WO2011016559A1 - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents

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竜樹 小池
ジョセフ レイカー、
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound having excellent amyloid ⁇ production inhibitory activity and useful as a preventive or therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and mild cognitive impairment.
  • Alzheimer's disease and mild cognitive impairment account for the majority of dementia, and the number of patients has increased significantly with the arrival of an aging society.
  • therapeutic agents there are only symptom-improving drugs such as acetylcholinesterase inhibitors, and drugs that stop or delay the progression of the disease or have a preventive effect are desired.
  • drugs that stop or delay the progression of the disease or have a preventive effect are desired.
  • a ⁇ amyloid ⁇
  • a ⁇ is produced from a precursor protein, a single-transmembrane protein amyloid precursor (APP), processed by a degrading enzyme called secretase, and A ⁇ 40 consisting of 40 amino acids and A ⁇ 42 consisting of 42 amino acids are mainly used. Is a molecular species. Among them, A ⁇ 42 is likely to aggregate and is considered to play an important role in senile plaque formation or neuronal cell death (Non-patent Document 1). On the other hand, it is known that secretase as a cleaving enzyme includes ⁇ -secretase that cleaves the amino terminus and ⁇ -secretase that cleaves the carboxy terminus.
  • Non-patent Document 2 A curative treatment for Alzheimer's disease that inhibits these secretases and suppresses the production and secretion of A ⁇ has been studied (Non-patent Document 1).
  • ⁇ -secretase is responsible not only for APP processing but also for essential functions such as activation of the Notch receptor, which plays an important role in cell differentiation, by transmembrane cleavage.
  • a drug that specifically inhibits only the production of A ⁇ is expected (Non-patent Document 3).
  • Non-patent Document 4 Sulfonamide derivatives and the like are known as drugs that inhibit ⁇ -secretase.
  • drugs that do not affect the Notch signal and regulate ⁇ -secretase activity include NSAIDs (Non-patent Document 4), imidazole derivatives (Non-patent Document 4, Patent Documents 1 and 2), and cinnamide derivatives (Patent Documents 3 and 4). 5, 6), piperazine derivatives (Patent Document 7), piperidine derivatives (Patent Document 8) and arylazole derivatives (Patent Document 9) are known.
  • Patent Documents 10 to 17 and Non-Patent Document 5 disclose heterocyclic compounds similar to the compound of the present invention.
  • the present invention relates to a heterocyclic compound having an amyloid ⁇ production inhibitory action, which has a chemical structure different from that of known compounds (including the above-mentioned compounds), and prevention of diseases such as mild cognitive impairment and Alzheimer's disease including the heterocyclic compound.
  • the purpose is to provide therapeutic drugs.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and Hydrogen atom, Halogen atoms, An optionally substituted C 1-6 alkyl group, An optionally substituted C 1-6 alkoxy group, An optionally substituted C 1-6 alkylthio group, An optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkylsulfinyl group
  • X is CH 2 or NH (where X is CH or N when Y is attached to the D ring via X); n is 0, 1 or 2; Y is Join hands, -Ra 1- , -Ra 1 CO-, -Ra 1 CON (Rb 1 )-, -Ra 1 CON (Rb 1 ) Ra 2- , -Ra 1 CON (Rb 1 ) Ra 2 N (Rb 2 )-, -Ra 1 CON (Rb 1 ) Ra 2 O-
  • Rc 1 represents a hydrogen atom, a methylthio group or a methyl group
  • Rc 2 represents a hydrogen atom, a methylthio group, a methyl group or a substituted dioxolanylmethyl group
  • Rd 1 represents a phenyl group, furyl group or pyridyl group optionally having a substituent selected from a methyl group, a methoxy group and a halogen atom
  • Rd 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • One of R 2 and R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group, and the other is a hydrogen atom
  • X is CH 2 or NH (where X is CH or N when Y is attached to the D ring via X); n is 0, 1 or 2;
  • ring Db may be further substituted with one oxo group;
  • Xb represents CH or N; n represents 0, 1 or 2), or
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • One of R 2 and R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group, and the other is a hydrogen atom
  • Y is Join hands, -Ra 1 ''-, -CONH- or -CONHRa 1 ''-
  • Ra 1 ′′ represents a C 1-6 alkylene group which may be substituted with a C 1-6 alkyl group
  • Ring A is an imidazole ring
  • Ring B is a benzene ring
  • Ring E is i) a benzene ring substituted with a halogen atom, a substituent selected from a C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom and a phenyl group, or ii) a naphthalene ring;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • One of R 2 and R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group, and the other is a hydrogen atom
  • Y is A C 1-6 alkylene group, or —CONHRa 1 ′′ — (wherein Ra 1 ′′ represents a C 1-6 alkylene group which may be substituted with a C 1-6 alkyl group);
  • Ring A is an imidazole ring;
  • Ring B is a benzene ring;
  • Ring E is i) a benzene ring substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, or ii) a naphthalene ring; Or a salt thereof according to the above [1].
  • R 1 ′ represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 2 ′ and R 3 ′ are the same or different and Hydrogen atom, Halogen atoms, An optionally substituted C 1-6 alkyl group, An optionally substituted C 1-6 alkoxy group, An optionally substituted C 1-6 alkylthio group, An optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkylsulfinyl group
  • X ′ is CH 2 or NH (where X ′ is CH or N when Y ′ is attached to the D ′ ring via X ′); n ′ is 0, 1 or 2; Y ' Join hands, -Ra 1- , -Ra 1 CO-, -Ra 1 CON (Rb 1 )-, -Ra 1 CON (Rb 1 ) Ra 2- , -Ra 1 CON (Rb 1 ) Ra 2 N (Rb 2
  • a prophylactic or therapeutic agent for mild cognitive impairment or Alzheimer's disease comprising the compound of formula (II) of [12] above or a salt thereof, or a prodrug thereof.
  • a method for inhibiting amyloid ⁇ production comprising administering an effective amount of the compound of the formula (II) of [12] above or a salt thereof, or a prodrug thereof to a mammal.
  • Prevention or treatment of mild cognitive impairment or Alzheimer's disease comprising administering an effective amount of the compound of formula (II) of the above [12] or a salt thereof, or a prodrug thereof to a mammal Method.
  • a compound represented by formula (I) or a salt thereof (compound (I)) and a compound represented by formula (II) or a salt thereof (compound (II)) (hereinafter referred to as compound (I) and compound (II)
  • the prodrugs thereof have excellent amyloid ⁇ production inhibitory activity, and therefore may be associated with all amyloid ⁇ production, such as mild cognition. It is useful as a safe preventive or therapeutic agent for disorders, Alzheimer's disease and the like.
  • Halogen atom includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • C 1-6 alkyl (group) examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy (group) examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • C 1-6 alkylthio (group) examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyl (group) examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl and the like.
  • C 1-6 alkylsulfinyl (group) examples include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl and the like.
  • C 1-6 alkylene (group) examples include methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene and the like.
  • substituent group A substituent group A
  • substituent group A substituent group A
  • Substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) (a) a halogen atom, (B) a 3- to 8-membered heterocyclic group (eg, morpholinyl, pyridyl), (C) a hydroxy group, and (d) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl)
  • a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 5 substituents selected from: (5) a C 3-8 cycloalkyl group (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.) optionally having 1 to 5 halogen atoms, (6) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl, etc.) optionally having a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen
  • 1 to 5 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom optionally having 1 to 5 substituents selected from (for example, 1 to 3) 3- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic group [eg, aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl] , Triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, isoindolyl, indolyl, benzo [b] furanyl, benzo [c] furanyl, benzo [b] thienyl, benzo [c]
  • substituted C 1-6 alkyl (group) is 1 to 3 substituents selected from the above substituent group A (excluding the above substituent (4)). Groups and the like. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different.
  • the “optionally further substituted” of the “optionally further substituted imidazole ring” of ring A and ring A ′ means that ring A and ring A ′ are 1 or 2 other than R 1 and R 1 ′. It shows that it may further have one substituent.
  • ring member atom of “six-membered aromatic ring optionally having 1 to 4 nitrogen atoms other than carbon atoms as the ring member atom, which may be further substituted” of ring B and ring B ′
  • the “6-membered aromatic ring (group) which may have 1 to 4 nitrogen atoms in addition to carbon atoms” has 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms.
  • a 6-membered aromatic ring (group) which may be, for example, phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl.
  • phenyl and pyridyl are preferable, and phenyl is more preferable.
  • “optionally substituted” means that ring B and ring B ′ further have 1 or 2 substituents other than R 2 and R 3 and R 2 ′ and R 3 ′. Indicates that it may be.
  • Heterocycle of “optionally substituted heterocycle” of ring D and ring D ′ represents, for example, a monocyclic non-aromatic heterocycle.
  • the “monocyclic non-aromatic heterocycle” refers to, for example, a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle having 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms.
  • the “monocyclic non-aromatic heterocyclic ring (group)” is, for example, 1 selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom of the following ring E and ring E ′.
  • Ring E and ring E ′ “optionally substituted monocyclic 4 to 3 having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom
  • the “monocyclic 4 to 7-membered heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom” of the “7-membered heterocycle” A monocyclic 4- to 7-membered aromatic heterocyclic ring or a monocyclic 4- to 7-membered non-cyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom An aromatic heterocycle is shown.
  • Examples include furyl, thienyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl (eg, 1,2,3-triazolyl), triazinyl and the like.
  • pyridyl imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl (eg, 1,2,3-triazolyl) and the like are preferable.
  • Ring E and ring E ′ “optionally substituted, 9-membered or 10-membered having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom”
  • a 9- or 10-membered fused non-aromatic heterocycle A 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, and a benzene ring are condensed, 9 Or a 10-membered fused aromatic heterocycle; and a 5- or 6-membered monocyclic aroma having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms A 6-membered monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, Or a 10-membered condensed aromatic heterocycle; The “5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 3 hetero
  • the “6-membered monocyclic aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom” includes the ring E and Ring E ′ “Monocyclic 4- to 7-membered aromatic heterocyclic ring (group) having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom” Among those exemplified above, those having 6 members are listed.
  • pyridyl is preferable.
  • the “9-membered or 10-membered condensed heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom” is preferably a benzimidazole ring, a benzo An oxazole ring, a pyrazolo [1,5-a] pyridine ring, an imidazo [1,2-a] pyridine ring, and the like.
  • Examples of the “3- to 7-membered saturated carbocycle (group)” of the “optionally substituted 3- to 7-membered saturated carbocycle” of the ring E and the ring E ′ include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl. Can be mentioned.
  • the substituents may be the same or different.
  • the substituents may be bonded to each other to form a crosslinked structure.
  • examples of the “substituent” of the “substituted dioxolanylmethyl group” include 1 to 3 substituents selected from the following substituent group B. When two or more substituents are present, the substituents may be the same or different.
  • Substituent group B (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) (a) a halogen atom, (B) a 3- to 8-membered heterocyclic group (eg, morpholinyl, pyridyl), (C) a hydroxy group, and (d) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl)
  • a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 5 substituents selected from: (5) a C 2-6 alkenyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.), (6) a C 2-6 alkynyl group (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, hexynyl, etc.) optionally having 1 to 3 halogen atoms
  • a good C 6-14 aryl group eg, phenyl, naphthyl, etc.
  • C 7-16 aralkyl group eg, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl) etc
  • a C 1-6 alkoxy group optionally having 1 to 3 substituents selected from: (12) C 6-14 aryloxy group (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), (13) C 7-14 aralkyloxy group (
  • R 1 and R 1 ′ represent a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 1 and R 1 ′ are preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom, a methyl group, and the like.
  • R 2 and R 3 , and R 2 ′ and R 3 ′ are the same or different, Hydrogen atom, Halogen atoms, An optionally substituted C 1-6 alkyl group, An optionally substituted C 1-6 alkoxy group, An optionally substituted C 1-6 alkylthio group, An optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group or an optionally substituted C 1-6 alkylsulfinyl group is shown.
  • R 2 and R 3 , and R 2 ′ and R 3 ′ are preferably the same or different and include a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, and the like.
  • R 2 and R 3 , and R 2 ′ and R 3 ′ are more preferably the same or different and include a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy) and the like.
  • R 2 and R 3 , and R 2 ′ and R 3 ′ one is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy), and the other is a hydrogen atom.
  • X and X ′ are CH 2 or NH (provided that when Y is bonded to the D ring via X, X is CH or N, and Y ′ is bonded to the D ′ ring via X ′). And X ′ is CH or N when attached). X and X ′ are preferably ⁇ CH—, ⁇ N—, ⁇ NH or the like, and more preferably ⁇ N— or the like.
  • n and n ′ represent 0, 1 or 2. n and n ′ are preferably 1 and 2.
  • Ra 1 and Ra 2 in Ra 1 and Ra 2 and wherein Y 'in the Y may be the same or different and each represents a C 1-6 alkylene group which may be substituted, preferably, identical or different, substituted A C 1-6 alkylene group which may be substituted with 1 to 3 (eg, 1) substituents selected from group A.
  • (1) (a) a halogen atom, (B) a 3- to 8-membered heterocyclic group, (C) hydroxy groups, and (d) C 1-6 alkyl - 1-5 may have a substituent group C 1-6 alkyl group selected from a carbonyl group (e.g., methyl, ethyl, propyl) And (2) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl) And a C 1-6 alkylene group (eg, methylene, ethylene, propylene) which may be substituted with 1 to 3 (eg, 1) substituents selected from The substituents may be bonded to each other to form a ring (eg, C 3-6 cycloalkane, preferably cyclopropane).
  • a substituent group C 1-6 alkyl group selected from a carbonyl group (e.g., methyl, ethyl, propyl)
  • Rb 1 and Rb 2 are more preferably the same or different and are, for example, a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom, a methyl group, or the like.
  • Ra 1 ′ is selected from a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl) and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl) (eg, 1 to 3, preferably A C 1-6 alkylene group (preferably methylene, ethylene, propylene) which may be substituted with a single substituent [the substituents are bonded to each other to form a ring (eg, C 3-6 cycloalkane) , Preferably cyclopropane) may be formed]; Rb 1 ′ represents a hydrogen atom
  • Ring A and ring A ′ represent an imidazole ring which may be further substituted.
  • ring A and ring A ′ an imidazole ring is preferable.
  • Ring B and ring B ′ represent a 6-membered aromatic ring which may have 1 to 4 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, and may be further substituted.
  • ring B and ring B ′ a 6-membered aromatic ring which may have 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as a ring-constituting atom, and the like, more preferably a benzene ring, A pyridine ring etc. are mentioned, More preferably, a benzene ring etc. are mentioned.
  • Ring D and ring D ′ represent a heterocyclic ring which may be further substituted.
  • the “heterocycle” of the “optionally substituted heterocycle” is preferably a monocyclic non-aromatic heterocycle, and more preferably 1 or 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. And a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring. More preferable examples include a pyrrolidine ring, a piperazine ring, a piperidine ring, and a 1,4-diazepane ring.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted heterocycle” of ring D and ring D ′ include 1 to 3 (eg, 1) substituents selected from substituent group B. . When two or more substituents are present, the substituents may be bonded to form a crosslinked structure. That is, the “optionally substituted heterocycle” in ring D and ring D ′ includes a monocyclic non-aromatic heterocycle which may have a bridge structure. Preferred examples of the substituent include an oxo group. Ring D and ring D ′ are preferably heterocyclic rings which may be further substituted with (preferably one) oxo group, more preferably a partial structural formula of formula (I) or formula (II)
  • ring Db and ring Db ' may be further substituted with one oxo group;
  • Xb and Xb' are CH or N;
  • ring Dc and ring Dc ′ may be further substituted with one oxo group; nc and nc ′ represent 1 or 2), or
  • ring Dd and ring Dd ′ may be further substituted with one oxo group; nd and nd ′ represent 1 or 2) Is shown.
  • Ring E and Ring E ′ are i) an optionally substituted benzene ring, ii) an optionally substituted naphthalene ring, iii) an optionally substituted monocyclic 4 to 7-membered heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, iv) an optionally substituted 9-membered or 10-membered condensed heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, or v) an optionally substituted 3- to 7-membered saturated carbocyclic ring, Indicates.
  • ring E and ring E ′ preferably i) a benzene ring optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from substituent group B; ii) a naphthalene ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group B; iii) Substituted by 1 to 3 substituents selected from Substituent Group B having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms A monocyclic 4- to 7-membered heterocyclic ring; and iv) a substituent group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom A 9-membered or 10-membered fused heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from B; Etc.
  • a halogen atom eg, chlorine atom, fluorine atom
  • (2) a halogen atom (eg, fluorine atom)
  • B a 3- to 8-membered heterocyclic group, (C) hydroxy groups
  • C 1-6 alkyl - 1-5 selected from a carbonyl group (e.g., three) C 1-6 alkyl group (eg which may have a substituent, Methyl, tert-butyl), (3) (a) a halogen atom, (B) a cyano group, (C) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (d) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl
  • substituents selected from (4) (a) a) a halogen atom (eg, chlorine atom, fluorine atom)
  • B a 3- to 8-member
  • Monocyclic 4-7 membered eg, 5 or 6 membered
  • aromatic heterocycle eg, pyridine ring, pyrazole ring, imidazole ring, triazole ring (eg, 1,2,3-triazole), thiazole ring, isoxazole Ring, oxazole ring
  • monocyclic 4-7 membered non-aromatic heterocycle eg, pyridine ring, pyrazole ring, imidazole ring, triazole ring (eg, 1,2,3-triazole), thiazole ring, isoxazole Ring, oxazole ring
  • monocyclic 4-7 membered non-aromatic heterocycle iv) (a) a halogen atom, (B) a 3- to 8-membered heterocyclic group, 1 to 3 (eg, 1) C 1-1 which may have 1 to 5 substituents selected from (c) a hydroxy group, and (d) a C 1-6 al
  • a 9- or 10-membered condensed non-aromatic heterocyclic ring in which a 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring and a benzene ring are condensed
  • a 9- or 10-membered condensed aromatic heterocycle eg, benzimidazole ring, benzoxazole ring
  • a 5- or 6-membered (eg, 5-membered) monocyclic aromatic heterocycle and a benzene ring are condensed
  • a 9- or 10-membered condensed aromatic heterocycle obtained by condensing a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle and a 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, imidazo [1,2 -A] pyridine ring, pyrazolo [1,5-a] pyridine ring); Etc.
  • a C 1-6 alkyl group preferably methyl, tert-butyl
  • a halogen atom preferably a chlorine atom or a fluorine atom
  • a halogen atom preferably a fluorine atom
  • a phenyl group optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy) and a pyridyl group eg, 1 to 3, preferably 1 Or a benzene ring optionally substituted with 2 substituents
  • a halogen atom preferably a chlorine atom
  • a C 1-6 alkyl group preferably methyl
  • a halogen atom preferably a fluorine atom
  • a phenyl group for example, 1 to 3
  • a benzene ring preferably substituted with 1 or 2 substituents; ii) a naphthalene ring; Etc.
  • halogen atom preferably a chlorine atom
  • C 1-6 alkyl group preferably methyl
  • a halogen atom preferably a fluorine atom
  • Etc a naphthalene ring
  • the following compounds (Ia) to (Ie) are preferably used.
  • compound (II) the thing similar to the compound preferably used as compound (I) is preferable.
  • R 1a is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 2a and R 3a are the same or different and are a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group
  • Xa is, CH 2 or NH
  • na is 0, 1 or 2
  • Ra 1a and Ra 2a are the same or different, and a C 1-6 alkylene group which may be substituted with 1 to 3 (eg, 1) substituents selected from the above-mentioned substituent group A
  • Rb 1a and Rb 2a are the same or different and a C 1-6 alkylene group which may be substituted with 1 to 3 (e
  • Ring Aa is an imidazole ring; Ring Ba may have 1 or 2 nitrogen atoms as ring-constituting atoms in addition to carbon atoms; Ring Da is a monocyclic non-aromatic heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 (eg, 1) substituents selected from Substituent Group B (eg, other than carbon atoms as ring-constituting atoms) And a 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle having 1 or 2 nitrogen atoms); and ring Ea is i) a benzene ring optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from substituent group B; ii) a naphthalene ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group B; iii) Substituted by 1 to 3 substituents selected from Substituent Group B having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to
  • R 1a is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2a and R 3a are a hydrogen atom or a methoxy group
  • Ra 1a and Ra 2a of Ya are the same or different, (1) (a) a halogen atom, (B) a 3- to 8-membered heterocyclic group, (C) hydroxy groups, and (d) C 1-6 alkyl - 1-5 may have a substituent group C 1-6 alkyl group selected from a carbonyl group (e.g., methyl, ethyl, propyl) And (2) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, ethoxycarbonyl)
  • a C 1-6 alkylene group eg, methylene, ethylene, propylene
  • Monocyclic 4-7 membered eg, 5 or 6 membered
  • aromatic heterocycle eg, pyridine ring, pyrazole ring, imidazole ring, triazole ring (eg, 1,2,3-triazole), thiazole ring, isoxazole Ring, oxazole ring
  • monocyclic 4-7 membered non-aromatic heterocycle or iv) (a) a halogen atom, (B) a 3- to 8-membered heterocyclic group, (C) hydroxy groups, and (d) C 1-6 alkyl - 1-5 may have a substituent a C 1-6 alkyl group selected from a carbonyl group (e.g., methyl) 1 to 3 (eg, 1) selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • a C 1-6 alkyl group selected from a carbonyl group (e.g.,
  • a 9- or 10-membered condensed non-aromatic heterocyclic ring in which a 5- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring and a benzene ring are condensed
  • a 9- or 10-membered condensed aromatic heterocycle eg, benzimidazolyl, benzoxazolyl
  • a 9- or 10-membered condensed aromatic heterocycle in which a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle and a 6-membered monocyclic aromatic heterocycle are condensed eg, imidazo [1,2- a] pyridine ring, pyrazolo [1,5-a] pyridine ring
  • a salt thereof is more preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl);
  • One of R 2 and R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy), and the other is a hydrogen atom;
  • X is CH 2 or NH (where X is CH or N when Y is attached to the D ring via X); n is 0, 1 or 2;
  • ring Db may be further substituted with one oxo group;
  • Xb represents CH or N; n represents 0, 1 or 2), or
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl);
  • One of R 2 and R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy), and the other is a hydrogen atom;
  • Ra 1 ′ is selected from a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl, propyl) and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably ethoxycarbonyl) (eg, 1 to 3, preferably
  • a C 1-6 alkylene group preferably methylene, ethylene, propylene which may be substituted with a single substituent [
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl);
  • R 2 and R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy), and the other is a hydrogen atom;
  • Y is Join hands, -Ra 1 ''-, -CONH- or -CONHRa 1 ''-
  • Ra 1 ′′ is a C 1-6 alkylene optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) (eg, 1 to 3, preferably 1).
  • Ring A is an imidazole ring
  • Ring B is a benzene ring
  • Ring E is i) selected from a halogen atom (preferably a chlorine atom), a C 1-6 alkyl group (preferably a methyl group) substituted with a halogen atom (preferably a fluorine atom) and a phenyl group (eg, 1-3) , Preferably 1 or 2) substituted benzene rings, or ii) a naphthalene ring;
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (preferably methyl);
  • R 2 and R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy), and the other is a hydrogen atom;
  • Y is A C 1-6 alkylene group (preferably methylene), or —CONHRa 1 ′′ — (wherein Ra 1 ′′ may be substituted with (eg, 1 to 3, preferably 1) C 1-6 alkyl group (preferably methyl).
  • a C 1-6 alkylene group (preferably methylene)); Ring A is an imidazole ring; Ring B is a benzene ring; and Ring E is i) selected from a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) substituted with a halogen atom (preferably a chlorine atom) and a halogen atom (preferably a fluorine atom) (eg, 1 to 3, preferably A benzene ring substituted with 1 or 2 substituents, or ii) a naphthalene ring; Compound (I) showing
  • examples of the salt include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid examples include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene And salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, And salts with organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the compound of the present invention and the starting compound thereof can be produced by a method known per se, for example, by the method shown in the following scheme [production method (reaction 01 to reaction 04)].
  • room temperature usually indicates 0 to 30 ° C.
  • each symbol in the chemical structural formula described in the scheme has the same meaning as described above unless otherwise specified.
  • the compound in the formula includes a case where a salt is formed. Examples of such a salt include the same salts as the salts of the compound represented by the above formula (I) or (II). .
  • the compound obtained in each step can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be easily purified.
  • a commercially available product can be used as it is.
  • the corresponding precursor also has the same substituent.
  • the raw material compound has an amino, carboxy, hydroxy, or heterocyclic group, these groups may be protected with a protecting group generally used in peptide chemistry or the like. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • P 1 to P 4 are a protecting group for a nitrogen atom of amine or amide, a protecting group for a hydroxy group, or a hydrogen atom, and those known per se can be used.
  • P 1 to P 4 are preferably tert-butyl carbamate group, benzyl carbamate group, benzyl group, methyl group, ethyl group and the like.
  • P 1 to P 4 itself can be a substituent of the compound of the present invention, and examples thereof include a tert-butyl carbamate group, a benzyl carbamate group, a benzyl group, a methyl group, and an ethyl group.
  • L 1 to L 8 each represent a leaving group, such as a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethane) Sulfonyloxy, etc.), C 6-10 arylsulfonyloxy (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.) and the like are used.
  • a halogen atom eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C 1-6 alkylsulfonyloxy eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethane
  • C 6-10 arylsulfonyloxy eg, benzene
  • L 1 to L 8 also contain a substituent that can be converted to a leaving group, and the substituent can be converted to the leaving group by a reaction known per se in a desired step.
  • L 1 to L 8 are methylthio groups, they are converted to methanesulfonyl groups by an oxidation reaction.
  • R 4 to R 7 represent an optionally substituted C 1-6 alkyl group or a hydrogen atom.
  • Each step described below can be performed without solvent or by dissolving or suspending in an appropriate solvent, and two or more solvents may be mixed and used in an appropriate ratio.
  • two or more solvents may be mixed and used in an appropriate ratio.
  • the following solvents are used.
  • Ethers such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol: Aromatic hydrocarbons such as diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane: Saturated hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene: Amides such as cyclohexane and hexane: Halogenated hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide: Nitriles such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane: Sulfoxides such as acetonitrile and propionitrile: Aromatic organic bases such as dimethyl sulfoxide: Acid anhydrides such as
  • Inorganic bases Basic salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide: Organic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate: Triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [ 4.3.0] -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene and other metal alkoxides: Alkali metal hydrides such as sodium meth
  • Inorganic acids Organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid: Lewis acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid: Boron trifluoride ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride, etc.
  • the compound of the present invention can be produced by condensing compound (2) and compound (3) in the presence of a metal catalyst according to Step A-1.
  • a metal catalyst metal complexes having various ligands are used.
  • palladium compounds eg, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) chloride.
  • Compound (3) is used in an amount of about 0.8 to 10 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (2).
  • the metal catalyst is used in an amount of about 0.0001 to 5 mol, preferably about 0.001 to 1 mol, per 1 mol of compound (2).
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include inorganic bases, organic bases, metal alkoxides, alkali metal hydrides, metal amides and the like.
  • the base is used in an amount of about 1.0 to 20 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (2).
  • a metal catalyst unstable to oxygen when used in this reaction, it is preferable to perform the reaction in an inert gas stream such as argon gas or nitrogen gas.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • solvents such as alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, nitriles, sulfoxides, esters, water, etc.
  • a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 250 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
  • microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
  • the compound of the present invention can also be produced by condensing compound (2) and compound (3) according to Step A-1.
  • Compound (3) is used in an amount of about 1.0 to 20 mol, preferably about 1.0 to 5 mol, per 1 mol of compound (2).
  • the reaction can be carried out in the presence of a base.
  • the base include inorganic bases, basic salts, organic bases, metal alkoxides, alkali metal hydrides, metal amides. And organic lithiums.
  • the base is used in an amount of about 1.0 to 20 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (2).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min-100 hr, preferably 30 min-50 hr.
  • the reaction temperature is usually 0 to 250 ° C., preferably 0 to 200 ° C.
  • microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
  • Compound (2) and compound (3) may be commercially available products, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (2) can be produced by condensing compound (4) and compound (5) according to Step B-1.
  • the reaction may be performed according to the same method as in step A-1.
  • Compound (2) can also be produced by subjecting compound (6) to a series of reaction steps of Step B-2, Step B-3, and Step B-4.
  • Compound (7) can be produced by reacting compound (6) with a formylation reagent according to Step B-2.
  • the formylation reagent include formate esters such as N, N-dimethylformamide, N-formylpiperidine, N-formylmorpholine, and ethyl formate.
  • the formylation reagent is used in an amount of about 1.0 to 100 mol, preferably about 1.0 to 30 mol, per 1 mol of compound (6).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 30 min-50 hr, preferably 30 min-24 hr.
  • the reaction temperature is usually 0 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • Compound (9) can be produced by reacting compound (7) and alkylating agent (8) in the presence of a base according to Step B-3.
  • the base include inorganic bases, basic salts, organic bases, metal amides and the like.
  • the base is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (7).
  • sodium iodide, potassium iodide or the like may be added for the purpose of promoting the reaction.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but solvents such as ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides or the like
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 200 ° C., preferably ⁇ 10 to 150 ° C.
  • Compound (2) can be produced by subjecting compound (9) to heat treatment in an acetic acid solvent in the presence of ammonium acetate according to Step B-4.
  • Ammonium acetate is used in an amount of about 3.0 to 50 mol, preferably about 5.0 to 30 mol, per 1 mol of compound (9).
  • the reaction time is usually 10 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 50 to 100 ° C.
  • Compounds (4), (5), (6), (7), (8) and (9) may be commercially available products, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. .
  • the production methods of the compounds (3a), (3b), (3c), (3d), (3e) (3f), etc. 1-4 is —Y 1 —, —CO—Y 2 —, —CO—N (R 6 ) —Y 3 —, and —CH 2 —CO—N (R 7 ) —Y 4 — (It is defined to constitute the definition of —Y—, and Y 5 represents a substituent such as —NH 2 , —COOH, ⁇ O, etc.) (Reaction 03)
  • Compound (3a) can be produced according to Step C-1 by guiding compound (10a) to compound (12a) and then removing the protecting group of compound (12a). Removal of the protecting group is a method known per se, for example, as described in Wiley-Interscience, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed.” (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts). This may be done according to the above. Even when compound (10a) is unprotected (when P 1 is a hydrogen atom), it can be led to compound (3a) according to Step C-1. In that case, removal of the protecting group can be omitted.
  • Compound (3b) is obtained by removing Step C-2 and the protecting group from Compound (10a)
  • Compound (3c) is obtained by removing Step C-3 and the protecting group from Compound (10a)
  • Compound (12e) is obtained by removing Compound (10a).
  • step C-4 and removal of the protecting group compound (3d) is removed from compound (12e) from step C-5 and protecting group
  • compound (3e) is removed from compound (10a) to step C-6 and the protecting group.
  • compound (3) can be prepared from compound (10a) by removing step C-7 and the protecting group, or from compound (10b) by removing step C-8 and the protecting group.
  • the removal of the protecting group may be carried out by the same method as the method for producing compound (3a) from compound (12a). Even when P 1 to P 3 are hydrogen atoms, compound (3a) is produced from compound (10a). It may be performed by the same method as that.
  • Compound (12a) can be produced by reacting compound (10a) and alkylating agent (11a) in the presence of a base according to Step C-1.
  • the base include inorganic bases, basic salts, organic bases, metal alkoxides, alkali metal hydrides, metal amides and the like.
  • the base is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (10a).
  • sodium iodide, potassium iodide or the like may be added. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • solvents such as ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides or the like
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 200 ° C., preferably ⁇ 10 to 150 ° C.
  • Compound (12b) can be produced by reacting compound (10a) with carboxylic acid (10b), a salt thereof or a reactive derivative thereof according to Step C-2.
  • the reactive derivative of the carboxylic acid include acid halides such as acid chlorides and acid bromides, acid amides such as pyrazole, imidazole and benzotriazole, acid anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride and butyric anhydride, Acid azide, diethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester, pentachlorophenyl ester, ester with N-hydroxysuccinimide, ester with N-hydroxyphthalimide , Esters with 1-hydroxybenzotriazole, esters with 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole, esters with 1-hydroxy-1H-2-pyridone, 2-pyridylthioester, 2-benzothia Like activity
  • the carboxylic acid or a salt thereof may be directly reacted with the compound (10a) in the presence of a suitable condensing agent.
  • a suitable condensing agent for example, N, N′-disubstituted carbodiimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride, N, N′— Azolides such as carbonyldiimidazole, dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkoxyacetylene, 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1-methyl And 2-halogenopyridinium salts such as pyridinium iodide.
  • the reaction is considered to proceed through a reactive derivative of carboxylic acid.
  • the carboxylic acid, salt thereof or reactive derivative thereof is generally used in an amount of about 0.2-5.0 mol, preferably about 0.5-2.0 mol, per 1 mol of compound (10a).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, aromatic organic bases Or a solvent mixture thereof is preferred.
  • the reaction can be performed in the presence of a deoxidizing agent for the purpose of removing them from the reaction system.
  • a deoxidizing agent include basic salts and organic bases.
  • the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min to 72 hr, preferably 30 min to 24 hr.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C.
  • Compound (12c) can be produced by reacting compound (10a) with isocyanate (11c) according to Step C-3. It can also be produced by reacting compound (11d) with a reactive derivative of compound (10a).
  • the reactive derivative include carboxamide with imidazole and the like.
  • the compound (11d) may be directly reacted with the compound (10a) in the presence of a suitable condensing agent.
  • the condensing agent include phosgenes such as phosgene and triphosgene, and azolides such as N, N′-carbonyldiimidazole. When these condensing agents are used, the reaction is considered to proceed via a reactive derivative of compound (10a).
  • Isocyanate (11c) or compound (11d) is generally used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (10a) or a reactive derivative thereof.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, sulfoxides, aromatic organic bases Or a solvent mixture thereof is preferred. While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 10 min to 24 hr, preferably 30 min to 4 hr.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C.
  • the R 6 group when the R 6 group is a hydrogen atom, it can be further subjected to an alkylation reaction as desired.
  • the alkylating agent include compounds represented by L 7 -R 6 .
  • the alkylation reaction may be performed by a method similar to the method for producing compound (12a) from compound (10a).
  • Compound (12d) can be produced by reacting compound (10a) and alkylating agent (11e) in the presence of a base according to Step C-4.
  • the alkylation reaction may be performed by a method similar to the method for producing compound (12a) from compound (10a).
  • Compound (12f) can be produced by condensing compound (12e) and compound (11f) according to Step C-5.
  • the condensation reaction may be performed by a method similar to the method for producing compound (12b) from compound (10a) and compound (11b).
  • the R 7 group is a hydrogen atom, it can be further subjected to an alkylation reaction as desired.
  • the alkylating agent include compounds represented by L 8 -R 7 .
  • the alkylation reaction may be performed by a method similar to the method for producing compound (12a) from compound (10a).
  • Compound (12g) can be produced by condensing compound (10a) and compound (11g) according to Step C-6.
  • the condensation reaction may be performed by a method similar to the method for producing the compound of the present invention from the compound (2) and the compound (3).
  • Compound (12h) may be a known substituent conversion reaction, condensation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, etc., either alone or in accordance with Step C-7 from Compound (10a) or Step C-8 from Compound (10b). It can manufacture by combining the two or more. These reactions are described in, for example, New Experimental Chemistry Course, Volumes 14 and 15 (edited by the Chemical Society of Japan), Organic Functional Group Preparations (Organic Function Group Preparations) 2nd Edition, Academic Press (Academic Press, Inc.), 1989. Annual publication: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc. The method described in 1989, etc. may be performed.
  • Compounds (10a-b), (11a-g) and (12a-h) may be commercially available products, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the compound of the present invention can also be produced by subjecting compound (2) to a series of reaction steps of step D-1, deprotection, and step D-2. It can also be produced by subjecting compound (4) to a series of reaction steps of Step D-3, Deprotection, Step D-5, and Step D-7.
  • Compound (13) can also be produced from compound (15) according to Step D-4, and Compound (17) can also be produced from compound (3) according to Step D-6.
  • the reaction steps exemplified in Steps D-1 to D-7 include the reaction steps exemplified in Step A-1, Steps B-1 to B-4 and Steps C-1 to C-8, respectively, alone or This can be done by combining two or more.
  • Compounds (10c), (13), (14), (15), (16), and (17) may be commercially available products, or may be produced by a method known per se or a method analogous thereto. it can.
  • the compound of the present invention can be produced as a configurational isomer or stereoisomer alone or as a mixture thereof.
  • These isomers are known per se synthesis methods, separation methods (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), optical resolution methods (eg, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, etc.) ) And the like can be obtained individually.
  • the configurational isomers of the compounds (2) to (17) can be isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc., when isomerization occurs. Pure compounds can be produced.
  • the method described in the New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, 251-253 (edited by the Chemical Society of Japan), Fourth Edition Experimental Chemistry Course, Vol. 19, pp. 273-274 (edited by the Chemical Society of Japan) Accordingly, the isomerization of the double bond can proceed by heating, acid catalyst, transition metal complex, metal catalyst, radical species catalyst, light irradiation or strong base catalyst, and the corresponding pure isomer can be obtained.
  • the compound of the present invention may have a stereoisomer depending on the type of substituent, and not only this isomer alone but also a mixture thereof is also included in the present invention.
  • further known hydrolysis reaction, deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, substituent exchange reaction, condensation reaction The compounds of the present invention can also be produced by performing each of these alone or in combination of two or more thereof. These reactions are described in, for example, New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, 15 (edited by the Chemical Society of Japan), Organic Functional Group Preparations, 2nd edition, Academic Press, Inc., 1989. Annual; Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc. , 1989 and the like.
  • the compound of the present invention can be isolated and purified by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, liquid conversion, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely when it is obtained as a salt, a method known per se Alternatively, it can be converted to a free form or other desired salt by a method equivalent thereto.
  • the compound of the present invention may be used as a prodrug.
  • a prodrug of the compound of the present invention is a compound that is converted into the compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidizes, reduces, hydrolyzes, etc.
  • a compound that undergoes hydrolysis or the like due to a compound, gastric acid or the like and changes to the compound of the present invention As a prodrug of the compound of the present invention, a compound in which the amino group of the compound of the present invention is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of the compound of the present invention is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5 -Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, t-butylated compounds, etc.); compounds of the present invention Compounds in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, the hydroxyl group of the compound of the present invention is ace
  • the prodrug of the compound of the present invention changes to compound (I) under physiological conditions as described in Drug Development, Vol. 7 (Molecular Design), 163-198 (Hirokawa Shoten). There may be.
  • any one of the isomers and a mixture are included in the compound of the present invention.
  • an optical isomer exists in the compound of the present invention
  • an optical isomer separated from a racemate is also encompassed in the compound of the present invention.
  • separation methods eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.
  • optical resolution methods eg, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, etc.
  • the compound of the present invention may be a crystal, and it is included in the compound of the present invention regardless of whether the crystal form is single or a crystal form mixture. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound of the present invention may be a solvate (eg, hydrate etc.) or a non-solvate (eg, non-hydrate etc.), and both are included in the compound of the present invention. Is done.
  • the compounds of the present invention labeled with isotopes eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I etc. are also encompassed in the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention and its prodrug have excellent amyloid ⁇ production inhibitory activity.
  • the compounds of the present invention and prodrugs thereof have an action of inhibiting the production of amyloid ⁇ and are toxic (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.) It is also useful as a pharmaceutical because it is low and has excellent stability and pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion, etc.).
  • the compounds of the present invention and prodrugs thereof have an action of inhibiting the production of amyloid ⁇ on mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.).
  • Diseases that may be related to amyloid ⁇ production include, for example, neurodegenerative diseases (eg, senile dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, etc.), memory impairment (eg, senile dementia, mild cognitive impairment ( MCI), amnesia, etc.), ischemic central neuropathy (eg, brain amyloid angiopathy (CAA), etc.), Down's syndrome and the like.
  • neurodegenerative diseases eg, senile dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, etc.
  • memory impairment eg, senile dementia, mild cognitive impairment ( MCI), amnesia, etc.
  • ischemic central neuropathy eg, brain amyloid angiopathy (CAA), etc.
  • Down's syndrome and the like.
  • the compound of the present invention and its prodrug can be used alone or in accordance with a conventional method (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia, etc.), a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier, such as a tablet (sugar-coated tablet, film coating) Tablets, etc.), powders, granules, capsules, solutions, emulsions, suspensions, injections, suppositories, sustained release agents (eg, sublingual tablets, microcapsules, etc.), patches, orally disintegrating It can be safely administered orally or parenterally (eg, subcutaneous, topical, rectal, intravenous administration, etc.) as a tablet, orally disintegrating film or the like.
  • a conventional method eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia, etc.
  • a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier such as a tablet (sugar-coated tablet, film coating) Tablets, etc.
  • the pharmacologically acceptable carrier examples include various organic or inorganic carrier substances that are conventionally used as pharmaceutical materials.
  • excipients examples include excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid preparations, or solvents in liquid preparations.
  • Solubilizers suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Examples include hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
  • Examples of isotonic agents include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the dosage of the compound of the present invention and its prodrug varies depending on the administration subject, administration route, and symptoms, and is not particularly limited.
  • the compound is about 0.001 to about 100 mg / kg body weight, preferably about 0.005 to about 50 mg / kg body weight, more preferably about 0.01 to about 2 mg / kg body weight. Preferably about 1 to 3 times a day.
  • the content of the compound of the present invention and its prodrug in the above pharmaceutical composition is about 0.01 to 100% by weight of the whole composition.
  • the compound of the present invention and prodrugs thereof are applied to each of the above-mentioned diseases, it can be appropriately used in combination with drugs or treatment methods usually used for those diseases.
  • the combination agent of the present invention the combined use of the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
  • concomitant drugs include acetylcholinesterase inhibitors (eg, donepezil, rivastigmine, galantamine, etc.), amyloid ⁇ protein production, secretion, accumulation, aggregation and / or deposition inhibitors, ⁇ secretase inhibitors, amyloid ⁇ protein aggregation Inhibitors, amyloid ⁇ vaccine, amyloid ⁇ antibody, amyloid ⁇ -degrading enzyme, etc., brain function activators (eg, idebenone, memantine, vinpocetine, etc.), abnormal behavior associated with the progression of dementia, therapeutic agents for epilepsy (eg, sedation) Agents, anti-anxiety agents, etc.), Alzheimer's disease progression inhibitors (Alzmed, etc.), apoptosis inhibitors, neuronal differentiation / regeneration promoters, anti-Parkinson drugs (eg, L-dopa, deprenyl, carbidopa + levodopa,
  • the compound of the present invention or a prodrug thereof By combining the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug, (1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or a prodrug thereof, or a concomitant drug is administered alone. (2) A concomitant drug can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.) (3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention or a prodrug thereof, the treatment period can be set longer. (4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention or a prodrug thereof, the therapeutic effect can be sustained. (5) By using the compound of the present invention or a prodrug thereof together with a concomitant drug, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se, for example, a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet).
  • a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet).
  • a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet).
  • a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet).
  • a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet).
  • a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet).
  • a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet).
  • a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet).
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients and lubricants in solid preparations. , Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • the timing of administration of the compound of the present invention or a prodrug thereof and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or prodrug thereof or a pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or pharmaceutical composition thereof May be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention or a prodrug thereof and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Examples of such dosage forms include: (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug, (2) Simultaneous administration by the same route of administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug, (3) Administration of the two compounds obtained by separately formulating the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug separately with a time difference in the same administration route, (4) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug by different administration routes, (5) Administration of the two compounds obtained by formulating the compound of the present invention or a prodrug thereof and the concomitant drug separately at different administration routes (eg, the compound of the present invention or a prodrug thereof; Administration in the order of concomitant drugs, or administration in the reverse order, etc.).
  • the compounding ratio of the compound of the present invention or a prodrug thereof and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention or a prodrug thereof in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. Further, when the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug are formulated separately, the same content may be used.
  • the elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography).
  • TLC Thin Layer Chromatography
  • 60F254 manufactured by Merck Co. 60F254 manufactured by EMD Chemical Co.
  • NH (DM1020) manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd. was used as the TLC plate.
  • silica gel for the column silica gel 60 (70-230 mesh or 230-400 mesh) (manufactured by Merck), Pre-pack (SI 60 ⁇ m) (manufactured by Moritex), super flash (35 ⁇ m) (manufactured by Varian) Using.
  • silica gel chromatography (NH)
  • chromatolex-NH DM1020 100-200 mesh
  • Pre-pack NH 60 ⁇ m
  • elution solvent in silica gel column chromatography shows a volume ratio unless otherwise specified.
  • Melting point measuring instrument Yanagimoto micro melting point measuring instrument or Buch B-545 type melting point measuring instrument
  • MS measurement equipment Waters ZMD, Waters ZQ, or Thermo Fisher Scientific Finnigan LCQ Advantage MAX
  • ionization method Electron Spray Ionization (ESI), or atmospheric pressure chemical ionization method (Perkin Elmer Sciex 100) atmospheric pressure ionization: APCI)
  • NMR measuring instruments Varian Varian Mercury 300 (300 MHz), Varian Varian VNMRS-400 (400 MHz), Bruker BioSpin AVANCE 300 (300 MHz), or Bruker BioSpin AVANCE 500 (500 MHz)
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with 1: 1 water / ethyl acetate (200 mL) and filtered through celite.
  • the filter pad was washed with methanol / dichloromethane (1: 9,600 mL), and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate concentrated in vacuo.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / dichloromethane) to give the title compound (130 mg).
  • N, N′-dimethylethylenediamine (161 mg) was added to the reaction mixture, followed by potassium phosphate (1.40 g), and the mixture was flushed with nitrogen again for 5 minutes and heated at 110 ° C. for 48 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (concentrated aqueous ammonia / methanol / dichloromethane) to give the title compound (450 mg).
  • the reaction mixture was treated with water and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / heptane) to obtain the title compound (1.09 g).
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate concentrated in vacuo.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (concentrated aqueous ammonia / methanol / dichloromethane) to give the title compound (62 mg).
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and 5% aqueous lithium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / dichloromethane). Lyophilized from acetonitrile to give the title compound (86 mg).
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and 5% aqueous lithium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / dichloromethane). Lyophilized from acetonitrile to give the title compound (135 mg).
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and 5% aqueous lithium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / dichloromethane). Lyophilization from acetonitrile gave the title compound (83 mg).
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and 5% aqueous lithium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / dichloromethane). Lyophilized from acetonitrile to give the title compound (86 mg).
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and 5% aqueous lithium chloride, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / dichloromethane). Lyophilization from acetonitrile gave the title compound (145 mg).
  • Cinnamoyl chloride (138 mg) was added to a mixture of 1- (4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl) piperazine (200 mg) and triethylamine (251 mg) in dichloromethane (4 mL) at room temperature. Stir for 5 hours. The reaction mixture was directly purified by silica gel column chromatography (concentrated aqueous ammonia / methanol / dichloromethane) to give the title compound (228 mg).
  • 2-Isocyanatonaphthalene 140 mg was added to a mixture of 1- (4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl) piperazine (200 mg) and triethylamine (251 mg) in dichloromethane (4 mL) at room temperature. Stir for 1.5 hours. The obtained solid was collected by filtration and purified by silica gel column chromatography (concentrated aqueous ammonia / methanol / dichloromethane). Trituration with acetonitrile gave the title compound (193 mg).
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (concentrated aqueous ammonia / methanol / dichloromethane). The obtained residue was triturated with acetonitrile, and the solid was collected by filtration to give the title compound (282 mg) as white.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (concentrated aqueous ammonia / methanol / dichloromethane). The obtained residue was triturated with acetonitrile, and the solid was collected by filtration to give the title compound (174 mg).
  • Example 65 4- (4- (4-Methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl) -1- (1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) piperazin-2-one
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) and recrystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (85.3 mg).
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane, then methanol / ethyl acetate), then preparative HPLC. The collected fractions were combined and concentrated under reduced pressure. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from methanol / ethyl acetate to give the title compound (92 mg).
  • the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) and recrystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (90.0 mg).
  • Formulation Example 1 (1) 10.0 g of the compound obtained in Example 1 (2) Lactose 60.0g (3) Cornstarch 35.0g (4) Gelatin 3.0g (5) Magnesium stearate 2.0g After a mixture of 10.0 g of the compound obtained in Example 1, 60.0 g of lactose and 35.0 g of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 30 mL of 10 wt% aqueous gelatin solution (3.0 g as gelatin). , Dried at 40 ° C. and sieved again. The obtained granules are mixed with 2.0 g of magnesium stearate and compressed. The obtained core tablet is coated with a sugar coating with an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablets are polished with beeswax to obtain 1000 coated tablets.
  • Formulation Example 2 (1) 10.0 g of the compound obtained in Example 1 (2) Lactose 70.0g (3) Cornstarch 50.0g (4) 7.0g soluble starch (5) Magnesium stearate 3.0 g 10.0 g of the compound obtained in Example 1 and 3.0 g of magnesium stearate are granulated with 70 mL of an aqueous solution of soluble starch (7.0 g as soluble starch), then dried, 70.0 g of lactose and 50.0 g of corn starch Mix with. Compress the mixture to obtain 1000 tablets.
  • Test example (1) Measurement of A ⁇ production inhibitory activity using primary neurons
  • the A ⁇ production inhibitory action of the compounds was measured at 4 points of 1, 3, 10, and 30 ⁇ M according to the following.
  • Primary neurons were collected from the cerebral cortex of a rat fetus (CLEA Japan, SD rat, embryonic day 17) and suspended in a neurobasal medium (Invitrogen) at 500,000 cells / ml. Subsequently, 100 ⁇ l each was seeded on a poly L lysine-coated 96-well plate and cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 for 7 days. All of the medium was removed and fresh neurobasal medium was added at 75 ⁇ L / well.
  • Method 1 (1- (A ⁇ production when compound is added) / (A ⁇ production when compound is not added)) ⁇ 100
  • the cytotoxicity of the evaluation target compound is measured by the method using ATP amount as an index (method 1) and the method using respiratory activity as an index (method 2), and the A ⁇ production inhibitory action is not dependent on the cytotoxicity. confirmed.
  • Method 1 75 ⁇ L / well of a new neurobasal medium was added to the cells after collection of the culture supernatant, and the cells were allowed to stand for about 30 minutes and returned to room temperature.
  • Cell-Titer Glo (manufactured by Promega) was added at 75 ⁇ L / well, shaken for 2 minutes, allowed to react for about 10 minutes, and the fluorescence intensity was measured to determine the cytotoxicity using the ATP amount as an index.
  • Method 2 A new neurobasal medium containing 10% of Cell Counting Kit-8 (manufactured by Dojindo) is added to the cells after collecting the culture supernatant, added at 100 ⁇ L / well, allowed to react for about 2 hours, and the absorbance at 450 nm is measured. Cytotoxicity was quantified using respiratory activity as an index. From the above, it was shown that the compound of the present invention has an A ⁇ production inhibitory action.
  • the compound of the present invention and its prodrug show an excellent amyloid ⁇ production inhibitory action, it can provide a clinically useful preventive or therapeutic drug for diseases such as mild cognitive impairment and Alzheimer's disease.
  • the compounds of the present invention and prodrugs thereof are useful as pharmaceuticals because they are excellent in terms of drug efficacy, low toxicity, stability, pharmacokinetics and the like.

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Abstract

　本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有する複素環化合物、および当該複素環化合物を含む軽度認知障害、アルツハイマー病等の疾患の予防または治療薬を提供する。　本発明は、式（Ｉ）（式中、各記号は本明細書中で定義した通りである）で表される化合物またはその塩に関する。

Description

複素環化合物およびその用途
　本発明は、優れたアミロイドβ産生阻害活性を有し、アルツハイマー病、軽度認知障害等の神経変性疾患の予防または治療薬等として有用な複素環化合物に関する。
（発明の背景）
　アルツハイマー病や軽度認知障害は、認知症の大半を占めており、高齢化社会の到来と共に大幅に患者数が増加している。治療薬としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬などの症状改善薬があるのみで、病体の進行を止める、または遅らせるあるいは予防効果のある薬物が望まれている。
　アルツハイマー病の発症原因としてアミロイドβ（Ａβ）と呼ばれる、約４０個のアミノ酸からなるペプチドの蓄積による老人斑の形成や神経細胞死が考えられている。Ａβは、前駆タンパク質である１回膜貫通型蛋白アミロイド前駆体（ＡＰＰ）よりセクレターゼと呼ばれる分解酵素によるプロセッシングを受けて産生され、４０個のアミノ酸からなるＡβ４０と４２個のアミノ酸からなるＡβ４２が主な分子種である。中でもＡβ４２は、凝集しやすく、老人斑形成あるいは神経細胞死に重要な役割を果たしていると考えられている（非特許文献１）。
　一方、切り出し酵素であるセクレターゼには、アミノ末端を切り出すβセクレターゼとカルボキシ末端を切り出すγセクレターゼが存在することが知られている。γセクレターゼは、プレセニリン（ＰＳ）と３種のコファクタータンパク（ニカストリン：ＮＣＴ、ＡＰＨ－１、ＰＥＮ－２）などから構成されている（非特許文献２）。これらセクレターゼを阻害し、Ａβの産生・分泌を抑制するアルツハイマー病の根治治療薬が検討されてきている（非特許文献１）。しかしながら、γセクレターゼは、ＡＰＰのプロッセッシングのみならず、細胞分化に重要な役割を担うＮｏｔｃｈ受容体の膜内切断による活性化などの必須の機能を担っており、このような必須機能に影響を及ぼさずＡβの産生のみを特異的に阻害する薬物が期待されている（非特許文献３）。
　γセクレターゼを阻害する薬物としては、スルホンアミド誘導体などが知られている（非特許文献４）。Ｎｏｔｃｈシグナルに影響を及ぼさず、γセクレターゼ活性を調節する薬物としてはＮＳＡＩＤｓ系薬物（非特許文献４）やイミダゾール誘導体（非特許文献４、特許文献１、２）、シンナミド誘導体（特許文献３、４、５、６）、ピペラジン誘導体（特許文献７）、ピペリジン誘導体（特許文献８）およびアリールアゾール誘導体（特許文献９）が知られている。
　また、特許文献１０～１７および非特許文献５には、本発明化合物に類似する複素環化合物が開示されている。
ＷＯ２００８／９７５３８ ＷＯ２００８／１３７１３９ ＷＯ２００７／１３５９７０ ＷＯ２００７／６０８１０ ＷＯ２００７／６０８２１ ＷＯ２００７／１０２５８０ ＷＯ２００８／９９２１０ ＷＯ２００８／１００４１２ ＷＯ２００８／１３７１０２ ＵＳ４２６７１７９ ＷＯ１９９１／００４２５０ ＥＰ３３１２３２　Ａ２ ＥＰ１５６４３３　Ａ２ ＥＰ０００６７１１　Ｂ１ ＷＯ２００４／１１０３５０ ＷＯ２００５／１１５９９０ ＷＯ１９９６／０２５４１０
Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, vol.42, p.27-47 Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol, 2008, vol.377, p.295-300 Neurotherapeutics, 2008, vol.5, p.391-398 Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2008, vol.18, p.693-793 Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2000, vol.48, No.12, p.1935-1946
　優れたアミロイドβ産生抑制活性を有し、軽度認知障害、アルツハイマー病などの予防または治療薬等として有用であり、かつ、薬効、低毒性、安定性、体内動態等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
　本発明は、公知化合物（前記の化合物を含む）とは化学構造が異なる、アミロイドβ産生抑制作用を有する複素環化合物、および当該複素環化合物を含む軽度認知障害、アルツハイマー病等の疾患の予防または治療薬を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物またはその塩が、優れたアミロイドβ産生抑制活性を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、
Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、または
置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基；
Ｘは、ＣＨ２またはＮＨ（但し、ＹがＸを介してＤ環に結合している場合は、Ｘは、ＣＨまたはＮ）；
ｎは、０、１または２；
Ｙは、
結合手、
－Ｒａ１－、
－Ｒａ１ＣＯ－、
－Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
－Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２－、
－Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２Ｎ（Ｒｂ２）－、
－Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２Ｏ－、
－Ｒａ１Ｏ－、
－ＣＯ－、
－ＣＯ－ＣＯ－、
－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、
－ＣＯＲａ１－、
－ＣＯＲａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
－ＣＯＲａ１Ｎ（Ｒｂ１）－、
－ＣＯＲａ１Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－、
－ＣＯＲａ１Ｏ－、
－ＣＯＲａ１ＳＲａ２－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ２）－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１Ｏ－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１Ｎ（Ｒｂ２）ＣＯ－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）ＳＯ２－、
－Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－、または
－Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－Ｒａ１－
　　　（式中、
　　　Ｒａ１およびＲａ２は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基；
　　　Ｒｂ１およびＲｂ２は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す）；
環Ａは、更に置換されていてもよいイミダゾール環；
環Ｂは、環構成原子として炭素原子以外に１～４個の窒素原子を有していてもよい、更に置換されていてもよい、６員芳香環；
環Ｄは、更に置換されていてもよい複素環；および
環Ｅは、
ｉ）置換されていてもよいベンゼン環、
ｉｉ）置換されていてもよいナフタレン環、
ｉｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、単環式４～７員複素環、
ｉｖ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、９員または１０員縮合複素環、または
ｖ）置換されていてもよい３～７員飽和炭素環；
を示す。
この場合において、環Ｂが環構成原子として炭素原子以外に３個の窒素原子を有するとき、Ｒ２およびＲ３の一方は存在せず、環Ｂが環構成原子として炭素原子以外に４個の窒素原子を有するとき、Ｒ２およびＲ３はいずれも存在しない。］
で表される化合物
［但し、以下の化合物を除く。
（１）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒｃ１は水素原子、メチルチオ基またはメチル基、Ｒｃ２は水素原子、メチルチオ基、メチル基または置換されたジオキソラニルメチル基を示す）で表される化合物、
（２）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒｄ１はメチル基、メトキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、フリル基またはピリジル基；Ｒｄ２は水素原子またはハロゲン原子を示す）で表される化合物、
（３）環Ｅが２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン環またはクロマン環である、式（Ｉ）で表される化合物、
（４）Ｎ－（｛１－ベンジル－４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン－２－イル｝メチル）－４－［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド、
（５）３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－［４－（３－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル］ピリダジン、
（６）（２Ｓ）－（４－｛（２Ｓ）－４－［３－クロロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－イル］－２－エチルピペラジン－１－イル｝ピペリジン－１－イル）（４－クロロフェニル）酢酸　メチル、
（７）１－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－イル］－３－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］イミダゾリジン－２－オン、
（８）３－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン、および
（９）３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ピリダジン。］またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称することもある）。
［２］Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基；
Ｒ２およびＲ３は、一方が水素原子またはＣ１－６アルコキシ基、他方が水素原子；
Ｘは、ＣＨ２またはＮＨ（但し、ＹがＸを介してＤ環に結合している場合は、Ｘは、ＣＨまたはＮ）；
ｎは、０、１または２；
Ｙは、
結合手、
－Ｒａ１’－、
－ＣＯ－、
－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、
－ＣＯＲａ１’－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１’）－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１’）Ｒａ１’－、または
－Ｎ（Ｒｂ１’）ＣＯ－Ｒａ１’－
　　　（式中、
　　　Ｒａ１’は、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基（該置換基同士が結合して環を形成してもよい）；
　　　Ｒｂ１’は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す）；
環Ａは、イミダゾール環；
環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環；
環Ｄは、更にオキソ基で置換されていてもよい複素環；および
環Ｅは、
ｉ）ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基およびピリジル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環；
ｉｉ）ナフタレン環；
ｉｉｉ）ピリジン環；
ｉｖ）それぞれＣ１－６アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基で置換された、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環または１，２，３－トリアゾール環；または、
ｖ）それぞれＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン環またはイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環；
を示す、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　　　（式中、環Ｄｂは更に１個のオキソ基で置換されていてもよく；ＸｂはＣＨまたはＮ；ｎは０、１または２を示す）、または、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
を示す、上記［２］記載の化合物またはその塩。
［４］式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　　　（式中、環Ｄｃは更に１個のオキソ基で置換されていてもよく；ｎｃは１または２を示す）；
Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基；
Ｒ２およびＲ３は、一方が水素原子またはＣ１－６アルコキシ基、他方が水素原子；
Ｙは、
結合手、
－Ｒａ１’’－、
－ＣＯＮＨ－、または、
－ＣＯＮＨＲａ１’’－
　　　（式中、Ｒａ１’’は、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基を示す）；
環Ａは、イミダゾール環；
環Ｂは、ベンゼン環；および
環Ｅは、
ｉ）ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基で置換された、ベンゼン環、または、
ｉｉ）ナフタレン環；
を示す、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　　　（式中、環Ｄｄは更に１個のオキソ基で置換されていてもよく；ｎｄは１または２を示す）；
Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基；
Ｒ２およびＲ３は、一方が水素原子またはＣ１－６アルコキシ基、他方が水素原子；
Ｙは、
Ｃ１－６アルキレン基、または、
－ＣＯＮＨＲａ１’’－（式中、Ｒａ１’’は、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基）；
環Ａは、イミダゾール環；
環Ｂは、ベンゼン環；および
環Ｅは、
ｉ）ハロゲン原子およびハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれる置換基で置換された、ベンゼン環、または、
ｉｉ）ナフタレン環；
を示す、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［６］４－（３，４－ジクロロベンジル）－１－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－５－オンまたはその塩。
［７］（Ｓ）－４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキサミドまたはその塩。
［８］１－（３，４－ジクロロベンジル）－４－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オンまたはその塩。
［９］４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン－１－カルボキサミドまたはその塩。
［１０］上記［１］記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
［１１］上記［１］記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有する医薬。
［１２］式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、
Ｒ１’は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
Ｒ２’およびＲ３’は、同一または異なって、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、または
置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基；
Ｘ’は、ＣＨ２またはＮＨ（但し、Ｙ’がＸ’を介してＤ’環に結合している場合は、Ｘ’は、ＣＨまたはＮ）；
ｎ’は０、１または２；
Ｙ’は、
結合手、
－Ｒａ１－、
－Ｒａ１ＣＯ－、
－Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
－Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２－、
－Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２Ｎ（Ｒｂ２）－、
－Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２Ｏ－、
－Ｒａ１Ｏ－、
－ＣＯ－、
－ＣＯ－ＣＯ－、
－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、
－ＣＯＲａ１－、
－ＣＯＲａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
－ＣＯＲａ１Ｎ（Ｒｂ１）－、
－ＣＯＲａ１Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－、
－ＣＯＲａ１Ｏ－、
－ＣＯＲａ１ＳＲａ２－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ２）－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１Ｏ－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１Ｎ（Ｒｂ２）ＣＯ－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）ＳＯ２－、
－Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－、または
－Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－Ｒａ１－
　　　（式中、
　　　Ｒａ１およびＲａ２は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基；
　　　Ｒｂ１およびＲｂ２は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す）；
環Ａ’は、更に置換されていてもよいイミダゾール環；
環Ｂ’は、環構成原子として炭素原子以外に１～４個の窒素原子を有していてもよい、更に置換されていてもよい、６員芳香環；
環Ｄ’は、更に置換されていてもよい複素環；および
環Ｅ’は、
ｉ）置換されていてもよいベンゼン環、
ｉｉ）置換されていてもよいナフタレン環、
ｉｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、単環式４～７員複素環、
ｉｖ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、９員または１０員縮合複素環、または
ｖ）置換されていてもよい３～７員飽和炭素環；
を示す。
この場合において、環Ｂ’が環構成原子として炭素原子以外に３個の窒素原子を有するとき、Ｒ２’およびＲ３’の一方は存在せず、環Ｂ’が環構成原子として炭素原子以外に４個の窒素原子を有するとき、Ｒ２’およびＲ３’はいずれも存在しない。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩ）と称することもある）、あるいはそのプロドラッグを含有するアミロイドβ産生抑制薬。
［１３］上記［１２］の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有する、軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬。
［１４］哺乳動物に対して、上記［１２］の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、アミロイドβ産生抑制方法。
［１５］哺乳動物に対して、上記［１２］の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療方法。
［１６］アミロイドβ産生抑制薬の製造のための、上記［１２］の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグの使用。
［１７］アミロイドβ産生抑制のための、上記［１２］の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグ。
［１８］軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬の製造のための、上記［１２］の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグの使用。
［１９］軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療のための、上記［１２］の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグ。
　式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（化合物（Ｉ））および式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩（化合物（ＩＩ））（以下、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を「本発明化合物」と総称する場合がある）、あるいはそのプロドラッグは、優れたアミロイドβ産生抑制活性を有するため、総てのアミロイドβの産生に関連する可能性のある疾患、例えば、軽度認知障害、アルツハイマー病等の安全な予防または治療薬として有用である。
（発明の詳細な説明）
　以下、本発明において用いられる、式（Ｉ）および（ＩＩ）中の各記号の定義について詳述する。
　「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ（基）」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルチオ（基）」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキレン（基）」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（基）」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ（基）」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル（基）」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル（基）」、および
「置換されていてもよいＣ１－６アルキレン（基）」、
の「置換基」としては、下記置換基群（以下、置換基群Ａと略記する）から選ばれる１～３個の置換基等が挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、該置換基は同じ種類のものであっても異なる種類のものであってもよい。
置換基群Ａ：
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）３～８員の複素環基（例、モルホリニル、ピリジル）、
　　　（ｃ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
（５）１～５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、
（６）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基を有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル等）、
（７）ヒドロキシ基、
（８）（ａ）ハロゲン原子、および
　　　（ｂ）Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）
から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（９）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）を有していてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、
（１０）メルカプト基、
（１１）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（１２）Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、
（１３）アミノ基、
（１４）モノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
（１５）モノ（Ｃ６－１４アリール）アミノ基（例、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等）、
（１６）ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
（１７）ジ（Ｃ６－１４アリール）アミノ基（例、ジフェニルアミノ等）、
（１８）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、アセチル（メチル）アミノ）、
（１９）ホルミル基、
（２０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル等）、
（２１）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル、ナフトイル等）、
（２２）カルボキシ基、
（２３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、
（２４）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル等）、
（２５）カルバモイル基、
（２６）チオカルバモイル基、
（２７）モノ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
（２８）ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、
（２９）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、
（３０）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
（３１）Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等）、
（３２）アミノスルホニル基、
（３３）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
（３４）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等）、
（３５）ホルミルアミノ基、
（３６）カルバモイルアミノ基、
（３７）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ等）、
（３８）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、
（３９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ等）、
（４０）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（４１）Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等）、
（４２）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（４３）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（４４）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（４５）モノ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（４６）ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイルオキシ基（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（４７）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（４８）（ａ）オキソ基、
　　　　（ｂ）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
　　　　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル基、および
　　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１～５個（例、１～３個）のヘテロ原子を有する、３～１４員（単環、２環または３環式）複素環基
［例、芳香族複素環基（例、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｃ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｃ］チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２－ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、キノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル等）；
非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアゾカニル、４－モルホリニル、４－チオモルホリニル、２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル等）；
前記の芳香族複素環基の一部が水素化された複素環基（例、インドリニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロキノキサリニル、ジヒドロオキサゾリル等）；
前記の非芳香族複素環基の一部が脱水素化された複素環基（例、ジヒドロフリル等）］、
（４９）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）を有していてもよい３～１４員複素環－オキシ基（例、ピペリジン－４－イルオキシ、ピリジン－２－イルオキシ、１－ベンゾイル－ピペリジン－４－イルオキシ）、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）を有していてもよい３～１４員複素環－アミノ基（例、４－ピペリジルアミノ）、
（５１）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（５２）オキソ基、
（５３）１個のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）を有していてもよいヒドラジノ基。
　「置換されていてもよいＣ１－６アルキル（基）」の「置換基」としては、上記置換基群Ａ（但し、上記置換基（４）を除く）から選ばれる１～３個の置換基等が挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、該置換基は同じ種類のものであっても異なる種類のものであってもよい。
　環Ａおよび環Ａ’の「更に置換されていてもよいイミダゾール環」の「更に置換されていてもよい」とは、環Ａおよび環Ａ’が、Ｒ１およびＲ１’以外の１または２個の置換基を、更に有していてもよいことを示す。
　環Ｂおよび環Ｂ’の「環構成原子として炭素原子以外に１～４個の窒素原子を有していてもよい、更に置換されていてもよい、６員芳香環」の「環構成原子として炭素原子以外に１～４個の窒素原子を有していてもよい、６員芳香環（基）」としては、環構成原子として炭素原子以外に１または２個の窒素原子を有していてもよい、６員芳香環（基）が挙げられ、例えば、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルが挙げられる。なかでも好ましくは、フェニルおよびピリジルであり、より好ましくはフェニルである。ここで、「更に置換されていてもよい」とは、環Ｂおよび環Ｂ’が、Ｒ２およびＲ３ならびにＲ２’およびＲ３’以外の１または２個の置換基を、更に有していてもよいことを示す。
　環Ｄおよび環Ｄ’の「更に置換されていてもよい複素環」の「複素環」とは、例えば、単環式非芳香族複素環を示す。
　該「単環式非芳香族複素環」とは、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１または２個有する、５～７員の非芳香族複素環等を示す。該「単環式非芳香族複素環(基)」としては、例えば、下記の環Ｅおよび環Ｅ’の「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、単環式４～７員非芳香族複素環（基）」で例示されたもののうち、窒素原子を１または２個有する５～７員のものが挙げられる。なかでも好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジアゼパニル（例、１，４－ジアゼパニル）である。
　環Ｄおよび環Ｄ’の「更に置換されていてもよい複素環」の「更に置換されていてもよい」とは、環Ｄおよび環Ｄ’が、環Ｅ－Ｙ－および環Ｅ’－Ｙ’－以外の１または２個の置換基を、更に有していてもよいことを示す。
　環Ｅおよび環Ｅ’の「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、単環式４～７員複素環」の「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、単環式４～７員複素環」とは、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、単環式４～７員芳香族複素環または単環式４～７員非芳香族複素環を示す。
　該「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、単環式４～７員芳香族複素環（基）」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾリル）、トリアジニル等が挙げられる。なかでも好ましくは、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾリル）等である。
　該「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、単環式４～７員非芳香族複素環（基）」としては、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキソカニル、チオカニル、ジアゼパニル（例、１，４－ジアゼパニル）、ジオキサニル、ジヒドロピラゾリル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロイミダゾリル等が挙げられる。
　環Ｅおよび環Ｅ’の「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、９員または１０員の縮合複素環」の「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、９員または１０員の縮合複素環」としては、
環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、５または６員の単環式非芳香族複素環とベンゼン環が縮合した、９または１０員の縮合非芳香族複素環；
環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、５または６員の単環式芳香族複素環とベンゼン環が縮合した、９または１０員の縮合芳香族複素環；および
環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、５または６員の単環式芳香族複素環と、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、６員の単環式芳香族複素環が縮合した、９または１０員の縮合芳香族複素環；等が挙げられる。
　該「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、５または６員の単環式芳香族複素環」としては、上記環Ｅおよび環Ｅ’の「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、単環式４～７員芳香族複素環（基）」で例示されたもののうち、５または６員のものが挙げられる。なかでも好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルである。
　該「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、６員の単環式芳香族複素環」としては、上記環Ｅおよび環Ｅ’の「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、単環式４～７員芳香族複素環（基）」で例示されたもののうち、６員のものが挙げられる。なかでも好ましくは、ピリジルである。
　「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、９員または１０員の縮合複素環」として好ましくは、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン環、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環等である。
　環Ｅおよび環Ｅ’の「置換されていてもよい３～７員飽和炭素環」の「３～７員飽和炭素環（基）」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
　環Ａおよび環Ａ’の「更に置換されていてもよいイミダゾール環」；
環Ｂおよび環Ｂ’の「環構成原子として炭素原子以外に１～４個の窒素原子を有していてもよい、更に置換されていてもよい、６員芳香環」；
環Ｄおよび環Ｄ’の「更に置換されていてもよい複素環」；ならびに
環Ｅおよび環Ｅ’の
「置換されていてもよいベンゼン環」、
「置換されていてもよいナフタレン環」、
「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、単環式４～７員複素環」、
「環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、９員または１０員の縮合複素環」、および
「置換されていてもよい３～７員飽和炭素環」；
の「置換基」としては、下記置換基群（以下、置換基群Ｂと略記する）等から選ばれる１～３個の置換基が挙げられる。
　該置換基が２個以上存在する場合には、該置換基は同じ種類のものであっても異なる種類のものであってもよい。
　また、環Ｄおよび環Ｄ’において、該置換基が２個以上存在する場合には、該置換基同士が結合して架橋構造を形成してもよい。
　また、本明細書中、「置換されたジオキソラニルメチル基」の「置換基」としては、下記置換基群Ｂから選ばれる１～３個の置換基が挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、該置換基は同じ種類のものであっても異なる種類のものであってもよい。
置換基群Ｂ：
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）３～８員の複素環基（例、モルホリニル、ピリジル）、
　　　（ｃ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
（５）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ－ブテニル等）、
（６）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ２－６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル等）、
（７）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、
（８）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）シアノ基、
　　　（ｃ）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル等）、
（９）Ｃ７－１６アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２，２－ジフェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル等）、
（１０）ヒドロキシ基、
（１１）（ａ）ハロゲン原子、および
　　　　（ｂ）Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）
から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（１２）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、
（１３）Ｃ７－１４アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（１４）メルカプト基、
（１５）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（１６）Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、
（１７）アミノ基、
（１８）モノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、
（１９）モノ（Ｃ６－１４アリール）アミノ基（例、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等）、
（２０）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　　（ｂ）Ｃ１－６アルキル基を有していてもよい複素環基（例、イソオキサゾリル）
から選ばれる１個の置換基を有していてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２－メトキシエチル（メチル）アミノ等）、
（２１）ジ（Ｃ６－１４アリール）アミノ基（例、ジフェニルアミノ等）、
（２２）ホルミル基、
（２３）（ａ）シアノ基、
　　　　（ｂ）ヒドロキシ基、および
　　　　（ｃ）ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ブチリル等）、
（２４）１個のヒドロキシ基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
（２５）（ａ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　　（ｂ）ハロゲン原子、
　　　　（ｃ）シアノ基、および
　　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル、ナフトイル等）、
（２６）カルボキシ基、
（２７）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、
（２８）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル等）、
（２９）Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、
（３０）カルバモイル－カルボニル基、
（３１）カルバモイル基、
（３２）チオカルバモイル基、
（３３）モノ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
（３４）ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、
（３５）Ｃ３－６シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、
（３６）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）、
（３７）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、
（３８）Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等）、
（３９）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、
（４０）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等）、
（４１）アミノスルホニル基、
（４２）ホルミルアミノ基、
（４３）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ等）、
（４４）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、
（４５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ等）、
（４６）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（４７）Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等）、
（４８）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、
（４９）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、
（５０）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、
（５１）カルバモイルオキシ基、
（５２）モノ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、
（５３）ジ（Ｃ１－６アルキル）カルバモイルオキシ基（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、
（５４）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、
（５５）（ａ）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　（ｂ）オキソ基、
　　　　（ｃ）ハロゲン原子、および
　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）
から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１～５個（例、１～３個、好ましくは１個）のヘテロ原子を有する、３～１４員（単環、２環又は３環式）複素環基
［例、芳香族複素環基（例、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｃ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｃ］チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２－ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、キノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル等）；
非芳香族複素環基（例、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ジアゾカニル、４－モルホリニル、４－チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル等）；
前記の芳香族複素環基の一部が水素化された複素環基（例、インドリニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロピラジニル等）；
前記の非芳香族複素環基の一部が脱水素化された複素環基（例、ジヒドロフリル等）］、
（５６）１個のＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）を有していてもよい５～１０員複素環－アミノ基（該５～１０員複素環は、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１～４個（例、１または２個）のヘテロ原子を有する）（例、モルホリニルアミノ、４－ピペリジルアミノ）、
（５７）５～１０員複素環－カルボニル基（例、２－フリルカルボニル、４－ピリジルカルボニル、Ｎ－オキシド－４－ピリジルカルボニル）、
（５８）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、
（５９）オキソ基、
（６０）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）を有していてもよい３～１４員複素環－オキシ基（例、ピペリジン－４－イルオキシ、１－ベンゾイル－ピペリジン－４－イルオキシ、ピリジン－２－イルオキシ）、および
（６１）ジ（Ｃ１－６アルキル）スルファモイル基。
　以下、本発明化合物について説明する。
　Ｒ１およびＲ１’は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。Ｒ１およびＲ１’として好ましくは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基等であり、より好ましくは、水素原子、メチル基等が挙げられる。
　Ｒ２およびＲ３、ならびにＲ２’およびＲ３’は、同一または異なって、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、または
置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基を示す。
　Ｒ２およびＲ３、ならびにＲ２’およびＲ３’として、好ましくは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基等が挙げられる。
　Ｒ２およびＲ３、ならびにＲ２’およびＲ３’として、更に好ましくは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）等が挙げられる。
　Ｒ２およびＲ３、ならびにＲ２’およびＲ３’として好ましくは、一方が水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）であり、他方が水素原子である。
　ＸおよびＸ’は、ＣＨ２またはＮＨ（但し、ＹがＸを介してＤ環に結合している場合は、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｙ’がＸ’を介してＤ’環に結合している場合は、Ｘ’は、ＣＨまたはＮである）を示す。
　ＸおよびＸ’として好ましくは、＝ＣＨ－、＝Ｎ－、＝ＮＨ等であり、より好ましくは、＝Ｎ－等である。
　ｎおよびｎ’は、０、１または２を示す。
　ｎおよびｎ’として好ましくは、１および２である。
　ＹおよびＹ’は、
結合手、
－Ｒａ１－、
－Ｒａ１ＣＯ－、
－Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
－Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２－、
－Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２Ｎ（Ｒｂ２）－、
－Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２Ｏ－、
－Ｒａ１Ｏ－、
－ＣＯ－、
－ＣＯ－ＣＯ－、
－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、
－ＣＯＲａ１－、
－ＣＯＲａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
－ＣＯＲａ１Ｎ（Ｒｂ１）－、
－ＣＯＲａ１Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－、
－ＣＯＲａ１Ｏ－、
－ＣＯＲａ１ＳＲａ２－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ２）－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１Ｏ－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１Ｎ（Ｒｂ２）ＣＯ－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）ＳＯ２－、
－Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－、または
－Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－Ｒａ１－
を示す。
　ＹおよびＹ’として、好ましくは、
結合手、
－Ｒａ１－、
－ＣＯ－、
－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、
－ＣＯＲａ１－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１－、または
－Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－Ｒａ１－
等が挙げられる。
　前記ＹにおけるＲａ１およびＲａ２、ならびに前記Ｙ’におけるＲａ１およびＲａ２は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基を示し、好ましくは、同一または異なって、置換基群Ａから選ばれる１～３個（例、１個）の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基等である。
　なかでも好ましくは、同一または異なって、
（１）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）３～８員の複素環基、
　　　（ｃ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
　　　から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
（２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１～３個（例、１個）の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基（例、メチレン、エチレン、プロピレン）等が挙げられる。
　該置換基同士は結合して環（例、Ｃ３－６シクロアルカン、好ましくは、シクロプロパン）を形成してもよい。
　前記ＹにおけるＲｂ１およびＲｂ２、ならびに前記Ｙ’におけるＲｂ１およびＲｂ２は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、好ましくは、同一または異なって、水素原子または置換基群Ａ（但し、上記置換基（４）を除く）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基等である。
　Ｒｂ１およびＲｂ２として、更に好ましくは、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル基等であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基等である。
　ＹおよびＹ’として、より好ましくは、
結合手、
－Ｒａ１’－、
－ＣＯ－、
－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、
－ＣＯＲａ１’－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１’）－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１’）Ｒａ１’－、または
－Ｎ（Ｒｂ１’）ＣＯ－Ｒａ１’－
　　　（式中、
　　　Ｒａ１’は、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１個の）置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基（好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン）［該置換基同士が結合して環（例、Ｃ３－６シクロアルカン、好ましくはシクロプロパン）を形成してもよい］；
　　　Ｒｂ１’は、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）を示す）
であり、更に好ましくは、
結合手、
－Ｒａ１’’－、
－ＣＯＮＨ－、または、
－ＣＯＮＨＲａ１’’－
　　　（式中、Ｒａ１’’は、（例、１～３個、好ましくは、１個の）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基（好ましくは、メチレン）を示す）
であり、特に好ましくは、
Ｃ１－６アルキレン基（好ましくは、メチレン）、または、
－ＣＯＮＨＲａ１’’－（式中、Ｒａ１’’は、（例、１～３個、好ましくは、１個の）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基（好ましくは、メチレン））
である。
　環Ａおよび環Ａ’は、更に置換されていてもよいイミダゾール環を示す。
　環Ａおよび環Ａ’として、好ましくは、イミダゾール環が挙げられる。
　環Ｂおよび環Ｂ’は、環構成原子として炭素原子以外に１～４個の窒素原子を有していてもよい、更に置換されていてもよい、６員芳香環を示す。
　環Ｂおよび環Ｂ’として、好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に１または２個の窒素原子を有していてもよい、６員芳香環等が挙げられ、より好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環等が挙げられ、更に好ましくは、ベンゼン環等が挙げられる。
　環Ｄおよび環Ｄ’は、更に置換されていてもよい複素環を示す。
　該「更に置換されていてもよい複素環」の「複素環」として好ましくは、単環式非芳香族複素環であり、より好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１または２個有する、５～７員の非芳香族複素環等が挙げられる。更に好ましくは、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、１，４－ジアゼパン環等が挙げられる。
　環Ｄおよび環Ｄ’の「更に置換されていてもよい複素環」の「置換基」としては、置換基群Ｂから選択される１～３個（例、１個）の置換基が挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、該置換基同士が結合して架橋構造を形成してもよい。即ち、環Ｄおよび環Ｄ’における「更に置換されていてもよい複素環」には、架橋構造を有していてもよい単環式非芳香族複素環が包含される。該置換基として好ましくは、オキソ基等が挙げられる。
　環Ｄおよび環Ｄ’として好ましくは、更に(好ましくは１個の)オキソ基で置換されていてもよい複素環であり、より好ましくは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　　　（式中、環Ｄｂおよび環Ｄｂ’は更に１個のオキソ基で置換されていてもよく；ＸｂおよびＸｂ’はＣＨまたはＮ；ｎおよびｎ’は０、１または２を示す）、または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
を示すものであり、更に好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　　　（式中、環Ｄｃおよび環Ｄｃ’は更に１個のオキソ基で置換されていてもよく；ｎｃおよびｎｃ’は１または２を示す）、または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　　　（式中、環Ｄｄおよび環Ｄｄ’は更に１個のオキソ基で置換されていてもよく；ｎｄおよびｎｄ’は１または２を示す）
を示すものである。
　環Ｅおよび環Ｅ’は、
ｉ）置換されていてもよいベンゼン環、
ｉｉ）置換されていてもよいナフタレン環、
ｉｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、単環式４～７員複素環、
ｉｖ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、９員または１０員の縮合複素環、または
ｖ）置換されていてもよい３～７員飽和炭素環、
を示す。
　環Ｅおよび環Ｅ’として、好ましくは、
ｉ）置換基群Ｂから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；、
ｉｉ）置換基群Ｂから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいナフタレン環；
ｉｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換基群Ｂから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、単環式４～７員複素環；および
ｉｖ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換基群Ｂから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、９員または１０員の縮合複素環；
等が挙げられる。
　環Ｅおよび環Ｅ’として、より好ましくは、
ｉ）（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
　　（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　　（ｂ）３～８員の複素環基、
　　　　　（ｃ）ヒドロキシ基、および
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
　　から選ばれる１～５個（例、３個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
　　（３）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　　（ｂ）シアノ基、
　　　　　（ｃ）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
　　から選ばれる１～３個（例、１個）の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
　　（４）（ａ）ハロゲン原子、および
　　　　　（ｂ）Ｃ３－８シクロアルキル基
　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　　（５）（ａ）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　（ｂ）オキソ基、
　　　　　（ｃ）ハロゲン原子、および
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１～５個（例、１～３個、好ましくは１個）のヘテロ原子（例、窒素原子）を有する、３～１４員（単環、２環又は３環式）複素環基［例、芳香族複素環基（例、ピリジル）］
から選択される１～３個（例、１または２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環；
ｉｉ）ナフタレン環；
ｉｉｉ）（１）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　　　　（ｂ）３～８員の複素環基、
　　　　　　　（ｃ）ヒドロキシ基、および
　　　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
　　　　から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　　　　（２）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　　　　（ｂ）シアノ基、
　　　　　　　（ｃ）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
　　　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基
　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１～３個（例、１または２個）の置換基で置換されていてもよい、
環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、
単環式４～７員（例、５または６員）芳香族複素環（例、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環（例、１，２，３－トリアゾール）、チアゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環）、または
単環式４～７員非芳香族複素環；および
ｉｖ）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）３～８員の複素環基、
　　　（ｃ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
　　　から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよい、１～３個（例、１個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）を有していてもよい、
環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個（例、２個）のヘテロ原子（例、窒素原子、酸素原子）を有する、
（１）５または６員の単環式非芳香族複素環とベンゼン環が縮合した、９または１０員の縮合非芳香族複素環、
（２）５または６員（例、５員）の単環式芳香族複素環とベンゼン環が縮合した、９または１０員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環）、または
（３）５または６員の単環式芳香族複素環と、６員の単環式芳香族複素環が縮合した、９または１０員の縮合芳香族複素環（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン環）； 
等が挙げられる。
　環Ｅおよび環Ｅ’として、更に好ましくは、
ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、フッ素原子）、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基およびピリジル基から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１または２個の）置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環；
ｉｉ）ナフタレン環；
ｉｉｉ）ピリジン環；
ｉｖ）それぞれＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）およびフェニル基から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１または２個の）置換基で置換された、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環または１，２，３－トリアゾール環；
ｖ）それぞれ（例、１～３個、好ましくは、１個の）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン環またはイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環；
等である。
　なかでも特に好ましくは、
ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されたＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）およびフェニル基から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１または２個の）置換基で置換された、ベンゼン環；
ｉｉ）ナフタレン環；
等である。
　なかでもとりわけ好ましくは、
ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）およびハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されたＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１または２個の）置換基で置換された、ベンゼン環；
ｉｉ）ナフタレン環；
等である。
　化合物（Ｉ）としては、以下の化合物（Ｉａ）～（Ｉｅ）が好ましく用いられる。また、化合物（ＩＩ）としては、化合物（Ｉ）として好ましく用いられる化合物と同様のものが好ましい。
［化合物（Ｉａ）］
　式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、
Ｒ１aが、水素原子またはＣ１－６アルキル基；
Ｒ２aおよびＲ３aが、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
Ｘaが、ＣＨ２またはＮＨ（但し、ＹaがＸaを介してＤa環に結合している場合は、Ｘaは、ＣＨまたはＮ）；
ｎaが、０、１または２；
Ｙaが、
結合手、
－Ｒａ１a－、
－ＣＯ－、
－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、
－ＣＯＲａ１a－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１a）－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１a）Ｒａ１a－、または
－Ｎ（Ｒｂ１a）ＣＯ－Ｒａ１a－
　　　（式中、
　　　Ｒａ１aおよびＲａ２aが、同一または異なって、上記置換基群Ａから選ばれる１～３個（例、１個）の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基；
　　　Ｒｂ１aおよびＲｂ２aが、同一または異なって、水素原子または、置換基群Ａ（但し、上記置換基（４）を除く）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基）；
環Ａａが、イミダゾール環；
環Ｂａが、環構成原子として炭素原子以外に１または２個の窒素原子を有していてもよい、６員芳香環； 
環Ｄａが、置換基群Ｂから選択される１～３個（例、１個）の置換基で置換されていてもよい単環式非芳香族複素環（例、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子を１または２個有する、５～７員の非芳香族複素環）；および
環Ｅａが、
ｉ）置換基群Ｂから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、
ｉｉ）置換基群Ｂから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいナフタレン環、
ｉｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換基群Ｂから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、単環式４～７員複素環、または
ｉｖ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換基群Ｂから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、９員または１０員の縮合複素環］
で表される化合物またはその塩が好ましい。
　化合物（Ｉ）としては、上記式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩のうち、
Ｒ１aが、水素原子またはメチル基；
Ｒ２aおよびＲ３aが、水素原子またはメトキシ基；
Ｘaが、＝ＣＨ－、＝Ｎ－または＝ＮＨ；
ＹaのＲａ１aおよびＲａ２aが、同一または異なって、
（１）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）３～８員の複素環基、
　　　（ｃ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
　　　から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
（２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１～３個（例、１個）の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基（例、メチレン、エチレン、プロピレン）
（ここで、該置換基同士は結合して環（例、Ｃ３－６シクロアルカン、好ましくは、シクロプロパン）を形成してもよい）；
ＹaのＲｂ１aおよびＲｂ２aが、同一または異なって、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）；
環Ｂaが、ベンゼン環またはピリジン環；
環Ｄaが、（好ましくは、１個の）オキソ基で置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環または１，４－ジアゼパン環；および
環Ｅaが、
ｉ）（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）、
　　（２）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　　（ｂ）３～８員の複素環基、
　　　　　（ｃ）ヒドロキシ基、および
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
　　から選ばれる１～５個（例、３個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
　　（３）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　　（ｂ）シアノ基、
　　　　　（ｃ）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
　　から選ばれる１～３個（例、１個）の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
　　（４）（ａ）ハロゲン原子、および
　　　　　（ｂ）Ｃ３－８シクロアルキル基
　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　　（５）（ａ）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　　　（ｂ）オキソ基、
　　　　　（ｃ）ハロゲン原子、および
　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１～５個（例、１～３個、好ましくは１個）のヘテロ原子（例、窒素原子）を有する、３～１４員（単環、２環又は３環式）複素環基［例、芳香族複素環基（例、ピリジル）］
から選択される１～３個（例、１または２個）の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環；
ｉｉ）ナフタレン環；
ｉｉｉ）（１）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　　　　（ｂ）３～８員の複素環基、
　　　　　　　（ｃ）ヒドロキシ基、および
　　　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
　　　　から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　　　　（２）（ａ）ハロゲン原子、
　　　　　　　（ｂ）シアノ基、
　　　　　　　（ｃ）１～３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
　　　　　　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基
　　　　から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選択される１～３個（例、１または２個）の置換基で置換されていてもよい、
環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、
単環式４～７員（例、５または６員）芳香族複素環（例、ピリジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環（例、１，２，３－トリアゾール）、チアゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環）、または
単環式４～７員非芳香族複素環；または
ｉｖ）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）３～８員の複素環基、
　　　（ｃ）ヒドロキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
　　　から選ばれる１～５個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）
を１～３個(例、１個)有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個（例、２個）のヘテロ原子（例、窒素原子、酸素原子）を有する、
（１）５または６員の単環式非芳香族複素環とベンゼン環が縮合した、９または１０員の縮合非芳香族複素環、
（２）５または６員（例、５員）の単環式芳香族複素環とベンゼン環が縮合した、９または１０員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル）、または
（３）５または６員の単環式芳香族複素環と、６員の単環式芳香族複素環が縮合した、９または１０員の縮合芳香族複素環（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン環）、
である化合物またはその塩が、より好ましい。
［化合物（Ｉｂ）］
　Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）；
Ｒ２およびＲ３の、一方が水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、他方が水素原子；
Ｘが、ＣＨ２またはＮＨ（但し、ＹがＸを介してＤ環に結合している場合は、Ｘは、ＣＨまたはＮ）；
ｎが、０、１または２；
Ｙが、
結合手、
－Ｒａ１’－、
－ＣＯ－、
－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、
－ＣＯＲａ１’－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１’）－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１’）Ｒａ１’－、または
－Ｎ（Ｒｂ１’）ＣＯ－Ｒａ１’－
　　　（式中、
　　　Ｒａ１’は、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１個の）置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基（好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン）［該置換基同士が結合して環（例、Ｃ３－６シクロアルカン、好ましくは、シクロプロパン）を形成してもよい］）；
　　　Ｒｂ１’は、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）を示す）；
環Ａが、イミダゾール環；
環Ｂが、ベンゼン環またはピリジン環；
環Ｄが、更に(好ましくは１個の)オキソ基で置換されていてもよい複素環；および
環Ｅが、
ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、フッ素原子）、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基およびピリジル基から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１または２個の）置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環；
ｉｉ）ナフタレン環；
ｉｉｉ）ピリジン環；
ｉｖ）それぞれＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）およびフェニル基から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１または２個の）置換基で置換された、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環または１，２，３－トリアゾール環；または、
ｖ）それぞれ（例、１～３個、好ましくは、１個の）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン環またはイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環；
を示す、化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉｃ）］
　式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　　　（式中、環Ｄｂは更に１個のオキソ基で置換されていてもよく；ＸｂはＣＨまたはＮ；ｎは０、１または２を示す）、または、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）；
Ｒ２およびＲ３の、一方が水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、他方が水素原子；
Ｙが、
結合手、
－Ｒａ１’－、
－ＣＯ－、
－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、
－ＣＯＲａ１’－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１’）－、
－ＣＯＮ（Ｒｂ１’）Ｒａ１’－、または
－Ｎ（Ｒｂ１’）ＣＯ－Ｒａ１’－
　　　（式中、
　　　Ｒａ１’は、Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１個の）置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基（好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン）［該置換基同士が結合して環（例、Ｃ３－６シクロアルカン、好ましくは、シクロプロパン）を形成してもよい］）；
　　　Ｒｂ１’は、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）を示す）；
環Ａが、イミダゾール環；
環Ｂが、ベンゼン環またはピリジン環；および
環Ｅが、
ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、フッ素原子）、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基およびピリジル基から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１または２個の）置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環；
ｉｉ）ナフタレン環；
ｉｉｉ）ピリジン環；
ｉｖ）それぞれＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）およびフェニル基から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１または２個の）置換基で置換された、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環または１，２，３－トリアゾール環；または、
ｖ）それぞれ（例、１～３個、好ましくは、１個の）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン環またはイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環；
を示す、化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉｄ）］
　式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　　　（式中、環Ｄｃは更に１個のオキソ基で置換されていてもよく；ｎｃは１または２を示す）；
Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）；
Ｒ２およびＲ３の、一方が水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、他方が水素原子；
Ｙが、
結合手、
－Ｒａ１’’－、
－ＣＯＮＨ－、または、
－ＣＯＮＨＲａ１’’－
　　　（式中、Ｒａ１’’は、（例、１～３個、好ましくは、１個の）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基（好ましくは、メチレン）を示す）；
環Ａが、イミダゾール環；
環Ｂが、ベンゼン環；および
環Ｅが、
ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されたＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル基）およびフェニル基から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１または２個の）置換基で置換された、ベンゼン環、または、
ｉｉ）ナフタレン環；
を示す、化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉｅ）］
　式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　　　（式中、環Ｄｄは更に１個のオキソ基で置換されていてもよく；ｎｄは１または２を示す）；
Ｒ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）；
Ｒ２およびＲ３の、一方が水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、他方が水素原子；
Ｙが、
Ｃ１－６アルキレン基（好ましくは、メチレン）、または、
－ＣＯＮＨＲａ１’’－（式中、Ｒａ１’’は、（例、１～３個、好ましくは、１個の）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基（好ましくは、メチレン））；
環Ａが、イミダゾール環；
環Ｂが、ベンゼン環；および
環Ｅが、
ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）およびハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されたＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）から選ばれる（例、１～３個、好ましくは、１または２個の）置換基で置換された、ベンゼン環、または、
ｉｉ）ナフタレン環；
を示す、化合物（Ｉ）。
　本発明化合物としては、実施例に記載の化合物が特に好ましい。なかでも、
４－（３，４－ジクロロベンジル）－１－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－５－オン（実施例７に記載の化合物）またはその塩；
（Ｓ）－４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（実施例１１に記載の化合物）またはその塩；
１－（３，４－ジクロロベンジル）－４－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン(実施例５７に記載の化合物)またはその塩；および
４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン－１－カルボキサミド（実施例８８に記載の化合物）またはその塩
がとりわけ好ましい。
　上記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
　本発明化合物およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法［製造法（反応０１～反応０４）］などによって製造できる。以下「室温」は通常０ないし３０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば上記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の塩と同様のものなどがあげられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、環Ａ、Ｂ、Ｄ、またはＥが置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。
　原料化合物がアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、複素環基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）に記載の方法などに準じて行えばよい。式中、Ｐ１～Ｐ４とはアミンやアミドの窒素原子の保護基、ヒドロキシ基の保護基、または水素原子を示し、自体公知のものを用いることができる。例えば、Ｐ１～Ｐ４として好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート基、ベンジルカルバマート基、ベンジル基、メチル基、エチル基などが挙げられる。また、Ｐ１～Ｐ４自体が本発明化合物の置換基となり得る場合があり、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート基、ベンジルカルバマート基、ベンジル基、メチル基、エチル基などが挙げられる。
　Ｌ１～Ｌ８は脱離基を示し、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、Ｃ６－１０アリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシなど）などが用いられる。脱離基としては、特にハロゲン原子（例えば、ヨウ素原子など）、メタンスルホニルオキシが好ましい。また、Ｌ１～Ｌ８は脱離基に変換可能な置換基も含み、該置換基は、所望の工程で自体公知の反応によって脱離基へと変換できる。例えば、Ｌ１～Ｌ８がメチルチオ基である場合に、酸化反応によってメタンスルホニル基に変換する場合などが挙げられる。
　また、式中、Ｒ４～Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または水素原子を示す。
　以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行うことができ、二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明化合物の製造法において用いられる溶媒の例として記載されるもののうち、具体的には下記の溶媒が用いられる。
アルコール類：
メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールなど
エーテル類：
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど
芳香族炭化水素類：
ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど
飽和炭化水素類：
シクロヘキサン、ヘキサンなど
アミド類：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなど
ハロゲン化炭化水素類：
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタンなど
ニトリル類：
アセトニトリル、プロピオニトリルなど
スルホキシド類：
ジメチルスルホキシドなど
芳香族有機塩基類：
ピリジン、ルチジンなど
酸無水物類：
無水酢酸など
有機酸類：
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など
無機酸類：
硫酸など
エステル類：
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなど
ケトン類：
アセトン、メチルエチルケトンなど。
　本発明化合物の製造法において用いられる塩基および脱酸剤の例として記載されるもののうち、具体的には下記の塩基が用いられる。
無機塩基類：
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムなど
塩基性塩類：
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど
有機塩基類：
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセンなど
金属アルコキシド類：
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど
アルカリ金属水素化物類：
水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
金属アミド類：
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど
有機リチウム類：
メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムなど。
　本発明化合物の製造法において用いられる酸性触媒の例として記載されるもののうち、具体的には、下記の酸性触媒が用いられる。
無機酸類：
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など
有機酸類：
酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など
ルイス酸：
三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など
　本発明化合物の製造法
（反応０１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　本発明化合物は、工程Ａ－１に従い、化合物（２）と化合物（３）を金属触媒存在下縮合させることによって製造することができる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンの複合体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、または、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）との複合体など〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）など〕、ロジウム化合物〔例：塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）など〕、コバルト化合物、銅化合物〔例：酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）、硫酸銅、塩化銅（ＩＩ）など〕、白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合物および銅化合物が好ましい。化合物（３）は、化合物（２）１モルに対し約０．８～１０モル、好ましくは約１．０～３．０モル用いる。金属触媒は、化合物（２）１モルに対し、約０．０００１～５モル、好ましくは約０．００１～１モル用いる。本反応は、塩基の存在下に反応を行うことが好ましい。該塩基としては、例えば無機塩基類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類などが挙げられる。塩基は、化合物（２）１モルに対し、約１．０～２０モル、好ましくは約１．０～５．０モル用いる。また、本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガスなどの不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～５０時間である。反応温度は－１０～２５０℃、好ましくは５０～１５０℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
　本発明化合物は、工程Ａ－１に従い、化合物（２）と化合物（３）を縮合することによって製造することもできる。化合物（３）は、化合物（２）１モルに対し約１．０～２０モル、好ましくは約１．０～５モル用いる。また、反応を促進させる目的で、塩基の存在下反応を行うこともでき、該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類などが挙げられる。塩基は、化合物（２）１モルに対し約１．０～２０モル、好ましくは約１．０～３．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、エステル類、ケトン類、芳香族有機塩基類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～５０時間である。反応温度は通常０～２５０℃、好ましくは０～２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
　化合物（２）および化合物（３）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
　化合物（２）の製造法
（反応０２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　化合物（２）は、工程Ｂ－１に従い、化合物（４）と化合物（５）を縮合させることにより製造することができる。反応は工程Ａ－１と同様の方法に従って行えばよい。
　化合物（２）は、化合物（６）から工程Ｂ－２、工程Ｂ－３、および、工程Ｂ－４の一連の反応工程に付すことによっても製造することができる。化合物（７）は、工程Ｂ－２に従い、化合物（６）とホルミル化試薬を反応させることにより製造することができる。該ホルミル化試薬としては、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－ホルミルピペリジン、Ｎ－ホルミルモルホリン、ギ酸エチルなどのギ酸エステル類などが挙げられる。ホルミル化試薬は、化合物（６）１モルに対しそれぞれ約１．０～１００モル、好ましくは約１．０～３０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常３０分～５０時間、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は通常０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
　化合物（９）は、工程Ｂ－３に従い、塩基の存在下化合物（７）とアルキル化剤（８）を反応させることにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アミド類などが挙げられる。化合物（７）１モルに対し塩基を約１．０～５．０モル、好ましくは約１．０～２．０モル用いる。また、反応を促進させる目的で、好ましくは、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を添加させてもよい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は通常－２０～２００℃、好ましくは－１０～１５０℃である。
　化合物（２）は、工程Ｂ－４に従い、化合物（９）を酢酸アンモニウム存在下、酢酸溶媒中加熱処理することにより製造することができる。化合物（９）１モルに対して、酢酸アンモニウムを約３．０～５０モル、好ましくは約５．０～３０モル用いる。反応時間は通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は通常０～１００℃、好ましくは５０～１００℃である。
　化合物（４）、（５）、（６）、（７）、（８）および（９）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
　化合物（３）、および、化合物（３）のうち、例えば、化合物（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）（３ｆ）などの製造法（ただし、式中、Ｙ１－４は、－Ｙ１－、－ＣＯ－Ｙ２－、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ６）－Ｙ３－、および－ＣＨ２－ＣＯ－Ｎ（Ｒ７）－Ｙ４－が、前記の－Ｙ－の定義を構成するように定義され、Ｙ５は、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、＝Ｏなどの置換基を示す。）
（反応０３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　化合物（３ａ）は、工程Ｃ－１に従い、化合物（１０ａ）を化合物（１２ａ）へと導いた後、化合物（１２ａ）の保護基を除去することにより製造することができる。保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）に記載の方法などに準じて行えばよい。また、化合物（１０ａ）が無保護の場合（Ｐ１が水素原子の場合）においても、工程Ｃ－１に従い、化合物（３ａ）へと導くことができる。その場合、保護基の除去を省略することができる。
　化合物（３ｂ）は化合物（１０ａ）から工程Ｃ－２および保護基の除去により、化合物（３ｃ）は化合物（１０ａ）から工程Ｃ－３および保護基の除去により、化合物（１２ｅ）は化合物（１０ａ）から工程Ｃ－４および保護基の除去により、化合物（３ｄ）は化合物（１２ｅ）から工程Ｃ－５および保護基の除去により、化合物（３ｅ）は化合物（１０ａ）から工程Ｃ－６および保護基の除去により、化合物（３）は化合物（１０ａ）から工程Ｃ－７および保護基の除去により、または、化合物（１０ｂ）から工程Ｃ－８および保護基の除去により製造することができる。保護基の除去は化合物（１２ａ）から化合物（３ａ）を製造する方法と同様の方法により行えばよく、Ｐ１～Ｐ３が水素原子の場合も、化合物（１０ａ）から化合物（３ａ）を製造する方法と同様の方法により行えばよい。
　化合物（１２ａ）は、工程Ｃ－１に従い、化合物（１０ａ）とアルキル化剤（１１ａ）を塩基の存在下反応させることによって製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類などが挙げられる。化合物（１０ａ）１モルに対し塩基を約１．０～５．０モル、好ましくは約１．０～２．０モル用いる。また、反応を促進させる目的で、好ましくは、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を添加させてもよい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分～１００時間、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は通常－２０～２００℃、好ましくは－１０～１５０℃である。
　化合物（１２ｂ）は、工程Ｃ－２に従い、化合物（１０ａ）とカルボン酸（１０ｂ）、その塩もしくはその反応性誘導体とを反応させることによって製造することができる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物などの酸ハロゲン化物、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミド、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸などの酸無水物、酸アジド、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１－ヒドロキシ－１Ｈ－２－ピリドンとのエステルなどの活性エステル、２－ピリジルチオエステル、２－ベンゾチアゾリルチオエステルなどの活性チオエステルなどが挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、該カルボン酸またはその塩を適当な縮合剤の存在下、直接化合物（１０ａ）と反応させても良い。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩などのＮ，Ｎ’－ジ置換カルボジイミド類、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、２－クロロメチルピリジニウムヨージド、２－フルオロ－１－メチルピリジニウムヨージドなどの２－ハロゲノピリジニウム塩などが挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。カルボン酸、その塩またはその反応性誘導体は、化合物（１０ａ）１モルに対し通常約０．２～５．０モル、好ましくは約０．５～２．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば塩基性塩類、有機塩基類などが使用される。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分～７２時間、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は通常０～１００℃、好ましくは０～７０℃である。
　化合物（１２ｃ）は、工程Ｃ－３に従い、化合物（１０ａ）とイソシアネート（１１ｃ）を反応させることによって製造することができる。また、化合物（１０ａ）の反応性誘導体に対して化合物（１１ｄ）を反応させることによっても製造することができる。該反応性誘導体としては、例えばイミダゾールなどとのカルボキサミドなどが挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、化合物（１１ｄ）を適当な縮合剤の存在下、直接化合物（１０ａ）と反応させても良い。該縮合剤としては、例えばホスゲン、トリホスゲンなどのホスゲン類、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類などが挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は化合物（１０ａ）の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。イソシアネート（１１ｃ）または化合物（１１ｄ）は、化合物（１０ａ）またはその反応性誘導体１モルに対し通常約１．０～５．０モル、好ましくは約１．０～２．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１０分～２４時間、好ましくは３０分～４時間である。反応温度は通常０～１００℃、好ましくは０～７０℃である。また、化合物（１２ｃ）においてＲ６基が水素原子である場合は、所望により更にアルキル化反応に付すこともできる。該アルキル化剤としては例えばＬ７－Ｒ６で表される化合物が挙げられる。アルキル化反応は、化合物（１０ａ）から化合物（１２ａ）を製造する方法と同様の方法により行えばよい。
　化合物（１２ｄ）は、工程Ｃ－４に従い、化合物（１０ａ）とアルキル化剤（１１ｅ）を塩基の存在下反応させることによって製造することができる。アルキル化反応は、化合物（１０ａ）から化合物（１２ａ）を製造する方法と同様の方法により行えばよい。
　化合物（１２ｆ）は、工程Ｃ－５に従い、化合物（１２ｅ）と化合物（１１ｆ）を縮合させることにより製造することができる。縮合反応は、化合物（１０ａ）と化合物（１１ｂ）から化合物（１２ｂ）を製造する方法と同様の方法により行えばよい。また、化合物（１２ｆ）においてＲ７基が水素原子である場合は、所望により更にアルキル化反応に付すこともできる。該アルキル化剤としては例えばＬ８－Ｒ７で表される化合物が挙げられる。アルキル化反応は、化合物（１０ａ）から化合物（１２ａ）を製造する方法と同様の方法により行えばよい。
　化合物（１２ｇ）は、工程Ｃ－６に従い、化合物（１０ａ）と化合物（１１ｇ）を縮合させることによって製造することができる。縮合反応は、化合物（２）と化合物（３）から本発明化合物を製造する方法と同様の方法により行えばよい。
　化合物（１２ｈ）は、化合物（１０ａ）から工程Ｃ－７により、または化合物（１０ｂ）から工程Ｃ－８に従い、公知の置換基変換反応、縮合反応、酸化反応、還元反応などを各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによって製造することができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、１４、１５巻（日本化学会編）、オーガニック　ファンクショナル　グループ　プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ　ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．）、１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．、１９８９年刊等などに記載された方法に準じて行えばよい。
　化合物（１０ａ-ｂ）、（１１ａ-ｇ）および（１２ａ-ｈ）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
　本発明化合物の製造法
（反応０４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　本発明化合物は、化合物（２）から工程Ｄ－１、脱保護、および、工程Ｄ－２の一連の反応工程に付すことによっても製造することができる。また、化合物（４）から工程Ｄ－３、脱保護、工程Ｄ－５、および、工程Ｄ－７の一連の反応工程に付すことによっても製造することができる。化合物（１３）は工程Ｄ－４に従い化合物（１５）から製造することもでき、化合物（１７）は工程Ｄ－６に従い化合物（３）から製造することもできる。工程Ｄ－１ないしＤ－７に例示した反応工程は、工程Ａ－１、工程Ｂ－１ないしＢ－４、および工程Ｃ－１ないしＣ－８に例示した反応工程などを各々、単独あるいはその二以上を組み合わせることによって行うことができる。
　化合物（１０ｃ）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、および（１７）は、市販品を用いてもよく、自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
　本発明化合物は、配置異性体または立体異性体の単独、またはそれらの混合物として製造することができる。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法など）などによりそれぞれを単品として得ることができる。また新実験化学講座、１４巻、２５１－２５３頁（日本化学会編）、第４版実験化学講座、１９巻、２７３－２７４頁（日本化学会編）などに記載の方法およびそれに準じた方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒などにより所望の異性体に変換することもできる。
　前記の化合物（２）～（１７）の配置異性体については異性化が生じた時点で、例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また新実験化学講座、１４巻、２５１－２５３頁（日本化学会編）、第４版実験化学講座、１９巻、２７３－２７４頁（日本化学会編）などに記載の方法およびそれに準じた方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒などにより二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。本発明化合物は置換基の種類によっては立体異性体が生ずるが、この異性体単独のみならず、それらの混合物も本発明に含まれる。上記の反応工程において、更に所望により、公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応、縮合反応などを各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても本発明化合物を製造することができる。これらの反応は、例えば新実験化学講座、１４、１５巻（日本化学会編）、オーガニック　ファンクショナル　グループ　プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ　ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．）、１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．、１９８９年刊等などに記載された方法に準じて行えばよい。
　本発明化合物は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
　本発明化合物が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
　本発明化合物はプロドラッグとして用いてもよい。本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。
　本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ－ブチル化された化合物等）；本発明化合物のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明化合物のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
　また、本発明化合物のプロドラッグは、医薬品の開発、第７巻（分子設計）、１６３－１９８頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法など）などによりそれぞれを単品として得ることができる。
　本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　本発明化合物は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも本発明の本発明化合物に包含される。
　同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された本発明化合物も、本発明の本発明化合物に包含される。
　本発明化合物およびそのプロドラッグは、優れたアミロイドβ産生阻害活性を有する。本発明化合物およびそのプロドラッグは、アミロイドβの産生を阻害する作用を有し、また毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、更に、安定性および体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）にも優れているので、医薬品として有用である。本発明化合物およびそのプロドラッグは、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、アミロイドβの産生を阻害する作用を有し、アミロイドβの産生に関連する可能性のある疾患の予防・治療薬として使用できる。
　「アミロイドβの産生に関連する可能性のある疾患」としては、例えば、神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、記憶障害（例、老年期痴呆、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘症など）、虚血性の中枢神経障害（例、脳のアミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）など）、ダウン症などが挙げられる。
　本発明化合物およびそのプロドラッグは、単独で、または常法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠なども含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルムなどとして、経口的または非経口的（例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
　上記薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、または液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロールなどが挙げられる。
　本発明化合物およびそのプロドラッグの投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり、特に限定されないが、例えばアルツハイマー病の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物として約０．００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約０．０１ないし約２ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１ないし３回投与するのが望ましい。
　本発明化合物およびそのプロドラッグの上記医薬組成物における含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。
　本発明化合物およびそのプロドラッグを上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。
　以下、本発明化合物もしくはそのプロドラッグと、併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
　このような併用薬物としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、アミロイドβ蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤、アミロイドβ蛋白凝集阻害作用剤、アミロイドβワクチン、アミロイドβ抗体、アミロイドβ分解酵素等、脳機能賦活薬（例、イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、アルツハイマー病進展抑制薬等（アルツメッド等）、アポトーシス阻害薬、神経分化・再生促進剤、抗パーキンソン薬（例、Ｌ－ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカプロン、ラザベミド等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、抗うつ薬（例、フルオキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、レボキセチン、ミルタザピン、塩酸イミプラミン、デュロキセチン、エスシタロプラム、ミフェプリストン、ドキセピン等）、抗不安薬（例、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパム、ロラゼパム等）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン等）、睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール等のＧＡＢＡ系睡眠薬；エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン等の非ＧＡＢＡ系睡眠薬、ラメルテオン等）、過眠症治療薬、統合失調症治療薬（例、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドン等）、抗肥満薬、非ステロイド性抗炎症薬（例、インドメタシン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ナプロキセン、ピロキシカム等）、ＣＯＸ－２阻害薬（例、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）、脳循環代謝改善薬（例、ニセルゴリン、イブジラスト、イフェンプロジル等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬など）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン等）、骨粗鬆症治療薬、抗高脂血症薬（例、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトロバスタチン等）、血圧降下薬（例、カプトプリル、デラプリル、エナラプリル、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、アルプレノロール、プロプラノロール、メトプロロール、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン等）、糖尿病治療薬（例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、メトフォルミン、グリベンクラミド、ナテグリニド、ボグリボース等）、抗血小板薬（例、チクロピジン、ヘパリン、ウロキナーゼ、アルテプラーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、シロスタゾール等）、抗酸化薬（例、リノレン酸、アスコルビン酸、イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、トコフェロール等）、ビタミン類（例、トコフェロール、アスコルビン酸等）、性ホルモン（例、エストロゲン、エストロン、エストラジオール等）、抗痙攣薬（例、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ビガバトリン、ラモトリジン、ガバペンチン等）などが挙げられる。
　本発明化合物もしくはそのプロドラッグと併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物もしくはそのプロドラッグ、または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、併用薬物を選択することができる、
（３）本発明化合物もしくはそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物もしくはそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物もしくはそのプロドラッグと併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠なども含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルムなどとして、経口的または非経口的（例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、または液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物もしくはそのプロドラッグと、併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物もしくはそのプロドラッグまたはその医薬組成物と、併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物もしくはそのプロドラッグと、併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明化合物もしくはそのプロドラッグと、併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明化合物もしくはそのプロドラッグと、併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明化合物もしくはそのプロドラッグと、併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明化合物もしくはそのプロドラッグと、併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明化合物もしくはそのプロドラッグと、併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物もしくはそのプロドラッグ；併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与など）などが挙げられる。
　本発明の併用剤における本発明化合物もしくはそのプロドラッグと、併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明化合物もしくはそのプロドラッグの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、更に好ましくは約０．５ないし２０重量％である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、更に好ましくは約０．５ないし２０重量％である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。
　また、本発明化合物もしくはそのプロドラッグ、および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例、試験例によって詳しく説明されるが、これらによって本発明が限定されるわけではない。なお、実施例に記載した化合物の構造式において、「－Ｎ－」は「－ＮＨ－」を示す場合がある。
　以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃～約３５℃を示す。％は、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。Ｍはｍｏｌ／Ｌを示す。
　その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
quin ： クインテット（quintet）
dd ： ダブル　ダブレット（double doublet）
td ：トリプル　ダブレット(triple doublet)
dt ：ダブル　トリプレット(double triplet)
m ： マルチプレット（multiplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Hertz）
CDCl3： 重クロロホルム
DMSO-d6： 重ジメチルスルホキシド
METHANOL-d4： 重メタノール
1H-NMR ： プロトン核磁気共鳴
THF ： テトラヒドロフラン
MeOH ： メタノール
DMF ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
DMSO ： ジメチルスルホキシド
DCM ： ジクロロメタン
EtOAc：酢酸エチル（ethyl acetate）
TFA：トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid）
conc. NH3 aq.： 濃アンモニア水（concentrated aqueous ammonium hydroxide）
WSC ：N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド
HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
DavePhos ： ダブフォス（2-dicyclohexylphosphino-2’-N,N-dimethylaminobiphenyl）
Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)）
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Thin Layer Chromatography，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck）社製の６０Ｆ２５４、EMDケミカル社製の６０Ｆ２５４、または富士シリシア化学社製のＮＨ（ＤＭ１０２０）を用いた。
　カラム用シリカゲルとしては、シリカゲル６０（７０－２３０ｍｅｓｈ、または２３０－４００ｍｅｓｈ）（メルク社製）、または、プリフ－パック（ＳＩ　６０μｍ）（モリテックス社製）、スーパーフラッシュ（３５μｍ）（バリアン社製）を用いた。また、シリカゲルクロマトグラフィー(ＮＨ)と記載した場合は、クロマトレックス－ＮＨ　ＤＭ１０２０（１００－２００ｍｅｓｈ）（富士シリシア社製）、または、プリフ－パック（ＮＨ　６０μｍ）（モリテックス社製）を用いた。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示す。
　ＨＰＬＣ（High performance liquid chromatography、高速液体クロマトグラフィー）による分取、精製は、下記の装置および条件（条件Ａおよび条件Ｂ）により行った。
条件Ａ
装置：Gilson high through put purification system 
カラム：YMC CombiPrep ODS-A S-5μm、50×20mm
溶媒：Ａ；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、または、Ａ；水、Ｂ；アセトニトリル溶液、
勾配：Ａ／Ｂ＝９５／５からＡ／Ｂ＝０／１００
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
条件Ｂ
装置：Waters Preparative HPLC system
カラム：Develosil ODS-UG-10 column、50 x 100 mmもしくはYMC CombiPrep ODS-A S-5μm、50×20mm
溶媒：Ａ；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ；０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、または、Ａ；水、Ｂ；アセトニトリル溶液、
勾配：Ａ／Ｂ＝９５／５からＡ／Ｂ＝０／１００
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
　ＴＬＣによる分取精製には、メルク（Merck）社製の６０Ｆ２５４を用いた。また、ＴＬＣ(ＮＨ)と記載した場合は、富士シリシア化学社製のＮＨ（ＤＭ１０２０）を用いた。溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示す。
　参考例および実施例において、1H－NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用い、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。
　参考例および実施例において、融点、マススペクトル（MS）および核磁気共鳴スペクトル（NMR）は以下の条件により測定した。
融点測定機器：柳本微量融点測定器、またはビュッヒ社 B-545型融点測定器
MS測定機器：ウォーターズ社　ZMD、ウォーターズ社　ZQ、またはサーモフィッシャーサイエンティフィック社　Finnigan LCQ Advantage MAX、イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization : ESI）、または大気圧化学イオン化法（Perkin Elmer Sciex 100 atmospheric pressure ionization：APCI）
NMR測定機器：バリアン社 Varian Mercury 300(300MHz)、バリアン社 Varian VNMRS-400(400MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300(300MHz)、またはブルカー・バイオスピン社 AVANCE 500(500MHz)
参考例１
Ｎ－（４－ヨードフェニル）ホルムアミド
　４－ヨードアニリン（２５．０ｇ）およびギ酸エチル（２１０ｍＬ）の混合物を、還流下１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ギ酸エチル（２１０ｍＬ）で処理し、混合物を還流下３．５時間撹拌した。反応混合物を再度減圧濃縮し、ギ酸エチル（２１０ｍＬ）で処理し、還流下更に１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（５．８８ｇ）を得た。
参考例２
Ｎ－（４－ヨードフェニル）－Ｎ－（２－オキソプロピル）ホルムアミド
　Ｎ－（４－ヨードフェニル）ホルムアミド（５．８０ｇ）、炭酸セシウム（１５．３ｇ）およびヨウ化カリウム（３９０ｍｇ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）混合物に、クロロアセトン（４．３４ｇ）を滴下し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、更に炭酸セシウム（７．６５ｇ）、次いで更にクロロアセトン（２．１７ｇ）を滴下し、室温で更に６０時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水で処理し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（５．３１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H).
参考例３
１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール
　Ｎ－（４－ヨードフェニル）－Ｎ－（２－オキソプロピル）ホルムアミド（５．３１ｇ）、酢酸アンモニウム（６．７５ｇ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、濃アンモニア水を混合物がｐＨ１０に調整されるまで添加した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理し、次いでセライトろ過した。ろ液の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（３．２３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
参考例４
ｔｅｒｔ－ブチル　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピロリジン－３－イルカルバメート
　１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．９１ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２８ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　ピロリジン－３－イルカルバメート（１．２５ｇ）、炭酸カリウム（２．７８ｇ）およびＬ－プロリン（１５５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１：１　水／酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトろ過した。ろ過パッドをメタノール／ジクロロメタン（１：９，６００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.20-3.41 (m, 3H), 3.42-3.51 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H).
参考例５
１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピロリジン－３－アミン　ビス（トリフルオロ）酢酸塩
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピロリジン－３－イルカルバメート（１３０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の混合物を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリルを加え、減圧濃縮し、標題化合物（１８３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.15 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 4H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.46-3.64 (m, 2H), 3.93-4.05 (m, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 1.88 (s, 1H), 8.17 (s, 4H), 9.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
参考例６
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０２ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２８ｍｇ）、１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル　１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１５５ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物を、窒素で２分間スパージ（ｓｐａｒｇｅ）し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ）を加え、次いで封管中９０℃で４．７５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（２２７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.42 (br s, 9H), 1.97 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.57-3.61 (m, 6H), 6.71-6.74 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.60 (s, 1H).
参考例７
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３，４－ジクロロベンジル）－５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート
　水素化ナトリウム（６０％、２００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（８５７ｍｇ）を何度かに分けて加え、生じた混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物に０℃で４－（ブロモメチル）－１，２－ジクロロベンゼン（１．２０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を徐々に加え、生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水および水を順次添加し、生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をあわせ、水、５％塩化リチウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（１．３４ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.72-2.75 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
参考例８
４－（３，４－ジクロロベンジル）－１，４－ジアゼパン－５－オン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３，４－ジクロロベンジル）－５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１．３４ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）混合物を、室温で１．５時間撹拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウム水を添加し、生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を、減圧濃縮し、標題化合物（１．００ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.74-2.84 (m, 4H), 2.99-3.02 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
参考例９
ｔｅｒｔ－ブチル　４－ベンジル－５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．１１ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（８５７ｍｇ）および臭化ベンジル（８５５ｍｇ）から、参考例７と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.24-7.35 (m, 5H).
参考例１０
４－ベンジル－１，４－ジアゼパン－５－オン
　標題化合物（６５７ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ベンジル－５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１．１１ｇ）から、参考例８と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.73-2.79 (m, 4H), 2.98-3.01 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H); ESI MS m/z 205 [M + H]+.
参考例１１
ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－４－フェネチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１２４ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（８５７ｍｇ）および（２－ブロモエチル）ベンゼン（８８８ｍｇ）から、参考例７と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 5H).
参考例１２
４－フェネチル－１，４－ジアゼパン－５－オン
　標題化合物（８５ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－４－フェネチル－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１２４ｍｇ）から、参考例８と同様の方法で得た。
ESI MS m/z 219 [M + H]+.
参考例１３
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３，４－ジフルオロベンジル）－５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．２０ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ）および４－（ブロモメチル）－１，２－ジフルオロベンゼン（９２７ｍｇ）から、参考例７と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H).
参考例１４
４－（３，４－ジフルオロベンジル）－１，４－ジアゼパン－５－オン
　標題化合物（７５０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３，４－ジフルオロベンジル）－５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ）から、参考例８と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72-2.82 (m, 4H), 2.97-3.00 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H).
参考例１５
Ｎ－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）ホルムアミド
　４－ブロモ－２－メトキシアニリン（５．００ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．３４ｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）混合物を２時間還流した。反応混合物を２０ｍＬの量まで減圧濃縮し、次いで更にギ酸アンモニウム（２．３４ｇ）を添加し、反応混合物を更に１６時間還流した。更にギ酸アンモニウム（５．００ｇ）を添加し、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水で処理し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルでトリチュレーションし、標題化合物（４．４３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H).
参考例１６
Ｎ－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－オキソプロピル）ホルムアミド
　Ｎ－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）ホルムアミド（４．４３ｇ）、炭酸セシウム（１２．６ｇ）およびヨウ化カリウム（３２０ｍｇ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）中の混合物に、クロロアセトン（３．５６ｇ）を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、炭酸セシウム（６．２８ｇ）、次いで、クロロアセトン（１．７８ｇ）を滴下し、室温で更に２２時間撹拌した。反応混合物に更にクロロアセトン（４．６５ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で更に６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水で処理し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製した。得られた固体を酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（４．８０ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
参考例１７
１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール
　Ｎ－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２－オキソプロピル）ホルムアミド（４．８０ｇ）、酢酸アンモニウム（６．４７ｇ）および酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水に滴下し、混合物を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（２．８１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.87 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
参考例１８
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ビフェニル－３－イル）－５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート
　炭酸セシウム（１．８２ｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１５７ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ）および３－ブロモビフェニル（８７０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）混合物を、窒素で５分間スパージ（ｓｐａｒｇｅ）した。混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（１２４ｍｇ）を加え、１００℃で２２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 2.85-2.87 (m, 2H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 5H), 7.56-7.57 (m, 2H).
参考例１９
４－（ビフェニル－３－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ビフェニル－３－イル）－５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（７０７ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。生じた溶液を２Ｍ　水酸化ナトリウム水で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（４８３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.86-2.89 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 4H), 3.86-3.89 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 5H), 7.55-7.59 (m, 2H).
参考例２０
１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノール
　１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノン（１０．０ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（４．０１ｇ）を注意深く加え、生じた混合物を室温で１．７５時間撹拌した。反応混合物を１／２の量まで減圧濃縮し、水で希釈し、２Ｍ　塩酸で酸性（ｐＨ＜２）にした。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（１０．０ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.87 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.1, 1.8, 0.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
参考例２１
１，２－ジクロロ－４－（１－クロロエチル）ベンゼン
　１－（３，４－ジクロロフェニル）エタノール（１０．０ｇ）のベンゼン（２００ｍＬ）混合物に、還流下塩化チオニル（１２．５ｇ）を注意深く加え、生じた混合物を、還流下１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘプタンで希釈し、生じた混合物を減圧濃縮し、標題化合物（１０．１ｇ，３，４－ジクロロスチレンとの混合物）を得た。得られた混合物を精製することなく次工程に用いた。
参考例２２
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（１－（３，４－ジクロロフェニル）エチル）－５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート
　水素化ナトリウム（６０％、１８２ｍｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ）を注意深く加え、生じた混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物を１，２－ジクロロ－４－（１－クロロエチル）ベンゼン（９０２ｍｇ）で処理し、生じた混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、生じた混合物を酢酸エチルに注ぎ、水および５％塩化リチウム水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（３８４ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.71-2.73 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.51-3.64 (m, 2H), 5.99 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
参考例２３
４－（１－（３，４－ジクロロフェニル）エチル）－１，４－ジアゼパン－５－オン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（１－（３，４－ジクロロフェニル）エチル）－５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（３７７ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。生じた溶液を２Ｍ　水酸化ナトリウム水で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（２６２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.65-2.76 (m, 4H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.09-3.12 (m, 2H), 5.98 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.5, 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
参考例２４
ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ）、４－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール（７２６ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１２６ｍｇ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）混合物に、１０分間窒素を流した。反応混合物にＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１６１ｍｇ）、引き続きリン酸カリウム（１．４０ｇ）を加え、混合物に再度５分間窒素を流し、１１０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
参考例２５
４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン
　ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を２Ｍ　水酸化ナトリウム水で処理し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.70-2.72 (m, 2H), 2.83-2.85 (m, 2H), 2.90-2.92 (m, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
参考例２６
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４８５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５４ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１３２ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（８１４ｍｇ）、１－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（７５０ｍｇ）およびトルエン（６ｍＬ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１：１　ヘプタン／酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃ＮＨ３水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（１．０８ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 3.16-3.19 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H).
参考例２７
１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン　塩酸塩
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０８ｇ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液，８．００ｍＬ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレーションし、標題化合物（９３３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.20 (m, 4H), 3.51-3.54 (m, 4H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.63 (s, 2H), 9.70 (s, 1H).
参考例２８
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４３１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１１８ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（７２４ｍｇ）、１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（８５０ｍｇ）およびトルエン（７ｍＬ）の混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を１：１　ヘプタン／酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（８７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 4H), 3.58-3.62 (m, 4H), 6.93-6.98 (m, 3H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.65 (s, 1H).
参考例２９
１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン　塩酸塩
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８７０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液，１２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレーションし、標題化合物（８７１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.35 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.50-3.53 (m, 4H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.50-9.56 (m, 3H).
参考例３０
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５４０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７１ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１４７ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（９０６ｍｇ）、１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．００ｇ）およびトルエン（７ｍＬ）の混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を１：１　ヘプタン／酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（７１６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.17-3.20 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.50-6.55 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H).
参考例３１
１－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン　塩酸塩
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７１６ｍｇ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）および塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液，１０．０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレーションし、標題化合物（７９４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.33 (s, 3H), 3.19 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 15.15 (s, 1H).
参考例３２
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ビフェニル－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３０９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９８ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（８４ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（５１９ｍｇ）、３－ブロモビフェニル（５００ｍｇ）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１：１　ヘプタン／酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（７９５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 3.18-3.21 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 4H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H).
参考例３３
１－（ビフェニル－３－イル）ピペラジン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ビフェニル－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７９５ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（５４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05-3.08 (m, 4H), 3.20-3.23 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
参考例３４
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ビフェニル－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（５１９ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（５１９ｍｇ）および２－ブロモビフェニル（５００ｍｇ）から、参考例３２と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.77 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
参考例３５
１－（ビフェニル－２－イル）ピペラジン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ビフェニル－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５１９ｍｇ）、１，４－ジオキサン（７ｍＬ）および塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液，８．００ｍＬ）の混合物を、室温で４．２５時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（３５７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.78 (m, 8H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
参考例３６
２－（２－ブロモフェニル）ピリジン
　２－ブロモピリジン（１．００ｇ）、２－ブロモフェニルボロン酸（１．２７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６６ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１．３４ｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下１３５℃で３０分間加熱した。反応混合物を食塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（７４７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.32 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 8.71-8.73 (m, 1H).
参考例３７
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（ピリジン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１６２ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（５１７ｍｇ）および２－（２－ブロモフェニル）ピリジン（５１７ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）から、参考例３２と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.81 (m, 4H), 3.34 (m, 4H), 7.04 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.32-7.43 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.69-8.72 (m, 1H).
参考例３８
１－（２－（ピリジン－２－イル）フェニル）ピペラジン
　標題化合物（１２５ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（ピリジン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６２ｍｇ）から、参考例３３と同様の方法で得た。
ESI MS m/z 240 [M + H]+.
参考例３９
５－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン　塩酸塩
　６－クロロピリジン－２－アミン（１．００ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）混合物に、クロロアセトン（２．８８ｇ）を５０℃で４分間かけて滴下した。オイルバスの温度を８５℃まで上昇させ、反応混合物を２１時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノールおよび酢酸エチルで処理した。生じた固体をろ取し、標題化合物（４８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 2.53 (m, 3H).
参考例４０
２－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
　５－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン　塩酸塩（４８０ｍｇ）、ピペラジン（２．０４ｇ）の混合物を、１２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（４８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.35-6.33 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 8H), 2.34(s, 1H).
参考例４１
５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
　エチル　５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．２３ｇ）および２Ｍ　水酸化ナトリウム水（１５ｍＬ）のメタノール（３０ｍＬ）中の混合物を、５０℃で２時間、次いで室温で更に１５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、生じた水溶液を１Ｍ　塩酸でｐＨ＜５まで酸性にした。得られた固体をろ取し、標題化合物（９３９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79-7.85 (m, 2H), 13.10-13.70 (m, 2H).
参考例４２
ｔｅｒｔ－ブチル　４－アジドピペリジン－１－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ）、重炭酸ナトリウム（５．０３ｇ）および硫酸銅(ＩＩ)五水和物（１５０ｍｇ）の水（１９．８ｍＬ）およびメタノール（１２９ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸アジドの溶液（トルエン中でアジ化ナトリウムおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物から調製）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、減圧濃縮し、標題化合物を得た。得られた残渣を、更に精製することなく次工程に用いた。
参考例４３
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
　上記の粗ｔｅｒｔ－ブチル　４－アジドピペリジン－１－カルボキシレート、フェニルアセチレン（１．８４ｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（２９７ｍｇ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（６５．５ｍｇ）のｔｅｒｔ－ブタノール（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）混合物を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（３．１０ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.93-2.07 (m, 2H), 2.24 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.61-4.70 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
参考例４４
４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合物に、０℃にてＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、室温まで加温し９０分間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、得られた残渣にアセトニトリルを加え、減圧濃縮した。得られた残渣を２Ｍ　水酸化ナトリウム水で希釈し、次いで１：９　メタノール／酢酸エチルで抽出した。あわせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションし、標題化合物（１．００ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-2.00 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.77 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.31 (br s, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 7.33 (t, J=  7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H).
参考例４５
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ナフタレン－２－イルメチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　水素化ナトリウム（６０％、２００ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（８０１ｍｇ）を何度かに分けて加え、生じた混合物を、室温で５分間撹拌した。反応混合物に２－（ブロモメチル）ナフタレン（９７３ｍｇ）を滴下し、生じた混合物を、室温で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水および水を順次添加し、生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、５％塩化リチウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（８２６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.28 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 3H).
参考例４６
１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペラジン－２－オン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ナフタレン－２－イルメチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（８２１ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水を添加し、生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（５７４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.80-7.83 (m, 3H).
参考例４７
３’－ブロモ－２－メトキシビフェニル
　２－メトキシフェニルボロン酸（３１８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４０３ｍｇ）および１－ブロモ－３－ヨードベンゼン（５３８ｍｇ）の２：１　１，２－ジメトキシエタン／水（１０ｍＬ）混合物を、封管中１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、食塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘプタン）で精製し、標題化合物（２９９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 3H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.67-7.68 (m, 1H).
参考例４８
ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－４－フェネチルピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（７７３ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（８０１ｍｇ）および２－（ブロモエチル）ベンゼン（８８８ｍｇ）から、参考例４５と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.50 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.20-7.31 (m, 5H).
参考例４９
１－フェネチルピペラジン－２－オン
　標題化合物（４９６ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－４－フェネチルピペラジン－１－カルボキシレート（７７０ｍｇ）から、参考例４６と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20-7.33 (m, 5H).
参考例５０
ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－４－（１－フェニルエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　水素化ナトリウム（６０％、２４０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）を何度かに分けて加え、生じた混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物に（１－ブロモエチル）ベンゼン（１．１１ｇ）を０℃で加え、生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水および水を順次添加し、生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をあわせ、水、５％塩化リチウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（１．３１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.83-2.90 (m, 1H), 3.16-3.35 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.08 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H).
参考例５１
１－（１－フェニルエチル）ピペラジン－２－オン
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－４－（１－フェニルエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３１ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水を添加し、生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（７５８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 6.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H).
参考例５２
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３，４－ジクロロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　水素化ナトリウム（６０％、２００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（８０１ｍｇ）を何度かに分けて加え、生じた混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、反応混合物に３，４－ジクロロベンジルブロミド（１．０６ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で４．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水および水を順次添加し、生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をあわせ、水、５％塩化リチウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（９９３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.27 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
参考例５３
１－（３，４－ジクロロベンジル）ピペラジン－２－オン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３，４－ジクロロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（９９３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）混合物を、室温で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水を添加し、生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（７０９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
参考例５４
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ナフタレン－１－イルメチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．４９ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）および１－（ブロモメチル）ナフタレン（１．３３ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 3.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.2, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H).
参考例５５
１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（８００ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ナフタレン－１－イルメチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．４９ｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 (br s, 1H), 3.11 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H).
参考例５６
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－フルオロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（４４５ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ）および１－（２－ブロモエチル）－４－フルオロベンゼン（９７０ｍｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H).
参考例５７
１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（２８９ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－フルオロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（４４５ｍｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (br s, 1H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H).
参考例５８
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ビフェニル－３－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　３－ブロモビフェニル（４８０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３６ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（４９５ｍｇ）および炭酸セシウム（９３８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。更に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１５５ｍｇ）および１，４－ジオキサン（８ｍＬ）を添加し、生じた混合物を、１００℃で更に２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（５６８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 3.78-3.80 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 7.26-7.59 (m, 9H).
参考例５９
１－（ビフェニル－３－イル）ピペラジン－２－オン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ビフェニル－３－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（５６４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）混合物を、室温で１．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水を添加し、生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（３８１ｍｇ）を得た。
ESI MS m/z 253 [M + H]+.
参考例６０
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３，４－ジクロロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．００ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ）および（３－ブロモプロピル）ベンゼン（９５６ｍｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (s, 9H), 1.74-1.81 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.29-3.36 (m, 4H), 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H).
参考例６１
１－（３－フェニルプロピル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（６９０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－４－（３－フェニルプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.82 (m, 2H), 2.49-2.58 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.26-3.35 (m, 4H), 7.14-7.31 (m, 5H).  
参考例６２
４－（２－ブロモエチル）－１，２－ジクロロベンゼン
　２－（３，４－ジクロロフェニル）エタノール（２．５０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４．４６ｇ）のジクロロメタン溶液に、０℃にて四臭化炭素（５．２１ｇ）を加え、０℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、３．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（１．７９ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
参考例６３
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３，４－ジクロロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１１０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．１６ｇ）および４－（２－ブロモエチル）－１，２－ジクロロベンゼン（１．７７ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
参考例６４
１－（３，４－ジクロロフェネチル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３，４－ジクロロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (br s, 1H), 2.76-2.85 (m, 4H), 3.17 (s, 4H), 3.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H).
参考例６５
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２３３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７４ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（６４ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ）および４－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール（３６０ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（８２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.97 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.59 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H).
参考例６６
１－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を２Ｍ　水酸化ナトリウム水で処理し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.01-3.04 (m, 4H), 3.07-3.09 (m, 4H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 4H), 7.62-7.64 (m, 2H).
参考例６７
１－（４－ヨードフェニル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール
　４－ブロモヨードベンゼン（７．８３ｇ）、２－メチルイミダゾール（２．２７ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６５ｍｇ）、ベンゾトリアゾール（３３０ｍｇ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．３５ｇ）のジメチルスルホキシド（２８ｍＬ）混合物を、窒素で５分間スパージ（ｓｐａｒｇｅ）し、生じた混合物を密封し、次いで１１０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで冷却後、４．５日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過し、ろ液を水で洗浄した。生じたエマルジョンをセライトろ過し、ろ液の有機層を分離し、水および食塩水で洗浄した。有機層を、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル，更にメタノール／酢酸エチル）、次いで再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（１．２３ｇ）を得た。
APCI MS m/z 285 [M + H]+.
参考例６８
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５０２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６０ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１３７ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ）および５－ヨード－２－フェニルチアゾール（１．００ｇ）のトルエン（９ｍＬ）混合物　を、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 3.11-3.17 (m, 4H), 3.59-3.61 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.79-7.81 (m, 2H).
参考例６９
２－フェニル－５－（ピペラジン－１－イル）チアゾール
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－フェニルチアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を２Ｍ　水酸化ナトリウム水で処理し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（８５ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.36-3.45 (m, 8H), 7.14 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.81-7.82 (m, 2H).
参考例７０
３－ブロモ－２－メトキシビフェニル
　２－メトキシビフェニル（５．００ｇ）およびテトラメチルエチレンジアミン（６．２０ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）混合物に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ　ヘキサン溶液，２１．７ｍＬ）を０℃で加え、生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を－７８℃まで冷却し、臭素（８．７３ｇ）のヘキサン（６ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温まで加温した。２Ｍ　塩酸溶液を添加し、水相をジクロロメタンで抽出した。あわせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（２．００ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.49 (s, 3H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 3H).
参考例７１
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－メトキシビフェニル－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７５ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１５０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（７１１ｍｇ）および３－ブロモ－２－メトキシビフェニル（１．００ｇ）のトルエン（９ｍＬ）混合物を、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（６７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 3.10-3.12 (m, 4H), 3.58-3.60 (m, 7H), 6.91-6.92 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.80-7.52 (m, 2H).
参考例７２
１－（２－メトキシビフェニル－３－イル）ピペラジン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－メトキシビフェニル－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、得られた残渣を２Ｍ　水酸化ナトリウム水で処理し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（５５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.05-3.06 (m, 4H), 3.13-3.14 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 6.93-6.95 (m, 1H), 6.98-6.99 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H).
参考例７３
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７７３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２１１ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）および１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヨードベンゼン（１．３０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（１．２０ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 3.12-3.13 (m, 4H), 3.58-3.60 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 8.5, 2 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
参考例７４
１－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）およびＴＦＡ（２０ｍＬ）混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を２Ｍ　水酸化ナトリウム水で処理し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（５５２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 9H), 2.83 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.01 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 6.70 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
参考例７５
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３，４－ジフルオロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．１６ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）および４－（ブロモメチル）－１，２－ジフルオロベンゼン（１．２４ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H).
参考例７６
１－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（９００ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３，４－ジフルオロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．１６ｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (br s, 1H), 3.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H).
参考例７７
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（１－（３，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％、２６０ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、４－（１－ブロモエチル）－１，２－ジクロロベンゼン（１．５７ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（１．０９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.23-3.38 (m, 2H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.98 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.72 (dd, J = 7.1, 14.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
参考例７８
１－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペラジン－２－オン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（１－（３，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．０９ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水で処理し、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（８００ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 3H), 2.71-2.89 (m, 3H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H).
参考例７９
ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（５１８ｍｇ）、ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール（５００ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（８８ｍｇ）およびリン酸カリウム（１．０６ｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）混合物を、１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（１６７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (s, 9H), 3.69-3.83 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
参考例８０
１－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－２－オン
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６５ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水で処理し、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（１１６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (br s, 1H), 3.04 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
参考例８１
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－フルオロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．０８ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ）および４－フルオロベンジルブロミド（８５０ｍｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.25 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H).
参考例８２
１－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（６６６ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－フルオロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．０７ｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H).
参考例８３
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２，３－ジクロロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．６７ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）および１－（ブロモメチル）－２，３－ジクロロベンゼン（１．４４ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
参考例８４
１－（２，３－ジクロロベンジル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（１．２０ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２，３－ジクロロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．６７ｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.72 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H).
参考例８５
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－クロロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．４７ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）および１－（ブロモメチル）－２－クロロベンゼン（１．５４ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 3.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H).
参考例８６
１－（２－クロロベンジル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（８２６ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－クロロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．４７ｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (s, 1H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H).
参考例８７
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－クロロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．１８ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）および１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（１．５４ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 3.24 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
参考例８８
１－（４－クロロベンジル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（８０５ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－クロロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．１８ｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (s, 1H), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
参考例８９
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－クロロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．１０ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）および１－（ブロモメチル）－３－クロロベンゼン（１．５４ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 3.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.22 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 3H).
参考例９０
１－（３－クロロベンジル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（７５０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－クロロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．１０ｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (s, 1H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 3H).
参考例９１
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－フルオロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（７１３ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ）および１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼン（７０９ｍｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 3.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.96-7.05 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 1H).
参考例９２
１－（３－フルオロベンジル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（３１７ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－フルオロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（７１３ｍｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.06 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H).
参考例９３
ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－４－（１－フェニルプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　１－フェニルプロパン－１－オール（３．００ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃にて三臭化リン（４．９０ｇ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、水で注意深く処理し、ジクロロメタンで抽出した。あわせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、標題化合物（４．００ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 5.17-5.20 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H).
参考例９４
ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－４－（１－フェニルプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．５０ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）および（１－ブロモプロピル）ベンゼン（１．３０ｇ）から、参考例７７と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.83-2.02 (m, 2H), 2.81-2.85 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.98 (q, J = 17.5 Hz, 2H), 5.56-5.59 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 2H).
参考例９５
１－（１－フェニルプロピル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（５５０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－４－（１－フェニルプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１０ｇ）から、参考例７８と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.81-1.99 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.75-2.81 (s, 1H),  2.82-2.87 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 2H), 5.65-5.67 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 2H).
参考例９６
（１－ブロモブチル）ベンゼン
　標題化合物（４．００ｇ）を、１－フェニルブタン－１－オール（３．００ｇ）から、参考例９３と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.38-1.45 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.19-2.26 (m, 1H), 5.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H).
参考例９７
ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－４－（１－フェニルブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．５０ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）および（１－ブロモブチル）ベンゼン（１．６０ｇ）から、参考例７７と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81-2.85 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 5.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.34-3.37 (m, 2H).
参考例９８
１－（１－フェニルブチル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（９３０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソ－４－（１－フェニルブチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ）から、参考例７８と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.81-2.85 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 3H), 5.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
参考例９９
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－メトキシベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．１６ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ）および３－メトキシベンジルブロミド（９０３ｍｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
参考例１００
１－（３－メトキシベンジル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（７０２ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－メトキシベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.81-6.86 (m, 3H), 7.22-7.27 (m, 1H).
参考例１０１
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－クロロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（５９０ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ）および１－（２－ブロモエチル）－４－クロロベンゼン（１．３２ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H).
参考例１０２
１－（４－クロロフェネチル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（４１６ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－クロロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（５９０ｍｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.89 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.59 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H).
参考例１０３
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－クロロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（３５７ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ）および１－（２－ブロモエチル）－３－クロロベンゼン（１．３２ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H).
参考例１０４
１－（３－クロロフェネチル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（２５２ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－クロロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（３５７ｍｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H).
参考例１０５
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－クロロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（２４１ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ）および１－（２－ブロモエチル）－２－クロロベンゼン（１．３２ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 1H).
参考例１０６
１－（２－クロロフェネチル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（１８３ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－クロロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（２４１ｍｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H).
参考例１０７
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－フルオロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（７０３ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ）および１－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（７０９ｍｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.03-7.15 (m, 2H), 7.24-7.38 (m, 2H).
参考例１０８
１－（２－フルオロベンジル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（２２８ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－フルオロベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（７０３ｍｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.36 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H).
参考例１０９
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メトキシベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．３０ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）および１－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゼン（１．５１ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9H), 3.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
参考例１１０
１－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（５００ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メトキシベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．３０ｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (s, 1H), 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
参考例１１１
１－（２－ブロモエチル）－２，３－ジクロロベンゼン
　２－（２，３－ジクロロフェニル）エタノール（５．００ｇ）およびトリフェニルホスフィン（８．９４ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に四臭化炭素（１０．４ｇ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（５．４０ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H).
参考例１１２
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２，３－ジクロロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（８９ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）および１－（２－ブロモエチル）－２，３－ジクロロベンゼン（１．６５ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.08 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dd.  J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H).
参考例１１３
１－（２，３－ジクロロフェネチル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（６４ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２，３－ジクロロフェネチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（８９ｍｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27-3.39 (m, 3H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.86-4.91 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
参考例１１４
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－メトキシベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　標題化合物（１．３０ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ）および１－（クロロメチル）－２－メトキシベンゼン（１．２５ｇ）から、参考例５２と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
参考例１１５
１－（２－メトキシベンジル）ピペラジン－２－オン
　標題化合物（７００ｍｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－メトキシベンジル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ）から、参考例５３と同様の方法で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (s, 1H), 2.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H).
参考例１１６
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－エトキシ－２－オキソ－１－フェニルエチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（５．０１ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％、１．２０ｇ）を室温で添加した。０．２５時間撹拌した後、エチル　ブロモ（フェニル）アセテート（４．８１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物（７．７４ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.27 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 9H), 2.71-3.00 (m, 1H), 3.10-3.58 (m, 4H), 3.72-4.09 (m, 2H), 4.12-4.31 (m, 2H), 6.88-7.61 (m, 5H).
参考例１１７
エチル　（２－オキソピペラジン－１－イル）（フェニル）アセテート
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－エトキシ－２－オキソ－１－フェニルエチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（７．７４ｇ）および塩化水素（４Ｍ　酢酸エチル溶液，１５ｍＬ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した後、飽和重炭酸ナトリウム水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物（２．４３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.61-2.93 (m, 4H), 3.10-3.27 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.10-7.32 (m, 2H), 7.32-7.51 (m, 3H).
参考例１１８
ｔｅｒｔ－ブチル　４－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
　１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．８８ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．４４ｇ）、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２６０ｍｇ）、炭酸セシウム（２．７４ｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ）のトルエン（６０ｍＬ）中の混合物を、１００℃にて２０時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１．８９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 3.62-3.88 (m, 9H), 7.02 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
参考例１１９
１－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン－２－オン
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１．８９ｇ）および塩化水素（４Ｍ　酢酸エチル溶液，１５ｍＬ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した後、炭酸カリウム水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物（０．７３ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.03 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.99 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
参考例１２０
１－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン　二塩酸塩
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．１１ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、塩化水素（４Ｎ　酢酸エチル溶液，３０．０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（１．９７ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3 H), 3.07-3.25 (m, 4 H), 3.45-3.63 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 6.69 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 9.24 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.46 (br. s., 2 H).
参考例１２１
５－ブロモ－２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン
　５－ブロモ－２－クロロピリジン（５００ｍｇ）、４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（６４０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）混合物を、室温で５分間撹拌し、次いで炭酸カリウム（５３９ｍｇ）を加え、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、得られた固体をろ取し、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層をあわせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、更に標題化合物（７２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.30 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
参考例１２２
ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン－１－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ）、トリエチルアミン（３．８ｍＬ）および３－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（３．７ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル）で精製し、標題化合物（８．６５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 3.33-3.61 (m, 8H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
参考例１２３
Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３５ｇ）および塩化水素（４Ｍ　酢酸エチル溶液，２５ｍＬ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した後、炭酸カリウム水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物（０．９９ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59-2.80 (m, 4H), 3.18-3.46 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.80 (m, 1H), 7.92 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H).
参考例１２４
ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛メチル［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン－１－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ）、ヨウ化メチル（０．１０ｍＬ）および水素化ナトリウム（６０％，６４ｍｇ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．５２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9H), 3.04-3.27 (m, 11H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.49-7.62 (m, 1H).
参考例１２５
Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛メチル［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５２ｇ）および塩化水素（４Ｍ　酢酸エチル溶液，１０ｍＬ）の酢酸エチル（５ｍＬ）混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した後、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、炭酸カリウム水を添加し、ｐＨ１３に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物（０．３２ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.60 (m, 4H), 3.00-3.12 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.31 (brs, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.48-7.65 (m, 1H).
ESI m/z 288 [M+ H]+.
実施例１
２－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９７ｍｇ）および１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピロリジン－３－アミン　ビス（トリフルオロ）酢酸塩（１８０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を室温で５分間撹拌した。混合物に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩（１４６ｍｇ）および２－（３，４－ジクロロフェニル）酢酸（１１７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.94 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.48-3.53 (m, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
ESI MS m/z 430 [M + H]+.
実施例２
（Ｓ）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に１：１　ジクロロメタン／ヘプタン（２０ｍＬ）を加え、さらに減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１９ｍｇ）および（Ｓ）－１－（１－イソシアナトエチル）ナフタレン（１３４ｍｇ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、次いでアセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.55 (s, 4H), 5.62 (m, 1H), 6.70 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.23 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.38-7.54 (m, 4H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.10-8.13 (m, 1H).
ESI MS m/z 454 [M + H]+.
実施例３
４－（３，４－ジクロロベンジル）－１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３９ｍｇ）、４－（３，４－ジクロロベンジル）－１，４－ジアゼパン－５－オン（３２８ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２８４ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を、９０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物をメタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（２８２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
ESI MS m/z 429 [M + H]+.
実施例４
４－ベンジル－１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３９ｍｇ）、４－ベンジル－１，４－ジアゼパン－５－オン（３０６ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２８４ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をメタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（２６６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.28 (s, 3H), 2.89-2.91 (m, 2H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.63 (s, 1H).
ESI MS m/z 429 [M + H]+.
実施例５
１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－フェネチル－１，４－ジアゼパン－５－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１２ｍｇ）、４－フェネチル－１，４－ジアゼパン－５－オン（８５ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（８６ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をメタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－フェネチル－１，４－ジアゼパン－５－オン（８６ｍｇ，７６％）を得た。１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－フェネチル－１，４－ジアゼパン－５－オン（７９ｍｇ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液，１．００ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）でトリチュレーションし、標題化合物（７９ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (s, 3H), 2.66-2.67 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.50-3.57 (m, 8H), 7.07-7.08 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 15.20 (br s, 1H).
ESI MS m/z 375 [M + H]+.
実施例６
４－（３，４－ジフルオロベンジル）－１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０２ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２８ｍｇ）、４－（３，４－ジフルオロベンジル）－１，４－ジアゼパン－５－オン（１６９ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を、５分間窒素でスパージ（ｓｐａｒｇｅ）した。混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ）を加え、次いで９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 2.75-2.78 (m, 2H), 3.41-3.43 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
ESI MS m/z 397 [M + H]+.
実施例７
４－（３，４－ジクロロベンジル）－１－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１８ｍｇ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２６ｍｇ）、１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ）、４－（３，４－ジクロロベンジル）－１，４－ジアゼパン－５－オン（２４５ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を、封管中１００℃で３．２５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（１２７ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (s, 3H), 2.78-2.80 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 2H), 3.53-3.54 (m, 2H), 3.57-3.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56-7.57 (m, 2H).
APCI MS m/z 459 [M + H]+.
実施例８
４－（ビフェニル－３－イル）－１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１０ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３０ｍｇ）、４－（ビフェニル－３－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン（２０３ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２１６ｍｇ）のトルエン（２．５ｍＬ）混合物を、５分間窒素でスパージ（ｓｐａｒｇｅ）した。混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ）を加え、次いで９０℃で３．７５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（１４２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 2.85-2.89 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 4H), 3.95-3.96 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.37-7.54 (m, 8H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
ESI MS m/z 423 [M + H]+.
実施例９
４－（１－（３，４－ジクロロフェニル）エチル）－１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２８ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３５ｍｇ）、４－（１－（３，４－ジクロロフェニル）エチル）－１，４－ジアゼパン－５－オン（２５５ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２５２ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を、２分間窒素でスパージ（ｓｐａｒｇｅ）した。混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ）を加え９０℃で１４．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（２０７ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.65 (ddd, J = 15.0, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 15.0, 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.22-3.46 (m, 5H), 3.66 (dd, J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 5.73 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
ESI MS m/z 443 [M + H]+.
実施例１０
１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３６ｍｇ）、４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン（２３５ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２６０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 2.91-2.94 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 4H), 4.05-4.06 (m, 2H), 7.01-7.03 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94-7.95 (m, 2H), 8.62 (s, 1H).
ESI MS m/z 413 [M + H]+.
実施例１１
（Ｓ）－４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン　塩酸塩（２５０ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（３６６ｍｇ）および（Ｓ）－（＋）－１－（１－ナフチル）－エチルイソシアネート（２０５ｍｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（２６５ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.16-3.23 (m, 4H), 3.49-3.58 (m, 4H), 4.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.83-5.88 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.45-7.56 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
ESI MS m/z 426 [M + H]+.
実施例１２
（Ｓ）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン　塩酸塩（２５０ｍｇ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４８ｍｇ）および（Ｓ）－（＋）－１－（１－ナフチル）－エチルイソシアネート（１９５ｍｇ）の混合物を室温で１１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（２２８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.46-3.60 (m, 4H), 4.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.81-5.90 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.58 (m, 4H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
ESI MS m/z 440 [M + H]+.
実施例１３
（Ｓ）－４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン　塩酸塩（２００ｍｇ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９３ｍｇ）および（Ｓ）－（１－イソシアナトエチル）ベンゼン（１２２ｍｇ）の混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.21-3.24 (m, 4H), 3.55-3.57 (m, 4H), 4.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.20 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.35 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 7.75 (t, J = 1.0 Hz, 1H).
ESI MS m/z 376 [M + H]+.
実施例１４
（Ｒ）－４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン　塩酸塩（２００ｍｇ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９３ｍｇ）および（Ｒ）－（１－イソシアナトエチル）ベンゼン（１２２ｍｇ）の混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（１９２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.22-3.24 (m, 4H), 3.55-3.57 (m, 4H), 4.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04-5.07 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 12.0, 1.5 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 7.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
ESI MS m/z 376 [M + H]+.
実施例１５
４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－フェニルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン　塩酸塩（２００ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９３ｍｇ）およびフェニル　イソシアネート（９９ｍｇ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（１２６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.21-3.23 (m, 4H), 3.61-3.63 (m, 4H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47-7.49 (m, 4H), 7.63 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
ESI MS m/z 348 [M + H]+.
実施例１６
１－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－３－（２－ナフチル）ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１４ｍｇ）、２－（２－ナフチル）ピペラジン（９７ｍｇ）、１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ）およびトルエン（１ｍＬ）の混合物を、９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／ジクロロメタン）で精製し、次いで再結晶（酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.28 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.99 (dt, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.21-3.35 (m, 2H), 3.70 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 3H), 7.94 (s, 1H).
ESI MS m/z 369 [M + H]+.
実施例１７
（Ｓ）－４－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　１－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン　塩酸塩（１５０ｍｇ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８８ｍｇ）および（Ｓ）－（＋）－１－（１－ナフチル）－エチルイソシアネート（１０５ｍｇ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（１４３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 4H), 3.49-3.59 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.83-5.89 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 5H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
ESI MS m/z 470 [M + H]+.
実施例１８
１－（ビフェニル－３－イル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（４１ｍｇ）、１－（ビフェニル－３－イル）ピペラジン（２５０ｍｇ）、１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３２８ｍｇ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物を、９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を１：１　ヘプタン／酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。得られた残渣をジクロロメタン／ヘプタンから結晶化し、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.39-3.43 (m, 8H), 6.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13-7.14 (m, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.59-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
ESI MS m/z 395 [M + H]+.
実施例１９
１－（ビフェニル－２－イル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０８ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３０ｍｇ）、１－（ビフェニル－２－イル）ピペラジン（１７９ｍｇ）、１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２１３ｍｇ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を、９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を１：１　ヘプタン／酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（１０７ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.28 (s, 3H), 3.00-3.02 (m, 4H), 3.09-3.11 (m, 4H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63-7.66 (m, 3H).
ESI MS m/z 395 [M + H]+.
実施例２０
３－ビフェニル－４－イル－１－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２８ｍｇ）、２－ビフェニル－４－イルピペラジン（２１８ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）中の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物（１１６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 2.79 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.16-3.32 (m, 2H), 3.66 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.33-7.65 (m, 10H).
ESI MS m/z 395 [M + H]+.
実施例２１
１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－（２－（ピリジン－２－イル）フェニル）ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１９ｍｇ）、１－（２－（ピリジン－２－イル）フェニル）ピペラジン（１１４ｍｇ）、１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１３５ｍｇ）およびトルエン（２ｍＬ）の混合物を、９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を１：１　ヘプタン／酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）、次いで分取用高速液体クロマトグラフィーで精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（７７ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 3.03-3.05 (m, 4H), 3.13-3.15 (m, 4H), 6.91-6.94 (m, 3H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 4H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.71-8.72 (m, 1H).
ESI MS m/z 396 [M + H]+.
実施例２２
（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（ピリジン－４－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（１２０ｍｇ）、イソニコチン酸（６１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ）、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３４ｍｇ）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド　塩酸塩（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および５％塩化リチウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
ESI MS m/z 389 [M + H]+.  
実施例２３
７－（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２２ｍｇ）、１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（１５０ｍｇ）、７－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１３７ｍｇ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を、９０℃で２日間撹拌した。反応混合物を１：１　ヘプタン／酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（１０６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.50-3.53 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 4H), 6.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
ESI MS m/z 359 [M + H]+.
実施例２４
２－メチル－５－（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３３ｍｇ）、２－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ）、１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２３９ｍｇ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１：１　ヘプタン／酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）、次いで分取用高速液体クロマトグラフィーで精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 6.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
ESI MS m/z 373 [M + H]+.
実施例２５
（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（フェニル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（１２０ｍｇ）、塩化ベンゾイル（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（１３２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 3.19-3.23 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 7H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
ESI MS m/z 347 [M + H]+.  
実施例２６
（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニルイソキサゾール－３－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（１２０ｍｇ）、５－フェニルイソキサゾール－３－カルボン酸（９４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ）、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３４ｍｇ）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド　塩酸塩（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および５％塩化リチウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.78-3.88 (m, 4H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.91-7.99 (m, 3H).
ESI MS m/z 414 [M + H]+.  
実施例２７
（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（１２０ｍｇ）、２－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（９４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ）、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３４ｍｇ）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド　塩酸塩（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および５％塩化リチウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（１３５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 4H), 3.64-3.96 (m, 2H), 4.25-4.68 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.36-7.52 (m, 5H), 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95-8.00 (m, 3H), 13.02 (s, 1H).
ESI MS m/z 413 [M + H]+.  
実施例２８
（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（ピリジン－２－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（１２０ｍｇ）、ピコリン酸（６１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ）、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３４ｍｇ）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド　塩酸塩（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および５％塩化リチウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 2.14 (s, 3H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
ESI MS m/z 348 [M + H]+.
実施例２９
（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（ピリジン－３－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（１２０ｍｇ）、ニコチノイルクロリド　塩酸塩（８８ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（６９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 2.14 (s, 3H), 3.13-3.30 (m, 4H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65-8.69 (m, 2H).
ESI MS m/z 348 [M + H]+.  
実施例３０
（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（１２０ｍｇ）、１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ）、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３４ｍｇ）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド　塩酸塩（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および５％塩化リチウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（８３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 2.17 (s, 3H), 3.30-3.35 (m, 4H), 3.78-3.86 (m, 5H), 4.12-4.20 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 5H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
ESI MS m/z 427 [M + H]+.  
実施例３１
ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（１２０ｍｇ）、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボン酸（８１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ）、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３４ｍｇ）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド　塩酸塩（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および５％塩化リチウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 2.17 (s, 3H), 3.29-3.36 (m, 4H), 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H).
ESI MS m/z 388 [M + H]+.  
実施例３２
（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（１２０ｍｇ）、５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（８８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ）、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３４ｍｇ）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド　塩酸塩（１９０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および５％塩化リチウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（１４５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 2.14 (s, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.38-7.51 (m, 5H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 13.68 (s, 1H).
ESI MS m/z 413 [M + H]+.  
実施例３３
（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（２２６ｍｇ）、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボニル　クロライド（１６５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２５７ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（９２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 2.15 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 7H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H).
ESI MS m/z 401 [M + H]+.  
実施例３４
１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２６ｍｇ）、４－（４－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン（１５０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２０７ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）中の混合物を、９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.10-2.19 (m, 5H), 2.23 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.73-4.81 (m, 1H), 7.11 (d, J =  8.9 Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H).
ESI MS m/z 385 [M + H]+.
実施例３５
４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（２５１ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合物に１－イソシアナトナフタレン（１４０ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。得られた固体をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H), 3.26-3.27 (m, 4H), 3.69-3.71 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.43-7.53 (m, 6H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H).
ESI MS m/z 412 [M + H]+.
実施例３６
（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（ナフタレン－１－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（２５１ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合物に、１－ナフトイルクロリド（１５７ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（２７２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 2.99-3.11 (m, 2H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57-7.61 (m, 3H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H).
ESI MS m/z 397 [M + H]+.
実施例３７
（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）（ナフタレン－２－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（２５１ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合物に、２－ナフトイルクロリド（１５７ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、次いで、アセトニトリルを加えて減圧濃縮し、標題化合物（２３１ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.23-3.35 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.97 (m, 5H).
ESI MS m/z 397 [M + H]+.
実施例３８
（Ｅ）－１－（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパ－２－エン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（２５１ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合物に、シンナモイルクロリド（１３８ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（２２８ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.74 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30-7.44 (m, 7H), 7.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
ESI MS m/z 373 [M + H]+.
実施例３９
１－（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－フェニルエタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（２５１ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合物に、２－フェニルアセチルクロライド（１２８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に更に２－フェニルアセチルクロライド（４０ｍｇ）を加え、室温で更に１６時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（１５２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 3.07-3.13 (m, 4H), 3.63-3.64 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
ESI MS m/z 361 [M + H]+.
実施例４０
１－（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－３－フェニルプロパン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（２５１ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合物に、３－フェニルプロパノイルクロライド（１３９ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09-3.10 (m, 4H), 3.56-3.62 (m, 4H), 7.02-7.03 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 5H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
ESI MS m/z 375 [M + H]+.
実施例４１
４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（ナフタレン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（２５１ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合物に、２－イソシアナトナフタレン（１４０ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。得られた固体をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルでトリチュレーションし、標題化合物（１９３ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.67-3.68 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
APCI MS m/z 412 [M + H]+.
実施例４２
１－ベンジル－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６８ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（３４ｍｇ）、１－ベンジルピペラジン－２－オン（１９０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２８４ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26-7.45 (m, 8H), 7.97 (s, 1H).
ESI MS m/z 347 [M + H]+.
実施例４３
４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１－フェニルピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６８ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（３４ｍｇ）、１－フェニルピペラジン－２－オン（１７６ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２８４ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28-7.48 (m, 8H), 7.99 (m, 1H).
ESI MS m/z 333 [M + H]+.
実施例４４
４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３９ｍｇ）、１－（ナフタレン－２－イルメチル）ピペラジン－２－オン（２６４ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２８４ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をメタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（２５８ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H), 3.40-3.41 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 3H), 7.97 (s, 1H).
ESI MS m/z 397 [M + H]+.
実施例４５
１－（２，３－ジメトキシフェニル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３０ｍｇ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２８ｍｇ）、１－ブロモ－２，３－ジメトキシベンゼン（２１５ｍｇ）、１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を、封管中１００℃で４４時間撹拌した。更に酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（６０ｍｇ）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。更に１－ブロモ－２，３－ジメトキシベンゼン（２１５ｍｇ）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリルから凍結乾燥し、標題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.16-3.18 (m, 4H), 3.31-3.33 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H).
APCI MS m/z 379 [M + H]+.
実施例４６
１－（２’－メトキシビフェニル－３－イル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３０ｍｇ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２８ｍｇ）、３’－ブロモ－２－メトキシビフェニル（２６１ｍｇ）、１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（２００ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を、封管中１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（１９５ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.32 (m, 8H), 3.76 (s, 3H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 3H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.25-7.35 (m, 4H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 0.5 Hz, 1H).
APCI MS m/z 425 [M + H]+.
実施例４７
４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１－フェネチルピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３９ｍｇ）、１－フェネチルピペラジン－２－オン（２０４ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２８４ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をメタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、アセトニトリルおよび水から凍結乾燥し、標題化合物（９４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.28-3.39 (m, 4H), 3.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.89 (m, 3H), 7.23-7.33 (m, 7H), 7.65 (m, 1H).
APCI MS m/z 361 [M + H]+.
実施例４８
４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１－（１－フェニルエチル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３９ｍｇ）、１－（１－フェニルエチル）ピペラジン－２－オン（２４５ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２８４ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をメタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（２６５ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.29 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.95 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 3H), 7.23-7.40 (m, 7H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
ESI MS m/z 361 [M + H]+.
実施例４９
１－（３，４－ジクロロベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３９ｍｇ）、１－（３，４－ジクロロベンジル）ピペラジン－２－オン（３１１ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２８４ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を、９０℃で１５．５時間撹拌した。反応混合物をメタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（２２１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.40-3.51 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.91-6.94 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
ESI MS m/z 415 [M + H]+.
実施例５０
４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５６ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（４３ｍｇ）、１－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペラジン－２－オン（２６０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール　（３３８ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１：１　メタノール／ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。得られた残渣をアセトニトリルでトリチュレーションし、固体をろ取し、標題化合物（２８２ｍｇ）を白得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 3.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.12-8.15 (m, 1H).
ESI MS m/z 397 [M + H]+.
実施例５１
１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－フェネチルピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３４ｍｇ）、１－フェネチルピペラジン（２１４ｍｇ）、１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２４６ｍｇ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびメタノールで希釈し、次いでセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 6H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.16-3.18 (m, 4H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 5H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
APCI MS m/z 347 [M + H]+.
実施例５２
１－（４－フルオロフェネチル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（５０ｍｇ）、１－（４－フルオロフェネチル）ピペラジン－２－オン（２８５ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４００ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１：１　メタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。得られた残渣をアセトニトリルでトリチュレーションし、固体をろ取し、標題化合物（１７４ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 2H), 3.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H).
ESI MS m/z 379 [M + H]+.
実施例５３
１－（ビフェニル－３－イル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３９ｍｇ）、１－（ビフェニル－３－イル）ピペラジン－２－オン（３８１ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２８４ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をメタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、次いで分取用高速液体クロマトグラフィーで精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.30 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.95-6.99 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.51-7.60 (m, 5H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
ESI MS m/z 409 [M + H]+.
実施例５４
４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１－（３－フェニルプロピル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１００ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２．０ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２７ｍｇ）、１－（３－フェニルプロピル）ピペラジン－２－オン（１５０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２１６ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。得られた残渣をヘプタン（１５ｍＬ）でトリチュレーションし、標題化合物（１２９ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.86 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 3H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.36-3.51 (m, 6H), 3.78-3.82 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.14-7.31 (m, 6H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 1H).
ESI MS m/z 375 [M + H]+.
実施例５５
１－（３，４－ジクロロフェネチル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１１ｍｇ）、１－（３，４－ジクロロフェネチル）ピペラジン－２－オン（８０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（９１ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、次いでアセトニトリルでトリチュレーションし、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
ESI MS m/z 430 [M + H]+.
実施例５６
１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－４－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３８ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１１ｍｇ）、１－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン（６０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（７５ｍｇ）のトルエン（１．５ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.12-3.14 (m, 4H), 2.98-3.34 (m, 4H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.24 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
ESI m/z 385 [M+ H]+.
実施例５７
１－（３，４－ジクロロベンジル）－４－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０６ｍｇ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２３ｍｇ）、１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１８０ｍｇ）、１－（３，４－ジクロロベンジル）ピペラジン－２－オン（２０９ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を封管中１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
APCI MS m/z 445 [M + H]+.
実施例５８
１－（３，４－ジクロロベンジル）－４－（４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２３ｍｇ）、１－（３，４－ジクロロベンジル）ピペラジン－２－オン（１５０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１８１ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.32-2.36 (m, 3H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 4.01-4.02 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 6.71-6.95 (m, 3H), 6.98-7.22 (m, 4H), 7.38-7.44 (m, 2H).
ESI MS m/z 415 [M + H]+.
実施例５９
５－（４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－２－フェニルチアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１４ｍｇ）、２－フェニル－５－（ピペラジン－１－イル）チアゾール（８５ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（９９ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.35-3.38 (m, 4H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 4H), 7.77-7.78 (m, 2H), 7.97 (s, 1H).
ESI MS m/z 402 [M + H]+.
実施例６０
１－（２－メトキシビフェニル－３－イル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３７ｍｇ）、１－（２－メトキシビフェニル－３－イル）ピペラジン（２５０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２６５ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）、次いで分取用ＨＰＬＣで精製した。得られた残渣をアセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.23-3.25 (m, 4H), 3.35-3.37 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 4H), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.97 (s, 1H).
ESI MS m/z 425 [M + H]+.
実施例６１
１－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２３１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７４ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（６４ｍｇ）、１－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ピペラジン（３５０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（５０２ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 8H), 6.79-6.88 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.17 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
ESI m/z 375 [M+ H]+.
実施例６２
１－（ビフェニル－４－イル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（５０ｍｇ）、１－（ビフェニル－４－イル）ピペラジン（３００ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３５８ｍｇ）のトルエン（６ｍＬ）混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、得られた固体をろ取し、沸騰アセトニトリル中で部分的に溶解し、ろ過した。ろ液を０℃まで冷却し、形成した固体をろ取し、標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 8H), 7.09-7.12 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 4H), 7.56-7.62 (m, 4H), 7.97 (s, 1H).
ESI MS m/z 395 [M + H]+.
実施例６３
１－（３，４－ジフルオロベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９６ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２６ｍｇ）、１－（３，４－ジフルオロベンジル）ピペラジン－２－オン（１５０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２０７ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.96 (s, 1H).
ESI MS m/z 383 [M + H]+.
実施例６４
１－（１－（３，４－ジクロロフェニル）エチル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０６ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２９ｍｇ）、１－（１－（３，４－ジクロロフェニル）エチル）ピペラジン－２－オン（２００ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２２８ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を９０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.98-3.05 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.88 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.76-5.81 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).
ESI MS m/z 430 [M + H]+.
実施例６５
４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（９１ｍｇ）、１－（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－２－オン（１１６ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１５０ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
ESI MS m/z 399 [M + H]+.
実施例６６
１－（４－フルオロベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９７ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（５４ｍｇ）、１－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－２－オン（２８６ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３８９ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を、窒素で５分間スパージ（ｓｐａｒｇｅ）した。混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ）を加え、９０℃で１４．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、次いでアセトニトリルから結晶化し、標題化合物（１７４ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (m, 3H), 3.35 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
ESI MS m/z 365 [M + H]+.
実施例６７
１－（３，４－ジクロロベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６７ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（４６ｍｇ）、１－（３，４－ジクロロベンジル）ピペラジン（２８５ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３３０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を、窒素で５分間スパージ（ｓｐａｒｇｅ）した。混合物をＰｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ）で処理し、次いで９０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、次いでアセトニトリルから結晶化し、標題化合物（１４５ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 2.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.54 (s, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
ESI MS m/z 401 [M + H]+.
実施例６８
４－ベンジル－１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン　二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　炭酸セシウム（６４２ｍｇ）、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７６ｍｇ）、４－ベンジルピペラジン－２－オン（２５０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３７２ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）混合物を、窒素で５分間スパージ（ｓｐａｒｇｅ）した。混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ）を加え、密閉し、次いで１００℃で２１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、塩化水素（１，４－ジオキサン溶液）で処理し、アセトニトリルでトリチュレーションし、標題化合物（２９６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (s, 3H), 3.53-4.42 (m, 8H), 7.48 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
ESI MS m/z 347 [M + H]+.
実施例６９
１－（２，３－ジクロロベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２３ｍｇ）、１－（２，３－ジクロロベンジル）ピペラジン－２－オン（１５０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１８２ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を９０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（６６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H).
ESI MS m/z 415 [M + H]+.
実施例７０
１－（２－クロロベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２３ｍｇ）、１－（２－クロロベンジル）ピペラジン－２－オン（１５０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１８２ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を９０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（６６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.22-7.36 (m, 4H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.94-7.99 (m, 1H).
ESI MS m/z 381 [M + H]+.
実施例７１
１－（４－クロロベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３５ｍｇ）、１－（４－クロロベンジル）ピペラジン－２－オン（２００ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２７８ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を９０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（１５２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 3.36 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 3.6 Hz, 3H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.96 (s, 1H).
ESI MS m/z 381 [M + H]+.
実施例７２
１－（３－クロロベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３５ｍｇ）、１－（３－クロロベンジル）ピペラジン－２－オン（２００ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２７８ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を９０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 3.37 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.26-7.45 (m, 6H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
ESI MS m/z 381 [M + H]+.
実施例７３
１－（３－フルオロベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（６０ｍｇ）、１－（３－フルオロベンジル）ピペラジン－２－オン（３１７ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４６８ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（３６１ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (m, 3H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
ESI MS m/z 365 [M + H]+.
実施例７４
４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１－（１－フェニルプロピル）ピペラジン－２－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（５４ｍｇ）、１－（１－フェニルプロピル）ピペラジン－２－オン（３００ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３９１ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。得られた残渣を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液，１ｍＬ）で処理した。混合物を、減圧濃縮し、標題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.95-2.99 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.96 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.63-5.66 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 15.00 (s, 1H).
ESI m/z  375 [M + H]+.
実施例７５
４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１－（１－フェニルブチル）ピペラジン－２－オン　塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８７ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（５１ｍｇ）、１－（１－フェニルブチル）ピペラジン－２－オン（３００ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３６８ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。得られた残渣を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４Ｍ　１，４－ジオキサン溶液，１ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下除去し、標題化合物（４００ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.94 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.94-2.99 (m, 1H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 1H), 4.93-5.06 (m, 2H), 5.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 14.99 (s, 1H).
ESI m/z  389 [M+ H]+.
実施例７６
１－（３－メトキシベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９９ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（５４ｍｇ）、１－（３－メトキシベンジル）ピペラジン－２－オン（３０４ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３９２ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を窒素で５分間スパージ（ｓｐａｒｇｅ）した。混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ）を加え、９０℃で１４．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールおよびジクロロメタンで希釈し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、次いでアセトニトリルでトリチュレーションし、標題化合物（２２２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (m, 3H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.82-6.86 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
ESI MS m/z 377 [M + H]+.
実施例７７
１－（４－クロロフェネチル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２６ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３４ｍｇ）、１－（４－クロロフェネチル）ピペラジン－２－オン（２５０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２４８ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H).
ESI MS m/z 395 [M + H]+.
実施例７８
１－（３－クロロフェネチル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２７ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３５ｍｇ）、１－（３－クロロフェネチル）ピペラジン－２－オン（２５２ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２５０ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）混合物を９０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（１８３ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38-3.39 (m, 2H), 3.44-3.45 (m, 2H), 3.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.96 (br s, 1H).
ESI MS m/z 395 [M + H]+.
実施例７９
１－（２－クロロフェネチル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８６ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２３ｍｇ）、１－（２－クロロフェネチル）ピペラジン－２－オン（１７０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１６７ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を９０℃で３．７５時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン，次いで濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で二回精製した。アセトニトリル／水から凍結乾燥し、標題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 2H), 3.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 3H), 7.95 (s, 1H).
ESI MS m/z 395 [M + H]+.
実施例８０
１－（２－フルオロベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５８ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（４４ｍｇ）、１－（２－フルオロベンジル）ピペラジン－２－オン（２２８ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３３６ｍｇ）のトルエン（２．９ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（２０６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
ESI MS m/z 365 [M + H]+.
実施例８１
１－（４－メトキシベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３９ｍｇ）、１－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－２－オン（２２１ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３１３ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 3.32 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H).
ESI MS m/z 377 [M + H]+.
実施例８２
１－（２，３－ジクロロフェネチル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（９ｍｇ）、１－（２，３－ジクロロフェネチル）ピペラジン－２－オン（６１ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（７１ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を９０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を１：１　メタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、次いでアセトニトリルでトリチュレーションし、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
ESI MS m/z 429 [M + H]+.
実施例８３
１－（２－メトキシベンジル）－４－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（６３ｍｇ）、１－（２－メトキシベンジル）ピペラジン－２－オン（３５０ｍｇ）および１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４５２ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（濃アンモニア水／メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.97 (s, 1H).
ESI m/z 377 [M+ H]+.
実施例８４
エチル　｛４－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－２－オキソピペラジン－１－イル｝（フェニル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　１－（４－ヨードフェニル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．４３ｇ）、エチル　（２－オキソピペラジン－１－イル）（フェニル）アセテート（１．２０ｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１８１ｍｇ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７７４ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２１０ｍｇ）のトルエン（２３ｍＬ）混合物を、９０℃で窒素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.30 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.83-3.03 (m, 1H), 3.37-3.53 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H), 7.36-7.53 (m, 5H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
ESI m/z  419 [M+ H]+.
実施例８５
４－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ）－１－ナフタレン－１－イルエチル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（２４２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）および（Ｒ）－（－）－１－（１－ナフチル）－エチルイソシアネート（０．１８ｍＬ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶（メタノール／酢酸エチル）することにより精製し、標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.03-3.23 (m, 4H), 3.40-3.61 (m, 4H), 5.49-5.86 (m, 1H), 6.92-7.16 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.35-7.69 (m, 6H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85-8.02 (m, 2H), 8.04-8.26 (m, 1H).
ESI m/z  440 [M+ H]+.
実施例８６
４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－ナフタレン－１－イルエチル］－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　１－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン－２－オン（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ）および（Ｓ）－（＋）－１－（１－ナフチル）－エチルイソシアネート（０．１４ｍＬ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、次いでジエチルエーテル－酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 5.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.08-7.29 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.67 (m, 4H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
ESI m/z  484 [M+ H]+.
実施例８７
４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－３－オキソ－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　１－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン－２－オン（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４９ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）および３－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．０６５ｍＬ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶（酢酸エチル／ジエチルエーテル）により精製し、標題化合物（１２９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83-3.94 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74-7.87 (m, 2H), 7.99 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H).
ESI m/z  474 [M+ H]+.
実施例８８
４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　１，１’－カルボニルビス－１Ｈ－イミダゾール（８４．５ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合物に、３－（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（９１．３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。混合物を、同じ温度で２０分間撹拌し、次いで１－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン　二塩酸塩（１５０ｍｇ）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（１２３ｍｇ）を添加した。混合物を、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサン－酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（８５．３ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.28 (s, 3H), 3.17-3.34 (m, 4H), 3.55-3.71 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.94 (br s, 1H), 6.39-6.61 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37-7.68 (m, 5H).
ESI MS m/z 474 [M + H]+.
実施例８９
Ｎ－（３，４－ジクロロベンジル）－４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　１－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン　二塩酸塩（１５０ｍｇ）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（１３４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に３，４－ジクロロベンジルイソシアネート（１０５ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１４１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 3.19-3.30 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.89 (br s, 1H), 6.47-6.57 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
ESI MS m/z 474 [M + H]+.
実施例９０
４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－フェニルピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　１－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン　二塩酸塩（１５０ｍｇ）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（１３４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物にフェニルイソシアネート（６２．１ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（９７．８ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.25-3.36 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.45 (br s,  H), 6.49-6.59 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.41 (m, 4H), 7.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
ESI MS m/z 392 [M+H]+
実施例９１
Ｎ－ベンジル－４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　１－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン　二塩酸塩（１５０ｍｇ）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（１３４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物にベンジルイソシアネート（５９．０ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を、同じ温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、ヘキサン－酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.18-3.33 (m, 4H), 3.50-3.66 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.77 (br s, 1H), 6.40-6.58 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27-7.42 (m, 5H), 7.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
ESI MS m/z 406 [M+H]+
実施例９２
４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－（２－フェニルエチル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　１－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン　二塩酸塩（１５０ｍｇ）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（１３４ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に、２－フェニルエチル　イソシアネート（７６．７ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１３１ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.17-3.26 (m, 4H), 3.45-3.60 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.48 (br s, 1H), 6.45-6.55 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.58 (s, 1H).
ESI MS m/z 420 [M+H]+
実施例９３
１－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－４－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　１－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン－２－オン（１００ｍｇ）、３－（トリフルオロメチル）安息香酸（６７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４９ｍＬ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ）およびＷＳＣ　ＨＣｌ（６７ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.06-3.45 (m, 2H), 3.60-4.53 (m, 7H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61-8.04 (m, 5H).
ESI m/z 459 [M+ H]+.
実施例９４
４－［４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　１－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（１４１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８１ｍＬ）および３－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．０８０ｍＬ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 4H), 3.56-3.74 (m, 4H), 7.00-7.16 (m, 2H), 7.22-7.36 (m, 2H), 7.37-7.55 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.90-8.02 (m, 2H), 8.96 (s, 1H).
ESI m/z 430 [M+ H]+.
実施例９５
４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　１－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン　二塩酸塩（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ）および３－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．０８０ｍＬ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、次いで酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物（１２７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (s, 3H), 3.17-3.30 (m, 4H), 3.56-3.74 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.61 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69-7.85 (m, 1H), 7.89-8.00 (m, 1H), 8.97 (s, 1H).
ESI m/z 460 [M+ H]+.
実施例９６
４－［６－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　５－ブロモ－２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（３５７ｍｇ）、Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド（４９２ｍｇ）、ＤＬ－プロリン（６９ｍｇ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５７ｍｇ）のＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）混合物を１００℃で窒素雰囲気下６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン，次いで、メタノール／酢酸エチル）、次いで分取用ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.60-3.71 (m, 4H), 7.23-7.34 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.82 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).
ESI m/z 431 [M+ H]+.
実施例９７
４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　５－ブロモ－２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（３１４ｍｇ）、Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド（３２０ｍｇ）、ＤＬ－プロリン（４６ｍｇ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）混合物を１００℃で窒素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン，次いで、メタノール／酢酸エチル）、次いで分取用ＨＰＬＣで精製した。採取した画分を合わせ、減圧濃縮した。水溶液に飽和重炭酸ナトリウム水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（９２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H), 3.02-3.15 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.26-3.40 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.50 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33-7.72 (m, 5H).
ESI m/z 474 [M+ H]+.
実施例９８
Ｎ－（２，３－ジクロロベンジル）－４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　１，１’－カルボニルビス－１Ｈ－イミダゾール（１１３ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合物に、２，３－ジクロロベンジルアミン（１２２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。混合物を、同じ温度で１時間撹拌し、次いで１－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン　二塩酸塩（２００ｍｇ）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（１８０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサン－酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.29 (s, 3 H), 3.20-3.29 (m, 4 H), 3.53-3.62 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.14 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.45-6.56 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.15-7.23 (m, 1 H), 7.38 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 1.1 Hz, 1 H).
ESI MS m/z 474 [M + H]+
実施例９９
４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－（ナフタレン－１－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　１，１’－カルボニルビス－１Ｈ－イミダゾール（１１３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に、１－ナフタレン－１－イルメタンアミン（１０９ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。混合物を同じ温度で２時間撹拌し、次いで１－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン　二塩酸塩（２００ｍｇ）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（１８０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン，次いで、メタノール／酢酸エチル）、次いで分取用ＨＰＬＣで精製した。残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１０．２ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.29 (s, 3 H), 3.12-3.32 (m, 4 H), 3.47-3.65 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 4.69 (br. s., 1 H), 4.92 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 6.39-6.59 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.37-7.66 (m, 5 H), 7.76-7.96 (m, 2 H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
ESI MS m/z 456 [M + H]+
実施例１００
４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　１，１’－カルボニルビス－１Ｈ－イミダゾール（１１３ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合物に、０℃で、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（９９．８ｍｇ）および１－フェニルシクロプロパンアミン　塩酸塩（１１８ｍｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６（８），２２４４に参照されるように合成した。）の懸濁液を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン　二塩酸塩（２００ｍｇ）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（２００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサン－酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（９０．０ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 4 H), 2.29 (d, J = 1.1 Hz, 3 H), 3.19-3.28 (m, 4 H), 3.52-3.61 (m, 4 H), 3.82 (s, 3 H), 5.33 (br. s., 1 H), 6.42-6.58 (m, 2 H), 6.77-6.87 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.15-7.22 (m, 1 H), 7.27-7.34 (m, 4 H), 7.58 (d, J = 1.4 Hz, 1 H).
ESI MS m/z 431 [M + H]+
製剤例１：
(１)実施例１で得られた化合物　　１０．０ｇ
(２)乳糖　　　　　　　　　　　　６０．０ｇ
(３)コーンスターチ　　　　　　　３５．０ｇ
(４)ゼラチン　　　　　　　　　　　３．０ｇ
(５)ステアリン酸マグネシウム　　　２．０ｇ
　実施例１で得られた化合物１０．０ｇと乳糖６０．０ｇおよびコーンスターチ３５．０ｇの混合物を、１０重量％ゼラチン水溶液３０ｍＬ（ゼラチンとして３．０ｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｇと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得る。
製剤例２：
(１)実施例１で得られた化合物　　１０．０ｇ
(２)乳糖　　　　　　　　　　　　７０．０ｇ
(３)コーンスターチ　　　　　　　５０．０ｇ
(４)可溶性デンプン　　　　　　　　７．０ｇ
(５)ステアリン酸マグネシウム　　　３．０ｇ
　実施例１で得られた化合物１０．０ｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ｍＬ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｇおよびコーンスターチ５０．０ｇと混合する。混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得る。
試験例：
（１）初代神経細胞を用いたＡβ産生抑制活性の測定
　化合物のＡβ産生抑制作用は下記に従い、１、３、１０、３０μＭの４点で測定した。初代神経細胞は、ラット胎児（日本クレア：ＳＤラット、胎生１７日齢）の大脳皮質より回収し、ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）で５０万個／ｍｌに懸濁した。続いてポリＬリジンコート９６ウエルプレートに１００μｌずつ播種し、３７℃、５％　ＣＯ２で７日間培養した。培地を全量除去し、新しいｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を７５μＬ／ｗｅｌｌで添加した。そこに評価対象化合物を各測定濃度の２倍になるように添加したｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を７５μＬ／ｗｅｌｌずつ加え、３日間培養した。各ウェルから培養上清を回収し、適宜希釈して、ＢＮＴ７７抗体－ＢＡ２７抗体（Ａβ４０用）、ＢＮＴ７７抗体－ＢＣ０５抗体（Ａβ４２用）ｓａｎｄｗｉｃｈ　ＥＬＩＳＡにかけ、Ａβ４０およびＡβ４２量を測定した。
　化合物のＡβ産生抑制率（％）は、以下の式により計算した。その結果を表１に示す。
（１－（化合物添加時のＡβ産生量）／（化合物未添加時のＡβ産生量））×１００
　また、ＡＴＰ量を指標とした方法（方法１）と呼吸活性を指標とした方法（方法２）により評価対象化合物の細胞障害性を測定し、Ａβ産生抑制作用が細胞障害性に依存しないことを確認した。
（方法１）培養上清回収後の細胞に新しいｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を７５μＬ／ｗｅｌｌ添加し、約３０分間静値して室温に戻した。Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ　Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を７５μＬ／ｗｅｌｌ加え２分間振とうした後、約１０分間反応させ、蛍光強度を測定してＡＴＰ量を指標とした細胞障害性を定量した。
（方法２）培養上清回収後の細胞にＣｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８（Ｄｏｊｉｎｄｏ社製）を１０％含む新しいｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を、１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、約２時間反応させ、４５０ｎｍの吸光度を測定して呼吸活性を指標とした細胞障害性を定量した。
　以上により、本発明化合物がＡβ産生抑制作用を有することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000140
　本発明化合物およびそのプロドラッグは、優れたアミロイドβ産生抑制作用を示すので、軽度認知障害、アルツハイマー病等の疾患の臨床上有用な予防または治療薬を提供することができる。また、本発明化合物およびそのプロドラッグは、薬効、低毒性、安定性、体内動態等の点で優れているので、医薬として有用である。
　本出願は米国で出願された米国仮出願第６１／２７２，０１９号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。

Claims (19)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    Ｒ１は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、または
    置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基；
    Ｘは、ＣＨ２またはＮＨ（但し、ＹがＸを介してＤ環に結合している場合は、Ｘは、ＣＨまたはＮ）；
    ｎは、０、１または２；
    Ｙは、
    結合手、
    －Ｒａ１－、
    －Ｒａ１ＣＯ－、
    －Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
    －Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２－、
    －Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２Ｎ（Ｒｂ２）－、
    －Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２Ｏ－、
    －Ｒａ１Ｏ－、
    －ＣＯ－、
    －ＣＯ－ＣＯ－、
    －ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、
    －ＣＯＲａ１－、
    －ＣＯＲａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
    －ＣＯＲａ１Ｎ（Ｒｂ１）－、
    －ＣＯＲａ１Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－、
    －ＣＯＲａ１Ｏ－、
    －ＣＯＲａ１ＳＲａ２－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ２）－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１Ｏ－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１Ｎ（Ｒｂ２）ＣＯ－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１）ＳＯ２－、
    －Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－、または
    －Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－Ｒａ１－
    　　　（式中、
    　　　Ｒａ１およびＲａ２は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基；
    　　　Ｒｂ１およびＲｂ２は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す）；
    環Ａは、更に置換されていてもよいイミダゾール環；
    環Ｂは、環構成原子として炭素原子以外に１～４個の窒素原子を有していてもよい、更に置換されていてもよい、６員芳香環；
    環Ｄは、更に置換されていてもよい複素環；および
    環Ｅは、
    ｉ）置換されていてもよいベンゼン環、
    ｉｉ）置換されていてもよいナフタレン環、
    ｉｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、単環式４～７員複素環、
    ｉｖ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、９員または１０員縮合複素環、または
    ｖ）置換されていてもよい３～７員飽和炭素環；
    を示す。
    この場合において、環Ｂが環構成原子として炭素原子以外に３個の窒素原子を有するとき、Ｒ２およびＲ３の一方は存在せず、環Ｂが環構成原子として炭素原子以外に４個の窒素原子を有するとき、Ｒ２およびＲ３はいずれも存在しない。］
    で表される化合物
    ［但し、以下の化合物を除く。
    （１）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒｃ１は水素原子、メチルチオ基またはメチル基、Ｒｃ２は水素原子、メチルチオ基、メチル基または置換されたジオキソラニルメチル基を示す）で表される化合物、
    （２）式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒｄ１はメチル基、メトキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、フリル基またはピリジル基；Ｒｄ２は水素原子またはハロゲン原子を示す）で表される化合物、
    （３）環Ｅが２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン環またはクロマン環である、式（Ｉ）で表される化合物、
    （４）Ｎ－（｛１－ベンジル－４－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］ピペラジン－２－イル｝メチル）－４－［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド、
    （５）３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－［４－（３－メチルフェニル）ピペラジン－１－イル］ピリダジン、
    （６）（２Ｓ）－（４－｛（２Ｓ）－４－［３－クロロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－イル］－２－エチルピペラジン－１－イル｝ピペリジン－１－イル）（４－クロロフェニル）酢酸　メチル、
    （７）１－［（２Ｒ，３Ｒ）－３－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－イル］－３－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］イミダゾリジン－２－オン、
    （８）３－［４－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリダジン、および
    （９）３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－６－（４－フェニルピペラジン－１－イル）ピリダジン。］またはその塩。
  2. 　Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基；
    Ｒ２およびＲ３は、一方が水素原子またはＣ１－６アルコキシ基、他方が水素原子；
    Ｘは、ＣＨ２またはＮＨ（但し、ＹがＸを介してＤ環に結合している場合は、Ｘは、ＣＨまたはＮ）；
    ｎは、０、１または２；
    Ｙは、
    結合手、
    －Ｒａ１’－、
    －ＣＯ－、
    －ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、
    －ＣＯＲａ１’－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１’）－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１’）Ｒａ１’－、または
    －Ｎ（Ｒｂ１’）ＣＯ－Ｒａ１’－
    　　　（式中、
    　　　Ｒａ１’は、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基（該置換基同士が結合して環を形成してもよい）；
    　　　Ｒｂ１’は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す）；
    環Ａは、イミダゾール環；
    環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環；
    環Ｄは、更にオキソ基で置換されていてもよい複素環；および
    環Ｅは、
    ｉ）ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基およびピリジル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環；
    ｉｉ）ナフタレン環；
    ｉｉｉ）ピリジン環；
    ｉｖ）それぞれＣ１－６アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基で置換された、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環または１，２，３－トリアゾール環；または、
    ｖ）それぞれＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン環またはイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環；
    を示す、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　式（Ｉ）の部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    　　　（式中、環Ｄｂは更に１個のオキソ基で置換されていてもよく；ＸｂはＣＨまたはＮ；ｎは０、１または２を示す）、または、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    を示す、請求項２記載の化合物またはその塩。
  4. 　式（Ｉ）の部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    　　　（式中、環Ｄｃは更に１個のオキソ基で置換されていてもよく；ｎｃは１または２を示す）；
    Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基；
    Ｒ２およびＲ３は、一方が水素原子またはＣ１－６アルコキシ基、他方が水素原子；
    Ｙは、
    結合手、
    －Ｒａ１’’－、
    －ＣＯＮＨ－、または、
    －ＣＯＮＨＲａ１’’－
    　　　（式中、Ｒａ１’’は、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ１－６アルキレン基を示す）；
    環Ａは、イミダゾール環；
    環Ｂは、ベンゼン環；および
    環Ｅは、
    ｉ）ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基で置換された、ベンゼン環、または、
    ｉｉ）ナフタレン環；
    を示す、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　式（Ｉ）の部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    　　　（式中、環Ｄｄは更に１個のオキソ基で置換されていてもよく；ｎｄは１または２を示す）；
    Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基；
    Ｒ２およびＲ３は、一方が水素原子またはＣ１－６アルコキシ基、他方が水素原子；
    Ｙは、
    Ｃ１－６アルキレン基、または、
    －ＣＯＮＨＲａ１’’－（式中、Ｒａ１’’は、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基）；
    環Ａは、イミダゾール環；
    環Ｂは、ベンゼン環；および
    環Ｅは、
    ｉ）ハロゲン原子およびハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基から選ばれる置換基で置換された、ベンゼン環、または、
    ｉｉ）ナフタレン環；
    を示す、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 　４－（３，４－ジクロロベンジル）－１－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－５－オンまたはその塩。
  7. 　（Ｓ）－４－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－カルボキサミドまたはその塩。
  8. 　１－（３，４－ジクロロベンジル）－４－（３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－２－オンまたはその塩。
  9. 　４－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン－１－カルボキサミドまたはその塩。
  10. 　請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
  11. 　請求項１記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有する医薬。
  12. 　式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    ［式中、
    Ｒ１’は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    Ｒ２’およびＲ３’は、同一または異なって、
    水素原子、
    ハロゲン原子、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
    置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、または
    置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基；
    Ｘ’は、ＣＨ２またはＮＨ（但し、Ｙ’がＸ’を介してＤ’環に結合している場合は、Ｘ’は、ＣＨまたはＮ）；
    ｎ’は０、１または２；
    Ｙ’は、
    結合手、
    －Ｒａ１－、
    －Ｒａ１ＣＯ－、
    －Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
    －Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２－、
    －Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２Ｎ（Ｒｂ２）－、
    －Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ２Ｏ－、
    －Ｒａ１Ｏ－、
    －ＣＯ－、
    －ＣＯ－ＣＯ－、
    －ＣＯ－ＣＨ＝ＣＨ－、
    －ＣＯＲａ１－、
    －ＣＯＲａ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
    －ＣＯＲａ１Ｎ（Ｒｂ１）－、
    －ＣＯＲａ１Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－、
    －ＣＯＲａ１Ｏ－、
    －ＣＯＲａ１ＳＲａ２－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１）－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１ＣＯＮ（Ｒｂ２）－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１Ｏ－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１）Ｒａ１Ｎ（Ｒｂ２）ＣＯ－、
    －ＣＯＮ（Ｒｂ１）ＳＯ２－、
    －Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－、または
    －Ｎ（Ｒｂ１）ＣＯ－Ｒａ１－
    　　　（式中、
    　　　Ｒａ１およびＲａ２は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ１－６アルキレン基；
    　　　Ｒｂ１およびＲｂ２は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す）；
    環Ａ’は、更に置換されていてもよいイミダゾール環；
    環Ｂ’は、環構成原子として炭素原子以外に１～４個の窒素原子を有していてもよい、更に置換されていてもよい６員芳香環；
    環Ｄ’は、更に置換されていてもよい複素環；および
    環Ｅ’は、
    ｉ）置換されていてもよいベンゼン環、
    ｉｉ）置換されていてもよいナフタレン環、
    ｉｉｉ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、単環式４～７員複素環、
    ｉｖ）環構成原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい、９員または１０員縮合複素環、または
    ｖ）置換されていてもよい３～７員飽和炭素環；
    を示す。
    この場合において、環Ｂ’が環構成原子として炭素原子以外に３個の窒素原子を有するとき、Ｒ２’およびＲ３’の一方は存在せず、環Ｂ’が環構成原子として炭素原子以外に４個の窒素原子を有するとき、Ｒ２’およびＲ３’はいずれも存在しない。］
    で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有するアミロイドβ産生抑制薬。
  13. 　請求項１２の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有する、軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬。
  14. 　哺乳動物に対して、請求項１２の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、アミロイドβ産生抑制方法。
  15. 　哺乳動物に対して、請求項１２の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療方法。
  16. 　アミロイドβ産生抑制薬の製造のための、請求項１２の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグの使用。
  17. 　アミロイドβ産生抑制のための、請求項１２の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグ。
  18. 　軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療薬の製造のための、請求項１２の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグの使用。
  19. 　軽度認知障害またはアルツハイマー病の予防または治療のための、請求項１２の式（ＩＩ）記載の化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグ。
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