WO2011047515A1 - 茚并异喹啉酮衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

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向华
王天麟
肖红
尤启冬
姚瑶
李骁博
廖清江
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中国药科大学
南京医科大学附属脑科医院
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • This invention relates to the field of medicinal chemistry and organic chemistry, and in particular to a class of indoloisoquinolinone derivatives.
  • These compounds can be used to treat a variety of medical indications associated with postmenopausal syndrome, as well as uterine fibrosis and arterial smooth muscle cell proliferation, particularly for the treatment of ER-(+) breast cancer.
  • these compounds can also be used in the treatment of glioma and lung cancer, and have a inhibitory effect on tumor metastasis.
  • Postmenopausal syndrome refers to a variety of pathological conditions caused by a decrease in estrogen secretion when a woman is at or has completed a physiological metamorphosis, ie, menopause. Its main manifestations are: osteoporosis, estrogen-dependent cancer (breast cancer, endometrial cancer and ovarian cancer), cardiovascular disease and senile dementia.
  • Osteoporosis is a systemic skeletal disease characterized by low bone mass and bone tissue microstructure.
  • the current population with osteoporosis in China accounts for about 7% of the total population, and the number of female osteoporosis patients is four times that of men, the most common among postmenopausal women.
  • the consequences of osteoporosis are not only harmful to individuals, but also because of their long duration and their sequelae, which require long-term treatment and care, resulting in significant economic losses, especially in older patients.
  • osteoporosis is generally considered to be life-threatening, 20% to 30% of mortality in older women is associated with hip fractures, a large proportion of which is associated with postmenopausal osteoporosis.
  • Raloxifene is the first selective estrogen receptor modulator approved for the treatment of osteoporosis, but has a tendency to increase hot flashes and uterine bleeding.
  • Uterine fibrosis (uterine fibroids) is an ancient and still a clinical problem. It includes uterine fibroids, uterine hypertrophy, uterine fibroids, myometrial hypertrophy, uterine fibrosis and fibroids.
  • uterine fibrosis is a pathological condition in which fibrous tissue is not suitable for deposition on the uterine wall. This condition is one of the causes of dysmenorrhea and infertility in women. The exact cause of this is still poorly understood, but there is evidence that fibrous tissue is an unsuitable response to hormones.
  • the most common method of treating uterine fibrosis is surgery, which is both expensive and sometimes a cause of complications such as abdominal adhesions and infections.
  • the initial surgery can only be treated temporarily and the fibers re-grow. In these cases, hysterectomy can effectively stop fiber growth. But the patient also lost fertility.
  • the disease can also be treated by administering gonadotropin-releasing hormone antagonists, but their use is limited by osteoporosis, which requires a new method of uterine fibrosis.
  • tamoxifen is another common disease in older women.
  • the main chemotherapy currently uses selective estrogen receptor modulators, and Tamoxifen is dominant.
  • tamoxifen also has major drawbacks. It exhibits the properties of an estrogen agonist in the uterus and is stimulating to cancer cells in the uterus.
  • Brain tumor disease refers to a tumor that occurs in the brain. According to the source of the lesion, it can be divided into a primary tumor of the brain and a metastatic tumor derived from a lung tumor or the like. Gliomas are the most common malignant tumors in the brain, accounting for more than 50% of the primary tumors of the nervous system. This is a very harmful malignant tumor with high morbidity and high mortality. At present, the treatment of glioma is the first choice for surgery. However, because gliomas are mostly invasive, it is difficult to perform full-cut surgery, and it usually recurs soon after surgery. Chemotherapy is an important supplement for the treatment of cerebral glioma. The main drug is single or combined drug with nitrosourea as the main body.
  • PKC protein kinase C
  • Tamoxifen an estrogen receptor modulator
  • it is also a broad-spectrum PKC inhibitor that inhibits the growth of cancer cells by inhibiting the activity of PKC. Therefore, it is considered to be a broad-spectrum antitumor drug.
  • Lung cancer is also one of the most common malignant tumors, and lung cancer mortality ranks first among malignant tumors worldwide. From the perspective of clinical features, there are currently international trends in lung cancer classified into small cell lung cancer and non-small cell lung cancer, of which non-small cell lung cancer accounts for more than 85% of lung cancer. In recent years, with the development and application of chemotherapeutic drugs and molecular targeted drugs, and the development of multidisciplinary treatment models for lung cancer, the overall 5-year survival rate of lung cancer has been significantly improved. Platinum-based combination chemotherapy is still the standard first-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer. Pemetrexed and docetaxel are used in clinical practice for the survival, remission rate and quality of life of lung cancer patients. Certain improvement.
  • Tumor metastasis is a proactive process with multiple steps of continuity. Tumor cells form a new metastasis from the primary tumor along a certain channel, through the lymphatic, blood, and lumen to another site or multiple sites. Stove.
  • lymphatic vessel penetration and blood transfer are the most.
  • the recurrence rate of tumors in China is 60% after 1 year, and more than 80% of patients die from tumor recurrence and metastasis. It can be seen that inhibiting tumor metastasis and recurrence is as important as treatment. Summary of the invention
  • the present invention discloses a class of compounds of the formula I, indoloisoquinolinone derivatives, pharmacological tests show that the compounds of the invention can be used to alleviate the symptoms of postmenopausal syndrome, especially ER-(+) breast cancer, cardiovascular Related pathological conditions and osteoporosis. At the same time, the compounds of the invention are also useful in the treatment of gliomas and lung cancer, as well as in inhibiting tumor metastasis.
  • R 2 each independently represents 11, OH, C r C 4 alkoxy or C r C 6 alkoxycarbonyl;
  • R 3 each independently represents -CO(CH 2 ) 2 CH 3 , —CO(CH 2 ) 3 CH 3 or C r C 6 alkyl; or R 3 and a nitrogen atom bonded thereto are bonded to a piperidinyl group, 2-methylpiperidinyl, homopiperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, 3-methylpyrrolidinyl, 3,3-dimethylpyrrolidinyl, 3,4-dimethoxypyrrolidine Base, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, N-phenylpiperazinyl or N-benzylpiperazinyl;
  • X represents O, S, NH, CH 2 or -CO-;
  • n 2 or 3.
  • Ri, R 2 preferably represents OH or methoxy.
  • R 3 preferably denotes an N atom to form a pyrrolidinyl, piperidinyl, methylpiperazinyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl or n-butyl group.
  • X preferably represents 0 or 8. More preferably, it represents 0.
  • the compounds of formula I of the present invention can be prepared by the following methods:
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention and the salts are also included in the present invention, and the compounds of the formula I can form pharmaceutically acceptable salts with the following salts: for example, hydrochlorides, sulfates and maleates.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition of a compound of formula I in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the composition may also optionally contain estrogen or progestin.
  • estrogen as used herein includes compounds having estrogen activity, such as 17 ⁇ -estradiol, estrone, conjugated estrogen, estrogen estrogen, 17 ⁇ -ethynyl estradiol, etc.
  • hormone includes compounds having progestational activity, such as progesterone, norgestrel, progesterone acetate, norethisterone, and the like.
  • the compounds of the present invention may be formulated for administration by a single or a combination of one or more pharmaceutically acceptable carriers. It can be administered in an oral dosage form such as a tablet, a capsule, a dispersible powder, a granule, etc.; it can also be prepared as an injection preparation. These pharmaceutical preparations may contain, for example, from 0.05% to 90% by weight of the active ingredient in combination with the carrier, more usually from about 15% to 60% by weight of the active ingredient.
  • the dose of the compound of the present invention may be 0.001 to 100 mg/kg/day, which may deviate from the dose range depending on the degree of the disease or the dosage form.
  • the compounds of the invention are useful for alleviating the symptoms of postmenopausal syndrome, particularly ER-(+) breast cancer, cardiovascular-related pathological conditions and osteoporosis.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of gliomas and lung cancer, as well as in inhibiting tumor metastasis.
  • postmenopausal syndrome mainly includes osteoporosis, uterine fibroids, estrogen-dependent breast cancer, aortic smooth muscle cell proliferation or restenosis.
  • Human breast cancer cell MCF-7 purchased from Nanjing Kaiji Biotechnology Co., Ltd.
  • RPMI1640 medium cyan chain double antibody, calf serum, purchased from GIBCO;
  • MCF-7 cells were cultured in RPMI1640 medium (containing 10% calf serum, 100 U/ml penicillin and 100 ⁇ 8 / ⁇ 1 streptomycin) in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C and replaced in about two days. Medium, 3-4 days pass once; when substituting cells, pour off the old medium, wash twice with D-hanks (wash off the phenol red in the medium, because phenol red will affect the digestion of trypsin), join A small amount of 0.25% trypsin (25 mg trypsin, 100 ml D-hanks), flatten the bottom of the bottle, digest at 37 ° C for about 2 minutes, observe the rounding of the cells under an inverted microscope, pour off the trypsin, wash once with D-hanks, add Fresh medium, pipetted and mixed, and placed in a new culture bottle, continue to culture.
  • RPMI1640 medium containing 10% calf serum, 100 U/ml penicillin and 100 ⁇ 8 / ⁇ 1 streptomycin
  • Cell counting take a small amount of cell suspension and 0.4% trypan blue solution in equal volume, pipette and mix, take a little (15 ⁇ 1-20 ⁇ 1) mixture into the upper space of the counting plate and cover slip, mainly do not produce Bubbles, observed under a 200x low power microscope, dead cells can be stained with trypan blue, while live cells do not, move the counting plate to see the counting squares, count the number of unstained cells in each of the four diagonally large cells
  • the assay was as follows: MCF-7 cells at a concentration of 5 cells/ml were inoculated into 96-well plates, ⁇ /well, and cultured for 24 hours; ⁇ /well of drug-containing medium was added, and the final drug concentration was 1 X 10" 4 mol/L, 1 ⁇ 10" 5 mol/L 1 ⁇ 10" 6 mol/L 1 ⁇ 10" 7 mol/L, 4 replicate wells per concentration, replace the same volume with medium
  • the cancer drug was used as a control group, and the blank group was 200 ⁇ l medium.
  • Phenyl 2 was prepared cis N _ _ (4- hydroxyphenyl) methoxy _ _ 7 _ 3 _ small-oxo 3, 4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid (Vb) of
  • N-(3-chloropropyl)morpholine hydrochloride Vllm 5 ml of acetonitrile, 2.3 ml, equivalent to 23 mmol of 1-bromo-3-chloropropane and 1 ml of morpholine equivalent to 11.5 mmol were sequentially added to the reaction flask, stirred for 1 h, 0.5 ml of 5% NaOH solution was added, and the reaction was stirred at room temperature for 12 h.
  • Example 30 The compound obtained in Example 30, 0.5 g, starch 2 g, dextrin lg was mixed, and an appropriate amount of 30% ethanol was used as a wetting agent, granulated, and tableted.

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Abstract

本发明涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一类茚并异喹啉酮衍生物（I）、其制备方法及其医药用途。这些化合物可以用于治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症，以及子宫纤维病变和动脉平滑肌细胞增生，特别是适用于治疗ER-（+）型乳腺癌。同时，该类化合物也可用于神经胶质瘤和肺癌的治疗，对肿瘤转移也具有抑制作用。

Description

茚并异喹啉酮衍生物、 其制备方法及其医药用途 技术领域
本发明涉及药物化学和有机化学领域， 具体涉及一类茚并异喹啉酮衍生 物。 这些化合物可以用于治疗多种与绝经后综合症相关的医学适应症， 以及 子宫纤维病变和动脉平滑肌细胞增生， 特别是适用于治疗 ER- ( + )型乳腺癌。 同时， 该类化合物也可用于神经胶质瘤和肺癌的治疗， 对肿瘤转移也具有抑 制作用。 背景技术
"绝经后综合症"是指妇女正处于或已完成生理性变态即绝经时，因雌激素 分泌量下降引起的多种病理情况。 其主要表现在： 骨质疏松、 雌激素依赖性 癌症 （乳腺癌、 子宫内膜癌和卵巢癌）、 心血管疾病以及老年痴呆等。
骨质疏松症是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾 病。 我国目前患有骨质疏松症的人群约占总人口的 7%， 其中女性骨质疏松症 患者人数是男性的 4 倍， 绝经后妇女中最为常见。 骨质疏松的后果不仅是对 个体有害， 而且由于其病程长， 以及其后遗症是病人需要长期治疗和护理， 因而造成大量的经济损失， 尤其是在年龄更大的病人中更是如此。 而且， 虽 然一般认为骨质疏松症不会危及生命， 但在老年妇女有 20%至 30%的死亡率 与髋部骨折有关， 这一死亡率中有很大一部分与绝经后骨质疏松有关。 当今 被广泛接受用于绝经后骨质疏松症的治疗方法是雌激素替代疗法， 它虽然可 以缓解症状， 但也会产生一些明显的副作用， 主要是雌激素剌激子宫内膜增 生， 有时引起周期性出血， 甚至可能诱发子宫内膜癌和乳腺癌的发生。 雷洛 昔芬 （Raloxifene) 是第一个被批准用于治疗骨质疏松的选择性雌激素受体调 节剂， 但有增加潮热和子宫出血的倾向。
子宫纤维病变 （子宫纤维瘤） 是一个古老而至今仍存的临床难题。 它包 括子宫纤维瘤， 子宫肥大， 子宫肌瘤， 子宫肌层肥大， 子宫纤维病变和纤维 子宫瘤。 基本说来， 子宫纤维病变是一种纤维组织不适合的沉积在子宫壁上 的病理情况。 这种情况是导致妇女痛经和不育的原因之一， 其产生的确切原 因现在还了解很少， 但又有证据表明是纤维组织对激素的一种不适合应答。 治疗子宫纤维病变的最常规的方法是外科手术， 既昂贵有时又是并发症如腹 部粘连和感染的原因。 在有些病人中， 最初的外科手术只能暂时的治疗而纤 维又会重新生长。 在这些病例中， 进行子宫切除可以有效地终止纤维的生长， 但病人也失去了生育能力。 这种疾病还可以通过给予促性腺激素释放激素的 拮抗物来治疗， 但他们的使用又因能引起骨质疏松而受限， 这样就需要一种 子宫纤维病变的新方法。
乳腺癌是老年妇女的另一个常见病， 目前主要的化学疗法是用选择性雌 激素受体调节剂， 他莫昔芬 （Tamoxifen) 占主要地位。 但他莫昔芬也有很大 的缺点， 它在子宫中表现出雌激素激动剂的性质， 对子宫的癌细胞具有剌激 作用。
脑瘤疾病是指发生于颅内的肿瘤， 按照病变来源可分为脑部原发性肿瘤 和从肺部肿瘤等转移而得的转移性肿瘤。 脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤， 占神经系统原发肿瘤的 50%以上。 这是一类危害性极大的恶性肿瘤， 发病率 高， 死亡率也很高。 目前， 胶质瘤的治疗首选是手术， 但是， 由于胶质瘤多 呈浸润性生长， 手术难以做到全切， 一般在手术后很快就会复发。 化疗是脑 胶质瘤治疗的重要补充， 主要用药是以亚硝脲为主体的单一或联合用药。 但 化疗对脑胶质瘤的治疗效果还不理想， 其原因至少有二方面， 一是血脑屏障 的存在影响抗癌药物进入脑内。 二是相当一部分肿瘤对抗癌药物具有耐药性。 有研究发现， 在人脑胶质瘤中， 蛋白激酶 C (PKC)存在过度表达， 与肿瘤的 发生发展有关。 他莫昔芬作为一种雌激素受体调节剂， 在临床上主要用于乳 腺癌的治疗。 然而， 它同时也是广谱 PKC抑制剂， 通过抑制 PKC的活性， 阻 止癌细胞的生长， 因此， 它被认为是一种广谱的抗肿瘤药。
肺癌也是最常见的恶性肿瘤之一， 全球范围内肺癌死亡率高居恶性肿瘤 之首。 从临床特征的角度来看， 目前国际上倾向于将肺癌分为小细胞肺癌和 非小细胞肺癌， 其中， 非小细胞肺癌占肺癌的 85%以上。 近年来随着化疗药 物和分子靶向药物的开发和应用， 以及肺癌多学科治疗模式的发展， 肺癌总 的 5 年生存率得到了明显的提高。 以铂类为基础的联合化疗方案目前仍然是 晚期非小细胞肺癌的标准一线化疗方案， 培美曲塞和多西紫杉醇等应用于临 床后对肺癌患者的生存率、 缓解率和生活质量都有一定的提高。 美国临床肿 瘤会 （ASCO) 在 2008年度进展报告中指出， 西妥昔单抗联合化疗一线治疗 非小细胞肺癌的方案能提高晚期肺癌 21%的生存率。 目前， 以分子靶向治疗 药物为代表的肿瘤生物治疗为肺癌治疗带来了新的希望， 今后， 肺癌治疗的 研究应着重于生物分子靶向治疗联合化疗， 或多靶点治疗联合化疗。
肿瘤转移是一个多步骤连续性的主动过程。 肿瘤细胞从原发肿瘤沿着一 定渠道， 通过淋巴道、 血液、 腔道到达另一部位或多个部位， 形成新的转移 灶。 而肿瘤转移的途径则主要有四个方面： 局部扩散 不断浸润周围组织， 称为恶性肿瘤直接蔓延； 淋巴管渗透一局部淋巴管至整段淋巴管转移； 血行 转移一随血流向血流丰富的组织器官转移； 腔道种植一肿瘤细胞向胸腹、 脊 髓腔进行种植性转移。 其中以淋巴管渗透和血行转移最多。 目前我国肿瘤术 后 1年的复发率达 60%， 死于肿瘤复发和转移的患者超过 80%。 可见， 抑制 肿瘤的转移和复发其实和治疗同样重要。 发明内容
本发明公开了一类通式 I的化合物茚并异喹啉酮衍生物， 药理试验显示， 本发明化合物可用于减轻绝经后综合症的症状， 特别是 ER-(+)型乳腺癌， 心 血管相关的病理状态和骨质疏松。 同时， 本发明化合物也可用于神经胶质瘤 和肺癌的治疗， 以及抑制肿瘤转移。
本发明通式 I的化合物结构如下：
Figure imgf000005_0001
其中 、 R2各自独立地表示11、 OH、 CrC4烷氧基或 CrC6烷氧羰基；
R3、 各自独立地表示 -CO(CH2)2CH3、 -CO(CH2)3CH3或 CrC6烷基； 或 R3和 及与其相连的氮原子结合成哌啶基、 2-甲基哌啶基、 高哌啶基、 吗啉 基、 吡咯烷基、 3-甲基吡咯烷基、 3,3-二甲基吡咯烷基、 3,4-二甲氧基吡咯烷 基、 哌嗪基、 N-甲基哌嗪基、 N-乙基哌嗪基、 N-苯基哌嗪基或 N-苄基哌嗪基；
X表示 O、 S、 NH、 CH2或 -CO-;
m=0或 1；
n=2或 3。
Ri, R2优选表示 OH或甲氧基。
R3、 优选表示和 N原子相连组成吡咯烷基、 哌啶基、 甲基哌嗪基、 甲 基、 乙基、 丙基、 异丙基或正丁基。
X优选表示 0或8。 更优选表示 0。
本发明的通式 I化合物可以用下列方法制备：
Figure imgf000006_0001
VI 其中 、 R2、 R3、 、 X、 n、 m的定义同前。 本发明的部分化合物的结构如下：
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0001
本发明的化合物与盐形成的药学上可接受的盐同样包括在本发明内， 通 式 I化合物可以与以下盐形成药用盐： 如盐酸盐， 硫酸盐和马来酸盐等。
本发明进一步涉及通式 I 的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组 合物。该组合物还可以任选地含有雌激素或孕激素。在这里 "雌激素"一词包括 具有雌激素活性的 类化合物， 如 17β-雌二醇、 雌酮、 共轭的雌激素、 雌马 雌激素、 17β-乙炔基雌二醇等；而"孕激素 "一词则包括具有促孕活性的化合物， 如孕甾酮、 异炔诺酮、 乙酸孕甾酮、 炔诺酮等。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组 合制成制剂以供给药。 可以用口服剂型给药， 如片剂、 胶囊、 可分散粉末、 颗粒剂等； 也可制备成注射制剂。 这些药用制剂中可以含有与载体组合的例 如 0.05%至 90%重量的活性成分， 更常见约 15%至 60%之间重量的活性成分。 本发明化合物剂量可以是 0.001-100mg/kg/天， 可以根据疾病程度的不同或剂 型的不同偏离此剂量范围。
药理试验显示， 本发明化合物可用于减轻绝经后综合症的症状， 特别是 ER-(+)型乳腺癌， 心血管相关的病理状态和骨质疏松。 同时， 本发明化合物也 可用于神经胶质瘤和肺癌的治疗， 以及抑制肿瘤转移。 其中绝经后综合症主 要包括骨质疏松、 子宫肌瘤、 雌激素依赖性乳腺癌、 主动脉平滑肌细胞增殖 或再狭窄。
下面是本发明部分化合物的部分药理学试验及结果：
1 MCF-7乳腺癌细胞增殖实验
参考文献 Journal of Medicinal Chemistry.1997.40.1407-1416的方法， 略加 改动。
1.1 实验材料
1.1.1 细胞系
人乳腺癌细胞 MCF-7, 购自南京凯基生物技术公司
1.1.2 试剂
RPMI1640培养基、 青链双抗、 小牛血清， 购自 GIBCO公司；
3- (4， 5 ) -2-噻唑- (2， 5 ) -二甲基溴化四氢唑蓝 （MTT)， 购自南京生 兴生物公司；
其他试剂均为国产分析纯。
1.1.3 主要实验仪器
美国 Revco CO2培养器； Labsystems Multiskan Ascent全自动酶标仪； 德 国 Carl Ziess Axiovert 40 CFL型荧光倒置显微镜。
1.2 实验方法
1.2.1 细胞培养
MCF-7细胞用 RPMI1640培养基 （含 10%小牛血清， 100U/ml的青霉素 和 100μ8/ηι1的链霉素） 于 5%CO2， 37°C孵育箱中培养， 约两天更换一次培养 基， 3-4天传一次代； 传代细胞时， 倒掉旧培养基， D-hanks洗两次 （洗掉培 养基中的酚红， 因为酚红会影响胰酶的消化效果）， 加入少量 0.25%胰蛋白酶 (25mg胰蛋白酶， 100mlD-hanks)， 铺平瓶底， 37°C下消化约 2分钟， 倒置显 微镜下观察到细胞变圆， 倒掉胰酶， D-hanks洗一次， 加入新鲜培养基， 吹打 混匀， 分植入新的培养瓶中， 继续培养。细胞计数，取少量细胞混悬液与 0.4% 台盼蓝溶液等体积混合， 用吸管吹打混匀， 取少许（15μ1-20μ1)混合物滴入计 数板与盖玻片的上方空隙中， 主要不要产生气泡， 于 200 倍低倍显微镜下观 察， 死细胞可被台盼蓝染色， 而活细胞不会， 移动计数板至看到计数方格， 数出各对角四个大格的未染色细胞数， 记录包括压右线和上线的细胞， 下线 和左线不计， 细胞数 /ml=25%格大格子细胞数 χ 104。
1.2.2 ΜΤΤ检测法
测定方法如下： 将浓度为 Ι χ ΙΟ5个 /ml的 MCF-7细胞分别接种至 96孔板 中， ΙΟΟμΙ/孔， 培养 24小时； 加入 ΙΟΟμΙ/孔的含药培养基， 药物终浓度分别为 1 X 10"4mol/L, 1 χ 10"5 mol/L 1 χ 10"6 mol/L 1 χ 10"7 mol/L， 每个浓度 4个复孔， 以 同体积的培养基代替抗癌药物作为对照组， 空白组为 200μ1培养基。培养 48hr 后加入 5mg/mlMTT2(^l/孔， 继续培养 4hr， 小心吸出孔内液体， 加入 DMSO15(^l/孔， 570nm波长下测各孔吸光度 OD值， 计算细胞抑制率及 IC5()。
表 1 本发明部分化合物的 MCF-7乳腺癌细胞增殖实验结果
Figure imgf000008_0001
Id 27.9 ij 24.7
Ie 7.8 Ik 79.9 表 1中化合物代号对应的结构同前表。
以他莫昔芬为阳性对照， 对合成的部分茚并异喹啉酮类化合物进行了
MCF-7细胞实验， 研究结果表明， 大部分化合物对 MCF-7细胞表现出较好的 抑制活性， 其中化合物 Ic的活性最好， 其 IC5Q为 2.13μΜ。 同时可以观察到侧 链为 2个碳原子长度的化合物要普遍好于 3个碳原子长度的化合物， 推测侧 链长度太长影响了侧链 Ν原子和雌激素受体相应氨基酸残基 Asp351的结合， 而 2个碳原子的长度正好使侧链和 Asp351结合。 另外， 当侧链是甲基哌嗪取 代时， 不管碳链是 2个碳原子还是 3个碳原子， 其活性都比较好， 推测是由 于分子中含有两个 N原子， 其与 Asp351残基的结合较好所致。 同时还进行了 U460人肺癌细胞增殖实验， 大部分化合物对 U460细胞具 有抑制作用。 其中， 化合物 If的活性最好， 其 IC5Q为 0.63μΜ。
进行了人脐静脉内皮细胞 （HUVEC) 体外划痕实验， 实验结果表明： 多 数化合物能抑制细胞的迁移， 提示化合物对肿瘤的转移具有一定的抑制作用。 具体实施例：
实施例 1
高酞酸酐 （Ilia) 的制备
将 2g、 相当于 ll. lmmol的高酞酸 （Ila) 溶于 30ml甲苯中， 加入 1.6ml、 相当于 16.7mmol醋酐， 升温至回流反应 0.5h。 冷却至室温， 减压浓缩至干， 得到淡黄色固体 1.8g， 收率 100%。 m.p. 140-142°C。
实施例 2
4-甲氧基高酞酸酐 （Illb) 的制备
将 l. lg、 相当于 5.2mmol的 4-甲氧基高酞酸 (lib)溶于 20ml甲苯中， 加 入 0.7ml、 相当于 7.9mmol醋酐， 升温至回流反应 0.5h。 冷却至室温， 减压浓 缩至干， 得到淡黄色固体 l. lg， 收率 100%。 m.p. 142- 143 °C。
实施例 3
4-苄烯氨基苯酚 （IVa) 的制备
将 2.1g、 相当于 19.3mmol的 4-氨基酚溶于 28ml乙醇中， 加入 1.9ml、 相 当于 19.3mmol的苯甲醛， 升温至回流反应 1.5h。 冷却至室温， 析出固体， 抽 滤， 少量乙醇洗涤滤饼， 烘干得到黄色固体 3g， 收率 76.9%。 m.p. 182-183 °C o 实施例 4
4-(4- 烯氨基)苯酚 （IVb) 的制备
将 0.9g、 相当于 8.23mmol的 4-氨基酚溶于 15ml乙醇中， 加入 lml、 相 当于 8.18mmol的对甲氧基苯甲醛， 升温至回流反应 4h。 冷却至室温， 析出固 体，抽滤，少量乙醇洗涤滤饼，烘干得到黄色固体 1.37g，收率 73%。m.p. 188-189
°C。
实施例 5
顺 _N- (4-羟基苯基） -1-氧代 -3-苯基 -1， 2， 3， 4-四氢异喹啉 -4-羧酸（Va) 的制备
将 0.65g、 相当于 4mmol的化合物 Ilia溶于 40ml乙腈中， 加入 0.79g、 相 当于 4mmol的化合物 IVa和 0.95g、 相当于 2mmol的十二水合硫酸铝钾， 于 室温搅拌反应 8h， 抽滤， 少量乙腈洗涤滤饼， 烘干得到淡黄色固体 1.3g， 收 率 90.3%。 m.p. 192-193 °C。 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 9.48 (IH, s, OH), 6.64-8.07 (13H, m, Ar-H), 5.36 (IH, d, J=5.7Hz, 3-H), 4.95 (IH, d, J=5.7Hz, 4-H)。 EI-MS m/z: 359岡 +。
实施例 6
顺 _N_ (4-羟基苯基) _7_甲氧基小氧代 _3_苯基 2， 3， 4-四氢异喹啉 -4- 羧酸 （Vb) 的制备
将 0.98g、 相当于 5.1mmol的化合物 Illb溶于 21ml乙腈中， 加入 l. lg、 相当于 5.6mmol的化合物 IVa和 1.2g、相当于 2.55mmol的十二水合硫酸铝钾， 于室温搅拌反应 12h， 抽滤， 少量乙腈洗涤滤饼， 烘干得到淡黄色固体 1.9g， 收率 96%。 m.p. 195-197°C。 1H-NMR(DMSO-d6;> δ: 9.45 (IH, s, OH), 6.64-7.56 (12H, m, Ar-H), 5.32 (IH, d, J=5.7Hz, 3-H), 4.87 (IH, d, J=5.7Hz, 4-H)， 3.83 (3H， s, CH3O)。 EI-MS m/z: 389岡 +。
实施例 7
顺 _N_ (4-羟基苯基） -7-甲氧基 -3- (4-甲氧基苯基） -1-氧代 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 -4-羧酸 （Vc) 的制备
将 0.08g、 相当于 0.42mmol的化合物 Illb溶于 21ml乙腈中， 加入 0.1g、 相当于 0.44mmol的化合物 IVb和 0.1g、 相当于 0.21mmol的十二水合硫酸铝 钾， 于室温搅拌反应 12h， 抽滤， 少量乙腈洗涤滤饼， 烘干得到淡黄色固体 0.12g， 收率 72%。 m.p. 192-194 °C。 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 9.47 (IH, s, OH), 6.64-7.52 (11H, m, Ar-H), 5.25 (1H, d, J=5.7Hz, 3-H), 4.82 (1H, d, J=5.7Hz, 4-H)， 3.89 (3H， s, CH3O)， 3.83 (3H， s, CH3O)。 EI-MS m/z: 419岡 +。
实施例 8
6- (4-羟基苯基) -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 (Via) 的制 备
将 lg、 相当于 2.8mmol的化合物 Va溶于 40ml无水甲苯， 滴加 4ml、 相 当于 55.7mmol的二氯亚砜， 滴毕升温至回流反应 1.5h， 冷却至室温， 减压浓 缩至干， 加入 30ml硝基苯溶解， 加入 0.74g、 相当于 5.57mmol的三氯化铝， 升温至 100°C反应 0.5h， 冷却至室温， 倾入水中， 分出下层有机层， 加入环乙 烷搅拌至析出固体， 抽滤得红色固体 0.55g， 收率 58%。 m.p. 274-280°C。 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.07 (1Η, s, OH), 5.58-8.60 (12H, m, Ar-H)。 EI-MS m/z: 339岡 +。
实施例 9
6- (4-羟基苯基）-3-甲氧基-511-茚并[1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮（ VIb) 的制备
将 5.71g、 相当于 14.68mmol的化合物 Vb溶于 210ml无水甲苯， 滴加 21.3ml、 相当于 294mmol的二氯亚砜， 滴毕升温至回流反应 1.5h， 冷却至室 温， 减压浓缩至干， 加入 15ml硝基苯溶解， 加入 3.92g、 相当于 29.36mmol 的三氯化铝， 升温至 100°C反应 0.5h， 冷却至室温， 倾入水中， 分出下层有机 层， 加入环乙烷搅拌至析出固体， 抽滤得红色固体 4.17g， 收率 77%。 m.p. 大 于 300°C。 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.05 (1Η, s, OH), 5.52-8.54 (11H, m, Ar-H), 3.89 (3H,s,CH3O)。 EI-MS m/z: 369岡 +。
实施例 10
6- (4-羟基苯基） -3， 9-二甲氧基 -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) - 二酮 （Vic) 的制备
将 0.3g、 相当于 0.72mmol的化合物 Vc溶于 10ml无水甲苯， 滴加 lml、 相当于 14.3mmol的二氯亚砜， 滴毕升温至回流反应 1.5h， 冷却至室温， 减压 浓缩至干，加入 15ml硝基苯溶解，加入 0.19g、相当于 1.43mmol的三氯化铝， 升温至 100°C反应 0.5h， 冷却至室温， 倾入水中， 分出下层有机层， 加入环乙 烷搅拌至析出固体， 抽滤得红色固体 0.21g， 收率 73%。 m.p. 大于 300°C。 1H-NMR(CDC13) δ : 10.05 (1Η, s, OH), 5.53-8.59 (10H, m, Ar-H)， 3.87 (3H,s,CH3O) 3.82 (3H,s,CH3O)。 EI-MS m/z: 399岡 +。 N- (2-氯乙基） 哌啶盐酸盐 （Vila) 的制备
将 170g、 相当于 2mol的哌啶， 67ml、 相当于 lmol的 2-氯乙醇及 200ml 甲苯依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 3h， 冷却至室温， 析出固体， 抽滤， 滤饼用 20ml甲苯洗涤， 滤液控温于 75°C左右， 滴加 200ml二氯亚砜， 滴毕， 回流反应 2h。 冷却至室温， 减压浓缩至干， 残余物用无水乙醇重结晶， 得到 白色固体 217g， 收率 59.2%。 m.p. 229-233 °C。
实施例 12
N- (3-氯丙基） 哌啶盐酸盐 （Vllb) 的制备
将 1.72g、 相当于 20.3mmol的哌啶， 2ml、 相当于 24.3mmol的 3-氯丙醇 及 10ml甲苯依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 4h， 加入 5%NaOH4ml， 回 流反应 lh， 冷却至室温， 用 5%NaOH溶液洗涤， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液在冰浴下滴加 3ml、 相当于 40.6mmol的二氯亚 砜， 滴毕， 室温搅拌过夜反应。 反应液减压浓缩至干， 残余物用无水乙醇重 结晶， 得到土黄色固体 2.4g， 收率 59%。 m.p. 218-220°C。
实施例 13
2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐 （VIIc) 的制备
将 16. lml、 相当于 0.24mol的 2-氯乙醇滴入 13.4ml、 相当于 0.2mol的二 甲胺中， 滴毕， 升温至回流反应 4h， 冷却至室温， 加入 40ml 4N NaOH溶液， 30ml苯， 剧烈搅拌后， 静置分出苯层， 水层用苯洗涤， 合并苯层， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 22ml油状物， 加入 40ml四氯化碳溶解， 冰水浴冷却， 滴加 10ml二氯亚砜溶于 10ml四氯化碳的溶液， 滴毕， 于室温 反应 4h， 减压浓缩至干， 残余物用乙酸乙酯重结晶， 干燥得白色针状结晶 17.5g， 收率 60.8%。 m.p. 199-203 °C。
实施例 14
3-二甲氨基氯丙烷盐酸盐 （Vlld) 的制备
将 16.1ml、 相当于 0.24mol的 3-氯丙醇滴入 13.4ml、 相当于 0.2mol的二 甲胺中， 滴毕， 升温至回流反应 4h， 冷却至室温， 加入 40ml 4N NaOH溶液， 30ml苯， 剧烈搅拌后， 静置分出苯层， 水层用苯洗涤， 合并苯层， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 22ml油状物， 加入 40ml四氯化碳溶解， 冰水浴冷却， 滴加 10ml二氯亚砜溶于 10ml四氯化碳的溶液， 滴毕， 于室温 反应 4h， 减压浓缩至干， 残余物用乙酸乙酯重结晶， 干燥得白色针状结晶 17.5g， 收率 60.8%。 m.p. 140- 142 °C
实施例 15
2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐 （Vile) 的制备
将 16.1ml、 相当于 0.24mol的氯乙醇滴入 20.6ml、 相当于 0.2mol的二乙 胺中， 滴毕， 升温至回流反应 4h， 冷却至室温， 加入 40ml 4N NaOH溶液， 30ml苯， 剧烈搅拌后， 静置分出苯层， 水层用苯洗涤， 合并苯层， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 22ml油状物， 加入 40ml四氯化碳溶解， 冰水浴冷却， 滴加 10ml二氯亚砜溶于 10ml四氯化碳的溶液， 滴毕， 于室温 反应 4h， 减压浓缩至干， 残余物用乙酸乙酯重结晶， 干燥得白色针状结晶 16.1g， 收率 46.6%。 m.p. 207-210°C。
实施例 16
3-二乙氨基氯丙烷盐酸盐 （Vllf) 的制备
将 10ml甲苯， 3ml、相当于 28.9mmol的二乙胺和 2.9ml、相当于 34.6mmol 的 3-氯丙醇依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 6h， 冷却至室温， 依次用 5%NaOH 溶液， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液在冰浴条件 下滴加 4.2ml， 相当于 57.7mmol的二氯亚砜， 滴毕于室温搅拌过夜， 反应液 减压浓缩至干， 残余物用乙酸乙酯重结晶， 得到白色固体 2.1g， 收率 40%。 m.p. 80-82 °C。
实施例 17
N- (2-氯乙基） -4-甲基哌嗪二盐酸盐 （Vllg) 的制备
将 10ml25%NaOH，和 lml、相当于 9mmol的 4-甲基哌嗪依次加入反应瓶 中， 升温至 50°C， 滴加 1.8ml、 相当于 18mmol的 1-溴 -2-氯乙烷， 滴毕于 50 反应 6h， 冷却至室温， 反应液用乙酸乙酯萃取， 用饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩至干， 滴加少量的乙醇 /氯化氢溶液， 震摇， 放置冰箱静置， 减压浓缩至干， 得到白色固体 0.43g， 收率 23%。 m.p. 227-230
°C。
实施例 18
N- (3-氯丙基） -4-甲基哌嗪盐酸盐 （Vllh) 的制备
将 10ml25%NaOH，和 lml、相当于 9mmol的 4-甲基哌嗪依次加入反应瓶 中， 升温至 50°C， 滴加 1.8ml、 相当于 18mmol的 1-溴 -3-氯丙烷， 滴毕于 50 反应 6h， 冷却至室温， 反应液用乙酸乙酯萃取， 用饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩至干， 滴加少量的乙醇 /氯化氢溶液， 震摇， 放置冰箱静置， 减压浓缩至干， 得到白色固体 0.21g， 收率 11%。 m.p. 255-257
°C。
实施例 19
N- (2-氯乙基） 四氢吡咯盐酸盐 (Vlli) 的制备
将 165ml、 相当于 2mol的四氢吡咯， 67ml、 相当于 lmol的 2-氯乙醇及 200ml甲苯依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 3h， 冷却至室温， 析出固体， 抽滤， 滤饼用 20ml甲苯洗涤， 滤液控温于 75°C左右， 滴加 200ml二氯亚砜， 滴毕， 回流反应 2h。 冷却至室温， 减压浓缩至干， 残余物用无水乙醇重结晶， 得到白色固体 105g， 收率 62.3%。 m.p. 198-203 °C。
实施例 20
N- (2-氯乙基） 四氢吡咯盐酸盐 （Vllj ) 的制备
将 165ml、 相当于 2mol的四氢吡咯， 67ml、 相当于 lmol的 3-氯丙醇及 200ml甲苯依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 3h， 冷却至室温， 析出固体， 抽滤， 滤饼用 20ml甲苯洗涤， 滤液控温于 75°C左右， 滴加 200ml二氯亚砜， 滴毕， 回流反应 2h。 冷却至室温， 减压浓缩至干， 残余物用无水乙醇重结晶， 得到白色固体 105g， 收率 62.3%。 m.p. 169-173 °C。
实施例 21
2-二异丙氨基氯乙烷盐酸盐 （Vllk) 的制备
加入 5ml、 相当于 35.7mmol的二异丙胺， 滴加 3.6ml、 相当于 53.6mmol 的 2-氯乙醇， 滴毕， 升温至回流反应 5h， 冷却至室温， 加入 8%KOH， 10ml 苯，搅拌，分出苯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滴加 5.2ml、 相当于 71.3mmol的二氯亚砜， 滴毕， 于室温反应 12h， 减压浓缩至干， 得到 白色固体 2.73g， 收率 38%。 m.p. 129-131 °C。
实施例 22
N- (2-氯乙基） 吗啉盐酸盐 （VIII) 的制备
将 5g、相当于 57mmol的吗啉溶于 15ml甲苯，滴加 4.6ml、相当于 69mmol 的 2-氯乙醇， 滴毕， 升温至回流 5h， 冷却， 加入 20ml 5%NaOH洗涤， 有机 层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于冰浴下冷却，滴加 8.3ml、 相当于 114mmol的二氯亚砜， 滴毕于室温下反应 12h， 减压浓缩至干， 残余 物用乙酸乙酯重结晶， 得到白色固体 5.9g， 收率 55%。 m.p. 182-184 °C。
实施例 23
N- (3-氯丙基） 吗啉盐酸盐 （Vllm) 的制备 将 5ml 乙腈， 2.3ml、 相当于 23mmol 的 1-溴 -3-氯丙烷和 lml、 相当于 11.5mmol的吗啉依次加入反应瓶中， 搅拌 lh， 加入 0.5ml5%NaOH溶液， 于 室温搅拌反应 12h， 加入 3ml浓盐酸， 10ml水， 下层弃去， 上层用 5%NaOH 碱化， 乙酸乙酯提取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩至干， 滴加少量的乙醇 /氯化氢溶液， 震摇， 放置冰箱静置， 减 压浓缩至干， 得到白色固体 1.4g， 收率 60%。 m.p. 168-170°C。
实施例 24
6- (4- (2-哌啶乙氧基） 苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 ( 6H) -二 酮 (la) 的制备
将 0.3g、 相当于 0.88mmol的化合物 Via, 0.49g、 相当于 3.54mmol的碳 酸钾， 0.24g、相当于 1.33mmol的化合物 Vila和 30ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，得到红色固体 0.12g，收率 30%。 m.p. 98-102°C。 1H-NMR(CDC13) δ: 5.66-8.74 (12H, m, Ar-H), 4.28 (2H, t, J=5.7Hz, OCH2), 2.91 (2H, t, J=5.7Hz, NCH2), 2.63 (4H, brs, 2, 6-piperidyl), 1.69 (4H, brs, 3, 5-piperidyl), 1.54 (2H, brs, 4-piperidyl)。 EI-MS m/z: 450[M]+。
实施例 25
6- (4- (3- -哌啶丙氧基） 苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二 酮 (lb ) 的制备
将 0.19g、 相当于 0.56mmol的化合物 VIa， 0.3g、 相当于 2.24mmol的碳 酸钾， 0.17g、相当于 0.84mmol的化合物 Vllb和 30ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，得到红色固体 0.08g，收率 31%。 m.p. 132-138 1H-NMR(CDC13) δ: 5.66-8.74 (12H, m, Ar-H), 4.20 (2H, t, J=6.3Hz, OCH2), 2.76 (6H, m, NCH2), 2.70 (2H, brs, CH2), 1.85 (4H, brs, 3, 5-piperidyl), 1.59 (2H, brs, 4-piperidyl) EI-MS m/z: 464[M]+。
实施例 26
6- (4- (2-二甲胺基乙氧基） 苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 (Ic) 的制备
将 0.35g、 相当于 1.03mmol的化合物 VIa， 0.57g、 相当于 4.13mmol的碳 酸钾， 0.22g、相当于 1.55mmol的化合物 VIIc和 30ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，得到红色固体 0.11g，收率 26%。 m.p. 152-156°C。 1H-NMR(CDC13) δ: 5.30-8.33 (12H, m, Ar-H), 4.24 (2H, t, J=5.4Hz, OCH2), 2.91 (2H, t, J=5.4Hz, NCH2), 2.47 (6H, s, N(CH3)2)。 EI-MS m/z: 410岡 +。
实施例 27
6- (4- (3-二甲胺基丙氧基) 苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 （Id) 的制备
将 0.2g、 相当于 0.59mmol的化合物 VIa， 0.33g、 相当于 2.36mmol的碳 酸钾， 0.14g、相当于 0.88mmol的化合物 Vlld和 30ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物， 滤液减压浓缩至干， 柱层析纯化， 得到红色固体 0.070g， 收率 29%。 m.p. 148-153 °C。 1H-NMR(CDC13) δ: 5.30-7.76 (12H, m, Ar-H), 4.15 (2H, t, J=6.3Hz, OCH2), 2.52 (2H, t, J=6.3Hz, NCH2), 2.30 (6H, s, N(CH3)2), 2.04 (2H, m, CH2)。 EI-MS m/z: 424岡 +。
实施例 28
6- (4- (2-二乙胺基乙氧基） 苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 （Ie) 的制备
将 0.3g、 相当于 0.88mmol的化合物 Via, 0.49g、 相当于 3.54mmol的碳 酸钾， 0.3g、 相当于 1.77mmol的化合物 Vile和 30ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，得到红色固体 0.13g，收率 34%。 m.p. 127-132°C。 1H-NMR(CDC13) δ: 5.65-8.74 (12H, m, Ar-H), 4.26 (2H, t, J=5.7Hz, OCH2), 3.05 (2H, t, J=5.7Hz, NCH2), 2.80 (4H, m, J=7.2Hz, N(CH2CH3)2), 1.21 (6H, m, J=7.2Hz, N(CH2CH3)2)。 EI-MS m/z: 438[M]+。
实施例 29
6- (4- (3-二乙胺基丙氧基） 苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 （If) 的制备
将 0.5g、 相当于 1.49mmol的化合物 VIa， 0.8g、 相当于 5.9mmol的碳酸 钾， 0.42g、 相当于 2.24mmol的化合物 Vllf和 30ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物， 滤液减压浓缩至干， 柱层析纯化， 得到红色固体 0.092g， 收率 14%。 m.p. 122- 124 °C。 1H-NMR(CDC13) δ: 5.65-8.74 (12H, m, Ar-H), 4.18 (2H, t, OCH2), 2.71-2.93 (6H, m, NCH2), 2.17 (2H, m, CH2), 1.24 (6H, t, N(CH2CH3)2)。
EI-MS m/z: 452岡 +。
实施例 30
6- (4- (2-(4-甲基哌嗪)乙氧基）苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 （Ig) 的制备
将 0.29g、 相当于 0.72mmol的化合物 Via, 0.2g、 相当于 1.44mmol的碳 酸钾， 0.14g、相当于 1.44mmol的化合物 Vllg和 30ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物， 滤液减压浓缩至干， 柱层析纯化， 得到红色固体 0.09747g， 收 率 23%。m.p. 136-140 °C。1H-NMR(CDC13) δ: 5.65-8.74 (12H, m, Ar-H), 4.24 (2H: t, J=5.4Hz, OCH2), 2.94 (2H, t, J=5.4Hz, NCH2), 2.67-2.79 (8H, m, N(CH2CH2)2N), 2.43 (3H, s, NCH3)。 EI-MS m/z: 465岡 +。
实施例 31
6- (4- (3-(4-甲基哌嗪)丙氧基）苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 （Ih) 的制备
将 0.25g、 相当于 0.74mmol的化合物 Via, 0.4g、 相当于 2.95mmol的碳 酸钾， 0.24g、相当于 l. lmmol的化合物 Vllh和 30ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物， 滤液减压浓缩至干， 柱层析纯化， 得到红色固体 0.097g， 收率 28%。 m.p. 179-182 °C。 1H-NMR(CDC13) δ: 5.66-8.69 (12H, m, Ar-H), 4.13 (2H, t, J=6.3Hz, OCH2), 2.52-2.62 (10H, m, N(CH2)2), 2.32 (3H, s, NCH3), 2.06 (2H, m, CH2)。 EI-MS m/z: 479岡 +。
实施例 32
6- (4- (2-吡咯烷基乙氧基） 苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 （Π) 的制备
将 0.2g、 相当于 0.59mmol的化合物 VIa， 0.33g、 相当于 2.36mmol的碳 酸钾， 0.15g、相当于 0.88mmol的化合物 Vlli和 30ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，得到红色固体 0.08g，收率 32%。 m.p. 94-98°C。 1H-NMR(CDC13) δ: 5.65-7.73 (12H, m, Ar-H), 4.29 (2H, t, J=5.7Hz, OCH2), 3.07 (2H, t, J=5.7Hz, NCH2), 2.80 (4H, brs, NCH2), 1.90 (4H, brs: CH2CH2)。 EI-MS m/z: 436岡 +。 实施例 33
6- (4- (3-吡咯烷基丙氧基） 苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 (Ij ) 的制备
将 0.2g、 相当于 0.59mmol的化合物 VIa， 0.33g、 相当于 2.36mmol的碳 酸钾， 0.15g、相当于 0.88mmol的化合物 Vllj和 30ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，得到红色固体 0.08g，收率 32%。 m.p. 80-85 °C。 1H-NMR(CDC13) δ: 5.66-8.73 (12H, m, Ar-H), 4.24 (2H, t, J=6.3Hz, OCH2), 2.78 (2H, t, J=6.3Hz, NCH2), 2.58 (4H, brs, NCH2), 2.27 (2H, m, CH2)1.87 (4H, brs, CH2CH2)。 EI-MS m/z: 450岡 +。
实施例 34
6- (4- (2-二异丙胺基乙氧基）苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 （Ik) 的制备
将 0.1g、 相当于 0.29mmol的化合物 VIa， 0.16g、 相当于 1.18mmol的碳 酸钾， 0.09g、相当于 0.44mmol的化合物 Vllk和 30ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物， 滤液减压浓缩至干， 柱层析纯化， 得到红色固体 0.062g， 收率 45%。 m.p. 117-120°C。 1H-NMR(CDC13) δ: 5.67-7.79 (12H, m, Ar-H), 4.02 (2H, t, J=7.2Hz, OCH2), 3.08-3.13 (2H, m, J=6.3Hz, N(CH(CH3)2)2), 2.88 (2H, t, J=7.2Hz, NCH2), 1.07 (12H, d, N(CH(CH3)2)2)。 EI-MS m/z: 466岡 +。
实施例 35
6- (4- (2-吗啉乙氧基） 苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二 酮 （II) 的制备
将 0.13g、 相当于 0.37mmol的化合物 VIa， 0.2g、 相当于 1.49mmol的碳 酸钾， 0.1g、 相当于 0.56mmol的化合物 VIII和 30ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物， 滤液减压浓缩至干， 柱层析纯化， 得到红色固体 0.12g， 收率 68.50/0。 m.p. 184-190 °C。1H-NMR(CDC13) δ: 5.66-8.74 (12H, m, Ar-H), 4.28 (2H: brs, OCH2), 3.815 (4H, brs, OCH2), 2.94 (2H, brs, NCH2), 2.69 (4H, brs, NCH2)。
EI-MS m/z: 452岡 +。
实施例 36
6- (4- (3-吗啉丙氧基) 苯基） -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二 酮 （Im) 的制备
将 0.2g、 相当于 0.59mmol的化合物 VIa， 0.33g、 相当于 2.36mmol的碳 酸钾， 0.18g、 相当于 0.88mmol的化合物 Vllm和 30ml丙酮依次加入反应瓶 中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 20ml二氯甲烷 溶解， 滤掉不溶物， 滤液减压浓缩至干， 柱层析纯化， 得到红色固体 0.077g， 收率 32%。 m.p. 166-172 °C。 1H-NMR(CDC13) δ: 5.68-8.39 (12H, m, Ar-H), 4.18 (2H, t, J=6.3Hz, OCH2), 3.78 (4H, brs, OCH2), 2.43-2.61 (6H, m, NCH2), 2.00 (2H: brs, CH EI-MS m/z: 466岡 +。
实施例 37
6_(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基) -3-甲氧基 -5H-茚并 [l，2-c]异喹啉 -5， 1K6H) -二酮 （In) 的制备
将 0.3g、 相当于 0.81mmol的化合物 VIb， 0.45g、 相当于 3.25mmol的碳 酸钾， 0.35g、相当于 2.44mmol的化合物 Vllk和 10ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 15ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物， 滤液减压浓缩至干， 柱层析纯化， 得到红色固体 0.245g， 收率 68.5%。 m.p. 116-119°C。 1H-NMR(CDC13) δ: 5.60-7.73 (11H, m, Ar-H), 4.20 (2H, t, J=5.4Hz, OCH2), 2.87 (2H, t, J=5.4Hz, NCH2)， 2.47 (6H, s, N(CH3)2)。 EI-MS m/z: 440岡 +。
实施例 38
6_(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基) -3-羟基 -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 （Io) 的制备
将 0.1g、 相当于 0.23mmol的化合物 In溶解在 5ml48%氢溴酸溶液中， 加 热至回流反应 48h， 冷却至室温， 加入饱和碳酸钠溶液调 pH值为中性， 加入 20ml二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩至干， 柱层析纯 化，得到红色固体 0.029g，收率 30%。 m.p. 145-149°C。 1H-NMR(CDC13) δ: 9.50 ( 1Η， s， OH), 5.32-8.35 (11H, m, Ar-H), 4.21 (2H, t, J=5.4Hz, OCH2), 2.90 (2H, t, J=5.4Hz, NCH2), 2.48 (6H, s, N(CH3)2)。 EI-MS m/z: 426[M]+。
实施例 39
6_(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基) -3， 9-二甲氧基 -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 （Ip) 的制备
将 0.3g、 相当于 0.75mmol的化合物 VIc， 0.26g、 相当于 1.88mmol的碳 酸钾， 0.32g、相当于 2.26mmol的化合物 Vllk和 10ml丙酮依次加入反应瓶中， 升温至回流反应 12h， 趁热过滤， 滤液减压浓缩至干， 用 15ml二氯甲烷溶解， 滤掉不溶物，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，得到红色固体 0.19g，收率 54%。 m.p. 120-124°C。 1H-NMR(CDC13) δ: 5.62-7.76 (10Η, m, Ar-H), 4.19 (2H, t, J=5.4Hz, OCH2), 2.83 (2H, t, J=5.4Hz, NCH2)， 2.45 (6H, s, N(CH3)2)。 EI-MS m/z: 470岡 +。
实施例 40
6_(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基) -3， 9-二羟基 -5H-茚并 [1， 2-c]异喹啉 -5， 11 (6H) -二酮 （Iq) 的制备
将 0.1g、 相当于 0.21mmol的化合物 Ip溶解在 5ml48%氢溴酸溶液中， 加 热至回流反应 48h， 冷却至室温， 加入饱和碳酸钠溶液调 pH值为中性， 加入 20ml二氯甲烷萃取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩至干， 柱层析纯 化，得到红色固体 0.025g，收率 27%。 m.p. 141-143°C。 1H-NMR(CDC13) δ: 9.48 ( 1Η， s， OH), 5.30-8.31 (10Η, m, Ar-H), 4.23 (2H, t, J=5.4Hz, OCH2), 2.92 (2H, t, J=5.4Hz, NCH2), 2.47 (6H, s, N(CH3)2)。 EI-MS m/z: 442[M]+。
实施例 41
取实施例 30中所得化合物 0.5g， 淀粉 2g， 糊精 lg混合， 用适量 30%乙 醇作润湿剂， 制粒， 压片。

Claims

权 利 要 求 书
1、 通式 I的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000021_0001
I
其中 、 R2各自独立地表示11、 OH、 CrC4烷氧基或 CrC6烷氧羰基；
R3、 各自独立地表示 -CO(CH2)2CH3、 -CO(CH2)3CH3或 CrC6烷基； 或 R3和 及与其相连的氮原子结合成哌啶基、 2-甲基哌啶基、 高哌啶基、 吗啉 基、 吡咯烷基、 3-甲基吡咯烷基、 3,3-二甲基吡咯烷基、 3,4-二甲氧基吡咯烷 基、 哌嗪基、 N-甲基哌嗪基、 N-乙基哌嗪基、 N-苯基哌嗪基或 N-苄基哌嗪基；
X表示 O、 S、 NH、 CH2或 -CO-;
m=0或 1；
n=2或 3。
2、 权利要求 1的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 X表示 O或 S。
3、权利要求 1的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 Ri、 R2各自独立地 表示 OH或甲氧基。
4、 权利要求 1的化合物或其药学上可接受的盐， 其中 R3、 和 N原子 相连组成吡咯烷基、 哌啶基、 甲基哌嗪基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基或正 丁基。
5、 权利要求 1的化合物的制备方法， 包括：
Figure imgf000022_0001
VI 1 其中 、 R2、 R3、 、 X、 m、 n的定义同权利要求 1。
6、 一种药物组合物， 其中含有权利要求 1的化合物或其药学上可接受的 盐及药学上可接受的载体。
7、 权利要求 1的通式 I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗绝经 后综合症、 神经胶质瘤或肺癌的药物的用途。
8、 权利要求 7的用途， 其中绝经后综合症是骨质疏松、 子宫肌瘤、 雌激 素依赖性乳腺癌、 主动脉平滑肌细胞增殖或再狭窄。
9、 权利要求 1的通式 I化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制肿瘤 转移的药物的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102875466A (zh) * 2012-04-23 2013-01-16 中国药科大学 异喹啉酮衍生物,其制备方法及其医药用途
CN103044325A (zh) * 2012-12-12 2013-04-17 中国药科大学 一类茚并异喹啉类雌激素受体α调节剂的抗乳腺癌用途
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CN105175333A (zh) * 2014-06-10 2015-12-23 中国人民解放军第二军医大学 5H-茚并[1,2-c]喹啉-6,11-二酮类化合物及其制备方法和用途
CN105237474B (zh) * 2015-09-30 2017-08-29 沈阳药科大学 6‑羟基‑7‑芳甲酰基喹啉酮类化合物的制备及其应用
TWI642658B (zh) * 2017-11-01 2018-12-01 國立臺灣師範大學 茚並異喹啉衍生物的製備方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007059008A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Purdue Research Foundation N-substituted indenoisoquinolines and syntheses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007059008A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Purdue Research Foundation N-substituted indenoisoquinolines and syntheses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIA WEIRU ET AL.: "Synthesis ofRaloxifene Hydrochloride", CHINESE JOURNAL OF MODERN APPLIED PHARMACY, 2003, CN, pages 184 - 185 *
ZHAN XIUQIN ET AL.: "Selective Estrogen Receptor Modulators", FOREIGN MEDICAL SCIENCES SECTION ON PHARMACY, vol. 27, no. 1, 2000, CN, pages 29 - 32 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102977018A (zh) * 2012-12-12 2013-03-20 中国药科大学 一类茚并异喹啉类雌激素受体β调节剂的抗乳腺癌用途

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