WO2011050742A1

WO2011050742A1 - 阿戈美拉汀的新晶型及其制备方法

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Publication number: WO2011050742A1
Application number: PCT/CN2010/078228
Authority: WO
Inventors: 林蒙; 罗君来; 罗斌; 蒋勇; 罗杰; 叶文润
Original assignee: 重庆医药工业研究院有限责任公司
Priority date: 2009-10-29
Filing date: 2010-10-29
Publication date: 2011-05-05
Also published as: CN102050755B; CN102050755A

Description

阿戈美拉汀的新晶型及其制备方法技术领域

本发明涉及有机化学领域和医药领域，具体涉及阿戈美拉汀的三种新晶型及其制备方法，含有这三种新晶型的药物组合物，以及这三种新晶型在用于制造适用于多种适应症药物中的应用。

背景技术

阿戈美拉汀 (Agomelatine) , 化学名为化学名： N-[2-(7-甲氧基- 1 - 萘基）乙基]乙酰胺，结构如式 I所示，可按 EP0447285中公开的方法制备得到。

阿戈美拉汀是褪黑色素 1 , 2 ( MT1 , MT2 ) 受体激动剂，同时也是 5羟色胺 2c ( 5HT2C ) 受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的 5HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的 5HT 浓度，因而没有 5羟色胺再摄取抑制剂类药物和 5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在 MT受体，通过对 MT1和 MT2受体的激动作用，对以下病症如紧张、疲劳、睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环紊乱有改善或治疗作用。在另一活性领域还可用于治疗性功能障碍，具有排卵抑制和免疫调节的性质，并且还可以用于治疗癌症。

阿戈美拉汀属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用 , 因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。阿戈美拉汀具有多晶现象，如专利 US7498465公开的晶型 II, 其在 CuKa源的 X-射线粉末衍射图谱中具有 2Θ值为 6.30。、 9.26。、 10.50。、 12.65。、 13.29。、 15.34。、 15.81。、 17.15。、 18.03。、 18.60。、 19.01°, 20.09。、 20.44。、 20.97、 21.18° 处有特征吸收峰； US7498466公开了 II型晶其在 X-射线粉末衍射图语 2Θ值为 9.26、 10.50、 15.34、 17.15处有吸收峰，专利 CN1907957 公开的晶型 III, 其在 CuKa源的 X-射线粉末衍射图谱中在 2Θ值为 10.52。、 12.92。、 16.15。、 19.20。、 23.33。、 25.07。等处具有特征吸峰; 专利 CN1907957公开的晶型 IV , 其在 CuKa源的 X-射线粉末衍射图谱中在 2Θ值为 5.04。、 10.16。、 17.41。、 18.03。、 18.81。、 24.27。等处具有特征吸峰；专利 CN1907958公开的晶型 V , 其在 CuKa源的 X-射线粉末衍射图谱中在 2Θ值为 9.84°、 17.95°、 18.88°、 20.99° 、 23.07°、 24.28°等处具有特征吸峰；专利 US20090069434公开的晶型 VI，其在 CuKa源的 X-射线粉末衍射图谱中在 2Θ值 5.73°、 10.22°、 20.10°、 23.69°、 29.48。处有特征吸峰。本发明人对阿戈美拉汀晶型的研究过程中，惊喜的制备出了阿戈美拉汀的三种新晶型，它具有明显的区别于现有晶型的 X-射线粉末衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良，适于用于多种制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供阿戈美拉汀的三种新晶型，分别定义为阿戈美拉汀的晶型八、晶型 B和晶型 C。这些晶型稳定、适合用于多种制剂、且制备工艺简便、工业实用性强。

本发明的阿戈美拉汀晶型 A, 其 X-射线粉末衍射图谱的特征为：在 2Θ值约为 12.0。、 17.6。、 18.4。、 18.7。、 19.7。、 19.9。、 20.6。、 21.9°、 22.7°、 23.1°、 27.2°、 25.5°的位置对应有特征衍射峰。

本发明的阿戈美拉汀晶型 A具有基本上如图 1所示的 X-射线粉末衍射图谱。

本发明的阿戈美拉汀晶型 B, 其 X-射线粉末衍射图谱的特征为：在 2Θ值约为 6.5。、 9.4。、 12.7。、 13.4。、 17.2。、 18.7。、 19.1。、 20.1。、 22.2。、 24.3。、 25.5。、 26.0。的位置对应有特征衍射峰。

本发明的阿戈美拉汀晶型 B具有基本上如图 2所示的 X-射线粉末衍射图谱。

本发明的阿戈美拉汀晶型 C, 其 X-射线粉末衍射图谱的特征为：在 2Θ值约为 9.3。、 10.6。、 11.3。、 12.7。、 15.3。、 15.8、 17.1。、 18.6。、 19.0。、 20.0。、 20.4。、 22.1。、 23.5。、 23.8。、 24.1。、 25.2。、 25.9。的位置对应有特征衍射峰。

本发明的阿戈美拉汀晶型 C具有基本上如图 3所示的 X-射线粉末衍射图谱。本发明提供的阿戈美拉汀晶型 A、晶型 B和晶型 C, 其含量 (质量含量)一般大于 70%, 优选大于 80%, 最优选大于 90%。

本发明的阿戈美拉汀的晶型，其 X-射线粉末衍射分析测试是在环境温度及环境湿度下，经日本岛津 X D-6000型 X-射线衍射仪的 CuKa源 (a = 1.5406A)测定完成的。 "环境温度"一般是 0〜40°C ; "环境湿度"一般是 30%〜80%的相对湿度。

本发明提供的阿戈美拉汀晶型 A、 B和 C的 X-射线粉末衍射图谱列于附图中。 "晶型具有 X-射线粉末衍射图语"是指所述晶型基本上具有如所述 X-射线粉末衍射图谱显示的整体形貌；本领域技术人员可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素 (如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的 X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。因此，本文中 X-射线粉末衍射图谱中衍射峰 2Θ值要考虑 ±0.2°的实验误差。

本文中所说的 "反溶性溶剂 "或"反溶性烃类溶剂 "是指阿戈美拉汀难溶于其中或在其中溶解性较差的溶剂。

本发明提供了阿戈美拉汀上述三种晶型的制备方法。

本发明提供了一种阿戈美拉汀晶型 A的制备方法，该方法包括将阿戈美拉汀溶解于液态含水的有机溶剂中，然后在 10°C以下析晶，其中有机溶剂对阿戈美拉汀具有较好的溶解性，并且与水的体积比大于或等于 1:5。该方法具体包括以下步骤：

1 )、将阿戈美拉汀溶于液态含水的有机溶剂中，得到阿戈美拉汀溶液，其中有机溶剂与水的体积比大于或等于 1:5;

2 )、冷却阿戈美拉汀溶液，至内温 10°C以下析晶；

3 )、可选的，将析出的晶体通过过滤或离心进行分离；

4 )、可选的，将所分离的晶体进行干燥。

在上述方法中，步骤 1 )所述的有机溶剂对阿戈美拉汀具有较好的溶解性，包括醇类、酮类、酯类、腈类、羧酸类、酰胺类、砜类溶剂或它们的混合物，其中所说的醇类优选低级一元醇，包括甲醇、乙醇或异丙醇；酮类包括丙酮或 2-丁酮；酯类包括乙酸乙酯、乙酸甲酯；腈类包括乙腈或丁二腈；羧酸类优选低级一元羧酸，包括甲酸或乙酸；酰胺类包括 N，N-二甲基甲酰胺或 N，N-二甲基乙酰胺；砜类包括二甲亚砜。所述有机溶剂与水的体积比优选大于或等于 1:2，更优选大于或等于 1:1 ,最优选大于或等于 1 : 0.5,但是该体积比最好不大于 200: 1。特别优选的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或它们的混合溶剂，其中甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈或它们的混合物与水的体积比大于或等于 1 :1 , 优选大于或等于 1 :0.5。

步骤 2 )析晶可以在静置条件或搅拌条件下进行，析晶温度优选 -20〜10°C , 更优选 -10〜10°C。步骤 3 )所述的干燥，其干燥温度一般为 20〜100°C , 优选 40〜80°C ; 可以常压干燥，也可以减压干燥，减压时真空度一般是 300〜760mmHg, 优选 600〜760mmHg。

本发明的阿戈美拉汀晶型 A还可以如下制备：该方法包括将阿戈美拉汀在能使其在环境温度下充分溶解的非烃类液态有机溶剂中溶解，然后将所形成的溶液与反溶性溶剂混合，在 10°C以下析晶，并且当所述非烃类液态有机溶剂是乙酸时，所述反溶性溶剂不包括水。在一个优选的实施方案中，所述反溶性溶剂与所述非烃类液态有机溶剂的体积比小于 20:1。具体而言，该方法包括以下步骤：

1 )、将阿戈美拉汀溶于能使其在环境温度下充分溶解的非烃类液态有机溶剂中，得到阿戈美拉汀溶液；

2 )、在所述阿戈美拉汀溶液中加入反溶性溶剂，或将所述阿戈美拉汀溶液加入反溶性溶剂中，控制内温在 10°C以下析晶；

3 )、可选的，将析出的晶体通过过滤或离心进行分离；

4 )、可选的，将所分离的晶体进行干燥。

在上述方法中，步骤 1 )所述的能使阿戈美拉汀在环境温度下充分溶解的非烃类液态有机溶剂包括酮类、酯类、醚类、醇类、腈类、卤代烷类、羧酸类、酰胺类、砜类等溶剂，如丙酮、 2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、甲酸、乙酸、 N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物。

步骤 2 ) 中所述的反溶性溶剂如上文所述是指阿戈美拉汀难溶于其中或在其中溶解性较差的溶剂，包括水、乙醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物。而且，如果所述非烃类液态有机溶剂为乙酸，则反溶性溶剂不为水。所述反溶性溶剂与所述非烃类液态有机溶剂的体积比优选在小于 20:1 至 0.5:1 之间，更优选在 15: 1至 3: 1之间。所述的析晶可以在静置条件或搅拌条件下进行，析晶温度优选 -20〜10°C , 更优选 -10〜10°C。

步骤 3 )所述的干燥，其干燥温度一般为 20〜100°C ,优选 40〜80°C；可以常压干燥，也可以减压干燥，减压时真空度一般是 300〜760mmHg, 优选 600〜760mmHg。本文所述的烃类是指只含有碳、氢元素的烃类。

本发明还提供了一种阿戈美拉汀晶型 B的制备方法，该方法包括将阿戈美拉汀溶解于烃类溶剂中，与反溶性烃类溶剂混合之后，在

10°C以上析晶出来。该方法具体包括以下步骤：

1 )、将阿戈美拉汀溶于烃类溶剂中，溶解温度一般为 20〜60°C , 得到阿戈美拉汀溶液；

2 )将所述阿戈美拉汀溶液与反溶性烃类溶剂混合，进行析晶，析晶温度一般为 10〜50 °C , 优选 15〜35 ；

3 )、可选的，将析出的晶体通过过滤滤或离心进行分离； 4 )、可选的，将所分离的晶体进行干燥。

在上述方法中，步骤 1 )中所述的烃类溶剂优选芳香烃类，包括苯、甲苯、二甲苯、乙苯、多乙苯、丙苯、异丙苯、混苯等或它们的混合物，更优选苯、甲苯及它们的混合物。步骤 2 ) 中所述的反溶性烃类溶剂优选脂族烃类，包括正己烷、环己烷、环戊烷、 2-甲基戊烷、 3-甲基戊烷、正庚烷、辛烷等或其混合物，其中优选正己烷、环己烷。在优选的实施方案中，所述反溶性烃类溶剂与烃类溶剂的体积比小于 20:1 , 优选在小于 20:1至 0.5:1之间，更优选在 15:1至 3:1之间。所述的析晶可以在静置或搅拌的条件下进行。步骤 4 ) 中所述的干燥，其干燥温度一般为 20〜100°C , 优选 30〜70°C ; 可以常压干燥，也可以减压干燥，减压时真空度一般是 300〜760mmHg , 优选 600〜760mmHg。

本发明还提供了一种阿戈美拉汀晶型 C的制备方法，该方法包括将阿戈美拉汀熔化，再加入到反溶性溶剂中使其结晶出来。该方法具体包括以下步骤：

1 )、将阿戈美拉汀（包括干品或湿品)加热至完全熔化，熔化温度一般为 100〜150°C , 优选 110〜120°C ;

2 )、将熔化的阿戈美拉汀加入到反溶性溶剂中析晶，析晶温度一般为 10〜50°C ;

3 )、可选的，将析出的晶体通过滤或离心进行分离；

4 )、可选的，将所分离的晶体进行干燥。

在上述方法中，步骤 2 ) 中所述的反溶性溶剂包括水、醚类如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、或脂族烃类如正己烷、环己烷、环戊烷、正庚烷等或其混合物，其中优选水、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷。所述的析晶可以在静置或搅拌条件下进行。步骤 4 ) 中所述的干燥，其干燥温度一般为 20〜100°C , 优选 30-70 °C ; 可以常压干燥，也可以减压干燥，减压时真空度一般是

300〜760mmHg, 优选 600〜760mmHg。

为了考察本发明的三种阿戈美拉汀晶型的稳定性，进行影响因素试验，试验结果示于下表：

上述试验表明，本发明的阿戈美拉汀晶型 A、 B和 C具有稳定的物理化学性质稳定，适于长期贮存和应用于制剂的制造。

本发明的目的之一还提供含有阿戈美拉汀晶型 A、 B或 C的药物组合物。

为了实现该目的，本发明的药物组合物，包含有效治疗量的阿戈美拉汀晶型 A、 B或 C和药用辅料，并且可以按制药领域熟知的方式进行制备，一般是将治疗有效量的阿戈美拉汀晶型 A、 B或 C与一种或多种药用辅料混合或接触制成期望的剂型。

本发明的又一目的是提供了将阿戈美拉汀晶型 A、 B或 C用于制造治疗中枢神经系统疾病和微循环疾病药物的应用。其中所述的中枢神经系统和^盾环疾病包括紧张、疲劳、睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环紊乱；另一方面还可用于治疗性功能障碍，具有排卵抑制和免疫调节的性质，并且还可以用于治疗癌症；其中优选睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、忧郁症。优选地，阿戈美拉汀晶型八、 B或 C用于制造治疗中枢神经系统疾病药物中。

本发明所述的含有阿戈美拉汀晶型 A、 B或 C药物组合物或制剂，其剂型包括：片剂、糖衣丸、颗粒剂、舌下片、胶嚢、锭剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用混悬剂和可崩解糊剂等适于口服、肠道外 (静脉内或皮下)或经鼻使用的剂型。

上述组合物或制剂的适用剂量根据紊乱的性质和严重性、给药途径和患者的年龄、体重等进行调解，在每天 O.lmg至 lg之间变化，一次或多次给药。

本发明的药物组合物为固体口服制剂时可含有常用的辅料，诸如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，必要时可对片剂进行包衣。

所述的填充剂一般包括二氧化硅、乳糖、麦芽糖糊精合剂、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、淀粉等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选二氧化硅、乳糖、麦芽糖糊精合剂、预胶化淀粉、甘露醇。

所述的崩解剂一般包括淀粉羟乙酸钠、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为淀粉羟乙酸 ]、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮。

所述的粘合剂一般包括聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选聚维酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素。

所述的润滑剂一般包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、硅酸铝、硬脂酰胺、滑石粉、固体乙二醇、二氧化硅。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸、硬脂酸镁、镁硬脂酸钙。

如果需要的话，还可以向本发明药物组合物中添加其他辅料，如甜味剂、着色剂、掩味剂、稳定剂等。

可以按照制备口服固体制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明的药物组合物，如：湿法制粒压片、粉末直接压片、制粒后装胶嚢。使用常规的包衣装置，可将本药物组合物包膜，制成薄膜衣片剂或糖衣片剂。包衣基质包括纤维素类、丙烯酸树脂类、糖类，如羟丙级甲基纤维素、 Eudragit L、蔗糖。该包衣基质中还可添加增塑剂、抗粘剂、遮光剂。本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、包封步骤或制片步骤以及包衣步骤（如果需要的话）以常规剂量形式得到，通常为片剂或表面包衣的片剂、散剂、颗粒剂、表面包衣的颗粒剂或胶嚢剂量形式。所说的片剂包括常规片，緩释片、口含片、口腔崩解片、咀嚼片、泡腾片等。

本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。如片剂可采用湿法造粒压片和干粉直接压片法。

经实验证明，本发明提供的阿戈美拉汀晶型 A、 B和 C制剂在制备和贮存中具有良好的稳定性与活性。

综上所述，本发明提供的阿戈美拉汀晶型 A、 B和 C明显区别于现有晶形，是阿戈美拉汀新的晶体形态。它们具有简便的制备方法，良好的稳定性和制剂适应性等优点，具有工业化实用性。

附图说明

图 1是阿戈美拉汀晶型 A的 X-射线衍射图。

图 2是阿戈美拉汀晶型 B的 X-射线衍射图。

图 3是阿戈美拉汀晶型 C的 X-射线衍射图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明作进一步说明 ,可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明 , 但不以任何方式限制本发明的范围。实施例 1

阿戈美拉汀晶型 A的制备

在 100ml反应瓶中，将 5g阿戈美拉汀室温下溶于 15ml乙醇中，溶解后冷却至内温 0〜5°C , 搅拌下加入到 60ml水中，加入过程中控制内温 -5〜5°C , 滴加完毕后在 -5〜5°C下继续析晶约 1.5h; 过滤；滤饼在 50〜60°C下干燥，得阿戈美拉汀晶型 A。将得到的晶型做 X-射线粉末衍射，其衍射图谱见图 1 , 其 2Θ值如下表（相对强度取值大于等于 10% )。

2Θ角（° ) 实测值 d(A) 实测值强度（％)

7.395 26

11.29° 5.034 28

17.60° 4.806 22

18.45° 4.750 10

18.68° 4.511 87

19.66° 4.462 100

19.89° 4.308 17

20.60° 4.064 20

21.85° 3.923 13

22.65° 3.851 15

23.07° 3.495 23

25.47°

实施例 2

阿戈美拉汀晶型 A的制备

在 100ml反应瓶中，将 5g阿戈美拉汀室温下溶于 15ml二氯甲烷中，溶解后冷却内温至 0〜5°C , 搅拌下加入到 8ml乙醚中，加入过程中控制内温 -10〜- 5°C ,滴加完毕后在 -10〜- 5°C下继续析晶约 lh;过滤；滤饼在 35〜45°C下干燥，干燥品做 X-射线粉末衍射。结果具有基本上如图 1所示的 X粉末衍射图谱，证实是阿戈美拉汀晶型。实施例 3

阿戈美拉汀晶型 A的制备

在 250ml反应瓶中，将 10g阿戈美拉汀室温下溶于 30ml丙酮中，溶解后冷却内温至 -5〜0°C ,搅拌下向其中加入 150ml已冷至 0〜5°C水，在加入过程中控制内温 0〜5°C , 然后再在 0〜5°C下析晶约 2h; 过滤；滤饼在 50〜55°C下减压 (真空度 700〜750mmHg)干燥。干燥品经 X-射线粉末衍射确认为阿戈美拉汀晶型 A (在误差范围内）。实施例 4

阿戈美拉汀晶型 A的制备

将阿戈美拉汀 40g在乙醇 80ml和乙酸 80ml的混合溶剂中加热溶解，水浴下搅拌降温，当内温降至 10°C以下时，搅拌下加入水 2000ml，加入过程中控制内温 0〜10°C , 然后继续在 0〜10°C下搅拌析晶约 lh; 过滤；滤饼在 50°C〜60°C下干燥。干燥品经 X-射线粉末衍射确认为阿戈美拉汀晶型 A (在误差范围内）。实施例 5

阿戈美拉汀晶型 A的制备

将阿戈美拉汀 10g在甲醇 30ml和 30ml水的混合溶剂溶解，水浴下搅拌降温，当内温降至 6°C时有固体析出，继续在 0〜5°C搅拌约 lh; 过滤；干燥。经 X-射线粉末衍射确认为阿戈美拉汀晶型 A (在误差范围内）。实施例 6

阿戈美拉汀晶型 A的制备

将阿戈美拉汀 12g在丙酮 30ml和 15ml水的混合溶剂溶解，水盐浴下搅拌降温，当内温降至 6°C时有固体析出，继续在 0〜6°C搅拌约 3h; 过滤；干燥。经 X-射线粉末衍射确认为阿戈美拉汀晶型 A (在误差范围内）。实施例 7

阿戈美拉汀晶型 A的制备

将阿戈美拉汀 15g在乙腈 50ml和 10ml水的混合溶剂溶解，水盐浴下搅拌降温，当内温降至 -3 °C时有固体析出，继续在 -10〜0°C搅拌约 lh; 过滤；干燥。经 X-射线粉末衍射确认为阿戈美拉汀晶型 A (在误差范围内）。实施例 8

阿戈美拉汀晶型 A的制备

将阿戈美拉汀 20g在甲醇 10ml、乙醇 20ml和 5ml水的混合溶剂溶解，水盐浴下搅拌降温，当内温降至 5°C时有固体析出，继续在 0〜10°C搅拌约 1.5h; 过滤；干燥。经 X-射线粉末衍射确认为阿戈美拉汀晶型 A (在误差范围内）。实施例 9~16

阿戈美拉汀晶型 A的制备

按上述实施例 2 的操作方法，换用不同的溶剂和析晶温度，制备得阿戈美拉汀晶型 A。

实施例 9〜16得到的晶型经 X粉末^ "射测试确认为晶型 A。实施例 17

阿戈美拉汀晶型 B的制备

在 250ml反应瓶中，将阿戈美拉汀 10g在 60ml苯中溶清，搅拌下将其滴入 180ml正己烷中，保持内温 15〜20°C析晶约 2h; 过滤；滤饼在 60〜70°C下减压干燥，得阿戈美拉汀晶型 B。将晶型 B做 X-射线粉末衍射，衍射图谱见图 2。其 2Θ值如下表（相对强度取值大于等于 10% )。

实施例 18

阿戈美拉汀晶型 B的制备

在 100ml反应瓶中，将阿戈美拉汀 5g在甲苯 15ml中室温溶清，搅拌下使其滴入 45ml环己烷，保持内温 25〜35°C析晶约 4h; 过滤；滤饼在 70〜80°C下减压干燥，干燥品经 X-射线粉末衍射测试在误差范围内确认为阿戈美拉汀晶型 B。实施例 19

阿戈美拉汀晶型 C的制备

将阿戈美拉汀 5g在 110°C完全融化，迅速加入到 30〜40°C的 20ml 水中结晶 5h; 分离固体； 60〜70°C下减压干燥，得阿戈美拉汀晶型 C。将阿戈美拉汀晶型 C做 X-射线粉末衍射，其衍射图谱见图 3。其 2Θ 值如下表（相对强度取值大于等于 10% )。

24.15° 3.683 38

25.21° 3.530 16

25.86° 3.442 23 实施例 20

阿戈美拉汀晶型 C的制备将阿戈美拉汀 3g在 115°C完全融化，迅速加入到 20〜25°C的 20ml环己烷中结晶 3h;分离固体； 30〜40°C下减压干燥，干燥品做 X-射线粉末衍射，在误差范围内确认为阿戈美拉汀晶型 C。实施例 21

阿戈美拉汀晶型 C的制备将阿戈美拉汀 5g在 113°C完全融化，迅速加入到 15〜20°C的 25ml 甲基叔丁基醚中结晶 3h; 分离固体； 40〜50°C下减压干燥，干燥品做 X-射线粉末衍射，在误差范围内确认为阿戈美拉汀晶型 C。实施例 22

药物组合物

制备 1000片片剂的处方，每片含有 25mg的剂量:

阿戈美拉汀晶型 A

乳糖一水化合物

硬脂酸镁

玉米淀粉

麦芽糖糊精合剂

无水胶体二氧化硅

A型淀粉羟乙酸钠

硬脂酸实施例 23

药物组合物

制备 1000片片剂的处方，每片含有 25mg的剂量:

阿戈美拉汀晶型 B 25g 预胶化淀粉 67g 硬月旨酸镁 1.8g 玉米淀粉 22g 麦芽糖糊精合剂 8g 无水胶体二氧化硅 0.4g

A型淀粉羟乙酸 ] 6g 实施例 24

药物组合物

制备 1000片片剂的处方，每片含有 25mg的剂量：

阿戈美拉汀晶型 C 25g 乳糖一水化合物 62g 镁硬脂酸钙 1.5g 微晶纤维素 6g 无水胶体二氧化硅 0.3g 羧甲基纤维素钠 28g 硬脂酸 2.5g 前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在下述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和 /或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。并且，本文中针对同一特征所公开的数值或数据范围可以合理组合。

Claims

权利要求

1、阿戈美拉汀晶型 A, 其特征在于：其 X-射线粉末衍射图谱在 2Θ值为 12.0。、 17.6。、 18.4。、 18.7。、 19.7。、 19.9。、 20.6。、 21.9。、 22.7°、 23.1°、 27.2°、 25.5°的位置对应有特征衍射峰。

2、阿戈美拉汀晶型 B, 其特征在于：其 X-射线粉末衍射图谱在 2Θ值为 6.5。、 9.4。、 12.7。、 13.4。、 17.2。、 18.7。、 19.1。、 20.1。、 111。、 24.3。、 25.5。、 26.0。的位置对应有特征衍射峰。

3、阿戈美拉汀晶型 C, 其特征在于：其 X-射线粉末衍射图谱在 2Θ值为 9.3⁰、 10.6。、 11.3。、 12.7。、 15.3。、 15.8、 17.1。、 18.6。、 19.0。、 20.0。、 20.4。、 22.1。、 23.5。、 23.8。、 24.1。、 25.2。、 25.9。的位置对应有特征衍射峰。

4、一种阿戈美拉汀晶型 Α的制备方法，该方法包括将阿戈美拉汀溶解于液态含水的有机溶剂中，然后在 10°C以下析晶，其中所述有机溶剂对阿戈美拉汀具有好的溶解性 ,优选包括醇类如低级一元醇、酮类、酯类、腈类、羧酸类、酰胺类、砜类溶剂或它们的混合物，所述有机溶剂与水的体积比大于或等于 1 :5 , 优选大于或等于 1 : 2, 更优选大于或等于 1 : 1 , 最优选大于或等于 1 : 0.5。

5、如权利要求 4所述的方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲酸、乙酸、 N，N-二甲基甲酰胺、 N，N- 二甲基乙酰胺、二甲亚砜或它们的混合物。

6、一种阿戈美拉汀晶型 A的制备方法，该方法包括将阿戈美拉汀在能使其在环境温度下充分溶解的非烃类液态有机溶剂中溶解，然后与反溶性溶剂混合，在 10°C以下析晶，并且当所述非烃类液态有机溶剂是乙酸时，所述反溶性溶剂不包括水。

7、如权利要求 6所述的方法，其中所述反溶性溶剂与所述非烃类液态有机溶剂的体积比小于 20: 1。

8、如权利要求 6或 7所述的方法，其中所述非烃类液态有机溶剂选自酮类如丙酮、 2-丁酮、酯类如乙酸乙酯、乙酸甲酯、醚类如四氢呋喃、二氧六环、醇类如乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、腈类如乙腈、 1¾代烷类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、羧酸类如甲酸、乙酸、酰胺类如 N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、砜类如二甲亚砜或它们的混合物；所说的反溶性溶剂为水、乙醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或它们的混合物。

9、一种阿戈美拉汀晶型 B的制备方法，该方法包括将阿戈美拉汀溶解于烃类溶剂中，再与反溶性烃类溶剂混合，使其在 10°C以上析晶出来。

10、如权利要求 9所述的方法，其中所说烃类溶剂为芳香烃类溶剂，优选选自苯、甲苯、二甲苯、乙苯、多乙苯、丙苯、异丙苯、混苯等或它们的混合物，更优选苯、甲苯及它们的混合物；所说的反溶性烃类溶剂为脂族烃类溶剂，优选选自正己烷、环己烷、环戊烷、 2-甲基戊烷、 3-甲基戊烷、正庚烷、辛烷或其混合物，更优选正己烷或环己烷。

11、一种阿戈美拉汀晶型 C的制备方法，该方法包括将阿戈美拉汀熔化，再加入到反溶性溶剂中使其结晶出来。

12、如权利要求 11所述的方法，其中所说反溶性溶剂包括水、醚类如乙醚、异丙醚、甲基、叔丁基醚、乙二醇二甲醚、脂族烃类溶剂如正己烷、环己烷、环戊烷、正庚烷等或其混合物，优选水、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷或环己烷。

13、一种药物组合物，包含阿戈美拉汀晶型 A、 B或 C和药用辅料。

14、阿戈美拉汀晶型八、 B或 C作为活性成分用于制造治疗以下疾病药物中的应用：紧张、疲劳、睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环紊乱、性功能障碍、免疫功能失调、排卵抑制和癌症。