.
- substituents examples include the groups exemplified as the above-mentioned substituent group B.
- substituents examples include the groups exemplified as the above-mentioned substituent group B.
- each substituent may be the same or different.
- halogen atoms eg, fluorine atoms
- (2) (a) a hydroxy group, (b) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), and (c) a C 1 -C 1 substituent optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a carbamoyl group 6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl), (3) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (4) C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (5) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), (6) C 7-13 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (7) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl), (8) a C 6-14 aryl group
- substituent in the “heterocyclic group which may have a substituent” (1) halogen atoms (eg, fluorine atoms), (2) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), and (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) Is mentioned.
- halogen atoms eg, fluorine atoms
- C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy
- C 1-6 alkyl group eg, methyl
- R 2 is preferably a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a non-aromatic heterocyclic-carbonyl group which may have a substituent. It is. Especially, the hydrocarbon group which may have a substituent, and the heterocyclic group which may have a substituent are preferable. Examples of the “non-aromatic heterocycle-carbonyl group optionally having substituent (s)” include the group (21) in the above-mentioned Substituent group A.
- R 2 is more preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group (particularly methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl), an optionally substituted C 6-14 aryl group ( In particular, phenyl), or an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group (particularly pyrrolidinyl, morpholinyl).
- R 2 include (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (particularly methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl), (2) an optionally substituted C 6-14 aryl group (particularly phenyl), (3) a non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent (particularly pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, decahydroisoquinolyl, Azetidinyl, azepanyl, octahydropyrrolopyrazinyl, octahydroindolyl, octahydrocyclopenta [b] pyrrolyl, thiazolidinyl, azabicyclo [3.1.0] hexanyl, azabicy
- R 2 As a more preferred specific example of R 2 , (1) (a) (i) a halogen atom (especially a fluorine atom), (ii) a hydroxy group, (iii) (aa) a halogen atom (particularly a fluorine atom), (bb) a hydroxy group, (cc) a C 1-6 alkoxy group (especially methoxy), and (dd) a C 6-14 aryl group (especially substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (especially methyl)) , Phenyl) A C 1-6 alkyl group (particularly methyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (iv) a C 1-6 alkoxy group (particularly methoxy), (v) a C 6-14 aryl group (particularly phenyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (particularly fluorine atom); (vi) a C 6-14 aryloxy group (particularly phenoxy), (vii)
- R 2 (1) an aminomethyl group optionally substituted by 1 or 2 C 1-6 alkyl groups (particularly a methyl group), (2) a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic-methyl group (particularly pyrrolidinylmethyl, dihydropyridylmethyl) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group), or (3) Non-aromatic heterocyclic group (especially pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, azepanyl) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atom) 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 1-azabicyclo [2.2.2] octanyl, 2 -Azabicyclo [2.2.2]
- R 2 (1) 5- to 6-membered non-aromatic heterocycle-methyl group (especially pyrrolidinylmethyl), or (2) Non-aromatic heterocyclic group (especially pyrrolidinyl, piperidinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, 7-azabicyclo, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atom) [2.2.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 1-azabicyclo [2.2.2] octanyl) Is mentioned.
- halogen atoms especially fluorine atom
- Non-aromatic heterocyclic group especially pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, azepanyl, 3-amino group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (especially fluorine atom) Azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 2-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 1-azabicyclo [2.2.2] octanyl, 2-azabicyclo [ 2.2.2] octanyl) Is mentioned.
- pyrrolidin-2-yl, piperidin-2-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl each optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (particularly fluorine atom) 7-azabicyclo [2.2.1] hept-1-yl, 2-azabicyclo [2.2.1] hept-3-yl, 1-azabicyclo [2.2.2] oct-2-yl are preferred. .
- Preferred examples of compound (I) include the following compounds.
- X is a sulfur atom; Y is CH; R 1 is a C 1-6 alkyl group (especially methyl); R 2 is (1) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (particularly methyl, ethyl), (2) an optionally substituted C 6-14 aryl group (particularly phenyl), (3) Non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent (especially pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidyl, tetrahydrofuryl, azetidinyl, azepanyl, octahydropyrrolopyrazinyl, octahydroindolyl, thiazolidinyl, azabicyclo [ 3.1.0] hex-2-yl, azabicyclo [2.2.1] hept-3-yl, azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl), (4) an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (particularly e
- X is a sulfur atom; Y is CH; R 1 is a C 1-6 alkyl group (especially methyl); R 2 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group (particularly methyl, ethyl), an optionally substituted C 6-14 aryl group (particularly phenyl), or a substituted group.
- 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a group (especially pyrrolidinyl, morpholinyl) A compound or a salt thereof.
- C 7-13 aralkyl group (especially benzyl) optionally substituted by an atom)
- a non-aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (especially pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidyl, tetrahydrofuryl, azetidinyl, azepanyl, octahydropyrrolopyrazinyl, octahydroin Drill, thiazolidinyl, azabicyclo [3.1.0] hex-2-yl, azabicyclo [2.2.1] hept-3-yl, azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl); (4) a C 2-6 alkenyl group (particularly ethenyl) optionally substituted by 1 to 3 C 6-14 aryl groups (particularly phenyl); or (5) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (especially pyridyl) A compound or
- the salt in the compound (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt.
- a salt with an inorganic base a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic or acidic
- examples include salts with amino acids.
- the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt.
- the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, benzylamine, And salts with dicyclohexylamine and N, N-dibenzylethylenediamine.
- the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
- salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid.
- Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine and ornithine.
- Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid and glutamic acid.
- a salt with an inorganic acid preferably hydrochloric acid
- an organic acid preferably trifluoroacetic acid
- reaction Formula 1 the compound in the following reaction formula also includes the case where the salt is formed, As such a salt, the thing similar to the salt in compound (I) is used, for example.
- the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product.
- the compound can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
- Compound (I) can be obtained, for example, by a method represented by the following reaction formula or a method analogous thereto. (Reaction Formula 1)
- Pg represents a protecting group for pyrazole nitrogen.
- the protecting group include a tert-butoxycarbonyl group and an N, N-dimethylaminosulfonyl group.
- R 3 represents a halogen atom (for example, a bromine atom, a chlorine atom or an iodine atom)
- R 4 represents boric acid or a boric acid ester (eg, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- Dioxaborolan-2-yl), a trifluoromethanesulfonyl group, or a stannyl group having a substituent (eg, tributylstannyl), and other symbols are as defined above.
- compound (II) is subjected to a reaction generally known as a Suzuki reaction or a Stille reaction or a similar reaction, and if necessary, a deprotection reaction is performed to remove the protecting group, thereby removing compound (I). ) Can be manufactured.
- This reaction is preferably performed in the presence of a palladium catalyst.
- the amount of compound (III) to be used is about 1 to 3 equivalents relative to compound (II).
- This reaction can be performed in the presence of a base. Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate.
- the amount of the base to be used is about 2 to 20 equivalents relative to compound (II).
- the palladium catalyst examples include [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
- the amount of the palladium catalyst to be used is about 0.01 to 1 equivalent relative to compound (II). This reaction is preferably performed in a solvent.
- the solvent examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane), acetone, acetonitrile, ethyl acetate, N, N— Examples include dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
- This reaction can be carried out at room temperature (about 15 to 30 ° C.) or under heating (about 40 to 150 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 50 hours, preferably about 1 to 20 hours.
- Compound (III) may be commercially available or can be produced by a method known per se.
- Compound (II) can be obtained, for example, by a method represented by the following reaction formula or a method analogous thereto. (Reaction Formula 2)
- compound (VI) can be produced by reacting compound (IV) with compound (V).
- the amount of compound (V) to be used in this reaction is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (IV).
- This reaction is preferably performed in a solvent.
- the solvent include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane), acetonitrile, amides (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone).
- this reaction is preferably performed in the presence of a base.
- the base include pyridine, N, N-dimethylpyridin-4-amine, triethylamine and N-methyl-N- (1-methylethyl) propan-2-amine.
- the amount of the base to be used is 1-100 equivalents, preferably 1-10 equivalents, relative to compound (IV).
- this reaction can be carried out under known condensation reaction conditions.
- condensation reaction conditions include, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate and N-ethyl-N—.
- N, N-dimethylformamide coexists with (1-methylethyl) propan-2-amine, or conditions generally known as the mixed acid anhydride method, such as the presence of 2-methylpropyl chlorocarbonate, triethylamine and tetrahydrofuran
- This reaction can be carried out at room temperature (about 15 to 30 ° C.) or under heating (about 40 to 150 ° C.).
- reaction time is usually about 1 to 50 hours, preferably about 1 to 5 hours.
- Compound (IV) and compound (V) may be commercially available or can be produced by a method known per se.
- Method B In this reaction, compound (II) can be obtained by cyclizing compound (VI) in the presence of a base.
- the base in this reaction include sodium hydroxide.
- the amount of the base to be used is 1-100 equivalents, preferably 1-10 equivalents, relative to compound (VI).
- This reaction is preferably performed in a solvent.
- the solvent include organic solvents such as alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane; water, or a mixed solvent thereof.
- This reaction can be carried out at room temperature (about 15 to 30 ° C.) or under heating (about 40 to 120 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 20 hours, preferably about 1 to 4 hours.
- R 2 is (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (d) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (e) a carbamoyl group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (f) Aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazoly
- compound (IX) can be produced by reacting compound (VII) with compound (VIII) in the presence of an acid.
- the amount of compound (VIII) to be used in this reaction is generally 1-10 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (VII).
- Examples of the acid in this reaction include hydrochloric acid / cyclopentyl methyl ether solution.
- the amount of the acid to be used is generally 1-100 equivalents, preferably 1-10 equivalents, relative to compound (VII). This reaction is preferably performed in a solvent.
- the solvent examples include ethers (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane).
- This reaction can be carried out at room temperature (about 15 to 30 ° C.) or under heating (about 40 to 120 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 20 hours, preferably about 1 to 4 hours.
- compound (X) can be produced by heating compound (IX) under reduced pressure.
- This reaction can be carried out under heating (about 40 to 100 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 8 hours, preferably about 1 to 4 hours.
- the reaction is carried out under reduced pressure (about 4-10 Torr).
- R 7 of compound (X) is (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (b) a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (d) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (e) a carbamoyl group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (f) Aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridy
- the amount of primary amine, secondary amine, amide, carbamate, sulfonamide or urea used in this reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (X).
- the reaction can be performed in the presence of a base. Examples of the base include potassium carbonate.
- the amount of the base to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (X). This reaction is preferably performed in a solvent.
- the solvent examples include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane), acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone. , Dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof.
- ethers eg, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane
- acetonitrile ethyl acetate
- N, N-dimethylformamide N, N-dimethylacetamide
- 1-methyl-2-pyrrolidone 1-methyl-2-pyrrolidone.
- Dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof.
- the reaction can be carried out at room temperature (about 15-30 ° C.) or under heating (about 40-120 ° C.).
- the reaction time is usually about 0.5 to 20 hours,
- Compound (II) can also be produced, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto. (Reaction Formula 4)
- compound (II) can be produced by reacting compound (VII) with compound (XI) in the presence of an acid.
- the amount of compound (XI) to be used in this reaction is generally 1-10 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (VII).
- Examples of the acid in this reaction include hydrochloric acid / cyclopentyl methyl ether solution.
- the amount of the acid to be used is generally 1-100 equivalents, preferably 1-10 equivalents, relative to compound (VII).
- the reaction is preferably performed in a solvent.
- the solvent in the reaction include ethers (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane).
- This reaction can be carried out at room temperature (about 15 to 30 ° C.) or under heating (about 40 to 120 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 20 hours, preferably about 1 to 4 hours.
- Compound (XI) may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se.
- Compound (I) can also be produced, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto. (Reaction Formula 5)
- R 8 is (i) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy), (ii) an aromatic heterocyclic group (e.g., pyridyl), and (iii) C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted by an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl)
- a C 1-6 alkyl group eg, methyl group, ethyl group
- substituents selected from: Other symbols are as defined above.
- Examples of the solvent in the reaction include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane), or a mixed solvent thereof.
- aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene
- ethers eg, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane
- the reaction time is usually about 1 to 50 hours, preferably about 1 to 20 hours.
- compound (I ′) can be produced by heating compound (XIV) in trifluoroacetic acid in the presence of an alcohol.
- the alcohols include methanol, ethanol, or a mixed solvent thereof.
- the amount of trifluoroacetic acid used in this reaction is usually 10 to 1000 equivalents relative to compound (XIV).
- the reaction can be carried out under heating (about 40-80 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 20 hours, preferably about 1 to 10 hours.
- Compound (I) can also be produced, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto. (Reaction Formula 6)
- Pg ′ represents a protecting group for the lactam moiety.
- the protecting group include [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl group and 2,4-dimethoxybenzyl group. Other symbols are as defined above.
- compound (XV), compound (XVI), or a mixture of compound (XV) and compound (XVI) can be produced by introducing a protecting group into the lactam site of compound (II).
- Method J that is, when a [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl group is introduced into the lactam moiety, for example, compound (II) is reacted with [2- (chloromethoxy) ethyl] ( By reacting with trimethyl) silane, compound (XV), compound (XVI), or a mixture of compound (XV) and compound (XVI) can be produced.
- the base in this reaction include sodium hydride.
- the amount of the base to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (II).
- the amount of [2- (chloromethoxy) ethyl] (trimethyl) silane used in this reaction is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (II).
- the reaction can be carried out under cooling (about 0-10 ° C.), at room temperature (about 15-30 ° C.), or under heating (about 40-80 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 20 hours, preferably about 1 to 3 hours.
- This reaction is desirably performed in a solvent.
- the solvent in the reaction include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane).
- the amount of diethyl (E) -diazene-1,2-dicarboxylate to be used in this reaction is about 1 to 5 equivalents relative to compound (II).
- the amount of (2,4-dimethoxyphenyl) methanol used in this reaction is about 1 to 5 equivalents relative to compound (II).
- Examples of the solvent in this reaction include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane).
- the reaction can be carried out under cooling (about 0-10 ° C.), at room temperature (about 15-30 ° C.), or under heating (about 40-80 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 20 hours, preferably about 1 to 8 hours.
- compound (XVII) can be produced from compound (XV) and compound (III) by the same method as shown in reaction scheme 1. Further, compound (XVII) can be produced from compound (XVI) and compound (III) by the same method. In the same manner, compound (XVII), compound (XVIII), or a mixture of compound (XVII) and compound (XVIII) is produced from a mixture of compound (XV) and compound (XVI) and compound (III). be able to.
- the protecting group on the pyrazole nitrogen of compound (XVII) and compound (XVIII) may be removed during the reaction.
- compound (I) is produced by deprotecting the protecting group of compound (XVII), compound (XVIII), or a mixture of compound (XVII) and compound (XVIII) using a conventional method. Can do.
- Method L ie, when the protecting group on the pyrazole nitrogen is a t-butoxycarbonyl group, the compound (XVII), the compound (XVIII), or a mixture of the compound (XVII) and the compound (XVIII) is converted to an acid. Deprotection of the t-butoxycarbonyl group is achieved by reacting with.
- Examples of the acid in this reaction include trifluoroacetic acid, 10% hydrochloric acid / methanol solution, and 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution.
- the amount of the acid to be used is about 10 to 5000 equivalents relative to compound (XVII), compound (XVIII), or a mixture of compound (XVII) and compound (XVIII).
- a solvent may be used.
- the solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol).
- the reaction can be carried out at room temperature or under heating (about 40-80 ° C.).
- the reaction time is usually about 0.5 to 20 hours, preferably about 0.5 to 3 hours.
- Method L that is, when the protecting group at the lactam site is a [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl group, compound (XVII), compound (XVIII), or compound (XVII) and compound (XVIII)
- Deprotection of the [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl group is achieved by subjecting the mixture of) to a fluoride-containing solvent or reacting with an acid.
- the fluoride-containing solvent in this reaction include a 1M N, N, N-tributylbutane-1-aminium fluoride / tetrahydrofuran solution.
- the amount of the fluoride used is about 5 to 50 equivalents relative to compound (XVII), compound (XVIII), or a mixture of compound (XVII) and compound (XVIII).
- the reaction is desirably performed under heating (about 40 to 80 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 20 hours, preferably about 1 to 8 hours.
- Examples of the acid in this reaction include trifluoroacetic acid, 10% hydrochloric acid / methanol solution, and 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution.
- the amount of the acid to be used is about 10 to 5000 equivalents relative to compound (XVII), compound (XVIII), or a mixture of compound (XVII) and compound (XVIII).
- the reaction can be carried out at room temperature or under heating (about 40-80 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 20 hours, preferably about 1 to 3 hours.
- deprotection of the 2,4-dimethoxybenzyl group is achieved by reaction with an acid.
- the Examples of the acid in this reaction include trifluoroacetic acid.
- the amount of the acid to be used is about 10 to 5000 equivalents relative to compound (XVII), compound (XVIII), or a mixture of compound (XVII) and compound (XVIII).
- a solvent may be used. Examples of the solvent include dichloromethane and water.
- the reaction can be carried out under heating (about 40 to 100 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 20 hours, preferably about 1 to 8 hours.
- Compound (I) can also be produced, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto. (Reaction Formula 7)
- Pg ′′ represents a protecting group on the pyrazole nitrogen.
- the protecting group include a benzyl group, a tert-butyl group, and a 4-methoxybenzyl group. Other symbols are as defined above.
- (M method) In this reaction, compound (XIX) is reacted with 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine (Method M-1) and then reacted with hydrazine having a Pg ′′ group or a salt thereof ( Method M-2), compound (XX) can be produced.
- Compound (XIX), 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine, and hydrazine having a Pg ′′ group or a salt thereof are commercially available, or produced by a method known per se can do.
- M-1 method The amount of 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine used in this reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (XIX).
- the reaction can be carried out under heating (about 60 to 100 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 50 hours, preferably about 1 to 5 hours.
- the amount of hydrazine having a Pg ′′ group or a salt thereof used in this reaction is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (XIX).
- the reaction is preferably performed in a solvent.
- the solvent include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane). This reaction can be carried out under cooling (about 0 to 10 ° C.), room temperature (about 15 to 30 ° C.) or heating (about 40 to 100 ° C.).
- the reaction time is usually about 30 minutes to 5 hours, preferably about 30 minutes to 1 hour.
- compound (XX) can be produced by reacting compound (XX) with a Vilsmeier reagent (Method N-1) and then reacting with hydroxylamine hydrochloride (Method N-2). During the reaction in the N-2 method, the protecting group on the pyrazole nitrogen may be removed. In this case, by reacting with a halide having a Pg ′′ group in the presence of a base (method N-3) ), Compound (XXI) can be produced. (N-1 method) The amount of the Vilsmeier reagent used in this reaction is generally 1-10 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (XX).
- the Vilsmeier reagent is generally known from N, N-dimethylformamide and phosphorus oxychloride, for example, N, N-dimethylformamide is added with phosphorus oxychloride under ice cooling and stirred at room temperature for 30 minutes to 1 hour. Can be prepared.
- the reaction can be carried out at room temperature or under heating (about 40-60 ° C.).
- the reaction time is usually about 30 minutes to 2 hours, preferably about 30 minutes to 1 hour.
- N-2 method The amount of hydroxylamine hydrochloride used in this reaction is usually 5 to 20 equivalents, preferably 5 to 10 equivalents, relative to compound (XX).
- the protecting group on the pyrazole nitrogen may be removed during the reaction.
- the reaction can be carried out under heating (about 50 to 80 ° C.).
- the reaction time is usually about 0.5-8 hours, preferably about 0.5-2 hours.
- Examples of halides having a Pg ′′ group in this reaction include (bromomethyl) benzene and 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene.
- the amount of the halide having a Pg ′′ group is usually 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (XX).
- Examples of the base in this reaction include potassium carbonate.
- the amount of potassium carbonate used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents. This reaction is preferably performed in a solvent.
- reaction can be carried out at room temperature (about 15-30 ° C.) or under heating (about 40-120 ° C.).
- the reaction time is usually about 2 to 48 hours, preferably about 6 to 24 hours.
- compound (XXII) can be produced by reacting compound (XXI) with sulfanyl acetates having an R 6 group in the presence of a base.
- the amount of the sulfanyl acetate having an R 6 group in this reaction is generally 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (XXI).
- sulfanyl acetates having an R 6 group can be used, or can be produced by applying means known per se.
- the base in this reaction include inorganic bases (eg, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate) and organic bases (eg, triethylamine, N-ethyl-N- (1-methylethyl) propane-2- Amine).
- This reaction is preferably performed in a solvent.
- the solvent include N, N-dimethylformamide.
- the reaction can be carried out under cooling (about 0-10 ° C.), at room temperature (about 15-30 ° C.) or under heating (about 40-100 ° C.).
- the reaction time is usually about 30 minutes to 5 hours, preferably about 30 minutes to 2 hours.
- compound (XXIII) can be produced from compound (XXII) and compound (V) by a method similar to Method A shown in Reaction Scheme 2.
- Q method In this reaction, compound (XXIV) can be produced from compound (XXIII) by a method similar to Method B shown in Reaction Scheme 2.
- R method In this reaction, compound (I ′′) can be produced by subjecting compound (XXIV) to Pg ′′ group deprotection.
- compound (I ′′) can be produced by reacting compound (XXIV) having a benzyl group as a Pg ′′ group with palladium hydroxide-carbon in formic acid under a hydrogen atmosphere.
- the amount of palladium hydroxide-carbon used in this reaction is from a catalytic amount to the same weight relative to compound (XXIV).
- the hydrogen atmosphere in this reaction is 1 to 3 atm.
- the reaction can be carried out at room temperature (about 15-30 ° C.) or under heating (about 40-100 ° C.).
- the reaction time is usually about 2 to 120 hours, preferably about 8 to 24 hours.
- compound (I ′′) can be produced by heating compound (XXIV) having 4-methoxybenzyl group as Pg ′′ group in trifluoroacetic acid in the presence of methoxybenzene.
- the amount of methoxybenzene used in the reaction is 1 to 5 equivalents.
- the reaction can be carried out under heating (about 40 to 100 ° C.).
- the reaction time is usually about 8 to 48 hours, preferably about 8 to 24 hours.
- Compound (I) can also be produced, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto. (Reaction Formula 8)
- the reaction can be carried out at room temperature (about 15-30 ° C.) or under heating (about 40-120 ° C.).
- the reaction time is usually about 3 to 24 hours, preferably about 12 to 18 hours.
- the amount of the thiol having a Pg ′ ′′ group in this reaction is usually 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.1 equivalents, relative to compound (XXV).
- the amount of a base (eg, potassium carbonate, triethylamine) used in this reaction is usually 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.1 equivalents, relative to compound (XXV).
- the reaction is preferably performed in a solvent. Examples of the solvent include tetrahydrofuran.
- the reaction can be carried out under ice cooling (about -5 to 5 ° C) or at room temperature (about 15 to 30 ° C).
- the reaction time is usually about 0.1 to 1 hour, preferably about 0.1 to 0.5 hour.
- Compound (XXV) and chloroacetyl chloride may be commercially available, or can be produced by a method known per se. (T method)
- compound (XIX) is reacted with 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine (Method T-1), and then reacted with tert-butylhydrazine or a salt thereof (T-2).
- Method tert-butylhydrazine or a salt thereof
- reaction (XIX) and tert-butylhydrazine or a salt thereof commercially available products can be used.
- T-1 method The amount of 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine used in this reaction is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (XIX).
- the reaction can be carried out under heating (about 60 to 100 ° C.).
- the reaction time is usually about 1 to 50 hours, preferably about 1 to 5 hours.
- T-2 method The amount of tert-butylhydrazine or a salt thereof used in this reaction is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (XIX).
- the reaction is preferably performed in a solvent.
- the solvent examples include ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane).
- the reaction can be carried out under cooling (about 0-10 ° C.), at room temperature (about 15-30 ° C.) or under heating (about 40-100 ° C.).
- the reaction time is usually about 30 minutes to 5 hours, preferably about 30 minutes to 1 hour.
- (U method) In this reaction, compound (XXVII) can be produced by reacting with Vilsmeier reagent (Method U-1) and then reacting with hydroxylamine hydrochloride (Method U-2).
- the amount of Vilsmeier reagent to be used in this reaction is generally 1-10 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (XXVII).
- Vilsmeier reagent is a condition generally known from N, N-dimethylformamide and phosphorus oxychloride (for example, N, N-dimethylformamide is added with phosphorus oxychloride under ice-cooling and stirred at room temperature for 30 minutes to 1 hour) Can be prepared. This reaction can be carried out at room temperature or under heating (about 40 to 60 ° C.). The reaction time is usually about 30 minutes to 2 hours, preferably about 30 minutes to 1 hour.
- the amount of hydroxylamine hydrochloride to be used in this reaction is generally 5-20 equivalents, preferably 5-10 equivalents, relative to compound (XXVII).
- This reaction can be carried out under heating (about 40 to 60 ° C.).
- the reaction time is usually about 30 minutes to 2 hours, preferably about 30 minutes to 1 hour.
- compound (XXIX) can be produced by reacting compound (XXVIII) with compound (XXVI) in the presence of a base.
- the amount of compound (XXVI) to be used in this reaction is generally 1 to 1.5 equivalents, preferably 1 to 1.1 equivalents, relative to compound (XXVIII).
- the amount of a base (eg, potassium carbonate, cesium carbonate) used in this reaction is generally 1-2 equivalents, preferably 1-1.2 equivalents, relative to compound (XXVIII).
- This reaction is preferably performed in a solvent.
- the solvent include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.
- This reaction can be carried out under ice cooling (about -5 to 5 ° C) or at room temperature (about 15 to 30 ° C).
- the reaction time is usually about 0.5 to 5 hours, preferably about 0.5 to 2 hours.
- compound (I ′′) can be produced by reacting compound (XXIX) with acids or bases.
- Examples of acids in this reaction include dilute hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
- the amount of the acid to be used is generally 2-20 equivalents, preferably 5-10 equivalents, relative to compound (XXIX).
- Examples of the bases in this reaction include an aqueous sodium hydroxide solution, potassium carbonate, and sodium hydride.
- the amount of the base to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 2-5 equivalents, relative to compound (XXIX).
- This reaction is preferably performed in a solvent.
- Examples of the solvent include methanol, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. This reaction can be carried out at room temperature (about 15 to 30 ° C.) or under heating (about 40 to 120 ° C.).
- the reaction time is usually about 0.2 to 72 hours, preferably about 0.2 to 5 hours.
- a compound within the scope of the present invention can also be produced by applying a method known per se to compound (I) to further carry out substituent conversion, that is, introduction of a substituent or functional group conversion.
- a known general method is used as a method for substituent substitution. For example, conversion to a carboxy group by hydrolysis of an ester, conversion to a carbamoyl group by amidation of a carboxy group, hydroxymethyl group by reduction of a carboxy group Conversion to alcohols by reduction or alkylation of carbonyl group, reductive amination of carbonyl group, oximation of carbonyl group, acylation of amino group, ureaation of amino group, sulfonylation of amino group, Examples include alkylation of an amino group, substitution or amination of an active halogen with an amine, alkylation of a hydroxy group, substitution or amination of a hydroxy group.
- a protective group is introduced into the reactive site in advance by a known method, if necessary, After carrying out the desired reaction, the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
- a raw material compound or an intermediate has an amino group, a carboxy group or a hydroxyl group as a substituent, these groups may be protected with a protecting group generally used in peptide chemistry or the like.
- the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
- Examples of the protecting group for amino group include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl).
- C 7-10 aralkyl-carbonyl group eg, benzylcarbonyl
- These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
- the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-11 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl).
- These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
- the hydroxyl protecting group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuryl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert- Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl).
- These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a nitro group.
- substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a nitro group.
- Examples of the method for removing the protecting group include methods known per se, for example, the method described in “Protective Groups in Organic Synthesis”, edited by John Wiley and Sons (1980). Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), etc. are used. Or a reduction method is used.
- a raw material compound having a different substituent can be produced by the above substituent conversion, using the compound produced by the above production method as a raw material.
- Compound (I) which is a product in the reaction may be produced as a single compound or as a mixture.
- the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by a separation means known per se, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
- a separation means known per se for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
- compound (I) When compound (I) is obtained as a free form, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely, when it is obtained as a salt, a method known per se Alternatively, it can be converted into a free form or other desired salt by a method equivalent thereto.
- any one of the isomers and a mixture are included in the compound (I).
- an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc.
- any one of the isomers and a mixture are included in the compound (I).
- compound (I) has an optical isomer
- an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
- Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method and separation method (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization).
- Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
- Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
- a co-crystal or co-crystal salt is composed of two or more unique solids at room temperature, each having different physical properties (eg, structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, stability). Means crystalline material.
- the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
- Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate, both of which are encompassed in Compound (I).
- the Compounds labeled with isotopes eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I
- isotopes eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I
- the prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
- an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
- a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated
- the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated
- 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl methoxycarbonylation, tetrahydrofurylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compound
- compound Compounds in which the hydroxyl group of (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succ
- Compound (I) or a prodrug thereof (may be abbreviated as “the compound of the present invention” in the specification) has Cdc7 inhibitory activity and is a preventive or therapeutic agent for cancer, a cancer growth inhibitor, a cancer metastasis Useful as an inhibitor.
- the compound of the present invention exhibits a strong inhibitory activity against Cdc7, and the compound of the present invention exhibits drug efficacy, pharmacokinetics (eg, absorption, distribution, metabolism, excretion), solubility (eg, water solubility), other Interaction with drugs (eg, drug metabolizing enzyme inhibitory action), safety (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), stability (eg, chemical stability, Since it is also excellent in terms of stability to enzymes, it is useful as a medicine. Since the compound of the present invention has low inhibitory activity against protein kinases other than Cdc7, it is useful as a preventive / therapeutic agent for cancer with reduced toxicity to normal cells.
- drug efficacy eg, absorption, distribution, metabolism, excretion
- solubility eg, water solubility
- other Interaction with drugs eg, drug metabolizing enzyme inhibitory action
- safety eg, acute toxicity, chronic
- the compound of the present invention is used for inhibiting excessive (abnormal) Cdc7 action on mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human). Can do.
- mammals eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human. Can do.
- the compound of the present invention can be used for diseases that may be affected by Cdc7, such as cancer [eg, colon cancer (eg, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, familial colon cancer, hereditary nonpolyposis colon cancer, gastrointestinal tract).
- cancer eg, colon cancer (eg, colon cancer, rectal cancer, anal cancer, familial colon cancer, hereditary nonpolyposis colon cancer, gastrointestinal tract).
- lung cancer eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant mesothelioma), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer, pancreatic endocrine tumor), pharyngeal cancer, laryngeal cancer, esophageal cancer, Gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma), duodenal cancer, small intestine cancer, breast cancer (eg, invasive ductal carcinoma, non-invasive ductal carcinoma, inflammatory breast carcinoma), ovarian cancer (eg , Epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low-grade tumor), testicular tumor, prostate cancer (eg, hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer), liver cancer ( Eg, hepatocellular carcinoma, primary liver cancer, extrahepatic
- the compound of the present invention can be administered to a mammal as described above orally or parenterally as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier.
- a medicament containing the compound of the present invention (sometimes abbreviated as “medicament of the present invention”) will be described in detail.
- the pharmaceutical dosage form of the present invention includes, for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, buccal tablets, intraoral quick-disintegrating tablets), pills, granules Oral preparations such as powders, capsules (including soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions, suspensions, films (eg, oral mucosal film).
- Examples of the pharmaceutical dosage form of the present invention for parenteral administration include injections, infusions, drops, transdermal agents (eg, iontophoretic transdermal agents), and suppositories.
- the compound of the present invention may be prepared by using a suitable base (eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid) It is also effective to form a sustained-release preparation in combination with an ester.
- a suitable base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid
- the medicament of the present invention can be produced by a known production method (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia) generally used in the pharmaceutical technical field.
- the medicament of the present invention includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers, and coloring agents that are usually used in the pharmaceutical field as necessary.
- Appropriate amounts of additives such as preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners and the like can be appropriately added. Examples of the pharmacologically acceptable carrier described above include these additives.
- tablets can be manufactured using excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc.
- pills and granules can be manufactured using excipients, binders, disintegrants.
- Powders and capsules can be produced using excipients, syrups can be used as sweeteners, and emulsions or suspensions can be produced using suspending agents, surfactants, emulsifiers and the like.
- excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, and calcium sulfate.
- binders include 5-10 wt% starch paste, 10-20 wt% gum arabic or gelatin solution, 1-5 wt% tragacanth solution, carboxymethylcellulose solution, sodium alginate solution, glycerin.
- disintegrants include starch and calcium carbonate.
- lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
- sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, and simple syrup.
- surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
- suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, and bentonite.
- emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
- the tablet is prepared according to a method known per se by adding a compound of the present invention to, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch), a disintegrant (eg, starch, carbonic acid). Calcium), binder (eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose) or lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000) and then compression molded, then required Can be produced by coating by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric or sustained.
- an excipient eg, lactose, sucrose, starch
- a disintegrant eg, starch, carbonic acid
- Calcium eg, starch, gum arabic, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose
- lubricant eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol
- Examples of the coating agent used for coating include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, Eudragit (Rohm, Germany, methacrylic acid / acrylic acid copolymer) and pigments (eg, Bengala, titanium dioxide) are used.
- the tablet thus obtained may be either an immediate release preparation or a sustained release preparation.
- injections examples include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, infusions, and the like.
- Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid.
- aqueous liquid include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride) and the like.
- the aqueous liquid contains a suitable solubilizer such as alcohol (eg, ethanol), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (eg, polysorbate 80, HCO-50). May be.
- suitable solubilizer such as alcohol (eg, ethanol), polyalcohol (eg, propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactant (eg, polysorbate 80, HCO-50). May be.
- the oily liquid include sesame oil and soybean oil.
- the oily liquid may contain a suitable solubilizing agent.
- the solubilizer include benzyl benzoate and benzyl alcohol.
- the injection includes a buffer (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), a soothing agent (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride), a stabilizer (eg, human serum albumin, polyethylene glycol). , Preservatives (eg, benzyl alcohol, phenol) and the like may be blended.
- the prepared injection solution is usually filled in an ampoule.
- the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 2 to 85% by weight, based on the whole preparation, Preferably it is about 5 to 70% by weight.
- the content of the additive in the medicament of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.9% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
- the compound of the present invention can be used safely with stable, low toxicity.
- the daily dose of the compound of the present invention varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc. For example, in the case of oral administration to a patient for the purpose of treating cancer, adult (weight approximately 60 kg) 1
- the daily dose is about 1 to 1000 mg, preferably about 3 to 300 mg, more preferably about 10 to 200 mg as the compound of the present invention, and these can be administered once or divided into 2 to 3 times.
- the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, injection).
- a liquid eg, injection
- the single dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, etc., for example, usually about 0.01 to about 100 mg per kg body weight, preferably about 0.01 to about 50 mg, More preferably, about 0.01 to about 20 mg of the compound of the present invention is administered by intravenous injection.
- the compound of the present invention can be used in combination with other drugs.
- the compound of the present invention can be used in combination with drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors.
- drugs such as hormone therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents or cell growth factors and drugs that inhibit the action of the receptors.
- a drug that can be used in combination with the compound of the present invention is abbreviated as a concomitant drug.
- ⁇ hormone therapeutic agent '' examples include phosfestol, diethylstilbestrol, chlorotrianicene, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, Raloxifene, olmeroxifene, levormeroxifene, antiestrogens (eg, tamoxifen citrate, toremifene citrate), pill formulations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, buserelin acetate) , Leuprorelin), droloxifene, epithiostanol, ethinyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor (eg, fadrozole
- chemotherapeutic agent for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant-derived anticancer agents are used.
- alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride, mitoblonitol, Faran, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambermuthine, dibrospine hydrochloride, fotemustine hydrochloride Predonimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trophosphamide Zinostatin Lamar, ado
- antimetabolite examples include mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, pemetrexed, enositabine, cytarabine, cytarabine okphosphatate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine, carmofur, galocitabine, emiteful, capecitabine), aminopterin, nerzarabine, leucovorin calcium, tabloid, butosine, folinate calcium, levofolinate calcium, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hydroxycarbpyramide, pendant Idoxyuridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine, bendamustine and their DS formulation is used.
- 5-FU drugs eg, fluorouracil, tegafur, UFT, doxyfluridine,
- anticancer antibiotics examples include actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, peplomycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride , Neocartinostatin, misramycin, sarcomycin, carcinophylline, mitotane, zorubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and their DDS formulations are used.
- plant-derived anticancer agent for example, etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine and their DDS preparations are used.
- immunotherapeutic agent examples include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium parvum , Levamisole, polysaccharide K, procodazole, and anti-CTLA4 antibody are used.
- the “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of the cell growth factor and its receptor” may be any substance that promotes cell growth, and usually has a molecular weight of 20,000 or less.
- Examples of the peptide include a factor that exerts an action at a low concentration by binding to a receptor.
- EGF epidermal growth factor
- IGF insulin receptor ase IGF
- IGF insulin receptor ase IGF
- FGF fibroblast growth factor
- Substances having substantially the same activity eg, acidic FGF, Basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10]
- Other cell growth factors eg, CSF (colony stimulating factor), EPO (erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF ( next growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF ⁇ (transforming growth factor ⁇ ), HGF (hepatocyte growth factor), VEGF (v).
- the “cell growth factor receptor” may be any receptor capable of binding to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, heregulin receptor (eg, HER3 ), Insulin receptor, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2, VEGF receptor, angiopoietin receptor (eg, Tie2), PDGF receptor, etc. .
- EGF receptor heregulin receptor (eg, HER3 )
- Insulin receptor eg, IGF receptor-1, IGF receptor-2, FGF receptor-1 or FGF receptor-2
- VEGF receptor eg, angiopoietin receptor (eg, Tie2), PDGF receptor, etc.
- agents that inhibit the action of cell growth factors and their receptors include EGF inhibitors, TGF ⁇ inhibitors, harregulin inhibitors, insulin inhibitors, IGF inhibitors, FGF inhibitors, KGF inhibitors, CSF inhibitors, EPO inhibitor, IL-2 inhibitor, NGF inhibitor, PDGF inhibitor, TGF ⁇ inhibitor, HGF inhibitor, VEGF inhibitor, angiopoietin inhibitor, EGF receptor inhibitor, HER2 inhibitor, HER4 inhibitor, insulin receptor Inhibitor, IGF-1 receptor inhibitor, IGF-2 receptor inhibitor, FGF receptor-1 inhibitor, FGF receptor-2 inhibitor, FGF receptor-3 inhibitor, FGF receptor-4 inhibitor Agent, VEGF receptor inhibitor, Tie-2 inhibitor, PDGF receptor inhibitor, Abl inhibitor, Raf inhibitor, FLT3 inhibitor, c-Kit inhibitor , Src inhibitor, PKC inhibitor, Trk inhibitor, Ret inhibitor, mTOR inhibitor, Aurora inhibitor, PLK inhibitor, MEK (MEK1 / 2) inhibitor, MET inhibitor, CDK inhibitor, Akt inhibitor, An
- anti-VEGF antibody eg, Bevacizumab
- anti-HER2 antibody eg, Trastuzumab, Pertuzumab
- anti-EGFR antibody eg, Cetuximab, Panitumab, Matuzumab, Nimotozumab
- anti-VEGFR antibody HGF antibody
- Imatinib mesylate Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib
- 4- 4- (4-Fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy) -6-methoxy-7- [3- (1-pyrrolidinyl) ) Propoxy] quinazoline (AZD-2171)
- topoisomerase I inhibitor
- the compound of the present invention By combining the compound of the present invention and a concomitant drug, (1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone. (2) The drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.) (3) The treatment period can be set longer. (4) The therapeutic effect can be sustained. (5) By using the compound of the present invention and the concomitant drug in combination, an excellent effect such as a synergistic effect can be obtained.
- the combination agent of the present invention the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. It may be administered. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method.
- the concomitant drug when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably The compound of the present invention may be administered within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
- the concomitant drug when the compound of the present invention is administered first, the concomitant drug may be administered within 1 minute to 1 day after administration of the compound of the present invention, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
- the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
- an administration form when the compound of the present invention and a concomitant drug are used together (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (2) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by the same administration route, (3) Administration of the two compounds obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug with a time difference in the same administration route, (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug at different administration routes with a time difference (for example, administration in the order of the compound of the present invention ⁇ the concomitant drug, or Administration in reverse order) Is mentioned.
- a time difference for example, administration in the order of the compound of the present invention ⁇ the con
- the dose of the concomitant drug can be appropriately selected on the basis of the clinically used dose.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
- the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
- the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, and a pharmaceutical composition such as a tablet ( Sugar-coated tablets, including film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, and mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits) , Cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans) can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous).
- the injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to the lesion.
- Examples of the pharmacologically acceptable carrier used in the production of the concomitant drug of the present invention include the same pharmacologically acceptable carriers used in the production of the pharmaceutical of the present invention described above.
- the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
- the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
- the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 90% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
- the content of the additive in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
- the concomitant drug of the present invention can be produced by a method known per se generally used in the field of pharmaceutical technology.
- the compound of the present invention is preferably molded into a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule) or into a preparation for rectal administration such as a suppository. Particularly preferred are preparations for oral administration.
- a preparation for oral administration such as a solid preparation (eg, powder, granule, tablet, capsule) or into a preparation for rectal administration such as a suppository.
- preparations for oral administration are particularly preferred.
- the concomitant drug can be in the above-mentioned dosage form depending on the type of drug.
- the dose of the concomitant drug of the present invention varies depending on the type of the compound of the present invention; patient age, weight, symptom; dosage form, administration method, administration period, etc., for example, per cancer patient (adult, body weight about 60 kg) per person
- the compound of the present invention and the concomitant drug are each about 0.01 to about 1000 mg / kg, preferably about 0.01 to about 100 mg / kg, more preferably about 0.1 to about 100 mg / kg per day, About 0.1 to about 50 mg / kg, especially about 1.5 to about 30 mg / kg, is intravenously administered once a day or several times a day.
- the dosage varies depending on various conditions. Therefore, a dosage smaller than the dosage may be sufficient, or the dosage may need to be administered beyond the range.
- the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
- the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
- the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg per kg body weight of a mammal, for example, by oral administration. Is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
- the compound of the present invention or the combination agent of the present invention can be used in combination with non-drug therapy.
- the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention includes, for example, (1) surgery, (2) pressor chemotherapy using angiotensin II, (3) gene therapy, (4) hyperthermia, (5) It can also be combined with non-drug therapy of cryotherapy, (6) laser ablation, and (7) radiation therapy.
- treatment with the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention and supportive therapy [(i) antibiotics (for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin) for the concurrent occurrence of various infectious diseases) Administration, (ii) high calorie infusion for improving nutritional disorders, amino acid preparations, administration of multivitamins, (iii) morphine administration for pain relief, (iv) nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukopenia, Combination of drugs to improve side effects such as thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, fever, and (v) administration of drugs to suppress multidrug resistance of cancer, etc.) You can also.
- antibiotics for example, ⁇ -lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin
- morphine administration for pain relief
- nausea, vomiting, loss of appetite, diarrhea, leukopenia Combination of drugs to improve side effects such as thrombo
- the compound of the present invention or the combination agent of the present invention is orally administered (including sustained release), intravenously administered (including bolus, infusion, and inclusion body) It is preferably administered by subcutaneous, intramuscular injection (including bolus, infusion, sustained release), transdermal, intratumoral and proximal administration.
- the compound of the present invention or the combination agent of the present invention when administered before surgery or the like, for example, the compound of the present invention or the combination agent of the present invention can be administered once about 30 minutes to 24 hours before surgery or the like.
- the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention can be administered in 1 to 3 divided doses about 3 to 6 months before surgery.
- cancer tissue can be reduced, so that surgery and the like are facilitated.
- the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is administered after surgery or the like
- the compound of the present invention or the concomitant drug of the present invention is repeatedly administered, for example, in units of several weeks to 3 months, approximately 30 minutes to 24 hours after the surgery. can do.
- the effect of surgery or the like can be enhanced by administering the compound of the present invention or the combination agent of the present invention after surgery or the like.
- SEQ ID NO: 1 This shows the base sequence of the primer used in Test Example 1.
- SEQ ID NO: 2 This shows the base sequence of the primer used in Test Example 1.
- SEQ ID NO: 3 This shows the base sequence of the primer used in Test Example 1.
- SEQ ID NO: 4 This shows the base sequence of the primer used in Test Example 1.
- step A of example 2 6-Bromo-2- (chloromethyl) thieno [3,2-d] pyrimidin-4 (3H) -one (180 mg), piperidine (0.19 mL), potassium carbonate (178 mg), sodium iodide ( The title compound (175 mg) was obtained as a pale yellow solid from 9.7 mg) and N, N-dimethylformamide (3.0 mL).
- step A of example 2 6-Bromo-2- (chloromethyl) thieno [3,2-d] pyrimidin-4 (3H) -one (180 mg), morpholine (0.17 mL), potassium carbonate (178 mg), sodium iodide ( The title compound (110 mg) was obtained as a white solid from 9.7 mg) and N, N-dimethylformamide (3.0 mL).
- 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) ⁇ 2.44-2.49 (4H, m), 3.44 (2H, s), 3.54 to 3.64 (4H, m), 7.61 (1H , S), 12.40 (1H, brs).
- the reaction system was concentrated under reduced pressure, 2M aqueous sodium hydroxide solution (1.0 mL) was added to the residue, and the mixture was heated with stirring at 120 ° C. for 2 hr. After extraction with ethyl acetate and drying over anhydrous sodium sulfate, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate) to give the title compound (276 mg) as a pale yellow solid.
- the reaction system was poured into saturated brine, extracted with a mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran (3: 1), dried over anhydrous magnesium sulfate, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the residue was subjected to basic silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate), and the objective fraction was concentrated under reduced pressure.
- To the residue were added 1M hydrochloric acid / diethyl ether solution (5 mL) and methanol (5 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours.
- Example 35 6- (5-Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- ⁇ [(2S) -2-methylpyrrolidin-1-yl] methyl ⁇ thieno [3,2-d] pyrimidine-4 (3H)- Preparation of dihydrochloride 6-Bromo-2- (chloromethyl) thieno [3,2-d] pyrimidine-4 prepared in Step A of Example 2 in the same manner as in Step B and Step C of Example 2.
- the filtrate was purified by high performance liquid chromatography ⁇ column: YMC CombiPrep Pro C18 RS (20 mm id ⁇ 50 mm L), mobile phase: acetonitrile / 10% aqueous ammonium formate ⁇ . did.
- the resulting residue was diluted with water and washed with ethyl acetate.
- the aqueous layer was made basic by adding 8M aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- the obtained residue was dissolved in ethyl acetate, 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution (30 mL) was added, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- the obtained solid was recrystallized from ethanol-ethyl acetate to give the title compound (10.5 g) as white needle crystals.
- reaction system was heated to 30 ° C. and stirred for 1.5 hours. Thereafter, the reaction system was cooled again to ⁇ 78 ° C., and a tetrahydrofuran solution (50 mL) of 1-benzylpiperidin-4-one (28.3 g) was added dropwise over 1 hour. The reaction system was stirred at room temperature overnight and then cooled to 0 ° C. A saturated aqueous ammonium chloride solution (100 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
- tert-butyl 2-[(5-bromo-2-carbamoylthiophen-3-yl) carbamoyl] piperidine-1-carboxylate as a pale yellow oily substance. It was.
- tert-butyl 2-[(5-bromo-2-carbamoylthiophen-3-yl) carbamoyl] piperidine-1-carboxylate prepared above in ethanol (5 mL) 2M aqueous sodium hydroxide solution (1.70 mL) And stirred at 70 ° C. for 4 hours.
- tert-butyl (2S) -2-[(5-bromo-2-carbamoylthiophen-3-yl) carbamoyl] piperidine-1-carboxylate as a pale yellow color. Obtained as an oil.
- 2M aqueous sodium hydroxide solution 24.8 mL was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours.
- reaction mixture was neutralized with 6M hydrochloric acid (2.5 mL) under ice-cooling, and concentrated under reduced pressure until the volume was reduced to half.
- Ethyl acetate (50 mL) and saturated brine (10 mL) were added to the residue, and the separated aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 10 mL).
- the combined organic layers were washed with saturated brine (10 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the reaction system was neutralized with 1M hydrochloric acid (4 mL) while stirring under ice cooling, and then insoluble matters were removed by filtration.
- the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, insoluble matters were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.06 g) as a pale yellow solid.
- the reaction system was heated and stirred at 50 ° C. for 30 minutes, and then concentrated under reduced pressure. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue for neutralization, and the insoluble matter was removed by filtration. After extraction with ethyl acetate and drying over anhydrous sodium sulfate, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate), and the obtained colorless solid was crystallized from methanol / ethyl acetate to give the title compound (220 mg) as a colorless solid. It was.
- the obtained colorless solid was subjected to high performance liquid chromatography (column: CHIRALPAK AD (50 mm id ⁇ 500 mm L, manufactured by Daicel Chemical Industries), mobile phase: hexane / ethanol (850/150), flow rate: 80 mL / min, column
- CHIRALPAK AD 50 mm id ⁇ 500 mm L, manufactured by Daicel Chemical Industries
- mobile phase hexane / ethanol (850/150)
- flow rate 80 mL / min
- reaction solution was heated and stirred at 70 ° C. for 2 hours, sodium iodide (2.0 mg) was added, and the reaction solution was heated and stirred at 70 ° C. for 18 hours. After extraction with ethyl acetate and drying over anhydrous sodium sulfate, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give a pale yellow solid (285 mg).
- the reaction system was stirred at 100 ° C. for 30 minutes, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, insolubles were removed by filtration, and the extract was concentrated under reduced pressure.
- the residue was purified by basic silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate) to obtain two types of pale yellow solids.
- the slower eluting solid was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate), and the resulting pale yellow solid was crystallized from methanol / ethyl acetate to give the title compound (18 mg). Obtained as a colorless solid.
- the mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed with 1M hydrochloric acid (50 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL), and saturated brine (50 mL).
- the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- the precipitated solid was collected by filtration, washed with diethyl ether, and dried under reduced pressure to give the title compound (4.02 g) as a white powder.
- step A of Example 79 The produced tert-butyl 2- (6-bromo-4-oxo-3,4-dihydrothieno [3,2-d] pyrimidin-2-yl) azepan-1-carboxylate (772 mg) was subjected to high performance liquid chromatography (column : CHIRALPAK AD (50 mm id ⁇ 500 mm L, manufactured by Daicel Chemical Industries), mobile phase: hexane / ethanol (500/500), flow rate: 60 mL / min, column temperature: 30 ° C.
- CHIRALPAK AD 50 mm id ⁇ 500 mm L, manufactured by Daicel Chemical Industries
- mobile phase hexane / ethanol (500/500)
- flow rate 60 mL / min
- column temperature 30 ° C.
- Example 114 Of 2-[(2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl) methyl] -6- (5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) thieno [3,2-d] pyrimidin-4 (3H) -one Production 6-Bromo-2- (chloromethyl) thieno [3,2-d] pyrimidin-4 (3H) -one produced in Step A of Example 2 in the same manner as in Step B and Step C of Example 2.
- reaction system was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- the residue was dissolved in tetrahydrofuran (300 mL) and cooled to -78 ° C.
- 1M potassium 2-methylpropane-2-olate / tetrahydrofuran solution 150 mL was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour, and then the reaction system was allowed to warm to room temperature. After stirring overnight, the solution was acidified with 1M hydrochloric acid, and the organic matter was extracted with ethyl acetate.
- reaction system After stirring for 1 hour, the reaction system was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Ethanol (10 mL) and 2M sodium hydroxide (2.5 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. The reaction system was cooled to room temperature, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- the filtrate was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with a 3: 1 ethyl acetate / tetrahydrofuran mixture. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A 10% hydrochloric acid / methanol solution (5.0 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, heated 20: 1 ethanol / water (15 mL) was added to the residue, and the insoluble material was filtered off.
- the reaction mixture was returned to room temperature, ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL) were added, and the separated aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2).
- the combined organic layers were washed with saturated brine (20 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1- (5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) ethanone (12.40 g) as a colorless oil.
- reaction mixture was neutralized with 2M hydrochloric acid (2 mL) under ice-cooling, ethyl acetate (20 mL) and water (20 mL) were added, and the separated aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2).
- the combined organic layers were washed with saturated brine (20 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. Insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (20 mL) and water (20 mL) were added to the residue, and the separated aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2). The combined organic layers were washed with saturated brine (20 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.67 g) as a colorless solid.
- the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 8M ammonia / methanol solution and stirred at room temperature for 18 hours.
- Ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL) were added to the reaction mixture, and the separated aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2).
- the combined organic layers were washed with saturated brine (20 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. Insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (110 mg) as a colorless solid.
- Example 127 Preparation of 6- (5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) thieno [3,2-d] pyrimidin-4 (3H) -one Step A of Example 11 In a similar manner to 3-amino-5-bromothiophene-2-carboxamide (100 mg), oxo (pyrrolidin-1-yl) acetic acid (68 mg) and O- (7-azabenzo) prepared in Step D of Example 1.
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Abstract
Description
癌の特徴として制御機構が破綻した異常な細胞増殖が挙げられる。ほとんどの癌細胞は、正常組織の細胞よりも急速に増殖する。細胞分裂周期において、染色体の複製は必須であり、S期におけるDNA複製は厳格に制御されている。DNA複製の阻害は癌治療の有効な療法であることが確認されており、例えば、ヒドロキシウレア(HU)、ゲムシタビンおよび5-フルオロウラシルの活性代謝産物等のDNA複製阻害剤が、癌治療剤として広く臨床で使用されている。
Cdc7は進化上よく保存されたセリン/スレオニンキナーゼであり、DNA複製の開始に重要な役割を果たしている(非特許文献1)。Cdc7のキナーゼ活性はその活性化因子との結合によって制御されている。G1期後期からS期にかけて、Cdc7はDbf4(ASKとしても知られる)と複合体を形成し、Cdc7の基質をリン酸化することによって、G1期からS期への移行を制御している(非特許文献2)。さらに、最近の研究により、Cdc7はDNA複製とDNA損傷シグナル伝達経路の両方に重要な役割を果たしていることが報告されている(非特許文献3)。
近年、Cdc7キナーゼは癌治療の魅力的なターゲットとして注目をされつつある。乳癌、大腸癌、肺癌等の臨床腫瘍や、多くの癌細胞株において、Cdc7の過剰発現が観察された(非特許文献4)。また、いくつかの癌細胞株では活性化因子であるDbf4の染色体コピー数の増幅が発見された。興味深いことに、癌細胞株と癌化していない線維芽細胞株とでは、siRNAを用いたCdc7の発現抑制に対し異なる応答を示す。siRNAによるCdc7の発現抑制は、癌細胞株では細胞周期をS期で停止させアポトーシスを誘導したのに対し、正常細胞ではp53活性依存的にG1期での停止を誘導した(非特許文献5)。さらに、Cdc7キナーゼは複製ストレス下の細胞で活性化され、Cdc7の発現を低下させた細胞ではヒドロキシウレアやエトポシドにより誘導されるアポトーシスが増大した(非特許文献6)。したがって、Cdc7阻害剤は、単剤として、あるいは他の化学療法剤と組み合わせて、癌の選択的治療に有用である。
[1]式:
XおよびYのいずれか一方は硫黄原子を、他方はCHを示し、
R1は、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、
R2は、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
[2]Xが、硫黄原子であり;かつ
Yが、CHである、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[3]R2が、
置換基を有していてもよい炭化水素基、
置換基を有していてもよい複素環基、または
置換基を有していてもよい非芳香族複素環-カルボニル基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[4]R2が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基 、
(iii)(aa)ハロゲン原子、
(bb)ヒドロキシ基、
(cc)C1-6アルコキシ基、および
(dd)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(iv)C1-6アルコキシ基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(vi)C6-14アリールオキシ基、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(viii)C1-6アルキル-カルボニル基、
(ix)シアノ基、
(x)C6-14アリールスルホニル基、
(xi)カルボキシ基、
(xii)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xiii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、および
(xiv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(b) C1-6アルコキシ基、
(c)(i)(aa)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(bb)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(cc)芳香族複素環基、
(dd)芳香族複素環基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、および
(ee)ヒドロキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)1ないし3個のC7-13アラルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、および
(iv)C3-8シクロアルキル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)5または6員芳香族複素環基、
(e)C6-14アリール基、および
(f)アミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基;
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)(i)ヒドロキシ基、
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基、および
(iii)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(c)C6-14アリールオキシ基、
(d)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基、
(f)C1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC7-13アラルキル基、
(h)ヒドロキシ基、
(i)カルバモイル基、および
(j)非芳香族複素環基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;
(4)1ないし3個のC6-14アリール基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基;
(5)5または6員芳香族複素環基;
(6)非芳香族複素環-カルボニル基;または
(7)アミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[5]R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環-C1-6アルキル基;
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;または
(3)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1-6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[6]Xが、硫黄原子であり;
Yが、CHであり;かつ
R1が、C1-6アルキル基
である、上記[4]記載の化合物またはその塩。
[7]R1が、C1-6アルキル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[8]6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、またはその塩。
[9]6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、またはその塩。
[10]2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、またはその塩。
[11]6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、またはその塩。
[12]2-[(2S)-ピペリジン-2-イル]-6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、またはその塩。
[13]2-[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、またはその塩。
[14]上記[1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[15]Cell division cycle 7阻害剤である、上記[14]記載の医薬。
[16]癌の予防または治療剤である、上記[14]記載の医薬。
[17]哺乳動物に対し、上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるCell division cycle 7阻害方法。
[18]哺乳動物に対し、上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
[19]Cell division cycle 7阻害剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
[20]癌の予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
以下、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C1-6アルキル(基)」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル(基)」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル(基)」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ(基)」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-8シクロアルカン(基)」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3-6シクロアルカン(基)」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。
本明細書中、「C3-8シクロアルケニル(基)」としては、例えば、シクロプロペニル(例、2-シクロプロペン-1-イル)、シクロブテニル(例、2-シクロブテン-1-イル)、シクロペンテニル(例、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル)、シクロヘキセニル(例、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル)が挙げられる。
本明細書中、「C7-13アラルキル(基)」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルが挙げられる。
本明細書中、「C4-10シクロアルカジエニル(基)」としては、例えば、シクロペンタジエニル基が挙げられる。
本明細書中の「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個が縮合した環から誘導される基が挙げられる。
キノリル(例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、6-キノリル)、イソキノリル(例、3-イソキノリル)、キナゾリル(例、2-キナゾリル、4-キナゾリル)、キノキサリル(例、2-キノキサリル、6-キノキサリル)、ベンゾフリル(例、2-ベンゾフリル、3-ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2-ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7-ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2-ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール-1-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-5-イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル)、インドリル(例、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル)、インダゾリル(例、1H-インダゾール-3-イル)、ピロロピラジニル(例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)、イミダゾピリジル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)、イミダゾピラジニル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)、ピラゾロピリジル(例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)、ピラゾロチエニル(例、2H-ピラゾロ[3,4-b]チオフェン-2-イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン-3-イル)等の縮合芳香族複素環基;
が挙げられる。
ジヒドロインドリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)、ジヒドロベンゾフリル(例、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピニル)、テトラヒドロベンゾフリル(例、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)、クロメニル(例、4H-クロメン-2-イル、2H-クロメン-3-イル)、ジヒドロキノリル(例、1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)、テトラヒドロキノリル(例、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)、ジヒドロイソキノリル(例、1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル)、テトラヒドロイソキノリル(例、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4-ジヒドロフタラジン-4-イル)、オクタヒドロインドリジニル(例、オクタヒドロインドリジン-3-イル、オクタヒドロインドリジン-5-イル)、オクタヒドロキノリジニル(例、オクタヒドロ-2H-キノリジン-4-イル)、オクタヒドロピロロピラジニル(例、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル)、オクタヒドロインドリル(例、オクタヒドロ-1H-インドール-2-イル)、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、デカヒドロイソキノリル(例、デカヒドロイソキノリン-1-イル)等の縮合非芳香族複素環基;が挙げられる。
また、本明細書中の「非芳香族複素環基」は、橋かけ式非芳香族複素環基、またはスピロ環式非芳香族複素環基であってもよい。
橋かけ式非芳香族複素環基としては、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル(例、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イル)、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル(例、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル)、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(例、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル)、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル(例、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)、アザビシクロ[2.2.1]ヘキサニル(例、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘキサ-1-イル)、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル(例、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-イル)等が挙げられる。
スピロ環式非芳香族複素環基としては、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル、テトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル、4-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル等が挙げられる。
式
式
(置換基A群)
(1)アミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(e)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル);
(4)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)(aa)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(bb)ヒドロキシ基、
(cc)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(dd)1ないし3個のC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(d)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(e)オキソ基、
(f)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(g)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(h)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)若しくはC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(i)シアノ基、
(j)C6-14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(k)カルボキシ基、
(l)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(m)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、3,4-ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドリル、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル、テトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル);
(5)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(iii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(iv)芳香族複素環基(例、ピリジル)、
(v)1ないし3個の芳香族複素環基(例、チエニル)で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(vi)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)、
(g)1ないし3個のC7-13アラルキル基(例、ベンジル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、
(h)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、および
(i)C3-8シクロアルキル基(例、シクロペンチル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基;
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)C1-6アルコキシ基、
(c)C6-14アリール基(例、フェニル)、および
(d)複素環基(例、テトラヒドロフリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル);
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)C1-6アルコキシ基、
(d)1ないし3個のC6-14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、
(e)C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ-カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基(例、テトラヒドロフリル)、および
(g)C3-8シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、エトキシ);
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2-6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C7-13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ);
(18)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル);
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(21)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(22)C7-13アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル);
(23)メルカプト基;
(24)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(25)C7-13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(26)C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(27)シアノ基;
(28)ニトロ基;
(29)ハロゲン原子(例、塩素原子);
(30)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ);および
(31)オキソ基。
(置換基B群)
(1)前記置換基A群として例示した基;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(e)C1-6アルコキシ基、
(f)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)カルバモイル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(e)C1-6アルコキシ基、および
(f)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基(例、エテニル、1-プロペニル);および
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1-6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7-13アラルキル基(例、ベンジル)。
(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(2)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ)、
(3)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(d)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(f)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(g)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)
(h)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(i)シアノ基、
(j)C6-14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)、
(k)カルボキシ基、
(l)C1-6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(m)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル)、および
(n)オキソ基
から選択される1ないし4個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基複(例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホニル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドリル、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル、テトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)、
(4)(a)(i)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、
(iii)芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(iv)1ないし3個の芳香族複素環基(例、チエニル)で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(b)1ないし3個のC7-13アラルキル基(例、ベンジル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、および
(c)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(5)オキソ基、および
(6)5または6員芳香族複素環基(例、イミダゾリル)
が挙げられる。
(1)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)ヒドロキシ基 、
(c)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(d)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(e)C6-14アリール基(例、フェニル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピリジル)、および
(3) C1-6アルコキシ基(例、エトキシ)
が挙げられる。
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ジヒドロピリジル)
が挙げられる。
前記単環式非芳香族複素環基の好ましい例として、4ないし7員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリジニル)が挙げられる。
前記単環式非芳香族複素環基は、好ましくは、5または6員単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル)が挙げられる。5または6員単環式非芳香族複素環基は、さらに好ましくはピロリジニル、ピペリジル、モルホニル等である。5または6員単環式非芳香族複素環基の別の好ましい例としては、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピリジルが挙げられる。
前記縮合非芳香族複素環基の好ましい例としては、8ないし10員縮合非芳香族複素環基(例、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル)が挙げられる。
前記非芳香族複素環基は橋かけ式非芳香族複素環基またはスピロ環式非芳香族複素環基であってもよい。
該橋かけ式非芳香族複素環基の好ましい例として、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル(例、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル(例、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(例、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル)、アザビシクロ[2.2.1]ヘキサニル(例、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘキサ-1-イル)、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル(例、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル(例、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イル)が挙げられる。該橋かけ式非芳香族複素環基のさらに好ましい例として、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル(例、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(例、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル)等が挙げられる。
該スピロ環式非芳香族複素環基の好ましい例として、アザスピロ[2.4]ヘプチル(4-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル)等が挙げられる。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2) (a)ヒドロキシ基、
(b)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、および
(c)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(3)C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(4)C6-14アリール基(例、フェニル)、
(5)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(6)C7-13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(7)C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)、
(8)C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(9)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
(10)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC7-13アラルキル基(例、ベンジル)、
(11)ヒドロキシ基、
(12)カルバモイル基、および
(13) 非芳香族複素環基(例、ピペリジル)
が挙げられる。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(2)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、および
(3)C1-6アルキル基(例、メチル)
が挙げられる。
R2はさらに好ましくは、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、置換基を有していてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、または置換基を有していてもよい5または6員非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル)である。なかでも
(1) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環-C1-6アルキル基;
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;または
(3)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1-6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。
(1) 置換基を有していてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、
(2) 置換基を有していてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(3) 置換基を有していてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アザスピロ[2.4]ヘプチル)、
(4) 置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基(特に、エテニル)、
(5) 置換基を有していてもよい5または6員芳香族複素環基(特に、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル)、
(6) 置換基を有していてもよい非芳香族複素環-カルボニル基(特に、ピロリジニルカルボニル)、または
(7) 置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル基(特に、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
が挙げられる。
(1)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基 、
(iii)(aa)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(bb)ヒドロキシ基、
(cc)C1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(dd)1ないし3個のC1-6アルキル基(特に、メチル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル)、
(iv)C1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(vi)C6-14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、
(viii)C1-6アルキル-カルボニル基(特に、アセチル)、
(ix)シアノ基、
(x)C6-14アリールスルホニル基(特に、フェニルスルホニル)、
(xi)カルボキシ基、
(xii)C1-6アルキル基(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xiii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル)、および
(xiv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホニル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピリジル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドリル、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル、テトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)、
(b)C1-6アルコキシ基(特に、エトキシ)、
(c)(i)(aa)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(bb)C1-6アルコキシ-カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、
(cc)芳香族複素環基(特に、ピリジル)、
(dd)芳香族複素環基(特に、チエニル)で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、および
(ee)ヒドロキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(ii)1ないし3個のC7-13アラルキル基(特に、ベンジル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル)、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、および
(iv)C3-8シクロアルキル基(特に、シクロペンチル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)5または6員芳香族複素環基(特に、イミダゾリル、ピロリル)、
(e)C6-14アリール基(特に、フェニル)、および
(f)アミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基(特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)(i)ヒドロキシ基、
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(特に、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、および
(iii)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、プロピル)、
(c)C6-14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)、
(d)C1-6アルコキシ-カルボニル基(特に、tert-ブトキシカルボニル)、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基(特に、アセチル)、
(f)C1-6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(g)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC7-13アラルキル基(特に、ベンジル)、
(h)ヒドロキシ基、
(i)カルバモイル基、および
(j)非芳香族複素環基(特に、ピペリジル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アザスピロ[2.4]ヘプチル)、
(4) 1ないし3個のC6-14アリール基(特に、フェニル)で置換されていてもよいC2-6アルケニル基(特に、エテニル)、
(5) 5または6員芳香族複素環基(特に、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル)、
(6) 非芳香族複素環-カルボニル基(特に、ピロリジニルカルボニル)、または
(7) アミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基(特に、シクロペンチル、シクロヘキシル)
が挙げられる。
(1)1ないしは2個のC1-6アルキル基(特に、メチル基)で置換されていてもよいアミノメチル基、
(2)C1-6アルキル基(特に、メチル基)で置換されていてもよい5ないし6員非芳香族複素環-メチル基(特に、ピロリジニルメチル、ジヒドロピリジルメチル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、アゼパニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)
が挙げられる。
(1)5ないし6員非芳香族複素環-メチル基(特に、ピロリジニルメチル)、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)
が挙げられる。
1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、アゼパニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)
が挙げられる。なかでも、1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)でそれぞれ置換されていてもよいピロリジン-2-イル、ピペリジン-2-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルが好ましい。
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)であり;
R2が、
(1) 置換基を有していてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル)、
(2) 置換基を有していてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(3) 置換基を有していてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アザスピロ[2.4]ヘプチル)、
(4) 置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基(特に、エテニル)、
(5) 置換基を有していてもよい5または6員芳香族複素環基(特に、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル)、
(6) 置換基を有していてもよい非芳香族複素環-カルボニル基(特に、ピロリジニルカルボニル)、または
(7) 置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル基(特に、シクロペンチル、シクロヘキシル)、
である、化合物またはその塩。
[化合物A-1]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、C1-6アルキル基(特に、メチル)であり;
R2が、
(1) 置換基を有していてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル)、
(2) 置換基を有していてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(3) 置換基を有していてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル、アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)、
(4) 置換基を有していてもよいC2-6アルケニル基(特に、エテニル)、または
(5) 置換基を有していてもよい5または6員芳香族複素環基(特に、ピリジル)
である、化合物またはその塩。
[化合物A]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、C1-6アルキル基(特に、メチル)であり;
R2が、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル)、置換基を有していてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、または置換基を有していてもよい5または6員非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル)
である、化合物またはその塩。
[化合物B-2]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、ハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル)であり;
R2が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基 、
(iii)(aa)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(bb)ヒドロキシ基、
(cc)C1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(dd)1ないし3個のC1-6アルキル基(特に、メチル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル)、
(iv)C1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(vi)C6-14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、
(viii)C1-6アルキル-カルボニル基(特に、アセチル)、
(ix)シアノ基、
(x)C6-14アリールスルホニル基(特に、フェニルスルホニル)、
(xi)カルボキシ基、
(xii)C1-6アルキル基(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xiii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル)、および
(xiv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホニル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピリジル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドリル、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル、テトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)、
(b)C1-6アルコキシ基(特に、エトキシ)、
(c)(i)(aa)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(bb)C1-6アルコキシ-カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、
(cc)芳香族複素環基(特に、ピリジル)、
(dd)芳香族複素環基(特に、チエニル)で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)、および
(ee)ヒドロキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(ii)1ないし3個のC7-13アラルキル基(特に、ベンジル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル)、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、および
(iv)C3-8シクロアルキル基(特に、シクロペンチル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)5または6員芳香族複素環基(特に、イミダゾリル、ピロリル)、
(e)C6-14アリール基(特に、フェニル)、および
(f)アミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基(特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)(i)ヒドロキシ基、
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(特に、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、および
(iii)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、プロピル)、
(c)C6-14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)、
(d)C1-6アルコキシ-カルボニル基(特に、tert-ブトキシカルボニル)、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基(特に、アセチル)、
(f)C1-6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(g)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC7-13アラルキル基(特に、ベンジル)、
(h)ヒドロキシ基、
(i)カルバモイル基、および
(j)非芳香族複素環基(特に、ピペリジル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、アザスピロ[2.4]ヘプチル)、
(4) 1ないし3個のC6-14アリール基(特に、フェニル)で置換されていてもよいC2-6アルケニル基(特に、エテニル)、
(5) 5または6員芳香族複素環基(特に、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル)、
(6) 非芳香族複素環-カルボニル基(特に、ピロリジニルカルボニル)、または
(7) アミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基(特に、シクロペンチル、シクロヘキシル)
である、化合物またはその塩。
[化合物B-1]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、C1-6アルキル基(特に、メチル)であり;
R2が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基 、
(iii)(aa)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(bb)ヒドロキシ基、
(cc)C1-6アルコキシ(特に、メトキシ)、および
(dd)1ないし3個のC1-6アルキル基(特に、メチル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル)、
(iv)C1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(vi)C6-14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)若しくはC1-6アルキル-カルボニル基(特に、アセチル)、
(viii)シアノ基、
(ix)C6-14アリールスルホニル基(特に、フェニルスルホニル)、
(x)カルボキシ基、
(xi)C1-6アルキル(特に、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル)、および
(xiii)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホニル、ピペラジニル、アゼチジニル、3,4-ジヒドロイソキノリル、ジヒドロピリジル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドリル、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル、テトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-1’-イル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)、
(b)C1-6アルコキシ基(特に、エトキシ)、
(c)(i)(aa)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、
(bb)C1-6アルコキシ-カルボニル基(特に、エトキシカルボニル)、
(cc)芳香族複素環基(特に、ピリジル)、および
(dd)芳香族複素環基(特に、チエニル)で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基(特に、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル、イソプロピル)、
(ii)1ないし3個のC7-13アラルキル基(特に、ベンジル)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル)、および
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)5または6員芳香族複素環基(特に、イミダゾリル)、および
(e)C6-14アリール基(特に、フェニル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル);
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル);
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(b)C1-6アルキル基(特に、メチル)、
(c)C6-14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)、
(d)C1-6アルコキシ-カルボニル基(特に、tert-ブトキシカルボニル)、
(e)C1-6アルキルスルホニル基(特に、メチルスルホニル)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、および
(f)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC7-13アラルキル基(特に、ベンジル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロインドリル、チアゾリジニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル、アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル);
(4)1ないし3個のC6-14アリール基(特に、フェニル)で置換されていてもよいC2-6アルケニル基(特に、エテニル);または
(5)5または6員芳香族複素環基(特に、ピリジル)
である、化合物またはその塩。
[化合物B]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、C1-6アルキル基(特に、メチル)であり;
R2が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(iv)C1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(v)C6-14アリール基(特に、フェニル)、
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル)、および
(b)C1-6アルコキシ基(特に、エトキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、または
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(b)C6-14アリールオキシ基(特に、フェノキシ)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル)
である、化合物またはその塩。
[化合物C-1]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、C1-6アルキル基(特に、メチル)であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環-C1-6アルキル基(特に、ピロリジニルメチル、ジヒドロピリジルメチル)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)、または
(3)(a)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、および
(b)C1-6アルキル基(特に、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、アゼチジニル、アゼパニル、オクタヒドロインドリル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル、アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)
である、化合物またはその塩。
[化合物D-2]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)であり;
R2が、
(1)1ないしは2個のC1-6アルキル基(特に、メチル基)で置換されていてもよいアミノメチル基、
(2)C1-6アルキル基(特に、メチル基)で置換されていてもよい5ないし6員非芳香族複素環-メチル基(特に、ピロリジニルメチル、ジヒドロピリジルメチル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、アゼパニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)
である、化合物またはその塩。
[化合物E-2]
Xが硫黄原子であり;
YがCHであり;
R1が、1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル基)であり;
R2が、
(1)5ないし6員非芳香族複素環-メチル基(特に、ピロリジニルメチル)、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよい非芳香族複素環基(特に、ピロリジニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル)
である、化合物またはその塩。
[化合物F-2]
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン (実施例11);
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン (実施例83);
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(実施例116);
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン (実施例145);
2-[(2S)-ピペリジン-2-イル]-6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン (実施例161);
2-[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(実施例170)
またはそれらの塩。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert-ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
上記した塩の中でも無機酸(好ましくは塩酸)または有機酸(好ましくはトリフルオロ酢酸)との塩が好ましい。
なお、以下の反応式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物(I)における塩と同様のものが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は、反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることもできる。あるいは、該化合物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物(I)は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法により得られる。
(反応式1)
この反応では、化合物(II)を一般に鈴木反応やStille反応として知られる反応またはそれに類似した反応に付し、必要であれば脱保護反応に付して保護基を除去することにより、化合物(I)を製造することができる。
本反応は、パラジウム触媒存在下に行うことが好ましい。
化合物(III)の使用量は、化合物(II)に対して、約1~3当量である。
本反応は、塩基の存在下に行うことができる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが上げられる。該塩基の使用量は、化合物(II)に対して、約2~20当量である。
パラジウム触媒としては、例えば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられる。該パラジウム触媒の使用量は、化合物(II)に対して、約0.01~1当量である。
本反応は溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン)、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~150℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~50時間、好ましくは約1~20時間である。
化合物(III)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(反応式2)
(A法)
この反応では、化合物(IV)と化合物(V)を反応させることにより、化合物(VI)を製造することができる。
本反応における化合物(V)の使用量は、化合物(IV)に対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。
本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン)、アセトニトリル、アミド類(例、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン)またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
R5が塩化カルボニル基である化合物(V)を用いる場合、本反応は塩基存在下に行うことが好ましい。塩基としては、例えば、ピリジン、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン、トリエチルアミンおよびN-メチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミンが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(IV)に対して1~100当量、好ましくは1~10当量である。R5がカルボキシ基である化合物(V)を用いる場合、本反応は公知の縮合反応条件下で行うことができる。公知の縮合反応条件としては、例えば、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミンとともにN,N-ジメチルホルムアミドが共存する条件や、また一般に混合酸無水物法として知られる条件、例えば2-メチルプロピル クロロカルボナートとトリエチルアミンおよびテトラヒドロフランが共存する条件が挙げられる。
本反応は、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~150℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~50時間、好ましくは約1~5時間である。
化合物(IV)および化合物(V)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(B法)
この反応において、化合物(II)は、塩基の存在下、化合物(VI)を環化することにより得られる。
本反応における塩基としては、例えば水酸化ナトリウムが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(VI)に対して1~100当量、好ましくは1~10当量である。
本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類;等の有機溶媒、水、もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~4時間である。
(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基で置換されたメチル基を示す化合物(II)は、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法によって製造することもできる。
(反応式3)
(C法)
この反応では、酸存在下、化合物(VII)と化合物(VIII)を反応させることにより化合物(IX)を製造することができる。
本反応における化合物(VIII)の使用量は、化合物(VII)に対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。本反応における酸としては、例えば、塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液が挙げられる。酸の使用量は、化合物(VII)に対して、通常1~100当量、好ましくは1~10当量である。
本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン)が挙げられる。
本反応は、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~4時間である。
(D法)
この反応において、化合物(X)は、化合物(IX)を減圧下、加熱することにより、製造することができる。
本反応は、加熱下(約40~100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~8時間、好ましくは約1~4時間である。該反応は、減圧下(約4-10Torr)で行う。化合物(VII)および化合物(VIII)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(E法)
この反応では、化合物(X)のR7を、
(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基に対応する一級アミン、二級アミン、アミド、カルバマート、スルホンアミドまたはウレア類で置換させることにより、化合物(II)を製造することができる。
本反応における一級アミン、二級アミン、アミド、カルバマート、スルホンアミドまたはウレア類での使用量は、化合物(X)に対して、通常1~10当量、好ましくは1~3当量である。
該反応は塩基存在下で行うことができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウムが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(X)に対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。
本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン)、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
該反応は、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約0.5~20時間、好ましくは約0.5~4時間である。
(反応式4)
本反応における化合物(XI)の使用量は、化合物(VII)に対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。本反応における酸としては、例えば塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液が挙げられる。酸の使用量は、化合物(VII)に対して、通常1~100当量、好ましくは1~10当量である。該反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該反応における溶媒としては、例えば、エーテル類(例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン)が挙げられる。
本反応は、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~4時間である。
化合物(XI)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(反応式5)
R8は
(i)1ないし3個のC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(ii)芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(iii)芳香族複素環基(例、チエニル)で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル基、エチル基)を示し、
その他の各記号は前記と同意義を示す。]
(F法)
この反応では、反応式3に示すE法と同様の手法で、化合物(X)のR7を、一級アミン類で置換することにより、化合物(XII)を製造することができる。該一級アミン類としては、例えば、ベンジルアミンが挙げられる。
(G法)
この反応では、化合物(XII)と、例えば、ホルムアルデヒド類を反応させることにより、化合物(XIII)を製造することができる。該ホルムアルデヒド類としては、例えば、37%ホルムアルデヒド水溶液が挙げられる。
本反応における該ホルムアルデヒド類の使用量は、化合物(XII)に対して、通常10~1000当量である。
本反応は溶媒中で行なうことが望ましい。該反応における溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン)、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~150℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~50時間、好ましくは約1~20時間である。
(H法)
この反応では、反応式1に示す手法と同様の手法で、化合物(XIII)と化合物(III)から、化合物(XIV)を製造することができる。
(I法)
この反応では、化合物(XIV)をアルコール類の存在下、トリフルオロ酢酸中で加熱することにより、化合物(I’)を製造することができる。該アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応におけるトリフルオロ酢酸の使用量は、化合物(XIV)に対して、通常10~1000当量である。
該反応は、加熱下(約40~80℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~10時間である。
(反応式6)
(J法)
この反応では、化合物(II)のラクタム部位に、保護基を導入することにより、化合物(XV)、化合物(XVI)、または化合物(XV)と化合物(XVI)の混合物を製造することができる。
J法の一つの態様、すなわちラクタム部位に[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基を導入する場合においては、例えば、化合物(II)を、塩基存在下、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シランと反応させることにより、化合物(XV)、化合物(XVI)、または化合物(XV)と化合物(XVI)の混合物を製造することができる。
本反応における塩基としては、例えば、水素化ナトリウムが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(II)に対して、通常1~5当量、好ましくは1~2当量である。
本反応における[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シランの使用量は、化合物(II)に対して、通常1~5当量、好ましくは1~2当量である。該反応は、冷却下(約0~10℃)、室温下(約15~30℃)、または加熱下(約40~80℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~3時間である。本反応は溶媒中で行うことが望ましい。該反応における溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン)が挙げられる。
J法の別の態様、すなわちラクタム部位に2,4-ジメトキシベンジル基を導入する場合においては、例えば、化合物(II)と、(2,4-ジメトキシフェニル)メタノールを、一般に光延反応として知られる反応、例えば、溶媒中、トリフェニルホスフィンとジエチル (E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシラートと反応させることにより、化合物(XV)か化合物(XVI)、または化合物(XV)と化合物(XVI)の混合物を製造することができる。
本反応におけるトリフェニルホスフィンの使用量は、化合物(II)に対して、約1~5当量である。
本反応におけるジエチル (E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシラートの使用量は、化合物(II)に対して、約1~5当量である。
本反応における(2,4-ジメトキシフェニル)メタノールの使用量は、化合物(II)に対して、約1~5当量である。
本反応における溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン)が挙げられる。
該反応は、冷却下(約0~10℃)、室温下(約15~30℃)、または加熱下(約40~80℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~8時間である。
(K法)
この反応では、反応式1に示す方法と同様の方法で、化合物(XV)と化合物(III)から、化合物(XVII)を製造することができる。また、同様の方法で、化合物(XVI)と化合物(III)から、化合物(XVII)を製造することができる。また、同様の方法で、化合物(XV)と化合物(XVI)の混合物と化合物(III)から、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、または化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物を製造することができる。化合物(XVII)および化合物(XVIII)のピラゾール窒素上の保護基は、本反応中に除去される場合もある。
(L法)
この反応では、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、または化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物の保護基を、常法を用いて脱保護することにより、化合物(I)を製造することができる。
L法の一つの態様、すなわちピラゾール窒素上の保護基がt-ブトキシカルボニル基である場合においては、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、または化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物を酸と反応させることにより、t-ブトキシカルボニル基の脱保護は達成される。
本反応における酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、10% 塩酸/メタノール溶液、4M塩酸/酢酸エチル溶液が挙げられる。酸の使用量は、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、もしくは化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物に対して、約10~5000当量である。
本反応では溶媒を用いてもよい。該溶媒としては、例えば、アルコール類(例、メタノール、エタノール)が挙げられる。該反応は、室温下、または加熱下(約40~80℃)に行うことができる。反応時間は、通常約0.5~20時間、好ましくは約0.5~3時間である。
L法の別の態様、すなわちラクタム部位の保護基が、[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基である場合においては、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、もしくは化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物をフッ化物含有溶媒に付すか、酸と反応させることにより、[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基の脱保護は達成される。
本反応におけるフッ化物含有溶媒としては、例えば、1M N,N,N-トリブチルブタン-1-アミニウム フルオリド/テトラヒドロフラン溶液が挙げられる。フッ化物の使用量は、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、もしくは化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物に対して、約5~50当量である。該反応は、加熱下(約40~80℃)に行うことが望ましい。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~8時間である。本反応における酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、10% 塩酸/メタノール溶液、4M塩酸/酢酸エチル溶液が挙げられる。酸の使用量は、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、もしくは化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物に対して、約10~5000当量である。該反応は、室温下、または加熱下(約40~80℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~3時間である。
L法のさらにまた別の態様、すなわちラクタム部位の保護基が、2,4-ジメトキシベンジル基である場合においては、酸と反応させることにより、2,4-ジメトキシベンジル基の脱保護は達成される。本反応における酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸が挙げられる。酸の使用量は、化合物(XVII)、化合物(XVIII)、もしくは化合物(XVII)と化合物(XVIII)の混合物に対して、約10~5000当量である。本反応では、溶媒を用いてもよい。該溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、水が挙げられる。該反応は、加熱下(約40~100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~20時間、好ましくは約1~8時間である。
(反応式7)
(M法)
この反応では、化合物(XIX)を1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと反応させ(M-1法)、その後、Pg’’基を有するヒドラジンまたはその塩と反応させることにより(M-2法)、化合物(XX)を製造することができる。化合物(XIX)、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン、およびPg’’基を有するヒドラジンまたはその塩は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(M-1法)
本反応における1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンの使用量は、化合物(XIX)に対して、通常1~10当量、好ましくは1~2当量である。該反応は、加熱下(約60~100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~50時間、好ましくは約1~5時間である。
(M-2法)
本反応におけるPg’’基を有するヒドラジンまたはその塩の使用量は、化合物(XIX)に対して、通常1~5当量、好ましくは1~2当量である。該反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン)が挙げられる。本反応は、冷却下(約0~10℃)、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約30分~5時間、好ましくは約30分~1時間である。
(N法)
本反応では、化合物(XX)をVilsmeier試薬と反応させ(N-1法)、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより(N-2法)、化合物(XXI)を製造することができる。N-2法における反応中に、ピラゾール窒素上の保護基が除去される場合もあるが、その場合は、塩基存在下、Pg’’基を有するハライド類と反応させることにより(N-3法)、化合物(XXI)を製造することができる。
(N-1法)
本反応におけるVilsmeier試薬の使用量は、化合物(XX)に対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。Vilsmeier試薬はN,N-ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンから一般に知られる条件、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドに対し、氷冷下、オキシ塩化リンを加え、室温で30分~1時間撹拌することで調製することができる。
該反応は、室温下または加熱下(約40~60℃)に行うことができる。反応時間は、通常約30分~2時間、好ましくは約30分~1時間である。
(N-2法)
本反応におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、化合物(XX)に対して、通常5~20当量、好ましくは5~10当量である。ピラゾール窒素上の保護基は、本反応中に除去される場合もある。該反応は、加熱下(約50~80℃)に行うことができる。反応時間は、通常約0.5~8時間、好ましくは約0.5~2時間である。
(N-3法)
本反応におけるPg’’基を有するハライド類としては、例えば、(ブロモメチル)ベンゼンや1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼンが挙げられる。Pg’’基を有するハライド類の使用量は、化合物(XX)に対して、通常1~3当量、好ましくは1~2当量である。本反応における塩基としては、例えば、炭酸カリウムが挙げられる。炭酸カリウムの使用量は、通常1~5当量、好ましくは1~3当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。該反応は、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約2~48時間、好ましくは約6~24時間である。
(O法)
本反応では、塩基存在下、化合物(XXI)をR6基を有するスルファニルアセタート類と反応させることにより、化合物(XXII)を製造することができる。
本反応におけるR6基を有するスルファニルアセタート類の使用量は、化合物(XXI)に対して、通常1~3当量、好ましくは1~2当量である。R6基を有するスルファニルアセタート類は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。本反応における塩基としては、例えば、無機塩基類(例、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム)および有機塩基類(例、トリエチルアミン、N-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン)が挙げられる。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。該反応は、冷却下(約0~10℃)、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約30分~5時間、好ましくは約30分~2時間である。
(P法)
本反応では、反応式2に示したA法と同様の方法で、化合物(XXII)と化合物(V)から化合物(XXIII)を製造することができる。
(Q法)
本反応では、反応式2に示したB法と同様の方法で、化合物(XXIII)から化合物(XXIV)を製造することができる。
(R法)
本反応では、化合物(XXIV)をPg’’基の脱保護反応に付すことにより、化合物(I’’)を製造することができる。例えば、Pg’’基としてベンジル基を有する化合物(XXIV)を、水素雰囲気下、蟻酸中で水酸化パラジウム-炭素と反応させることにより、化合物(I’’)を製造することができる。本反応における水酸化パラジウム-炭素の使用量は、化合物(XXIV)に対し、触媒量~同重量である。本反応における水素雰囲気は1~3気圧である。該反応は、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約2~120時間、好ましくは約8~24時間である。
また、例えば、Pg’’基として4-メトキシベンジル基を有する化合物(XXIV)を、メトキシベンゼン存在下、トリフルオロ酢酸中で加熱することにより、化合物(I’’)を製造することができる。該反応におけるメトキシベンゼンの使用量は1~5当量である。該反応は、加熱下(約40~100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約8~48時間、好ましくは約8~24時間である。
(反応式8)
(S法)
本反応では、化合物(XXV)とクロロアセチルクロリドを反応させ(S-1法)、その後、塩基存在下、Pg’’’基を有するチオール類と反応させることにより(S-2法)、化合物(XXVI)を製造することができる。
(S-1法)
本反応におけるクロロアセチルクロリドの使用量は、化合物(XXV)に対して、通常2~10当量、好ましくは2~4当量である。該反応は、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約3~24時間、好ましくは約12~18時間である。
(S-2法)
本反応におけるPg’’’基を有するチオール類の使用量は、化合物(XXV)に対して、通常1~2当量、好ましくは1~1.1当量である。本反応における塩基類(例、炭酸カリウム、トリエチルアミン)の使用量は、化合物(XXV)に対して、通常1~2当量、好ましくは1~1.1当量である。該反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランが挙げられる。該反応は、氷冷下(約-5~5℃)または室温下(約15~30℃)に行うことができる。反応時間は、通常約0.1~1時間、好ましくは約0.1~0.5時間である。
化合物(XXV)およびクロロアセチルクロリドは、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
(T法)
この反応では、化合物(XIX)を1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと反応させ(T-1法)、その後、tert-ブチルヒドラジンまたはその塩と反応させることにより(T-2法)、化合物(XXVII)を製造することができる。化合物(XIX)およびtert-ブチルヒドラジンまたはその塩は、市販のものを使用することができる。
(T-1法)
本反応における1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンの使用量は、化合物(XIX)に対して、通常1~10当量、好ましくは1~2当量である。該反応は、加熱下(約60~100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約1~50時間、好ましくは約1~5時間である。
(T-2法)
本反応におけるtert-ブチルヒドラジンまたはその塩の使用量は、化合物(XIX)に対して、通常1~5当量、好ましくは1~2当量である。該反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、エーテル類(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン)が挙げられる。該反応は、冷却下(約0~10℃)、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~100℃)に行うことができる。反応時間は、通常約30分~5時間、好ましくは約30分~1時間である。
(U法)
この反応では、化合物(XXVII)をVilsmeier試薬と反応させ(U-1法)、その後、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより(U-2法)、化合物(XXVIII)を製造することができる。
(U-1法)
本反応におけるVilsmeier試薬の使用量は、化合物(XXVII)に対して、通常1~10当量、好ましくは1~5当量である。Vilsmeier試薬はN,N-ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンから一般に知られる条件(例えば、N,N-ジメチルホルムアミドに対し、氷冷下、オキシ塩化リンを加え、室温で30分~1時間撹拌する)で調製することができる。
本反応は、室温下または加熱下(約40~60℃)に行うことができる。反応時間は、通常約30分~2時間、好ましくは約30分~1時間である。
(U-2法)
本反応におけるヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、化合物(XXVII)に対して、通常5~20当量、好ましくは5~10当量である。本反応は、加熱下(約40~60℃)に行うことができる。反応時間は、通常約30分~2時間、好ましくは約30分~1時間である。
(V法)
本反応では、塩基存在下、化合物(XXVIII)と化合物(XXVI)を反応させることにより、化合物(XXIX)を製造することができる。
本反応における化合物(XXVI)の使用量は、化合物(XXVIII)に対して、通常1~1.5当量、好ましくは1~1.1当量である。本反応における塩基類(例、炭酸カリウム、炭酸セシウム)の使用量は、化合物(XXVIII)に対して、通常1~2当量、好ましくは1~1.2当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、氷冷下(約-5~5℃)または室温下(約15~30℃)に行うことができる。反応時間は、通常約0.5~5時間、好ましくは約0.5~2時間である。
(W法)
本反応では、化合物(XXIX)を酸類あるいは塩基類と反応させることにより、化合物(I’’)を製造することができる。
本反応における酸類としては、例えば、希塩酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。酸類の使用量は、化合物(XXIX)に対して、通常2~20当量、好ましくは5~10当量である。本反応における塩基類としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム、水素化ナトリウムが挙げられる。塩基類の使用量は、化合物(XXIX)に対して、通常1~10当量、好ましくは2~5当量である。本反応は、溶媒中で行うことが好ましい。該溶媒としては、例えば、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は、室温下(約15~30℃)または加熱下(約40~120℃)に行うことができる。反応時間は、通常約0.2~72時間、好ましくは約0.2~5時間である。
置換基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシ基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N-ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C2-6アルケニル基(例、1-アリル)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、C7-11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C2-6アルケニル基(例、1-アリル)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
水酸基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7-10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2-テトラヒドロピラニル基、2-テトラヒドロフリル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C2-6アルケニル基(例、1-アリル)が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。上記した保護基の除去方法としては、自体公知の方法、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons編(1980)に記載の方法が挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法や還元法等が用いられる。
かくして得られた化合物(I)は、自体公知の分離手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
化合物(I)が遊離体として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
また、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質(例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本発明化合物は、Cdc7に対し強い阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、排泄)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安全性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れているので、医薬として有用である。
本発明化合物は、Cdc7以外のプロテインキナーゼに対する阻害活性が低いことから、正常細胞への毒性が軽減された、癌の予防・治療剤として有用である。
従って、本発明化合物は、哺乳動物(例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に対して、過剰(異常)なCdc7作用を阻害するために用いることができる。
本発明化合物は、Cdc7により影響される可能性のある疾患、例えば、癌[例、大腸癌(例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌、膵内分泌腫瘍)、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌)、肝臓癌(例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌(例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫)、脳腫瘍(例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫、皮膚癌(例、基底細胞腫、悪性黒色腫)、肉腫(例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫)、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌(例、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌]の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。
なかでも、本発明化合物は、血液癌、乳癌、大腸癌、肺癌、膵臓癌等に有効である。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明化合物を経口投与する場合の本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤が挙げられる。また、本発明化合物を適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル)と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。 懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)治療期間を長く設定することができる、
(4)治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)
が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。水酸基やアミノ基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
t :トリプレット(triplet)
q :カルテット(quartet)
dd :ダブル ダブレット(double doublet)
m :マルチプレット(multiplet)
brs :ブロード シングレット(broad singlet)
J :カップリング定数(coupling constant)
DMSO :ジメチルスルホキシド
Hz :ヘルツ
CDCl3 :重水素化クロロホルム
1H-NMR :プロトン核磁気共鳴
SDS :ドデシル硫酸ナトリウム
PAGE :ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PVDF :ポリフッ化ビニリデン
HRP :Horseradish Peroxidase
(配列番号:1)試験例1で使用したプライマーの塩基配列を示す。
(配列番号:2)試験例1で使用したプライマーの塩基配列を示す。
(配列番号:3)試験例1で使用したプライマーの塩基配列を示す。
(配列番号:4)試験例1で使用したプライマーの塩基配列を示す。
2-(2-クロロフェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
メチル 3-アミノチオフェン-2-カルボキシラート(50g)のアセトニトリル溶液(650mL)に、氷冷下で撹拌しながら、ピリジン(31mL)とトリフルオロ酢酸無水物(58.6mL)を加えた。0℃で5分間撹拌した後、反応系を室温に昇温させた。10分後、氷水(6L)に注ぎ込んだ。20分間撹拌した後、析出物をろ取し、水で洗浄することにより、標題化合物(80g)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.86(3H,s),7.72(1H,d,J=5.4Hz),8.03(1H,d,J=5.4Hz),11.17(1H,brs).
ジイソプロピルアミン(20mL)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)に、氷冷下で撹拌しながら、1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(82.4mL)を加えた。0℃で15分間撹拌した後、反応系を-78℃に冷却し、メチル 3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(10g)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を滴下した。滴下終了後、同温度で1時間撹拌した後、1,2-ジブロモエタン(20.6mL)を加えた。同温度で30分間撹拌した後、反応系を室温に昇温させて、さらに30分間撹拌した。反応系を飽和重曹水(600mL)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(5.3g)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H,s),8.11(1H,s),11.15(1H,brs).
メチル 5-ブロモ-3-[(トリフルオロアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシラート(5.3g)、炭酸カリウム(10g)、メタノール(100mL)および水(25mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応系を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水を注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.3g)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.70(3H,s),6.68(2H,brs),6.75(1H,s).
メチル 3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート(5.76g)、水酸化ナトリウム(2.94g)、水(25mL)およびメタノール(100mL)の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応系を氷冷し、6M塩酸(8.17mL)を加えた後、減圧下で濃縮した。残留物に塩化アンモニウム(26.3g)、トリエチルアミン(49.7g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(230mL)を加え、室温で5分間撹拌した。反応系に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(28.2g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(19.9g)を加え、室温で5日間撹拌した。反応系を飽和重曹水(700mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(700mL)で抽出し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.1g)を黄色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.56(2H,brs),6.70(1H,s),6.91(2H,brs).
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(100mg)、2-クロロベンゾイルクロリド(57μL)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(55mg)、ピリジン(1.0mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、120℃に加温した。1時間後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を1M塩酸で中和した。析出物をろ取し、水で洗浄することにより、標題化合物(120mg)を濃橙色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.67(4H,m),7.69(1H,s),13.04(1H,brs).
6-ブロモ-2-(2-クロロフェニル)チエノ[3.2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(157mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(425mg)、炭酸ナトリウム(138mg)、1,2-ジメトキシエタン (4.0mL)および水(2.0mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(38mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で1時間撹拌した後、8M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。100℃で30分間撹拌した後、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物(43mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43(3H,brs),7.43-7.69(5H,m),7.92(0.6H,brs),8.30(0.4H,brs),12.78(1H,brs),13.03(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例1の工程Cで製造したメチル 3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート(15g)、クロロアセトニトリル(12mL)および4M塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液(100mL)の混合物を室温で2時間、70℃で1時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下80℃にて8時間乾燥させることにより、標題化合物(18g)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.51(2H,s),7.56(1H,s),13.00(1H,brs).
ピロリジン(2.2mL)、炭酸カリウム(2.5g)、ヨウ化ナトリウム(134mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)の混合液に、6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(2.5g)を加えた後、混合物を70℃で30分間撹拌した。不溶物をろ過して除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を少量の酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物(1.5g)を淡黄色固体として得た。ろ液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.87g)を淡黄色固体として得た。標題化合物の総収量(2.37g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.77(4H,m),2.52-2.60(4H,m),3.57(2H,s),7.60(1H,s),12.24(1H,brs).
6-ブロモ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(100mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(294mg)、炭酸ナトリウム(95mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)および水(1.5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で3時間撹拌した後、8M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。100℃で30分間撹拌した後、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物(44mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.78(4H,m),2.45(3H,s),2.53-2.59(4H,m),3.57(2H,s),7.37(1H,s),8.00(1H,brs),11.84-13.16(2H,m).
MS(ESI+):[M+H]+316.
MS(ESI+),found:316.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例1の工程Eと同様にして、3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(120mg)と塩化ベンゾイル(0.063mL)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(66mg)、ピリジン(1.0mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)から標題化合物(111mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50-7.61(3H,m),7.70(1H,s),8.07-8.14(2H,m),12.87(1H,brs).
実施例1の工程Fと同様にして、6-ブロモ-2-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(110mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(331mg)、炭酸ナトリウム(107mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(29mg)から標題化合物(51mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.49(3H,brs),7.49(1H,s),7.51-7.65(3H,m),7.94(0.6H,brs),8.10-8.20(2H,m),8.29(0.4H,brs),12.65(1H,brs),13.02(1H,brs).
2-{[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(200mg)、(3S)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(270mg)、炭酸カリウム(494mg)、ヨウ化ナトリウム(10mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)から標題化合物(197mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.28(2H,m),2.44-2.54(1H,m),2.67-2.98(3H,m),3.61(2H,s),4.96-5.48(1H,m),7.62(1H,s),12.42(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(192mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(392mg)、炭酸ナトリウム(139mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1:1)(47mg)から、標題化合物(93mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.30(2H,m),2.45(3H,brs),2.48-2.55(1H,m),2.69-3.04(3H,m),3.61(2H,s),4.97-5.45(1H,m),7.38(1H,s),7.89(1H,brs),12.19(1H,brs),12.99(1H,brs).
2-{[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(200mg)、(3R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(270mg)、炭酸カリウム(494mg)、ヨウ化ナトリウム(10mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)から標題化合物(192mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.26(2H,m),2.41-2.51(1H,m),2.67-2.97(3H,m),3.60(2H,s),5.03-5.37(1H,m),7.61(1H,s),12.44(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(192mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(392mg)、炭酸ナトリウム(139mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(47mg)から、標題化合物(68mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.27(2H,m),2.45(3H,brs),2.48-2.57(1H,m),2.69-3.01(3H,m),3.61(2H,s),5.03-5.38(1H,m),7.38(1H,s),7.97(1H,brs),12.17(1H,brs),12.98(1H,brs).
2-{[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、(3R)-ピロリジン-3-オール(0.16mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(129mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.67(1H,m),1.88-2.11(1H,m),2.39-2.49(2H,m),2.65-2.80(2H,m),3.58(2H,s),4.11-4.22(1H,m),4.85(1H,brs),7.60(1H,s),12.27(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(125mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(257mg)、炭酸ナトリウム(91mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(31mg)から、標題化合物(20mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.65(1H,m),1.92-2.12(1H,m),2.41-2.49(5H,m),2.68-2.82(2H,m),3.58(2H,s),4.11-4.25(1H,m),7.35(1H,s),8.02(1H,brs),12.22-13.36(2H,m).
2-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、(3S)-ピロリジン-3-オール(0.16mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(99mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.49-1.66(1H,m),1.90-2.11(1H,m),2.39-2.49(2H,m),2.65-2.82(2H,m),3.59(2H,s),4.10-4.24(1H,m),4.85(1H,brs),7.60(1H,s),12.11(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(95mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(195mg)、炭酸ナトリウム(69mg)、1,2-ジメトキシエタン(2.0mL)と水(1.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1:1)(24mg)から、標題化合物(36mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46-1.67(1H,m),1.92-2.09(1H,m),2.40-2.48(5H,m),2.69-2.83(2H,m),3.57(2H,s),4.11-4.25(1H,m),7.33(1H,s),8.00(1H,brs),12.49-13.20(2H,m).
2-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(277mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(162mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13-2.36(2H,m),2.83(2H,t,J=7.0Hz),3.04(2H,t,J=13.5Hz),3.62(2H,s),7.62(1H,s),12.51(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(162mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(314mg)、炭酸ナトリウム(111mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(38mg)から、標題化合物(103mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18-2.35(2H,m),2.46(3H,brs),2.85(2H,t,J=6.9Hz),3.06(2H,t,J=13.4Hz),3.63(2H,s),7.39(1H,s),7.90(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.25(1H,brs),12.98(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピペリジン-1-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、ピペリジン(0.19mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(175mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.42(2H,m),1.45-1.56(4H,m),2.35-2.46(4H,m),3.40(2H,s),7.61(1H,s),12.20(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(175mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(361mg)、炭酸ナトリウム(128mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(44mg)から、標題化合物(56mg)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.44(2H,m),1.44-1.60(4H,m),2.40-2.48(7H,m),3.42(2H,s),7.38(1H,s),8.04(1H,brs),12.61(2H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(モルホリン-4-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、モルホリン(0.17mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(110mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.44-2.49(4H,m),3.44(2H,s),3.54-3.64(4H,m),7.61(1H,s),12.40(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-(モルホリン-4-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(110mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(226mg)、炭酸ナトリウム(80mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(27mg)から、標題化合物(34mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.39-2.48(7H,m),3.45(2H,s),3.54-3.64(4H,m),7.38(1H,s),7.88(0.6H,brs),8.23(0.4H,brs),12.11(1H,brs),12.96(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一トリフルオロ酢酸塩の製造
実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(300mg)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン(700mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.55g)およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.713mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)溶液を90℃で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(40mL)および重曹水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル (2S)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラートと原料である3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミドとの分離不能な混合物を黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラートおよび3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミドの混合物のエタノール(6mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.04mL)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸(1mL)、酢酸エチル(20mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(175mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(9H,s,major),1.37(9H,s,minor),1.73-2.04(3H,m),2.18-2.36(1H,m),3.32-3.43(1H,m),3.48-3.59(1H,m),4.56(1H,dd,J=7.6,4.8Hz,major),4.60-4.66(1H,m,minor),7.60(1H,s,minor),7.63(1H,s,major),12.63(1H,brs,minor),12.72(1H,brs,major).観測された異性体の比率は2:1。
tert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(173mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(266mg)、炭酸セシウム(282mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)および水(0.5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(71mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(5mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert-ブチル 4-{2-[(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートおよびtert-ブチル (2S)-2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシラートの混合物を得た。上記で製造したtert-ブチル 4-{2-[(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートおよびtert-ブチル (2S)-2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシラートの混合物のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液を室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール/酢酸エチル(1mL/4mL)より結晶化し、標題化合物(129mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.15(3H,m),2.38-2.44(1H,m),2.46(3H,brs),3.35-3.50(2H,m),4.66(1H,t,J=7.2Hz),7.37(1H,s),7.85-8.48(1H,m),8.99(1H,brs),9.52(1H,brs),12.80(1H,brs),13.06(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+302.
MS(ESI+),found:302.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2R)-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一トリフルオロ酢酸塩の製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(300mg)と1-(tert-ブトキシカルボニル)-D-プロリン(878mg)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.06g)とN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.95mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)から、標題化合物(176mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(9H,s,major),1.37(9H,s,minor),1.77-2.02(3H,m),2.19-2.34(1H,m),3.34-3.43(1H,m),3.47-3.59(1H,m),4.56(1H,dd,J=7.6,4.8Hz,major),4.62(1H,dd,J=7.7,3.4Hz,minor),7.59(1H,s,minor),7.62(1H,s,major),12.70(1H,brs).観測された異性体の比率は2:1。
実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル (2R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(173mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(266mg)と炭酸セシウム(282mg)と1,2-ジメトキシエタン(5mL)と水(0.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(71mg)から標題化合物(121mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.15(3H,m),2.39-2.47(1H,m),2.46(3H,s),3.27-3.43(2H,m),4.66(1H,t,J=7.1Hz),7.37(1H,s),8.09(1H,brs),8.98(1H,brs),9.55(1H,brs),12.80(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(120mg)、トリエチルアミン(0.083mL)とテトラヒドロフラン(3.0mL)の混合物に、塩化3-クロロプロパノイル(0.057mL)を室温下、撹拌しながら加えた。10分後、ピロリジン(0.23mL)を加え、室温下で10分間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、120℃にて1時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(131mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63-1.70(4H,m),2.43-2.49(4H,m),2.78-2.82(4H,m),7.57(1H,s),12.61(1H,brs).
実施例1の工程Fと同様にして、6-ブロモ-2-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(125mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(352mg)、炭酸ナトリウム(114mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(31mg)から、標題化合物(66mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51-1.78(4H,m),2.40-2.49(7H,m),2.75-2.89(4H,m),7.34(1H,s),8.02(1H,brs),11.93-13.36(2H,m).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、1-フェニルピペラジン(0.29mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(180mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.60-2.70(4H,m),3.05-3.19(4H,m),3.52(2H,s),6.72-6.81(1H,m),6.92(2H,d,J=7.9Hz),7.13-7.26(2H,m),7.63(1H,s),12.36(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(410mg)、炭酸ナトリウム(133mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(36mg)から、標題化合物(86mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.39-2.48(3H,m),2.60-2.70(4H,m),3.08-3.23(4H,m),3.53(2H,s),6.77(1H,t,J=7.2Hz),6.92(2H,d,J=7.2Hz),7.12-7.26(2H,m),7.40(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.18(1H,brs),13.00(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(240mg)、4-フェニルピペリジン(415mg)、炭酸カリウム(237mg)、ヨウ化ナトリウム(13mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)から標題化合物(241mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.82(4H,m),2.14-2.32(2H,m),2.43-2.48(1H,m),2.93-3.03(2H,m),3.50(2H,s),7.10-7.35(5H,m),7.62(1H,s),12.24(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(240mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(549mg)、炭酸ナトリウム(178mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(49mg)から、標題化合物(138mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61-1.83(4H,m),2.14-2.33(2H,m),2.40-2.50(4H,m),2.90-3.08(2H,m),3.50(2H,s),7.10-7.34(5H,m),7.39(1H,s),7.96(1H,brs),12.08(1H,brs),12.97(1H,brs).
2-{[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、(2S)-ピロリジン-2-イルメタノール(0.19mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(112mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.49-1.92(4H,m),2.21-2.41(1H,m),2.59-2.72(1H,m),2.82-3.00(1H,m),3.19-3.54(3H,m),4.01(1H,d,J=14.7Hz),4.74(1H,brs),7.60(1H,s),12.04(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(112mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(300mg)、炭酸ナトリウム(78mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(27mg)から、標題化合物(90mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.22(4H,m),2.47(3H,s),3.33-3.50(1H,m),3.63-3.91(4H,m),4.37-4.51(1H,m),4.65-4.78(1H,m),7.41(1H,s),8.10(1H,s),10.27(1H,brs),12.77(1H,brs).
2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、(2R)-ピロリジン-2-イルメタノール(0.19mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(122mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.91(4H,m),2.23-2.38(1H,m),2.61-2.71(1H,m),2.83-2.98(1H,m),3.20-3.55(3H,m),4.01(1H,d,J=14.7Hz),4.33-5.67(1H,m),7.60(1H,s),11.13-12.68(1H,m).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(122mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(327mg)、炭酸ナトリウム(85mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(29mg)から、標題化合物(96mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-2.23(4H,m),2.47(3H,s),3.31-3.52(1H,m),3.63-3.94(4H,m),4.35-4.54(1H,m),4.62-4.82(1H,m),7.40(1H,s),8.09(1H,s),10.29(1H,brs),12.76(1H,brs).
2-{[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、(3S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(265mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(152mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59-1.76(1H,m),1.90-2.07(1H,m),2.52-2.59(2H,m),2.60-2.71(1H,m),2.75-2.85(1H,m),3.15(3H,s),3.55(2H,s),3.82-3.95(1H,m),7.61(1H,s),12.36(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(150mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(403mg)、炭酸ナトリウム(105mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(36mg)から、標題化合物(56mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.74(1H,m),1.92-2.07(1H,m),2.45(3H,s),2.52-2.61(2H,m),2.63-2.73(1H,m),2.77-2.87(1H,m),3.16(3H,s),3.56(2H,s),3.81-4.02(1H,m),7.38(1H,s),7.97(1H,brs),12.10(1H,brs),12.96(1H,brs).
2-{[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、(3R)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(265mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(150mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.57-1.74(1H,m),1.91-2.07(1H,m),2.52-2.59(2H,m),2.61-2.71(1H,m),2.75-2.85(1H,m),3.15(3H,s),3.55(2H,s),3.81-3.96(1H,m),7.61(1H,s),12.36(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[(3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(150mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(403mg)、炭酸ナトリウム(105mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(36mg)から、標題化合物(71mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.74(1H,m),1.92-2.07(1H,m),2.45(3H,s),2.52-2.61(2H,m),2.62-2.72(1H,m),2.77-2.86(1H,m),3.16(3H,s),3.56(2H,s),3.81-3.97(1H,m),7.38(1H,s),8.00(1H,brs),12.21(1H,brs),12.92(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(221mg)、トリエチルアミン(0.15mL)とテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物に、2-ブロモプロパノイルクロリド(0.11mL)を室温下、撹拌しながら加えた。10分後、ピロリジン(0.42mL)を加え、70℃にて1時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、120℃にて2時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(276mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(3H,d,J=6.8Hz),1.69(4H,brs),2.40-2.48(2H,m),2.55-2.66(2H,m),3.49(1H,q,J=6.8Hz),7.59(1H,s),12.14(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-(1-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(270mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(761mg)、炭酸ナトリウム(198mg)、1,2-ジメトキシエタン(6.0mL)と水(3.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(67mg)から、標題化合物(145mg)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(3H,d,J=6.8Hz),1.64-1.75(4H,m),2.40-2.48(5H,m),2.55-2.65(2H,m),3.49(1H,q,J=6.8Hz),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),12.00-13.09(2H,m).
6-(5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピロリジン-1-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
水素化ナトリウム(50%,8.46g)をピラゾール(12g)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)に0℃で撹拌しながら加えた。20分後、塩化ジメチルスルファモイル(17mL)を滴下して加え、1時間同温度で撹拌した後、1時間かけて室温まで昇温させた。反応系を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(25.3g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.95(6H,s),6.40(1H,m),7.75(1H,m),7.99(1H,d,J=2.7Hz).
1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(99mL)をN,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(25.3g)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)に-78℃で撹拌しながら滴下した。滴下が完了してから30分後、ヨードエタン(12.8mL)を滴下した。同温度で30分間撹拌後、反応系を室温まで昇温させた。1時間後、反応系の撹拌を容易にするため、テトラヒドロフラン(200mL)を加え、さらに2時間撹拌した。反応系を飽和重曹水(600mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(400mL×2)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)に付し、目的画分を減圧濃縮することにより、標題化合物(19.8g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(3H,t,J=7.8Hz),2.94(2H,dd,J=15.0,7.5Hz),3.03(6H,s),6.13(1H,brs),7.55(1H,brs).
5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(19.8g)のテトラヒドロフラン溶液(300mL)を室温で撹拌しながら、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(20.8g)を加えた。反応系を50℃に加温し、2時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残留物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(26.2g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.97(2H,dd,J=15.0Hz,7.8Hz),3.06(6H,s),7.54(1H,s).
フラスコに4-ブロモ-5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(13.0g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(12.3g)、酢酸カリウム(13.6g)と1,2-ジメトキシエタン(300mL)を加え、アルゴン置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(3.76g)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴン置換し、90℃で終夜撹拌した。反応系を室温まで冷却し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルとヘキサンの混合液(1:1)を加え、不溶物を再度ろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.32g)を白色固体として得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(3H,t,J=7.5Hz),1.31(12H,s),3.03(6H,s),3.17(2H,dd,J=15.0,7.5Hz),7.75(1H,s).
フラスコに6-ブロモ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(100mg)、5-エチル-N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(210mg)、炭酸セシウム(311mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)と水(1mL)を加え、アルゴン置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26.0mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴン置換し、90℃で3時間撹拌した。反応系を室温まで冷却後、炭酸ナトリウム(169mg)、5-エチル-N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(210mg)、水(1mL)と[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26.0mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴン置換し、90℃で終夜撹拌した。反応系を飽和食塩水に注ぎ込み、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合液(3:1)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)に付し、目的画分を減圧濃縮した。残渣に1M塩酸/ジエチルエーテル溶液(5mL)とメタノール(5mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応系を室温まで冷却後、析出物をろ取することにより、標題化合物(95.9mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(3H,t,J=7.5Hz),1.99(4H,m),2.84-2.92(2H,m),3.17-3.25(2H,m),3.64-3.77(2H,m),4.51(2H,s),7.38(1H,s),8.09(1H,s),10.61(1H,brs),12.80(1H,brs).
2-[(2S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(250mg)と1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,4-ジフルオロ-L-プロリン(568mg)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.29g)およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.592mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)から、標題化合物(286mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(9H,s,major),1.39(9H,s,minor),2.55-2.71(1H,m),2.86-2.97(1H,m),3.80-4.03(2H,m),4.74-4.90(1H,m),7.60(1H,s,minor),7.63(1H,s,major),12.84(1H,brs).観測された異性体の比率は3:2。
実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート(286mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(404mg)と炭酸セシウム(427mg)と1,2-ジメトキシエタン(7mL)と水(0.7mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(107mg)から標題化合物(163mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(3H,s),2.75-2.95(1H,m),3.01-3.21(1H,m),3.89(2H,t,J=12.3Hz),5.05(1H,t,J=8.5Hz),7.41(1H,s),8.11(1H,s),10.32(1H,brs),12.87(1H,brs).
2-[(2S,4R)-4-フルオロピロリジン-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(250mg)と(4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-L-プロリン(568mg)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.29g)およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.592mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)から、標題化合物(239mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(9H,s,major),1.37(9H,s,minor),2.09-2.35(1H,m),2.54-2.67(1H,m),3.63-3.86(2H,m),4.64-4.76(1H,m),5.38(1H,d,J=53.4Hz),7.58(1H,s,minor),7.61(1H,s,major),12.79(1H,brs). 観測された異性体の比率は2:1。
実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル (2S,4R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート(237mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(348mg)と炭酸セシウム(368mg)と1,2-ジメトキシエタン(5mL)と水(0.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(92.3mg)から標題化合物(139mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.29-2.45(1H,m),2.46(3H,s),2.76-2.93(1H,m),3.50-3.70(2H,m),4.80-4.96(1H,m),5.45-5.69(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),9.38(1H,brs),10.44(1H,brs),12.85(1H,brs).
2-[(2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(250mg)と(4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロ-L-プロリン(568mg)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.29g)およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.592mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)から、標題化合物(106mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(9H,s,major),1.42(9H,s,minor),2.19-2.38(1H,m),2.55-2.82(1H,m),3.57-3.83(2H,m),4.71-4.86(1H,m),5.16-5.41(1H,m),7.59
(1H,s,minor),7.62(1H,s,major),12.61(1H,brs).観測された異性体の比率は2:1。
実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル (2S,4S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート(180mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(265mg)と炭酸セシウム(281mg)と1,2-ジメトキシエタン(5mL)と水(0.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(70.3mg)から標題化合物(102mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(3H,s),2.71-2.96(1H,m),3.47-3.77(3H,m),4.87(1H,brs),5.37-5.61(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),9.40(1H,brs),10.34(1H,brs),12.87(1H,brs).
2-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42-2.47(3H,m),3.71-3.82(6H,m),7.36-7.38(1H,m),7.88(0.6H,brs),8.25(0.4H,brs),12.28(1H,brs),12.97(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-{[(3R)-3-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、(3R)-3-メチルピロリジン塩酸塩(235mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(171mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.17-1.37(1H,m),1.85-2.02(1H,m),2.03-2.26(2H,m),2.53-2.61(1H,m),2.62-2.71(1H,m),2.77-2.86(1H,m),3.55(2H,s),7.59(1H,s),12.30(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[(3R)-3-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(170mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(479mg)、炭酸ナトリウム(124mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(42mg)から、標題化合物(36mg)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.21-1.37(1H,m),1.87-2.02(1H,m),2.06-2.26(2H,m),2.45(3H,brs),2.53-2.61(1H,m),2.62-2.73(1H,m),2.77-2.89(1H,m),3.55(2H,s),7.37(1H,s),8.03(1H,brs),12.13-12.91(2H,m).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-{[(3S)-3-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、(3S)-3-メチルピロリジン塩酸塩(235mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(186mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.21-1.36(1H,m),1.86-2.03(1H,m),2.05-2.25(2H,m),2.53-2.61(1H,m),2.61-2.74(1H,m),2.76-2.88(1H,m),3.55(2H,s),7.59(1H,s),12.19(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[(3S)-3-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(507mg)、炭酸ナトリウム(132mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(45mg)から、標題化合物(37mg)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.98(3H,d,J=6.6Hz),1.20-1.37(1H,m),1.88-2.03(1H,m),2.05-2.25(2H,m),2.45(3H,s),2.53-2.62(1H,m),2.62-2.72(1H,m),2.78-2.86(1H,m),3.55(2H,s),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),11.97-13.06(2H,m).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-{[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(200mg)と3-トリフルオロメチルピロリジン塩酸塩(377mg)とトリエチルアミン(0.595mL)とヨウ化ナトリウム(10.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)から標題化合物(220mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.84(1H,m),1.95-2.10(1H,m),2.55-2.72(3H,m),2.91(1H,t,J=9.3Hz),3.02-3.19(1H,m),3.58(2H,s),7.58(1H,s),12.37(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(218mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(351mg)、炭酸セシウム(371mg)、1,2-ジメトキシエタン(5.0mL)と水(0.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(93mg)から、標題化合物(57.3mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.86(1H,m),1.96-2.12(1H,m),2.45(3H,s),2.57-2.78(3H,m),2.93(1H,t,J=9.2Hz),3.01-3.21(1H,m),3.60(2H,s),7.38(1H,s),7.70-8.39(1H,m),12.16(1H,brs),12.97(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-{[2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(200mg)と2-トリフルオロメチルピロリジン(0.247mL)とトリエチルアミン(0.298mL)とヨウ化ナトリウム(10.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)から標題化合物(35.8mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.89(3H,m),2.02-2.17(1H,m),2.75-2.86(1H,m),3.03-3.13(1H,m),3.78-3.85(1H,m),3.87(2H,d,J=3.8Hz),7.57(1H,s),12.42(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(34mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(54.8mg)、炭酸セシウム(58.0mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(0.3mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(14.5mg)から、標題化合物(8.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.92(3H,m),2.06-2.23(1H,m),2.46(3H,s),2.75-2.87(1H,m),3.06-3.16(1H,m),3.80-3.89(1H,m),3.90(2H,s),7.39(1H,s),7.85-8.32(1H,m),12.16(1H,brs),12.99(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S,4R)-4-フェノキシピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
(4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェノキシ-L-プロリン(1.04g)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.29g)およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.692mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(250mg)を加え、90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣に酢酸エチル(20mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル (2S,4R)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]-4-フェノキシピロリジン-1-カルボキシラートと構造未決定の不純物との分離不能な混合物を淡黄色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル (2S,4R)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]-4-フェノキシピロリジン-1-カルボキシラートと構造未決定の不純物との分離不能な混合物のエタノール(5mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.70mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸(0.60mL)を加え、析出した固体をろ取し、水(5mL)、エタノール(5mL)およびジエチルエーテル(5mL)で順次洗浄し、標題化合物(440mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(9H,s,major),1.34(9H,s,minor),2.24-2.37(1H,m),2.43-3.58(1H,m),3.56-3.67(1H,m),3.79-3.91(1H,m),4.67-4.81(1H,m),5.07-5.15(1H,m),6.93-7.02(3H,m),7.27-7.37(2H,m),7.60(1H,s,minor),7.63(1H,s,major),12.77(1H,brs).観測された異性体の比率は2:1。
実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル (2S,4R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-4-フェノキシピロリジン-1-カルボキシラート(450mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(564mg)、炭酸セシウム(596mg)、1,2-ジメトキシエタン(10mL)と水(1.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(149mg)から、標題化合物(310mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36-2.46(1H,m),2.47(3H,s),2.79(1H,dd,J=14.0,6.8Hz),3.42-3.54(1H,m),3.78-3.92(1H,m),4.84-4.97(1H,m),5.28(1H,t,J=4.5Hz),6.99-7.08(3H,m),7.32-7.38(2H,m),7.39(1H,s),8.11(1H,s),9.42(1H,brs),10.67(1H,brs),12.83(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-モルホリン-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例1の工程Cで製造したメチル3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート(200mg)、モルホリン-4-カルボニトリル(0.17mL)および4M塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液(3.0mL)の混合物を110℃で4時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた薄褐色固体を酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒(1:1)で洗浄することにより、標題化合物(144mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.51-3.60(4H,m),3.61-3.71(4H,m),7.29(1H,s),11.50(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-モルホリン-4-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(140mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(410mg)、炭酸ナトリウム(106mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(36mg)から、標題化合物(81mg)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.33-2.47(3H,m),3.50-3.61(4H,m),3.61-3.72(4H,m),7.11(1H,s),7.83(0.6H,brs),8.19(0.4H,brs),11.35(1H,brs),12.79-13.07(1H,m).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(0.19mL)とエタンジオイルジクロリド(0.42mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、標題化合物(241mg)を淡黄色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ2.14-2.46(2H,m),3.50-3.63(1H,m),3.77-4.06(3H,m),4.06-4.16(1H,m).
実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(120mg)、トリエチルアミン(0.083mL)とテトラヒドロフラン(3.0mL)の混合物に、テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリド(80mg)を室温下、撹拌しながら加えた。反応液を10分間撹拌した後、反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、120℃にて2時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(160mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.33(2H,m),3.22-3.34(1H,m),3.67-3.89(3H,m),3.93-4.01(1H,m),7.32(1H,s).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(160mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(491mg)、炭酸ナトリウム(128mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(43mg)から、標題化合物(59mg)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18-2.31(2H,m),2.38-2.48(3H,m),3.38-3.52(1H,m),3.72-3.94(3H,m),3.99-4.06(1H,m),7.38(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.25(0.4H,brs),12.38(1H,brs),12.87-13.06(1H,m).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、(2R)-2-メチルピロリジン塩酸塩(235mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(205mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.04(3H,d,J=6.0Hz),1.28-1.42(1H,m),1.56-1.74(2H,m),1.80-1.97(1H,m),2.21-2.35(1H,m),2.52-2.57(1H,m),2.88-3.04(1H,m),3.32(1H,d,J=14.2Hz),3.81(1H,d,J=14.2Hz),7.61(1H,s),12.18(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(200mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(564mg)、炭酸ナトリウム(146mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(50mg)から、標題化合物(13mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H,d,J=6.0Hz),1.27-1.47(1H,m),1.57-1.76(2H,m),1.85-2.00(1H,m),2.24-2.37(1H,m),2.45(3H,s),2.52-2.60(1H,m),2.93-3.04(1H,m),3.33(1H,d,J=14.0Hz),3.81(1H,d,J=14.0Hz),7.37(1H,s),8.03(1H,brs),11.92-13.20(2H,m).
2-(エトキシメチル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
エトキシ酢酸(0.19mL)とエタンジオイルジクロリド(0.42mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、標題化合物(220mg)を淡黄色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t,J=7.0Hz),3.65(2H,q,J=7.0Hz),4.41(2H,s).
実施例32の工程Bと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(120mg)と、トリエチルアミン(0.083mL)とテトラヒドロフラン(3.0mL)およびエトキシアセチルクロリド(74mg)から、標題化合物(140mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(3H,t,J=7.0Hz),3.53(2H,q,J=7.0Hz),4.30(2H,s),7.48(1H,s),12.60(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-(エトキシメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(140mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(448mg)、炭酸ナトリウム(116mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(40mg)から、標題化合物(59mg)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(3H,t,J=7.0Hz),2.38-2.50(3H,m),3.56(2H,q,J=7.0Hz),4.38(2H,s),7.39(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.34(1H,brs),12.77-13.18(1H,m).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-{[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例2の工程Bおよび工程Cと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(140mg)と(S)-2-メチルピロリジン塩酸塩(182mg)と炭酸カリウム(276mg)とヨウ化ナトリウム(7.5mg)とN,N-ジメチルアセトアミド(4.0mL)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(308mg)と炭酸ナトリウム(265mg)と1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)と水(1mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26mg)から、標題化合物(104mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.43(3H,m),1.62-1.74(1H,m),1.93-2.03(2H,m),2.17-2.27(1H,m),2.46(3H,s),3.28-3.38(3H,m),4.25-4.64(2H,m),7.40(1H,s),8.10(1H,s),10.24(1H,brs),12.80(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの光学分割
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(3H,d,J=6.6Hz),1.63-1.77(4H,m),2.38-2.48(5H,m),2.55-2.65(2H,m),3.49(1H,q,J=6.6Hz),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),12.09-12.93(2H,m).
また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮して6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの光学活性体39mg(保持時間12.1min,>99.9%ee)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(3H,d,J=6.8Hz),1.60-1.75(4H,m),2.37-2.48(5H,m),2.54-2.66(2H,m),3.49(1H,q,J=6.8Hz),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),12.12-13.00(2H,m).
分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン(500/500/1)、流速:0.5mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.16(3H,m),2.37-2.47(1H,m),2.46(3H,s),3.23-3.48(2H,m),4.61-4.74(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),8.98(1H,brs),10.05(1H,brs),12.85(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(3-フェノキシピロリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、3-フェノキシピロリジン塩酸塩(385mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(212mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.88(1H,m),2.20-2.37(1H,m),2.54-2.64(1H,m),2.69-2.77(1H,m),2.77-2.87(1H,m),2.96-3.06(1H,m),3.54-3.67(2H,m),4.83-4.93(1H,m),6.82-6.95(3H,m),7.19-7.33(2H,m),7.61(1H,s),12.45(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[(3-フェノキシピロリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(210mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(478mg)、炭酸ナトリウム(124mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(42mg)から、標題化合物(46mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.88(1H,m),2.22-2.37(1H,m),2.45(3H,brs),2.55-2.67(1H,m),2.70-2.79(1H,m),2.79-2.90(1H,m),2.96-3.11(1H,m),3.53-3.69(2H,m),4.81-4.98(1H,m),6.80-6.97(3H,m),7.20-7.33(2H,m),7.38(1H,s),7.90(0.6H,brs),8.22(0.4H,brs),12.20(1H,brs),12.97(1H,brs).
2-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イルメチル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
3-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(2.00g)、エタン-1,2-ジオール(2.85mL)、p-トルエンスルホン酸一水和物(10mg)とトルエン(20mL)の混合物を、ディーン・スターク装置を用いて120℃にて6時間加熱撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(5mL×2)および飽和食塩水(5mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.1g)を淡黄色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.13(2H,m),3.42-3.49(2H,m),3.51-3.62(2H,m),3.93-4.02(4H,m),5.13(2H,s),7.28-7.41(5H,m).
1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-カルボン酸ベンジル(1.1g)のメタノール溶液(30mL)に水酸化パラジウム(II)(100mg)を室温下で加えた。混合物を水素雰囲気下(0.4MPa)にて2.5時間撹拌した。不要物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標題化合物(540mg)を濃橙色液体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76(2H,t,J=7.1Hz),2.71(2H,s),2.81(2H,t,J=7.1Hz),3.81(4H,s).
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(390mg)、1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン(540mg)、炭酸カリウム(384mg)、ヨウ化ナトリウム(21mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(422mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.87-1.97(2H,m),2.63-2.71(4H,m),3.53(2H,s),3.73-3.87(4H,m),7.61(1H,s),11.63(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(422mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(1.05g)、炭酸ナトリウム(271mg)、1,2-ジメトキシエタン(5.0mL)と水(2.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(92mg)から、標題化合物(203mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.94(2H,t,J=6.9Hz),2.45(3H,brs),2.63-2.75(4H,m),3.54(2H,s),3.74-3.88(4H,m),7.38(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.19(0.4H,brs),12.17(1H,brs),12.98(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S,5R)-5-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一塩酸塩の製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(250mg)と(5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-フェニル-L-プロリン(988mg)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.28g)およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.692mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)から、標題化合物(434mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(9/2H,brs),1.24(9/2H,brs),1.69-1.86(1H,m),2.01(1H,brs),2.13-2.42(2H,m),4.28-4.45(1H,m),4.64-4.96(1H,m),7.16-7.25(1H,m),7.25-7.34(2H,m),7.56(2H,d,J=7.4Hz),7.74(2H,brs),8.13(1H,s),
11.51(1H,brs).
*1:1の回転異性体の混合物として観測された。
上記で製造したtert-ブチル (2S,5R)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]-5-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(430mg)のエタノール(5mL)溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.31mL)を加え、70℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、6M塩酸(0.45mL)で中和した後、水(4mL)を室温で滴下した。析出した固体をろ取し、標題化合物(342mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.94-1.22(9H,m),1.78-2.12(2H,m),2.17-2.41(2H,m),4.62-4.98(2H,m),7.17-7.27(1H,m),7.37(2H,t,J=7.6Hz),7.68(1H,brs),7.74-7.86(2H,m),12.76(1H,brs).
後述の実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (2S,5R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(340mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(440mg)、炭酸セシウム(466mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(117mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)からtert-ブチル 4-{2-[(2S,5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-フェニルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートを無色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル 4-{2-[(2S,5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-フェニルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートのメタノール(10mL)溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をメタノール/水(10mL/10mL)から結晶化し、標題化合物(126mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.47(3H,m),2.47(3H,brs),2.53-2.62(1H,m),4.79(1H,dd,J=10.8,6.6Hz),4.88(1H,dd,J=8.5,4.2Hz),7.42(1H,s),7.43-7.56(3H,m),7.62-7.70(2H,m),7.86-8.44(1H,m),8.80(1/2H,brs),10.91(1/2H,brs),12.46-13.35(2H,m).
2-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H,s),2.95(6H,s),4.40(2H,s),7.40(1H,s),8.10(1H,s),10.40(1H,brs),12.82(1H,brs).
2-[(ジエチルアミノ)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+318.
MS(ESI+),found:318.
2-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+346.
MS(ESI+),found:346.
2-[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+346.
MS(ESI+),found:346.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(チオモルホリン-4-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+348.
MS(ESI+),found:348.
2-{[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+360.
MS(ESI+),found:360.
2-{[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+360.
MS(ESI+),found:360.
2-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルメチル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+364.
MS(ESI+),found:364.
2-{[ベンジル(メチル)アミノ]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+366.
MS(ESI+),found:366.
2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルメチル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+378.
MS(ESI+),found:378.
エチル 1-{[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}ピペリジン-3-カルボキシラートの製造
MS(ESI+):[M+H]+402.
MS(ESI+),found:402.
1-{[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリルの製造
MS(ESI+):[M+H]+431.
MS(ESI+),found:431.
2-[(4-アセチル-4-フェニルピペリジン-1-イル)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+448.
MS(ESI+),found:448.
1-{[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}-L-プロリンの製造
MS(ESI+):[M+H]+360.
MS(ESI+),found:360.
2-{[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+359.
MS(ESI+),found:359.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+399.
MS(ESI+),found:399.
2-{[(1-ベンジルピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+435.
MS(ESI+),found:435.
2-{[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+425.
MS(ESI+),found:425.
エチル N-{[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}-N-(ピリジン-2-イルメチル)グリシナートの製造
MS(ESI+):[M+H]+439.
MS(ESI+),found:439.
2-{[ビス(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+444.
MS(ESI+),found:444.
2-{[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+497.
MS(ESI+),found:497.
2-{[(3,5-ジメトキシフェニル)アミノ]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+398.
MS(ESI+),found:398.
2-{[(2,4-ジメトキシフェニル)アミノ]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+398.
MS(ESI+),found:398.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2-フェニルチオモルホリン-4-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+424.
MS(ESI+),found:424.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2-フェニルピロリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+392.
MS(ESI+),found:392.
2-{[3-(4-メチルベンジル)ピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+420.
MS(ESI+),found:420.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-{[4-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+428.
MS(ESI+),found:428.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-({[(1-(チオフェン-2-イル)シクロプロピル)メチル]アミノ}メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
水素化ナトリウム(19.1g)のDMSO(200mL)懸濁液に、チオフェン-2-イルアセトニトリル(25g)のDMSO(20mL)溶液を窒素雰囲気下0℃にて滴下して加え、0.5時間攪拌した。得られた反応混合物に1-ブロモ-2-クロロエタン(25mL)のDMSO(20mL)溶液を窒素雰囲気下0℃にて滴下して加えた後、室温にて3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物を淡茶色油状物(29.2g)として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39-1.46(2H,m),1.71-1.78(2H,m),6.94(1H,dd,J=5.1,3.6Hz),7.06(1H,dd,J=3.6,1.1Hz),7.19(1H,dd,J=5.2,1.2Hz).
1-(チオフェン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル(14.9g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に1.1Mボラン・テトラヒドロフラン錯体(100mL)を室温にて加え、60℃にて終夜撹拌した。反応混合物に注意深く6M塩酸水溶液(20mL)を加え、60℃にて0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフランを減圧下留去した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層に8M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、4M塩酸/酢酸エチル溶液(30mL)を加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をエタノール-酢酸エチルより再結晶して標題化合物(10.5g)を白色針状晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92-1.00(2H,m),1.11-1.22(2H,m),3.08(2H,s),6.98(1H,dd,J=5.1,3.4Hz),7.08(1H,dd,J=3.5,1.2Hz),7.40(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),8.05(3H,s).
実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液(0.7mL)のかわりに0.57M 1-[1-(チオフェン-2-イル)シクロプロピル]メタンアミン 一塩酸塩/N,N-ジメチルアセトアミド溶液(0.7mL)を用いて、標題化合物(1.9mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+397.
MS(ESI+),found:397.
7-メチル-1’-{[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]メチル}テトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-3-オンの製造
1-メチルピペラジン(15g)とトリエチルアミン(22.7mL)とテトラヒドロフラン(300mL)の混合物を0℃に冷却し、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(22g)を撹拌しながら加えた。その後、反応系を室温下3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に4M水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。抽出液を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(25.5g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H,s),2.25(3H,s),2.31(4H,t,J=4.8Hz),3.40(4H,t,J=4.8Hz).
tert-ブチル 4-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(24.2g)とN,N,N’,N’-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン(21g)とテトラヒドロフラン(500mL)の混合物を窒素雰囲気下-78℃に冷却し、sec-ブチルリチウム(184mL、1.3Mシクロヘキサン溶液)を撹拌しながら1.5時間かけて滴下した。さらに同温度で2時間撹拌後、反応系を30℃まで昇温し、1.5時間撹拌した。その後、反応系を再び-78℃まで冷却し、1-ベンジルピペリジン-4-オン(28.3g)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を1時間かけて滴下した。反応系を室温下、終夜撹拌した後、0℃まで冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、室温下30分間撹拌した。酢酸エチル(300mL)で抽出し、抽出液を水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(17.6g)を茶色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.89(6H,m),2.21(3H,s),2.31-2.40(2H,m),2.62(1H,m),2.96(1H,m),3.31(1H,m),3.42(2H,m),3.67(1H,m),7.20-7.28(5H,m).
1’-ベンジル-7-メチルテトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-3-オン(14.6g)と10%Pd/C(2g)とエタノール(100mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で72時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(75mL)に溶解し、4M塩酸/酢酸エチル溶液(15mL)を加え、4時間処理した。ろ取することにより、標題化合物(10.45g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CD3OD)δ2.14-2.18(2H,m),2.19-2.31(2H,m),3.03(3H,s),3.19-3.37(4H,m),3.48-3.59(4H,m),3.75(1H,m),4.03-4.13(2H,m).
実施例42と同様の方法により、0.57Mジエチルアミン/N,N-ジメチルアセトアミド溶液(0.7mL)のかわりに0.57M 7-メチルテトラヒドロ-5H-スピロ[1,3-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-1,4’-ピペリジン]-3-オン 一塩酸塩/N,N-ジメチルアセトアミド溶液(0.7mL)を用いて、標題化合物(4.1mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+470.
MS(ESI+),found:470.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-{[3-(フェニルスルホニル)ピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
MS(ESI+):[M+H]+456.
MS(ESI+),found:456.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピペリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸(518mg)およびトリエチルアミン(0.392mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.309mL)を0℃にて加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(250mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert-ブチル 2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル 2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートのエタノール(5mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.70mL)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸(0.6mL)で中和した後、水(5mL)を室温で滴下した。析出した固体をろ取し、標題化合物(240mg)を淡黄色固体として得た。
*光学純度は2.9%eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD-H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.58(3H,m),1.30(9H,brs),1.59-1.86(2H,m),1.98-2.13(1H,m),3.36-3.53(1H,m),3.76-3.88(1H,m),4.90-5.07(1H,m),7.57(1H,s),12.64(1H,brs).
後述の実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル 2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(232mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(345mg)、炭酸セシウム(395mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(91.5mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(8mL)から標題化合物(97.4mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.94(5H,m),2.23-2.35(1H,m),2.46(3H,s),2.96-3.12(1H,m),3.28-3.41(1H,m),4.16-4.28(1H,m),7.34(1H,s),8.12(1H,s),9.07-9.26(1H,m),9.34-9.46(1H,m),12.82(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(モルホリン-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(250mg)、(3S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-カルボン酸(548mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.309mL)、トリエチルアミン(0.392mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.70mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(271mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.55(9H,m),3.39-3.52(1H,m),3.53-3.95(3H,m),3.76(1H,dd,J=12.3,4.2Hz),4.09-4.29(1H,m),4.72(1H,brs),7.58(1H,s),12.74(1H,brs).
後述の実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル 3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)モルホリン-4-カルボキシラート(268mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(397mg)、炭酸セシウム(420mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(105mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(3mL)から標題化合物(103mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(3H,s),3.17-3.42(2H,m),3.68(1H,dd,J=12.1,10.2Hz),3.72-3.85(1H,m),3.93-4.04(1H,m),4.33(1H,dd,J=12.4,3.3Hz),4.44-4.56(1H,m),7.37(1H,s),8.12(1H,s),9.69(1H,brs),10.00(1H,brs),12.92(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(3-オキソピロリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.37(2H,t,J=6.9Hz),2.46(3H,brs),3.01(2H,t,J=6.9Hz),3.08(2H,s),3.71(2H,s),7.39(1H,s),7.89(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.22(1H,brs),12.99(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[フェニル(ピロリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(221mg)、トリエチルアミン(0.153mL)とテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物に、クロロ(フェニル)アセチルクロリド(0.174mL)を室温下、撹拌しながら加えた。反応液を10分間撹拌した後、ピロリジン(0.42mL)を加えた。反応液を70℃にて1時間加熱撹拌した後、反応系を減圧下濃縮し、残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、120℃にて2時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた黄色固体を酢酸エチル(2mL)で洗浄することにより、標題化合物(330mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67-1.80(4H,m),2.32-2.44(2H,m),2.44-2.49(2H,m),3.96(1H,s),7.26-7.45(5H,m),7.70(2H,brs),7.99(1H,s),12.24(1H,s).
5-ブロモ-3-{[フェニル(ピロリジン-1-イル)アセチル]アミノ}チオフェン-2-カルボキサミド(320mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)と1,2-ジメトキシエタン(1mL)の混合物を、マイクロウェーブ反応機を用いて150℃にて30分間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(292mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.85(4H,m),2.34-2.47(4H,m),4.35(1H,s),7.22-7.40(3H,m),7.55-7.65(3H,m),12.47(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[フェニル(ピロリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(320mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(758mg)、炭酸ナトリウム(197mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)、水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(67mg)から、標題化合物(235mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.85(4H,m),2.34-2.48(7H,m),4.34(1H,s),7.20-7.46(4H,m),7.62(2H,d,J=7.2Hz),7.78-8.26(1H,m),12.26(1H,brs),12.94(1H,brs).
2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルメチル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(0.18mL)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(169mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.16(2H,m),2.57-2.65(2H,m),2.96-3.04(2H,m),3.51(2H,s),5.54-5.78(2H,m),7.61(1H,s),12.36(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(169mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(479mg)、炭酸ナトリウム(124mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)、水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(42mg)から、標題化合物(81mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.18(2H,m),2.45(3H,brs),2.63(2H,t,J=5.7Hz),2.97-3.09(2H,m),3.52(2H,s),5.47-5.90(2H,m),7.38(1H,s),8.02(1H,brs),12.18(1H,brs),12.91(1H,brs).
2-[(2S)-5,5-ジメチルピロリジン-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(250mg)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-5,5-ジメチル-L-プロリン(577mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.324mL)、トリエチルアミン(0.392mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.83mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(431mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(9H,s,major),1.30-1.43(6H,m),1.57(9H,s,minor),1.66-1.88(2H,m),1.90-2.25(2H,m),4.67(1H,dd,J=8.3,3.6Hz,major),4.70-4.77(1H,m,minor),7.54(1H,s,minor),7.57(1H,s,major),12.68(1H,brs).
*7:4の回転異性体混合物として観測された。
**キラル分析条件で単一のピークのみが観測された。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD-H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン(800/200/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (5S)-5-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボキシラート(423mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(610mg)、炭酸セシウム(644mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(162mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)および水(0.5mL)から、tert-ブチル 4-{2-[(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5,5-ジメチルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートを淡黄色アモルファス状固体として得た。上記で製造したtert-ブチル 4-{2-[(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5,5-ジメチルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートのメタノール(4mL)溶液へ、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)を加え50℃で2時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル(50mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール/酢酸エチル(0.5mL/4mL)から結晶化し、標題化合物(176mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(3H,s),1.19(3H,s),1.60(2H,t,J=7.4Hz),1.92-2.05(1H,m),2.23-2.38(1H,m),2.45(3H,s),4.24(1H,dd,J=8.6,6.3Hz),7.37(1H,s),8.02(1H,brs).
2-[(2S)-アゼチジン-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(267mg)、(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-カルボン酸(510mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.346mL)、トリエチルアミン(0.419mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.83mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(335mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.51(9H,m),2.20-2.35(1H,m),2.44-2.57(1H,m),3.84(1H,brs),3.91-4.02(1H,m),5.01(1H,dd,J=8.6,5.6Hz),7.64(1H,s),12.74(1H,brs).
*キラル分析条件で単一のピークのみが観測された。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD-3(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(328mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(523mg)、炭酸セシウム(554mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(139mg)、1,2-ジメトキシエタン(10mL)、水(1mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から、標題化合物(42.1mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.41-2.61(2H,m),2.45(3H,s),3.30-3.38(1H,m),3.61(1H,q,J=7.9Hz),4.73(1H,t,J=7.8Hz),7.38(1H,s),8.03(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S,3aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-インドール-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
(2S,3aS,7aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(638mg)およびトリエチルアミン(0.392mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.324mL)を0℃にて加え、室温で30分間撹拌した。その後、反応系に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(250mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、60℃で26時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(345mg)を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.49(13H,m),1.53-1.67(3H,m),1.85-2.06(2H,m),2.07-2.20(1H,m),2.22-2.36(1H,m),3.70-3.81(1H,m),4.14(1H,dd,J=9.7,7.5Hz),7.72(2H,brs),8.11(1H,s),11.61(1H,brs).
実施例40の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (2S,3aS,7aS)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]オクタヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシラート(340mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.83mL)およびエタノール(5mL)から、標題化合物(273mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06-1.48(3H,m),1.09(9H,s,major),1.34(9H,s,minor),1.53-1.78(4H,m),1.92-2.18(2H,m),2.29-2.41(1H,m),3.40-3.49(1H,m,major),3.67-3.79(1H,m),4.35(1H,t,J=5.0Hz,minor),4.50-4.62(1H,m),7.55(1H,s,minor),7.60(1H,s,major),12.71(1H,brs).
*2:1の回転異性体の混合物として観測された。
実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (2S,3aS,7aS)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)オクタヒドロ-1H-インドール-1-カルボキシラート(263mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(357mg)、炭酸セシウム(377mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(94.7mg)、1,2-ジメトキシエタン(10mL)、水(1mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から、標題化合物(84.0mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.66(8H,m),1.76-1.88(1H,m),1.95-2.10(1H,m),2.25-2.39(1H,m),2.45(3H,s),3.23(1H,q,J=5.2Hz),4.19(1H,dd,J=10.0,5.5Hz),7.38(1H,s),7.89-8.29(1H,m).
2-(アゼパン-2-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(237mg)、1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼパン-2-カルボン酸(547mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.306mL)、トリエチルアミン(0.371mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)から、tert-ブチル 2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]アゼパン-1-カルボキシラートを黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル 2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]アゼパン-1-カルボキシラートのエタノール(5mL)溶液へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.68mL)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)、6M塩酸(1mL)および水(5mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(438mg)を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.46(12H,m),1.58-1.99(4H,m),2.11-2.35(1H,m),3.16-3.29(1H,m),3.77-3.88(1H,m,minor),3.97(1H,dd,J=14.8,5.2Hz,major),4.65(1H,dd,J=12.0,4.8Hz,major),4.83(1H,dd,J=12.1,5.9Hz,minor),7.58(1H,s,minor),7.60(1H,s,major),12.61(1H,brs).
*5:4の回転異性体の混合物として観測された。
実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル 2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アゼパン-1-カルボキシラート(150mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(215mg)、炭酸セシウム(228mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(57.2mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(3mL)から、標題化合物(21.8mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.89(7H,m),2.07-2.20(1H,m),2.45(3H,s),2.75-2.97(2H,m),3.74-3.87(1H,m),7.34(1H,s),8.00(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、3-フェニルピロリジン塩酸塩(355mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(182mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.85(1H,m),2.18-2.32(1H,m),2.55-2.63(1H,m),2.75-2.85(2H,m),3.04(1H,t,J=8.4Hz),3.26-3.40(1H,m),3.65(2H,s),7.14-7.22(1H,m),7.24-7.34(4H,m),7.61(1H,s),12.39(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[(3-フェニルピロリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(182mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(431mg)、炭酸ナトリウム(112mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)、水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(38mg)から、標題化合物(106mg)を黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.87(1H,m),2.19-2.33(1H,m),2.45(3H,brs),2.55-2.64(1H,m),2.76-2.87(2H,m),3.02-3.11(1H,m),3.27-3.41(1H,m),3.65(2H,s),7.13-7.22(1H,m),7.25-7.34(4H,m),7.38(1H,s),8.03(1H,brs),11.92-13.34(2H,m).
2-{[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート(600mg)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.57mL)、1M N,N,N-トリブチルブタン-1-アミニウム フルオリド/テトラヒドロフラン溶液(0.50mL)とテトラヒドロフラン(6mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)と1M N,N,N-トリブチルブタン-1-アミニウム フルオリド/テトラヒドロフラン溶液(1mL)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、淡褐色固体を得た。得られた固体をメタノール(1mL)に溶解させた後、4M塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)を室温で加えた。反応液を室温で4時間撹拌した後、反応系を減圧下で濃縮した。残渣に飽和重曹水(1mL)を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(260mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-1.91(1H,m),2.14-2.25(1H,m),2.93-3.10(2H,m),3.12-3.29(2H,m).
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-オール(260mg)、炭酸カリウム(356mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(163mg)を褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77-1.93(1H,m),2.04-2.17(1H,m),2.59-2.69(1H,m),2.71-2.80(1H,m),2.81-2.99(2H,m),3.62(2H,s),6.28(1H,brs),7.61(1H,s),12.35(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(160mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(371mg)、炭酸ナトリウム(96mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(33mg)から、標題化合物(102mg)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79-1.93(1H,m),2.05-2.20(1H,m),2.46(3H,brs),2.60-2.71(1H,m),2.72-2.83(1H,m),2.83-3.00(2H,m),3.63(2H,s),6.28(1H,brs),7.38(1H,s),7.90(0.6H,brs),8.26(0.4H,brs),12.16(1H,brs),12.99(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-メチルピロリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルプロリン(425mg)、トリエチルアミン(0.425mL)とテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.2mL)を室温下、撹拌しながら加えた。1時間後、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(337mg)を加え、60℃で終夜撹拌し、その後マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水に注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(5mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.04mL)を加え、60℃で1時間および80℃で1時間撹拌した。反応混合物にエタノール(4mL)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(109mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+414.
MS(ESI+),found:414.
実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル 2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(109mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(162mg)、炭酸セシウム(400mg)、1,2-ジメトキシエタン(4mL)、水(0.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(21mg)から標題化合物(64mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(3H,s),1.84-2.40(4H,m),2.46(3H,s),3.30-3.42(2H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),9.21(1H,brs),9.75(1H,brs),12.82(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸(5.00g)およびトリエチルアミン(3.16mL)のテトラヒドロフラン(45mL)溶液に、2-メチルプロピル クロロカルボナート(2.84mL)を10℃にて加え、室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(2.19g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、室温で7日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および重曹水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert-ブチル (2S)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートのエタノール(50mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(24.8mL)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸(8.5mL)で中和した後、水(10mL)を室温で滴下した。析出した固体をろ取し、標題化合物(3.03g)を淡黄色固体として得た。光学純度は73.8%eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD-H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09-1.45(11H,m),1.46-1.58(1H,m),1.60-1.86(2H,m),1.98-2.14(1H,m),3.38-3.53(1H,m),3.75-3.89(1H,m),4.89-5.10(1H,m),7.58(1H,s),12.64(1H,brs).
tert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.03g,75.5%ee)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.55g,>99.9%ee,保持時間6.1min)およびtert-ブチル (2R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(330mg,99.2%ee,保持時間8.1min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD-H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.55g)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(3.79g)、炭酸セシウム(4.01g)、1,2-ジメトキシエタン(50mL)および水(5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(502mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(75mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert-ブチル (2S)-2-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートを淡黄色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートのメタノール(50mL)溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液(10mL)を加え、50℃で4時間および室温で1時間撹拌後、析出した固体をろ取し、標題化合物(1.18g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.92(5H,m),2.23-2.35(1H,m),2.46(3H,s),2.94-3.12(1H,m),3.29-3.41(1H,m),4.16-4.29(1H,m),7.34(1H,s),8.12(1H,s),9.07-9.25(1H,m),9.46-9.60(1H,m),12.84(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+316.
MS(ESI+),found:316.
後述の実施例172の工程Bで製造したtert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.25g)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(4.83g)、炭酸セシウム(5.11g)、1,2-ジメトキシエタン(88mL)および水(8.8mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(574mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert-ブチル (2S)-2-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートを白色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートにメタノール(50mL)および4M塩酸/酢酸エチル溶液(17mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。メタノール(17mL)と酢酸エチル(85mL)を加え、50℃でさらに1時間撹拌後、室温でさらに2時間撹拌した。減圧下濃縮した。残渣にメタノール(50mL)を加え、50℃で1時間、室温でさらに1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物(1.77g)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.91(5H,m),2.24-2.32(1H,m),2.46(3H,s),2.97-3.12(1H,m),3.29-3.41(1H,m),4.14-4.29(1H,m),7.34(1H,s),8.11(1H,s),9.07-9.23(1H,m),9.36-9.48(1H,m),12.81(1H,brs).
母液を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(20mL)を加え、50℃で1時間、室温でさらに1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)を加え、析出した固体をろ取し、標題化合物(215mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51-1.91(5H,m),2.25-2.33(1H,m),2.46(3H,s),2.97-3.10(1H,m),3.29-3.40(1H,m),4.16-4.28(1H,m),7.34(1H,s),8.11(1H,s),9.07-9.22(1H,m),9.45-9.56(1H,m),12.83(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピロリジン-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(250mg)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(511mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.323mL)、トリエチルアミン(0.392mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.83mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(396mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H,s),2.12-2.30(2H,m),3.39-3.56(4H,m),3.59-3.69(1H,m),7.60(1H,s).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル 3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(390mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(601mg)、炭酸セシウム(635mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(159mg)、1,2-ジメトキシエタン(10mL)、水(1mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から標題化合物(228mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.24(1H,m),2.29-2.43(1H,m),2.45(3H,s),3.20-3.40(2H,m),3.47-3.66(3H,m),7.36(1H,s),8.05(1H,s),9.18(1H,brs),9.30(1H,brs),12.54(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2R)-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48-1.94(5H,m),2.24-2.35(1H,m),2.46(3H,s),2.96-3.13(1H,m),3.29-3.41(1H,m),4.16-4.27(1H,m),7.34(1H,s),8.12(1H,s),9.07-9.25(1H,m),9.35-9.50(1H,m),12.82(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-{1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピロリジン-2-イル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロリン(512mg)およびトリエチルアミン(0.314mL)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.259mL)を0℃にて加え、室温で30分間撹拌した。その後、反応系に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(200mg)を加え、60℃で19時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、N-(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロリンアミドを淡黄色アモルファス状固体として得た。上記で製造したN-(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]プロリンアミドのエタノール(5mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.83mL)を加え、70℃で10時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸(0.6mL)で中和した後、水(2mL)を室温で滴下した。析出した固体をろ取し、標題化合物(208mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.19(3H,m),2.35-2.48(1H,m),3.03(3H,s),3.36-3.47(1H,m),3.73-3.83(1H,m),4.76(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),6.60(2H,d,J=8.9Hz),7.59(1H,s),7.62(2H,d,J=8.9Hz),12.69(1H,brs).
上記で製造した6-ブロモ-2-{1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピロリジン-2-イル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(203mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(275mg)、炭酸セシウム(291mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)および水(0.5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(73.0mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、80℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および1M塩酸(3mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール(5mL)で洗浄し、標題化合物(130mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.22(3H,m),2.33-2.47(4H,m),3.03(3H,s),3.37-3.48(1H,m),3.73-3.85(1H,m),4.77(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),6.61(2H,d,J=8.9Hz),7.34(1H,s),7.63(2H,d,J=8.9Hz),7.80-8.34(1H,m),12.47(1H,brs),12.83-13.09(1H,m).
2-[(1R*,2S*,5S*)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例86の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(450mg)、(1R*,2S*,5S*)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸(974mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.584mL)、トリエチルアミン(0.707mL)、テトラヒドロフラン(10mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.06mL)およびエタノール(5mL)から、標題化合物(354mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.47-0.62(1H,m),0.76-0.92(1H,m),1.07(9H,s,major),1.35(9H,s,minor),1.62-1.76(1H,m),1.86-1.99(1H,m),3.47-3.59(2H,m),4.27(1H,d,J=5.1Hz,minor),4.77(1H,d,J=5.1Hz,major),7.61(1H,s,minor),7.65(1H,s,major),12.44-12.80(1H,m).
*3:2の回転異性体の混合物として観測された。
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (1R*,2S*,5S*)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(200mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(299mg)、炭酸セシウム(316mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(79.2mg)、1,2-ジメトキシエタン(8mL)、水(0.8mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から標題化合物(36.5mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.57-0.73(2H,m),1.83-1.93(1H,m),2.25-2.36(1H,m),2.46(3H,s),3.38-3.47(2H,m),4.92(1H,brs),7.32(1H,s),8.10(1H,s),8.74(1H,brs),10.25(1H,brs),13.03(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例78の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(1.00g)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン(2.04g)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(1.29mL)、トリエチルアミン(1.57mL)およびテトラヒドロフラン(25mL)から、標題化合物(1.67g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(9H,s,major),1.40(9H,s,minor),1.79-1.97(3H,m),2.12-2.30(1H,m),3.35-3.55(2H,m),4.09-4.21(1H,m),7.72(2H,brs),8.05(1H,s),11.66(1H,s,major),11.68(1H,s,minor).
*8:7の回転異性体の混合物として観測された。
上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシラート(1.66g)のメタノール/テトラヒドロフラン(20mL/10mL)溶液へ、4M塩酸/酢酸エチル(10mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル(10mL)を加え、析出した固体をろ取し、標題化合物(1.26g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.07(3H,m),2.28-2.41(1H,m),3.17-3.29(2H,m),4.52(1H,t,J=7.5Hz),7.84(2H,brs),7.88(1H,s),9.15(2H,brs),11.46(1H,brs).
上記で製造したN-(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-L-プロリンアミド 塩酸塩(1.05g)のメタノール(25mL)溶液へホルマリン(1.10mL)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(558mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物へ2M水酸化ナトリウム水溶液(7.40mL)を加え、50℃でさらに5時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸(2.5mL)で中和した後、容積が半分になるまで減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル(50mL)および飽和食塩水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、標題化合物(892mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.99(3H,m),2.10-2.39(2H,m),2.24(3H,s),3.08-3.18(1H,m),3.25-3.32(1H,m),7.57(1H,s),11.90(1H,brs).
上記で製造した6-ブロモ-2-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(250mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液へ、水素化ナトリウム(60% in oil、38.2mg)を氷冷下加え、0℃で15分間撹拌した。反応混合物へ、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.169mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル(15mL)および塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(180mg)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ-0.03(9H,s),0.82-0.91(2H,m),1.73-2.06(3H,m),2.17-2.29(1H,m),2.21(3H,s),2.35(1H,q,J=8.4Hz),3.05-3.15(1H,m),3.64(2H,t,J=8.1Hz),3.72(1H,dd,J=8.4,7.1Hz),5.62(1H,d,J=10.5Hz),5.72(1H,d,J=10.5Hz),7.65(1H,s).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造した6-ブロモ-2-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(160mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(222mg)、炭酸セシウム(234mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(58.8mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)および水(0.5mL)から、tert-ブチル 3-メチル-4-(2-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル 3-メチル-4-(2-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]-4-オキソ-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートのN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液へ、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液(1.44mL)を加え、90℃で4時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチル(20mL)および飽和食塩水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、目的画分を減圧下濃縮した。残渣のメタノール(1mL)溶液へ4M塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)および酢酸エチル(1.5mL)を加え、析出物をろ取し、標題化合物(15.6mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.21(3H,m),2.46(3H,s),2.60-2.71(1H,m),2.96(3H,s),3.24-3.38(1H,m),3.67-3.75(1H,m),4.45-4.57(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),10.08(1H,brs),12.92(1H,brs).
2-[2-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-(4-フルオロベンジル)プロリン(466mg)、トリエチルアミン(0.335mL)、テトラヒドロフラン(10mL)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.158mL)、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(265mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)とエタノール(5mL)から、標題化合物(53mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+508.
MS(ESI+),found:508.
実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル 2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-(4-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カルボキシラート(53mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(64mg)、炭酸セシウム(200mg)、1,2-ジメトキシエタン(3mL)、水(0.25mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(8mg)から標題化合物(13mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.73(7H,m),3.36-3.79(4H,m),7.09-7.12(4H,m),7.19(1H,s),8.07(1H,brs),9.26(1H,brs),9.70(1H,brs),13.05(1H,brs).
2-[(ベンジルアミノ)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一トリフルオロ酢酸塩の製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(500mg)、1-フェニルメタンアミン(0.58mL)、炭酸カリウム(495mg)、ヨウ化ナトリウム(27mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)から標題化合物の粗生成物(234mg)を無色固体として得た。
2-[(ベンジルアミノ)メチル]-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの粗生成物(185mg)、37%ホルムアルデヒド水溶液(1mL)とテトラヒドロフラン(2mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、水および酢酸エチルで順次洗浄することにより、標題化合物の粗生成物(104mg)を淡黄色固体として得た。
実施例2の工程Cと同様にして、6-ベンジル-2-ブロモ-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[3,2-d]ピリミジン-9(5H)-オンの粗生成物(100mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(255mg)、炭酸ナトリウム(66mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(23mg)から、標題化合物の粗生成物(89mg)を淡黄色結晶として得た。
6-ベンジル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]チエノ[3,2-d]ピリミジン-9(5H)-オンの粗生成物(80mg)、メタノール(2mL)とトリフルオロ酢酸(2mL)の混合物を70℃にて5時間加熱撹拌した。反応系を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物(43mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(3H,brs),4.20(2H,s),4.31(2H,s),7.40(1H,s),7.42-7.58(5H,m),8.05(1H,brs),9.15-10.22(2H,m),13.04(1H,brs).
2-[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
(1R,3S,4S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸(0.894g)とトリエチルアミン(0.541mL)のテトラヒドロフラン溶液(15mL)に、氷冷下で撹拌しながら、クロロギ酸イソブチル(0.487mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(0.78g)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)を加えた。反応系を60℃で40時間加熱撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(7.06mL)とエタノール(14mL)を加え、混合物を70℃で5時間加熱撹拌した。氷冷下で撹拌しながら反応系を1M塩酸(4mL)で中和した後、不溶物をろ過して除去した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.06g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.83(14H,m),2.00-2.12(1H,m),2.58-2.67(1H,m),4.14(1H,brs),4.17-4.25(1H,m),7.56-7.81(1H,m),12.45-12.79(1H,m).
(1R,3S,4S)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチル(1.03g)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(1.49g)、炭酸ナトリウム(768mg)、1,2-ジメトキシエタン(8.0mL)および水(4.0mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(197mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で3時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(690mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.86(14H,m),2.04-2.20(1H,m),2.33-2.48(3H,m),2.60-2.67(1H,m),4.11-4.17(1H,m),4.18-4.26(1H,m),7.34-7.54(1H,m),7.88(0.6H,brs),8.23(0.4H,brs),12.23-12.48(1H,m),12.82-13.09(1H,m).
(1R,3S,4S)-3-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチル(690mg)のメタノール溶液(10mL)に、室温で撹拌しながら、4M塩酸/酢酸エチル溶液(2.0mL)を加えた。反応系を50℃で30分間加熱撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えて中和した後、不溶物をろ過して除去した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた無色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物(220mg)を無色固体として得た。光学純度は86%eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK OD-H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:メタノール、流速:0.5mL/min、カラム温度:30℃、検出254nm)で行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(1H,s),1.27-1.38(1H,m),1.45-1.73(4H,m),2.45(3H,s),2.66-2.72(1H,m),3.57(1H,s),3.73(1H,s),7.35(1H,s),8.01(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+328.
MS(ESI+),found:328.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S,4S)-4-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
(4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチル-L-プロリン(491mg)およびトリエチルアミン(0.353mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.292mL)を0℃にて加え、室温で1時間撹拌した。その後、反応系に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(225mg)を加え、60℃で24時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および重曹水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール(5mL)より結晶化した。得られた無色固体を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(850/150)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画し標題化合物(302mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.94-1.03(3H,m),1.22(9H,s,major),1.39(9H,s,minor),1.41-1.56(1H,m),2.13-2.33(1H,m),2.35-2.48(1H,m),2.82-3.00(1H,m),3.70(1H,dd,J=10.1,7.5Hz),4.13(1H,t,J=8.1Hz),7.71(2H,brs),8.03(1H,s,minor),8.05(1H,s,major),11.65(1H,s).
*3:2の回転異性体の混合物として観測された。
実施例40の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (2S,4S)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(300mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.73mL)およびエタノール(5mL)から、標題化合物(240mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.05(3H,m),1.08(9H,s,major),1.35(9H,s,minor),1.45-1.66(1H,m),2.18-2.33(1H,m),2.34-2.46(1H,m),2.97-3.13(1H,m),3.57-3.71(1H,m),4.49-4.60(1H,m),7.61(1H,s,minor),7.64(1H,s,major),12.73(1H,brs).
*2:1の回転異性体の混合物として観測された。
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (2S,4S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-4-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(238mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(354mg)、炭酸セシウム(374mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(93.9mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から標題化合物(137mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07(3H,d,J=6.6Hz),1.59-1.75(1H,m),2.34-2.50(1H,m),2.46(3H,s),2.60-2.76(1H,m),2.82-2.99(1H,m),3.40-3.53(1H,m),4.59-4.76(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),9.04(1H,brs),10.02(1H,brs),12.85(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(221mg)、トリエチルアミン(0.42mL)とテトラヒドロフラン(15mL)の混合物に、ピリジン-2-カルボニルクロリド塩酸塩(214mg)を室温下、撹拌しながら加えた。室温で30分間、50℃で終夜撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(0.42mL)とピリジン-2-カルボニルクロリド塩酸塩(214mg)を加えた。2時間後、反応混合物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水および飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にエタノール(10mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物の粗生成物(300mg)を淡橙固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+309.
MS(ESI+),found:308,310.
実施例88の工程Dと同様の方法で、上記で製造した6-ブロモ-2-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(223mg)、テトラヒドロフラン(10mL)、水素化ナトリウム(60% in oil、70mg)、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.31mL)から、標題化合物の粗生成物(302mg)を黄色油状物として得た。
MS(ESI+):[M+H]+439.
MS(ESI+),found:438,410.
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造した6-ブロモ-2-ピリジン-2-イル-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(302mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(425mg)、炭酸セシウム(1.35g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(25.2mg)、1,2-ジメトキシエタン(6mL)および水(2mL)から、tert-ブチル 3-メチル-4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートを淡橙色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル 3-メチル-4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートに、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒドロフラン溶液(3.0mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に重曹水を加え、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(18.6mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.41-2.47(3H,m),7.54(1H,s),7.66(1H,ddd,J=7.6,4.7,1.1Hz),7.95(0.67H,brs),8.08(1H,td,J=7.7,1.5Hz),8.29-8.35(0.33H,m),8.40(1H,d,J=7.9Hz),8.77(1H,d,J=4.2Hz),11.94(1H,brs),13.05(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フェニル-1-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸(1.0g)とトルエン(10mL)の混合物に、塩化チオニル(1.3mL)を少しずつ加えた。反応系を40℃で2時間加熱撹拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.093mL)を加えた。反応系を40℃で20時間加熱撹拌した後、減圧下で濃縮し、トルエン(20mL)を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、トルエン(20mL)を加えた。再度混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物の粗生成物(1.2g)を淡黄色液体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ3.19-3.31(1H,m),3.39-3.57(1H,m),4.65-4.80(1H,m),7.04-7.46(5H,m).
実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(221mg)、トリエチルアミン(0.21mL)とテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物に、2-クロロ-3-フェニルプロパノイルクロリド(305mg)を室温下、撹拌しながら加えた。反応液を10分間撹拌した後、ピロリジン(0.42mL)を加えた。反応液を70℃にて2時間加熱撹拌した後、ヨウ化ナトリウム(2.0mg)を添加し、反応液を70℃にて18時間加熱撹拌した。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、淡黄色固体(285mg)を得た。得られた淡黄色固体(285mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(435mg)、炭酸ナトリウム(126mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)および水(2.0mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(57mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、二種類の淡黄色固体を得た。溶出の早い方の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、3-メチル-4-{4-オキソ-2-[(E)-2-フェニルエテニル]-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルの粗生成物(5.0mg)を黄色固体として得た。溶出の遅い方の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物(18mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.72(4H,m),2.24-2.49(7H,m),2.85-3.03(1H,m),3.33-3.40(1H,m),3.91-4.00(1H,m),7.14-7.30(5H,m),7.32(1H,s),7.77-8.38(1H,m),12.21(1H,brs),12.96(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(E)-2-フェニルエテニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一塩酸塩の製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H,s),7.04(1H,d,J=16.1Hz),7.41(1H,s),7.42-7.51(3H,m),7.63-7.70(2H,m),7.93(1H,d,J=16.1Hz),8.06(1H,s).
2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、1H-イミダゾール(131mg)、炭酸カリウム(178mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(88mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.19(2H,s),6.91(1H,brs),7.21(1H,brs),7.59(1H,s),7.71(1H,brs),12.92(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(88mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(174mg)、炭酸ナトリウム(51mg)、1,2-ジメトキシエタン(2.0mL)と水(1.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(23mg)から、標題化合物(1.8mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.37-2.47(3H,m),5.19(2H,s),6.92(1H,s),7.23(1H,s),7.36(1H,s),7.73(1H,s),7.88(0.6H,brs),8.25(0.4H,brs),12.68(1H,brs),12.88-13.04(1H,m).
2-[(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、2,2-ジメチルピロリジン 一塩酸塩(261mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(109mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(6H,s),1.56-1.76(4H,m),2.65-2.72(2H,m),3.52(2H,s),7.60(1H,s),11.91(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-[(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(109mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(196mg)、炭酸ナトリウム(57mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26mg)から、標題化合物(22mg)を褐色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.03(6H,s),1.65(4H,s),2.45(3H,s),2.71(2H,brs),3.53(2H,s),7.37(1H,s),8.02(1H,brs),11.52-13.00(2H,m).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-プロピルピロリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-プロピルプロリン(503mg)とトリエチルアミン(0.454mL)とテトラヒドロフラン(10mL)と2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.211mL)と実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(360mg)と2M水酸化ナトリウム水溶液(4mL)とエタノール(10mL)から、標題化合物(33mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+442.
MS(ESI+),found:442.
実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル 2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-プロピルピロリジン-1-カルボキシラート(33mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(46mg)と炭酸セシウム(146mg)と1,2-ジメトキシエタン(3mL)と水(0.2mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(3mg)から標題化合物(13mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.77-0.89(3H,m),0.90-1.02(1H,m),1.23-1.38(1H,m),1.74-1.89(1H,m),1.93-2.43(5H,m),2.46(3H,s),3.25-3.44(2H,m),7.34(1H,s),8.09(1H,brs),9.32(1H,brs),9.55(1H,brs),12.83(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
5-オキソ-D-プロリン(5.0g)、ベンジルアミン(4.65mL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(8.5g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.3g)を氷冷下、アセトニトリル(100mL)中で混合し、室温まで昇温した後に3時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、1M塩酸(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。析出した固体をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物(4.02g)を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82-1.96(1H,m),2.02-2.36(3H,m),3.99-4.09(1H,m),4.29(2H,d,J=5.9Hz),7.18-7.38(5H,m),7.85(1H,s),8.50(1H,t,J=5.9Hz).
水素化リチウムアルミニウム(5.40g)のテトラヒドロフラン(150mL)懸濁液に、氷冷下、N-ベンジル-5-オキソ-D-プロリンアミド(11.0g)のテトラヒドロフラン懸濁液(350mL)を滴下し、60℃で14時間加熱攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却した後、水(10.8mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(5.4mL)および水(5.4mL)を加え、生じた不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮後、標題化合物(8.95g)を淡黄色油状物質として得た。この化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.33(1H,m),1.48-1.81(3H,m),2.09(2H,m),2.30-2.44(2H,m),2.63-2.80(2H,m),3.00-3.12(1H,m),3.68(2H,s),7.13-7.37(5H,m).
1-フェニル-N-[(2R)-ピロリジン-2-イルメチル]メタンアミン(13.6g)のトルエン(120mL)懸濁液に、氷冷下、トリエチルアミン(22.9mL)およびメチル 2,3-ジブロモプロパノアート(13.4g)を加え、90℃で5時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル(200mL)および飽和食塩水(200mL)で希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/80→50/50)で精製し、標題化合物(6.86g)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.28(1H,m),1.53-1.77(3H,m),1.83-2.00(2H,m),2.31(1H,dd,J=10.7,3.9Hz),2.61-2.95(3H,m),3.29(1H,dd,J=10.7,2.0Hz),3.53(1H,dd,J=3.7,1.8Hz),3.62(3H,s),3.89(2H,s),7.17-7.37(5H,m).
メチル (3S,8aR)-2-ベンジルオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキシラート(6.80g)の5-10%塩化水素-メタノール溶液に10%パラジウム-炭素(680mg,50%wet)を加え、室温中、水素雰囲気下(1atm)で10時間攪拌した。不溶物をセライトパットで濾別した後、濾液を濃縮し、淡黄色油状物質を得た。得られたメチル (3S,8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボキシラート 二塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)とテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボナート(5.68g)を加え、室温で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(100mL)と飽和食塩水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90→20/80)で精製し、標題化合物(6.50g)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.39(1H,m),1.42-1.51(9H,m),1.61-1.94(4H,m),1.97-2.12(1H,m),1.99-2.11(1H,m),2.22-2.33(1H,m),2.69-2.91(1H,m),2.99-3.09(1H,m),3.48-3.58(1H,m),3.72-3.78(2H,m),3.93-4.13(1H,m),4.56-4.82(1H,m).
(8aR)-2-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-カルボン酸(270mg)とトリエチルアミン(0.18mL)とテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.13mL)を室温下、撹拌しながら加えた。2時間後、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(221mg)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール(10mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(65mg)を黄色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+455.
MS(ESI+),found:455.
実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル (8aR)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-カルボキシラート(65mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(88mg)と炭酸セシウム(279mg)と1,2-ジメトキシエタン(10mL)と水(1mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(5mg)から標題化合物(36mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55-4.06(14H,m),4.57-4.85(1H,m),7.40(1H,s),8.11(1H,s),12.01(1H,brs).
tert-ブチル (2S)-2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキシラートの製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.60(12H,m),1.60-1.89(2H,m),1.99-2.16(1H,m),2.37-2.48(3H,m),3.41-3.59(1H,m),3.80-3.91(1H,m),5.01(1H,brs),7.37(1H,s),7.84-8.37(1H,m),12.36(1H,brs),12.97(1H,brs).
2-[(2R)-アゼパン-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例79の工程Aで製造したtert-ブチル 2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アゼパン-1-カルボキシラート(772mg)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(500/500)、流速:60mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル (2R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アゼパン-1-カルボキシラート(325mg,>99.9%ee,保持時間11.2min)およびtert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アゼパン-1-カルボキシラート(326mg,>99.9%ee,保持時間13.7min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD-H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(500/500)、流速:0.5mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。なお、光学分割後の絶対立体配置は、保持時間13.7minの分画のX線結晶構造解析によって決定した。
実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (2R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)アゼパン-1-カルボキシラート(325mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(468mg)、炭酸セシウム(495mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(31.0mg)、1,2-ジメトキシエタン(8mL)、水(0.8mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から、標題化合物(68.8mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42-1.89(7H,m),2.07-2.21(1H,m),2.45(3H,s),2.74-2.96(2H,m),3.82(1H,dd,J=9.5,4.4Hz),7.34(1H,s),8.01(1H,brs).
2-[(2S)-アゼパン-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.89(7H,m),2.05-2.21(1H,m),2.45(3H,s),2.74-2.97(2H,m),3.76-3.86(1H,m),7.34(1H,s),8.01(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-2-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-L-プロリン(1.2g)とトリエチルアミン(1.21mL)とテトラヒドロフラン(20mL)と2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.566mL)と実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(964mg)と2M水酸化ナトリウム水溶液(10.9mL)とエタノール(20mL)から、標題化合物の粗生成物(244mg)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+414.
MS(ESI+),found:414.
光学純度(19.5min,>99.9%ee):分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:1.0mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(239mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(356mg)と炭酸セシウム(1.13g)と1,2-ジメトキシエタン(6mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(21mg)から標題化合物(54mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74(3H,s),1.83-2.40(4H,m),2.46(3H,brs),3.27-3.44(2H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),9.18(1H,brs),9.62(1H,brs),12.81(1H,brs).
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン 一塩酸塩(231mg)、炭酸カリウム(445mg)、ヨウ化ナトリウム(9.7mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)から標題化合物(90mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.24-0.38(1H,m),0.66-0.75(1H,m),1.31-1.41(2H,m),2.43-2.48(2H,m),2.90(2H,d,J=8.5Hz),3.55(2H,s),7.60(1H,s),12.27(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(90mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(170mg)、炭酸ナトリウム(50mg)、1,2-ジメトキシエタン(2.0mL)と水(1.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(23mg)から、標題化合物(16mg)を褐色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.26-0.41(1H,m),0.65-0.78(1H,m),1.31-1.46(2H,m),2.38-2.49(5H,m),2.92(2H,d,J=8.5Hz),3.56(2H,s),7.37(1H,s),7.80-8.42(1H,m),12.01(1H,brs),12.99(1H,brs).
2-{[(4-メトキシベンジル)(1-メチルエチル)アミノ]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(6H,d,J=6.6Hz),2.44(3H,brs),2.91-3.03(1H,m),3.55-3.64(4H,m),3.66(3H,s),6.79(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.32(1H,s),7.73-8.42(1H,m),11.42(1H,brs),12.96(1H,brs).
tert-ブチル (3S)-3-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシラートの製造
(3S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボン酸(0.511g)とトリエチルアミン(0.348mL)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に、氷冷下で撹拌しながら、クロロギ酸イソブチル(0.26mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(0.221g)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)を加えた。反応系を60℃で4日間加熱撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)と1,2-ジメトキシエタン(6.0mL)を加え、混合物を、マイクロウェーブ反応装機を用いて150℃で1時間加熱撹拌した。不溶物をろ過して除去し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(193mg)を無色固体として得た。光学純度は70%eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD-H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(800/200)、流速:1.0mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.83(16H,m),2.03-2.23(2H,m),3.95-4.08(1H,m),4.51-4.56(1H,m),7.63(1H,s),12.50-12.77(1H,m).
(3S)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸 tert-ブチル(190mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(266mg)、炭酸ナトリウム(78mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)および水(1.5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(35mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で3時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、抽出液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチルから結晶化させることにより、標題化合物(146mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08-1.85(16H,m),2.06-2.22(2H,m),2.39-2.48(3H,m),3.97-4.09(1H,m),4.52-4.56(1H,m),7.39(0.4H,s),7.42(0.6H,s),7.92(0.6H,brs),8.27(0.4H,brs),12.24-12.46(1H,m),12.96(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S*,5R*)-5-フェニルピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一塩酸塩の製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.89(2H,m),2.15-2.32(1H,m),2.47(3H,s),2.99-3.13(1H,m),3.34-3.44(2H,m),3.85-4.01(1H,m),4.72(1H,brs),7.23-7.31(3H,m),7.31-7.40(2H,m),7.49(1H,s),8.11(1H,brs),9.29-9.43(1H,m),9.78-9.93(1H,m),12.67(1H,brs).
2-[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-2.16(8H,m),2.31-2.38(1H,m),2.47(3H,s),3.51-3.64(1H,m),4.39-4.58(1H,m),7.38(1H,s),8.12(1H,s),8.19-8.40(1H,m),10.08-10.32(1H,m),12.87(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2R)-2-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-L-プロリン(1.5g)とトリエチルアミン(3.0mL)とテトラヒドロフラン(20mL)と2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.707mL)と実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(1.21g)と2M水酸化ナトリウム水溶液(13.6mL)とエタノール(20mL)から、標題化合物(199mg)を淡茶色油状物として得た。
MS(ESI+):[M+H]+414.
MS(ESI+),found:414.
tert-ブチル 2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(180mg)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮してtert-ブチル (2R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート88mg(9.25min,>99.9%ee)を得た。また、保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮してtert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート85mg(19.3min,>99.9%ee)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:1.0mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。絶対配置は実施例103の工程Aで製造したtert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラートと比較して決定した。
実施例11の工程Bと同様にして、tert-ブチル (2R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(88mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(131mg)と炭酸セシウム(415mg)と1,2-ジメトキシエタン(2mL)と水(0.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(7.8mg)から標題化合物(56mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75(3H,s),1.81-2.40(4H,m),2.46(3H,s),3.30-3.43(2H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,brs),9.23(1H,brs),9.77(1H,brs),12.81(1H,brs).
2-[(1S*,2S*,5R*)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例78の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(338mg)、(1S*,2S*,5R*)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸(695mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.398mL)、トリエチルアミン(0.424mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)から、標題化合物(400mg)を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.46-0.60(1H,m),0.60-0.72(1H,m),1.11-1.48(9H,m),1.63-1.73(1H,m),1.86-1.97(1H,m),3.40-3.47(1H,m),3.48-3.57(1H,m),4.27(1H,d,J=4.9Hz),7.69(2H,brs),8.05(1H,s),11.51(1H,brs).
上記で製造したtert-ブチル (1S*,2S*,5R*)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(400mg)のエタノール(4mL)溶液へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(4.62mL)を加え、70℃で54時間撹拌した。反応混合物に氷冷下6M塩酸(1.5mL)で中和した後、酢酸エチル(30mL)を加え、分離した有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert-ブチル (1S,2S,5R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを淡黄色固体として得た。実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (1S*,2S*,5R*)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(572mg)、炭酸セシウム(605mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(38.0mg)、1,2-ジメトキシエタン(7mL)、水(0.7mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から標題化合物(130mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.56-0.73(2H,m),1.82-1.93(1H,m),2.25-2.36(1H,m),2.46(3H,s),3.38-3.54(2H,m),4.91(1H,brs),7.33(1H,s),8.11(1H,s),8.73(1H,brs),10.50(1H,brs),13.06(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(4R)-1,3-チアゾリジン-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(500mg)、(4R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸(1.16g)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.647mL)、トリエチルアミン(0.694mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(5.65mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物(774mg)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(9H,brs,major),1.41(9H,brs,minor),3.18(1H,brs),3.51(1H,brs),4.60(2H,q,J=8.7Hz),4.90(1H,brs,major),5.05(1H,brs,minor),7.61(1H,brs),12.77(1H,brs).
*3:2の回転異性体の混合物として観測された。
実施例76の工程Bと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (4R)-4-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,3-チアゾリジン-3-カルボキシラート(250mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(369mg)、炭酸セシウム(389mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(24.4mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(3mL)から、標題化合物(94mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H,brs),3.03(1H,dd,J=10.0,7.0Hz),3.21(1H,dd,J=10.0,6.6Hz),3.58(1H,brs),4.11(1H,d,J=8.7Hz),4.19-4.33(2H,m),7.37(1H,s),7.90(1H,brs,major),8.26(1H,brs,minor),12.28(1H,brs),13.01(1H,brs).
*3:2の互変異性体の混合物として観測された。
2-[(1S,2R,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例83の工程Cと同様にして、実施例87の工程Aで製造したtert-ブチル (1R*,2S*,5S*)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(293mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(437mg)、炭酸セシウム(463mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(29.0mg)、1,2-ジメトキシエタン(7mL)および水(0.7mL)から、tert-ブチル (1R*,2S*,5S*)-2-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートを淡黄色アモルファス状固体として得た。上記で製造したtert-ブチル (1R*,2S*,5S*)-2-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラートのテトラヒドロフラン(5mL)溶液へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および1M塩酸(2mL)を加え、分離した有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(156mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.50-0.63(1H,m),0.79-0.96(1H,m),1.07(9H,s,major),1.36(9H,s,minor),1.63-1.76(1H,m),1.89-2.02(1H,m),2.45(3H,s),3.47-3.63(2H,m),4.77(1H,d,J=5.1Hz),7.38(1H,brs,minor),7.42(1H,s,major),7.77-8.43(1H,m),12.36(1H,brs),12.96(1H,brs).
*5:2の回転異性体の混合物として観測された。
tert-ブチル (1R*,2S*,5S*)-2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(205mg)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル (1S,2R,5R)-2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(80mg,>99.9%ee,保持時間20.2min)およびtert-ブチル (1R,2S,5S)-2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(77mg,99.8%ee,保持時間30.2min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD-3(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(850/150)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。なお、光学分割後の絶対立体配置は、保持時間20.2minの分画のX線結晶構造解析によって決定した。
上記で製造したtert-ブチル (1S,2R,5R)-2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート(75.0mg)のメタノール(5mL)溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)を加え、50℃で2時間撹拌後、酢酸エチル(4mL)を加え、析出した固体をろ取し、標題化合物(53.9mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.55-0.74(2H,m),1.82-1.94(1H,m),2.25-2.36(1H,m),2.46(3H,s),3.37-3.56(2H,m),4.91(1H,brs),7.33(1H,s),8.10(1H,s),8.73(1H,brs),10.43(1H,brs),13.04(1H,brs).
2-[(1R,2S,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.57-0.73(2H,m),1.82-1.93(1H,m),2.25-2.36(1H,m),2.46(3H,s),3.36-3.56(2H,m),4.91(1H,brs),7.32(1H,s),8.10(1H,s),8.73(1H,brs),10.40(1H,brs),13.04(1H,brs).
2-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bおよび工程Cと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(180mg)と2,5-ジメチルピロリジン(0.170mL)と炭酸カリウム(178mg)とヨウ化ナトリウム(9.7mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(252mg)と炭酸ナトリウム(130mg)と1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(33mg)から、標題化合物(45mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96-1.06(6H,m),1.28-1.43(2H,m),1.75-1.91(2H,m),2.45(3H,s),2.72-2.85(2H,m),3.67(2H,s),7.37(1H,s),7.84-8.19(1H,m),11.48-12.21(1H,m),12.58-13.18(1H,m).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(265mg)、(3S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(699mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.327mL)、トリエチルアミン(0.416mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.00mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(182mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.53(9H,m),2.97-3.28(2H,m),4.43-5.18(3H,m),7.06-7.32(4H,m),7.43-7.66(1H,m),12.77(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル 3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(150mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(200mg)、炭酸セシウム(211mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(13.3mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(65mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.48(3H,s),3.20(1H,dd,J=16.8,11.9Hz),3.48-3.62(1H,m),4.35-4.52(2H,m),4.62-4.78(1H,m),5.95-7.55(7H,m),8.14(1H,s),9.92-10.17(1H,m),10.40(1H,brs),13.02(1H,brs).
2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一塩酸塩の製造
ジクロロメタン(400mL)にメチルセリナートヒドロクロリド(45.0g)とトリエチルアミン(132mL)を加え、ベンゾイルクロリド(77.0mL)を滴下した。室温で終夜撹拌後、反応系を飽和重曹水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(300mL)に溶解し、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン(52.0g)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌後、反応系を水および飽和重曹水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮することで、標題化合物の粗生成物(67.0g)を褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ3.88(3H,s),5.99(1H,s),6.79(1H,s),7.45-7.56(3H,m),7.83(2H,d,J=7.2Hz),8.53(1H,s).
上記で製造したメチル 2-[(フェニルカルボニル)アミノ]プロパ-2-エノアートの粗生成物(67.0g)のジクロロメタン溶液(300mL)に、亜鉛ヨージド(104g)を加えた。混合物にトリメチル[(1-メチリデンプロパ-2-エン-1-イル)オキシ]シラン(173mL)を加え、24時間加熱還流させた。反応系を室温まで冷却した後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去した。ろ液に、1M塩酸とテトラヒドロフランの混合液(1:4,40mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(56.0g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ2.49-2.57(8H,m),3.79(3H,s),6.43(1H,s),7.44-7.48(2H,m),7.53-7.57(1H,m),7.78-7.80(2H,m).
上記で製造したメチル 4-オキソ-1-[(フェニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシラート(56.0g)のテトラヒドロフラン溶液(300mL)を-78℃に冷却し、1M水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウム/テトラヒドロフラン溶液を滴下し、同温度で15時間撹拌後、室温まで終夜かけて昇温させた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、減圧下、大部分のテトラヒドロフランを留去した。残留物から酢酸エチルで有機物を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(26.0g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.72-1.81(2H,m),1.93-2.00(2H,m),2.14-2.20(2H,m),3.25-3.33(2H,m),4.80(1H,t,J=4.0Hz),7.43-7.54(4H,m),7.80-7.82(2H,m).
上記で製造したN-(3-オキソ-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル)ベンズアミド(26.0g)のメタノール溶液(200mL)に4-メチルベンゼンスルホン酸(1.90g)を加え、混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を濃縮することにより、標題化合物(27.0g)を得た。得られた化合物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ1.73-1.85(4H,m),1.94-2.00(2H,m),2.39-2.47(2H,m),3.76(3H,s),3.98(1H,d,J=2.8Hz),6.30(1H,s),7.42-7.54(4H,m),7.72-7.80(2H,m).
上記で製造したメチル trans-4-ヒドロキシ-1-[(フェニルカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシラート(27.0g)のジクロロメタン溶液(200mL)に、N-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(33.8mL)を加えた。メタンスルホニルクロリド(15.2mL)を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応系を飽和重曹水と飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、-78℃に冷却した。1Mカリウム2-メチルプロパン-2-オラート/テトラヒドロフラン溶液(150mL)を滴下し、同温度で1時間撹拌した後、反応系を室温まで昇温させた。終夜撹拌後、1M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで有機物を抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(4.0g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.62(2H,m),1.78-1.85(2H,m),1.89-1.96(2H,m),2.32-2.39(2H,m),3.81(3H,s),4.27(1H,t,J=4.8Hz),7.38-7.50(3H,m),7.02-7.23(2H,m).
上記で製造したメチル 7-(フェニルカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボキシラート(8.0g)と濃塩酸(100mL)の混合物を24時間加熱還流させた後、減圧下濃縮した。残渣に水(50mL)を加え、酢酸エチルで2回洗浄した。得られた水層に炭酸ナトリウムを加えて塩基性にした後、さらに炭酸ナトリウム(9.80g)およびベンジルクロロカルボナート(5.40mL)の1,4-ジオキサン溶液(30mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで2回洗浄後、2M塩酸を加えて水層をpH3に調整した。有機物を酢酸エチル(150mL)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することで、標題化合物(2.45g)を黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49-1.56(2H,m),1.85-1.95(4H,m),2.16-2.20(2H,m),4.47(1H,t,J=4.4Hz),5.14(2H,s),7.32-7.37(5H,m).
上記で製造した7-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(550mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(0.02mL)とテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、エタンジオイルジクロリド(0.80mL)を室温で滴下した。混合物を室温で30分間撹拌後、反応系を減圧下濃縮した。残渣に少量のテトラヒドロフランを加え、再度減圧下濃縮することで標題化合物の粗生成物(2.0mmol)を得た。得られた標題化合物の粗生成物は、これ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(221mg)と上記で製造したベンジル 1-(クロロカルボニル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラートの粗生成物(2.0mmol)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、N-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.70mL)を室温で加えた。1時間撹拌後、反応系を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にエタノール(10mL)と2M水酸化ナトリウム(2.5mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応系を室温まで冷却後、飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(313mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.64(2H,m),1.78-1.93(4H,m),2.16-2.29(2H,m),4.37-4.42(1H,m),4.90(2H,s),7.06-7.27(5H,m),7.57(1H,s),12.52(1H,s).
上記で製造したベンジル 1-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート(313mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(419mg)、炭酸セシウム(1.33g)、1,2-ジメトキシエタン(8mL)および水(2.0mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(25mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、ベンジル 1-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート(240mg)を得た。上記で製造したベンジル 1-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボキシラート(240mg)をメタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム-炭素(100mg,50%wet)を加え、室温中、水素雰囲気下(1atm)で2時間攪拌した。反応系をセライトパットでろ過し、セライトパットから化合物が十分溶出されるまで、セライトパットに蟻酸を流した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に10%塩酸/メタノール溶液(5.0mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、残渣に加熱した20:1エタノール/水(15mL)を加え、不溶物をろ別した。ろ液を室温で1時間放置し、析出物をろ取することにより、標題化合物(103mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79-2.14(6H,m),2.37-2.47(5H,m),4.16-4.25(1H,m),7.38(1H,s),7.91-8.40(1H,m),9.71(2H,brs),12.66-13.15(2H,m).
MS(ESI+):[M+H]+328.
MS(ESI+),found:328.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S,4S)-4-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(361mg)と(4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニル-L-プロリン(500mg)と2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.225mL)とトリエチルアミン(0.239mL)とテトラヒドロフラン(10mL)とエタノール(5mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(3.27mL)から、標題化合物(515mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(5.5H,s),1.39(3.5H,s),2.22-2.48(2H,m),3.33-3.39(1H,m),3.54-3.74(1H,m),3.89-4.08(1H,m),4.71-4.87(1H,m),7.18-7.38(5H,m),7.56-7.65(1H,m),12.72(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、tert-ブチル (2S,4S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(250mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(323mg)、炭酸ナトリウム(167mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(43mg)から、標題化合物(231mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(6H,s),1.40(3H,s),2.21-2.48(5H,m),3.33-3.41(1H,m),3.62-3.79(1H,m),3.93-4.06(1H,m),4.76-4.91(1H,m),7.18-7.38(5H,m),7.43-7.53(1H,m),7.79-8.45(1H,m),12.32-12.59(1H,m),12.84-13.09(1H,m).
実施例108と同様にして、tert-ブチル (2S,4S)-2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(230mg)とメタノール(3.0mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1.0mL)から、標題化合物(186mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42-2.57(4H,m),2.58-2.70(1H,m),3.26-3.44(1H,m),3.55-3.71(1H,m),3.83-3.97(1H,m),4.93-5.05(1H,m),7.24-7.45(6H,m),8.11(1H,s),9.21(1H,brs),10.59(1H,brs),12.66-13.09(1H,m).
2-(6,6-ジメチルモルホリン-3-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
4-(tert-ブトキシカルボニル)-6,6-ジメチルモルホリン-3-カルボン酸(1.00g)とトリエチルアミン(1.08mL)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に、氷冷下で撹拌しながら、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.50mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(568mg)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)を加えた。反応系を60℃で3時間加熱撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液(7.7mL)とエタノール(20mL)を加え、混合物を80℃で5時間加熱撹拌した。反応系に飽和食塩水を注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(630mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.50(15H,m),3.30-3.59(2H,m),3.86-4.03(2H,m),4.68-4.87(1H,m),7.61(1H,brs),12.72(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル 5-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボキシラート(111mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(154mg)、炭酸セシウム(489mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(9.1mg)、1,2-ジメトキシエタン(3mL)、水(0.75mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(2mL)から標題化合物(75mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(3H,s),1.34(3H,s),2.46(3H,s),2.96-3.08(1H,m),3.25-3.36(1H,m),3.87(1H,dd,J=12.8,9.4Hz),4.12-4.24(1H,m),4.32-4.44(1H,m),7.38(1H,s),8.11(1H,s),9.42(1H,brs),10.43(1H,brs),12.88(1H,brs).
2-[(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(255mg)、(1S,3S,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(550mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.315mL)、トリエチルアミン(0.399mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.88mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(215mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.64-0.92(2H,m),1.06-1.43(9H,m),1.49-1.63(1H,m),1.92-2.04(1H,m),2.55-2.77(1H,m),3.37-3.52(1H,m),4.88-5.08(1H,m),7.54-7.67(1H,m),12.63(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (1S,3S,5S)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシラート(200mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(149mg)、炭酸セシウム(316mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(20.0mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から、標題化合物(56mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83-1.13(2H,m),1.77-1.90(1H,m),2.34(1H,dd,J=13.6,3.8Hz),2.47(3H,s),2.61-2.76(1H,m),3.35-3.44(1H,m),4.97-5.16(1H,m),7.30-7.46(1H,m),8.11(1H,s),9.22(1H,brs),10.64-11.11(1H,m),12.86(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S,4R)-4-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(361mg)と(4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニル-L-プロリン(500mg)と2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.225mL)とトリエチルアミン(0.239mL)とテトラヒドロフラン(10mL)とエタノール(5mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(3.27mL)から、標題化合物(314mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(6H,s),1.37(3H,s),2.01-2.21(1H,m),2.58-2.71(1H,m),3.41-3.61(2H,m),3.85-3.98(1H,m),4.64-4.75(1H,m),7.19-7.40(5H,m),7.60-7.67(1H,m),12.81(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、tert-ブチル (2S,4R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(250mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(323mg)、炭酸ナトリウム(167mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(43mg)から、標題化合物(218mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(6H,s),1.38(3H,s),2.06-2.23(1H,m),2.38-2.48(3H,m),2.60-2.77(1H,m),3.42-3.62(2H,m),3.87-3.98(1H,m),4.64-4.79(1H,m),7.18-7.47(6H,m),7.79-8.33(1H,m),12.40-12.65(1H,m),12.83-13.09(1H,m).
実施例108と同様にして、tert-ブチル (2S,4R)-2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(210mg)とメタノール(3.0mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1.0mL)から、標題化合物(172mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16-2.30(1H,m),2.47(3H,s),2.89-3.04(1H,m),3.28-3.45(1H,m),3.59-3.86(2H,m),4.78-4.93(1H,m),7.24-7.44(6H,m),8.11(1H,s),9.36(1H,brs),10.48(1H,brs),12.90(1H,brs).
2-[アミノ(シクロヘキシル)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(265mg)、(2S)-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ](シクロヘキシル)エタン酸(648mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.327mL)、トリエチルアミン(0.416mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.00mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(620mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.73-1.88(21H,m),3.71-4.34(1H,m),6.80-7.16(1H,m),12.49(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル [(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル]カルバマート(499mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(697mg)、炭酸セシウム(737mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(46.5mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(125mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91-2.03(11H,m),2.47(3H,s),3.98-4.18(1H,m),5.99(2H,brs),7.31-7.39(1H,m),8.11(1H,s),8.71(3H,s),12.80(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(265mg)、(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸(699mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.327mL)、トリエチルアミン(0.416mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.00mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(245mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.33(9H,m),1.73-1.90(1H,m),2.24-2.40(1H,m),2.55-2.77(2H,m),5.10(1H,t,J=7.3Hz),6.92-7.03(1H,m),7.08-7.24(2H,m),7.56(1H,s),7.79(1H,d,J=8.1Hz),12.85(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル 2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラート(200mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(267mg)、炭酸セシウム(282mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(17.8mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(86mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.24(2H,m),2.46(3H,s),2.63-2.86(2H,m),4.54(1H,t,J=5.8Hz),6.48-7.83(10H,m),8.09(1H,s).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
ペンタン-2,4-ジオン(10.01g)と1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(12.51g)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン(20mL)を加え、氷冷下でヒドラジン水和物(7.51g)を少量ずつ加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、1-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン(12.40g)を無色油状物として得た。これをN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、ブロモメチルベンゼン(18.80g)と炭酸カリウム(15.20g)を加えて60℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(9.80g)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36(3H,s),2.49(3H,s),5.24(2H,s),7.04-7.44(5H,m),7.73(1H,s).
N,N-ジメチルホルムアミド(13.4g)に氷冷下でオキシ塩化リン(28.1g)を少しずつ加え、室温で15分間撹拌した。これに上記で製造した1-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン(9.80g)を氷冷下で少しずつ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩の粉末(25.4g)を50℃で少しずつ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物に氷水(200mL)を加え、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化させて、標題化合物(5.73g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.39(3H,s),5.22(2H,s),5.65(1H,s),7.02-7.48(5H,m),7.64(1H,s).
上記で製造した(2Z)-3-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-クロロプロパ-2-エンニトリル(5.73g)、メチルスルファニルアセタート(2.95g)、水素化ナトリウム(0.80g)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.55g)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.33(3H,s),3.65(3H,s),5.23(2H,s),7.04-7.44(6H,m),7.49(1H,s).
ベンジル (2S,3aS,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボキシラート塩酸塩(1.00g)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(1.16g)、トリエチルアミン(0.72g)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.23g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.57(11H,m),1.57-2.05(5H,m),2.30-2.50(1H,m),2.58-2.73(1H,m),4.08-4.53(2H,m),5.00-5.30(2H,m),7.25-7.45(5H,m).
上記で製造した2-ベンジル 1-tert-ブチル (2S,3aS,6aS)-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1,2(2H)-ジカルボキシラート(1.23g)、20%水酸化パラジウム-炭素(200mg)、メタノール(5mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(0.91g)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.65(13H,m),1.65-2.00(3H,m),2.15-2.25(1H,m),2.35-2.45(1H,m),2.60-2.75(1H,m),4.12-4.23(1H,m),4.37-4.48(1H,m).
上記で製造した(2S,3aS,6aS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(766mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(410mg)、トリエチルアミン(304mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を、氷冷下で1時間撹拌し、得られた反応混合物に実施例123の工程Cで製造したメチル 3-アミノ-5-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(327mg)を氷冷下で加え、60℃で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(340mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.65(12H,m),1.65-1.85(2H,m),1.90-2.20(4H,m),2.48(3H,s),2.60-3.80(1H,m),3.85(3H,s),4.20-4.35(1H,m),5.24(2H,s),7.10-7.40(6H,m),7.60(1H,s),8.10(1H,s).
上記で製造したtert-ブチル (3aS,6aS)-2-{[5-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニル)チオフェン-3-イル]カルバモイル}ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-カルボキシラート(340mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)、およびメタノール(10mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下2M塩酸(2mL)で中和した後、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.15g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(810mg)、塩化アンモニウム(1.28g)およびトリエチルアミン(0.705mL)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(10mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸で中和した後、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(220mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.55(12H,m),1.60-1.80(4H,m),2.00-2.10(2H,m),2.50(3H,s),2.70-2.85(1H,m),4.20-4.85(1H,m),5.27(2H,s),7.17(1H,s),7.23-7.47(5H,m),7.38(1H,s).
上記で製造したtert-ブチル (3aS,6aS)-2-[6-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-1(2H)-カルボキシラート(220mg)、蟻酸(5mL)、20%水酸化パラジウム-炭素(20mg)を水素雰囲気下で60℃で18時間撹拌した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(62mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.80(6H,m),1.95-2.05(1H,m),2.46(3H,s),2.62-2.78(1H,m),2.80-2.95(1H,m),4.02(1H,brs),4.41-4.58(1H,m),7.39(1H,s),8.08(1H,brs).
2-(1-アセチルピロリジン-2-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例123の工程Fと同様にして、実施例123の工程Cで製造したメチル3-アミノ-5-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(1.00g)、1-(tert-ブトキシカルボニル)プロリン(1.97g)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(1.25g)、トリエチルアミン(0.93g)およびテトラヒドロフラン(20mL)から標題化合物(1.20g)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.55(10H,m),1.85-2.05(2H,m),2.10-2.35(2H,m),2.48(3H,s),3.55-3.70(1H,m),3.87(3H,s),4.25-4.35(1H,m),5.24(2H,s),7.10-7.40(6H,m),7.59(1H,s),8.08(1H,s).
実施例123の工程Gと同様にして、上記で製造したtert-ブチル 2-[5-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニル)チオフェン-3-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.20g)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)、メタノール(10mL)、および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.39g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.10g)、塩化アンモニウム(4.90g)、トリエチルアミン(9.27g)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、さらに2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、メタノール(10mL)から標題化合物(0.85g)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.55(13H,m),1.90-2.10(2H,m),2.50(3H,s),3.15-3.25(1H,m),5.27(1H,s),5.32-5.38(1H,m),7.18(1H,s),7.26-7.38(5H,m),7.61(1H,s).
上記で製造したtert-ブチル 2-[6-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-カルボキシラート(0.85g)とトリフルオロ酢酸(5mL)の混合物を氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(0.67g)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.90(4H,m),2.49(3H,s),3.05-3.20(2H,m),4.30-4.40(1H,m),5.27(2H,s),5.35-5.40(1H,m),7.10-7.20(1H,m),7.17(1H,s),7.26-7.38(5H,m),7.61(1H,s).
上記で製造した6-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピロリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(196mg)、無水酢酸(255mg)およびピリジン(5mL)の混合物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(216mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.20(4H,m),2.17(3H,s),2.50(3H,s),2.75-2.90(1H,m),3.50-3.70(2H,m),5.15-5.40(2H,m),7.17(1H,s),7.26-7.40(5H,m),7.60(1H,s).
実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造した2-(1-アセチルピロリジン-2-イル)-6-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(216mg)、蟻酸(5mL)、20%水酸化パラジウム-炭素(20mg)から標題化合物(65mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.10(4H,m),2.20(3H,brs),2.45(3H,brs),3.50-3.65(1H,m),3.65-3.80(1H,m),4.77(1H,dd,J=8.3,3.6Hz),7.34(1H,s),7.89(1H,brs).
2-[(1R*,2S*)-2-アミノシクロヘキシル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、(1R*,2S*)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(365mg)とトリエチルアミン(0.418mL)とテトラヒドロフラン(10mL)と2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.195mL)と実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(221mg)と2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)とエタノール(10mL)から、標題化合物の粗生成物(63mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+428.
MS(ESI+),found:428.
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル [(1R*,2S*)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)シクロヘキシル]カルバマートの粗生成物(63mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(91mg)、炭酸セシウム(288mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(5.4mg)、1,2-ジメトキシエタン(3mL)、水(0.50mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(2mL)から標題化合物(20mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.88(6H,m),1.93-2.19(2H,m),2.46(3H,s),3.04-3.14(1H,m),3.72(1H,brs),7.38(1H,s),7.99(3H,brs),8.04(1H,brs),12.40(1H,brs).
2-(6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミドの製造
実施例124の工程Cで製造した6-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピロリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(196mg)、N,N’-カルボニルジイミダゾール(162mg)およびピリジン(5mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を8Mアンモニア/メタノール溶液に溶解し、室温で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(110mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.25(4H,m),2.25-2.35(1H,m),2.38(3H,s),3.45-3.55(1H,m),4.73(1H,dd,J=7.9,3.2Hz),5.28(2H,s),5.98(2H,s),7.15-7.48(6H,m),8.37(1H,s).
実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造した2-(6-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド(60mg)、蟻酸(5mL)、20%水酸化パラジウム-炭素(20mg)から標題化合物(23mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.10(3H,m),2.15-2.30(1H,m),2.45(3H,brs),3.50-3.65(1H,m),3.65-3.80(1H,m),4.77(1H,dd,J=8.3,3.6Hz),7.34(1H,s),7.89(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(100mg)とオキソ(ピロリジン-1-イル)酢酸(68mg)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(206mg)とN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.158mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)とエタノール(1mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(0.91mL)から、6-ブロモ-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンを黄色固体として得た。実施例2の工程Cと同様にして、上記で製造した6-ブロモ-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンとtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(263mg)、炭酸ナトリウム(136mg)、1,2-ジメトキシエタン(2.0mL)と水(1.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(35mg)から、標題化合物(30mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82-1.95(4H,m),2.39-2.48(3H,m),3.44-3.57(2H,m),3.64-3.78(2H,m),7.43(1H,s),7.85-8.45(1H,m),12.47-12.67(1H,m),12.87-13.11(1H,m).
2-[(1R*,3S,4R*,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(200mg)と(1R*,3S,4R*,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸(352mg)と2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.178mL)とトリエチルアミン(0.190mL)とテトラヒドロフラン(6mL)とエタノール(4mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(1.81mL)から、標題化合物(303mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.67(11H,m),2.00-2.33(2H,m),2.93-3.06(1H,m),4.05-4.24(1H,m),4.63-4.77(1H,m),5.18-5.51(1H,m),7.54-7.79(1H,m),12.59-12.98(1H,m).
tert-ブチル (1R*,3S,4R*,5S)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(300mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(416mg)、炭酸ナトリウム(215mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)および水(1.5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(55mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で3時間撹拌した後、反応系を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた淡黄色固体を高速液体クロマトグラフィー{カラム:L-column 2 ODS(20mm i.d.×50mm L)、移動相:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液}にて精製した。目的画分を飽和重曹水で中和し、混合物を減圧下濃縮した。残渣をろ取し、水(3mL)で洗浄し、標題化合物(106mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.61(11H,m),2.05-2.34(2H,m),2.36-2.48(3H,m),2.93-3.07(1H,m),4.04-4.28(1H,m),4.58-4.83(1H,m),5.17-5.53(1H,m),7.33-7.54(1H,m),7.81-8.34(1H,m),12.31-12.61(1H,m),12.82-13.13(1H,m).
実施例108と同様にして、tert-ブチル (1R*,3S,4R*,5S)-5-フルオロ-3-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(80mg)とメタノール(1.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.18mL)から、標題化合物(71mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.77(1H,m),1.81-2.02(2H,m),2.16-2.34(1H,m),2.46(3H,s),3.25-3.31(1H,m),4.13-4.25(1H,m),4.77-4.87(1H,m),5.23-5.54(1H,m),7.37(1H,s),8.10(1H,s),8.79(1H,brs),10.23(1H,brs),13.09(1H,brs).
2-[(1R*,2R*)-2-アミノシクロヘキシル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、(1R*,2R*)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(365mg)とトリエチルアミン(0.418mL)とテトラヒドロフラン(10mL)と2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.195mL)と実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(221mg)と2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)とエタノール(10mL)から、標題化合物の粗生成物(61mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+428.
MS(ESI+),found:428.
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル [(1R*,2R*)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)シクロヘキシル]カルバマートの粗生成物(61mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(87mg)、炭酸セシウム(277mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(5.2mg)、1,2-ジメトキシエタン(3mL)、水(0.50mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(2mL)から標題化合物(27mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.55(4H,m),1.69-1.84(2H,m),2.01-2.15(2H,m),2.45(3H,s),2.75-2.87(1H,m),3.50-3.64(1H,m),7.36(1H,s),7.94(3H,brs),8.05(1H,s),12.45(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1H-ピロール-1-イルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.37-2.48(3H,m),5.03(2H,s),6.02(2H,t,J=2.1Hz),6.87(2H,t,J=2.1Hz),7.38(1H,s),7.79-8.31(1H,m),12.63(1H,brs),12.87-13.06(1H,m).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-モルホリン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例118の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(221mg)、4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(347mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.195mL)、トリエチルアミン(0.418mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物(290mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42(9H,s),2.91-3.06(1H,m),3.09-3.25(1H,m),3.53(1H,td,J=11.4,2.7Hz),3.72-3.80(1H,m),3.92-4.00(1H,m),4.00-4.13(1H,m),4.38(1H,dd,J=10.2,3.0Hz),7.65(1H,s),12.57(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル 2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)モルホリン-4-カルボキシラート(290mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(429mg)、炭酸セシウム(1.34g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26mg)、1,2-ジメトキシエタン(6mL)、水(2mL)、10%塩酸/メタノール溶液(4mL)およびメタノール(4mL)から標題化合物(102mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.46(3H,s),3.04-3.60(4H,m),3.83-4.13(2H,m),4.81(1H,dd,J=10.1,2.7Hz),7.43(1H,s),8.05(1H,s),9.29-9.53(2H,m),12.55(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2R*,3R*)-3-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、((2R*,3R*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルプロリン(437mg)とトリエチルアミン(0.418mL)とテトラヒドロフラン(10mL)と2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.195mL)と実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(221mg)と2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)とエタノール(10mL)から、標題化合物(27mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+476.
MS(ESI+),found:476.
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (2R*,3R*)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(27mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(35mg)、炭酸セシウム(111mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(2.1mg)、1,2-ジメトキシエタン(2mL)、水(0.17mL)、10%塩酸/メタノール溶液(1mL)およびメタノール(1mL)から標題化合物(11mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.41-2.56(5H,m),3.36-3.52(1H,m),3.71-3.83(1H,m),3.95-4.08(1H,m),4.88-4.98(1H,m),7.07-7.23(5H,m),7.36(1H,s),8.09(1H,s),9.20(1H,brs),10.34(1H,brs),12.39(1H,brs).
2-[(メチルアミノ)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(473mg)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシン(850mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.583mL)、トリエチルアミン(0.741mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(5.35mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物(780mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.49(9H,m),2.77-2.87(3H,m),3.79-3.90(2H,m),7.60(1H,s),12.63(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル [(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)メチル]メチルカルバマート(400mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(659mg)、炭酸セシウム(696mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(44.0mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から、標題化合物(50mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H,s),2.69(3H,brs),4.23(2H,brs),7.31-8.30(5H,m),9.54(2H,brs).
2-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(412mg)、3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルブタン酸(850mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.507mL)、トリエチルアミン(0.646mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(4.66mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物(780mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.43(15H,m),2.92(2H,s),7.51(1H,s),11.77-12.47(2H,m).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル [2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1,1-ジメチルエチル]カルバマート(700mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(1072mg)、炭酸セシウム(1134mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(71.6mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(63mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(6H,s),2.48(3H,s),3.02(2H,s),6.95(3H,brs),7.39-7.44(1H,m),8.09(1H,s),8.37(3H,brs).
2-(1-アミノ-1-メチルエチル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
上記で製造した9H-フルオレン-9-イルメチル{2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)アミノ]-1,1-ジメチル-2-オキソエチル}カルバマートのエタノール(50mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(19.2mL)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸(38.4mL)で中和した後、減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、ジ-tert-ブチルジカルボナート(1.78mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert-ブチル [1-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1-メチルエチル]カルバマートを無色固体として得た。実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル [1-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1-メチルエチル]カルバマート、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(1.03g)、炭酸セシウム(1.09g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(68.9mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(240mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74(6H,s),2.49(3H,s),7.41(1H,s),7.59-8.99(7H,m).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(636mg)、(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-カルボン酸(980mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.559mL)、トリエチルアミン(1.20mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(8.6mL)およびエタノール(30mL)から標題化合物(663mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19-1.48(9H,m),2.53-2.68(2H,m),3.93-4.18(2H,m),5.06-5.32(1H,m),5.61-5.83(2H,m),7.54(1H,s),12.65(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル 2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(100mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(149mg)、炭酸セシウム(474mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(8.9mg)、1,2-ジメトキシエタン(3mL)、水(0.5mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(3mL)から標題化合物(54mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35-2.47(4H,m),2.70-2.86(1H,m),3.62-3.84(2H,m),4.35-6.05(3H,m),7.37(1H,s),8.12(1H,s),9.71(2H,brs),12.86(1H,brs).
2-(2-アミノシクロペンチル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(116mg)、(1R*,2S*)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸(180mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.102mL)、トリエチルアミン(0.219mL)およびテトラヒドロフラン(6mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.57mL)およびエタノール(6mL)から標題化合物の粗生成物(51mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+414.
MS(ESI+),found:414.
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル [2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)シクロペンチル]カルバマート(51mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(76mg)、炭酸セシウム(241mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(4.5mg)、1,2-ジメトキシエタン(3mL)、水(0.3mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(2mL)から標題化合物(21mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61-2.34(6H of major,6H of minor,m),2.45(3H of major,3H of minor,s),3.13-3.26(1H of major,m),3.26-3.37(1H of minor,m),3.82-3.92(1H of minor,m),4.02-4.15(1H of major,m),7.35(1H of minor,s),7.38(1H of major,s),7.93(3H of minor,brs),8.04(1H of major,1H of minor,brs),8.13(3H of major,brs),12.47(1H of major,1H of minor,brs).*観測された異性体の比率は2.5:1
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(1,3-チアゾール-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(200mg)、トリエチルアミン(0.19mL)、テトラヒドロフラン(4.0mL)の混合物に、0℃で1,3-チアゾール-2-カルボニルクロリド(0.22g)を加えた後、混合物を室温で2時間撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、析出物をろ取し、N-(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド(290mg)を淡黄色固体として得た。上記で製造したN-(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-カルボキサミドへ、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.75mL)と1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)を加え、混合物を100℃で18時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。析出物をろ取し、標題化合物(236mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.73(1H,s),8.03-8.18(2H,m),13.01(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-(1,3-チアゾール-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(230mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(451mg)、炭酸ナトリウム(233mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(60mg)から、標題化合物(6mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.43-2.49(3H,m),7.53(1H,s),7.81-8.52(3H,m),12.61-13.20(2H,m).
2-(2-アミノシクロペンチル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(663mg)、(1R*,2R*)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸(1.03g)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.584mL)、トリエチルアミン(1.25mL)およびテトラヒドロフラン(30mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(9.0mL)およびエタノール(30mL)から標題化合物の粗生成物(610mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+414.
MS(ESI+),found:414.
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル [2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)シクロペンチル]カルバマート(610mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(907mg)、炭酸セシウム(2.88g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(54mg)、1,2-ジメトキシエタン(7mL)、水(3mL)、10%塩酸/メタノール溶液(6mL)およびメタノール(6mL)から標題化合物(242mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.89(4H,m),2.07-2.32(2H,m),2.46(3H,s),3.20-3.30(1H,m),4.03-4.15(1H,m),7.39(1H,s),8.05(1H,s),8.28(3H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S,3S)-3-メチルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
(3S)-3-メチル-L-プロリン(250mg),テトラヒドロフラン(10mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(2.9mL)の混合物に、室温下撹拌しながら、ジ-tert-ブチルジカルボナート(0.67mL)を加えた。終夜撹拌後、反応混合物を氷冷し、1M塩酸(2.9mL)を滴下することで、pH4に調整した。有機物を酢酸エチル(80mL)を用いて抽出し、得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル/ヘキサンを加え、析出した固体をろ取することにより、標題化合物(323mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06-1.11(3H,m),1.33(9H of major,s),1.39(9H of minor,s),1.41-1.56(1H,m),1.87-2.01(1H,m),2.13-2.25(1H,m),3.20-3.29(1H,m),3.37-3.47(1H,m),3.55-3.62(1H,m),12.49(1H,brs).観測された回転異性体の比率は2:1。
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(208mg)、上記で製造した(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-L-プロリン(323mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.183mL)、トリエチルアミン(0.393mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.8mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物の粗生成物(276mg)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI+):[M+H]+414.
MS(ESI+),found:414.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.07(3H,m),1.09(9H of major,s),1.33-1.38(9H of minor,m),1.47-1.62(1H,m),1.99-2.11(1H,m),2.24-2.38(1H,m),3.42-3.57(2H,m),4.05-4.15(1H,m),7.61(1Hofminor,s),7.63(1H of major,s),12.77(1H,brs).観測された回転異性体の比率は5:2。
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (2S,3S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシラート(272mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(405mg)、炭酸セシウム(1.28g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(24mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(2mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(3mL)から標題化合物(127mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.60-1.75(1H,m),2.14-2.28(1H,m),2.46(3H,s),2.50-2.59(1H,m),3.36-3.48(2H,m),4.17-4.25(1H,m),7.37(1H,s),8.09(1H,s),9.00(1H,brs),10.25(1H,brs),12.94(1H,brs).
2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-2-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例1の工程Cで製造したメチル 3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキシラート(1.14g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、1Mヘキサメチルジシラザンリチウムテトラヒドロフラン溶液(4.84mL)を0℃にて加え、30分間撹拌した。反応混合物にtert-ブチル (1S,4R)-3-オキソ-1-フェニル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-カルボキシラート(700mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸で中和した後、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、tert-ブチル 2-{[5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)チオフェン-3-イル]カルバモイル}-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル 2-{[5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)チオフェン-3-イル]カルバモイル}-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートのエタノール(15mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(5.00mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸(1.7mL)で中和した後、減圧下濃縮した。残渣に塩化アンモニウム(137mg)、トリエチルアミン(0.520mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、室温で5分間撹拌した。反応系に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(399mg)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(278mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応系を水(10mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去後、ろ液を減圧下濃縮し、tert-ブチル 2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートを淡黄色油状物質として得た。上記で製造したtert-ブチル 2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラートのエタノール(5mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.71mL)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸(3.4mL)で中和した後、酢酸エチル(10mL)で抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(62mg)を茶色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11-1.43(9H,m),2.25-2.41(1H,m),2.76-2.91(1H,m),3.70-3.85(2H,m),4.72-4.89(1H,m),6.18-6.44(1H,m),7.21-7.43(3H,m),7.49-7.58(2H,m),7.62-7.70(1H,m),12.28-12.52(1H,m).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル 2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(58mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(72.6mg)、炭酸セシウム(77.0mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(4.85mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(21mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.48(3H,s),2.56-5.15(6H,m),7.27-7.60(7H,m),8.12(1H,s),9.12(1H,brs),10.66(1H,brs),12.90(1H,brs).
2-[(1R,3S,4R,5S)or(1S,3S,4S,5S)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
(1R*,3S,4R*,5S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸(349mg)およびトリエチルアミン(0.190mL)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.178mL)を0℃にて加え、室温で30分間撹拌した。その後、反応系に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(200mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、60℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた淡黄色アモルファス状固体(307mg)へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.81mL)とエタノール(4.0mL)を加え、混合物を70℃で5時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。反応系に水(2mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(2mL)で洗浄し、標題化合物(211mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13-1.47(11H,m),1.88-2.15(2H,m),2.56-2.63(1H,m),3.97-4.10(1H,m),4.23-4.34(1H,m),4.79-4.88(1H,m),5.05-5.14(1H,m),7.47-7.74(1H,m),12.25-12.70(1H,m).
tert-ブチル (1R*,3S,4R*,5S)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(211mg)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(800/200)およびヘキサン/エタノール(200/800)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル (1R,3S,4R,5S)or(1S,3S,4S,5S)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(101mg,>99.9%ee,ヘキサン/エタノール(800/200)溶出画分,保持時間6.3min)およびtert-ブチル (1R,3S,4R,5S) or (1S,3S,4S,5S)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(100mg,>99.9%ee,ヘキサン/エタノール(200/800)溶出画分,保持時間8.9min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AS-H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(850/150)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行った。
実施例2の工程Cと同様にして、tert-ブチル (1R,3S,4R,5S) or (1S,3S,4S,5S)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(100mg,>99.9%ee,ヘキサン/エタノール(800/200)溶出画分,保持時間6.3min)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(139mg)、炭酸ナトリウム(72mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(18mg)から、標題化合物(91mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32-2.01(11H,m),2.05-2.23(2H,m),2.42-2.64(3H,m),2.95-3.20(1H,m),4.14-4.39(1H,m),4.51-4.63(1H,m),5.08-5.25(1H,m),7.11-7.23(1H,m),7.73-7.89(1H,m).
実施例108と同様にして、実施例142の工程Cで製造したtert-ブチル (1R,3S,4R,5S) or (1S,3S,4S,5S)-5-ヒドロキシ-3-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(90mg)とメタノール(2.0mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.457mL)から、標題化合物(59mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.52(1H,m),1.62-1.72(1H,m),1.77-1.86(1H,m),2.01-2.15(1H,m),2.46(3H,s),2.91-3.01(1H,m),4.01-4.14(1H,m),4.28-4.42(1H,m),4.92-5.02(1H,m),7.35(1H,s),8.08(1H,s),8.57-8.68(1H,m),9.60-9.72(1H,m),12.97(1H,brs).
2-(ピロリジン-1-イルメチル)-6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.78(4H,m),2.54-2.60(4H,m),3.58(2H,s),7.37(1H,s),8.53(1H,s).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2R*,3S*)-3-フェニルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一塩酸塩の製造
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(221mg)、(2R*,3S*)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルプロリン(437mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.195mL)、トリエチルアミン(0.418mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物の粗生成物(345mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(9H of major,s),1.38(9H of minor,s),2.03-2.35(2H of major,2H of minor,m),3.46-3.70(3H of major,2H of minor,m),4.00-4.13(1H of minor,m),4.54-4.67(1H of major,1H of minor,m),7.19-7.36(5H of major,5H of minor,m),7.59-7.65(1H of major,1H of minor,m),12.78(1H of major,1H of minor,brs).観測された回転異性体の比率は5:2。
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (2R*,3S*)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシラート(345mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(446mg)、炭酸セシウム(1.42g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(27mg)、1,2-ジメトキシエタン(6mL)、水(2mL)、10%塩酸/メタノール溶液(4mL)およびメタノール(5mL)から標題化合物(185mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.15-2.29(1H,m),2.43-2.60(4H,m),3.45-3.66(2H,m),3.76-3.90(1H,m),4.62(1H,d,J=8.9Hz),7.28-7.38(5H,m),7.43(1H,s),7.86-8.39(1H,m),9.12-10.47(1H,m),13.05(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-カルボン酸(1.16g)とトリエチルアミン(1.42mL)とテトラヒドロフラン(12mL)の混合物に、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.662mL)を室温下、撹拌しながら加えた。1時間後、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(752mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和重曹水に注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール(10mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(10.2mL)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、6M塩酸(3.33mL)を滴下した。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(851mg)を白色固体として得た。光学純度は51.1%eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK IC(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.21-1.47(9H,m),2.53-2.65(2H,m),3.92-4.19(2H,m),5.09-5.31(1H,m),5.62-5.81(2H,m),7.54(1H,s),12.65(1H,brs).
tert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(0.86g,51.1%ee)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK IC(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.54g,99.8%ee,保持時間10.16min)およびtert-ブチル (2R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.20g,>99.9%ee,保持時間7.31min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK IC(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(900/100)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(900mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(1.35g)、炭酸セシウム(4.27g)、1,2-ジメトキシエタン(12mL)および水(4mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(80mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液で抽出した。得られた有機層を飽和重曹水および飽和食塩水(20mL)で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert-ブチル (2S)-2-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラートを白色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラートのメタノール(15mL)溶液に10%塩酸/メタノール溶液(14mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、析出した固体をろ取し、標題化合物(620mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.37-2.53(4H,m),2.71-2.86(1H,m),3.61-3.83(2H,m),4.34-4.51(1H,m),5.74-6.02(2H,m),7.36(1H,s),8.13(1H,brs),9.74(1H,brs),9.85-9.96(1H,m),12.89(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+314.
MS(ESI+),found:314.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2R)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例145の工程Cと同様にして、実施例145の工程Bで製造したtert-ブチル (2R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(117mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(175mg)、炭酸セシウム(555mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(10mg)、1,2-ジメトキシエタン(3mL)、水(1mL)、10%塩酸/メタノール溶液(2mL)およびメタノール(3mL)から標題化合物(88mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.38-2.48(4H,m),2.72-2.87(1H,m),3.61-3.85(2H,m),4.36-4.49(1H,m),5.76-6.02(2H,m),7.37(1H,s),8.12(1H,s),9.62-9.94(2H,m),12.88(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピペラジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二トリフルオロ酢酸塩の製造
実施例123の工程Fと同様にして、実施例123の工程Cで製造したメチル 3-アミノ-5-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(327mg)、1,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(496mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(205mg)、トリエチルアミン(304mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)から標題化合物(250mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(9H,s),1.57(9H,s),2.47(3H,s),2.92-3.10(2H,m),3.30-3.45(4H,m),3.80-3.90(1H,m),3.85(3H,s),5.24(2H,s),7.10-7.20(1H,m),7.26-7.40(4H,m),7.59(1H,s),8.07(1H,s),10.76(1H,brs).
実施例123の工程Gと同様にして、上記で製造したジ-tert-ブチル 2-{[5-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(メトキシカルボニル)チオフェン-3-イル]カルバモイル}ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(250mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、メタノール(5mL)、および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.92g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.35g)、塩化アンモニウム(2.14g)、トリエチルアミン(4.05g)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)、さらに2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、メタノール(10mL)から標題化合物(150mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(9H,s),1.58(9H,s),2.49(3H,s),3.20-3.50(4H,m),3.85-4.00(2H,m),5.07-5.17(1H,m),5.27(2H,s),7.12-7.20(2H,m),7.25-7.40(4H,m),7.61(1H,s),10.00(1H,brs).
実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造したジ-tert-ブチル 2-[6-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1,4-ジカルボキシラート(150mg)、蟻酸(5mL)、20%水酸化パラジウム-炭素(20mg)から6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピペラジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(90mg)を無色固体として得た。これをトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物(35mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H,s),3.05-3.12(1H,m),3.90-4.01(4H,m),4.22-4.32(1H,m),5.20-5.25(1H,m),7.44(1H,s),8.26(1H,s).
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(327mg)、2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-カルボン酸(455mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(273mg)、トリエチルアミン(202mg)およびテトラヒドロフラン(10mL)、および、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から標題化合物(180mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(9H,brs),1.70(2H,dd,J=4.5,1.7Hz),1.97(2H,brs),2.64(1H,t,J=2.9Hz),3.34-3.38(2H,m),7.19(1H,s).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル 1-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン-2-カルボキシラート(150mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(270mg)、炭酸セシウム(290mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(18mg)、1,2-ジメトキシエタン(10mL)、水(1mL)、さらに4M塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)およびメタノール(10mL)から、標題化合物(98mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.92(2H,m),2.47(3H,s),2.68-2.82(2H,m),2.92-3.02(1H,m),3.28-3.40(2H,m),7.42(1H,s),8.12(1H,s),9.95(2H,brs).
2-[(シクロペンチルアミノ)メチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(431mg)、N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-シクロペンチルグリシン(996mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.531mL)、トリエチルアミン(0.676mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(4.88mL)およびエタノール(5mL)から標題化合物(620mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05-2.00(17H,m),3.63-4.52(3H,m),7.57(1H,s),12.42(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル [(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)メチル]シクロペンチルカルバマート(700mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(1.01g)、炭酸セシウム(1.07g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(67.2mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(4mL)から、標題化合物(242mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46-1.61(2H,m),1.66-1.82(4H,m),1.91-2.06(2H,m),2.47(3H,s),3.56-3.73(1H,m),4.24(2H,qd),7.39(1H,s),8.11(1H,s),9.63(2H,brs).
2-[(1R,3S,4R,5S)or(1S,3S,4S,5S)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例2の工程Cと同様にして、実施例142の工程Bで製造したtert-ブチル (1R,3S,4R,5S)or(1S,3S,4S,5S)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(100mg,>99.9%ee,ヘキサン/エタノール(200/800)溶出画分,保持時間8.9min)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(139mg)、炭酸ナトリウム(72mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(18mg)から、標題化合物(87mg)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.49(11H,m),1.88-2.23(2H,m),2.37-2.48(3H,m),2.57-2.67(1H,m),4.00-4.12(1H,m),4.24-4.40(1H,m),4.78-4.93(1H,m),5.01-5.17(1H,m),7.32-7.55(1H,m),7.77-8.36(1H,m),11.98-12.43(1H,m),12.80-13.12(1H,m).
実施例108と同様にして、実施例150の工程Aで製造したtert-ブチル (1R,3S,4R,5S)or(1S,3S,4S,5S)-5-ヒドロキシ-3-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(86mg)とメタノール(2.0mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.436mL)から、標題化合物(50mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.51(1H,m),1.62-1.72(1H,m),1.78-1.88(1H,m),2.01-2.15(1H,m),2.46(3H,s),2.89-2.99(1H,m),4.00-4.13(1H,m),4.29-4.42(1H,m),4.93-5.01(1H,m),7.35(1H,s),8.08(1H,s),8.53-8.71(1H,m),9.46-9.65(1H,m),12.91-13.04(1H,m).
2-(シクロペンチルメチル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(200mg)とシクロペンチル酢酸(0.113mL)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(413mg)およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.316mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)から、標題化合物(290mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13-1.30(2H,m),1.60(4H,s),1.81-1.94(2H,m),2.24-2.38(1H,m),2.39-2.45(2H,m),5.42(2H,brs),8.28(1H,s),10.86(1H,brs).
5-ブロモ-3-[(シクロペンチルアセチル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミド(290mg)へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.75mL)とエタノール(3.0mL)を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。水(2mL)を加えた後、析出物をろ取し、標題化合物(165mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.28(2H,m),1.42-1.75(6H,m),2.24-2.35(1H,m),2.60(2H,d,J=7.6Hz),7.57(1H,s),12.52(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-(シクロペンチルメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(160mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(315mg)、炭酸ナトリウム(162mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(42mg)から、標題化合物(57mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09-1.32(2H,m),1.40-1.78(6H,m),2.25-2.40(1H,m),2.45(3H,brs),2.61(2H,d,J=7.4Hz),7.34(1H,s),7.73-8.37(1H,m),12.26(1H,brs),12.95(1H,brs).
エチル {2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセタートの製造
実施例124の工程Cで製造した6-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピロリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(391mg)、エチル 2-ブロモアセタート(184mg)、N-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(258mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(140mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.73-2.12(3H,m),2.35-2.57(1H,m),2.49(3H,s),2.84(1H,td,J=9.2,6.6Hz),3.28-3.41(1H,m),3.41-3.64(2H,m),4.04(1H,dd,J=9.5,4.1Hz),4.18(2H,q,J=7.2Hz),5.27(2H,s),7.16(1H,s),7.24-7.47(5H,m),7.62(1H,s),10.52(1H,brs).
実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造したエチル {2-[6-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセタート(40mg)、水酸化パラジウム(10mg)、蟻酸(5mL)から標題化合物(13mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(3H,t,J=6.9Hz),1.73-2.14(3H,m),2.39-2.54(1H,m),2.55(3H,s),2.84(1H,td,J=9.2,6.6Hz),3.36(1H,ddd,J=8.9,6.7,2.5Hz),3.42-3.64(2H,m),4.05(1H,dd,J=9.4,4.1Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz),7.22(1H,s),7.83(1H,s).
2-(デカヒドロイソキノリン-1-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.21-1.46(8H,m),1.48-1.70(2H,m),1.83-1.93(1H,m),2.13-2.23(1H,m),2.45(3H,s),2.65-2.85(2H,m),3.80-3.90(1H,m),7.36(1H,s),8.02(1H,s).
2-[2-(1-アミノシクロプロピル)エチル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
後述の実施例155の工程Gと同様にして、実施例155の工程Fで製造した2-(トリメチルシリル)エチル {1-[2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)エチル]シクロプロピル}カルバマート(57mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(77mg)、炭酸セシウム(243mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(4.6mg)、1,2-ジメトキシエタン(3mL)、水(0.3mL)および10%塩酸/メタノール溶液(5mL)から標題化合物(18mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.71-0.79(2H,m),0.88-0.96(2H,m),2.00-2.11(2H,m),2.45(3H,s),2.77-2.87(2H,m),7.33(1H,s),8.03(1H,brs),8.34(3H,brs),12.34(1H,brs).
2-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタ-5-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
水素化ナトリウム(60% in oil、65.0g)を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン(800mL)に懸濁させ、エチル (ジエトキシホスホリル)アセタート(200g)を室温下30分間かけて滴下した。滴下終了後メカニカルスターラーを用いて、さらに30分間撹拌した。反応混合物に4-ブロモブタ-1-エン(217g)を30分間かけて滴下した。反応混合物を5時間加熱還流させた後、室温まで冷却し、1M塩化アンモニウム水溶液(300mL)を加えてクエンチした。減圧下濃縮し、残渣に水(500mL)とジエチルエーテル(500mL)を加えて分液操作を行った。水層を食塩で飽和し、さらに二回ジエチルエーテル(500mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することで、標題化合物の粗生成品(241.6g)を黄色油状物として得た。これ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.30(9H,m),1.80-2.15(4H,m),2.88-2.97(1H,m),4.05-4.20(6H,m),4.91-5.01(2H,m),5.65-5.73(1H,m).
水素化ナトリウム(60% in oil、42g)を窒素雰囲気下トルエン(500mL)に懸濁させ、上記で製造したエチル 2-(ジエトキシホスホリル)ヘキサ-5-エノアート(241.6g)のトルエン溶液(200mL)を室温下1時間かけて滴下した。触媒量のエタノール(0.6mL)を加えた後、反応混合物を氷浴下0℃に冷却した。反応混合物に、ドライアイス/エタノールで冷却したフラスコ内のオキシラン(176.6g)を、カニュラーを用いて加えた。氷浴を除去し、反応混合物を6時間ゆるやかに加熱還流させた。反応混合物を0℃で1M塩化アンモニウム(500mL)を注意深く加えることによりクエンチし、ジエチルエーテル(600mL)で3回抽出した。合わせた抽出液を飽和重曹水(400mL)、水(400mL)および飽和食塩水(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた油状物をエタノール(500mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(90.3g)の水溶液(500mL)を加えた。混合物を撹拌し、12時間加熱還流させた、室温まで冷却後、エタノールを減圧下留去した。残渣を冷却し、0℃を維持しながら濃塩酸を滴下し、pH1にした。得られた懸濁液から有機物を酢酸エチル(400mL)で3回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することで、標題化合物の粗生成物(88g)を黄色油状物として得た。これ以上の精製をせずに次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ1.92-2.37(4H,m),3.53-4.22(4H,m),5.02-5.06(2H,m),5.75-5.87(1H,m),7.81(1H,brs).
上記で製造した1-ブタ-3-エン-1-イルシクロプロパンカルボン酸の粗生成物(130.5g)をテトラヒドロフラン(1300mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃に冷却した。トリエチルアミン(263mL)とエチルクロロカルボナート(152.0g)を順に加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に、アジ化ナトリウム(152g)の水溶液(500mL)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(500mL)と水(300mL)を加え、分液操作を行った。有機層を分け取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をトルエン(1000mL)に溶解し、1時間加熱還流させた。反応混合物に2-(トリメチルシリル)エタノール(118g)を加え、さらに6時間加熱還流させた。反応混合物を酢酸エチル(600mL)で薄め、飽和重曹水、水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(148.0g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ0.09(9H,m),0.65-1.00(6H,m),1.66-1.68(2H,m),2.18-2.24(2H,m),4.14(2H,t,J=7.2Hz),4.96-5.07(3H,m),5.83-5.87(1H,m).
上記で製造した2-(トリメチルシリル)エチル (1-ブタ-3-エン-1-イルシクロプロピル)カルバマート(120.0g)のジクロロメタン溶液(1000mL)に、3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(122.0g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(500mL)で薄め、チオ硫酸ナトリウム水溶液(500mL)と飽和重曹水(500mL)で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸に溶解し、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(127.0g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ0.01(9H,s),0.46-1.71(11H,m),3.64-3.69(1H,m),4.06-4.10(3H,m).
上記で製造した2-(トリメチルシリル)エチル 5-(ヒドロキシメチル)-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラート(42.0g)のアセトン溶液(600mL)にジョーンズ試薬(257mL)を加え、得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。2-プロパノール(30mL)を加えてクエンチし、不溶物をろ別した。ろ液より有機層を分け取り、酢酸エチルで薄めた。水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物の粗生成物(21.0g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ0.01-0.05(9H,m),0.47-0.96(4H,m),1.74-1.87(2H,m),2.03-2.51(4H,m),4.06-4.50(3H,m),9.60(1H,s).
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(221mg)、上記で製造した4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸の粗生成物(571mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.259mL)、トリエチルアミン(0.418mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物(133mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ-0.15(9H,s),0.44-0.68(4H,m),1.20-2.37(6H,m),3.79-3.95(2H,m),4.84(1H,dd,J=8.3Hz,3.6Hz),7.61(1H,s),12.70(1H,brs).
また2-(トリメチルシリル)エチル {1-[2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)エチル]シクロプロピル}カルバマート(57mg)を得た。おそらく上記で製造した4-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボン酸の粗生成物に、3-[1-({[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)シクロプロピル]プロパン酸が含まれていたと考えられる。
1H-NMR(DMSO-d6)δ-0.01(9H,s),0.58(4H,d,J=14.4Hz),0.80-0.92(2H,m),1.79-1.91(2H,m),2.62-2.75(2H,m),3.91-4.02(2H,m),7.33(1H,brs),7.53(1H,s),12.52(1H,brs).
上記で製造した2-(トリメチルシリル)エチル 5-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラート(133mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(174mg)、炭酸セシウム(553mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)および水(0.8mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(10mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、90℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、2-(トリメチルシリル)エチル 5-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラートを淡黄白色固体として得た。上記で製造した2-(トリメチルシリル)エチル 5-{6-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボキシラートのメタノール(5mL)溶液に10%塩酸/メタノール溶液(5mL)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に2-プロパノール(5mL)を加え、80℃で30分間撹拌した。室温まで冷却後、析出した固体をろ取し、標題化合物(55mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82-0.95(2H,m),1.19-1.36(2H,m),1.98-2.32(3H,m),2.46-4.89(5H,m),7.38(1H,s),8.10(1H,s),9.22(1H,brs),10.22(1H,brs),12.86(1H,brs).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例11の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(200mg)と1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジン-1-イル-L-プロリン(270mg)とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(413mg)およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.316mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)から、tert-ブチル (2S)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-カルボキシラートを薄褐色アモルファス状固体(132mg)として得た。上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-カルボキシラートへ、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.52mL)とエタノール(1.0mL)を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(63mg)を薄褐色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23-2.01(16H,m),2.21-2.43(1H,m),2.49-2.74(4H,m),3.18-3.32(1H,m),3.88-4.25(3H,m),7.27(1H,s).
実施例2の工程Cと同様にして、tert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-カルボキシラート(60mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(76mg)、炭酸ナトリウム(40mg)、1,2-ジメトキシエタン(1.5mL)と水(0.75mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(10mg)から、tert-ブチル (2S)-2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-カルボキシラートを薄褐色固体(57mg)として得た。上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-カルボキシラートのメタノール溶液(1.0mL)に、室温で撹拌しながら、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.26mL)を加えた。反応系を50℃で3時間加熱撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル(1mL)および飽和重曹水(0.5mL)を加えた。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた淡黄色固体をメタノール/酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより、標題化合物(19mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02-1.37(2H,m),1.51-1.64(1H,m),1.66-1.91(4H,m),2.09-2.25(1H,m),2.25-2.48(6H,m),2.53-2.64(1H,m),2.78-2.98(2H,m),3.16-3.25(1H,m),3.79-3.91(1H,m),7.34(1H,s),8.01(1H,s).
2-[(1S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
(2S)-ブタン-1,2,4-トリオール(10.0g)およびピリジン(15.2mL)のアセトニトリル(100mL)溶液に、塩化チオニル(34.4mL)を0℃にて加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および0.1M塩酸(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、(4S)-4-(2-クロロエチル)-1,3,2-ジオキサチオラン2-オキシドを茶色油状物として得た。上記で製造した(4S)-4-(2-クロロエチル)-1,3,2-ジオキサチオラン2-オキシド、過ヨウ素酸ナトリウム(19.6g)、塩化ルテニウム1水和物(172mg)、アセトニトリル(200mL)、および水(40mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。減圧下アセトニトリルを留去し、水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製後、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(14.2g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.87-2.43(2H,m),3.62-3.87(2H,m),4.26-5.40(3H,m).
水素化ナトリウム(3.21g)の1,2-ジメトキシエタン(100mL)懸濁液に、上記で製造した(4S)-4-(2-クロロエチル)-1,3,2-ジオキサチオラン2,2-ジオキシド(7.50g)およびエチル N-(ジフェニルメチリデン)グリシナート(10.7g)を0℃にて加え、還流条件下15時間撹拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル(100mL)に溶解し、1M塩酸(48.2mL)を加え、室温で15時間撹拌した。分離した水層を酢酸エチル(100mL)で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール(50mL)に溶解し、炭酸カリウム(5.55g)を加え、室温で15時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液に4M塩酸/酢酸エチル溶液(10mL)を加え溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル(8mL)およびエタノール(2mL)を加え、析出固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(2.51g)を茶色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.48-1.73(2H,m),1.90-2.37(3H,m),2.87-3.02(1H,m),3.26-3.40(1H,m),4.13-4.26(2H,m),10.22(2H,brs).
エチル (1S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシラート 一塩酸塩(1.50g)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(1.91mL)、トリエチルアミン(2.18mL)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール(7mL)に溶解させ、8M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下6M塩酸(1.5mL)を加え酸性にした後、析出固体をろ取し、標題化合物(1.20g)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.99(1H,t,J=5.3Hz),1.40(9H,s),1.72(1H,dd,J=8.9,4.7Hz),1.77-1.90(1H,m),1.95-2.06(1H,m),2.10-2.24(1H,m),3.22-3.46(1H,m),3.60(1H,ddd,J=11.0,9.4,6.2Hz),12.35(1H,brs).
実施例71の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(321mg)、上記で製造した(1S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸(495mg)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.283mL)、トリエチルアミン(0.503mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)、8M水酸化ナトリウム水溶液(1.00mL)およびエタノール(10mL)から標題化合物(330mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.51(10H,m),1.87-2.05(3H,m),2.17-2.35(1H,m),3.22-3.31(1H,m),3.77(1H,td,J=10.4,4.0Hz),7.54(1H,s),12.65(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (1S,5R)-1-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシラート(301mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(448mg)、炭酸セシウム(474mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(29.9mg)、1,2-ジメトキシエタン(5mL)、水(0.5mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(1mL)およびメタノール(5mL)から、標題化合物(145mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(2H,d,J=7.7Hz),2.05-2.30(2H,m),2.46(3H,s),2.64-2.76(1H,m),2.94-3.14(1H,m),3.33-3.48(1H,m),7.38(1H,s),8.12(1H,s),9.82(1H,brs),10.53(1H,brs).
2-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例152の工程Aで製造したエチル{2-[6-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセタート(80mg)、水素化ホウ素ナトリウム(63mg)、テトラヒドロフラン(5mL)およびエタノール(5mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で1M塩酸(2mL)を加え、1M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)で中和し、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、ジエチルエーテルで結晶化し、標題化合物(73mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.74(2H,m),1.82-2.06(1H,m),2.07-2.26(1H,m),2.27-2.47(5H,m),2.74-2.90(1H,m),3.17-3.35(1H,m),3.39-3.59(3H,m),5.20(2H,s),7.08(1H,s),7.18-7.39(5H,m),7.49(1H,s).
実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造した6-[1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(73mg)、20%水酸化パラジウム-炭素(20mg)、蟻酸(5mL)から標題化合物(40mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.98(3H,m),2.15-2.33(1H,m),2.58(3H,s),3.41(1H,brs),3.45-3.59(1H,m),3.65(1H,dd,J=9.2,5.1Hz),3.98-4.17(4H,m),4.75(1H,brs),7.34(2H,s).
2-[(1R,3S,4R,5R)or(1S,3S,4S,5R)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
(1R*,3S,4R*,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸(352mg)およびトリエチルアミン(0.190mL)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.178mL)を0℃にて加え、室温で30分間撹拌した。反応系に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(200mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加え、60℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた淡黄色固体(328mg)へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.81mL)とエタノール(4.0mL)を加え、混合物を70℃で5時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。反応系に水(2mL)を加えた後、析出物をろ取し、標題化合物(274mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(5H,s),1.39(4H,s),1.47-1.90(2H,m),2.01-2.21(2H,m),2.84-2.94(1H,m),4.02-4.11(1H,m),4.16-4.30(1H,m),4.91-5.20(1H,m),7.64-7.71(1H,m),12.67(1H,brs).
tert-ブチル (1R*,3S,4R*,5R)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(274mg)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(800/200)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(130mg,>99.9%ee,保持時間5.4min)およびtert-ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(127mg,>99.9%ee,保持時間7.5min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AS-H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(850/150)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行った。
実施例2の工程Cと同様にして、実施例159の工程Bで製造したtert-ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(125mg,>99.9%ee,保持時間5.4min)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(173mg)、炭酸ナトリウム(89mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(23mg)から、標題化合物(116mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(5H,s),1.40(4H,s),1.48-1.87(2H,m),2.04-2.23(2H,m),2.46(3H,brs),2.83-2.95(1H,m),4.02-4.14(1H,m),4.16-4.32(1H,m),4.89-5.21(1H,m),7.39-7.51(1H,m),7.77-8.37(1H,m),12.38(1H,brs),12.96(1H,brs).
実施例108と同様にして、実施例159の工程Cで製造したtert-ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)-5-フルオロ-3-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(115mg)とメタノール(2.0mL)、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.581mL)から、標題化合物(66mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.98(3H,m),2.46(3H,s),2.53-2.64(1H,m),3.18-3.25(1H,m),4.20-4.33(2H,m),4.93-5.19(1H,m),7.35(1H,s),8.09(1H,s),8.62(1H,brs),10.04(1H,brs),12.95(1H,brs).
2-[(1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
実施例159の工程Bで製造したtert-ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(125mg,>99.9%ee,保持時間7.5min)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(173mg)、炭酸ナトリウム(89mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)および水(1.5mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(23mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で3時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(108mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(5H,s),1.40(4H,s),1.50-1.87(2H,m),2.04-2.23(2H,m),2.39-2.48(3H,m),2.86-2.95(1H,m),4.03-4.12(1H,m),4.18-4.32(1H,m),4.92-5.18(1H,m),7.37-7.49(1H,m),7.82-8.33(1H,m),12.29-12.47(1H,m),12.88-13.02(1H,m).
実施例160の工程Aで製造したtert-ブチル (1R,3S,4R,5R)or(1S,3S,4S,5R)-5-フルオロ-3-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(105mg)のメタノール溶液(2.0mL)に、室温で撹拌しながら、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.53mL)を加えた。反応系を50℃で30分間加熱撹拌した後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物(65mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-2.00(3H,m),2.46(3H,s),2.51-2.61(1H,m),3.18-3.27(1H,m),4.17-4.33(2H,m),4.93-5.19(1H,m),7.35(1H,s),8.09(1H,s),8.63(1H,brs),9.88(1H,brs),12.92(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+346.
MS(ESI+),found:346.
2-[(2S)-ピペリジン-2-イル]-6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一塩酸塩の製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.93(5H,m),2.23-2.36(1H,m),2.95-3.11(1H,m),3.28-3.34(1H,m),4.22-4.34(1H,m),7.39(1H,s),8.64(1H,s),9.13(1H,brs),9.78(1H,brs),13.04(1H,brs),14.30(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+370.
MS(ESI+),found:370.
6-(5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
ピラゾール(12g)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60% in oil、8.46g)を0℃で撹拌しながら加えた。20分後、ジメチルスルファモイルクロリド(17mL)を滴下し、同温度でさらに1時間撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水(400mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(400mL)で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(25.3g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ2.95(6H,s),6.40(1H,m),7.75(1H,m),7.99(1H,d,J=2.7Hz).
上記で製造したN,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(25.3g)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、-78℃に冷却した。1.6Mn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(99mL)を撹拌しながら滴下した。滴下終了後さらに30分間撹拌した後、ヨードエタン(12.8mL)を滴下した。反応混合物をさらに30分間撹拌した後、室温まで昇温させた。1時間後、析出物により撹拌が困難となったため、テトラヒドロフラン(200mL)を加え、溶解させた。さらに2時間撹拌後、反応混合物を飽和重曹水(600mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(400mL)で2回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(19.8g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H,t,J=7.8Hz),2.94(2H,dd,J=15.0Hz,7.5Hz),3.03(6H,s),6.13(1H,brs),7.55(1H,brs).
上記で製造した5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(19.8g)をテトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(20.8g)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和重曹水に注ぎ込み、酢酸エチル(400mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(26.2g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.97(2H,dd,J=15.0Hz,7.8Hz),3.06(6H,s),7.54(1H,s).
上記で製造した4-ブロモ-5-エチル-N,N-ジメチル-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(13.0g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(12.3g)、酢酸カリウム(13.6g)および1,2-ジメトキシエタン(300mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(3.76g)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、90℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に1:1酢酸エチル/ヘキサン溶液を加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。目的画分を減圧下濃縮し、得られた残渣を室温で終夜放置した。析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物(6.32g)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H,t,J=7.5Hz),1.31(12H,s),3.03(6H,s),3.17(2H,dd,J=15.0,7.5Hz),7.75(1H,s).
上記で製造した5-エチル-N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(658mg)、実施例83の工程Bで製造したtert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(414mg)、炭酸セシウム(1.96g)、1,2-ジメトキシエタン(6mL)および水(2mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(37mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ込み、3:1酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。得られた有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、tert-ブチル (2S)-2-{6-[1-(ジメチルスルファモイル)-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートを白色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-{6-[1-(ジメチルスルファモイル)-5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートのメタノール溶液(10mL)に10%塩酸/メタノール溶液(8mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル(10mL)を加えた。析出した固体をろ取することで、標題化合物(136mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H,t,J=7.6Hz),1.50-1.92(5H,m),2.24-2.33(1H,m),2.87(2H,q,J=7.6Hz),2.96-3.11(1H,m),3.29-3.40(1H,m),4.15-4.29(1H,m),7.32(1H,s),8.09(1H,s),9.06-9.22(1H,m),9.40-9.52(1H,m),12.82(1H,brs).
2-{2-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセトアミドの製造
実施例152の工程Aで製造したエチル {2-[6-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセタート(80mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)およびメタノール(5mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で1M塩酸(2mL)を加え、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(675mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(397mg)、塩化アンモニウム(628mg)およびトリエチルアミン(1.19g)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(20mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(60mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81-2.04(2H,m),2.26-2.69(2H,m),2.50(3H,s),2.91-3.04(1H,m),3.19(1H,d,J=16.4Hz),3.48(1H,d,J=16.4Hz),3.62(1H,brs),3.84(1H,dd,J=9.0,6.2Hz),5.28(2H,s),5.58(2H,brs),7.12-7.24(2H,m),7.24-7.47(4H,m),7.65(1H,s),8.13(1H,brs).
実施例123の工程Hと同様にして、上記で製造した2-{2-[6-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-1-イル}アセトアミド(60mg)、20%水酸化パラジウム-炭素(20mg)、蟻酸(5mL)から標題化合物(22mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.07(4H,m),2.43(3H,s),2.56-2.70(1H,m),2.88-3.05(1H,m),3.15-3.25(2H,m),3.72(1H,brs),7.19(1H,brs),7.32-7.41(2H,m),7.84(1H,brs).
2-[(2R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一トリフルオロ酢酸塩の製造
2-ピペリジン-4-イルエタノール(5.0g)と水(12mL)と2-メチルプロパン-2-オール(9mL)の混合溶液へ、0℃で水酸化ナトリウム(1.6g)を加えた後、反応系を30分間撹拌した。ジ-tert-ブチルジカルボナート(8.5g)を少しずつ加えた後、反応系を終夜室温で撹拌した。反応系を水(100mL)へ注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、標題化合物(8.8g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.23(2H,m),1.50(9H,s),1.59-1.61(6H,m),2.68-2.72(2H,m),3.68-3.73(2H,m),4.08(2H,s).
クロロクロム酸ピリジニウム(125.0g)と酢酸ナトリウム(48.0g)のジクロロメタン(300mL)溶液へtert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(89.0g)のジクロロメタン(150mL)溶液を0℃で加えた。反応系を25℃で3時間撹拌した後、ジエチルエーテル(300mL)を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで不溶物をろ取し、ジエチルエーテル(1000mL)およびジクロロメタン/ジエチルエーテル(1000mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、標題化合物(60.0g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.22(2H,m),1.46(9H,s),1.68-1.72(2H,m),2.08-2.10(1H,m),2.38-2.42(2H,m),2.73-2.77(2H,m),4.06-4.10(2H,m),9.78(1H,s).
tert-ブチル 4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(60g)のジエチルエーテル(150mL)溶液へ、0℃でシアン化ナトリウム(32.4g)水(100mL)溶液と濃塩酸(55mL)を少しずつ加えた。反応系を4時間撹拌した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、標題化合物(67.0g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.24(2H,m),1.50(9H,s),1.79-1.83(5H,m),2.70-2.74(2H,m),3.50-3.54(1H,m),4.11-4.15(2H,m),4.56-4.60(1H,m).
tert-ブチル 4-(2-シアノ-2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(67.0g)とトリエチルアミン(35.0g)のジクロロメタン(500mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(36.3g)のジクロロメタン(200mL)溶液をゆっくり加えた。反応系を室温で2時間撹拌し、氷水(300mL)へ加えた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を濃縮し、標題化合物(80.0g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.22(2H,m),1.48(9H,s),1.73-1.77(3H,m),1.93-1.97(1H,m),2.03-2.07(1H,m),2.72-2.76(2H,m),3.23(3H,s),4.13-4.15(2H,m),5.27-5.29(1H,m).
tert-ブチル 4-{2-シアノ-2-[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート(80.0g)のジクロロメタン(200mL)溶液へトリフルオロ酢酸(137.0g)のジクロロメタン(200mL)溶液を加え、反応系を室温で終夜撹拌した。反応系を濃縮し、残渣へアセトニトリル(200mL)を加えた後、0℃でトリエチルアミン(98.0g)をゆっくり加えた。濃縮し、ジクロロメタンで薄め、混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(13.0g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.62(3H,m),1.80-1.84(3H,m),2.00-2.02(1H,m),2.88-2.92(3H,m),3.23-3.27(1H,m),3.86-3.90(1H,m).
文献(Mi,Y.;Corey,E.J.Tetrahedron Lett.2006,47,2515-2516)と同様に、ジアステレオマー塩法による光学分割を行い、標題化合物を合成した。すなわち、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボニトリル(20.0g)のメタノール(100mL)溶液に0℃で(+)-酒石酸(22.0g)のメタノール(100mL)溶液をゆっくり加えた。反応系を90分間撹拌した後、濃縮し、得られた固体をメタノールから4回結晶化させた。析出物をろ別し、ろ液を濃縮し、残渣に水(150mL)を加えた後、pH8になるまで重曹を加えた。ジクロロメタンで抽出し(200mL×3)、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた白色固体(15.0g)をメタノール(100mL)に溶解し、0℃で(-)-酒石酸(16.5g)のメタノール(100mL)溶液をゆっくり加えた。反応系を90分間撹拌した後、濃縮し、得られた固体をメタノールから4回結晶化させて、(2R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボニトリルの(-)-酒石酸塩(4.0g,>90%ee)を得た。得られた固体に水(50mL)を加えた後、pH8になるまで重曹を加えた。ジクロロメタンで抽出し(100mL×3)、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた白色固体(1.75g)を濃塩酸(50mL)に溶解させて、反応液を終夜加熱還流した。濃縮した後、残渣に水酸化ナトリウム(1.04g)の水(10mL)溶液を0℃でゆっくり加えた。濃縮した後、濃塩酸(5mL)を加えて、再度濃縮した。得られた白色固体をメタノール(10mL)で抽出し、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、標題化合物(0.80g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.72(4H,m),1.88-1.92(1H,m),2.13-2.17(2H,m),3.32-3.36(4H,m),4.43(1H,t,J=9.6Hz),9.89(1H,s),14.15(1H,brs).
実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(200mg)、(2R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸一塩酸塩(173mg)、およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.395mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)溶液へ0℃でO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(413mg)を加えた後、反応系を70℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、(2R)-N-(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドと標題化合物との混合物を得た。上記で製造した(2R)-N-(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドと標題化合物の混合物とエタノール(2.0mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(1.8mL)の混合液を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で1M塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(114mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.52(2H,m),1.52-1.66(2H,m),1.73-1.85(1H,m),1.85-1.94(1H,m),2.19-2.32(1H,m),2.59-2.77(2H,m),2.83-2.97(1H,m),3.03-3.16(1H,m),3.93-4.01(1H,m),7.60(1H,s).
2-[(2R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(110mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(199mg)、炭酸ナトリウム(103mg)、1,2-ジメトキシエタン(2.0mL)および水(1.0mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(26mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で2時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた薄褐色固体(96mg)を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより、2-[(2R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの粗生成物(50mg)を淡褐色固体として得た。上記で製造した2-[(2R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの粗生成物(50mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.020mL)とジ-tert-ブチルジカルボナート(0.034mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル 4-{2-[(2R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(ピラゾール環上のBocの位置は未同定)を淡黄色固体(22mg)として得た。上記で製造したtert-ブチル 4-{2-[(2R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートへ水(0.50mL)とトリフルオロ酢酸(51.6mg)を加えた後、反応系を90℃で30分間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣をメタノール(2mL)と酢酸エチル(2mL)で洗浄し、標題化合物(4.0mg)を橙色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.97(4H,m),2.06-2.29(2H,m),2.36-2.48(4H,m),3.22-3.29(2H,m),3.42-3.79(2H,m),4.67-4.81(1H,m),7.44(1H,s),7.86-8.29(1H,m),9.83(1H,brs),12.68(1H,brs).
2-(2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサ-1-イル)-6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.84-1.90(2H,m),2.72-2.81(2H,m),2.94-2.99(1H,m),3.30-3.38(2H,m),7.43(1H,s),8.63(1H,s),9.88-10.26(3H,m),13.03(1H,brs),14.26(1H,brs).
2-シクロヘキシル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(200mg)、トリエチルアミン(0.19mL)、テトラヒドロフラン(4.0mL)の混合物液に、0℃でシクロヘキサンカルボニルクロリド(0.18mL)を加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮し、5-ブロモ-3-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミドを得た。上記で製造した5-ブロモ-3-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボキサミドへ、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.90mL)とエタノール(2.0mL)を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。水(2mL)を加えた後、析出物をろ取し、標題化合物(252mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14-1.38(3H,m),1.44-1.62(2H,m),1.63-1.95(5H,m),2.55-2.67(1H,m),7.57(1H,s),12.45(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-シクロヘキシルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(250mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(492mg)、炭酸ナトリウム(254mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)と水(2.0mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(65mg)から、標題化合物(158mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11-1.97(10H,m),2.45(3H,s),2.54-2.68(1H,m),7.35(1H,s),7.95(1H,brs),12.20(1H,brs),12.96(1H,brs).
2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例166の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(200mg)、トリエチルアミン(0.19mL)、テトラヒドロフラン(4.0mL)とアセチルクロリド(0.096mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(0.45mL)とエタノール(2.0mL)から、標題化合物(131mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36(3H,s),7.54(1H,s),12.55(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(130mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(327mg)、炭酸ナトリウム(169mg)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)と水(1.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(43mg)から、標題化合物(74mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36(3H,s),2.44(3H,s),7.31(1H,s),7.98(1H,brs),12.30(1H,brs),12.96(1H,brs).
2-{[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(6H,s),2.41(2H,s),2.45(3H,s),3.70(2H,s),4.38(1H,brs),7.36(1H,s),8.01(1H,brs).
2-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
実施例2の工程Bと同様にして、実施例2の工程Aで製造した6-ブロモ-2-(クロロメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(300mg)と2-(メチルアミノ)エタノール(0.172mL)と炭酸カリウム(445mg)とヨウ化ナトリウム(16mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)から、標題化合物(128mg)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22(3H,s),2.52-2.57(2H,m),3.50(2H,t,J=5.5Hz),3.55(2H,s),4.63(1H,s),7.60(1H,s),12.10(1H,brs).
実施例2の工程Cと同様にして、6-ブロモ-2-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(28mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(54mg)、炭酸ナトリウム(28mg)、1,2-ジメトキシエタン(1.0mL)と水(0.5mL)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(7mg)から、標題化合物(10mg)を薄褐色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(3H,s),2.45(3H,s),2.55(2H,t,J=5.6Hz),3.51(2H,t,J=5.6Hz),3.55(2H,s),7.36(1H,s),7.92(1H,brs),12.98(1H,brs).
2-[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一トリフルオロ酢酸塩の製造
文献(Mi,Y.;Corey,E.J.Tetrahedron Lett.2006,47,2515-2516)と同様に、ジアステレオマー塩法による光学分割を行い、標題化合物を合成した。すなわち、実施例164の工程Eで製造した1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボニトリル(20.0g)のメタノール(100mL)溶液に0℃で(+)-酒石酸(22.0g)のメタノール(100mL)溶液をゆっくり加えた。反応系を90分間撹拌した後、濃縮し、得られた固体をメタノールから4回結晶化させて、(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボニトリルの(+)-酒石酸塩(3.0g,>90%ee)を得た。得られた固体に水(50mL)を加えた後、pH8になるまで重曹を加えた。ジクロロメタンで抽出し(100mL×3)、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた白色固体(1.4g)を濃塩酸(50mL)に溶解させて、反応液を終夜加熱還流した。濃縮した後、残渣に水酸化ナトリウム(0.83g)の水(10mL)溶液を0℃でゆっくり加えた。濃縮した後、濃塩酸(5mL)を加えて、再度濃縮した。得られた白色固体をメタノール(10mL)で抽出し、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、標題化合物(1.7g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.88-1.92(5H,m),2.13-2.17(2H,m),3.32-3.36(4H,m),4.43(1H,t,J=9.6Hz),10.01(1H,s),14.10(1H,brs).
実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(600mg)、(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸 一塩酸塩(520mg)、およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(1.19mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液へ0℃でO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.24g)を加えた後、反応系を70℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、(2S)-N-(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドと標題化合物との混合物を得た。上記で製造した(2S)-N-(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドと標題化合物の混合物のエタノール(4.0mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(2.7mL)の混合液を70℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で1M塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(220mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.63(4H,m),1.73-1.94(2H,m),2.18-2.30(1H,m),2.60-2.71(2H,m),2.83-2.97(1H,m),3.04-3.17(1H,m),3.89-4.01(1H,m),7.60(1H,s).
2-[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(210mg)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(571mg)、炭酸ナトリウム(196mg)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)および水(2.0mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(252mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で2時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、2-[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの粗生成物(96mg)を淡褐色固体として得た。上記で製造した2-[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの粗生成物(96mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.039mL)とジ-tert-ブチルジカルボナート(0.065mL)を加えた。反応混合物を50℃で18時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル 4-{2-[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートを淡黄色固体(49mg)(ピラゾール環上のBocの位置は未同定)として得た。上記で製造したtert-ブチル 4-{2-[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートへ水(0.50mL)とトリフルオロ酢酸(50.6mg)を加えた後、反応系を90℃で30分間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を高速液体クロマトグラフィー{カラム:L-column 2 ODS(20mm i.d.×50mm L)、移動相:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液}にて精製した。目的画分を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させることにより、標題化合物(6mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.95(4H,m),2.05-2.25(2H,m),2.36-2.48(4H,m),3.21-3.31(2H,m),3.42-3.56(1H,m),3.59-3.78(1H,m),4.57-4.84(1H,m),7.44(1H,s),7.81-8.44(1H,m),9.81(1H,brs),12.43-13.20(2H,m).
MS(ESI+):[M+H]+342.
MS(ESI+),found:342.
2-[(1R*,6R*)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-4-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタ-4-エン酸(20.0g)、炭酸カリウム(13.2g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)の混合物を15分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、ヨードメタン(9.2g)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ取物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を5%塩酸と飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標題化合物(21.0g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s),2.47-2.58(2H,m),3.75(3H,s),4.40(1H,q,J=6.4Hz),5.07(1H,d,J=5.6Hz),5.13-5.16(2H,m),5.66-5.74(1H,m).
上記で製造したメチル2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタ-4-エノアート(10.5g)のエタノール溶液(50mL)を-20℃に冷却し、3-ブロモプロパ-1-エン(6.1g)と水素化ナトリウム(60% in oil、2.0g)を加え、-20℃で1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、クエンチした。有機物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより、標題化合物(9.9g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H,s),2.59-2.75(2H,m),3.72(3H,s),3.79-4.15(3H,m),5.08-5.36(4H,m),5.74-5.84(2H,m).
上記で製造したメチル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ペンタ-4-エノアート(5.0g)とテトラヒドロフラン(100mL)の混合物に、1M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(60mL)を0℃で加え、同温度で15分間撹拌した。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液で薄めた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することで、標題化合物(3.76g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s),2.35-2.37(2H,m),3.49-3.84(5H,m),5.01-5.18(4H,m),5.69-5.87(2H,m).
上記で製造したtert-ブチル [1-(ヒドロキシメチル)ブタ-3-エン-1-イル]プロパ-2-エン-1-イルカルバマート(15.0g)、トリエチルアミン(19.0g)およびジクロロメタン(150mL)の混合物にN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.7g)を加えた。混合物に4-ニトロベンゾイルクロリド(14.2g)のジクロロメタン溶液(30mL)を滴下し、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で薄め、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(14.1g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s)2.33-2.38(1H,m)2.42-2.47(1H,m),3.73(1H,s),3.84(1H,s),4.38-4.52(3H,m),5.01-5.16(4H,m),5.72-5.79(2H,m),8.19(2H,d,J=8.0Hz),8.26-8.28(2H,m).
上記で製造した2-[(tert-ブトキシカルボニル)(プロパ-2-エン-1-イル)アミノ]ペンタ-4-エン-1-イル4-ニトロベンゾアート(14.0g)のベンゼン溶液(300mL)を窒素雰囲気下15分間加熱還流させた後、10℃に冷却した。Grubbs試薬(1.9g)を10℃で加え、反応混合物を3時間撹拌し、ジメチルスルホキシド(8.6mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(11.3g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.33(9H,m),2.01-2.09(1H,m),2.51-2.56(1H,m),3.60-3.64(1H,m),4.14-4.44(3H,m),4.75-4.79(1H,m),5.69-5.77(2H,m),8.20(2H,d,J=8.4Hz),8.25(2H,s).
上記で製造したtert-ブチル 2-({[(4-ニトロフェニル)カルボニル]オキシ}メチル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(10.0g)を5%ジアゾメタン/ジエチルエーテル(1.4L)に溶解し、10℃で酢酸パラジウム(689mg)を加え、同温度で40分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、tert-ブチル 2-({[(4-ニトロフェニル)カルボニル]オキシ}メチル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラートと標題化合物の混合物を得た。得られた混合物に対し、同様の反応操作を3回繰り返し、標題化合物(8.4g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ0.12-0.15(1H,m),0.69-0.74(1H,m),0.95-1.02(2H,m),1.40(9H,s),1.80-1.97(2H,m),3.39-3.43(1H,m),3.82-3.91(1H,m),4.24-4.48(3H,m),8.16-8.20(2H,m),8.27-8.29(2H,m).
上記で製造したtert-ブチル (1R*,4S*,6R*)-4-({[(4-ニトロフェニル)カルボニル]オキシ}メチル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート(8.2g)とテトラヒドロフラン(70mL)とメタノール(70mL)および水(35mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物(2.7g)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で薄め、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(3.5g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ0.24(1H,brs),0.61-0.64(1H,m),0.88-0.92(2H,m),1.24-1.29(1H,m),1.45(9H,m),1.73(2H,brs),1.88(1H,brs),3.47(1H,brs),3.58-3.61(1H,m),3.67-3.72(1H,m),4.00-4.13(1H,m).
上記で製造したtert-ブチル (1R*,4S*,6R*)-4-(ヒドロキシメチル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート(200mg)とDess-Martin ペルヨージナン(450mg)のジクロロメタン溶液(10mL)を0℃で3時間撹拌した。水(10mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(160mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ0.17-0.27(1H,m),0.67-0.72(1H,m),0.85-1.14(2H,m),1.42-1.48(9H,m),1.66-1.77(1H,m),2.27-2.39(1H,m),3.49-3.89(2H,m),3.97-4.25(1H,m),9.52(1H,s).
上記で製造したtert-ブチル (1R*,4S*,6R*)-4-ホルミル-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート(700mg)のt-ブタノール溶液(20mL)に2-メチルブタ-2-エン(0.5mL)と亜塩素酸ナトリウム(367mg)および1.67Mリン酸二水素一ナトリウム水溶液(1.67mL)を加えた。酸化反応は室温下2時間で進行し、水でクエンチした。5%塩酸でpH4に調整後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(562mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ0.07-0.17(1H,m),0.56-0.62(1H,m),0.88-0.97(1H,m),1.31-1.39(9H,m),1.72-1.76(1H,m),2.16-2.31(1H,m),3.33-3.38(2H,m),3.52-3.63(1H,m),4.02-4.21(1H,m).
実施例82の工程Aと同様にして、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(663mg)、上記で製造した(1R*,4S*,6R*)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-4-カルボン酸(1.09g)、2-メチルプロピル クロロカルボナート(0.584mL)、トリエチルアミン(1.25mL)およびテトラヒドロフラン(12mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(9mL)およびエタノール(12mL)から標題化合物(310mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.18-1.37(13H,m),1.87-2.39(2H,m),3.52-4.59(3H,m),7.57-7.63(1H,m),12.63(1H,brs).
実施例83の工程Cと同様にして、上記で製造したtert-ブチル (1R*,6R*)-4-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシラート(310mg)、tert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(448mg)、炭酸セシウム(711mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(53mg)、1,2-ジメトキシエタン(7.5mL)、水(0.75mL)、4M塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液(2mL)およびメタノール(3mL)から標題化合物(148mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.51-2.27(6H of major,6H of minor,m),2.42-2.47(3H of major,3H of minor,m),3.02-4.03(3H of major,3H of minor,m),7.32(1H of minor,s),7.34(1H of major,s),8.11-8.12(1H of major,1H of minor,m),8.99-9.72(2H of major,2H of minor,m),12.71-12.91(1H of major,1H of minor,m).観測されたジアステレオマーの比は3:2。
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一塩酸塩の製造
(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸(37.8g)のテトラヒドロフラン(375mL)溶液を氷浴下、内温10℃に冷却した。トリエチルアミン(23.0mL)を加え、同温度で10分間撹拌した。混合物に2-メチルプロピル クロロカルボナート(21.4mL)を30分間かけて滴下した(内温は8-13℃)。氷浴を外し、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。その後、反応混合物に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(16.6g)を加え、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温で、さらに8時間撹拌後、酢酸エチル(750mL)および重曹水(750mL)を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、tert-ブチル (2S)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートの粗生成物(18.6g)を白色固体として得た。母液から有機層を分け取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた黄色油状残渣(38g)と上記で製造したtert-ブチル (2S)-2-[(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートの粗生成物(18.6g)を合わせ、エタノール(375mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(188mL)を加えた。混合物を75℃で2時間撹拌後、氷浴下で冷却し、水(125mL)を加えた。内温を4-8℃に保持しながら、6M塩酸(117mL)を加え、pH7に調整した。反応混合物を氷浴下、30分間撹拌し、析出物をろ取することにより、標題化合物(24.8g)を白色固体として得た。光学純度は38.7%eeであった。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD-H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09-1.45(11H,m),1.46-1.58(1H,m),1.60-1.86(2H,m),1.98-2.14(1H,m),3.38-3.53(1H,m),3.75-3.89(1H,m),4.89-5.10(1H,m),7.58(1H,s),12.64(1H,brs).
tert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(10.1g,38.7%ee)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル (2S)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.59g,>99.9%ee,保持時間6.32min)およびtert-ブチル (2R)-2-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.71g,>99.9%ee,保持時間8.6min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD-H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン(700/300/1)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
実施例83の工程Dの結晶化工程で最終的に得られた母液を減圧下濃縮した。残渣にエタノール(7mL)を加え、撹拌しながら80℃に加熱した。水(0.5mL)を加え、得られた溶液を撹拌しながら徐々に室温に冷却した。2時間後、析出した固体をろ取することにより、標題化合物(75mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51-1.92(5H,m),2.25-2.33(1H,m),2.46(3H,s),2.97-3.10(1H,m),3.35-3.39(1H,m),4.16-4.25(1H,m),7.34(1H,s),8.00(1H,brs),9.23(1H,brs),13.02(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+316.
MS(ESI+),found:316.
2-{2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(3H,s),2.39-2.48(5H,m),2.70-2.84(4H,m),3.46(2H,t,J=6.2Hz),4.42(1H,brs),7.33(1H,s),7.67-8.32(1H,m),12.15-13.16(2H,m).
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36-1.62(4H,m),1.77-1.94(2H,m),2.44(3H,s),2.59-2.69(1H,m),2.98-3.08(1H,m),3.60-3.68(1H,m),7.31(1H,s),8.00(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+316.
MS(ESI+),found:316.
2-[(1R,3S,4R,5R)or(1S,3S,4S,5R)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-3-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一塩酸塩の製造
(1R*,3S,4R*,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸(2.65g)およびトリエチルアミン(1.42mL)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液に、2-メチルプロピル クロロカルボナート(1.34mL)を0℃にて加え、室温で30分間撹拌した。反応系に実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(1.88g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加え、60℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、分離した水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた淡黄色固体へ、2M水酸化ナトリウム水溶液(34mL)とエタノール(200mL)を加え、混合物を80℃で8時間撹拌した。0℃で反応系に1M塩酸を加えて中和した。反応系に水(20mL)を加えた後、析出物をろ取し、標題化合物(2.82g)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06-1.45(9H,m),1.50-1.86(2H,m),2.01-2.22(2H,m),2.83-2.95(1H,m),4.03-4.13(1H,m),4.15-4.32(1H,m),4.91-5.20(1H,m),7.57-7.75(1H,m),12.58-12.76(1H,m).
tert-ブチル (1R*,3S,4R*,5R)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(274mg)を高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD(50mm i.d.×500mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(800/200)、流速:80mL/min、カラム温度:30℃)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にてtert-ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(1.39g,>99.9%ee,保持時間7.1min)およびtert-ブチル (1R,3S,4R,5R)or(1S,3S,4S,5R)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(1.40g,99.8%ee,保持時間14.2min)を得た。分析は高速液体クロマトグラフィー(カラム:CHIRALPAK AD-H(4.6mm i.d.×250mm L、ダイセル化学工業製)、移動相:ヘキサン/エタノール(800/200)、流速:1mL/min、カラム温度:30℃、検出220nm)で行なった。
実施例175の工程Bで製造したtert-ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)-3-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(1.40g,99.8%ee,保持時間14.2min)とtert-ブチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(1.94g)、炭酸ナトリウム(1.00g)、1,2-ジメトキシエタン(30mL)および水(15mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(257mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。反応系を100℃で1時間撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル (1R,3S,4R,5R) or (1S,3S,4S,5R)-5-フルオロ-3-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(1.39g)を淡黄色固体として得た。上記で製造したtert-ブチル (1R,3S,4R,5R)or(1S,3S,4S,5R)-5-フルオロ-3-[6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(1.39g)のメタノール溶液(15mL)に、室温で撹拌しながら、5%塩酸/メタノール溶液(15mL)を加えた。反応系を50℃で3時間加熱撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノール(15mL)を加えた後、100℃で水(2mL)をゆっくり加えた。溶液を室温へ冷却し、析出物をろ取し、標題化合物(826mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.96(3H,m),2.46(3H,s),2.53-2.62(1H,m),3.18-3.26(1H,m),4.19-4.31(2H,m),4.93-5.18(1H,m),7.35(1H,s),8.09(1H,s),8.64(1H,brs),9.98(1H,brs),12.94(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+346.
MS(ESI+),found:346.
2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
ペンタン-2,4-ジオン(5.01g)と1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(6.26g)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン(10mL)を加え、氷冷下でtert-ブチルヒドラジン塩酸塩を少量ずつ加えた後、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(7.47g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67(9H,s),2.42(3H,s),2.77(3H,s),7.76(1H,s).
N,N-ジメチルホルムアミド(12.1g)に氷冷下でオキシ塩化リン(25.4g)を少しずつ加え、室温で15分間撹拌した。これに上記で製造した1-(1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン(7.47g)を氷冷下で少しずつ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩の粉末(11.5g)を50℃で少しずつ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物に氷水(200mL)を加え、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化させて、標題化合物(3.02g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.48(3H,s),5.68(1H,s),7.82(1H,s).
上記で製造した(2Z)-3-クロロ-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパ-2-エンニトリル(3.08g)、メチルスルファニルアセタート(2.15g)、水素化ナトリウム(1.47g)、N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.57g)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.39(3H,s),3.68(3H,s),6.53(2H,s),6.65(1H,s),7.46-8.26(1H,m),12.83(1H,brs).
上記で製造したメチル 3-アミノ-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(3.50g)、炭酸カリウム(2.45g)、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(2.43g)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。析出した固体をろ取し、標題化合物(4.98g)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.29(2H,s),2.39(1H,s),3.68-3.75(6H,m),5.16(1.33H,s),5.29(0.67H,s),6.54(2H,s),6.61-6.67(1H,m),6.86-6.94(2H,m),7.10-7.17(0.67H,m),7.21-7.29(1.33H,m),7.72(0.33H,s),8.15(0.67H,s).
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸(488mg)、塩化チオニル(5mL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(23mg)の混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、上記で製造したメチル 3-アミノ-5-[1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートおよびメチル 3-アミノ-5-[1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートの混合物(750mg)、N-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.916mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(534mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.59(4H,m),1.73-1.87(3H,m),2.33(2H,s),2.43(1H,s),2.55-3.11(4H,m),3.54-3.66(1H,m),3.70-3.85(6H,m),5.18(1.33H,s),5.31(0.67H,s),6.84-6.95(2H,m),7.10-7.32(2H,m),7.82(0.33H,s),8.09-8.15(1H,m),8.32(0.67H,s),11.24(1H,s).
上記で製造したメチル 3-[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)アミノ]-5-[1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートおよびメチル 3-[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル)アミノ]-5-[1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-2-カルボキシラートの混合物(500mg)、8M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、およびエタノール(7mL)を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷下6M塩酸(1.4mL)で中和した後、減圧下濃縮した。残渣に塩化アンモニウム(162mg)、トリエチルアミン(0.705mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、室温で5分間撹拌した。反応系に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(235mg)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(205mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応系を水(10mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(316mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.55(4H,m),1.71-1.86(3H,m),2.33(1H,s),2.41-2.45(2H,m),2.55-3.05(4H,m),3.50-3.59(1H,m),3.70-3.76(3H,m),5.18(0.67H,s),5.30(1.33H,s),6.87-6.96(2H,m),7.10-7.50(4H,m),7.72(0.67H,s),8.06-8.11(1H,m),8.17(0.33H,s),11.85(1H,s).
上記で製造したN-{2-カルバモイル-5-[1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-3-イル}-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドおよびN-{2-カルバモイル-5-[1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チオフェン-3-イル}-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドの混合物(200mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、およびエタノール(3mL)を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷下1M塩酸で中和した後、酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮後、固体をろ取し、標題化合物(142mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38-3.14(14H,m),3.72-3.75(3H,m),3.92(1H,t,J=8.9Hz),5.19(1.8H,s),5.32(0.2H,s),6.88-6.96(1.8H,m),7.17(0.2H,d,J=8.5Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.38(0.9H,s),7.45(0.1H,s),7.92(0.1H,s),8.32(0.9H,s).
上記で製造した2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)-6-[1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンおよび2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)-6-[1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの混合物(120mg)、トリフルオロ酢酸(3mL)、メトキシベンゼン(0.3mL)を70℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチル/テトラヒドロフランの混合溶媒(20mL×3)で抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(52mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.63(4H,m),1.69-1.81(1H,m),1.83-1.92(1H,m),2.22-2.34(1H,m),2.46(3H,s),2.55-2.67(2H,m),2.79-2.93(1H,m),3.01-3.15(1H,m),3.86-3.97(1H,m),7.44(1H,s),8.04(1H,s),12.21(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+342.
MS(ESI+),found:342.
6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 一塩酸塩の製造
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.37-2.53(4H,m),2.71-2.86(1H,m),3.62-3.84(2H,m),4.41(1H,dd,J=11.1,4.5Hz),5.77-5.85(1H,m),5.92-6.01(1H,m),7.37(1H,s),7.98(0.6H,brs),8.31(0.4H,brs),9.75(1H,brs),13.06(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+314.
MS(ESI+),found:314.
2-[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 二塩酸塩の製造
ペンタン-2,4-ジオン(10.01g)と1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(12.51g)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン(20mL)を加え、氷冷下でベンジルヒドラジン二塩酸塩(21.46g)を少量ずつ加えた後、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(13.53g)を無色油状物として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.44(3H,s),2.51(3H,s),5.31(2H,s),7.05-7.15(2H,m),7.18-7.40(3H,m),7.89(1H,s).
N,N-ジメチルホルムアミド(17.55g)に氷冷下でオキシ塩化リン(36.8g)を少しずつ加え、室温で15分間撹拌した。これに上記で製造した1-(1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン(12.86g)を氷冷下で少しずつ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。これにヒドロキシルアミン塩酸塩の粉末(33.40g)を50℃で少しずつ加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物に氷水(200mL)を加え、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化させて、標題化合物(6.71g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.37(3H,s),5.33(2H,s),5.57(1H,s),7.03-7.19(5H,m),7.73(1H,s).
上記で製造した(2Z)-3-(1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-クロロプロパ-2-エンニトリル(5.73g)、メチルスルファニルアセタート(2.95g)、水素化ナトリウム(0.80g)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.55g)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.33(3H,s),3.65(3H,s),5.23(2H,s),7.04-7.44(6H,m),7.49(1H,s).
実施例170の工程Aで製造した(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸一塩酸塩(0.62g)の塩化チオニル(4.93mL)溶液中へ、N,N-ジメチルホルムアミド(0.038mL)を加え、室温で24時間撹拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣に実施例178の工程Cで製造したメチル 3-アミノ-5-(1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(704mg)とテトラヒドロフラン(7.0mL)を加えた。反応液に0℃でN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.939mL)を加え、80℃で1日撹拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(481mg)を橙色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43-1.61(4H,m),1.86-1.99(3H,m),2.42(3H,s),2.71-3.18(4H,m),3.47-3.58(1H,m),3.88(3H,s),5.34(2H,s),7.09-7.16(2H,m),7.27-7.38(3H,m),7.75(1H,s),8.18(1H,s),11.35(1H,brs).
メチル 3-{[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イルカルボニル]アミノ}-5-(1-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チオフェン-2-カルボキシラート(480mg)、メタノール(15mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.1mL)の混合溶媒を、60℃で4時間撹拌した。反応混合物に0℃で1M塩酸を加えて中和した後、減圧下濃縮した。残留物に塩化アンモニウム(2.2g)、トリエチルアミン(5.74mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を加え、室温で5分間撹拌した。反応系に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.98g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.39g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応系に水を注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、(2S)-N-[5-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-カルバモイルチオフェン-3-イル]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドの粗生成物(226mg)を黄色固体として得た。(2S)-N-[5-(1-ベンジル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-カルバモイルチオフェン-3-イル]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドの粗生成物へ蟻酸(10mL)と20%水酸化パラジウム-炭素 (50mg)を加え、水素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。更に20%水酸化パラジウム-炭素 (50mg)を加え、水素雰囲気下80℃で3時間撹拌する操作を8回繰り返した(合計の反応時間は27時間、使用した合計の水酸化パラジウム-炭素は450mg)。水酸化パラジウム-炭素をろ取して取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を高速液体クロマトグラフィー{カラム:L-column 2 ODS(20mm i.d.×50mm L)、移動相:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液/0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液}にて精製し、目的画分を減圧下濃縮した。残渣(91mg)へエタノール(1.0mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液(0.38mL)を加え、70℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、白色固体を得た。得られた固体へメタノール(2mL)と4M塩酸/酢酸エチル溶液(2mL)を加えて、室温で30分間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(57mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.92(4H,m),2.09-2.29(2H,m),2.37-2.47(4H,m),3.23-3.39(2H,m),3.44-3.56(1H,m),3.61-3.76(1H,m),4.70-4.81(1H,m),7.44(1H,s),8.10(1H,brs),9.99(1H,brs),12.72(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+342.
MS(ESI+),found:342.
2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)-6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)-1-トリチル-1H-ピラゾール(3.45g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(5.75g)、酢酸カリウム(3.70g)、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(621mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80℃で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(3.81g)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(12H,s),6.99-7.07(6H,m),7.36-7.46(9H,m),7.60(1H,d,J=0.9Hz).
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸一塩酸塩(2.57g)、塩化チオニルド(10mL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(100mg)の混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、実施例1の工程Dで製造した3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド(2.00g)、N-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(4.74mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)および水(50mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、N-(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドを得た。上記で製造したN-(5-ブロモ-2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキサミドのエタノール(10mL)と8M水酸化ナトリウム水溶液(3mL)の混合液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で1M塩酸を加えて中和した後、濃縮した。残渣にメタノール(5mL)を加え、不溶物をろ別し、ろ液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(430mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.65(4H,m),1.73-1.94(2H,m),2.24(1H,dd,J=12.9,7.8Hz),2.56-2.74(2H,m),2.83-2.97(1H,m),3.05-3.17(1H,m),3.97(1H,t,J=8.8Hz),7.60(1H,s).
上記で製造した2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(400mg)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1-トリチル-1H-ピラゾール(889mg)、炭酸セシウム(766mg)、1,2-ジメトキシエタン(10mL)および水(1mL)をフラスコに入れた後、フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(1:1)(48.4mg)を加え、再度フラスコ内雰囲気をアルゴンで置換し、80℃で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンを無色油状物として得た。上記で製造した2-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンのメタノール(4mL)溶液に4M塩酸/酢酸エチル溶液(4mL)を加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル(10mL)および水(10mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(10mL)で洗浄した。得られた水層を飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、目的画分を減圧下濃縮し、標題化合物(3.0mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ0.72-2.20(7H,m),2.46-2.64(1H,m),2.74-3.18(3H,m),3.80-3.92(1H,m),7.42-7.48(1H,m),7.92(1H,s).
以下に記載の遺伝子操作法は、成書(Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年)に記載されている方法または試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
N末端から10~294番目のアミノ酸に相当するN末端Hisタグ付組み換え型ヒトMCM2タンパク質は、大腸菌発現ベクターpET-21にクローニングした。ベクターpET21-HHは、以下の6×Hisタグの合成DNA
5’-TATGCATCATCATCATCATCACGGATCCCATCATCATCATCATCACTGAGC-3’(配列番号1);および
5’-GGCCGCTCAGTGATGATGATGATGATGGGATCCGTGATGATGATGATGATGCA-3’(配列番号2)
をpET-21a(+)(Novagen)のNde I-Not I部位に挿入して作製した。
ヒトMCM2タンパク質のN末端側から10~294番目のアミノ酸をコードする遺伝子「Mcm2(10-294 a.a.)遺伝子」はGenBank accession No.: NM_004526に記載の塩基配列を参照して作製した合成DNA
5’-CGCGGATCCATGGCATCCAGCCCGGCCCA-3’(配列番号3);および
5’-ATTCTTATGCGGCCGCTCACAGCTCCTCCACCAGAGGCA-3’(配列番号4)
をプライマーセットとしHuman testis cDNA library(タカラバイオ)を鋳型として用いたPCR法によりクローニングした。PCR反応はPyrobest(タカラバイオ)を用いて添付のプロトコールに従って実施した。
得られた883 bpの断片を制限酵素BamHIとNotIで消化した後、pET21-HHのBamHI-NotI部位に挿入し、挿入塩基配列を確認して、pET21-HHhMcm2(10-294)プラスミドを得た。pET21-HHhMcm2(10-294)プラスミドは、大腸菌BL21(DE3)細胞株(American Type Culture Collection)に導入した。
上記プラスミドの導入を行った大腸菌細胞を50mg/Lのアンピシリンを含むLB培地(1%トリプトン,0.5%酵母エキス,0.5%塩化ナトリウム)で培養し、1mM IPTGを6時間添加させることでMCM2の発現を誘導させた。MCM2を発現した大腸菌細胞を遠心分離(6000rpm,10min)にて回収し、リン酸緩衝食塩水で洗浄し、-80℃で凍結保存した。凍結保存した上記大腸菌細胞を氷上融解し、Complete EDTA(Roche Diagnostics GmbH,Mannheim,Germany)添加バッファーA(25mM トリス-塩酸塩(pH 7.4),2.7mM 塩化カリウム,137mM 塩化ナトリウム)で懸濁した。懸濁した上記大腸菌細胞を1mg/mL リゾチームで溶菌させ、氷水で冷却しながらInsonator 201M(Kubota)により170Wで30秒間4回超音波処理した。この抽出液を15000rpm、4℃、20分間超遠心して得られた上清を0.22μmフィルターで濾過し無大腸菌細胞細胞抽出液とした。この無大腸菌細胞抽出液をニッケル-NTA Superflow樹脂に通し、通した樹脂をバッファーAで洗浄し、バッファーB(25mM トリス-塩酸塩(pH 7.4),2.7mM 塩化カリウム,137mM 塩化ナトリウム,10% グリセロール,200mM イミダゾール)で溶出させた。この溶出液をAmicon Ultra 4(5K MWCO,Millipore,MA,U.S.A.)を用いて濃縮し、バッファーC(25mM トリス-塩酸塩(pH 7.4),2.7mM 塩化カリウム,137mM 塩化ナトリウム,10% グリセロール,200mM イミダゾール)で平衡化したHiLoad 16/60 Superdex 200pg(GE healthcare, Chalfont St.Giles,UK)を用いたゲル濾過によって精製させた。MCM2タンパクを含む画分を精製サンプルとして濃縮し、-80℃にて凍結保存した。
全長Dbf4と共発現させた全長Cdc7はカルナバイオサイエンス(神戸)にて購入した。Cdc7/Dbf4複合体の酵素活性の検出にはホモジニアス時間分解蛍光法Transcreener ADP assay(Cisbio Inc.,MA,U.S.A)を用いた。酵素反応は、1.0μM ATP,10μg/ml MCM2(試験例1で調製),0.1μg/mlを添加したカイネースバッファー(20mM HEPES pH 7.5,10mM酢酸マグネシウム,1mM ジチオトレイトール)にて行った。ATP加水分解で生じた遊離ADPを、d2標識ADPと競合的にEu3+-Cryptate標識抗ADPモノクローナル抗体で検出し、その生成量を測定した。得られた時間分解蛍光共鳴エネルギー転移のシグナルはEnVision(Perkin Elmer Inc.,MA,U.S.A)で測定した。試験化合物のCdc7に対する阻害率(%)は、下記の式にて算出した。
阻害率(%)=(1-(試験化合物のカウント-ブランク)÷(コントロール-ブランク))×100
化合物非添加条件のCdc7/Dbf4反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにCdc7/Dbf4非添加条件でのカウントをブランクと表記した。
本発明化合物のCdc7キナーゼ阻害率を表2に示す。
本発明化合物の結腸直腸癌細胞Colo205増殖抑制作用は以下のように測定することができる。
ヒト結腸直腸癌細胞Colo205(ATCCより購入)の細胞懸濁液100μl(3,000細胞/穴)を96穴プレートに播き、5%炭酸ガスインキュベーター中37℃で1日培養した。2μMの各被験化合物溶液を100μl添加して3日間培養した。96穴プレートに50μlのCellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay試薬(Promega社)を添加してルミノメーターにて発光量を計測し残存するATP量を細胞量として測定した。細胞非播種ウェルの発光量をブランクとした。被験化合物の細胞増殖に対する阻害率(%)を以下の式で算出した。
阻害率(%)=(1-(被験化合物の発光量-ブランク)÷(対照群の発光量-ブランク))×100
各被験化合物の阻害率を表3に示す。
本発明化合物のヒト結腸直腸癌細胞Colo205におけるMCM2リン酸化抑制作用は以下のように測定することができる。
ヒト結腸直腸癌細胞Colo205(ATCCより購入)の細胞懸濁液500μl(5,0000細胞/穴)を24穴プレートに播き、5%炭酸ガスインキュベーター中37℃で1日培養した。2μMの各被験化合物溶液を500μl添加して8時間培養した。PBSでプレートを洗浄後、Laemmli Sample Buffer(BioRad社)を加え細胞を溶解させ、95℃で5分間処理した。その後SDS-PAGEを行い、iBlotTMゲルトランスファーシステム(Invitrogen社)を用いタンパク質をPVDFメンブレンに転写した。StartingBlock T20 (PBS) Blocking Buffer(Thermo Scientific社)を用いてブロッキングを行い、Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 1(TOYOBO社)にて1000倍に希釈した抗リン酸化MCM2(Ser40/Ser41)(Bethyl Laboratories社A300-788A)にて反応させた。Tween20(Bio-Rad社)を0.05%含むトリス緩衝生理食塩水(BioRad社)にてメンブレンを洗浄後、Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 2(TOYOBO社)にて10000倍に希釈したHRP標識ラビットIgGポリクローナル抗体(Amersham Biosciences社NA9340)にて1時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化MCM2タンパク質をSuperSignal West FemtoMaximum Sensitivity Substrate(Pierce Biotechnology)を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーLAS-1000(富士フィルム)にて検出した。
抗MCM2抗体(Santa Cruzu Biotechnology社sc-9839)およびHRP標識ゴートIgGポリクローナル抗体(Santa Cruzu Biotechnology社sc-2020)を用い上記と同手順でMCM2タンパク質を検出した。
各サンプルのリン酸化MCM2比活性を以下の式で計算した。
リン酸化MCM2比活性=(リン酸化MCM2発光量-バックグラウンド)÷(MCM2発光量-バックグラウンド)
被験化合物のリン酸化MCM2タンパク質阻害率(%)を以下の式で計算し表に示す。
阻害率(%)=(1-被験化合物のリン酸化MCM2比活性÷対照群のリン酸化MCM2比活性)×100
各被験化合物の阻害率を表4に示す。
本発明化合物のヒト結腸直腸癌細胞Colo205担癌マウス腫瘍内リン酸化MCM2阻害作用は以下のように測定することができる。
ヒト結腸直腸癌細胞Colo205を50%マトリゲル溶液に懸濁し、6~7週齢BALB/c系雌ヌードマウス(日本クレア)に5.0×106個ずつ皮下に注入移植した。移植7日後から14日後に生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積=長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が150~600mm3の個体に対し、被験化合物の0.5%メチルセルロース溶液(和光純薬)懸濁液を表に示す用量で経口投与した。被験化合物投与4時間後にエーテル麻酔下で腫瘍を採取し、腫瘍をCell Lysis Buffer(Cell Signaling社)中にてホモジナイズした。BCA Protein assay kit(Thermo Scientific社)を用い腫瘍溶解液中のタンパク質定量を行い、タンパク質量の調製を行った。上記タンパク質溶液についてLaemmli Sample Buffer(BioRad社)を加え95℃にて5分間処理した。
その後SDS-PAGEを行い、iBlot(商標名)ゲルトランスファーシステム(Invitrogen社)を用いタンパク質をPVDFメンブレンに転写した。StartingBlock T20 (PBS) Blocking Buffer(Thermo Scientific社)を用いてブロッキングを行い、Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 1(TOYOBO社)にて1000倍に希釈した抗リン酸化MCM2(Ser40/Ser41)(Bethyl Laboratories社A300-788A)にて反応させた。Tween20(BioRad社)を0.05%含むトリス緩衝生理食塩水(Bio-Rad社)にてメンブレンを洗浄後、Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 2(TOYOBO社)にて10000倍に希釈したHRP標識ラビットIgGポリクローナル抗体(Amersham Biosciences社NA9340)にて1時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化MCM2タンパク質をSuperSignal West FemtoMaximum Sensitivity Substrate(Pierce Biotechnology)を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーLAS-1000(富士フィルム)にて検出した。
抗MCM2抗体(Santa Cruzu Biotechnology社sc-9839)およびHRP標識ゴートIgGポリクローナル抗体(Santa Cruzu Biotechnology社sc-2020)を用い上記と同手順でMCM2タンパク質を検出した。
各サンプルのリン酸化MCM2比活性を以下の式で計算した。
リン酸化MCM2比活性=(リン酸化MCM2発光量-バックグラウンド)÷(MCM2発光量-バックグラウンド)
被験化合物のリン酸化MCM2タンパク質阻害率(%)を以下の式で計算し表に示す。
阻害率(%)=(1-被験化合物のリン酸化MCM2比活性÷対照群のリン酸化MCM2比活性)×100
各被験化合物の阻害率を表5に示す。
本発明化合物のヒト結腸直腸癌細胞Colo205担癌マウスに対する抗腫瘍作用は以下のように測定することができる。
ヒト結腸直腸癌細胞Colo205を50%マトリゲル溶液に懸濁し、6~7週齢BALB/c系雌ヌードマウス(日本クレア)に5.0×106個ずつ皮下に注入移植した。移植7日後から14日後に生着した腫瘍の腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積=長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が200mm3前後の大きさに腫瘍が生着した個体を選び1群あたり5匹を実験に使用した。被験化合物の0.5%メチルセルロース溶液(和光純薬)懸濁液を表1の用量で1日2回、14日間経口投与を行った。投与開始前日と投与終了翌日に腫瘍径を測定し腫瘍体積を算出した。
対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖比率をT/C(%)とし以下の式で算出した。
T/C(%)=(被験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積-被験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積-対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積))×100
各被験化合物のT/Cを表6に示す。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mlに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
Claims (20)
- Xが、硫黄原子であり;かつ
Yが、CHである、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R2が、
置換基を有していてもよい炭化水素基、
置換基を有していてもよい複素環基、または
置換基を有していてもよい非芳香族複素環―カルボニル基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R2が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基 、
(iii)(aa)ハロゲン原子、
(bb)ヒドロキシ基、
(cc)C1-6アルコキシ基、および
(dd)1ないし3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリール基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(iv)C1-6アルコキシ基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(vi)C6-14アリールオキシ基、
(vii)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(viii)C1-6アルキル-カルボニル基、
(ix)シアノ基、
(x)C6-14アリールスルホニル基、
(xi)カルボキシ基、
(xii)C1-6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xiii)オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、および
(xiv)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(b) C1-6アルコキシ基、
(c)(i)(aa)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(bb)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(cc)芳香族複素環基、
(dd)芳香族複素環基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、および
(ee)ヒドロキシ基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(ii)1ないし3個のC7-13アラルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
(iii)1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC6-14アリール基、および
(iv)C3-8シクロアルキル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(d)5または6員芳香族複素環基、
(e)C6-14アリール基、および
(f)アミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基;
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;
(3)(a)ハロゲン原子、
(b)(i)ヒドロキシ基、
(ii)C1-6アルコキシ-カルボニル基、および
(iii)カルバモイル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(c)C6-14アリールオキシ基、
(d)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(e)C1-6アルキル-カルボニル基、
(f)C1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC7-13アラルキル基、
(h)ヒドロキシ基、
(i)カルバモイル基、および
(j)非芳香族複素環基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基;
(4) 1ないし3個のC6-14アリール基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基;
(5) 5または6員芳香族複素環基;
(6) 非芳香族複素環-カルボニル基;または
(7) アミノ基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい4ないし6員非芳香族複素環-C1-6アルキル基;
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6-14アリール基;または
(3)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1-6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - Xが、硫黄原子であり;
Yが、CHであり;かつ
R1が、C1-6アルキル基
である、請求項4記載の化合物またはその塩。 - R1が、C1-6アルキル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、またはその塩。
- 6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-ピペリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、またはその塩。
- 2-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-1-イル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、またはその塩。
- 6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(2S)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、またはその塩。
- 2-[(2S)-ピペリジン-2-イル]-6-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、またはその塩。
- 2-[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- Cell division cycle 7阻害剤である、請求項14記載の医薬。
- 癌の予防または治療剤である、請求項14記載の医薬。
- 哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるCell division cycle 7阻害方法。
- 哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
- Cell division cycle 7阻害剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 癌の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
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Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013536193A (ja) * | 2010-08-11 | 2013-09-19 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ヘテロアリール類およびその使用 |
WO2015115355A1 (ja) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 抗がん剤組成物 |
WO2015167795A1 (en) | 2014-04-28 | 2015-11-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal substituted 3-phenyl-4-fluorobenzoyl pyrazoles |
WO2017172565A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-10-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystalline forms of 2-[(2s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-6-(3-methyl-1h- pyrazol-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3h)-one hemihydrate |
WO2018158898A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of predicting effects of cdc7 inhibitor |
US10221191B2 (en) | 2015-12-22 | 2019-03-05 | SHY Therapeutics LLC | Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease |
WO2019245061A1 (en) | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cancer treatment methods based on tp53 mutation status and hypermutation status |
WO2020017666A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical compositions with a cdc7 inhibitor |
US10588894B2 (en) | 2017-06-21 | 2020-03-17 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
JP2020511542A (ja) * | 2017-05-21 | 2020-04-16 | ゼンジ リサーチ ラボラトリーズZenji Research Laboratories | 抗癌剤としての置換[5,6]シクロ−4(3h)−ピリミジノン |
WO2021015294A2 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Combination therapy for cancer treatment |
JP2021519796A (ja) * | 2018-04-02 | 2021-08-12 | 武田薬品工業株式会社 | 2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル]−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成のためのプロセス |
CN114127077A (zh) * | 2019-08-20 | 2022-03-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用作Cdc7抑制剂的四并环类化合物 |
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Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10174032B2 (en) * | 2014-05-05 | 2019-01-08 | Signalrx Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compound classes for signaling modulation |
WO2017100377A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Zymergen, Inc. | Microbial strain improvement by a htp genomic engineering platform |
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SG11202113212YA (en) * | 2019-05-30 | 2021-12-30 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Tetracyclic compounds as cdc7 inhibitors |
US20230101747A1 (en) * | 2019-12-06 | 2023-03-30 | Schrödinger, Inc. | Cyclic compounds and methods of using same |
US20230365584A1 (en) * | 2020-09-10 | 2023-11-16 | Schrödinger, Inc. | Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer |
JP2023551134A (ja) * | 2020-11-30 | 2023-12-07 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | Cdc7阻害剤としての塩及びその結晶形 |
CN112661770B (zh) * | 2020-12-24 | 2022-11-08 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种化合物及利用其制备取代的[5,6]环-4(3h)-嘧啶酮化合物的方法 |
TW202300150A (zh) * | 2021-03-18 | 2023-01-01 | 美商薛定諤公司 | 環狀化合物及其使用方法 |
TW202330552A (zh) * | 2021-10-13 | 2023-08-01 | 美商雷密克斯醫療公司 | 調節剪接之化合物及方法 |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002026745A1 (fr) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Nippon Soda Co., Ltd. | Composes de thienopyrimidine et leurs sels et procede de preparation |
JP2002105081A (ja) | 2000-07-28 | 2002-04-10 | Nikken Chem Co Ltd | 新規チオフェンニ環化合物 |
WO2002057271A2 (en) | 2000-10-23 | 2002-07-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Thienopyrimidine-based inhibitors of the src family |
US20030096813A1 (en) | 2001-04-20 | 2003-05-22 | Jingrong Cao | Compositions useful as inhibitors of GSK-3 |
WO2004013141A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Astrazeneca Ab | Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity |
WO2005005414A2 (en) * | 2003-07-08 | 2005-01-20 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
WO2005014572A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyrimidylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors |
WO2005095386A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Chiron Corporation | Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents |
WO2007068728A2 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Pfizer Italia Srl | N-substituted pyrrolopyridinones active as kinase inhibitors |
WO2007071621A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors |
WO2007102679A1 (en) | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thienopyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US20090030196A1 (en) | 2006-12-29 | 2009-01-29 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
WO2009059272A1 (en) | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Wyeth | Thienopyrimidines, thienopyridines, and pyrrolopyrimidines as b-raf inhibitors |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA782648B (en) * | 1977-05-23 | 1979-06-27 | Ici Australia Ltd | The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks |
DE19644228A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
AUPO721997A0 (en) | 1997-06-06 | 1997-07-03 | Queensland Institute Of Medical Research, The | Anticancer compounds |
EP1646615B1 (en) | 2003-06-06 | 2009-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters |
CN1823071B (zh) * | 2003-06-11 | 2012-12-19 | 润生有限公司 | 用作钾通道抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物 |
US7279575B2 (en) | 2003-08-08 | 2007-10-09 | Pfizer Italia S.R.L. | Pyrimidylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors |
EP2520652B1 (en) | 2004-04-09 | 2015-06-10 | Genecare Research Institute Co., Ltd | Cancer cell-specific apoptosis-inducing agents that target chromosome stabilization-associates genes |
EP1856128A4 (en) | 2005-01-19 | 2009-12-23 | Merck & Co Inc | MITOTIC INHIBITORS OF KINESIN |
JP2009501217A (ja) | 2005-07-15 | 2009-01-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | 治療薬 |
WO2007026664A1 (ja) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルホンアミド化合物 |
FI20055498A0 (fi) | 2005-09-16 | 2005-09-16 | Biotie Therapies Corp | Sulfonamidijohdannaisia |
WO2008082839A2 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
AR065081A1 (es) | 2007-01-29 | 2009-05-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos de quinazolinona y pirimidona fusionados y composicion farmaceutica |
WO2009001214A2 (en) | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Pfizer Products Inc. | Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
US20110098288A1 (en) | 2008-03-11 | 2011-04-28 | Jeremy Major | Sulfonamides as zap-70 inhibitors |
PE20091928A1 (es) | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
CA2728674A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Signatures and determinants associated with metastasis methods of use thereof |
EP2403857B1 (en) | 2009-03-05 | 2013-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Thienopyrimidine as cdc7 kinase inhibitors |
WO2010126002A1 (ja) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | 塩野義製薬株式会社 | ヘテロ環スルホンアミド化合物を含有する医薬 |
TW201111378A (en) | 2009-09-11 | 2011-04-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins |
EP2475366A1 (en) | 2009-09-11 | 2012-07-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins as anticancer drugs |
JO2978B1 (en) | 2009-12-21 | 2016-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | MGLU2 aids |
-
2011
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2014
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2016
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-
2017
- 2017-04-11 US US15/484,755 patent/US20170209452A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-05-23 HR HRP20190947TT patent/HRP20190947T1/hr unknown
- 2019-07-09 CY CY20191100721T patent/CY1121792T1/el unknown
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002105081A (ja) | 2000-07-28 | 2002-04-10 | Nikken Chem Co Ltd | 新規チオフェンニ環化合物 |
WO2002026745A1 (fr) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Nippon Soda Co., Ltd. | Composes de thienopyrimidine et leurs sels et procede de preparation |
WO2002057271A2 (en) | 2000-10-23 | 2002-07-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Thienopyrimidine-based inhibitors of the src family |
US20030096813A1 (en) | 2001-04-20 | 2003-05-22 | Jingrong Cao | Compositions useful as inhibitors of GSK-3 |
WO2004013141A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Astrazeneca Ab | Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity |
WO2005005414A2 (en) * | 2003-07-08 | 2005-01-20 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
WO2005014572A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyrimidylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors |
WO2005095386A1 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Chiron Corporation | Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents |
WO2007068728A2 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Pfizer Italia Srl | N-substituted pyrrolopyridinones active as kinase inhibitors |
WO2007071621A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Heteroarylpyrrolopyridinones active as kinase inhibitors |
WO2007102679A1 (en) | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thienopyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US20090030196A1 (en) | 2006-12-29 | 2009-01-29 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
WO2009059272A1 (en) | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Wyeth | Thienopyrimidines, thienopyridines, and pyrrolopyrimidines as b-raf inhibitors |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
"Design of Molecules", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, article "IYAKUHIN no KAIHATSU", pages: 163 - 198 |
"Protective Groups in Organic Synthesis", 1980, JOHN WILEY AND SONS |
CANCER RES., vol. 64, no. 19, 2004, pages 7110 - 7116 |
EMBO J., vol. 18, no. 20, 1999, pages 5703 - 5713 |
J BIOL CHEM., vol. 282, no. 1, 2007, pages 208 - 215 |
J CELL PHYSIOL., vol. 190, no. 3, 2002, pages 287 - 296 |
NEOPLASIA, vol. 10, no. 9, 2008, pages 920 - 931 |
ONCOGENE, vol. 27, no. 24, 2008, pages 3475 - 3482 |
See also references of EP2540728A4 |
Cited By (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013536193A (ja) * | 2010-08-11 | 2013-09-19 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ヘテロアリール類およびその使用 |
WO2015115355A1 (ja) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 抗がん剤組成物 |
WO2015167795A1 (en) | 2014-04-28 | 2015-11-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal substituted 3-phenyl-4-fluorobenzoyl pyrazoles |
US10870657B2 (en) | 2015-12-22 | 2020-12-22 | SHY Therapeutics LLC | Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease |
US10221191B2 (en) | 2015-12-22 | 2019-03-05 | SHY Therapeutics LLC | Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease |
US11560390B2 (en) | 2015-12-22 | 2023-01-24 | SHY Therapeutics LLC | Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease |
WO2017172565A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-10-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystalline forms of 2-[(2s)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-6-(3-methyl-1h- pyrazol-4-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3h)-one hemihydrate |
JP2019510033A (ja) * | 2016-03-28 | 2019-04-11 | 武田薬品工業株式会社 | 2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン半水和物の結晶形 |
JP2020143076A (ja) * | 2016-03-28 | 2020-09-10 | 武田薬品工業株式会社 | 2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−2−イル]−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン半水和物の結晶形 |
WO2018158898A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of predicting effects of cdc7 inhibitor |
US11155879B2 (en) | 2017-03-01 | 2021-10-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of predicting effects of CDC7 inhibitor |
JP2020511542A (ja) * | 2017-05-21 | 2020-04-16 | ゼンジ リサーチ ラボラトリーズZenji Research Laboratories | 抗癌剤としての置換[5,6]シクロ−4(3h)−ピリミジノン |
US11213515B1 (en) | 2017-06-21 | 2022-01-04 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
US11541041B1 (en) | 2017-06-21 | 2023-01-03 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, Rasopathies, and fibrotic disease |
US10933054B2 (en) | 2017-06-21 | 2021-03-02 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
US10940139B2 (en) | 2017-06-21 | 2021-03-09 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
US11000515B2 (en) | 2017-06-21 | 2021-05-11 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
US11026930B1 (en) | 2017-06-21 | 2021-06-08 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
US10588894B2 (en) | 2017-06-21 | 2020-03-17 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
JP2021519796A (ja) * | 2018-04-02 | 2021-08-12 | 武田薬品工業株式会社 | 2−[(2S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル]−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成のためのプロセス |
JP7416713B2 (ja) | 2018-04-02 | 2024-01-17 | 武田薬品工業株式会社 | 2-[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-イル]-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンの合成のためのプロセス |
WO2019245061A1 (en) | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cancer treatment methods based on tp53 mutation status and hypermutation status |
WO2020017666A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical compositions with a cdc7 inhibitor |
JP7387710B2 (ja) | 2018-07-19 | 2023-11-28 | 武田薬品工業株式会社 | Cdc7阻害剤を含む医薬組成物 |
JP2021530534A (ja) * | 2018-07-19 | 2021-11-11 | 武田薬品工業株式会社 | Cdc7阻害剤を含む医薬組成物 |
WO2021015294A2 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Combination therapy for cancer treatment |
CN114127077A (zh) * | 2019-08-20 | 2022-03-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用作Cdc7抑制剂的四并环类化合物 |
CN114127077B (zh) * | 2019-08-20 | 2023-08-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用作Cdc7抑制剂的四并环类化合物 |
WO2022167999A1 (en) | 2021-02-08 | 2022-08-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Combination therapy for cancer treatment |
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