WO2011047501A1 - 二烷基（2，4，6—或2，6—烷氧基苯基）膦、其四氟硼酸盐、制备方法和应用 - Google Patents

二烷基（2，4，6—或2，6—烷氧基苯基）膦、其四氟硼酸盐、制备方法和应用 Download PDF

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substituted
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Definitions

  • the present invention relates to the structure of a dimercapto (2,4,6- or 2,6-alkoxy-substituted phenyl)phosphine and its tetrafluoroborate, a simple one-step synthesis of a dialkyl group (2,4,6) Or a method of 2,6-nonyloxy substituted phenyl)phosphine and its tetrafluoroborate, and its Suzuki coupling reaction and carbon-nitrogen coupling reaction after palladium-catalyzed activation of carbon-chlorine bonds application.
  • Organic halides are important building blocks in organic synthesis. However, in previous applications, it was often the case that the target molecules were constructed by coupling reactions using expensive but relatively active organic bromides and iodides (Cfew. Rev. 1994, ⁇ , 1047). If the inert carbon-chlorine bond can be activated with high selectivity, the use of inexpensive chlorides for this series of reactions will be an innovation in terms of both atomic economy and industrial cost. There are already some organophosphine ligands that can be used to activate inert carbon-chlorine bonds. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176; Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275; Acc. Chem. Res. 2007, 40 , 676; Acc. Chem.
  • Phosphotetrafluoroborate or dicyclohexyl (2',6'-dimethoxy-2-biphenyl) phosphine, etc.) are not highly selective to obtain the corresponding optically active coupling products (see the specific example) Example).
  • the object of the present invention is to provide a novel class of organophosphine ligands - dimercapto (2,4,6- or 2,6-nonyloxy substituted phenyl) phosphine and its tetrafluoroborate and preparation method thereof .
  • the dialkyl (2,4,6- or 2,6-decyloxyphenyl)phosphine of the present invention and its tetrafluoroborate are coordinated with a palladium catalyst to activate the inert carbon-chlorine bond with high selectivity.
  • a Suzuki coupling reaction with the aryl boronic acid in the system or a coupling reaction of a carbon-nitrogen bond with the organic amine.
  • the synthetic method of the invention has a short route and simple operation, which undoubtedly has high research significance and practical value.
  • dialkyl (2,4,6- or 2,6-alkoxy-substituted phenyl)phosphine of the present invention and its tetrafluoroborate have the following structural formula:
  • R 1 and R 2 are: isopropyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or adamantyl; and R 3 is a C1 to C4 alkyl group.
  • the method for preparing a dimercapto (2,4,6- or 2,6-nonyloxy substituted phenyl)phosphine and a tetrafluoroborate thereof using phosphorus trichloride, alkyl magnesium chloride, hydrazine Oxy-substituted benzene and n-butyllithium are used as raw materials, and 1,3- or 1,3,5-tero-substituted benzene and butyllithium are used in tetrahydrofuran to obtain corresponding lithium reagent, alkylmagnesium chloride and trichlorination.
  • the phosphorus reacts to form a dimercaptophosphine oxide
  • the above lithium reagent reacts with the dialkylphosphine chloride to form a dimercapto (2,4,6- or 2,6-nonyloxy substituted phenyl)phosphine.
  • the reaction can be quenched with an aqueous solution of tetrafluoroboric acid, and the corresponding dialkyl (2,4,6- or 2,6-alkoxy-substituted phenyl)phosphonium tetrafluoroborate can be obtained by recrystallization.
  • Li prepared above is reacted with bisphosphonium phosphine chloride i MgCl at -78 to 30 ° C for 2 to 10 hours to form a dimercapto group (2, 4,6- or 2,6-alkoxy-substituted phenyl)phosphine
  • the molar ratio of the dimercaptophosphine oxide to the (2,4,6- or 2,6-nonyloxy substituted phenyl) lithium is 0.8 to 1.2: 1; 1 , R 2 and R 3 are as described above.
  • the product of the reaction can be purified by recrystallization.
  • R 1 and R 2 are: an isopropyl group, a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or an adamantyl group; and R 3 is a C1-C4 fluorenyl group.
  • the dimercapto (2,4,6- or 2,6-alkoxy-substituted phenyl)phosphine of the present invention and its tetrafluoroborate can be used for Suzuki coupling of highly selective inert carbon-chlorine bonds.
  • a biphenyl compound is prepared by a combined reaction.
  • reaction temperature 80-120 ° C, palladium acetate, dimercapto (2,4,6- or 2,6-nonyloxy substituted phenyl) phosphine or
  • the tetrafluoroborate, potassium carbonate, arylboronic acid and optically active chlorolactone are reacted for 5 to 60 minutes to obtain an optically active aryl-substituted lactone compound; the palladium acetate and the dithiol group (2,
  • the equivalent ratio of 4,6- or 2,6-alkoxy-substituted phenyl)phosphine or its tetrafluoroborate, potassium carbonate, arylboronic acid and optically active chlorolactone is 0.05: 0.05 ⁇ 0.10 : 3.0 ⁇ .5: 1.2-2.0: 1.0; the aryl boronic acid is R 5 C 6 B (OH) 2; the structural formula of the optically active chloro
  • a typical method for preparing a Suzuki coupling compound can be represented by the following reaction formula:
  • R 4 is an ortho, meta- or para-substituted C1-C4 alkyl group, an alkoxy group or a hydrogen
  • R 5 is an ortho, meta-, para-substituted C1 to C4 alkyl group, a decyloxy group or a hydrogen
  • 6 is a C1 ⁇ C10 alkyl group, a phenyl group or a heterocyclic group
  • the heterocyclic group is thiophene, pyran or pyridine
  • R 7 is a fluorenyl group of CK4, and the base is potassium carbonate, potassium phosphate, cesium carbonate or Barium fluoride
  • the organic phosphine is a diindenyl (2,4,6- or 2,6-alkoxy-substituted phenyl)phosphine.
  • dialkyl (2,4,6- or 2,6-decyloxyphenyl)phosphine of the present invention or its tetrafluoroborate can be used for highly selective inert carbon-chlorine bonds and organic amines A carbon-nitrogen bond coupling reaction produces an aromatic secondary or tertiary amine compound.
  • a typical method for preparing a carbon-nitrogen bond-coupled compound can be represented by the following reaction formula -
  • a method for preparing a biphenyl compound according to the present invention which is a diindenyl (2,4,6- or 2,6-homoyl-substituted phenyl)phosphine or a tetrafluoroborate thereof, potassium phosphate, palladium acetate, aryl Boric acid, aryl chloride as raw material, using toluene or 1,4-dioxane as solvent, using dialkyl (2,4,6- or 2,6-alkoxy substituted phenyl) phosphine or its four
  • the fluoroborate is coordinated with the palladium catalyst to activate the inert carbon-chlorine bond with high selectivity to prepare the biphenyl compound; the steps are: adding 3.5 equivalent of anhydrous potassium phosphate powder to the reactor and heating under vacuum Bake and back flush nitrogen three times; after cooling, add 0.03 equivalent of
  • an optically active lactone compound of the present invention which is a dimercapto (2,4,6- or 2,6-alkoxy-substituted phenyl)phosphine or a tetrafluoroborate thereof, potassium phosphate, palladium acetate, Arylboronic acid, optically active chlorolactone as raw material, using toluene as solvent, using dimercapto (2,4,6- or 2,6-nonyloxy substituted phenyl)phosphine or its tetrafluoroborate
  • the palladium catalyst is coordinated to activate the inert carbon-chlorine bond with high selectivity to prepare the optically active lactone compound; the steps are: adding 0.05 equivalent of palladium acetate to the reactor filled with nitrogen, 0.05 to 0.10 equivalent of the second courtyard (2,4,6- or 2,6-nonyloxy substituted phenyl)phosphine or its tetrafluoroborate, 3.0 to 4.5 equivalents of potassium carbonate
  • the invention relates to a method for preparing an aniline compound, which is a dimercapto (2,4,6- or 2,6-homoyl substituted phenyl) phosphine or a tetrafluoroborate thereof, potassium t-butoxide, three (two sub- Benzylacetone) dipalladium (ie Pd 2 (dba) 3 CHCl 3 ) or palladium acetate, organic amine, aryl chloride as raw material, toluene as solvent, using dimercapto (2, 4, 6- or 2, 6-Alkoxy-substituted phenyl)phosphine or its tetrafluoroborate is coordinated with a palladium catalyst to activate an inert carbon-chlorine bond with high selectivity to prepare an aromatic secondary or tertiary amine compound; the steps are: Under gas protection, reverse 0.05 equivalent of palladium acetate, 0.075 equivalent of dinonyl (2,4,6- or 2,6-nony
  • the present invention relates to the synthesis of a novel class of diindolyl (2,4,6- or 2,6-nonyloxy substituted phenyl)phosphines and their tetrafluoroborates and their Suzuki couplings activated by inert carbon-chlorine bonds.
  • the highly reactive organophosphine ligand is coordinated with a palladium catalyst to selectively activate the sp 2 carbon-chloride bond and undergo a Suzuki coupling reaction with the aryl boronic acid in the system or a carbon-nitrogen bond with the organic amine. Joint reaction.
  • the organophosphine compound of the present invention can be used in the activation of a carbon-chlorine bond of an optically active ⁇ -chloro- ⁇ , ⁇ -unsaturated five-membered cyclic lactone compound to obtain a corresponding optically active Suzuki coupling product;
  • the present invention succinctly synthesizes a dialkyl (2,4,6- or 2,6-alkoxy-substituted phenyl)phosphine and its tetrafluoroborate which are stably present in the air, and has developed an efficient preparation for use.
  • Novel organophosphine compounds (dimercapto (2,4,6- or 2,6-nonyloxy substituted phenyl)phosphines and their tetrafluoroborates) activated by inert carbon-chlorine bonds and in the presence of inert chlorides
  • the use of the Suzuki coupling reaction and the carbon-nitrogen bond coupling reaction compared with other known synthesis methods for the ligand for carbon-chlorine bond activation, not only the synthesis method of the present invention is short in route, simple in operation, and The ligands are used for the configuration and optical purity retention of the optically active chlorolactone and the aryl boronic acid resulting in a Suzuki coupling reaction.
  • Example 2 The specific operation was the same as in Example 2 except that the raw materials were phosphorus trichloride (0.92 mL, 1.38 g, 10 mmol), cyclohexylmagnesium chloride (0.8 M in Et 2 O), m-xylylene ether (1.60 mL, 1.68 g). , 12 mmol) and n-butyllithium (2.5 M in hexane), after completion of the reaction in acetonitrile / tetrahydrofuran, the reaction was quenched with aqueous tetrafluoroboric acid to give dicyclohexyl (2,6-dimethoxyphenyl)phosphine. Tetrafluoroborate, the total yield is 15%.
  • Potassium phosphate powder (298.4 mg, 1.4 mmol) was added to the reactor and heated and dried under vacuum. Bake and back flush nitrogen three times. Palladium acetate (2.7 mg, 0.012 mmol), dicyclohexyl (2,4,6-trimethoxyphenyl)phosphine tetrafluoroborate (ll.O mg, 0.024 mmol), phenylboronic acid was added to the reactor in this order. (99.8 mg, 98%, 0.80 mmol) and 0.5 mL of 1,4-dioxane solution were stirred at room temperature for 5 min.
  • phenylboronic acid (19.1 mg, 98%, 0.15 mmol), palladium acetate (1.2 mg, 0.0054 mmol), dicyclohexyl (2,4,6-trimethoxyphenyl), under nitrogen.
  • Phosphine tetrafluoroborate ( ll.O mg, 0.024 mmol), potassium carbonate (63.1 mg, 0.46 mmol) and 0.5 mL dry toluene, stirred at room temperature for 3 min, then added (-(-)- 3-propyl-4- Chloro 5-phenyl-2(5H)-furanone (22.8 mg, 0.096 mmol, 97% ee) and 0.5 mL dry toluene.
  • Example 7 The specific procedure was the same as in Example 5 except that the reactant was (R)-(-)-3-propyl-4-chloro-5-phenyl-2(5H)-furanone (23.9 mg, 0.10 mmol, 97). % ee) , phenylboronic acid (19.2 mg, 98%, 0.15 mmol), palladium acetate (1.1 mg, 0.005 mmol), tricyclohexylphosphine tetrafluoroborate (1.8 mg, 0.005 mmol), carbonic acid (62.0 mg, 0.45 Methyl) and 1 mL of dry toluene were reacted at 110 ° C for 1 hour to give 3-methyl-4,5-diphenyl-2(5H)-furanone, yield 67%, 0% ee. 9% of raw materials are recycled.
  • Example 7 Example 7
  • Example 22 The specific procedure was the same as in Example 22 except that 4.0 equivalent of sodium hydride was used as the base, and the reaction was carried out at 110 ° C for 24 hours to obtain N-phenylmethyl-3,5-dimethoxyaniline at 56% nuclear magnetic yield. .

Description

二烷基 （2， 4， 6-或 2， 6-烷氧基苯基） 膦、 其四氟硼酸 盐、 制备方法和应用 技术领域
本发明涉及二垸基 (2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐的结构、 一种简洁一步合成二烷基 (2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐的方 法， 以及其在钯催化的碳-氯键活化后的 Suzuki偶联反应及碳氮键偶联反应中的 应用。具体的讲就是合成稳定的二垸基 (2，4，6-或 2,6-垸氧基取代苯基)膦及其四氟 硼酸盐，利用其在反应体系内当场生成的高活性有机膦与钯催化剂进行配位进而 高选择性的激活惰性碳-氯键的方法。
背景技术
有机卤化物是有机合成中的重要砌块。然而在以往的应用中，人们往往是利 用昂贵但活性相对较高的有机溴化物和碘化物来进行偶联反应构建目标分子 . (Cfew. Rev. 1994, ^, 1047)。 倘若能够高选择性的激活惰性碳-氯键， 利用廉价的氯 化物来进行这一系列反应，无论从原子经济性还是工业成本上来讲，都将是一种 革新。目前已经有一些有机膦配体可以用来激活惰性碳 -氯键 Chem. Int. Ed. 2002， 41, 4176； Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275； Acc. Chem. Res. 2007， 40, 676； Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461； Eur. J. Org. Chem. 2008, 2013； Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338 ) c 然而 本发明人在研究具有光学活性 β-氯代 -α，β-不饱和五元环状内酯类化合物的碳-氯 键偶联反应中发现， 一些常见的用于碳-氯键活化的配体（如： 三环己基膦四氟 硼酸盐或二环己基（2'，6'-二甲氧基 -2-联苯基）膦等）都无法高选择性的得到对 应的光学活性偶联产物（具体例子请见实施例）。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的有机膦配体——二垸基 (2,4,6-或 2,6-垸氧 基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐以及其制备方法。
本发明的目的还包括公开在上述有机膦及其四氟硼酸盐与钯催化剂的存在 下， 高选择性的激活惰性 sp2碳-氯键的用途和方法。
本发明的二烷基 (2,4,6-或 2,6-垸氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐与钯催化 剂进行配位可以高选择性的激活惰性碳-氯键， 并与体系中的芳基硼酸发生 Suzuki偶联反应， 或者与有机胺发生碳氮键的偶联反应。 与现有的用于碳 -氯键 活化的配体的合成方法相比， 本发明的合成方法路线短， 操作简 ， 这无疑具有 很高的研究意义及实用价值。
本发明所述的二烷基 (2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐结构 式如下'：
Figure imgf000003_0001
结构式中， R1, R2为:，异丙基、 环丙基、 环戊基、 环己基或金刚烷基； R3 为 C1~C4的烷基。
本发明所述的二垸基 (2,4,6-或 2,6-垸氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐的 制备方法， 以三氯化磷， 烷基氯化镁， 垸氧基取代的苯和正丁基锂为原料， 用 1,3-或 1，3，5-院氧基取代的苯与丁基锂在四氢呋喃中得到对应的锂试剂， 烷基 氯化镁与三氯化磷反应生成二垸基氯化膦，上述锂试剂与二烷基氯化膦反应生 成二垸基 (2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基)膦。 可以用四氟硼酸的水溶液淬灭反 应，通过重结晶则得到对应的二烷基 (2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦四氟硼酸 盐。
进一步的描述可以通过下述步骤获得：
1 ) 以四氢呋喃为有机溶剂， 在室温下， 垸氧基取代的苯 （R30) „C6H ((J-„> 与丁基锂反应 2~15小时得到对应的锂试剂（R30)„C6H (5-„) Li;
2)将上述制备的锂试剂（R30) „C6H c5.„) Li与二垸基氯化膦 i MgCl在 -78~30°C下反应 2~10小时， 生成二垸基 (2,4,6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦
(R30) ^eH ^ P R'R2, 用四氟硼酸的水溶液淬灭反应， 得到对应的二 烷基 (2,4,6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦四氟硼酸盐（（RSO CeH^wP i^R2)
(i^BF^); 所述的二垸基氯化膦和（2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基）锂的 摩尔比为 0.8~1.2： 1； 上述的 I 1、 R2和 R3如前所述。 反应的产物可以通 过重结晶纯化。
典型的反应式如下：
反应式中， R1, R2为: 异丙基、 环丙基、 环戊基、 环己基或金刚垸基； R3为 C1-C4的垸基。
本发明所述的二垸基 (2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐可以 用于高选择性的惰性碳-氯键的 Suzuki偶联反应制备联苯类化合物。
上述用途的进一步的描述如下： 在惰性气体保护条件下， 80~120°C和有机 溶剂中， 碱、 醋酸钯、 二烷基（2,4,6-或 2，6-浣氧基取代苯基） 膦或其四氟硼酸 盐、 芳基硼酸、 水和芳基氯化物反应 0.6~28小时得到联苯型化合物； 所述的碱， 醋酸钯， 二浣基（2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基）膦或其四氟硼酸盐， 芳基硼酸， 水， 芳基氯化物当量比为 2.0~4.0： 0.03-0.05： 0.06-0.10： 1.5-2.5： 0-5.0： 1.0； 所述的有机溶剂为 1，4-二氧六环或甲苯； 所述的碱为碳酸钾、磷酸钾、 碳酸铯或 氟化铯； 二垸基 (2,4,6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐如前所述； 所述 的芳基氯化物是 R4取代的氯苯； 芳基硼酸为 R5C6 B (OH) 2； R4为邻、 间、 对位取代的 C1~C4的烷基， 垸氧基或氢； R5为邻、 间、对位取代的 C1~C4的烷 基， 垸氧基或氢。
或者以甲苯为有机溶剂， 在惰性气体保护条件下、 反应温度为 80~120°C， 醋酸钯， 二垸基（2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基）膦或其四氟硼酸盐， 碳酸钾， 芳基硼酸和光学活性氯代内酯反应 5~60分钟得到光学活性的芳基取代的内酯类 化合物； 所述的醋酸钯、 二垸基（2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基） 膦或其四氟硼 酸盐、碳酸钾、芳基硼酸和光学活性氯代内酯的当量比为 0.05: 0.05~0.10: 3.0~ .5： 1.2-2.0： 1.0； 所述的芳基硼酸为 R5C6 B (OH) 2; 光学活性氯代内酯的结构式 为
Figure imgf000005_0001
； 光 基硼酸发生偶联反应得到的构型且光学 纯度保持的产物，
Figure imgf000005_0002
R5为邻、 间、 对位取代的 C1~C4的烷 基， 烷氧基或氢； R6为 C1~C10的烷基、苯基或杂环基；； 所述的杂环基是噻吩、 呋喃或吡啶； R7为 C1~C4的垸基； *为光学活性碳。
典型的制备 Suzuki偶联化合物的方法可以采用如下反应式表示：
Figure imgf000005_0003
其中 R4为邻、 间、 对位取代的 C1~C4的烷基， 院氧基或氢； R5为邻、 间、 对位取代的 C1~C4的烷基，垸氧基或氢； R6为 C1~C10的烷基、苯基或杂环基;； 所述的杂环基是噻吩、吡喃或吡啶； R7为 CK4的垸基， 碱为碳酸钾、磷酸钾、 碳酸铯或氟化铯； 有机膦为二垸基（2,4,6-或 2，6-烷氧基取代苯基）膦。
本发明所述的二烷基 (2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐可以 用于高选择性的惰性碳-氯键与有机胺的碳氮键偶联反应制备芳香仲胺或叔胺类 化合物。
换言之， 在惰性气体保护条件下、 80~120°C和有机溶剂中， 碱、.钯催化剂、 二烷基 (2，4，6-或 2,6-烧氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐、有机胺和芳基氯化物反 应 1~36小时得到对应的偶联产物芳香仲胺或叔胺类化合物； 所述的碱， 钯催化 剂， 二烷基 (2，4，6-或 2，6-烧氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐， 有机胺， 芳基氯化 物当量比为 1.5-4.0： 0.01-0.05： 0.015-0.10： 1.2-2.5： 1.0； 所述的有机溶剂为 1,4-二氧六环或甲苯； 所述的钯催化剂为醋酸钯或三 (二亚苄基丙酮)二钯（即 Pd2(dba)3 CHCl3); 碱为叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 磷酸钾、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢化钠等能够提供烷氧基负离子、 氢负离子或者氢氧根负离子的碱； 二垸基 (2,4,6-或 2,6-'垸氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐如权利要求 1所述；芳基氯化物 是 R4取代的氯苯； 有机胺为 R8, R9取代的有机伯胺和仲胺； R8为 C1~C10的垸 基、苯基或杂环基； R9为 C1~C10的垸基、苯基、杂环基或氢； 所述的杂环基是 噻吩、 呋喃或吡啶。.
典型的制备碳氮键偶联化合物的方法可以采用如下反应式表示-
Figure imgf000006_0001
本发明制备联苯类化合物的方法， 以二焼基 (2,4,6-或 2,6-院氧基取代苯基） 膦或其四氟硼酸盐， 磷酸钾， 醋酸钯， 芳基硼酸， 芳基氯化物为原料， 以甲苯或 1，4-二氧六环为溶剂， 利用二烷基 (2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸 盐与钯催化剂进行配位进而高选择性的激活惰性碳 -氯键制备联苯类化合物； 其 步骤是： 向反应器中加入 3.5当量的无水磷酸钾粉末， 在真空状态下加热烘烤并 回冲氮气三次； 冷却后向反应器中加入 0.03当量的醋酸钯， 0.06当量的二垸基 (2,4,6-或 2，6-院氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐， 2.0当量的芳基硼酸， 3.0当量 的水， 2.0当量芳基氯化物以及 1毫升 1，4-二氧六环， 110°C下搅拌 0.6~28小时 得到对应的联苯型化合物。
本发明制备光学活性内酯类化合物的方法， 以二垸基（2，4，6-或 2,6-烷氧基 取代苯基）膦或其四氟硼酸盐， 磷酸钾， 醋酸钯， 芳基硼酸， 光学活性氯代内酯 为原料， 以甲苯为溶剂， 利用二垸基 (2,4,6-或 2,6-垸氧基取代苯基)膦或其四氟硼 酸盐与钯催化剂进行配位进而高选择性的激活惰性碳 -氯键制备光学活性内酯类 化合物； 其步骤是： 向充满氮气的反应器中加入 0.05当量的醋酸钯， 0.05~0.10 当量的二院基 (2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐， 3.0~4.5当量碳 酸钾， 1.5当量的芳基硼酸，光学活性氯代内酯以及适量甲苯， 110°C下搅拌 5~60 分钟得到对应的偶联产物光学活性内酯类化合物。
本发明制备苯胺类化合物的方法， 以二垸基 (2,4,6-或 2，6-院氧基取代苯基） 膦或其四氟硼酸盐， 叔丁醇钾， 三 (二亚苄基丙酮)二钯（即 Pd2(dba)3 CHCl3)或 醋酸钯， 有机胺， 芳基氯化物为原料， 以甲苯为溶剂， 利用二垸基 (2，4，6-或 2，6- 烷氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐与钯催化剂进行配位进而高选择性的激活惰 性碳-氯键制备芳香仲胺或叔胺类化合物； 其步骤是： 在惰性气体保护下， 向反 应器中加入 0.05当量的醋酸钯， 0.075当量的二垸基 (2，4,6-或 2,6-垸氧基取代苯 基)膦或其四氟硼酸盐， 叔丁醇钾， 芳基氯化物以及甲苯， 110°C下搅拌 1~36小 时得到对应的偶联产物芳香仲胺或叔胺类化合物。
本发明涉及一类新型二垸基 (2,4,6-或 2，6-垸氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸 盐的合成以及其在惰性碳 -氯键活化的 Suzuki偶联反应及有机胺的碳氮键偶联 反应中的应用。具体说是合成空气中能稳定存在的二垸基 (2,4,6-或 2,6-院氧基取 代苯基)膦及其四氟硼酸盐，并利用其在反应体系中当场产生的高活性有机膦配 体与钯催化剂进行配位， 从而对 sp2碳 -氯键进行高选择性激活， 并与体系中的 芳基硼酸发生 Suzuki偶联反应或者与有机胺发生碳氮键偶联反应。本发明中的 有机膦化合物可以用在光学活性 β-氯代 -α,β-不饱和五元环状内酯类化合物的碳 -氯键活化中， 得到对应的光学活性 Suzuki偶联产物； 而利用常见的两种碳-氯 键活化的有机膦化合物， 三环己基膦四氟硼酸盐或二环己基（2'，6'-二甲氧基 -2- 联苯基）膦， 则得到消旋化的产物。
本发明简洁一步合成了空气中能稳定存在的二烷基 (2，4，6-或 2,6-烷氧基取代 苯基)膦及其四氟硼酸盐， 发展了一种高效制备可用于惰性碳 -氯键活化反应的新 型有机膦化合物（二垸基 (2，4，6-或 2，6-浣氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐）以及 在惰性氯化物 Suzuki偶联反应和碳氮键偶联反应中的应用， 与其他已知的用于 碳-氯键活化的配体的合成方法相比， 不仅本发明的合成方法路线短， 操作简单， 而且该类配体用于光学活性的氯代内酯与芳基硼酸发生 Suzuki偶联反应得到的 构型且光学纯度保持的产物。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明， 但不限于本发明的 f¾容。
实施例 1 二环己基（2A6-三甲氧基苯基） 膦的合成
Figure imgf000007_0001
在氮气保护下， 向溶有间三甲氧基 （1.0062 g， 6 mmol) 的 20 mL干燥的四 氢呋喃溶液中滴入正丁基锂的正己垸溶液（2.6 mL， 2.5 M, 6.6 mmol)并室温 搅拌 4.5小时； 随后将体系降至 -78°C, 滴加二环己基氯化膦， 搅拌 30分钟后回 置室温搅拌 18 小时后用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥。 石油醚 /乙酸乙酯 =10/1-5/1柱层析得产物 0.5514g， 产率 25%。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.08 (d, J = 1.5 Hz, 2H). 3.81 (s， 3H), 3.77 (s， 6H): 2.30-2.16 (m， 2H), 1.92-1.54 (m， 8H), 1.48-0.90 (m, 12H); 31P NMR (121 MHz, CDCI3) δ -14.6.
Figure imgf000008_0001
在氮气保护下， 向溶有间三甲氧基（2.0182 g, 12 mmol) 的 50 mL干燥的 四氢呋喃溶液中滴入正丁基锂的正己烷溶液（4.8 mL, 2.5 M, 12 mmol)并在室 温搅拌 11.5小时备用。
-40°C下， 向氮气保护的溶有三氯化磷（0.92 mL， 10 mmol) 的 50 mL干燥 乙醚溶液中滴入环己基氯化镇乙醚溶液（25 mL， 0.8 M, 20 mmol),滴毕后 30°C 下搅拌 7.5小时。将上一步合成的间三甲氧基苯基锂溶液一次性倒入其中， 保持 30°C继续搅拌 11.5小时。 反应体系用 40 mL 38%的四氟硼酸水溶液淬灭, 并继 续搅拌 20分钟。 产物^二氯甲垸提取， 无水硫酸钠干燥。用二氯甲^/乙醚混合 溶剂重结晶得到产物二环己基（2,4,6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐 1.4092 g， 总 产率 31%。
m.p.: 142.6-143.4 °C; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.55 (dt, Ji = 480 Hz, J2 = 6.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 9H)， 2.80-2.58 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H)， 1.90-1.60 (m, 8H)， 1.51-1.09 (m, 10H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 168.4， 164.2， 91.5 (d， J = 6.4 Hz), 78.9 (d, J = 88.3 Hz), 56.5， 56.1， 29.0 (d, J = 45.8 Hz), 27.9 (d， J= 2.1 Hz), 26.7 (d， J= 3.2 Hz), 25.8 (d， J= 14.2 Hz), 25.6 (d, J= 13.0 Hz), 24.9; 31P NMR (121 MHz, CDC13) δ 7.09; IR (KBr) v (cm'1) 3417， 2933, 2854, 1599, 1577, 1468, 1452, 1416， 1344, 1233, 1210, 1164， 1130， 1108， 1084; MS (70 eV, EI) m/z (%): 364 GVT-HBF4, 26.75), 349 (lv -HBF4-Me， 7.41), 333 (M+-HBF4-OMe, 31.52), 309 (M+-BF4-C4H8, 19.82), 282 (M+-BF4-Cy, 100)， 199 (M+-BF4-2Cy, 78.01);
(计算值 Anal. Calcd. For) C21H34BF403P: C: 55.77; H: 7.58.实测值 Found: C: 55.83; H: 7.54. 实施例 3 二环己基（2,6-二甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐的合成
Figure imgf000009_0001
具体操作同实施例 2，不同的是原料为三氯化磷（0.92 mL, 1.38 g, lO mmol), 环己基氯化镁（0.8 M in Et2O)， 间苯二甲醚（1.60 mL， 1.68 g, 12 mmol)和正 丁基锂（2.5 M in hexane), 在乙 ϋ/四氢呋喃中反应完毕后用四氟硼酸水溶液淬 灭反应， 得到二环己基（2，6-二甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐， 总产率为 15%。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.63-7.71 (m, 1H), 6.80-6.65 (m, 2H), 6.77 (dt, Jx = 486 Hz, J2 = 6.31Hz, 1H); 3.95 (s, 6H)， 2.90-2.70 (m， 2H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.95-1.63 (m, 8H), 1.56-1.10 (m, 10H); 31PNMR (121 MHz, CDC13) δ 7.36. 实施例 4 4-甲氧基联苯的合成
Figure imgf000009_0002
向反应器中加入磷酸钾粉末 （298.4 mg, 1.4 mmol), 在真空状态下加热烘 烤并回冲氮气三次。 依次向反应器中加入醋酸钯（2.7 mg， 0.012 mmol), 二环 己基（2，4，6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐（l l .O mg, 0.024 mmol ),苯硼酸（99.8 mg, 98%, 0.80 mmol) 以及 0.5 mL 1，4-二氧六环溶液， 室温下搅拌 5分钟。 进 而向反应体系中加入对甲氧基氯苯（56.5 mg， 0.40 mmol),水（21.5 μί, 1.2 mmol) 以及 0.5 mL 1,4-二氧六环。 反应器加热到 110 C并保持 11小时。 随后冷却， 加 入 10 mL二氯甲垸淬灭， 过滤， 浓缩后快速柱层析（石油 ϋ: 乙醚 =60: 1 )得 到产物 4-甲氧基联苯 65.9 mg， 产率 90%。
m.p.: 87.2-87.8 °C; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65-7.55 (m， 4H)， 7.52-7.41 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 159.1, 140.7, 133.7， 128.7, 128.1, 126.7, 126.6， 114.1, 55.3; IR (KBr) v (cm-1) 3069， 3027, 3003, 2955, 2895, 2829, 1606, 1522, 1488, 1464， 1288, 1270, 1251, 1201, 1184, 1035; MS (70 eV， EI) m/z (%): 185 (M^+l, 14.24), 184 (IVT, 100). 实施例 5 (R)-(-)- 3-丙基 -4，5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮的合成
Figure imgf000010_0001
在氮气保护下， 向反应器中依次加入苯硼酸（ 19.1 mg, 98%, 0.15 mmol) , 醋 酸钯（ 1.2 mg， 0.0054 mmol) , 二环己基（2, 4， 6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐 ( l l .O mg, 0.024 mmol), 碳酸钾（63.1 mg， 0.46 mmol )及 0.5 mL干燥甲苯， 室 温搅拌 3 min后加入 ( -(-)- 3-丙基 -4-氯 5-苯基 -2(5H)-呋喃酮（22.8 mg, 0.096 mmol, 97% ee)及 0.5 mL干燥甲苯。 110°C下反应 6分钟后加入 10 mL水淬灭反 应， 用乙醚提取， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 浓縮后快速柱层析得到 (/?)_(_)_ 3-丙基 -4, 5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮 20.1 mg， 产率 75%， 98% ee。
HPLC条件： Chiralpak OD-H, rate: 0.8 mL/min, λ = 230 nm, «-hexane//-PrOH = 65/35. m.p.: 103.8-104.9。C ("-hexane). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37-7.15 (m, 10H), 6.16-6.14 (m, 1H)， 2.58-2.42 (m, 2H), 1.78-1.60 (m， 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 174.1, 159.1， 134.9， 131.5， 129.5, 12901, 128.7, 128.5, 127.8, 127.3, 83.7， 26.3, 21.5, 14.1 ; IR (KBr) v (cm'1) 3057, 3027, 2958, 2939, 2870, 1749, 1734, 1649， 1498， 1455， 1445， 1355， 1340, 1206, 1126, 1090, 1072: 1014; MS (70 eV, EI) m/z (%): 279 (lVT+l, 16.57), 278 (M+, 77.10)， 173 (100); Anal. Calcd. for Ci9H1802: C, 81.99; H， 6.52. Found: C， 82.00; H, 6.53. [a]20 D = - 152.0. 实施例 6
(对比例）以 Cy3P HBF4作为催化剂的光学活性 4-氯代环丁烯酸内 的偶联 反应:
Figure imgf000011_0001
具体操作同实施例 5， 不同的是反应物为 (R)-(-)-3-丙基 -4-氯 -5-苯基 -2(5H)- 呋喃酮（23.9 mg, 0.10 mmol, 97% ee) , 苯硼酸（19.2 mg, 98%, 0.15 mmol ) , 醋酸 钯（1.1 mg, 0.005 mmol), 三环己基膦四氟硼酸盐（1.8 mg, 0.005 mmol), 碳酸 ( 62.0 mg, 0.45 mmol)及 1 mL干燥甲苯， 110°C下反应 1小时得到 3-甲基 -4， 5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮， 产率 67%， 0%ee。 9%原料回收。 实施例 7
(对比例） 以二环己基（2'，6'-二甲氧基 -2-联苯基）膦作为催化剂的光学活 性 4-氯代环丁烯酸内酯的偶联反应：
Figure imgf000011_0002
具体操作同实施例 5， 不同的是反应物为 (i?)-(-)-3-甲基 ·4-氯 -5-苯基 -2(5H)- 呋喃酮 (22.9 mg, 0.097 mmol, 97% ee), 苯硼酸 ( 19.0 mg, 98%, 0.15 mmol), 醋 酸钯（1,1 mg, 0.005 mmol) ,二环己基（2，，6，-二甲氧基 -2-联苯基）膦（2.1 mg, 0.005 mmol), 碳酸钾 （62.1 mg, 0.45 mmol)及 1 mL干燥甲苯， 110°C下反应 1小时 得到 3-甲基 -4， 5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮， 产率 40%, <16%ee。 11%原料回收。 实施例 8 (R)-(-)- 3-丙基 -4,5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮的合成
Figure imgf000012_0001
具体操作同实施例 5，不同的是以 5%mol二环己基（2， 4, 6-三甲氧基苯基) 膦为配体在标准条件下反应 5分钟可以以 70%产率， 96%ee得到 (J?)- (-) - 3-丙基 -4，5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮。 实施例 9 (5)-3-甲基 -4,5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮的合成
Figure imgf000012_0002
具体操作同实施例 5， 不同的是反应物为 (5)-3-甲基 -4-氯 -5-苯基 -2(5H)-呋喃 酮 (20.2 mg， 0.097 mmol), 苯基硼酸 (19.0 mg， 98%， 0.15 mmol)，醋酸钯（1.1 mg， 0.01 mmol),二环己基（2，4，6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐 (2.5 mg, 0.0055 mmol), 碳酸钾 （62.3 mg, 0.45 mmol)在 2 mL甲苯中 110°C下反应 6分钟得到 (S)-3-甲基 -4,5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮 20.1 mg， 产率为 83%， 99%ee。
[a]20 D = + 179.5 (c = 0.96, CHC13); liquid; Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.40-7.17 (m, 10H), 6.21-6.16 (m, 1H)， 2.16 (d, J= 1.8 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 174.5， 158.3， 135.0, 131.4, 129.6, 129.2, 128.79, 128.77， 128.0, 127.5, 124.1， 83.7, 10.3. 实施例 10 (5)-(+)- 3-甲基 -4- (对甲氧基苯基） -5-苯基 -2(5H)_呋喃酮的合成
Figure imgf000013_0001
具体操作同实施例 5， 不同的是以 （S)-(+)-3-甲基 -4-氯 -5-苯基 -2(5H)-呋喃酮 (42.1 mg， 0.20 mmol, 97%ee),对甲氧基苯基硼酸 (47.3 mg， 97%, 0.30 mmol),曄酸 钯（2.2 mg， 0.0098 mmol),二环己基（2,4,6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐 (4.6 mg， 0.010 mmol),碳酸钾（123.4 mg， 0.89 mmol)在 2 mL甲苯中 110°C下反应 6分钟 得到 (5)-3-甲基 -4- (对甲氧基苯基) -5-苯基 -2(5H)-呋喃酮 56.5 mg， 产率为 100%， 97%ee=
[α]20ο = + 229.7 (c = 1.05, CHC13); liquid; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.32-7.19 (m， 7H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.18-6.13 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.18 (d, J = 1.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 174.7, 160.4, 157.6， 135.4， 129.6, 129.1, 128.7, 127.5, 123.6, 122.1, 114.1, 83.4, 55.2, 10.5; IR (neat) v (cm"1) 3063, 3033, 3003, 2934, 2840, 1747， 1651, 1607， 1572, 1515， 1456, 1421, 1383, 1343, 1295, 1256: 1182, 1095, 1035; MS (70 eV, EI) m/z (%): 281 (M"+l, 15.43), 280 (M^, 78.42), 175 (100); HRMS calcd for C18H1603 (IVT): 280.1099. Found: 280.1097. _(_)_3_甲基 _5-正戊基 -4- (对甲苯基) -2(5H)-呋喃酮的合成
Figure imgf000013_0002
具体操作同实施例 5，不同的是以 (i?)-(-)-3-甲基 -5-正戊基 -4-氯 -2(5H)-呋喃酮 (19.7 mg， 0.097 mmol, 97% ee)及 2.0当量的对甲基苯硼酸为原料， 在标准条件下 可以以 81%的产率， 98%的 ee值得到对应的 (/?)-(-)-3-甲基 -5-正戊基 -4- (对甲苯 基) -2(5H)-呋喃酮。
[α]20ο = - 268.2 (c = 1.00, CHC13); 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.31-7.21 (m, 4H), 5.36-5.29 (m， 1H), 2.42 (s， 3H)， 2.04 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H)， 1.49-1.31 (m, 3H), 1.31-1.10 (m, 4H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 174.8， 159.5， 140.0， 129.7, 128.7, 127.6， 122.8， 81.7， 33.0, 31.3, 24.1, 22.4, 21.4, 13.9, 10.0; ER. (neat) v (cm'1) 2955, 2927, 2860, 1752， 1656, 1614， 1515， 1454, 1383, 1337, 1228, 1090， 1056; MS (70 eV， EI) m/z (%): 259 (M^+l, 2.67), 258 (M"; 13.76), 159 (100); HRMS calcd for C17H2202 (M ): 258.1620. Found: 258.1620.
Figure imgf000014_0001
具体操作同实施例 5, 不同的是以（S)-(+)-3-甲基 -4-氯 -5-苯基 -2(5H)-呋喃酮 (20.1 mg， 0.096 mmol, 97%ee), 对甲基苯基硼酸 (20.4 mg, 98%, 0.15 mmol),醋酸 钯（1.2 mg, 0.0054 mmol),二环己基（2,4,6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐 (2.2 mg, 0.0049 mmol),碳酸钾（62.8 mg, 0.46 mmol)在 1 mL甲苯中 110°C下反应 5分钟 得到 (5)-3-甲基 4- (对甲基苯基 )-5-苯基 -2(5H)-呋喃酮 18.3 mg, 产率为 72%， 96%ee0
[α]20ο = + 191.3 c = 0.83, CHC13); liquid; 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7.31-7.12 (m， 9H), 6.20-6.16 (m， 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (d, J = 1.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 174.7， 158.2, 140.0， 135.3, 129.5, 129.1, 128.8, 128.5, 127.9, 127.5, 123.3, 83.6, 21.3, 10.4. 实施例 13 3-甲基 4- (对甲氧基苯基) -5-苯基 -2(5H 呋喃酮的合成
Figure imgf000014_0002
具体操作同实施例 4， 不同的是反应物为 3-甲基 -4-氯 -5-苯基 -2(5H)-呋喃酮 (42.0 mg, 0.2 mmol),对甲氧基苯硼酸 (46.5 mg， 97%, 0.3 mmol),醋酸钯（2.3 mg， 0.01 mmol),二环己基（2，4,6-三甲氧基苯基）膦(7.3 1^, 0.02 1^01)，碳酸钾（82.3 mg, 0.6 mmol)在 2 mL甲苯中 110°C下反应 35分钟以 100%产率得到 3-甲基 -4- (对 甲氧基苯基) -5-苯基 -2(5H)-呋喃酮。
实施例 14 2,6-二甲基 -3'，5'-二甲氧基联苯的合成
3 mol% Pd(OAc)2
Figure imgf000015_0001
13 h, 94%
具体操作同实施例 4， 不同的是反应物为 3,5—二申氧基氯苯 (169.9 mg， 0.98 mmol), 2，6—二甲氧基苯硼酸 (332.0 mg, purity: 90%, 2.0 mmol), 醋酸钯（6.7 mg， 0.030 mmol), 二环己基（2,4,6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐 （27.3 mg, 0.060 mmol), 磷酸钾（742.5 mg， 3.5 mmol), 水（54.0 μί， 3.0 mmol) 以及 2.5 mL l , 4-二氧六环 110°C反应 11小时得到产物 2，6-二甲基 -3，，5，:二甲氧基联苯 223.5 mg, 产率 94%。
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.18-7.02 (m, 3H), 6.45 (t， J = 2.2 Hz, 1H)， 6.31 (d， J= 2.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H)， 2.08 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 6 160.8， 143.0, 141.7, 135.8， 127.1, 127.0, 106.8, 98.5， 55.1， 20.5; IR (neat) v (cm-1) 3057, 2999， 2955, 2835， 1592, 1455， 1421, 1377， 1344， 1327, 1296, 1250， 1205， 1154， 1064: 1033; MS (70 eV, EI) m/z (%): 243 (IVT+l, 18.52), 242 (M^ 100). 实施例 15 2,6-二甲基 -3'-甲氧基联苯的合成 3 mol% Pd(OAc)2
Figure imgf000016_0001
12.5 h, 97%
具体操作同实施例 4， 不同的是反应物为 2，6-二甲氧基氯苯 (139.1 mg, 0.99 mmol), 3-甲氧基苯硼酸 (313.8 mg, 97%, 2.0 mmol),醋酸钯（6.5 mg, 0.029 mmol), 二环己基（2,4，6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐（27.1 mg， 0.060 mmol), 磷酸钾 (742.6 mg, 3.5 mmol), 水（54.0 μί， 3.0 mmol) 以及 2.5 mL 1,4-二氧六环 110°C 反应 11小时得到产物 2，6-二甲基 -3'-甲氧基联苯 202.8 mg, 产率 97%。
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.34-7.26 (m， 1H), 7.17-7.05 (m， 3H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.75-6.67 (m， 2H), 3.77 (s， 3H), 2.04 (s， 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 159.6, 142.4, 141.6, 135.9, 129.4, 127.2, 127.0, 121.3, 114.4, 112.0, 55.0, 20.7; IR (neat) v (cm"1) 3063, 2999， 2954, 2833, 1608, 1578, 1466, 1430, 1377， 1309, 1288, 1247, 1208, 1177， 1050， 1026; MS (70 eV， EI) m/z (%): 213 (I +l, 17.22), 212 (M+, 100)o 实施例 16 4-甲氧基联苯的合成
具体操作同实施例 4， 不同的是以 0.06当量的二环己基（2，6-二甲基）苯基 膦四氟硼酸盐为催化剂， 反应 12小时后以 41%核磁产率得到对应的 4-甲氧基联 苯。 实施例 17 4-甲氧基联苯的合成
具体操作同实施例 4， 不同的是以 0.06当量的二环己基（2，6-二异丙基基） 苯基膦四氟硼酸盐为催化剂， 反应 12小时后以 100%产率得到对应的 4-甲氧基 联苯。 实施例 18 4-甲氧基联苯的合成
具体操作同实施例 4，不同的是以 3.0当量的碳酸钾做碱，甲苯作溶剂， 110°C 下反应 28小时后以 41%的产率得到对应的 4-甲氧基联苯 实施例 19 4-甲氧基联苯的合成
具体操作同实施例 4, 不同的是以 3.0当量的碳酸钾做碱， 110°C下反应 28 小时后以 88%的产率得到对应的 4-甲氧基联苯。 实施例 20 4-甲氧基联苯的合成
具体操作同实施例 4，不同的是以 3.0当量的氟化铯做碱， 110°C下反应 24 小时后以 80%的产率得到对应的 4-甲氧基联苯。 实施例 21 4-甲氧基联苯的合成
具体操作同实施例 4，不同的是以 3.0当量的碳酸铯做碱， 110°C下反应 13 小时后以 88%的产率得到对应的 4-甲氧基联苯。 实施例 22 N-苯基 甲基 -3,5-二甲氧基苯胺的合成
Figure imgf000017_0001
在氮气保护下， 依次向反应器中加入醋酸钯（4.4 mg， 0.02 mmol), 二环己 基（2,6-二异丙氧基苯基）膦四氟硼酸盐（14.4 mg， 0.03 mmol),叔丁醇钠（155.1 mg, 97%, 1.6 mmol), 3,5-二甲氧基氯苯（68.8 mg， 0.4 mmol)及 1 mL甲苯。 室温下搅拌 4分钟后， 进而向反应器中加入 N-甲基苯胺 （86.1 mg， 0.8 mmol) 及另外 I mL甲苯。反应器加热到 110 并保持 24小时。随后冷却， 加入 10 mL 二氯甲垸淬灭， 过滤， 浓缩后快速柱层析（石油醚: 乙酸乙酯： 三乙胺 =100: 1： 1 )得到产物 N-苯基 甲基 -3,5-二甲氧基苯胺 74.5 mg, 产率 77%。
!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.38-7.29 (m, 2H), 7.16-7.10 (m， 2H), 7.09-7.01 (m, 1H)， 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 2H)， 6.10 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.76 (s， 6H), 3.32 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 161.3, 150.8, 148.6, 129.2, 122.4, 122.3, 97.4, 92.4, 55.2， 40.3. 实施例 23 N-苯基 -N-甲基 -3,5-二甲氧基苯胺的合成
5 mol%醋酸钯
Figure imgf000018_0001
在氮气保护下， 0.05当量的醋酸钯， 0.075当量的二环己基（2,6-二异丙氧 基苯基）膦四氟硼酸盐， 2.0当量的氢氧化钾， 1.0当量的 3，5-二甲氧基氯苯及 1.2 当量的苯胺在甲苯中 110 °C下反应 3小时，以 93%的产率得到 N-苯基 甲基 -3,5- 二甲氧基苯胺。 实施例 24 N-苯基 甲基 -3，5-二甲氧基苯胺的合成
Figure imgf000018_0002
在氮气保护下， 0.025当量的三（二亚苄基丙酮）二钯（即 Pd2(dba)3 CHCl3)， 0.075当量的二环己基（2，4，6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐， 4.0当量的叔丁醇 钾， 1.0当量的 3，5-二甲氧基氯苯及 2.0当量的苯胺在甲苯中 110 °C下反应 24小 时， 以 57%的产率得到 N-苯基 甲基 -3，5-二甲氧基苯胺。
实施例 25 N-苯基 甲基 -3,5-二甲氧基苯胺的合成
具体操作同实施例 22， 不同的是以 4.0当量的氢化钠作为碱， 110°C下反应 24小时后以 56%核磁产率得到 N-苯基 甲基 -3,5-二甲氧基苯胺。

Claims

权利要求
、 一种二垸基 (2,4,6-或 2,6-焼氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐， 其特征是： 所
-或 2，6-垸氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸
Figure imgf000019_0001
结构式中， R1, R2为： 异丙基、 环丙基、 环戊基、 环己基或金刚垸基； R3 为 C1~C4的垸基。
、 如权利要求 1所述的二烷基 (2,4,6-或 2,6-院氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐 的制备方法， 其特征是通过下述步骤获得：
1 ) 以四氢呋喃为有机溶剂， 在室温下， 垸氧基取代的苯（R30) nCeH ^ 与丁基锂反应 2~15小时得到对应的锂试剂（R30) „C6H (5-„) Li;
2)将上述制备的锂试剂（R30) „C6H (5.„) Li与二烷基氯化膦 R^MgCl在 -78~30°C下反应 2~10小时， 生成二烷基 (2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基)膦
(l^C ^eH f^ P RiR2, 用四氟硼酸的水溶液淬灭反应， 得到对应的二 烷基 (2,4,6-或 2,6-垸氧基取代苯基)膦四氟硼酸盐（（1130) 611(5.^ ^112)
(H^F ); 所述的二烷基氯化膦和（2,4,6-或 2,6-垸氧基取代苯基）锂的 摩尔比为 0.8~1.2： 1 ;
上述的 R\ R2和 R3如权利要求 1所述。
、 如权利要求 2产物所述的二垸基 (2，4，6-或 2，6-焼氧基取代苯基)膦及其四氟硼 酸盐的制备方法， 其特征是所述的二焼基 (2，4，6-或 2,6-垸氧基取代苯基)膦盐
((R30) „C6H (^ P R'R2) (H^F^) 经过重结晶纯化。
、 一种如权利要求 1所述的二烷基 (2，4，6-或 2，6-院氧基取代苯基)膦及其四氟硼 酸盐用于惰性碳-氯键的选择性 Suzuki偶联反应制备偶联化合物或者用于惰 性碳-氯键与有机胺的碳氮键偶联反应制备芳香仲胺或叔胺类化合物。
、 根据权利要求 4所述的用途， 其特征是所述的偶联化合物制备是在惰性气体 保护条件下、 80~120°C和有机溶剂中， 碱、 钯催化剂、 二烷基 (2，4，6-或 2,6- 烷氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐、芳基硼酸、水和芳基氯化物反应 0.6~28 小时得到对应的联苯类化合物；所述的有机溶剂为 1， 4-二氧六环或甲苯；所 述的碱， 钯催化剂， 二垸基 (2,4,6-或 2，6-浣氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐， 芳基硼酸，水， 芳基氯化物当量比为 2.0~4.0： 0.03-0.05： 0.06~0：10： 1.5-2.5： 0-5.0： 1.0； 所述的碱为碳酸钾、 磷酸钾、 碳酸铯或氟化铯； 二烷基 (2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐如权利要求 1所述； 芳基氯化物是 R4 取代的氯苯； 芳基硼酸为 R5C6H4B (OH) 2； R4为邻、间、对位取代的 C1~C4 的垸基，烷氧基或氢； R5为邻、间、对位取代的 C1~C4的垸基， 氧基或氢。 、 如权利要求 4所述的用途， 其特征是所述的偶联化合物制备是在惰性气体保 护条件下、反应温度为 80~120°C， 甲苯为溶剂，醋酸钯，二垸基 (2，4，6-或 2，6- 垸氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐, 碳酸钾， 芳基硼酸和光学活性氯代内酯 反应 5~60分钟得到对应的偶联产物光学活性内酯类化合物； 所述的醋酸钯、 二垸基 (2,4,6-或 2,6-垸氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐、 碳酸钾、 芳基硼酸 和光学活性氯代内酯的当量比为 0.05: 0.05-0.10： 3.0-4.5： 1.2-2.0： 1.0； 有 机膦或其盐为权利要求 1所述的二垸基 (2,4,6-或 2,6-浣氧基取代苯基)膦或其 基硼酸为 R5C6H4B (OH) 2； 光学活性氯代内酯的结构式为
Figure imgf000020_0001
间、 对位取代的 C1~C4的垸基， 垸氧基或氢； R6为 C1~C10的烷基、苯基或杂环基； R7为 C1~C4的垸基；所述的杂环基是噻吩、 呋喃或吡啶； *为光学活性碳。
、 如权利要求 4所述的用途， 其特征是所述的芳香仲胺或叔胺类化合物制备是 在惰性气体保护条件下、反应温度为 80~120°C; 甲苯为溶剂，碱、钯催化剂、 二烷基 (2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐、 有机胺和芳基氯化 物反应 1~36小时得到对应的偶联产物芳香仲胺或叔胺类化合物； 所述的碱， 钯催化剂， 芳香仲胺或叔胺， 有机膦或其四氟硼酸盐， 有机胺， 芳基氯化物 当量比为 1.5~4.0： 0.01-0.05： 0.015-0.10： 1.2-2.5： 1.0； 所述的钯催化剂为 醋酸钯或三 (二亚苄基丙酮)二钯； 碱为叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 磷酸钾、 氢氧 化钾、 氢氧化钠或氢化钠、 能够提供院氧基负离子、 氢负离子或者氢氧根负 离子的碱；有机膦及其四氟硼酸盐如权利要求 1所述； 芳基氯化物是 R4取代 的氯苯； 有机胺为 R8， R9取代的有机伯胺和仲胺； R8为 C1~C10的垸基、苯 基或杂环基； R9为 C1~C10的烷基、 苯基、 杂环基或氢； 所述的杂环基是噻 吩、 呋喃或吡啶。
、如权利要求 4, 5或 6所述的用途， 其特征是所述的光学活性的氯代内酯与芳
Figure imgf000021_0001
为 C1~C10的烷基、 苯基或杂环基； R7为 C1~C4的垸基； *为光学活性碳； 所述的杂环基是噻吩、 呋喃或吡啶。
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