WO2011001114A1 - Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) - Google Patents

Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) Download PDF

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the inhibition and regulation of the PI3K / AKT / mTOR pathway is a novel and powerful mechanism of action for the treatment of a large number of cancerous diseases including solid and fluid tumors. Such conditions which can be treated by the products of the present application are solid or liquid human tumors. Role of the PI3K / AKT / mTOR pathway
  • the PI3K / AKT / mTOR signaling pathway is a complex network that regulates multiple cellular functions, such as growth, survival, proliferation, and cell motility, which are key processes in tumorigenesis.
  • TSC1 / 2 in more than 50% of tuberous sclerosis o mutations or deletions of LKB1 (or STK11) which predispose to cancers of the gastrointestinal tract and pancreatic cancer and which are detected in particular in 10-38 % of lung adenocarcinomas (Shah U. et al., Cancer Res., 2008, 68: 3562)
  • this signaling pathway is a major factor of resistance to chemotherapy, radiotherapy and targeted therapies such as EGFR and HER2 inhibitors for example (C. Sawyers et al., Nat Rev 2002).
  • RoIe of AKT is a major factor of resistance to chemotherapy, radiotherapy and targeted therapies such as EGFR and HER2 inhibitors for example (C. Sawyers et al., Nat Rev 2002).
  • AKT in turn regulates a large number of proteins including mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO or FKHRL1 (BD Manning & Cantley LC, CeII, 2007 129: 1261).
  • mTOR mimmalian target of Rapamycin
  • BAD BAD
  • FKHRL1 BD Manning & Cantley LC, CeII, 2007 129: 1261
  • Activation of AKT promotes the internalization of nutrients, which triggers anabolic metabolism process supporting cell growth and proliferation.
  • AKT controls the initiation protein synthesis through a cascade of interactions that proceeds via TSC1 / 2 (tuberous sclerosis complex), Rheb, and TOR to achieve two critical targets of the signaling pathway, p70S6K and 4EBP.
  • the type 1 receptor for insulin-like growth factor is a transmembrane receptor with tyrosine kinase activity that binds primarily to NGFI but also to NGFII and insulin with lower affinity.
  • the binding of NGF1 to its receptor results in oligomerization of the receptor, tyrosine kinase activation, intermolecular autophosphorylation and phosphorylation of cellular substrates (major substrates: IRS1 and Shc).
  • the ligand-activated receptor induces mitogenic activity in normal cells.
  • IGF-I-R plays an important role in so-called abnormal growth.
  • kinases include protein kinase B (PKB or AKT), SGK (or serum and glucocorticoid regulated kinase), RSK (or p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (or p70 ribosomal S6 kinase), and various isoforms of protein kinase C ( PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346: 561).
  • PKC protein kinase C
  • PDK1 One of the key roles of PDK1 is the activation of AKT: in the presence of PIP3, the second PI3K-generated messenger, PDK-1, is recruited to the plasma membrane via its PH domain (plekstrin homology) and phosphorylated AKT on threonine 308 located in the activation loop, an essential modification of AKT activation.
  • PDK1 is ubiquitously expressed and is a constitutively active kinase.
  • PDK1 is a key element in the PI3K / AKT signaling pathway for the regulation of key processes in tumorigenesis such as cell proliferation and survival. Since this pathway is activated in more than 50% of human cancers, PDK1 represents a target for cancer therapy.
  • Phosphoinositide-3 kinases PI3Ks
  • the WO2008 / 148074 application describes products that have mTOR inhibitory activity. These products are pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-ones which differ from the products of the present invention because of their wholly aromatic character and their substitutions.
  • the applications WO2009 / 007748, WO2009 / 007749, WO2009 / 007750 and WO2009 / 007751 describe products which possess an inhibitory activity of mTOR and / or PI3K for the treatment of cancers. These products are pyrimidines substituted in 2, 4 and 6 and the products of the present invention in different because of the presence of the carbonyl group on pyrimidinone and by the different substituents
  • the present invention also relates to any process for preparing the products of formula (I) as defined above.
  • the products according to the invention can be prepared from conventional methods of organic chemistry.
  • the ester C may be obtained by reaction of the ketene amine B with the imino ether A, or its tautomer amino-acrylate, in a solvent such as ethanol, at a temperature between 20 0 C and the point d boiling of the solvent.
  • the ester C may be obtained by "one-pot" reaction between the morpholine and an excess (for example 3 equivalents) of imino-ether A (or its amino-acrylate tautomer), in a solvent such as ethanol, at a temperature between 20 0 C and the boiling point of the solvent.
  • the carboxylate D may be obtained by hydrolysis of the ester C in the presence of a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, in a solvent such as tetrahydrofuran or methanol, at a temperature of between 0 ° C. and 30 ° C.
  • the amides (I) -a can be obtained from the carboxylate D by condensation of an amine R1-NH2 in the presence of a peptide coupling agent such as, for example, EDCI (ethyl dimethylaminopropyl carbodiimide), DMT -MM [4- (4,6-dimethoxy-1,2,3-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride], BOP [benzothazol-1-yloxy-tris-dimethylamino phosphonium hexafluorophosphate], PyBOP [ benzotriazol-1-yloxy tris pyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate], PyBROP [bromo tris-pyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate], HATU [O- (7-azabenzothazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • the amides (I) -a can also be obtained from ester C by reaction of an amine R 1 -NH 2 in the presence of an agent such as trimethyl aluminum or potassium tert-butoxide, in a solvent such as toluene, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, at a temperature between 20 0 C and 150 ° C, as for example under the conditions described by Perreux L. et al. In Tetrahedron 2003 (59) 2185-2199 and by Auzeloux, P et al. in J. Med. Chem. 2000, 43 (2), 190-197.
  • an agent such as trimethyl aluminum or potassium tert-butoxide
  • solvent such as toluene, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide
  • a base such as sodium hydroxide, potassium tert-butoxide or cesium carbonate
  • a solvent such as methanol, ethanol or dioxane
  • the carboxylates F may be obtained by hydrolysis of the esters E, in the presence of a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, in a solvent such as tetrahydrofuran or methanol, at a temperature of between 0 ° C. and 30 ° C.
  • a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide
  • a solvent such as tetrahydrofuran or methanol
  • the amides (I) -b can be obtained from carboxylates F by condensation of an amine R1-NH2 in the presence of a peptide coupling agent such as, for example, EDCI (ethyl dimethylaminopropyl carbodiimide), DMT -MM [4- (4,6-dimethoxy-1,2,3-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride], BOP [benzotriazol-1-yloxy hexafluorophosphate] tris-dimethylamino phosphonium], PyBOP [benzotriazol-1-yloxytris-pyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate], PyBrP [bromine tris pyrrolidino phosphonium hexafluorophosphate], HATU [O- (7-azabenzothazol-1-yl) hexafluorophosphate - 1,1,3,3-tetramethyluronium)
  • Amides (I) -b can also be obtained from esters E by reaction of an amine R1 -NH2, in the presence of an agent such as trimethyl aluminum, in a solvent such as toluene, at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent, as for example under the conditions described by Auzeloux, P et al. in J. Med. Chem. 2000, 43 (2), 190-197.
  • ester G may be obtained from the ester by reaction with C (Boc) 2O (t-butyl dicarbonate) in a solvent such as N 1 N- dimethylformamide, dioxane, acetonitrile or dichloromethane, in the presence of a base such as, for example, sodium hydride, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine, at a temperature of between 0 ° C. and 60 ° C., for example according to the process described by Hioki K. et al. Synthesis 2006, 12, 1931-1933
  • esters J where the groups R 2 and R 3 are alkyl radicals can be obtained from the ester C in the same way as the products H, in the presence of a base such as butyllithium, sodium hydride, potassium tertiobutylate or cesium carbonate in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dioxane, at a temperature of between 0 ° C. and 50 ° C.
  • a base such as butyllithium, sodium hydride, potassium tertiobutylate or cesium carbonate
  • a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or dioxane
  • the amides (I) -c can be obtained from esters H or J by reaction of an amine R 1 -NH 2, in the presence of an agent such as trimethyl aluminum, in a solvent such as toluene, at a temperature of between 20 ° C and the boiling point of the solvent, as for example under the conditions described by Auzeloux, P et al. in J. Med. Chem. 2000, 43 (2), 190-197.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium tertiobutylate or cesium carbonate
  • a solvent such as methanol, ethanol or dioxane
  • starter products of formula A or B are known and can be obtained either commercially or according to the usual methods known to those skilled in the art, for example from commercial products.
  • the hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl,
  • esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof. product or a prodrug of this product and, where appropriate, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the product is prepared following the procedure described in step 3 of Example 1 starting from 300 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyhmidin-2-yl). sodium acetate prepared in Step 2 of Example 1, 595 mg of benzotriazol-1-yloxyth (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 182 mg of 1-hydroxybenzothazole and 0.235 ml of 4-fluoroaniline instead of aniline.
  • N-dimethylformanide is added 0.160 ml of pyridine, 240 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride and 400 mg of N, N-dimethyl-m- phenylenediamine. It is stirred at ambient temperature for 1 night, and then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate are added and the mixture is stirred for 30 minutes.
  • the product is prepared following the procedure described in Example 5 starting from 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 520 mg of 4-fluoro-3-methoxyaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 262 mg of N- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid. whose characteristics are as follows:
  • the product is prepared following the procedure described in Example 9 starting from 300 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] ethyl acetate. prepared in step 1 of the example
  • the product is prepared following the procedure described in Example 9 starting from 300 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] ethyl acetate. prepared in step 1 of the example
  • the product is prepared following the procedure described in Example 9 starting from 250 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] ethyl acetate. prepared in Step 1 of Example 1 and 0.90 ml of 3-fluoroaniline instead of 2-fluoroaniline. 160 mg of N- (3-fluorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following:
  • Example 9 The product is prepared following the procedure described in Example 9 starting from 250 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6- dihydropyrimidin-2-yl] ethyl acetate prepared in step 1 of Example 1 and 1.193 g of 4-chloroaniline instead of 2-fluoroaniline. 140 mg of N- (4-chlorophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following:
  • the product is prepared following the procedure described in Example 9 starting from 300 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] ethyl acetate. prepared in Step 1 of Example 1 and 1.254 ml of 3-methoxyaniline instead of 2-fluoroaniline. 56 mg of N- (3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are the following:
  • the product is prepared following the procedure described in Example 9 starting from 300 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] ethyl acetate. prepared in Step 1 of Example 1 and 0.705 ml of 3- (thfluoromethyl) aniline instead of 2-fluoroaniline. 228 mg of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyridin] are obtained.
  • Example 9 The product is prepared following the procedure described in Example 9 starting from 300 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] ethyl acetate. prepared in step 1 of Example 1 in and 0.61 ml of 3-bromoaniline instead of 2-fluoroaniline. N- (3-bromophenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide (105 mg) is obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are the following:
  • the product is prepared following the procedure described in Example 19 starting from 653 mg of prepared [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] sodium acetate. in Step 2 of Example 1 using a mixture of 10 ml of water and 2 ml of tetrahydrofuran instead of methanol and 270 mg of isopropylaniline instead of 3- (tert-butyl) aniline.
  • Example 19 The product is prepared following the procedure described in Example 19 starting from 261 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] sodium acetate prepared in Step 2 of Example 1 using a mixture of 1 ml of water and 9 ml of ethanol instead of methanol and 214 mg of 3-methyl-aniline instead of 3- (tert-butyl) )aniline.
  • 196 mg of N- (3-methylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid whose characteristics are the following:
  • the product is prepared by following the procedure described in Example 19 from 261 mg of prepared [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] sodium acetate. in Step 2 of Example 1 and 163 mg of 5-amino-2-fluorobenzonithle instead of 3-
  • the product is prepared following the procedure described in Example 19 starting from 261 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] sodium acetate prepared in Step 2 of Example 1 and 280 mg of 1-Boc-6-amino-indazole instead of 3- (tert-butyl) aniline.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and taken up in 13 ml of 1,4-dioxane and 3 ml of 1 N hydrochloric acid, and then it is heated under microwaves for 10 minutes at 100 ° C.
  • the product is prepared following the procedure described in Example 19 starting from 261 mg of [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] sodium acetate prepared in Step 2 of Example 1 using a mixture of 7 ml of water and 1.5 ml of tetrahydrofuran instead of methanol and 134 mg of 2-amino-5-fluoropyridine instead of 3- (tert-butyl) )aniline. After stirring for 1 h 30 at room temperature, a precipitate is formed. The reaction mixture is filtered on sintered glass. The solid obtained is washed with water, ethyl acetate and ethyl ether.
  • the product is prepared according to the procedure 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 395 mg of 3-cyclopropyleaniline (prepared according to US Pat. Wallace et al., In Tetrahedron Lett., 2002, 43, 6987) instead of 2,4-difluoroaniline. 225 mg of N- (3-cyclopropylphenyl) -2- [4- are obtained.
  • Step 1
  • the product is prepared following the procedure described in Example 5 starting from 100 mg of 2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] propanoate. sodium and 195 mg of 4-fluoro-3-methoxyaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 30 mg of N- (4-Fluoro-3-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] propanamide as a white solid, which has the following characteristics:
  • the product is prepared following the procedure described in Example 5 starting from 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 242 mg of 2,3-dimethylaniline instead of 2,4-difluoroaniline.
  • 190 mg of N- (2,3-dimethylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics are as follows:
  • the product is prepared following the procedure described in Example 5 starting from 250 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 460 mg of 4-fluoro-2-methoxyaniline instead of 2,4-difluoroaniline. 245 mg of N- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a pink solid. whose characteristics are as follows:
  • the product is prepared following the procedure described in Example 5 starting from 260 mg of sodium [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl] acetate and 201 mg of 3-aminophenylacetylene instead of 2,4-difluoroaniline.
  • 190 mg of N- (3-ethynylphenyl) -2- [4- (morpholin-4-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] acetamide are obtained in the form of a white solid, the characteristics of which are the following:

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle R1 représente aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués; R représente H ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle renfermant éventuellement un ou plusieurs O, S, N, NH et Nalk, étant éventuellement substitué; R2, R3 représentent indépendamment H, Hal ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs Hal; R4 représente H; R5 représente un H ou alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de phosphorylation d'AKT(PKB).

Description

NOUVEAUX DERIVES DE (6-OXO-1 ,6-DIHYDRO-PYRIMIDIN^-YL)-AMIDE,
LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE
COMME INHIBITEURS DE PHOSPHORYLATION D1AKT(PKB) La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques (6- oxo-1 ,6-dihydro-pyhmidin-2-yl)-amide), dérivés de pyrimidinones, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés. La présente invention concerne ainsi également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.
Plus particulièrement, l'invention concerne, de nouveaux dérivés de pyrimidinones et leur utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR. AKT est un acteur clé dans cette voie de signalisation. Un niveau élevé de phosphorylation d'AKT est le marqueur de l'activation de la voie qui est retrouvée dans de nombreux cancers humains.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de la phosphorylation d'AKT (P-AKT). L'inhibition de P-AKT peut être notamment obtenue par l'inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR, et en particulier par l'inhibition de kinases appartenant à cette voie comme les récepteurs à activité tyrosine kinase tels EGFR, IGFR, ErbB2, la 3'- phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1 ), la phosphoinositide kinase PI3K, la serine-threonine kinase AKT, la kinase mTOR.
L'inhibition et la régulation de la voie PI3K/AKT/mTOR constitue notamment un nouveau et puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de maladies cancéreuses incluant des tumeurs solides et liquides. De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont les tumeurs humaines solides ou liquides. Rôle de la voie PI3K/AKT/mTOR
La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est un réseau complexe qui régule de multiples fonctions cellulaires, comme la croissance, la survie, la prolifération et la motilité cellulaire, qui sont des processus clés de la tumorigénèse.
Cette voie de signalisation est une cible importante dans le traitement du cancer car la plupart de ses effecteurs sont altérés dans les tumeurs humaines. Les principaux effecteurs contribuant à l'activation de la voie sont i) les oncogènes tels que ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA et AKT activés par mutation, amplification ou surexpression ; ii) la déficience des gènes suppresseurs de tumeurs tels que PTEN, TSC1/2, LKB et PML qui sont inactivés suite à des mutations ou à des délétions (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784 :150 ; Vivanco I & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 :489 ; CuIIy M et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6 :184).
L'activation des oncogènes de cette voie de signalisation est retrouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines.
les mutations activatrices de PIK3CA sont présentes dans 15-30% des cancers du colon, du sein, de l'endomètre, du foie, de l'ovaire et de la prostate (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et al.
Cancer Biol Ther, 2004, 3:772; DA Levine et al. Clin Cane Res.
2005, 11 :2875; C. Hartmann et al. Acta Neuropathol. 2005, 109:639). les amplifications, mutations activatrices et surexpressions des RTKs tels qu'EGFR et HER2 dans les cancers du cerveau, du sein et du poumon (NSCLC)
l'amplification et la surexpression activatrice d'AKT dans les cancers du cerveau, du poumon (NSCLC), du sein, du rein, de l'ovaire et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001 , 98:10983 ; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267 ; Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 1995, 64:280 ; Cheng et al.,
Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93 :3636 ; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19 :2324). La déficience des gènes suppresseurs de tumeurs de cette voie de signalisation est également retouvée dans de nombreuses maladies cancéreuses humaines:
o la délétion de PTEN dans 50% des cancers du poumon (NSCLC), du foie, du rein, de la prostate, du sein, du cerveau, du pancréas, de l'endomètre et du colon (Maxwell GL et al. Cane. Res. 1998, 58 :2500 ; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161 :439 ; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27 :5416 ; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genêt., 1997, 15 :356)
o les mutations de TSC1/2 dans plus de 50% des scléroses tubéreuses o les mutations ou délétions de LKB1 (or STK11) qui prédisposent aux cancers du tractus gastro-intestinal et au cancer du pancréas et qui sont retouvées en particulier dans 10-38% des adenocarcinomes du poumon (Shah U. et al. Cancer Res. 2008, 68 :3562)
o les modification de PML notament par translocation dans les tumeurs humaines (Gurheri C et al, J. NAtI Cancer Inst. 2004, 96 :269).
De plus cette voie de signalisation est un facteur majeur de résistance à la chimiothérapie, la radiothérapie et à des thérapies ciblées tels que les inhibiteurs d'EGFR et HER2 par exemple (C. Sawyers et al. Nat Rev 2002). RoIe d'AKT
AKT (protéine kinase B ; PKB) est une sérine-thréonine kinase qui occupe une place centrale dans une des voies majeures de signalisation cellulaire, la voie PI3K/AKT. AKT est notamment impliquée dans la croissance, la prolifération et la survie des cellules tumorales. L'activation d'AKT se fait en deux étapes (i) par phosphorylation de la thréonine 308 (P-T308) par PDK1 et (2) par phosphorylation de la serine 473 (P-S473) par mTORC2 (ou complexe mTOR-Rictor), résultant en une activation totale. AKT à son tour régule un grand nombre de protéines dont mTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21 , p27, FOXO ou FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, CeII, 2007 129 :1261 ). L'activation d'AKT promeut l'internalisation des nutriments, ce qui déclenche un processus de métabolisation anabolisante soutenant la croissance et la prolifération cellulaire. En particulier, AKT contrôle l'initiation de la synthèse protéique à travers une cascade d'interactions qui procède par l'intermédiaire de TSC1/2 (complexe de sclérose tubéreuse), Rheb, et TOR pour aboutir à deux cibles critiques de la voie de signalisation, p70S6K et 4EBP. AKT induit également une phosphorylation inhibitrice du facteur de transcription Forkhead et l'inactivation de GSK3β qui conduisent à l'inhibition de l'apoptose et à la progression du cycle cellulaire (Franke TF, Oncogene, 2008, 27 :6473). AKT est donc une cible pour la thérapie anti-cancéreuse et l'inhibition de l'activation d'AKT par l'inhibition de sa phosphorylation peut induire l'apoptose des cellules malignes et par la même, présenter un traitement pour le cancer.
Les récepteurs à activité tyrosyne kinase comme IGF1 R
Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inappropriée de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases. Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique.
Le récepteur de type 1 pour l'insulin-like growth factor (IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à NGFI mais aussi à NGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de NGF1 à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l'activation de la tyrosine kinase, l'autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires (principaux substrats : IRS1 et Shc). Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale.
Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome, prostate, myelome multiple) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif.
De fortes concentrations d'IGFI circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein.
De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintient du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. CeII. Res., 1999, 253, pages 1 -6]. L'activité kinase d'IGF-l-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d'IGF-l-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d'IGF-l-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie, radiation, et l'apoptose induite par des cytokines. De plus, l'inhibition d'IGF-l-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux.
PDK1
La 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1 ) est une des composantes essentielles de la voie de signalisation PI3K-AKT. C'est une sérine-thréonine (Ser/Thr) kinase dont le rôle est de phosphoryler et d'activer d'autres Ser/Thr kinases de la famille des AGC impliquées dans le contrôle de la croissance, la prolifération, la survie cellulaire et dans la régulation du métabolisme. Ces kinases incluent la protéine kinase B (PKB ou AKT), SGK (ou sérum and glucocorticoïd regulated kinase), RSK (ou p90 ribosomal S6 kinase), p70S6K (ou p70 ribosomal S6 kinase) ainsi que diverses isoformes de la protéine kinase C (PKC) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561 ). Un des rôles clés de PDK1 est donc l'activation d'AKT : en présence de PIP3, le second messager généré par PI3K, PDK-1 est recruté à la membrane plasmique via son domaine PH (plekstrin homology) et phosphoryle AKT sur la thréonine 308 situé dans la boucle d'activation, une modification essentielle de l'activation d'AKT. PDK1 est exprimée de façon ubiquitaire et est une kinase constitutivement active. PDK1 est un élément clé dans la voie de signalisation PI3K/AKT pour la régulation de processus clés dans la tumorigénèse comme la prolifération et la survie cellulaire. Cette voie étant activée dans plus de 50% des cancers humains, PDK1 représente une cible pour la thérapie anticancéreuse. L'inhibition de PDK1 devrait résulter en une inhibition effective de la prolifération et de la survie des cellules cancéreuses et donc apporter un bénéfice thérapeutique pour les cancers humains (Bayascas JR, CeII cycle, 2008, 7 :2978 ; Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3 :1810).
Les phosphoinositides-3 kinases (PI3Ks)
La lipide kinase PI3K est une cible importante dans cette voie de signalisation pour l'oncologie. Les PI3Ks de la classe I sont réparties en classe Ia (PI3Kα,β,δ) activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs), les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs), les GTPases de la famille Rho, p21 -Ras et en classe Ib (PI3Kγ) activé par les GPCRs et par p21 -Ras. Les PI3Ks de la classe Ia sont des hétérodimères qui consistent en une sous unité catalytique p110α, β ou δ et une sous unité régulatrice p85 ou p55. La classe Ib (p110γ) est monomérique. Les PI3Ks de la classe I sont des lipides/protéines kinases qui sont activées par les RTKs, les GPCRs ou Ras après recrutement à la membrane. Ces PI3Ks de la classe I phosphorylent le phosphatidylinositol 4,5 diphosphate (PIP2) sur la position 3 de l'inositol pour donner le phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), messager secondaire clé de cette voie de signalisation. A son tour, PIP3 recrute AKT et PDK1 à la membrane où ils se fixent par leur domaine homologue à la pleckstrine (domaine PH), conduisant à l'activation d'AKT par phosphorylation de PDK1 sur la thréonine 308. AKT phosphoryle de nombreux substrats, jouant ainsi un rôle clé dans de nombreux processus aboutissant à la transformation cellulaire comme la prolifération, la croissance et la survie cellulaire ainsi que l'angiogénèse. Les PI3Ks de classe I sont impliquées dans les cancers humains : des mutations somatiques du gène PIK3CA qui code pour PI3Kα se retrouvent dans 15-35% des tumeurs humaines avec notamment deux mutations oncogéniques principales H1047R (dans le domaine kinase) et E545K/E542K (dans le domaine hélical) (Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Des inhibiteurs de PI3K sont attendus efficaces pour le traitement de nombreux cancers humains présentant des altérations génétiques aboutissant à l'activation de la voie
PI3K/AKT/mTOR (Vogt P. et al., Virology, 2006, 344 :131 ; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27 :5486).
Des dérivés Morpholino pyrimidinones inhibiteurs de kinases sont connus de l'homme de l'art.
L'application WO2008/148074 décrit des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR. Ces produits sont des pyrido[1 ,2-a]pyrimidin-4- ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions.
L'application WO2008/064244 décrit l'application des produits TGX- 221 et TGX-155 inhibiteurs de PI3Kβ utiles dans le traitement du cancer et notamment dans le cancer du sein. Ces produits sont des pyrido[1 ,2- a]pyπmidin-4-ones précédemment décrits dans les applications WO2004/016607 et WO2001/053266 qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions.
Les applications WO2006/109081 , WO2006/109084 et WO2006/126010 décrivent des produits inhibiteurs de DNA-PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1 ,2- a]pyπmidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions
L'application WO2003/024949 décrit des produits inhibiteurs de DNA- PK utiles pour le traitement des cancers ATM déficients. Ces produits sont des pyrido[1 ,2-a]pyrimidin-4-ones qui diffèrent des produits de la présente invention en raison de leur caractère entièrement aromatique et de leurs substitutions
Des dérivés morpholino pyrimidine inhibiteurs de kinase sont également connus de l'homme de l'art.
Les applications WO2009/007748, WO2009/007749, WO2009/007750 et WO2009/007751 décrivent des produits qui possèdent une activité inhibitrice de mTOR et/ou de PI3K pour le traitement des cancers. Ces produits sont des pyrimidines substituées en 2, 4 et 6 et les produits de la présente invention en différent en raison de la présence du groupement carbonyle sur la pyrimidinone ainsi que par les différent substituants
La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
Figure imgf000010_0001
dans laquelle :
R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -COOH, -COOaIk, -NRxRy, - CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, O-cycloalkyle, hétérocycloalkyle ; aryle et hétéroaryle;
ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw ; hétérocycloalkyle ou hétéroaryle ; les radicaux aryle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo,
R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et NaIk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CO-NH2, hydroxyle, alkyle et alcoxy; ce dernier radical alkyle étant lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk ou N(alk)2 ;
R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R4 représente un atome d'hydrogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène;
NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, CO2alk ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ;
Rz représente les valeurs de Ry à l'exception de hydrogène ;
Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO2Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ;
tous les radicaux alkyle (alk), alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les produits de formule (I) selon la présente invention sont donc tels que :
- soit R représente H et R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués tels que définis ci-dessus ou ci-après,
- soit R forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et NaIk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué tel que défini ci-dessus ou ci-après, les substituants R2, R3, R4 et R5 desdits produits de formule (I) ayant les définitions indiquées ci-dessus.
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
R1 représene un radical phényle, pyridine, thiényle, benzoxazolyle , benzofuryle, indazolyle, indolyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazinyle, tetrahydroquinolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CN, nitro, -COOH, -COOaIk, -NRxRy, alcoxy, alkyle, alkynyle et cycloalkyle ;
ces derniers radicaux alcoxy, alkyle et alkynyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw ; pipéridyle, pyrrolidinyle ou hétéroaryle;
les radicaux phényle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy ;
R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1
un cycle benzoxazinyle, dihydroindolyle, tetrahydroisoquinolyle, tetrahydroquinolyle, dihydropyrrolopyridyle, ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CO-NH2, hydroxyle, alkyle et alcoxy; ce dernier radical alkyle étant lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk ou N(alk)2 ;
R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical alkyle;
R4 représente un atome d'hydrogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -COOH, -COOaIk, -NRxRy, - CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, O-cycloalkyle, hétérocycloalkyle ; aryle et hétéroaryle; ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et NRvRw ;
les radicaux aryle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo,
R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et NaIk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy;
R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R4 représente un atome d'hydrogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène;
NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué; NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ;
Rz représente les valeurs de Ry à l'exception de hydrogène ;
Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO2Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) :
- le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme radical alkylthio désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthylthio, éthylthio, propylthio , isopropylthio, butylthio linéaire, secondaire ou tertiaire, pentylthio ou hexylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; - dans le radical -O-cycloalkyle, cycloalkyle est tel que défini ci-dessus ;
- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle,
- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou
bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus
particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ; le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles
monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyhdyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiathazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus
particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, thiazolyle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle,
imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle
(benzothiophène) tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazinyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, dihydroindolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tetrahydroquinolyle, tetrahydroisoquinolyle
tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, dihydropyrrolopyridyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle,
tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou
oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la théthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules
développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatohale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
R1 représente un radical phényle, pyridine, thiényle, benzoxazole-4-yle et indazole-6-yle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CN, nitro, -COOH, -COOaIk, -NRxRy, alcoxy, alkyle, alkynyle et cycloalkyle ; ces derniers radicaux alcoxy, alkyle et alkynyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy et NRvRw ;
les radicaux phényle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy ;
R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle
1 ,4-benzoxazin-4-yle ou 2,3-dihydro-indol-1 -yle, ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy;
R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical alkyle;
R4 représente un atome d'hydrogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Notamment, lorsque NRxRy ou NRvRw forme un cycle comme défini ci- dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après.
Le cycle NRxRy ou NRvRw peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, ou et CH2-phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes :
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-phénylacétamide
- N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(diméthylamino)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
- N-(2,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide
- N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-(thiophén-3- yl)acétamide
- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
- N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide - N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyriπnidin-2- yl]acétamide
- N-(2-méthoxyphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-[3- (trifluoronnéthyl)phényl]acétannide
- N-(3-bromophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2- yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle
- acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétyl}amino)benzoïque
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-[3-(propan-2- yl)phényl]acétamide
- N-(3-méthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide - N-(3-cyanophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-(pyπdin-3- yl)acétamide
- N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-(3,4,5- trifluorophényl)acétamide
- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- N-(2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]propanannide
- N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide - N-(1 ,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2- yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-[3- (trifluoronnéthoxy)phényl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2- yloxy)phényl]acétamide
- N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)phényl]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle
- N-[4-fluoro3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin- 4(3H)-one
- N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3,4- trifluorophényl)acétamide
- N-[4-fluoro3-(trifluoronnéthoxy)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle - N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(2,4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-(2,4,5- trifluorophényl)acétamide
- N-(3,5-dichloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(2,3-dihydro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one
- N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)benzoïque
- N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-bromophényl)-2-[1-nnéthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[1 -éthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-(4- fluorophényl)acétamide
- N-(1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]butanannide
- N-[4-fluoro3-(méthoxynnéthyl)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide - N-(4-fluoro-3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(1 ,1 ,2,2- tétrafluoroéthoxy)phényl]acétamide
- N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2,2-difluoro-N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3,4-difluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one
- N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-cyclopropylphényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(1 -benzofur-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- 2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N- phénylacétamide
- N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one - N-(3-éthynyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
- 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-(4-Fluoro-3-iodo-phenyl)-2-(1 -methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1 ,6-dihydro- pyrinnidin-2-yl)-acetannide
- 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[1 -methyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3,4,5- trifluorophenyl)acetamide
- N-(1-methyl-1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin- 2-yl]acetamide
- 2-[2-(4-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(5-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrinnidin-4-one
- 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- N-(1 -benzothiophen-4-yl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin- 2-yl]acetamide - 2-{2-[2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-{2-[2-(piperidin-1 - yl)ethoxy]phenyl}acetamide
- N-[2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπmidin-2-yl]-N-{2-[2-(pyrrolidin-1 - yl)ethoxy]phenyl}acetamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[2-(pyridin-3- ylmethoxy)phenyl]acetannide
- 3-methyl-2-[2-(4-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-(2-{3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)-6- (morpholin-4-yl)pyπnnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-{2-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-{2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 3-methyl-2-[2-(3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-{2-[2-(methoxymethyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-ethoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one - 1 -{[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetyl}-2,3-dihydro- 1 H-indole-2-carboxamide
- 3-methyl-2-[2-(2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-{2-[(3S)-3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-{2-[(3R)-3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin- 4(3H)-one
- N-(1 -benzothiophen-4-yl)-2-[1 -methyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- 2-[2-(5-chloro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H)-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-{2-[4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- N-[4-fluoro-2-(piperidin-4-ylnnethoxy)phenyl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- 2-[2-(5-Chloro-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrinnidin-4-one
- 2-[2-(4-Bromo-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrimidin-4-one
- 2-(2-{(3S)-3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-(2-{(3R)-3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)- 6-(morpholin-4-yl)pyπnnidin-4(3H)-one - N-[4-fluoro-2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acetamide
- N-(1 H-benzimidazol-4-yl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin- 2-yl]acetamide
- methyl 2-hydroxy-3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acetyl}amino)benzoate
- 2-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrinnidin-4-one
- N-(3-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- N-(3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin-8-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- methyl 5-fluoro-2-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acetyl}amino)benzoate
- 2-(2-{3-[(diethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(5,6-Difluoro-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrinnidin-4-one
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(1 ,2,3,4- tetrahydroquinolin-8-yl)acetannide
- 2-[2-(8-chloro-2,3-dihydro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- N-(2-hydroxy-3-méthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(2-hydroxy-3-nitrophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-cyano-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-[2-hydroxy-3-(trifluoronnéthyl)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide - 2-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes :
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-phénylacétamide
- N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(diméthylamino)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
- N-(2,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-(thiophén-3- yl)acétamide
- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
- N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide
- N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide
- N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide - N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-[3- (trifluoronnéthyl)phényl]acétannide
- N-(3-bromophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2- yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle
- acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2- yl]acétyl}amino)benzoïque
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-[3-(propan-2- yl)phényl]acétamide
- N-(3-méthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(3-cyanophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-(pyπdin-3- yl)acétamide
- N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-(3,4,5- trifluorophényl)acétannide
- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- N-(2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]propanannide
- N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(1 ,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2- yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-[3- (trifluoronnéthoxy)phényl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-[3-(propan-2- yloxy)phényl]acétamide
- N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide - {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)phényl]éthyl}carbannate de 2-méthylpropan-2-yle
- N-[4-fluoro3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin- 4(3H)-one
- N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3,4- trifluorophényl)acétamide
- N-[4-fluoro3-(trifluoronnéthoxy)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle
- N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(2,4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-(2,4,5- trifluorophényl)acétamide
- N-(3,5-dichloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide - 2-[2-(2,3-dihydro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one
- N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétyl}amino)benzoïque
- N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(3-bromophényl)-2-[1-nnéthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- 2-[1 -éthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-(4- fluorophényl)acétamide
- N-(1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]butanannide
- N-[4-fluoro3-(méthoxynnéthyl)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin- 2-yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(1 ,1 ,2,2- tétrafluoroéthoxy)phényl]acétamide
- N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2,2-difluoro-N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide - N-(3,4-difluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[1-nnéthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-cyclopropylphényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(1 -benzofur-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- 2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N- phénylacétamide
- N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-(3-éthynyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique.
Préparation de composés de formule (I)
Les produits de formule générale (I) selon la présente invention peuvent notamment être préparés comme indiqué dans les Schémas Généraux 1A-1C ci-dessous. A ce titre, les méthodes décrites ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
Les préparations des exemples de la présente invention donnent des illustrations des schémas ci-dessous.
De tels schémas de synthèse font partie de la présente invention : la présente invention a ainsi également pour objet les procédés de préparation des produits de formule C à (l)-d tels que définis dans les Schémas Généraux 1A-1 C ci-dessous.
Schéma Général 1A:
Figure imgf000039_0001
C
Saponification
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
(l)-a D
Dans le Schéma Général 1A :
Le cétène aminal B peut être obtenu à partir de l'imino-éther A ou de son tautomère amino-acrylate commercial, par réaction avec la morpholine dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du solvant, selon le procédé décrit par Landwehr J. et coll. dans J. Med. Chem. 2006, 49, 4327-4332.
L'ester C peut être obtenu par réaction du cétène aminal B avec l'imino-éther A, ou son tautomère amino-acrylate, dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 200C et le point d'ébullition du solvant.
Alternativement, l'ester C peut être obtenu par réaction « one-pot » entre la morpholine et un excès (par exemple 3 équivalents) d'imino-éther A (ou de son tautomère amino-acrylate), dans un solvant tel que l'éthanol, à une température comprise entre 200C et le point d'ébullition du solvant. Le carboxylate D peut être obtenu par hydrolyse de l'ester C en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 00C et 300C
Les amides (l)-a peuvent être obtenus à partir du carboxylate D par condensation d'une aminé R1-NH2 en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1 ,2,3-triazin-2-yl) 4- méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzothazol-1 -yloxy tris- diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1 -yloxy tris pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris-pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de O-(7- azabenzothazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 200C et 50°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans Tetrahedron 2001 , 57, 1551 -1558.
Les amides (l)-a peuvent également être obtenus à partir de l'ester C par réaction d'une aminé R1-NH2 en présence d'un agent tel que le triméthyl aluminium ou le tertiobutylate de potassium, dans un solvant tel que le toluène, le tétrahydrofuranne ou la N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 200C et 150°C, comme par exemple dans les conditions décrites par Perreux L. et Coll. Dans Tetrahedron 2003 (59) 2185- 2189 et par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197.
Schéma Général 1 B :
Figure imgf000041_0001
(l)-b
Dans le Schéma Général 1 B :
Les esters E peuvent être obtenus à partir de l'ester C par réaction avec un composé R5-X (X= Cl, Br, I ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 00C et 500C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51 , 5766-5779.
Les carboxylates F peuvent être obtenus par hydrolyse des esters E, en présence d'une base telle que la soude ou la lithine, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le méthanol, à une température comprise entre 00C et 300C
Les amides (l)-b peuvent être obtenus à partir des carboxylates F par condensation d'une aminé R1-NH2 en présence d'un agent de couplage peptidique tel que, par exemple, l'EDCI (éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide), le DMT-MM [chlorure de 4-(4,6-diméthoxy-1 ,2,3-triazin-2-yl) 4- méthylmorpholinium], le BOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1 -yloxy tris-diméthylamino phosphonium], le PyBOP [hexafluorophosphate de benzotriazol-1 -yloxy tris-pyrrolidino phosphonium], le PyBROP [hexafluorophosphate de bromo tris pyrrolidino phosphonium], le HATU [hexafluorophosphate de O-(7- azabenzothazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tétraméthyluronium)] ou un mélange HOBT/EDCI [hydroxybenzotriazole / éthyl diméthylaminopropyle carbodiimide], dans un solvant tel que la N,N-diméthylformamide, la pyridine, l'éthanol, l'eau ou le méthanol, à une température comprise entre 200C et 500C, comme par exemple dans les conditions décrites par Kunishima M. et Coll. dans Tetrahedron 2001 , 57, 1551 -1558.
Les amides (l)-b peuvent également être obtenus à partir des esters E par réaction d'une aminé R1 -NH2, en présence d'un agent tel le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197.
Schéma Général 1 C :
Figure imgf000043_0001
K
Dans le Schéma Général 1 C :
l'ester G peut être obtenu à partir de l'ester C par réaction avec le (Boc)2O (dicarbonate de tertiobutyle), dans un solvant tel que la N1N- diméthylformamide, le dioxanne, l'acétonitrile ou le dichlorométhane, en présence d'une base comme par exemple, l'hydrure de sodium, la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre O0C et 600C, selon par exemple le procédé décrit par Hioki K. et Coll. Synthesis 2006, 12, 1931-1933
Les produits H peuvent être obtenus à partir de l'ester G par réaction avec R2-X puis éventuellement avec R3-X (X = Cl, Br, I ou OTf et R2 et R3 sont des groupes alkyles), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 00C et 1000C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51 , 5766-5779.
Le produit H où R2 = R3 = F peut être obtenu par réaction du produit G avec la N-fluorobenzènesulfonimide, en présence d'une base telle que le sel de potassium de l'héxaméthyl-disilylazane, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -78°C et 200C, selon par exemple le procédé décrit par Christopher S. Burgey et Coll. Dans J. Med. Chem. 2003, 46, 461 -473.
Les esters J où les groupes R2 et R3 sont des radicaux alkyles peuvent être obtenus à partir de l'ester C de la même façon que les produits H, en présence d'une base telle que le butyllithium, l'hydrure de sodium, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le dioxanne, à une température comprise entre 00C et 500C.
Les amides (l)-c peuvent être obtenus à partir des esters H ou J par réaction d'une aminé R1 -NH2, en présence d'un agent tel le triméthyl aluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 20°C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197.
Les amides (l)-d peuvent être obtenus à partir des amides (l)-c par réaction avec un composé R5-X (X= Cl, Br, I ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 0°C et 500C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51 , 5766-5779.
Alternativement, les amides (l)-d peuvent être obtenus à partir des esters K par réaction d'une aminé R1 -NH2, en présence d'un agent tel le triméthylaluminium, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre 200C et le point d'ébullition du solvant, comme par exemple dans les conditions décrites par Auzeloux, P et coll. dans J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197.
Les esters K peuvent être obtenus à partir des esters J par réaction avec un composé R5-X (X= Cl, Br, I ou triflate), en présence d'une base telle que la soude, le tertiobutylate de potassium ou le carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le dioxanne, à une température comprise entre 00C et 500C, selon par exemple le procédé décrit par Noël D. D'Angelo et coll. dans J. Med. Chem. 2008, 51 , 5766-5779.
Parmi les produits de départs de formule A ou B certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,
Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple :
a) une réaction d'estérification de fonction acide,
b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool,
d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy,
e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées,
f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant,
g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés,
lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés
pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule
(I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-phénylacétamide
- N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(diméthylamino)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
- N-(2,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide
- N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-(thiophén-3- yl)acétamide
- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
- N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide
- N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide - N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-[3- (trifluoronnéthyl)phényl]acétannide
- N-(3-bromophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2- yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle
- acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)benzoïque
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2- yl)phényl]acétamide
- N-(3-méthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(3-cyanophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-(pyπdin-3- yl)acétamide - N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-(3,4,5- trifluorophényl)acétamide
- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- N-(2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]propanannide
- N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(1 ,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2- yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-[3- (trifluoronnéthoxy)phényl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-[3-(propan-2- yloxy)phényl]acétamide
- N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)phényl]éthyl}carbannate de 2-méthylpropan-2-yle - N-[4-fluoro3-(trifluoroπnéthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
- N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin- 4(3H)-one
- N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3,4- trifluorophényl)acétamide
- N-[4-fluoro3-(trifluoronnéthoxy)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle
- N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(2,4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-(2,4,5- trifluorophényl)acétamide
- N-(3,5-dichloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(2,3-dihydro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one - N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholirι-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin- 2-yl]acétamide
- acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)benzoïque
- N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-bromophényl)-2-[1-nnéthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- 2-[1 -éthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-(4- fluorophényl)acétamide
- N-(1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]butanannide
- N-[4-fluoro3-(méthoxynnéthyl)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(1 ,1 ,2,2- tétrafluoroéthoxy)phényl]acétamide
- N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2,2-difluoro-N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(3,4-difluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide - 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-cyclopropylphényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(1 -benzofur-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- 2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N- phénylacétamide
- N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(3-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-(3-éthynyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-(4-Fluoro-3-iodo-phenyl)-2-(1 -methyl-4-nnorpholin-4-yl-6-oxo-1 ,6-dihydro- pyrinnidin-2-yl)-acetannide
- 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one - 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[1 -methyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-(3,4,5- trifluorophenyl)acetamide
- N-(1-methyl-1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin- 2-yl]acetamide
- 2-[2-(4-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(5-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrinnidin-4-one
- 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-(1 -benzothiophen-4-yl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin- 2-yl]acetamide
- 2-{2-[2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-{2-[2-(piperidin-1 - yl)ethoxy]phenyl}acetamide
- N-[2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyπnnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyπnnidin-4(3H)-one - 2-[2-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπmidin-2-yl]-N-{2-[2-(pyrrolidin-1 - yl)ethoxy]phenyl}acetamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[2-(pyridin-3- ylmethoxy)phenyl]acetannide
- 3-methyl-2-[2-(4-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-(2-{3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-{2-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-{2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 3-methyl-2-[2-(3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-{2-[2-(methoxymethyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin- 4-yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-ethoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 1 -{[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetyl}-2,3-dihydro- 1 H-indole-2-carboxamide
- 3-methyl-2-[2-(2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-{2-[(3S)-3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-{2-[(3R)-3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one - 2-[2-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin- 4(3H)-one
- N-(1 -benzothiophen-4-yl)-2-[1 -methyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- 2-[2-(5-chloro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H)-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-{2-[4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- N-[4-fluoro-2-(piperidin-4-ylnnethoxy)phenyl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- 2-[2-(5-Chloro-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrimidin-4-one
- 2-[2-(4-Bromo-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrinnidin-4-one
- 2-(2-{(3S)-3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)- 6-(morpholin-4-yl)pyπnnidin-4(3H)-one
- 2-(2-{(3R)-3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)- 6-(morpholin-4-yl)pyπnnidin-4(3H)-one
- N-[4-fluoro-2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- N-(1 H-benzimidazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin- 2-yl]acetamide
- methyl 2-hydroxy-3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acetyl}amino)benzoate
- 2-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrimidin-4-one
- N-(3-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide - N-(3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin-8-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- methyl 5-fluoro-2-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acetyl}amino)benzoate
- 2-(2-{3-[(diethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)-6- (morpholin-4-yl)pyπnnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(5,6-Difluoro-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrinnidin-4-one
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(1 ,2,3,4- tetrahydroquinolin-8-yl)acetannide
- 2-[2-(8-chloro-2,3-dihydro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- N-(2-hydroxy-3-méthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(2-hydroxy-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-cyano-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-[2-hydroxy-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci- dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée.
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques
Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides. La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon
(NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes.
La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers.
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.
La présente invention a donc pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers, seuls ou en en association.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E et F tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après :
Figure imgf000062_0001
C1E D, F
dans lesquels R5 a la définition indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 2.
Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Partie expérimentale
La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0.
Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, Initiator™ 2.0, 400W max, 2450 MHz.
Les spectres de RMN 1H à 400 MHz et 1H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-
500 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-de (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K.
Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B :
Méthode A :
Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne :
ACQUITY BEH C18 1 ,7 μm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50
0C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1 ,2 min : 100 % de B ; 1 ,85 min : 100 % de B ; 1 ,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Méthode B :
Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 μm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 700C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Exemple 1 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamide
Etape 1 :
Figure imgf000063_0001
A une solution de 25 g de morpholine dans 400 ml_ d'éthanol chauffée à 95 0C sont ajoutés 168.5 ml_ de chlorhydrate de 3-éthoxy-3- iminopropanoate d'éthyle, puis 155 ml_ de N,N-diisopropyléthylamine dans 200 ml_ d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 95 0C pendant 30 heures puis laissé revenir à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritte puis lavé avec 100 mL d'éthanol, 2 fois 500 mL d'eau et enfin 500 mL d'éther éthylique. Le solide est séché sous vide pour donner 35 g de [4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 1 ,19 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 3,38 à 3,44 (m, 4 H); 3,56 (s, 2H); 3,61 (dd, J=4,0 et 5,7 Hz, 4 H); 4,12 (q, J=7,1
Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 11 ,69 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.48;
[M+H]+ : m/z 268 ; [M-H]- : m/z 266
Etape 2:
Figure imgf000064_0001
A une solution de 10 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1dans 300 ml_ de tétrahydrofuranne, est ajouté 18.7 ml_ de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé à l'acétate d'éthyle et rincé plusieurs fois à l'éther éthylique. Le solide obtenu est alors séché à l'évaporateur rotatif pour donner 8.7 g de [4-(morpholin- 4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,08 (s, 2 H); 3,38 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,61 (t,
J=4,6Hz, 4 H); 5,08 (s, 1 H); 13,16 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.29;
[M+H]+ : m/z 240 ; [M-H]- : m/z 238
Etape 2':
Figure imgf000064_0002
A une solution de 2 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1dans 75 ml_ de méthanol, est ajouté 7.5 ml_ d'eau et 197 mg d'hydroxyde de lithium. Après 48 heures d'agitation à température ambiante le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite.
On ajoute 50 ml_ d'eau. La phase aqueuse est alors lavée à l'acétate d'éthyle puis lyophilisée. On obtient 1.73 g de [4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de lithium sous forme de solide blanc, dont les caractéristiques sont similaires au produit de l'étape 2.
Etape 3 :
Figure imgf000065_0001
A une solution de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1dans 3 ml_ de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 370 mg de benzothazol-1 -yloxyths(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, 113 mg de 1 -hydroxybenzotriazole et 0.140 ml_ d'aniline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré et séché à l'évaporateur rotatif. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10, on obtient 161 mg du 2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-phénylacétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,38 à 3,44 (m, 4 H); 3,56 à 3,63 (m, 6 H);
5,20 (s, 1 H); 7,06 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,31 (t, J=8,6 Hz, 2 H); 7,56 (d, J=8,6 Hz, 2 H); 10,14 (s, 1 H); 11 ,64 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.55;
[M+H]+ : m/z 315 ; [M-H]- : m/z 313
Exemple 2 : Synthèse du N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000066_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 3 de l'exemple 1 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 , 595 mg de benzotriazol-1 - yloxyths(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate, 182 mg de 1 -hydroxybenzothazole et 0.235 ml_ de 4-fluoroaniline au lieu de l'aniline. On obtient 110 mg du N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,55 à 3,64 (m, 6 H);
5,20 (s, 1 H); 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H); 7,58 (dd, J=5,6 et 9,0 Hz, 2 H); 10,20 (s, 1 H); 11 ,65 (slarge, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2.86;
[M+H]+ : m/z 333 ; [M-H]- : m/z 331
Exemple 3 : Synthèse du N-(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000067_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'étape 3 de l'exemple 1à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de lithium obtenu à étape 2' de l'exemple 1 et 0.235 ml_ de 3-chlororoaniline au lieu de l'aniline. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant : dichlorométhane/méthanol/acétonitrile 90/5/5, on obtient 71 mg du N- (3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,42 (d, J=5,1 Hz, 4 H); 3,53 à 3,69 (m, 6 H);
5,20 (s,1 H); 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1 H); 7,34 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,42 (dt, J=1 ,3 et 7,8 Hz, 1 H);7,77 (t, J=2,1 Hz, 1 H); 10,34 (s large, 1 H); 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 0.68;
[M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347
Exemple 4 : Synthèse du N-[3-(diméthylamino)phényl]-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000067_0002
A une solution de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1dans 4 ml_ de N,N-diméthylfornnannide sont ajoutés 0.160 ml_ de pyridine, 240 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate et 400 mg de N,N-diméthyl-m- phénylènediamine. On agite à température ambiante pendant 1 nuit, puis le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'éther éthylique et séché à l'évaporateur rotatif. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en dépôt solide, éluant : dichlorométhane/méthanol 95/05, on obtient un solide que l'on reprend dans un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'éther éthylique. Le solide est filtré et séché. On obtient 30 mg de N-[3-(diméthylamino)phényl]-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :2,86 (s, 6 H); 3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,57 (s,
2 H);3,60 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 5,19 (s, 1 H); 6,44 (d, J=9,3 Hz, 1 H); 6,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H);7,01 (s, 1 H); 7,09(t, J=8,3 Hz, 1 H); 9,98 (s large, 1 H); 11 ,61 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) =0.40;
[M+H]+ : m/z 358 ; [M-H]- : m/z 356
Exemple 5 : Synthèse du N-(2,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000068_0001
A une solution de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 dans 2 ml_ de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 2.5 ml_ de pyridine, 233 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate et 400 mg de 2,4-difluoroaniline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 205 mg de N-(2,4- difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,43 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,66(s, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,01 à 7,13 (m, 1 H); 7,25 à 7,40 (m, 1
H); 7,83 (q, J=7,1 Hz, 1 H); 9,97 (s large, 1 H); 11 ,67 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349
Exemple 6 : Synthèse du N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000069_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 400 mg de 3,4- difluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 210 mg de
N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,54 à 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 7,27 (d, J=8,8 Hz,1 H); 7,39 (dt, J=9,0 et 10,6 Hz, 1 H); 7,64 à 7,79 (m, 1 H);10,38 (s, 1 H); 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.64;
[M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349
Exemple 7 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-(thiophèn-3-yl)acétamide
Figure imgf000070_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 400 mg de 3- aminothiophène chlorhydrate au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 252 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]-N-(thiophén-3-yl)acétamide sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,51 à 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 7,08 (d, J=5,6 Hz, 1 H); 7,35 à 7,56 (m, 2 H); 10,55 (s large, 1 H); 11 ,64 (s large,1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.52;
[M+H]+ : m/z 321 ; [M-H]- : m/z 319 Exemple 8 : Synthèse du N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000071_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 520 mg de 4-fluoro-3- méthoxyaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 262 mg de N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,56 à 3,62 (m, 6 H); 3,79 (s, 3H); 5,20 (s, 1 H); 7,02 à 7,09 (m, 1 H); 7,10 à 7,17 (m, 1 H); 7,47 (dd, J=2,4 et 8,1 Hz, 1 H); 10,20 (s, 1 H);11 ,64 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.60;
[M+H]+ : m/z 363 ; [M-H]- : m/z 361
Exemple 9 : Synthèse du N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000071_0002
Dans un tube micro-ondes, on introduit 300 mg de [4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1dans 1 ml_ de N1N- diméthylformamide, 623 mg de 2-fluoroaniline et 378 mg de tert- butylate de potassium. On ajoute ensuite 2 ml_ de N1N- diméthylformamide. Le tube est alors chauffé sous micro-ondes à 1500C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute 30 mL d'eau et 10 mL d'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 1 H30. Le précipité formé est filtré et rincé avec de l'acétate d'éthyle, de l'éther éthylique puis de l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché à l'évaporateur rotatif et on obtient ainsi 93 mg de N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-
2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,67(s, 2 H); 5,19 (s, 1 H); 7,12 à 7,20 (m, 2 H); 7,21 à 7,32 (m, 1 H); 7,81 à 7,98 (m,J=8,3 et 8,3 Hz, 1 H);10,00 (s large, 1 H); 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.56;
[M+H]+ : m/z 333 ; [M-H]- : m/z 331
Pureté : 94 %
Point de fusion (Kofler) : 279°C
Exemple 10 : Synthèse du N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000072_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 et 582 mg de 2-méthylaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 76 mg de N-(2-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :2,21 (s, 3 H); 3,43 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,55 à 3,67 (m, 6H); 5,18 (s, 1 H); 7,08 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,21 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,42 (d, J=7,8Hz, 1 H); 9,65 (s large, 1 H);
11 ,70 (s, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2.81 ;
[M+H]+ : m/z 329 ; [M-H]- : m/z 327
Point de fusion (Kofler) : 194°C
Exemple 11 : Synthèse du N-(2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000073_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple
1dans 2 mL de N,N-diméthylformamide, 637 mg de 2-méthoxyaniline au lieu de la 2-fluoroaniline et 300 mg de tert-butylate de potassium.
On ajoute 3 mL de N,N-diméthylformamide et le tube est chauffé sous micro-ondes à 1500C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute 15 ml_ d'eau et 5 ml_ d'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 2 heures. La phase aqueuse est extraite avec 5 ml_ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Après purification du solide obtenu sur plaque préparative (épaisseur : 2 mm), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes), on obtient ainsi 7 mg de N-(2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,43 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,59 à 3,65 (m, 4 H); 3,69 (s, 2H); 3,83 (s, 3 H); 5,20 (s, 1 H); 6,90 (ddd, J=2,2 et 6,5 et 8,2 Hz, 1 H); 6,99 à 7,13 (m ,2 H); 7,97 (d, J=8,6Hz, 1 H); 9,44 (s large, 1 H); 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 345 ; [M-H]- : m/z 343
Exemple 12 : Synthèse du N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin- 4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000074_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple
1 et 840 mg de 2,3-difluoroaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 83 mg de N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,42 (t, J=5,1 Hz, 4H); 3,61 (t, J=5.1 Hz, 4 H); 3,69 (s,2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,18 (t, J=7,0 Hz, 2 H); 7,69 (s large, 1 H); 10,24 (s large, 1 H);11 ,63 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.61 ;
[M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349
Point de fusion (Kofler) : 248°C
Exemple 13 : Synthèse du N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-
4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000075_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple
1 et 780 mg de 3,5-difluoroaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 133 mg de N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,56 à 3,65 (m, 6 H);
5,20 (s, 1 H); 6,92 (t, J=9,3 Hz, 1 H); 7,28 (dd, J=2,2 et 9,5 Hz, 2 H); 10,55 (s large, 1 H); 11 ,66(s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.66;
[M+H]+ : m/z 351 ; [M-H]- : m/z 349 Point de fusion (Kofler) > 2600C
Exemple 14 : Synthèse du N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000076_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 et 0.90 ml_ de 3-fluoroaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 160 mg de N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,42 (d, J=5,0 Hz, 4 H); 3,57 à 3,62 (m, 6 H); 5,20 (s,1 H); 6,89 (t, J=9,0 Hz, 1 H); 7,27 (d, J=7,5 Hz, 1 H); 7,31 à 7,40 (m, 1 H); 7,55 (d, J=12,1 Hz, 1 H); 10,38(s large, 1 H); 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 2.93;
[M+H]+ : m/z 333 ; [M-H]- : m/z 331
Exemple 15 : Synthèse du N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000076_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 et 1.193 g de 4-chloroaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 140 mg de N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,37 à 3,46 (m, J=4,9 Hz, 4 H); 3,51 à 3,66 (m, 6 H); 5,21 (s, 1 H); 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2 H); 7,60 (d, J=8,8 Hz, 2 H); 10,34 (s large, 1 H); 11 ,71 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.68;
[M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347
Exemple 16 : Synthèse du N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000077_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 et 1.254 ml_ de 3-méthoxyaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 56 mg de N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,55 à 3,63 (m, 6 H); 3,72 (s, 3H); 5,20 (s, 1 H); 6,64 (dd, J=2,4 et 8,1 Hz, 1 H); 7,08 (ddd, J=0,9 et 1 ,0 et 8.1 Hz, 1 H); 7,21 (t, J=8,3 Hz,1 H); 7,27 (s, 1 H); 10,14 (s large, 1 H); 11 ,63 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.58;
[M+H]+ : m/z 345 ; [M-H]- : m/z 343
Exemple 17 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(trifluorométhyl)phényl]acétamide
Figure imgf000078_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 et 0.705 ml_ de 3-(thfluorométhyl)aniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 228 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-
2-yl]-N-[3-(thfluorométhyl)phényl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,37 à 3,46 (m, 4 H); 3,54 à 3,66 (m, 6 H); 5,21 (slarge, 1 H); 7,42 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7,57 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,75 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,05 (s large, 1 H); 10,50 (s large, 1 H); 11 ,67 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 3.39;
[M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 381
Exemple 18 : Synthèse du N-(3-bromophényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000078_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 9 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1dans et 0.61 ml_ de 3-bromoaniline au lieu de la 2-fluoroaniline. On obtient 105 mg de N-(3-bromophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,37 à 3,46 (m, 4 H); 3,54 à 3,66 (m, 6 H); 5,20 (slarge, 1 H); 7,15 à 7,34 (m, 2 H); 7,47 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,91 (s large, 1 H); 10,33 (s large, 1 H); 11 ,66 (slarge, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.70;
[M+H]+ : m/z 395 ; [M-H]- : m/z 393
Exemple 19 : Synthèse du N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000079_0001
A une solution de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 224 mg de 3-(tert- butyl)aniline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 minutes puis on ajoute 442 mg chlorure de 4-(4,6- diméthoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)-4-méthylmorpholin-4-ium hydrate. On agite ainsi pendant 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 10 mL d'eau et 10 mL d'acétate d'éthyle.
On agite ensuite pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré. On obtient ainsi 235 mg de N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétannide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :1 ,26 (s, 9 H); 3,42 (t, J=4,8 Hz, 4 H); 3,53 à 3,64 (m, 6H); 5,20 (s, 1 H); 7,10 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,23 (t, J=8,1 Hz, 1
H); 7,41 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,58 (s large, 1 H); 10,09 (s large, 1 H); 11 ,65 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.83;
[M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369
Exemple 20 : Synthèse du 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle
Figure imgf000080_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 653 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 et 567 mg de 3-aminobenzoate de méthyle au lieu de la 3-
(tert-butyl)aniline. On obtient 400 mg de 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-
1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,41 (dd, J=4,8 et 5,3 Hz, 4 H); 3,53 à 3,68 (m, 6 H);3,85 (s large, 3 H); 5,21 (s large, 1 H); 7,47 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,66 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,24 (s, 1 H); 10,00 à 10,64 (m, 1 H); 11 ,67 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371
Pureté : 95 %
Exemple 21 : Synthèse du acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoïque
Figure imgf000081_0001
A une solution de 335 mg de 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle dans 25 mL de méthanol , on ajoute 1 ,8 ml_ de soude 2 M. Le mélange réactionnel est chauffé à 600C pendant 2h30, puis ilest concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans 50 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis acidifiée (pH=6) par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré puis lavé avec 20 mL d'eau, 5 mL d'acétate d'éthyle et enfin 20 mL d'éther éthylique. Le solide est séché sous vide et on obtient ainsi 175 mg d'acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)benzoïque sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,52 à 3,72 (m, 6 H); 5,21 (s, 1 H); 7,43 (t, J=7,9 Hz, 1 H); 7,64 (d, J=7,8 Hz,
1 H); 7,79 (ddd, J=1 ,5 et 1 ,6 et 8,2 Hz, 1 H); 8,19 (s, 1 H);10,36 (s, 1 H); 11 ,77 (s large, 1 H); 12,94 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.46;
[M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357 Exemple 22 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2-yl)phényl]acétamide
Figure imgf000082_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 653 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 en utilisant un mélange de 10 ml_ d'eau et 2 ml_ de tétrahydrofurane au lieu du méthanol et 270 mg d'isopropylaniline au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. On obtient 235 mg de 2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-[3-(propan-2- yl)phényl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :1 ,18 (d, J=6,8 Hz, 6 H); 2,84 (quin, J=6,9 Hz, 1 H);3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,54 à 3,65 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 6,94 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,22 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,38 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,45 (s,
1 H); 10,09 (s, 1 H); 11 ,64 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) =0.78;
[M+H]+ : m/z 357 ; [M-H]- : m/z 355
Exemple 23 : Synthèse du N-(3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000082_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 en utilisant un mélange de 1 ml_ d'eau et 9 ml_ d'éthanol au lieu du méthanol et, 214 mg de 3-méthyl-aniline au lieu de la 3-(tert- butyl)aniline. On obtient 196 mg de N-(3-méthylphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :2,27 (s, 3 H); 3,38 à 3,45 (m, 4 H); 3,54 à 3,64 (m, 6H); 5,20 (s, 1 H); 6,88 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1
H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,39 (s, 1 H);10,07 (s, 1 H); 11 ,65 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.63;
[M+H]+ : m/z 329 ; [M-H]- : m/z 327
Exemple 24 : Synthèse du N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000083_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 et 163 mg de 5-amino-2-fluorobenzonithle au lieu de la 3-
(tert-butyl)aniline. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient de l'éluant
CH2CI2/MeOH : 90/10 dans le dichlorométhane de 0% à 100%. On obtient 81 mg de N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyπmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide ambré dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,34 à 3,47 (m, 4 H); 3,53 à 3,67 (m, 6 H); 5,21 (s, 1 H); 7,51 (t, J=9,2 Hz, 1 H); 7,73 à 7,89 (m, 1 H); 8,07(dd, J=2,8 et 5,7 Hz, 1 H); 10,53 (s, 1 H); 11 ,68 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.60;
[M+H]+ : m/z 358 ; [M-H]- : m/z 356
Pureté : 95 %
Exemple 25 : Synthèse du N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000084_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 et 280 mg de 1 -Boc-6-amino-indazole au lieu de la 3-(tert- butyl)aniline. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et repris dans 13 mL de 1 ,4-dioxanne et 3 mL d'acide chlorhydrique 1 N, puis il est chauffé sous micro-ondes pendant 10 minutes à 1000C. Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et repris dans 30 mL d'eau puis on ajoute une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium afin d'obtenir un pH proche de 8. Le précipité formé est filtré et lavé avec de l'eau, de l'acétate d'éthyle et de l'éther éthylique. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient de l'éluant CH2CI2/MeOH : 70/30 dans le dichlorométhane de 0% à 100%, on obtient 20 mg de N-(1 H-indazol-6- yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,60 (dd, J=4,0 et 5,7 Hz, 4H); 3,64 (s, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,08 (dd, J=1 ,8 et 8,6 Hz,1 H);
7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 8,09 (s, 1 H); 10,32 (s large, 1 H); 11 ,67 (s large, 1 H); 12,88 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.45;
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353
Exemple 26 : Synthèse du N-(3-cyanophényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000085_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 en utilisant un mélange de 6 ml_ d'eau et 1 ml_ d'acétate d'éthyle au lieu du méthanol et, 118 mg de 3-aminobenzonitrile au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. On obtient 120 mg de N-(3-cyanophényl)-2- [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,41 (t, J=4,8 Hz, 4 H); 3,60 (dd, J=4,8 et 5,3 Hz, 4H); 3,63 (s, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 7,49 à 7,59 (m, 2 H); 7,78 (dt, J=2,3 et 6,8 Hz, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 10,51 (s large, 1 H); 11 ,69 (s large,
1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.55;
[M+H]+ : m/z 340 ; [M-H]- : m/z 338
Exemple 27 : Synthèse du N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(morpholin- 4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000086_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 en utilisant un mélange de 7 ml_ d'eau et 1.5 ml_ de tétrahydrofurane au lieu du méthanol et 134 mg de 2-amino-5- fluoropyridine au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. Après 1 H30 d'agitation à température ambiante, un précipité se forme. Le mélange réactionnel est filtré sur verre fritte. Le solide obtenu est lavé avec de l'eau, de l'acétate d'éthyle et de l'éther éthylique. On obtient 130 mg de N-(5- fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide sous forme de solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,36 à 3,46 (m, 4 H); 3,60 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,67 (s, 2H); 5,20 (s, 1 H); 7,75 (td, J=2.7 et 6,1 Hz, 1 H); 8,07 (dd,
J=9.4 et 4 Hz, 1 H); 8,33 (d, J= 2,7 Hz, 1 H);10,80 (s, 1 H); 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 2.67;
[M+H]+ : m/z 334 ; [M-H]- : m/z 332 Exemple 28 : Synthèse du N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000087_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 240 mg de 4-fluoro-3- méthylaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 204 mg de N- (4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :2,20 (d, J=1 ,2 Hz, 3 H); 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,55 à3,63 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 7,07 (t, J=9,2 Hz, 1 H); 7,33 à 7,41 (m, 1 H); 7,46 (dd, J=2,7 et 6,8 Hz, 1 H);10,13 (s, 1 H); 11 ,63 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.66;
[M+H]+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345
Exemple 29 : Synthèse du N -(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000087_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium et 278 mg de 3-chloro-4- fluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 218 mg de N- (3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,56 à 3,63 (m, 6 H);
5,20 (s, 1 H); 7,38 (t, J=8,8 Hz, 1 H); 7,41 à 7,50 (m, 1 H); 7,88 (dd, J=2,7 et 6,8 Hz, 1 H);10,38 (s, 1 H); 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométhe de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.70;
[M+H]+ : m/z 367 ; [M-H]- : m/z 365
Exemple 30 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-(pyridin-3-yl)acétamide
Figure imgf000088_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 427 mg de 3-aminopyhdine au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 168 mg de 2-[4-(morpholin- 4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(pyhdin-3-yl)acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,39 à 3,46 (m, 4 H); 3,56 à 3,66 (m, 6 H);
5,20 (slarge, 1 H); 7,35 (s large, 1 H); 8,00 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,28 (s large, 1 H); 8,71 (s large, 1 H); 10,37 (slarge, 1 H); 11 ,67 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) =0.25;
[M+H]+ : m/z 316 ; [M-H]- : m/z 314 Exemple 31 : Synthèse du N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000089_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 et 278 mg de 4-fluoro-2-méthylaniline au lieu de la 2,4- difluoroaniline. On obtient 92 mg de N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4-
(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :2,21 (s, 3 H); 3,44 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,57 à 3,66 (m, 6H); 5,19 (s, 1 H); 6,99 (td, J=3,2 et 8,6 Hz, 1 H); 7,08 (dd, J=3,1 et 9,7 Hz, 1 H); 7,36 (dd, J=5,6 et 8,6 Hz,1 H); 9,56 (s large, 1 H); 11 ,67 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.59;
[M+H]+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345
Exemple 32 : Synthèse du N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000089_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 418 mg de 3-aminophenol au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 210 mg de N-(3- hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,37 à 3,47 (m, 4 H); 3,51 à 3,63 (m, 6 H);
5,20 (s, 1 H); 6,45 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 6,93 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,07 (t, J=8,6 Hz, 1 H); 7,12 (s large, 1 H); 9,36 (s large, 1 H); 10,00 (s large, 1 H); 11 ,63 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.43;
[M+H]+ : m/z 331 ; [M-H]- : m/z 329
Exemple 33 : Synthèse de N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000090_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 19 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 en utilisant un mélange de 7 ml_ d'eau et 1.5 ml_ de tétrahydrofurane au lieu du méthanol et 190 mg de 3-bromo-4- fluoroaniline au lieu de la 3-(tert-butyl)aniline. On obtient 266 mg de N-
(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,55 à 3,65 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 7,34 (t, J=8,8 Hz, 1 H); 7,44 à 7,53 (m, 1 H); 8,00 (dd,
J=2,2 et 6,1 Hz, 1 H); 10,35 (s large, 1 H); 11 ,67 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 3.30
[M+H]+ : m/z 411 ; [M-H]- : m/z 409
Exemple 34 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-(3,4,5-trifluorophényl)acétamide
Figure imgf000091_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 113 mg de 3,4,5- trifluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 33 mg de 2-
[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-(3,4,5- trifluorophényl)acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,41 (dd, J=4,8 et 5,3 Hz, 4 H); 3,54 à 3,66 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 7,46 (dd, J=6,5 et 10,1 Hz, 2 H); 10,55 (s, 1 H); 11 ,64 (s, 1 H)
Exemple 35 : Synthèse du N-[4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)phényl]- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000091_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 525 mg de (5-amino-2- fluorophényl)méthanol au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 218 mg de N-[4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyπmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,42 (d, J=4,9 Hz, 4 H); 3,55 à 3,64 (m, 6 H); 4,51 (d,J=6,1 Hz, 2 H); 5,20 (s large, 1 H); 5,27 (t, J=6,0 Hz, 1 H); 7,08 (t, J=9,4 Hz, 1 H); 7,46 à 7,54 (m, 1 H);7,63 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 10,18
(s large, 1 H); 11 ,64 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.46
[M+H]+ : m/z 363 ; [M-H]- : m/z 361
Point de fusion (Kofler) > 2600C
Exemple 36 : Synthèse du N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000092_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium et 395 mg de 3-cyclopropyleaniline (préparée selon Wallace et al. dans Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987) au lieu de la 2,4- difluoroaniline. On obtient 225 mg de N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-
(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :0,50 à 0,68 (m, J=2,0 et 4,9 Hz, 2 H); 0,88 à
1 ,02 (m, 2H); 1 ,79 à 1 ,94 (m, J=4,4 et 4,4 Hz, 1 H); 3,42 (t, J=5,1 Hz, 4
H); 3,51 à 3,68 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 6,80 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,17 (t,
J=7,8 Hz, 1 H); 7,26 à 7,36 (m, 2 H); 10,06 (s large, 1 H); 11 ,63 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) =0.72
[M+H]+ : m/z 353 ; [M-H]- : m/z 355
Point de fusion (Kofler) = 246°C
Exemple 37 : Synthèse du N-(2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000093_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 278 mg de 2-aminophénol au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 370 mg de N-(2- hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,45 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,59 à 3,65 (m, 4 H);
3,69 (s, 2H); 5,21 (s, 1 H); 6,76 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 6,87 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 6,92 (t, J=8,5 Hz, 1 H); 7,86 (d, J=7,3Hz, 1 H); 9,46 (s large, 1 H); 9,82 (s large, 1 H); 11 ,63 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 2.58;
[M+H]+ : m/z 331 ; [M-H]- : m/z 329
Point de fusion (Kofler) > 2600C
Exemple 38 : Synthèse du N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000094_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 520 mg de 3- (difluorométhoxy)aniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient
135 mg de N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,36 à 3,48 (m, 4 H); 3,54 à 3,65 (m, 6 H); 5,20 (slarge, 1 H); 6,88 (s large, 2 H); 7,17 (t, J=69,0 Hz, 1
H); 7,36 (s, 1 H); 7,48 à 7,57 (m, 1 H); 10,34 (s large,1 H); 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.67;
[M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379
Exemple 39 : Synthèse du N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]propanamide
Figure imgf000094_0002
Etape 1 :
Figure imgf000095_0001
A une solution de 535 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1dans 9 ml_ de N,N-diméthylformamide sous argon sont ajoutés 88 mg d'hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 5 minutes à température ambiante, puis une solution de 655 mg de di- tert-butyl-dicarbonate dans 2 ml_ de N,N-diméthylformamide est ajoutée. Après 1 nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute 10 ml_ d'eau puis une solution d'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à obtention d'un pH proche de 6. On extrait à l'acétate d'éthyle et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 735 mg de [4-({[(2-méthylpropan-2- yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyhmidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme d'une huile jaune.
Etape 2 :
Figure imgf000095_0002
A une solution de 700 mg de [4-({[(2-méthylpropan-2- yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyhmidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 8 ml_ de N,N-diméthylformamide sous argon sont ajoutés 84 mg d'hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 15 minutes à 00C. On ajoute alors 0.130 ml_ de d'iodure de méthane et agite à température ambiante pendant 1 nuit. On ajoute 0.5 ml_ d'eau et le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient d'éluant heptane/acétate d'éthyle de 0% à 50% puis avec l'acétate d'éthyle à 100%. On obtient 150 mg de 2-[4-({[(2- méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-2- yl]propanoate d'éthyle sous forme d'une huile incolore.
Etape 3 :
Figure imgf000096_0001
A une solution de 145 mg de 2-[4-({[(2-méthylpropan-2- yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyhmidin-2-yl]propanoate d'éthyle dans 5 ml_ de tétrahydrofurane, est ajouté 0.190 ml_ de soude 1 M. Après 1 nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. On obtient 100 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]propanoate de sodium sous forme de solide utilisé tel quel à l'étape d'après.
Etape 4 :
Figure imgf000096_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 100 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]propanoate de sodium et 195 mg de 4-fluoro-3- méthoxyaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 30 mg de N- (4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]propanannide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 1 ,44 (d, J=7,1 Hz, 3 H); 3,36 à 3,47 (m, 4 H); 3,50 à3,65 (m, 4 H); 3,71 (q, J=6,8 Hz, 1 H); 3,79 (s, 3
H); 5,19 (s large, 1 H); 7,01 à 7,18(m, 2 H); 7,47 (dd,J=2,0 et 7,8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H); 11 ,55 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.65
[M+H]+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375
Exemple 40 : Synthèse du N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(morpholin- 4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000097_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 242 mg de 2,3- diméthylaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 190 mg de N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :2,08 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H); 3,41 à 3,47 (m, 4 H); 3,58à 3,65 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 6,99 à 7,08 (m, 2 H); 7,13 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 9,57 (s, 1 H); 11 ,67 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.62 [M+H]+ : m/z 343 ; [M-H]- : m/z 341
Exemple 41 : Synthèse du N-(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000098_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 250 mg de 2-fluoro-3- méthylaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 208 mg de N- (2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :2,24 (s large, 3 H); 3,37 à 3,48 (m, 4 H); 3,56 à 3,72(m, 6 H); 5,20 (s large, 1 H); 6,97 à 7,08 (m, 2 H); 7,71 (s large, 1 H); 9,89 (s large, 1 H); 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.65
[M+H]+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345
Exemple 42 : Synthèse du N-(1,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000098_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétate de sodium et 268 mg de 1 ,3-benzoxazol- 4-amine au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 193 mg de N-(1 ,3- benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide sous forme de solide écru dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,43 à 3,48 (m, 4 H); 3,62 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,80 (s, 2H); 5,21 (s, 1 H); 7,36 à 7,42 (m, 1 H); 7,49 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,78 (s, 1 H); 10,44(s large, 1 H); 11 ,73 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.55
[M+H]+ : m/z 356 ; [M-H]- : m/z 354
Exemple 43 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(trifluorométhoxy)phényl]acétamide
Figure imgf000099_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 270 mg de 3- (thfluorométhoxy)aniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 230 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-[3-
(thfluorométhoxy)phényl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,37 à 3,44 (m, 4 H); 3,54 à 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 7,05 (d, J=6,6 Hz, 1 H); 7,41 à 7,48 (m, 2 H); 7,74 (s, 1 H); 10,45 (s large, 1 H); 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0.78;
[M+H]+ : m/z 399 ; [M-H]- : m/z 397
Exemple 44 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2-yloxy)phényl]acétamide
Figure imgf000100_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 572 mg de 3- isopropoxyaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 228 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-
2-yloxy)phényl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,35 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,56 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 4,25(s, 2 H); 5,25 (s large, 1 H); 7,31 à 7,40 (m, 2 H); 7,62 à 7,74 (m, 2 H); 11 ,92 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0.60;
[M+H]+ : m/z 313 ; [M-H]- : m/z 311
Exemple 45 : Synthèse du N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000100_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 460 mg de 4-fluoro-2- méthoxyaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 245 mg de N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,43 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,67 (s, 2 H) ; 3,85 (s,3 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,74 (dt, J=2,8 et 8,6 Hz, 1 H) ; 6,98 (dd, J=2,8 et 10,9 Hz, 1 H) ;7,88 (dd, J=6,7 et8,6 Hz, 1 H); 9,44 (s, 1 H) ;
11 ,67 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ;
[M+H]+ : m/z 363 ; [M-H]- : m/z 361
Exemple 46 : Synthèse du {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)phényl]éthyl}carbamate de 2- méthylpropan-2-yle
Figure imgf000101_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 930 mg de [2-(3- aminophényl)éthyl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle au lieu de la
2,4-difluoroaniline. On obtient 285 mg de {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétyl}amino)phényl]éthyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1 H :1 ,36 (s, 9 H) ; 2,61 à 2,68 (m, 2 H) ; 3,04 à 3,14 (m,2 H) ; 3,41 m, 4 H) ; 3,56 à 3,63 (m, 6 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,84 (t large, J=6,7 Hz, 1 H) ; 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,36 à 7,44 (m, 2 H) ; 10,09 (s large, 1 H) ; 11 ,63 (s large,1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ;
[M+H]+ : m/z 458 ; [M-H]- : m/z 456
Point de fusion = 194 0C
Exemple 47 : Synthèse du N-[4-fluoro-3-(trifluorométhyl)phényl]-2- [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000102_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 358 mg de 4-fluoro-3- (trifluorométhylaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 222 mg de N-[4-fluoro-3-(thfluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,39 à 3,42 (m, 4 H) ; 3,57 à 3,61 (m, 4 H) ; 3,62 (s,2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,49 (t, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,75 à 7,83 (m, 1
H) ; 8,06 (dd, J=2,4 et6,4 Hz, 1 H) ; 10,53 (s large, 1 H) ; 11 ,68 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ;
[M+H]+ : m/z 401 ; [M-H]- : m/z 399
Exemple 48 : Synthèse du N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000103_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 201 mg de 3- aminophénylacétylène au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 190 mg de N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,39 à 3,44 (m, 4 H) ; 3,58 à 3,64 (m, 6 H) ; 4,16 (s,1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,33 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J=7,8Hz, 1 H) ; 7,75 (s, 1 H) ; 10,27 (s, 1 H) ; 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,64 ;
[M+H]+ : m/z 339 ; [M-H]- : m/z 337
Exemple 49 : Synthèse du N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000104_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 354 mg de 3- (cyclopentyloxy)aniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 269 mg de N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :1 ,50 à 1 ,75 (m, 6 H) ; 1 ,83 à 1 ,96 (m, 2 H) ; 3,39 à3,44 (m, 4 H) ; 3,54 à 3,63 (m, 6 H) ; 4,73 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H)
; 6,60 (dd, J=2,0 et8,3 Hz, 1 H) ; 7,03 (dlarge, J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,18 (t,
J=8,3 Hz, 1 H) ; 7,26 (t, J=2,2 Hz, 1 H) ; 10,10 (s, 1 H) ; 11 ,64 (s large,
1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,84 ;
[M+H]+ : m/z 399 ; [M-H]- : m/z 397
Exemple 50 : Synthèse du N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
(VAC. SON4.056.1 )
Figure imgf000104_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétate de sodium et 815 mg de 2-amino-5- fluorophénol au lieu de la 2,4-difluoroaniline. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant : CH2CI2/MeOH 95/5, on obtient 149 mg de N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide gris dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,41 à 3,47 (m, 4 H) ; 3,59 à 3,64 (m, 4 H) ; 3,67 (s, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,58 (dt, J=2,8 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,66 (dd, J=2,8 et 10,4 Hz, 1 H) ; 7,80 (dd, J=6,4 et 8,8 Hz, 1 H) ; 8,66 à 12,13 (m étalé, 3 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,74
[M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347
Exemple 51 : Synthèse du 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
(VAC. PSB2.078.6)
Figure imgf000105_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 238 mg de indoline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 230 mg de 2-[2-(2,3-dihydro-1 H- indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyhmidin-4(3H)-one sous forme de solide rosé pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1 H :3,17 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 4,14 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,01 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,25 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 11 ,61 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,64
[M+H]+ : m/z 341 ; [M-H]- : m/z 339
Exemple 52: Synthèse du N-(3-cyclopropyle-4-fluorophényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
(VAC. PSB2.078.11 )
Figure imgf000106_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 302 mg de 3-cyclopropyle- 4-fluoroaniline (préparé selon la demande de brevet US 2007/0185058.) au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 225 mg de N-(3-cyclopropyle-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :0,62 (m, 2 H) ; 0,99 (m, 2 H) ; 1 ,97 à 2,09 (m, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,56 (s, 2 H) ; 3,58 à 3,63 (m, 4 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,07 (t, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,18 (dd, J=2,3 et 7,0 Hz, 1 H) ; 7,30 à 7,37 (m, 1 H) ; 10,11 (s, 1 H) ; 11 ,63 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,75
[M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371
Exemple 53 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3,4-trifluorophényl)acétamide
(VAC. PSB2.078.12)
Figure imgf000107_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 294 mg de 2,3,4- trifluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 195 mg de 2- [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3,4- thfluorophényl)acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H :3,43 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,67 (s, 2 H) ; 5,20(s, 1 H) ; 7,24 à 7,35 (m, 1 H) ; 7,56 à 7,67 (m, 1 H) ; 10,18 (s large, 1 H) ; 1 1 ,67 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,65
[M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367
Exemple 54 : Synthèse du N-[4-fluoro-3-(trifluorométhoxy)phényl]- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000108_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 270 mg de 4-fluoro-3- (thfluorométhoxy)aniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient
270 mg de N-[4-fluoro-3-(thfluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,37 à 3,44 (m, 4 H) ; 3,55 à 3,65 (m, 6 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,40 à 7,59 (m, 2 H) ; 7,90 (d large, J=6,8 Hz, 1 H) ; 10,48 (s large, 1 H) ; 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,80
[M+H]+ : m/z 417 ; [M-H]- : m/z 415
Exemple 55 : Synthèse du N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000108_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 294 mg de 2-(3- aminophénoxy)-éthanol au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 180 mg de N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
Pour ce lot, nous observons des signaux larges avec : 3,42 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 6 H) ; 3,70 (m, 2 H) ; 3,93 (m, 2 H) ; 4,82 (m, 1 H) ; 5,20
(s, 1 H) ; 6,64 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,07 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,15 à 7,23 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,28 (s, 1 H) ; 10,12 (s, 1 H) ; 11 ,65 (s, 1 H)
Spectrométrie de Masse: méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,46
[M+H]+ : m/z 375 ; [M-H]- : m/z 373
Exemple 56 : Synthèse du N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000109_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 268 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 324 mg de 3-iodoaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 345 mg de N-(3-iodophényl)-2- [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,41 (m, 4 H) ; 3,58 à 3,64 (m, 6 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,12 (t, J=8,l Hz, 1 H) ; 7,42 (d, J=8,l Hz, 1 H) ; 7,50 (d, J=8,l Hz, 1 H) ; 8,06 (s, 1 H) ; 10,26 (s large, 1 H) ; 11,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,41
[M+H]+ : m/z 441 ; [M-H]- : m/z 439 Exemple 57 : Synthèse du 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle
Figure imgf000110_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 466 mg de 5-amino-2- fluorobenzoate de méthyle au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 625 mg de 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin- 2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz) :
3,41 (m, 4 H) ; 3,57 à 3,62 (m, 6 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,32 (dd, J=9,0 et 10,6 Hz, 1 H) ; 7,79 (ddd, J=2,9 et 4,1 et 9,0 Hz, 1 H) ; 8,15 (dd, J=2,9 et 6,4 Hz, 1 H) ; 10,40 (s, 1 H) ; 11,67 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,59
[M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389
Exemple 58 : Synthèse du N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000110_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 540 mg de 3-éthoxyaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 235 mg de N-(3- éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
1,31 (t, J=I fi Hz, 3 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,55 à 3,64 (m, 6 H) ; 3,98 (q, J=I fi Hz, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,62 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,06 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,19 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,26 (s large, 1 H) ; 10,12 (s large, 1 H) ; 11,64 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,66
[M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357
Exemple 59 : Synthèse du N-(2,4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000111_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 318 mg de 2,4-difluoro-3- méthoxyaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 255 mg de N-(2,4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,43 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,66 (s, 2 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,11 (ddd, J=2,l et 9,0 et 10,9 Hz, 1 H) ; 7,50 (dt, J=5,5 et 9,0 Hz, 1 H) ;
10,00 (s, 1 H) ; 11,65 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B Temps de rétention Tr (min) = 3,01
[M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379
Exemple 60 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,4,5-trifluorophényl)acétamide
Figure imgf000112_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 294 mg de 2,4,5- trifluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 230 mg de 2- [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-(2,4,5- thfluorophényl)acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,42 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,69 (s, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,65 (dt, J=7,6 et 10,8 Hz, 1 H); 8,01 (td, J=8,0 et 12,3 Hz, 1 H) ; 10,18 (s large, 1 H) ;
11,67 (s large, I H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,10
[M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367
Exemple 61 : Synthèse du N-(3,5-dichloro-4-fluorophényl)-2-[4-
(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000112_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 360 mg de 3,5-dichloro-4- fluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 259 mg de N- (3,5-dichloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,41 (m, 4 H) ; 3,56 à 3,64 (m, 6 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,74 (d, J=6,l Hz, 2 H) ; 10,50 (s large, 1 H) ; 11,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,82
[M+H]+ : m/z 401 ; [M-H]- : m/z 399
Exemple 62 : Synthèse du 2-[2-(2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4- yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000113_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 260 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 270 mg de 3,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazine au lieu de la 2,4-difluoroaniline. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant CH2CI2/MeOH 95/05, on obtient 150 mg de 2-[2-(2,3-dihydro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-yl)-2- oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyhmidin-4(3H)-one sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz): 3,36 à 3,45 (m, 4 H) ; 3,52 à 3,70 (m, 4 H) ; 3,81 à 3,95 (m, 4 H) ; 4,30 (m, 2 H) ; 5,18 (s, 1 H) ; 6,81 à 6,95 (m, 2 H) ; 6,99 à 7,16 (m, 1 H) ; 7,22 à 8,18 (m, 1 H) ; 11,59 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,62
[M+H]+ : m/z 357 ; [M-H]- : m/z 355
Exemple 63 : Synthèse du N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000114_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 510 mg de 4-fluoro-3- nitroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 339 mg de N-(4- fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-
2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,41 (m, 4 H) ; 3,58 à 3,62 (m, 4 H) ; 3,64 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,56 (dd, J=9,0 et 11 ,2 Hz, 1 H) ; 7,83 à 7,88 (ddd, J=2,9 et 4,0 et 9,0
Hz, 1 H) ; 8,47 (dd, J=2,9 et 6,8 Hz, 1 H) ; 10,63 (s large, 1 H) ; 11 ,69
(s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,63
[M+H]+ : m/z 378 ; [M-H]- : m/z 376 Exemple 64 : Synthèse de l'acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoïque
Figure imgf000115_0001
A une solution de 310 mg de 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyhnnidin-2-yl]acétyl}annino)benzoate de méthyle préparé à l'exemple 57 dans 7 ml_ de méthanol sont ajoutés 0.4 ml_ de soude 2M. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on ajoute de nouveau 0.4 ml_ de soude 2M et porte au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'eau.
La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle puis, acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N (pH = 5). On filtre l'insoluble. Le filtrat est concentré sous pression réduite puis, repris par de l'eau et quelques gouttes d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré, rincé à l'éther de pétrole et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 52 mg de l'acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétyl}amino)benzoïque sous forme de solide rosé pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) :
3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (t, J=4,9 Hz, 6 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,24 (t, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,75 (m, 1 H) ; 8,06 (m, 1 H) ; 10,34 (s large, 1 H) ; 11 ,67 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,46
[M+H]+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375 Exemple 65 : Synthèse du N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000116_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 1 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 466 mg de 2-amino-4- fluorophénol au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 795 mg de 2 N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,44 (m, 4 H) ; 3,59 à 3,65 (m, 4 H) ; 3,72 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,70 à 6,78 (m, 1 H) ; 6,81 à 6,87 (m, 1 H) ; 7,85 (dd, J=3,0 et 10,8 Hz, 1 H) ; 9,10 à 10,09 (m étalé, 1 H) ; 10,64 à 11 ,96 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,55
[M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347
Exemple 66 : Synthèse du N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000116_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 260 mg de 2-bromo-4- fluoroaniline au lieu de la 2,4-difluoroaniline. On obtient 310 mg de N- (2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
Pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 3,44 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,65 (s, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,22 à 7,32 (m, 1 H) ; 7,58 à 7,67 (m, 2 H) ; 9,73 (s, 1 H) ; 11 ,68 (s, 1 H)
Spectrométhe de Masse: méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,65
[M+H]+ : m/z 411 ; [M-H]- : m/z 409
Exemple 67 : Synthèse du N-(4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Etape 1 :
Figure imgf000117_0001
A une solution de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple
1 préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 dans 1.5 ml_ de dioxanne, 330 mg de carbonate de potassium et 150 ml_ d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 40 0C pendant 16 puis refroidi à température ambiante. La suspension est filtrée sur verre fritte puis rincée avec du dioxanne et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (98/01/01 , 96/02/02 puis, 90/05/05 VA/A/). On obtient 200 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,53
[M+H]+ : m/z 282 ; [M-H]- : m/z 280
Etape 2:
Figure imgf000118_0001
A une soluiton de 190 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 67 dans 10 mL de toluène sont ajoutés 0.135 ml_ de 4- fluoroaniline et 0.670 mL d'une solution de triméthylaluminium 2M goutte à goutte. Après agitation pendant 30 minutes à température ambiante, on ajoute 10 mL de toluène. Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est coulé sur de l'eau et on ajoute une solution de phosphate de potassium 1 M. Le précipité est filtré sur verre fritte puis rincé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est alors lavé avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est extraite puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte et concentrée sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélande de dichlorométhane et de méthanol (95/05, VA/) on obtient 20 mg de N-(4-fluorophényl)-2-[1 - méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz): 3,34 (s, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,90 (s, 2 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 7,15 (t, J=9,0 Hz, 2 H) ; 7,57 (dd, J=5,l et 9,0 Hz, 2 H) ; 10,25 (s, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,62
[M+H]+ : m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345
Exemple 68 : Synthèse du N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1- méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
Etape 1 :
Figure imgf000119_0001
A une solution de 1.62 g de [1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 67, dans 20 ml_ de tétrahydrofurane, sont ajoutés 2.88 ml_ de soude 2M. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé à l'acétate d'éthyle et rincé plusieurs fois à l'éther éthylique. Le solide obtenu est alors séché à l'évaporateur rotatif. On obtient 730 mg de [1 - méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 1 ,67
[M+H]+ : m/z 254 ; [M-H]- : m/z 252
Etape 2 :
Figure imgf000120_0001
A une solution de 200 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyhnnidin-2-yl]acétate de sodium dans 2.5 ml_ de N1N- diméthylfornnannide sont ajoutés 120 ml_ de pyridine, 182 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 210 mg de
3-chloro-4-fluoroaniline. On agite à température ambiante pendant 1 nuit, puis le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau, puis on extrait à l'acétate d'éthyle, lave de nouveau avec de l'eau et concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé avec de l'acétate d'éthyle, puis rincé avec de l'éther éthylique. On obtient 76 mg de N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin- 4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide parme dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,34 (s, 3 H) ; 3,37 à 3,42 (m, 4 H) ; 3,55 à 3,60 (m, 4 H); 3,91 (s, 2 H)
; 5,36 (s, 1 H) ; 7,38 (t, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,41 à 7,47 (m, 1 H) ; 7,87 (dd, J=2,4 et 6,8 Hz, I H) ; 10,42 (s, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,75
[M+H]+ : m/z 381 ; [M-H]- : m/z 379
Point de fusion (Kofler) : 248°C
Exemple 69 : Synthèse du N-(3-bromophényl)-2-[1-méthyl-4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000121_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 200 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium et de 257 mg de 3- bromoaniline. On obtient 51 mg de N-(3-bromophényl)-2-[1 -méthyl-4-
(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,34 (s, 3 H) ; 3,37 à 3,42 (m, 4 H) ; 3,58 ( m, 4 H) ; 3,92 (s, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,19 à 7,33 (m, 2 H) ; 7,45 (m, 1 H) ; 7,91 (s large, 1 H) ; 10,37
(s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,75
[M+H]+ : m/z 407 ; [M-H]- : m/z 405
Point de fusion (Kofler) : 266°C
Exemple 70 : Synthèse de 2-[1-éthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-(4-fluorophényl)acétamide
Etape 1 :
Figure imgf000121_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 67 à partir de 600 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple
1 et 0.23 ml_ iodure d'éthyle au lieu du iodure de méthyle ainsi qu'en remplaçant le carbonate de potassium par le carbonate de césium.
Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant:
CH2CI2/ CH3CN/ MeOH, 96/02/02, on obtient 190 mg de [1 -éthyl-4-
(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométhe de Masse: méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,59 ;
[M+H]+ : m/z 296 ; [M-H]- : m/z 294
Pureté : 86 %
Etape 2:
Figure imgf000122_0001
A une solution de 0.13 ml_ de 4-fluoroaniline dans 4 ml_ de toluène sont ajoutés successivement goutte à goutte 0.640 ml_ d'une solution de triméthylaluminium 2M dans le toluène, puis après 40 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de 190 mg de [1 -éthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate d'éthyle dans 6 ml_ de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à 800C pendant 4 heures, refroidit à l'aide d'un bain de glace et coulé sur de l'eau. Une solution 1 M de phosphate de potassium et de l'acétate d'éthyle sont ensuite ajoutés, la phase organique est extraite, lavée de nouveau avec une solution 1 M de phosphate de potassium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et enfin concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant: CH2CI2/ CH3CN/ MeOH, 98/01/01 puis, 96/02/02, on obtient 60 mg de 2-[1 -éthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-(4-fluorophényl)acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
1 ,16 (t, J=7,1 Hz, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,88 (s, 2 H) ; 3,91 (q, J=7,1 Hz, 2 H) ; 5,33 (s, 1 H) ; 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H) ; 7,57 (dd, J=5,0 et 8,9 Hz, 2 H) ; 10,26 (s, 1 H)
Spectrométhe de Masse: méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,66
[M+H]+ : m/z 361 ; [M-H]- : m/z 359
Point de fusion (Kofler) : 238°C
Exemple 71 : Synthèse de N-(1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000123_0001
Etape 1 :
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 445 mg de 4-amino-1 H- indole-1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle au lieu du 2,4- difluoroaniline. On obtient 500 mg de 4-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)-1 H-indole-1 -carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle sous forme de solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométhe de Masse: méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,88
[M+H]+ : m/z 454 ; [M-H]- : m/z 452 Etape 2 :
Figure imgf000124_0001
A une solution de 200 mg de 4-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}annino)-1 H-indole-1 -carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle dans 8 ml_ de dichlorométhane sont ajoutés goutte à goutte 0.940 ml_ d'acide trifluoroacétique. Après 3 jours d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, repris par du toluène et concentré sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant: CH2CI2/MeOH, 90/10, on obtient 48 mg de N-(1 H-indol-4-yl)-2-
[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,43 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,68 (s large, 1 H) ; 7,01 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,16 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,30 (t,
J=2,4 Hz, 1 H) ; 7,55 (d, J=7,9 Hz, 1 H) ; 9,80 (s large, 1 H) ; 11 ,11 (s large, 1 H) ; 11 ,67 (m étalé, 1 H)
Spectrométhe de Masse: méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,48
[M+H]+ : m/z 354 ; [M-H]- : m/z 352
Exemple 72 : Synthèse de N-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]butanamide Etape 1 :
Figure imgf000125_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 67 à partir de 600 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 et 0.29 ml_ 2-iodopropane au lieu du iodure de méthyle ainsi qu'en remplaçant le carbonate de potassium par le carbonate de césium. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant: CH2Cb/ CH3CN/ MeOH, 90/05/05, on obtient 20 mg de 3-méthyl-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]butanoate d'éthyle sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectrométhe de Masse: méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,70
[M+H]+ : m/z 310 ; [M-H]- : m/z 308
Etape 2:
Figure imgf000125_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 70 à partir de 0.023 mL de 4-fluoroaniline et 36 mg de 3- méthyl-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]butanoate d'éthyle au lieu du [1 -éthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate d'éthyle. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant: CH2CI2/ CH3CN/ MeOH, 94/03/03, on obtient 15 mg de N-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhnnidin-2-yl]butanannide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
0,87 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ; 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3 H) ;2,53 à 2,57 (m,
1 H) ; 3,24 (d, J=10,3 Hz, 1 H) ; 3,42 à 3,47 (m, 4 H) ; 3,59 à 3,65 (m, 4 H) ; 5,21 (s, 1 H) ;7,15 (t, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,59 (dd, J=5,1 et 8,8 Hz, 2 H) ; 10,09 (s large, 1 H) ; 11 ,30 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse: méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,76
[M+H]+ : m/z 375 ; [M-H]- : m/z 373
Point de fusion (Kofler) : 266°C
Exemple 73 : Synthèse de N-[4-fluoro-3-(méthoxyméthyl)phényl]- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000126_0001
Etape 1 :
Dans un ballon, on introduit 374 mg d'hydrure de sodium à 60% dans 10 ml_ de tétrahydrofurane, 1 g de (5-amino-2- fluorophényl)méthanol et 0.441 ml_ de iodure de méthyle. Après une heure d'agitation à température ambiante, on ajoute une solution de chlorure de sodium et de l'éther diéthylique. La phase organique est extraite puis lavée avec de l'eau jusqu'à pH = 7. Elle est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à pression réduite. On obtient 900 mg de 4-fluoro-3-(méthoxyméthyl)aniline sous forme d'huile noire utilisée tel quel dans I 'étape suivante.
Etape 2:
Figure imgf000127_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 900 mg de 4-fluoro-3- (méthoxyméthyl)aniline préparé précédemment au lieu du 2,4- difluoroaniline. On obtient 168 mg de N-[4-fluoro-3- (méthoxyméthyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,31 (s partiellement masqué, 3 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 6 H) ; 4,43 (s, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,14 (t, J=9,3 Hz, 1 H) ; 7,51 (m, 1 H) ; 7,63 (m, 1 H) ; 10,21 (s large, 1 H) ; 11 ,63 (s large, 1 H)
Spectrométhe de Masse: méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,60
[M+H]+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375
Point de fusion (Kofler) : 2200C
Exemple 74: Synthèse de N-(4-fluoro-3-iodophenyl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000127_0002
Etape 1 :
A une suspension de 1 g de limaille de fer dans 10 ml_ d'éthanol, 5 ml_ d'eau et 250.4 mg de chlorure d'ammonium, porté au reflux est ajouté 1 g de 4-fluoro-3-nitrobenzène solubilisé dans 5 ml_ d'éthanol. Après 1 heure de chauffage au reflux, le mélange réactionnel est filtré et les extraits organiques sont évaporés. Le résidu d'évaporation est repris dans un mélange d'eau et de dichlorométhane. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois du dichlorométhane. Les extraits organiques sont regroupés, sechés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. On obtient 840 mg de 4-fluoro-3-iodoaniline dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométhe de Masse: méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,60
[M+H]+ : m/z 238
Etape 2 :
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium et 272 mg de 4-fluoro-3- iodoaniline. On obtient 309 mg de N-(4-fluoro-3-iodophenyl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,42 (m, 4 H) ; 3,57 à 3,63 (m, 6 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,23 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,52 (ddd, J=2,5 et 4,4 et 8,6 Hz, 1 H) ; 8,12 (dd, J=2,5 et 5,4 Hz, 1 H) ; 10,29 (s large, 1 H) ; 11 ,65 (s large, 1 H)
Spectrométhe de Masse: méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,74
[M+H]+ : m/z 459 ; [M-H]- : m/z 457
Exemple 75 : Synthèse de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(1 ,1 ,2,2- tétrafluoroéthoxy)phényl]acétamide
Figure imgf000129_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 300 mg de 3-(1 , 1 ,2,2- tétrafluoroéthoxy)aniline, de 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]- N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 ml_ de pyridine et de 2 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 300 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-[3-(1 ,1 ,2,2- tétrafluoroéthoxy)phényl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
tous les signaux sont larges avec : 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 6 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,79 (t, J=52,5 Hz, 1 H) ; 6,94 à 7,01 (m, 1 H) ; 7,35 à 7,50 (m, 2 H) ; 7,69 (s, 1 H) ; 10,40 (s, 1 H) ; 11 ,66 (s, 1 H)
Spectrométhe de Masse: méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,77
[M+H]+ : m/z 431 ; [M-H]- : m/z 429
Point de fusion (Kofler) : 229°C
Exemple 76 : Synthèse de N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2- [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide 12 !
Figure imgf000130_0001
Etape 1 :
Figure imgf000130_0002
A une solution de 3.36 g de 2-fluoro-5-nitrobenzaldéhyde dans 100 ml_ de dichlorométhane sont ajoutés, à une température voisine de 200C et sous argon, 4.48 g (3.5 ml_) de N-éthyl-N-(trifluoro- lambda~4~-sulfanyl)éthanamine. Après 3h30 d'agitation à une température voisine de 200C sont ajoutés lentement 300 ml_ d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. Après une heure d'agitation, la phase organique est lavée par 40 ml_ d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 3.6 g de 2-(difluorométhyl)-1 - fluoro-4-nitrobenzène sous forme d'un liquide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométhe de Masse : Les spectres ont été réalisés par introduction directe sur un appareil WATERS GCTof (introduction directe sans LC) : El : [M]+. m/z = 191
Etape 2 :
Figure imgf000131_0001
A une suspension de 7 g de fer, dans 30 ml_ d'acide acétique au reflux, sous argon, est ajoutée lentement une solution de 2 g de 2- (difluorométhyl)-1 -fluoro-4-nitrobenzène dans 10 ml_ d'acide acétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure au reflux, puis refroidi à température ambiante. 20 ml_ d'acétate d'éthyle sont ensuite ajoutés et le milieu réactionnel est filtré sur Clarcel, rincé avec de l'actétate d'éthyle puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 mL d'acétate d'éthyle et filtré à nouveau sur Clarcel et concentré à sec sous pression réduite. Après purification sur colonne de silice du résidu huileux, éluant: CH2CI2/ MeOH, 95/05, on obient 1.1 g d'un mélange contenant la 3-(difluorométhyl)-4- fluoroaniline sous la forme d'un liquide marron utilisé tel que dans l'étape suivante.
Etape 3 :
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 1.1 g de 3- (difluorométhyl)-4-fluoroaniline (étape 2), et de 300 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 mL de pyridine et de 2 mL de N,N-diméthylformamide . On obtient 260 mg de N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,41 (m, 4 H) ; 3,52 à 3,67 (m, 6 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,20 (t, J=54,3 Hz, 1 H) ; 7,34 (t, J=8,9 Hz, 1 H) ; 7,68 (m, 1 H) ; 7,90 (m, 1 H) ; 10,41 (s, 1 H) ; 11 ,67 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,67
[M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 381
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 77 : Synthèse de 2,2-difluoro-N-(4-fluorophényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000132_0001
Etape 1 :
Figure imgf000132_0002
A une solution de 570 mg de 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexaméthyldisilazan- 2-ide de potassium dans 9 ml_ de tétrahydrofurane placée à une température de - 78°C et sous argon, sont ajoutés 350 mg de [4-({[(2- méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-2- yl]acétate d'éthyle préalablement dissous dans 6 ml_ de
tétrahydrofurane. Après 45 mn d'agitation à cette température, sont ajoutés 409 mg de dibromure de manganèse(2+). Après trente minutes d'agitation de la suspension obtenue, toujours à une température de - 78°C, sont ajoutés 847 mg de N-fluoro-N- (phénylsulfonyl)benzènesulfonamide. Après retour à une température voisine de 200C, la suspention est agitée une nuit. Le milieu est versé sur une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 10 mL de chlorure de méthylène puis
l'insoluble est filtré et lavé à par trois fois 5 mL de chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et après purification sur colonne de silice du résidu huileux, éluant: CH2Cb/ AcOEt, 95/05, on obtient 278 mg de difluoro[4-({[(2-méthylpropan-2- yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyhmidin-2-yl]acétate d'éthyle sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 1 ,06
[M+Na]+ : m/z 426 ; pic de base : m/z 304
Etape 2 :
A une solution de 0.136 mL de 4-fluoroaniline dans 5 mL de toluène à une température comprise entre 00C et 100C on introduit lentement 0.756 mL d'une solution de trichlorure d'aluminium (2N) dans le toluène. Après 40 mn d'agitation à une température voisine de 20°C on ajoute lentement 271 mg de difluoro[4-({[(2-méthylpropan-2- yl)oxy]carbonyl}oxy)-6-(morpholin-4-yl)pyhmidin-2-yl]acétate d'éthyle solubilisés dans 6 mL de toluène. Après 2h30 de reflux, on revient à une température voisine de 200C puis à 0°C ajoute 26 mL d'eau et 26 mL d'une solution molaire de dihydrogénophosphate de potassium et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification sur colonne de silice du résidu, éluant: CH2CbZMeOH, 95/05, le solide est repris par 5 ml_ de dichlorométhane, le mélange est chauffé à 400C pendant 5mn puis on revient à une température voisine de 200C. On essore l'insoluble, celui-ci est lavé par trois empâtages dans 1 ml_ de dichlorométhane, puis séché sous cloche à vide. On obtient 28 mg de 2,2-difluoro-N-(4- fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,51 (m, 4 H) ; 3,58 à 3,64 (m, 4 H) ; 5,92 (s large, 1 H) ; 7,20 (t,
J=9,0 Hz, 2 H) ; 7,70 (dd, J=5,2 et 9,0 Hz, 2 H) ; 10,70 (s large, 1 H) ; 11 ,82 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,69
[M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367
Exemple 78 : Synthèse de N-(3,4-difluorophényl)-2-[1-méthyl-4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000134_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-
1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 1 de l'exemple 68, de 169 mg 3,4-difluoroaniline, et de 285 mg de N-[3-
(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 ml_ de pyridine et de 2 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 180 mg de N-(3,4-difluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin- 4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,33 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,91 (s, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,26 (m, 1 H) ; 7,39 (q, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,73 (ddd, J=2,2 et
7,5 et 13,0 Hz, 1 H) ; 10,43 (s, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,69
[M+H]+ : m/z 365 ; [M-H]- : m/z 363
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 79 : Synthèse de 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2- oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyhmidin-4(3H)-one
Figure imgf000135_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 1 de l'exemple 68, de 174 mg de 2,3-dihydro-1 H-indole, et de 185 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.12 ml_ de pyridine et de 3 ml_ de N1N- diméthylformamide. Après purification sur colonne de silice, éluant: CH2CbZMeOH, 93/07, le solide est repris par 4 ml_ de méthanol et quelques gouttes d'acétone. La suspension est chauffée à une température de 800C, filtrée à chaud puis recristallisée à une température de 20°C puis de 00C. Le solide est filtré, rincé par de l'oxyde de diéthyle, puis séché sous cloche à vide. On obtient 52 mg de 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,17 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,32 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,17 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,02 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J=7,5 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J=7,5 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,68
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2500C
Exemple 80 : Synthèse de N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[1- méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
Figure imgf000136_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 1 de l'exemple 68, de 199 mg de 3-bromo-4-fluoroaniline, et de 228 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 1.5 ml_ de pyridine et de 1.5 ml_ de N1N- diméthylformamide. On obtient 185 mg de N-(3-bromo-4-fluorophényl)- 2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,34 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,91 (s, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,30 à 7,38 (t, J=8,9 Hz, 1 H) ; 7,48 (ddd, J=2,7 et 4,4 et 8,9 Hz, 1 H) ; 7,99 (dd, J=2,7 et 6,4 Hz, 1 H) ; 10,40 (s, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,76
[M+H]+ : m/z 425 ; [M-H]- : m/z 423
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 262°C
Exemple 81 : Synthèse de N-[4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2- [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
Figure imgf000137_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 1 de l'exemple 68, de 184 mg de (5-amino-2-fluorophényl)méthanol, et de 285 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 ml_ de pyridine et de 2 ml_ de N1N- diméthylformamide. On obtient 157 mg de N-[4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)phényl]-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide gris dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz): 3,34 (s, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,90 (s, 2 H) ; 4,52 (d, J=5,6 Hz, 2 H) ; 5,27 (t, J=5,6 Hz, 1 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 7,08 (t, J=9,3 Hz, 1 H) ; 7,43 à 7,53 (m, 1 H) ; 7,64 (dd, J=2,7 et 6,6 Hz, 1 H) ; 10,23 (s, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,49
[M+H]+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375
Point de fusion (Kofler) : supérieure à 224°C Exemple 82 : Synthèse de N-(3-cyclopropylphényl)-2-[1-méthyl-4-
(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000138_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 1 de l'exemple 68, de 194 mg de 3-cyclopropyleaniline (préparée selon Wallace et al. dans Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987), et de 185 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.12 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de N,N-diméthylformamide . Après extractions à l'acétate d'éthyle et purification sur colonne de silice du résidu obtenu, éluant: CH2CI2/MeOH, 95/05, on obtient 129 mg de N-(3-cyclopropylphényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz): 0,57 à 0,64 (m, 2 H) ; 0,90 à 0,98 (m, 2 H) ; 1 ,82 à1 ,91 (m, 1 H) ; 3,33 (s, 3 H) ; 3,38 à 3,43 (m, 4 H) ; 3,57 à 3,62 (m, 4 H) ; 3,89 (s, 2 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 6,79 (d large, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (t, J=1 ,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (d large, J=7,8 Hz, 1 H) ; 10,11 (s, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,76
[M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367
Point de fusion (Kofler) : 216°C Exemple 83 : Synthèse de N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[1- méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
Figure imgf000139_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-
1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 1 de l'exemple 68, de 205 mg de 4-fluoro-3-méthoxyaniline, et de 185 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.12 ml_ de pyridine et de 3 ml_ de N1N- diméthylformamide . Après extractions à l'acétate d'éthyle et purification sur colonne de silice du résidu obtenu, éluant: CH2CI2/MeOH, 95/05 puis 90/10, on obtient 42 mg de N-(4-fluoro-3- méthoxyphényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz): 13 *
3,34 (s, 3 H) ; 3,38 à 3,42 (m, 4 H) ; 3,55 à 3,62 (m, 4 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 3,90 (s, 2 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 7,05 (ddd, J=2,4 et 4,0 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,14 (dd, J=8,8 et 11 ,2 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,4 et 8,1 Hz, 1 H) ; 10,26 (s, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,64
[M+H]+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C Exemple 84 : Synthèse de N-(1-benzofur-4-yl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 178 mg de 1 -benzofuran-
4-amine, de 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 ml_ de pyridine et de 3 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 275 mg de 2-[1 - méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N- phénylacétamide sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,43 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,12 (d large, J=2,2 Hz, 1 H) ; 7,25 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,35 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,94 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 10,12 (s, 1
H) ; 11 ,70 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,96
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 85 : Synthèse de 2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-phénylacétamide
Figure imgf000141_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-
1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 1 de l'exemple 68, de 134mg d' aniline, et de 180 mg de N-[3-
(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.12 ml_ de pyridine et de 2.5 ml_ de N1N- diméthylformamide . On obtient 95mg de 2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-phénylacétamide sous forme d'un solide violet dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,35 (s, 3 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,91 (s, 2 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 7,06 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,31 (t, J=7,8 Hz, 2 H) ; 7,55 (d,
J=7,8 Hz, 2 H) ; 10,19 (s, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,87
[M+H]+ : m/z 329 ; [M-H]- : m/z 327
Point de fusion (Kofler) : 212°C Exemple 86 : Synthèse de N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2-[1- méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
Figure imgf000142_0001
Etape 1
Figure imgf000142_0002
A une solution de 950 mg de 3-bromo-4-fluoroaniline dans 20 ml_ de tolène sous agitation et sous argon sont ajoutés 558 mg d'acide cyclopropylboronique, 3.7g de phosphonate de potassium tribasic, 70 mg de thcyclohexylphosphane et de 56 mg de diacétate de
palladium(2+) dans 1.5 ml_ d'eau. Le mélange est dégazé puis chauffé à une température de 1000C. Après 15 heures, le milieu réactionnel est refroidit à une température voisine de 200C, versé dans 100 ml_ d'eau, puis extrait par quatre fois 60 ml_ d'oxyde de diéthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de silice, éluant: cyclohexane/Acétate d'éthyle 70/30, on obtient 494 mg de 3-cyclopropyl-4-fluoroaniline sous forme d'une huile marron dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,40
[M+H]+ : m/z 152 ;
Figure imgf000143_0001
Etape 2
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 200 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 1 de l'exemple 68, de 220 mg de 3-cyclopropyl-4-fluoroaniline, et de 180 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.12 ml_ de pyridine et de 2.5 ml_ de N1N- diméthylformamide . Après extractions à l'acétate d'éthyle et purification sur colonne de silice éluant: CH2CI2/MeOH, 90/10, le résidu est repris par 10 ml_ d'oxyde de diisopropyl, le précipité est essoré et séché sous vide pour obtenir 69 mg de N-(3-cyclopropyl-4- fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
0,57 à 0,66 (m, 2 H) ; 0,94 à 1 ,03 (m, 2 H) ; 1 ,93 à 2,08 (m, 1 H) ; 3,33 (s, 3 H) ; 3,37 à 3,42 (m, 4 H) ; 3,55 à 3,62 (m, 4 H) ; 3,87 (s, 2 H) ; 5,35 (s, 1 H) ; 7,07 (dd, J=8,8 et 10,3 Hz, 1 H) ; 7,16 (dd, J=2,6 et 7,0 Hz, 1 H) ; 7,29 à 7,38 (m, 1 H) ; 10,16 (s, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,53
[M+H]+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 385
Point de fusion (Kofler) : 245°C Exemple 87 : Synthèse de N-(3-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000144_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 357 mg de 2-amino-6- fluorophénol, de 600 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 4 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 335 mg de N-(3- fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,44 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,71 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,78 (dt, J=6,0 et 8,1 Hz, 1 H) ; 6,94 (t large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,64 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,55 à 10,10 (m étalé, 2 H) ; 11 ,69 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,66
[M+H]+ : m/z 349 ; [M-H]- : m/z 347
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 88 : Synthèse de 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000145_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 274 mg de 4-fluoro-2,3- dihydro-1 H-indole, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.16 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 249 mg de 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,20 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,21 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,86 (t, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,12 à 7,31 (m, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11 ,61 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,20
[M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C Exemple 89 : Synthèse de 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000146_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 307 mg de 4-chloro-2,3- dihydro-1 H-indole, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.16 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 247 mg de 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,18 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,20 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,09 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11 ,62 (s large, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,46 ;
[M+H]+ : m/z 375 ; [M-H]- : m/z 373
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C Exemple 90 : Synthèse de N-(3-éthynyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin- 4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000147_0001
Etape 1 :
Figure imgf000147_0002
A une solution de 1.169 g de 2-bromo-1 -fluoro-4-nitrobenzène dans 13 ml_ de théthylamine sous agitation et sous argon, sont ajoutés 1.126 ml_ d' éthynyl(triméthyl)silane, de 55 mg de thphénylphosphine et de 24 mg d'acétate de paladium (2+). Après 4 heures et trente minutes à une température de 1000C, le milieu réactionnel est refroidit et l'insoluble filtré sur verre fritte. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Après deux purifications sur colonne de silice éluant: Heptane/AcOEt, 90/10 puis
Heptane/AcOEt, 95/5, on obtient 460 mg de [(2-fluoro-5- nitrophényl)éthynyl](triméthyl)silane sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométhe de Masse : Les spectres ont été réalisés par introduction directe sur un appareil WATERS GCTof (introduction directe sans LC) :
El : [M]+. m/z 237 ; pic de base : m/z 222
Etape 2
Figure imgf000148_0001
A une solution de 460 mg de [(2-fluoro-5- nitrophényl)éthynyl](triméthyl)silane dans 10 mL de méthanol sont ajoutés 460 mg de fer et le milieu est ajusté à pH 4-5 à l'aide d'acide chlorhydrique concentrée. Après trois heures trente de reflux, le milieu est refroidit puis filtré sur silice, concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'oxyde de diéthyle, l'insoluble filtré puis le filtrat concentré à sec sous pression réduite. On obtient 370 mg de 4-fluoro-3- [(thméthylsilyl)éthynyl]aniline sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 1 ,11
[M+H]+ : m/z 208 ; pic de base : m/z 249
Etape 3
Figure imgf000148_0002
A une solution de 360 mg de 4-fluoro-3-[(triméthylsilyl)éthynyl]aniline dans 5 mL de méthanol, sont ajoutés 16 mg de carbonate de potassium. Après une nuit d'agitation sous argon et à une température voisine de 200C, le milieu est concentré à sec sous pression réduite puis repris dans 8 mL d'eau, neutralisé avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique (1 N) puis extrait trois fois par de l'oxyde de diéthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 225 mg de 3-éthynyl-4-fluoroaniline sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,49
[M+H]+ : m/z 136 ;
Etape 4
Figure imgf000149_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 204 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 211 mg de 3-éthynyl-4- fluoroaniline, de 195 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.126 ml_ de pyridine et de 3 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 200 mg de
N-(3-éthynyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 6 H) ; 4,48 (s, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,27
(t, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,56 (m, 1 H) ; 7,78 (dd, J=1 ,5 et 5,9 Hz, 1 H) ; 10,31 (m étalé, 1 H) ; 11 ,66 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,75
[M+H]+ : m/z 357 ; [M-H]- : m/z 355
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 91 : Synthèse de 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 14 !
Figure imgf000150_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 270 mg de 2,3-dihydro- 1 H-indol-4-ol, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.16 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 205 mg de 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,01 (t, J=8,1 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,71 (s, 2 H) ; 4,12 (t, J=8,1 Hz, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,49 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 6,97 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,44 (s large, 1 H) ; 11 ,60 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,57
[M+H]+ : m/z 357 ; [M-H]- : m/z 355
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 92 : Synthèse de 2-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000151_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 310 mg de 4,6-difluoro- 2,3-dihydro-1 H-indole, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.16 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 225 mg de 2-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,17 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,78 (s, 2 H) ; 4,24 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,89 (t large, J=8,9 Hz, 1 H) ; 7,64 (d large, J=8,9 Hz, 1 H) ; 11 ,62 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,73
[M+H]+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C Exemple 93 : Synthèse du N-(3-iodo-4-fluorophényl)-2-[1-méthyl-4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000152_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 200 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium et de 210 mg de 3-iodo-4- fluoro-aniline. On obtient 186 mg de N-(3-iodo-4-fluorophényl)-2-[1 - méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz): 3,33 (s, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,90 (s, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,22 (t, J=8,4 Hz, 1 H) ; 7,49 (m, 1 H) ; 8,11 (dd, J=2,4 et 5,6 Hz, 1 H) ; 10,33 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,50 ;
[M+H]+ : m/z 473 ; [M-H]- : m/z 471
Exemple 94 : Synthèse de 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000152_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 mais à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 , de 383 mg de 4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indole chlorhydrate, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.32 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 210 mg de 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'un solide poudreux rosé pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,25 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,23 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,05 à 7,34 (m, 1 H) ; 7,79 (dd, J=3,4 et 8,8 Hz, 1 H) ; 11 ,60 (m étalé, 1 H)
Spectrométhe de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,30 ;
[M+H]+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 95 : Synthèse de 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000153_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 mais à partir de 200 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 , de 210 mg de 6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indole, de 194 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.12 ml_ de pyridine et de 3 ml_ de N1N- diméthylformamide . On obtient 184 mg de 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-
1 H-indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz):
3,14 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,37 à 3,45 (m, 4 H) ; 3,54 à 3,64 (m, 4 H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,19 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,83 (dt, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,19 à 7,31 (m, 1 H) ; 7,77 (dd, J=2,6 et 10,8 Hz, 1 H) ; 11 ,61 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,67 ;
[M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 96 : Synthèse de 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000154_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 510 mg de 2-méthyl-2,3- dihydro-1 H-indole, de 487 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.308 ml_ de pyridine et de 8 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 400 mg de 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz): 1 ,26 (d, J=6,1 Hz, 3 H) ; 2,65 à 2,72 (m, 1 H) ; 3,18 à 3,44 (m partiellement masqué, 5 H) ; 3,54 à 3,63 (m, 4 H) ; 3,72 (d, J=15,7 Hz,
1 H) ; 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,71 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t,
J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11 ,69 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ;
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353
Point de fusion (Kofler) : 172°C
Exemple 97 : Synthèse de N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[1- méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000155_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 mais à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 1 de l'exemple 68, de 322 mg de 3-(difluorométhyl)-4-fluoroaniline (exemple 76 étape 2), et de 250 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0.16 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 98 mg de N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[1-méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz): 3,34 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,92 (s, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,20 (t, J=54,3 Hz, 1 H) ; 7,34 (t, J=9,5 Hz, 1 H) ; 7,68 (m, 1 H) ; 7,89 (m, 1 H) ; 10,45 (s, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,29 ;
[M+H]+ : m/z 397 ; [M-H]- : m/z 395
Exemple 98: Synthèse du 2-(1-méthyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1,6- dihydro-pyrimidin-2-yl)-N-(3,4,5-trifluorophényl)-acétamide
Figure imgf000156_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 200 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 214 mg de 3,4,5- trifluoro-aniline, de 180 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,12 ml_ de pyridine et de 2,5 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 72 mg de 2-(1 -méthyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyhmidin-2-yl)-N- (3,4,5-tπfluorophényl)-acétamide sous forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz) : 3,33 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,93 (s, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,46 (dd, J=6,4 et 10,3 Hz, 2 H) ; 10,58 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,47 ; [M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]- : m/z 381
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 266°C
Exemple 99 : Synthèse du N-(1-méthyl-1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000157_0001
A une solution de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 dans 2 ml_ de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 2 ml_ de pyridine, 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate et 272 mg de 1 -méthyl-1 H-indol-4- ylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 280 mg du N-(1 -méthyl-1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,42 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,73 (s, 2 H) ; 3,78 (s, 3 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,67 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 7,08 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,19 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 7,60 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,85 (s large, 1 H) ; 11 ,68 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode
[M+H]+ : m/z 366 ; [M-H]- : m/z 368 Exemple 100 : Synthèse de la 2-[2-(4-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000158_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 339 mg de chlorhydrate de 4-méthyl-indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 241 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 22 mg de 2-[2-(4- méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre cristalline fuchsia dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 2,21 (s, 3 H) ; 3,08 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,42 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 4,15 (t, J=8,3 Hz, 2 H)
; 5,20 (s, 1 H) ; 6,85 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,07 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,85 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 11 ,62 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,31 ;
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 101 : Synthèse de la 2-[2-(3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000159_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 170 mg de 3-méthyl- indoline, de 487 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 310 μl_ de pyridine et de 6,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 367 mg de 2-[2-(3- méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre cristalline blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 1 ,29 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,49 (m, 1 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,68 (dd, J=6,8 et 9,8 Hz, 1 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 4,33 (t, J=9,8 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J=7,8 Hz, 1
H) ; 11 ,62 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ;
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 102 : Synthèse de la 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one 15 *
Figure imgf000160_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 274 mg de 4-fluoro- indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 102 mg de 2-[2- (4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin- 4-yl)pyhmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre rosé pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,19 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,31 (s, 3 H) ; 3,39 ( m, 4 H); 3,57 (m, 4 H) ; 4,12 (s, 2 H) ; 4,25 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,87 (t, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H)
Spectrométhe de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ;
[M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371
Point de fusion (Kofler) : 244°C Exemple 103 : 2-[2-(5-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one
Figure imgf000161_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 274 mg de 5-fluoro- indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,16 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de diméthylformamide. On obtient 197 mg de 2-[2- (5-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyπmidin-4-one sous forme d'une poudre rosé très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-de) : 3,18 (t, J=8,2 Hz, 2 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,74 (s, 2 H) ; 4,16 (t, J=8,2 Hz, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,98 (t large, J=8,9 Hz, 1 H) ; 7,12 (d large, J=8,9 Hz, 1 H) ; 8,00 (dd, J=5,3 et 8,9 Hz, 1 H) ; 11,61 (m étalé, 1 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ;
[M+H]+ : m/z 359 ; [M-H]- : m/z 357
Point de fusion (Kofler) : 264°C
Exemple 104 : Synthèse de la 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000162_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 307 mg de 4-chloro- indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 84 mg de 2-[2-(4- chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre légèrement rosée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,18 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,31 (s large, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,23 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,09 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=8,1 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,81 ;
[M+H]+ : m/z 389 ; [M-H]- : m/z 387
Point de fusion (Kofler) : 235°C
Exemple 105 : Synthèse du N-(1-benzothiophèn-4-yl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000163_0001
A une solution de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 dans 2 ml_ de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 2 ml_ de pyridine, 257 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate et 223 mg de benzo[B]thiophèn-4- ylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 262 mg du N-(1 -benzothiophèn-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme de solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,43 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,74
(s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,34 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,65 (d, J=5,6 Hz, 1 H) ; 7,71 à 7,82 (m, 3 H) ; 10,17 (m étalé, 1 H) ; 11 ,70(m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,66;
[M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 371
Exemple 106 : Synthèse de la 2-{2-[2-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1 H- indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000164_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 298 mg de 2,3-dihydro- 1 H-indol-2-ylméthanol, de 249 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 322 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 212 mg de 2-{2-[2- (hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre cristalline rosé pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 2,86 (d, J=16,1 Hz, 1 H) ; 3,25 (dd, J=8,6 et 16,1 Hz, 1 H) ; 3,34 à 3,43 (m, 5 H) ; 3,51 (m, 1 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,81 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,01 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 4,64 (m, 1 H) ; 5,13 (m large, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,03 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ;
11 ,63 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,80 ;
[M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369
Point de fusion (Kofler) : 2000C
Exemple 107 : Synthèse de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-{2-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenyl}acetamide
Figure imgf000165_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 303 mg de 2-(2-pipéridin- 1 -yl-éthoxy)-phénylamine, de 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-
N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 ml_ de pyridine et de 2 ml_ de diméthylformamide. On obtient 255 mg de
2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-{2-[2- (piperidin-1 -yl)ethoxy]phenyl}acetamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 1 ,37 (m, 2 H) ; 1 ,43 à 1 ,53 (m, 4 H) ; 2,40 (m, 4 H) ; 2,65 (t, J=6,0 Hz, 2 H) ; 3,43 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,68 (s, 2 H) ; 4,13 (t, J=6,0 Hz, 2 H) ; 5,22 (s, 1 H) ; 6,89 (m, 1 H) ; 7,00 à 7,13 (m, 2 H) ; 7,93 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 9,30 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,20 ;
[M+H]+ : m/z 442 ; [M-H]- : m/z 440
Exemple 108 : Synthèse du N-[2-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000166_0001
A une solution de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 dans 2 ml_ de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 2 ml_ de pyridine, 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate et 303 mg de 2-(2-méthoxy-éthoxy)- phénylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 223 mg du N-[2-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,19 à 3,33 (s partiellement masqué, 3 H) ; 3,43 (m, 4H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,67 à 3,72 (m, 4 H) ; 4,16 (t, J=4,5 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,02 à 7,13 (m, 2 H) ; 7,95 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,25 (s large, 1 H) ; 11 ,67 (m étalé, 1 H) Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,00 ;
[M+H]+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 389 Exemple 109 : Synthèse de la 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)- 2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000167_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-
1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 270 mg d'indoline-4-ol, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 85 mg de 2-[2-(4-hydroxy-2,3- dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,01 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,31 (s masqué, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,07 (s, 2 H) ; 4,16 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,50 (d, J=8,2 Hz, 1 H) ; 6,97 (t, J=8,2
Hz, 1 H) ; 7,49 (d, J=8,2 Hz, 1 H) ; 9,47 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,49 ;
[M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 110 : Synthèse de la 2-[2-(4-méthoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)- 2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000168_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 298 mg de 4-méthoxy- indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 107 mg de 2-[2-(4- méthoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin- 4-yl)pyhmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre rosé saumon dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,04 (t, J=8,5 Hz, 2 H) ; 3,31 (s masqué, 3 H) ; 3,40 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,80 (s, 3 H) ; 4,09 (s, 2 H) ; 4,18 (t, J=8,5 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,71 (d, J=8,2 Hz, 1 H) ; 7,15 (t, J=8,2 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J=8,2 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,69 ;
[M+H]+ : m/z 385
Point de fusion (Kofler) : 229°C
Exemple 111 : Synthèse de la 2-[2-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl)-2- oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000169_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 70 à partir de 304 μl_ de 1 ,2,3,4-tetrahydroisoquinoléine, de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 et de 1 ,3 ml_ d'une solution de triméthylaluminium 2M, dans un mélange de 21 ml_ de toluène et de 10 mL de tetrahydrofuranne. On obtient ainsi 130 mg de 2-[2-(3,4- dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyhmidin- 4(3H)-one sous forme d'une meringue blanchâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz)pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 2,86 (m, 2 H) ; 3,33 (m, 4 H) ; 3,56 (m, 4 H) ; 3,72 (m, 4 H) ; 4,67 (s, 2 H) ; 5,13 (s, 1 H) ; 7,18 (s, 4 H) ; 11 ,23 (m étalé, 1 H) Spectrométhe de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,62 ;
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353
Point de fusion (Kofler) : 107,50C Exemple 112 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-{2-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl}acétamide.
Figure imgf000170_0001
A une solution de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 dans 2 ml_ de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 2 ml_ de pyridine, 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate et 273 mg de 2-(2-pyrrolidin-1-yl- éthoxy)-phénylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours, puis concentré sous pression réduite.
Après purification sur colonne de silice, en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05 en volumes), on obtient 45 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]-N-{2-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl}acétamide sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 1 ,71 (m, 4 H) ; 2,60 (m large, 4 H) ; 2,84 (m large, 2H) ; 3,43 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,67 (s, 2 H) ; 4,16 (t, J=5,9 Hz, 2 H) ; 5,22 (s, 1 H) ; 6,93 (m, 1 H) ; 7,03 à 7,13 (m, 2 H) ; 7,94 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,46 (s large, 1 H) ; 13,33 (m très étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,39 ;
[M+H]+ : m/z 426 ; [M-H]- : m/z 428 Exemple 113 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-[2-(pyridin-3-ylméthoxy)phényl]acétamide
Figure imgf000171_0001
A une solution de 250 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 dans 2 ml_ de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 2 ml_ de pyridine, 300 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate et 366 mg de 2-(pyridin-3-ylméthoxy)- phénylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 150 mg du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-[2-
(pyridin-3-ylméthoxy)phényl]acétamide sous forme de solide marron dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : tous les signaux sont larges avec : 3,37 (m, 4 H) ; 3,55 (m, 4 H) ; 3,70 (s, 2 H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 5,26 (s, 2 H) ; 6,93 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,07 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,14 (d, J=7,6 Hz,
1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,88 (m, 2 H) ; 8,53 (d, J=5,2 Hz, 1 H) ; 8,70 (s, 1 H) ; 9,47 (s, 1 H) ; 11 ,66 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,44 ;
[M+H]+ : m/z 420 ; [M-H]- : m/z 422
Exemple 114 : Synthèse de la 3-méthyl-2-[2-(4-méthyl-2,3-dihydro-1 H- indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000172_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-
1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 339 mg de chlorhydrate de 4-méthyl-indoline, de 254 mg de N-[3-
(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 240 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N1N- diméthylformamide. On obtient 93 mg de 3-méthyl-2-[2-(4-méthyl-2,3- dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyhmidin-4(3H)- one sous forme d'une poudre rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 2,21 (s, 3 H) ; 3,08 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,29 (s, 3 H); 3,41 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,10 (s, 2 H) ; 4,19 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,86 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ;
[M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367
Point de fusion (Kofler) : 239°C Exemple 115 : Synthèse de la 2-[2-(3-diméthylaminométhyl-2,3-dihydro- indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one
Figure imgf000173_0001
Etape 1
Figure imgf000173_0002
A une solution de 1 g de gramine dans 20 ml_ d'acide trifluoroacétique sous argon refroidie dans un bain de glace, est ajouté progressivement 1 ,1 g de cyanoborohydrure de sodium, que l'on agite pendant une demi-heure à 00C puis 2 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est jeté dans 50 g de glace et alcalinisé par de la soude à 30%, puis il est extrait par quatre fois 30 ml_ d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 20 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Après une purification sur colonne de silice éluant: CI2CH2/MeOH, 85/15 v/v, on obtient 660 mg de (2,3-dihydro-1 H-indol- 3-ylméthyl)-diméthyl-amine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,16 ; mélange avec attendu
[M+H]+ : m/z 177
Etape 2
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 220 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 300 mg de (2,3-dihydro-
1 H-indol-3-ylméthyl)-diméthyl-amine, de 210 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,14 ml_ de pyridine et de 2,5 ml_ de N1N- diméthylformamide. On obtient 206 mg de 2-[2-(3- diméthylaminométhyl-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-
4-yl-3H-pyhmidin-4-one sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 2,22 (s, 6 H) ; 2,35 (m, 1 H) ; 2,45 (m, 1 H) ; 3,28 (m masqué, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,76 (m, 2 H) ; 3,91 (dd, J=5,7 et 9,9 Hz, 1 H) ; 4,23 (t, J=9,9 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,02 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,19 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11 ,61 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,37 ;
[M+H]+ : m/z 398 ; [M+2H]2+ : m/z 199,5 (pic de base)
[M-H]- : m/z 396 ;
Point de fusion (Kofler) : 243°C
Exemple 116 : Synthèse de la 2-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000175_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 352 mg de chlorhydrate de 4-bromo-indoline, de 254 mg de N-[3-
(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 201 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N1N- diméthylformamide. On obtient 161 mg de 2-[2-(4-bromo-2,3-dihydro- 1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyhmidin-4(3H)- one sous forme d'une poudre rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,14 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,30 (s masqué, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,22 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J=7,8
Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,83 ;
[M+H]+ : m/z 431 ; [M-H]- : m/z 433
Point de fusion (Kofler) : 226°C
Exemple 117 et Exemple 118 : Séparation de la 2-{2-[(2S)-2-méthyl-2,3- dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la 2-{2-[(2R)-2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000176_0001
Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 311 mg de 2-{2-[(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2- oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one (exemple 96) sur colonne chirale Chiralpak T304 20 μm (1080 g, 20 μm, 8/35 cm), éluant : Acétonitrile/lsopropanol : 90/10 ; débit :185 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 160 mg de (+)-2- {2-[(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one, sous forme d'un solide amorphe rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz): pour ce lot, les signaux sont larges avec : 1 ,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 2,44 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,69 (d, J=15,2 Hz, 1 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,72 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,72 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11 ,67 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ;
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353;
Pouvoir rotatoire : αD = +65,0° +/-1 ,3 (c=1 ,736 mg dans 0,5 ml_ de méthanol)
Puis le deuxième énantiomère, soit : 143 mg de (-)-2-{2-[(2- méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'un solide amorphe blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz): pour ce lot, les signaux sont larges avec : 1 ,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 2,45 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,69 (m, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,72 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ;
3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11 ,64 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ;
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353;
Pouvoir rotatoire : αD = -72,8° +/-1 ,2 (c=2,338 mg dans 0,5 m L de méthanol)
Exemple 119 : Synthèse de la 3-méthyl-2-[2-(3-méthyl-2,3-dihydro-1 H- indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000177_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 254 mg de chlorhydrate de 3-méthyl-indoline, de 254 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N1N- diméthylformamide. On obtient 96 mg de 3-méthyl-2-[2-(3-méthyl-2,3- dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)- one sous forme d'une poudre rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 1 ,30 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,32 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H) ; 3,49 (m, 1 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,71 (dd, J=6,8 et 10,1 Hz, 1 H) ; 4,10 (s, 2 H) ; 4,36 (t, J=10,1 Hz, 1 H); 5,36 (s, 1 H) ; 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,17 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J=8,0 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ;
[M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367
Point de fusion (Kofler) : 225°C
Exemple 120 : Synthèse de la 2-{2-[2-(méthoxyméthyl)-2,3-dihydro-1 H- indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000178_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 326 mg de 2- (méthoxyméthyl)indoline, de 249 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]- N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 162 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 143 mg de 2-{2-[2-(méthoxyméthyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 2,84 (d, J=16,4 Hz, 1 H) ; 3,26 (s,
3 H) ; 3,34 à 3,46 (m, 7 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,79 (d, J=15,6 Hz, 1 H) ; 4,00 (d, J=15,6 Hz, 1 H) ; 4,80 (m, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H); 7,03 (t, J=7,8
Hz, 1 H) ; 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,93 (d,
J=7,8 Hz, 1 H) ; 11 ,66 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,26 ;
[M+H]+ : m/z 385 ; [M-H]- : m/z 383
Point de fusion (Kofler) : 112-115°C
Exemple 121 : Synthèse de la 2-[2-(4-éthoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000179_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 163 mg de 4-(éthoxy)- indoline, de 249 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 162 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 260 mg de 2-[2-(4- éthoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : 17 !
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 1 ,33 (t, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,03 (t,
J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,73 (s, 2 H) ; 4,06 (q,
J=6,8 Hz, 2 H) ; 4,14 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H); 6,68 (d, J=8,1
Hz, 1 H) ; 7,12 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 11 ,61 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,48 ;
[M+H]+ : m/z 385 ; [M-H]- : m/z 383
Point de fusion (Kofler) : 257°C
Exemple 122 : Synthèse de la 1-{[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxamide
Figure imgf000180_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 324 mg de 2- carboxamido-indoline, de 249 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 162 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 93 mg de 1 -{[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}-2,3-dihydro-
1 H-indole-2-carboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,11 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 3,36 à 3,47 (m, 5 H) ; 3,54 à 3,63 (m, 5 H) ; 3,77 (d, J=15,7 Hz, 1 H) ; 5,07 (dd, J=3,8 et 9,1 Hz, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,02 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,23 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,36 (s large, 1 H) ; 7,76 (s large, 1 H) ; 8,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11 ,59 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,50 ;
[M+H]+ : m/z 384 ; [M-H]- : m/z 382
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 123 : Synthèse de la 3-méthyl-2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H- indol-1-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000181_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 550 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 400 mg de 2-méthyl- indoline, de 500 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 320 μl_ de pyridine et de 8,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 37 mg de 3- méthyl-2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6- (morpholin-4-yl)pyhmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 1 ,28 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 2,70 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 3,23 à 3,30 (s masqué, 3 H) ; 3,40 (m, 5 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 4,02 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,29 (d, J=16,9 Hz, 1 H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,95 (d, J=7,8 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ;
[M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367
Point de fusion (Kofler) : 148°C Exemple 124 : Synthèse de la 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl)-2- oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000182_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 205 mg de 6-fluoro- indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 140 mg de 2-[2-(6- fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre rosé très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,14 (t, J=8,2 Hz, 2 H) ; 3,25 à 3,45 (m partiellement masqué, 7 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,22 (t, J=8,2 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 6,84 (t, J=8,7 Hz, 1 H); 7,26 (m, 1 H) ; 7,77 (d large, J=10,3 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ;
[M+H]+ : m/z 373 ; [M-H]- : m/z 371
Point de fusion (Kofler) : 223°C Exemple 125 et Exemple 126 : Séparation de la 2-{2-[(3S)-3-méthyl-2,3- dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la 2-{2-[(3R)-3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000183_0001
Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 369 mg de 2-{2-[3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2- oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one (exemple 101 ) sur colonne chirale Chiralpak T304 20 μm (1100 g, 20 μm, 8/35 cm), éluant : heptane/éthanol/méthanol : 25/40/35 ; débit :200 mL/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 168 mg de (+)-2-{2-[3-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin- 4-yl)pyhmidin-4(3H)-one, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 1 ,29 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,49 (m, 1 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,68 (dd, J=6,6 et 10,1 Hz, 1 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 4,33 (t, J=10,1 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H); 7,04 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 11 ,61 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ;
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353;
Pouvoir rotatoire : αD = +17,1 ° +/-0,8 (c=1 ,656 mg dans 0,5 ml_ de DMSO) Puis le deuxième énantiomère, soit : 164 mg de (-)-2-{2-[3- méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 1 ,29 (d, J=6,8 Hz, 3 H) ; 3,41 (m, 4
H) ; 3,49 (m, 1 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,68 (dd, J=6,6 et 10,3 Hz, 1 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 4,33 (t, J=10,3 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H); 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 11 ,60 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ;
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353;
Pouvoir rotatoire : CCD = -13,0° (c=1 ,386 mg dans 0,5 ml_ de DMSO)
Exemple 127 : Synthèse de la 2-[2-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000184_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-
1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 232 mg de 5,6- difluoro-indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 167 mg de 2-[2- (5,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,16 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 3,31 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,22 (t, J=8,6 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,37 (dd, J=8,9 et 10,3 Hz, 1 H) ; 7,95 (dd, J=7,5 et
12,1 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,76 ;
[M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389
Point de fusion (Kofler) : 2500C
Exemple 128 : Synthèse de la 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000185_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 275 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 287 mg de chlorhydrate de 4,5-difluoro-indoline, de 254 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 241 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N1N- diméthylformamide. On obtient 155 mg de 2-[2-(4,5-difluoro-2,3- dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre de couleur brique dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,25 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,31 (s, 3 H) ; 3,39 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H) ; 4,11 (s, 2 H) ; 4,27 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,23 (m, 1 H) ; 7,79 (dd, J=4,3 et 8,9 Hz, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ;
[M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 129 : Synthèse de la 2-[2-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2- oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000186_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 70 à partir de 250 mg d'isoindoline, de 267 mg de [4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate d'éthyle préparé à l'étape 1 de l'exemple 1 et de 1 ,15 ml_ d'une solution de triméthylaluminium 2M, dans un mélange de 20 ml_ de toluène et de 10 ml_ de tetrahydrofuranne. On obtient ainsi 80 mg de 2-[2-(1 ,3- dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin- 4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,39 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,67 (s, 2 H) ; 4,67 (s, 2 H) ; 4,90 (s, 2 H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 7,26 à 7,42 (m, 4 H) ; 11 ,60 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,60 ;
[M+H]+ : m/z 341 ; [M-H]- : m/z 339 Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 130 : Synthèse du N-(1-benzothiophen-4-yl)-2-[1-méthyl-4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000187_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 68 à partir de 551 mg de [1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-
1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 328 mg de benzo[b]thiophen-4-ylamine, de 498 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 324 μl_ de pyridine et de 8,0 ml_ de N1N- diméthylformamide. On obtient 110 mg de N-(1 -benzothiophen-4-yl)-2-
[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,38 (s, 3 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 4,05 (s, 2 H) ; 5,36 (s, 1 H) ; 7,34 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J=5,6 Hz, 1 H) ; 7,72 à 7,81 (m, 3 H) ; 10,14 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,71 ;
[M+H]+ : m/z 385 ; [M-H]- : m/z 383
Point de fusion (Kofler) : 254°C
Exemple 131 : Synthèse de la 2-[2-(5-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)- yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000188_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 184 mg de 5-chloro- 1 ,2,3,4-tetrahydro-quinoléine (peut être préparée selon WO2004/0116388), de 249 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 162 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 141 mg de 2-[2-(5- chloro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H)-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 1 ,96 (m, 2 H) ; 2,77 (t, J=6,8 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,70 (t, J=6,8 Hz, 2 H) ; 3,79 (s, 2 H) ; 5,16 (s, 1 H) ; 7,21 (t, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=8,0 Hz, 1 H) ; 7,55 (d large, J=8,0 Hz, 1 H); 11 ,57 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,78 ;
[M+H]+ : m/z 389 ; [M-H]- : m/z 387
Point de fusion (Kofler) : 238°C
Exemple 132 : Synthèse de la 2-{2-[4-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1 H- indol-1-yl]-2-oxoéthyl}-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000189_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 173 mg de 4-
(hydroxyméthyl)-indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-
N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 161 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 288 mg de 2-{2-[4-(hydroxyméthyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoéthyl}-6- (morpholin-4-yl)pyhmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,12 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,42 (m, 4
H) ; 3,59 (m, 4H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 4,15 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 4,46 (d, J=5,4
Hz, 2 H) ; 5,10 (t, J=5,4 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,04 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,92 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11 ,62 (s large, 1
H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,48 ;
[M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369
Point de fusion (Kofler) : 234°C
Exemple 133 : Synthèse du N-[4-fluoro-2-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl]- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000190_0001
Etape 1 :
Figure imgf000190_0002
A une solution de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 dans 3 ml_ de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 3 ml_ de pyridine, 500 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate et 930 mg de 4-(2-amino-5-fluoro- phénoxyméthyl)-pipéridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours, puis concentré sous pression réduite. Après purification sur colonne de silice, en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/05 en volumes), on obtient 225 mg de 4-{5-Fluoro-2-[2-(4- morpholin-4-yl-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-acétylamino]- phenoxymethyl}-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester sous forme d'un solide violacé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 4,02 ;
[M+H]+ : m/z 544 ; [M-H]- : m/z 546 Etape 2:
A une solution de 223 mg de 4-{5-Fluoro-2-[2-(4-morpholin-4- yl-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyhmidin-2-yl)-acétylamino]-phenoxymethyl}- piperidine-1 -carboxylic acid tert-butyl ester dans 6 ml_ d'éthanol sont ajoutés 1.5 ml_ d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxanne. Après 2Oh d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, repris avec une solution l'ammoniaque dans le méthanol puis de nouveau concentré à sec. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, éluant: CH2CI2/MeOH/, 90/10, on obtient 65 mg de N-[4-fluoro-2-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl]-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 1 ,52 (m, 2 H) ; 1 ,89 (m, 2 H) ; 2,06 (m, 1 H) ; 2,86 (m, 2 H) ; 3,25 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,43 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,71 (s, 2 H) ; 3,92 (d, J=6,4 Hz, 2 H) ; 5,22 (s, 1 H) ; 6,74 (dt, J=2,7 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,00 (dd, J=2,7 et 11 ,0 Hz, 1 H) ;
7,75 (dd, J=6,6 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,87 (m très étalé, 2 H) ; 9,22 (s large, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,48 ;
[M+H]+ : m/z 444 ; [M-H]- : m/z 446 Exemple 134 : 2-[2-(5-Chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one
Figure imgf000192_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 307 mg de 5-chloro- indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,16 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de diméthylformamide. On obtient 255 mg de 2-[2- (5-chloro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyπmidin-4-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-de) : 3,18 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 4,16 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,21 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,32 (s large, 1 H); 7,99 (d,
J=8,6 Hz, 1 H) ; 11,61 (m étalé, IH).
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,42 ;
[M-H]- : m/z 373
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 135 : 2-[2-(4-Bromo-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one
Figure imgf000193_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 402 mg de 4-bromo- indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,16 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de diméthylformamide. On obtient 303 mg de 2-[2- (4-bromo-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyπmidin-4-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-de) : 3,14 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,19 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,14 (t, J=8,l Hz, 1 H) ; 7,23 (d large, J=8,l Hz, 1 H) ; 8,01 (d large, J=8,l Hz, 1 H) ; 11,62 (m étalé, 1 H).
Spectrométhe de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,88 ;
[M+H]+ : m/z 419 ; [M-H]- : m/z 417
Point de fusion (Kofler) : 219°C Exemple 136 et Exemple 137 : Séparation de la 2-(2-{(3S)-3- [(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoethyl)-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one et de la 2-(2-{(3R)-3- [(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl}-2-oxoethyl)-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000194_0001
Les produits ont été obtenus par séparation chromatographique chirale de 500 mg de 2-[2-(3-diméthylaminométhyl-2,3-dihydro-indol-1 - yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one (exemple 115) sur colonne chirale chiralpak AD 20μm (lot CFB003) (1200g, 20μM, 80/35mm), éluant : Heptane/Méthanol/Ethanol : 50/20/30 ; débit :160ml/min. Après purification, on obtient comme premier énantiomère, 226mg de (+)-2-[2-(3-diméthylaminométhyl-2,3-dihydro- indol-1 -yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyhmidin-4-one, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 2,22 (s, 6 H) ; 2,36 (dd, J=IO1O et 11 ,7 Hz, 1 H) ; 2,46 (dd, J=5,4 et 11 ,7 Hz, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 5 H) ; 3,76 (m, 2 H) ; 3,91 (dd, J=5,7 et 10,0 Hz, 1 H) ; 4,23 (t, J=10,0 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,02 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11 ,61 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,40 ;
[M+H]+ : m/z 398 ; [M-H]- : m/z 396
Point de fusion (Kofler) : 246°C
Pouvoir rotatoire : 1 ,830 mg dans 1 ml de DMSO signe positif
Puis le deuxième énantiomère, soit : 239 mg de (-)-2-[2-(3- diméthylaminométhyl-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin- 4-yl-3H-pyrinnidin-4-one sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 2,22 (s, 6 H) ; 2,36 (dd, J=IO1O et 11 ,7 Hz, 1 H) ; 2,46 (dd, J=5,4 et 11 ,7 Hz, 1 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 5 H) ; 3,76 (m, 2 H) ; 3,91 (dd, J=5,7 et 10,0 Hz, 1 H) ; 4,23 (t,
J=10,0 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,02 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 11 ,62 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,40 ;
[M+H]+ : m/z 398 ; [M-H]- : m/z 396
Point de fusion (Kofler) : 256°C
Pouvoir rotatoire : 1 ,721 mg dans 1 ml de DMSO signe négatif Exemple 138 : Synthèse du N-[4-fluoro-2-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000195_0001
A une solution de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 dans 3 ml_ de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 3 ml_ de pyridine, 500 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate et 590 mg de 4-fluoro-2-(2-méthoxy- éthoxy)-phénylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 155 mg du N-[4-fluoro-2-(2-méthoxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,17 à 3,33 (m partiellement masqué, 3 H) ; 3,43 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,68 (m, 4 H) ; 4,21 (m, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,75 (dt, J=2,7 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,02 (dd, J=2,7 et 10,8 Hz, 1 H) ; 7,85 (dd, J=6,8 et 8,8 Hz, 1 H) ; 9,28 (s large, 1 H) ; 11 ,65 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,60 ;
[M+H]+ : m/z 405 ; [M-H]- : m/z 407
Exemple 139 : Synthèse du N-(1 H-benzimidazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4- yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000196_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 130 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 113 mg de dichlorhydrate de 4-amino-benzimidazole, de 127 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]- N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 80 μL de pyridine et de 2,0 mL de N,N-diméthylformamide. On obtient 112 mg de N-(1 H-benzimidazol-4-yl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide sous forme d'une poudre blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,48 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,79 (s large, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,14 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,26 (s large, 1
H) ; 7,94 (s large, 1 H) ; 8,21 (s, 1 H) ; 10,20 (s large, 1 H); 11 ,70 (m étalé, 1 H) ; 12,54 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,32 ;
[M+H]+ : m/z 355 ; [M-H]- : m/z 353
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 140 : Synthèse du méthyl 2-hydroxy-3-({[4-(morpholin-4-yl)-6- oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoate
Figure imgf000197_0001
A une solution de 1g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 dans 6 ml_ de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 6 ml_ de pyridine, 1g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 1g de méthyl 3-amino-2-hydroxy-benzoate . Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 1 ,27g du méthyl 2-hydroxy-3- ({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)benzoate sous forme de solide gris dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,45 (m, 4 H) ; 3,58 (m, 4 H) ; 3,73 (s, 2 H) ; 3,94 (s, 3 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,95 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,56 (dd,
J=1 ,3 et 7,9 Hz, 1 H) ; 8,21 (d large, J=7,9 Hz, 1 H) ; 9,71 (s large, 1 H) ; 11 ,03 (s large, 1 H) ; 11 ,70 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) =0,66 ;
[M+H]+ : m/z 387 ; [M-H]- : m/z 389
Exemple 141 2-[2-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one
Figure imgf000198_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 308 mg de 4-méthoxy- indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,16 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de diméthylformamide. On obtient 269 mg de 2-[2-
(4-méthoxy-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyπmidin-4-one sous forme d'une poudre rosée dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-de) : 3,04 (t, J=8,2 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4H) ; 3,74 (s, 2 H) ; 3,79 (s, 3 H) ; 4,14 (t, J=8,2 Hz, 2 H) ; 5,20 (s, IH) ; 6,70 (d large, J=I, 9 Hz, 1 H) ; 7,15 (t, J=7,9 Hz, 1 H) ; 7,64 (d large, J=7,9 Hz, IH) ; 11,61 (m étalé, 1 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ;
[M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 142: N-(3-bromo-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000199_0001
A une solution de 500 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium préparé à l'étape 2 de l'exemple 1 dans 4 ml_ de pyridine, 600 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate et 550 mg de 2-amino-6-bromophénol. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures, puis concentré sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et agite ainsi pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau, l'éther éthylique et l'éther de pétrole. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 543 mg du N-(3-bromo-2-hydroxyphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]acétamide sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,44 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,70 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,78 (t, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 9,82 (m étalé, 2 H); 11 ,62 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) =0,64 ;
[M+H]+ : m/z 408 ; [M-H]- : m/z 410
Exemple 143 : Synthèse du N-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000200_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 166 mg de 3,4-dihydro- 2H-1 ,4-benzoxazin-8-ylamine, de 249 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 162 μl_ de pyridine et de 4,0 ml_ de N1N- diméthylformamide. On obtient 100 mg de N-(3,4-dihydro-2H-1 ,4- benzoxazin-8-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2- yl]acétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,32 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,44 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 6 H) ; 4,08 (m, 2 H) ; 5,08 (m, 1 H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 6,49 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 6,56 (dd, J=1 ,5 et 7,8 Hz, 1 H) ; 6,80 (dd, J=1 ,5 et 7,8 Hz, 1 H) ; 9,43 (m étalé, 1 H) ; 11 ,63 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 2,64 ;
[M+H]+ : m/z 372 ; [M-H]- : m/z 370 Point de fusion (Kofler) : 243°C
Exemple 144 : 5-fluoro-2-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle
Figure imgf000201_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 300 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 303 mg de 2-amino-5- fluorobenzoate de méthyle, de 308 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]- N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 2 ml_ de pyridine et de 2 ml_ de diméthylformamide. On obtient 310 mg de 5- fluoro-2-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400 MHz) : 3,44 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ;
3,67 (s, 2 H) ; 3,84 (s, 3 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,50 (m, 1 H) ; 7,64 (dd, J=3,0 et 9,2 Hz, 1 H) ; 8,13 (dd, J=5,3 et 8,9 Hz, 1 H) ; 10,57 (s large, 1 H) ; 11 ,70 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,71 ;
[M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389
Exemple 145 : Synthèse de la 2-(2-{3-[(diéthylamino)méthyl]-2,3-dihydro- 1 H-indol-1-yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000202_0001
Etape 1
Figure imgf000202_0002
A une solution de 0,5 g de diéthyl-(1 H-indol-3-ylméthyl)-amine (préparé selon Synth. Commun. 2006, 1829) dans 10 ml_ d'acide trifluoroacétique sous argon refroidie dans un bain de glace, est ajouté progressivement 0,48 g de cyanoborohydrure de sodium, puis l'on agite pendant une demi-heure à 00C et 3h à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite jeté dans 100 ml_ d'eau et alcalinisé par de la soude à 30%. Après ajout de 100 ml_ d'acétate d'éthyle, on agite pendant 10 min à température ambiante, puis le mélange est décanté et la phase aqueuse est extraite par trois fois 50 ml_ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, puis lavées avec 40 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 20 mL de soude 2N, plus 40 mL d'eau et 60 mL d'acétate d'éthyle, agité pendant 5 min, puis décanté. La phase aqueuse est extraite par deux fois 40 mL d'acétate d'éthyle et les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après une purification sur colonne de silice, éluant: CH2CI2/MeOH/NH4OH, 89/10/1 , on obtient 246 mg de (2,3-dihydro-1 H-indol-3-ylméthyl)-diéthyl-amine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,20 ;
[M+H]+ : m/z 205 ;
Etape 2
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 150 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 238 mg de (2,3-dihydro-
1 H-indol-3-ylméthyl)-diéthyl-amine, de 140 mg de N-[3-
(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,1 ml_ de pyridine et de 3 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 108 mg de 2-(2-{3-[(diéthylamino)méthyl]-2,3-dihydro-1 H- indol-1 -yl}-2-oxoéthyl)-6-(morpholin-4-yl)pyhmidin-4(3H)-one sous forme d'un solide crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 0,96 (t, J=7,0 Hz, 6 H) ; 2,36 à 2,71 (m partiellement masqué, 6 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,56 (m, 1 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 3,88 (dd, J=5,4 et 10,8 Hz, 1 H); 4,21 (t,
J=10,8 Hz, 1 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,02 (t, J=7,7 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,7 Hz, 1 H) ; 7,32 (d, J=7,7 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1 H) ; 11 ,62 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,43 ;
[M+H]+ : m/z 426 ; [M-H]- : m/z 424
Point de fusion (Kofler) : 2020C
Exemple 146 : Synthèse de la 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin- 1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000204_0001
Etape 1
Figure imgf000204_0002
A une solution de 1 ,5 g de 4-aza-indole dans 45 ml_ d'éthanol absolu, dans un autoclave sous argon sont ajoutés 1 ,49 g de nickel de Raney à 50% dans l'eau. Le mélange est hydrogéné sous 100 bar d'hydrogène à une température de 95°C pendant 41 h. Après retour à température ambiante, le catalyseur est filtré sur Clarcel et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 70g silice 15-40 μm, en éluant avec du dichlorométhane pur puis avec un mélange dichlorométhane/ méthanol 99/1 v/v avec un débit de 80 mL/ min, puis sur une cartouche de 30 g silice 15-40 μm, en éluant avec du dichlorométhane pur avec un débit de 30 mL/ min. On obtient ainsi 0,18 g de 4-aza-indoline sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 63°C (Kofler).
Etape 2
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 350 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyhmidin-2-yl]acétate de sodium, de 177 mg de 4-aza-indoline, de 340 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 216 μL de pyridine et de 6,5 mL de N,N-diméthylformamide. On obtient 252 mg de 2-[2-(2,3-dihydro-1 H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(nnorpholin-4-yl)pyπnnidin- 4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 3,24 à 3,37 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 3,79 (s, 2 H) ; 4,19 (t, J=8,3 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,17 (dd, J=4,4 et 8,3 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=4,4 Hz, 1 H) ; 8,19 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 11 ,63 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,37 ;
[M+H]+ : m/z 342 ; [M-H]- : m/z 340
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C
Exemple 147 2-[2-(5,6-Difluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-éthyl]-6- morpholin-4-yl-3H-pyrimidin-4-one
Figure imgf000205_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 261 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 310 mg de 4-méthoxy- indoline, de 254 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,16 ml_ de pyridine et de 4 ml_ de diméthylformamide. On obtient 245 mg de 2-[2- (5,6-difluoro-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyπmidin-4-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-de) : 3,16 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 3,41 (m, 4 H) ; 3,60 (m, 4H) ; 3,76 (s, 2 H) ; 4,19 (t, J=8,4 Hz, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 7,37 (t, J=9,2 Hz, 1 H) ; 7,95 (dd, J=7,6 et 12,0 Hz, 1 H) ; 11,61 (m étalé, 1 H).
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,70 ;
[M+H]+ : m/z 377 ; [M-H]- : m/z 375
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C Exemple 148 : Synthèse du 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-2-yl]-N-(1,2,3,4-tétrahydroquinolin-8-yl)acétamide
Figure imgf000206_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 340 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 212 mg de 8-amino- 1 ,2,3,4-tetrahydroquinoléine, de 330 mg de N-[3- (diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 210 μl_ de pyridine et de 5,0 ml_ de N1N- diméthylformamide. On obtient 243 mg de 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-(1 ,2,3,4-tétrahydroquinolin-8-yl)acétamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 1 ,79 (m, 2 H) ; 2,70 (t, J=6,5 Hz, 2 H) ; 3,23 (t large, J=6,5 Hz, 2 H) ; 3,44 (m, 4 H) ; 3,59 (s, 2 H) ; 3,63 (m, 4 H) ; 5,03 (s large, 1 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 6,43 (t, J=7,7 Hz, 1 H) ; 6,75 (d, J=7,7 Hz, 1 H) ; 6,93 (d, J=7,7 Hz, 1 H) ; 9,22 (s large, 1 H) ; 11 ,62 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,57 ;
[M+H]+ : m/z 370 ; [M-H]- : m/z 368
Point de fusion (Kofler) : 232°C
Exemple 149: Synthèse de la 2-[2-(8-chloro-2,3-dihydro-4H-1,4- benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000207_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 220 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 157 mg de 8-chloro-2H- benzo[b][1 ,4]oxazine (qui peut être préparé selon WO 2008/100463), de 214 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 135 μl_ de pyridine et de 3,5 ml_ de N,N-diméthylformamide. On obtient 140 mg de 2-[2-(8-chloro-2,3- dihydro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyπmidin-4(3H)-one sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400MHz): pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 3,41 (m, 4 H) ; 3,57 (m, 4 H) ; 3,88 (m, 4 H) ; 4,42 (m, 2 H) ; 5,17 (s, 1 H) ; 6,88 (m, 1 H) ; 7,24 (m, 1 H) ; 7,71 (m très étalé, 1 H) ; 11 ,57 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A Temps de rétention Tr (min) = 0,71 ;
[M+H]+ : m/z 391 ; [M-H]- : m/z 389
Point de fusion (Kofler) : supérieur à 2600C Exemple 150 : Synthèse de N-(2-hydroxy-3-méthylphényl)-2-[4- (morpholin-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000208_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 1 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 680 mg de 6-amino-2- méthylphénol, de 1 ,2 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 6 ml_ de pyridine et de 8 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 1 ,1 g de N-(2- hydroxy-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 2,18 (s, 3 H) ; 3,45 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,70 (s,2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,73 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 6,91 (d,
J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,37 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 8,80 (s, large, 1 H) ; 9,77 (s, 1 H) ; 11 ,68 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,61 ;
[M+H]+ : m/z 345 ; [M-H]- : m/z 343 Exemple 151 : N-(2-hydroxy-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000209_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 1 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 590 mg de 2-amino-6- nitrophénol, de 734 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 5 ml_ de pyridine et de 6 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 976 mg de N-(2- hydroxy-3-nitrophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,48 (m, 4 H) ; 3,63 (m, 4 H) ; 3,65 (s, 2 H) ; 5,19 (s,1 H) ; 5,85 (dd, J=7,2 et 8,7 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd, J=1 ,7 et 8,7 Hz, 1 H) ; 7,91 (dd, J=1 ,7 et 7,2 Hz, 1 H) ; 9,74 (m étalé, 1 H) ;
11 ,75 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,61 ;
[M+H]+ : m/z 376 ; [M-H]- : m/z 374
Exemple 152 : N-(3-cyano-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000210_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 1 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 513 mg de 3-amino-2- hydroxybenzonitrile, de 734 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 5 ml_ de pyridine et de 5 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 257 mg de N-(3- cyano-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,44 (m, 4 H) ; 3,62 (m, 4 H) ; 3,70 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,91 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,40 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 9,95 (m étalé, 1 H) ; 10,71 (m très étalé, 1 H) ; 11 ,64 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,57 ;
[M+H]+ : m/z 356 ; [2M+H]+ : m/z 711 (pic de base)
[M-H]- : m/z 354 (pic de base) ; [2M-H]- : m/z 709
Exemple 153 : N-[2-hydroxy-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin- 4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
Figure imgf000211_0001
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 1 g de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 978 mg de 2-hydroxy-3- (thfluorométhyl)aniline, de 1 ,2 g de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N'- éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 6 ml_ de pyridine et de 8 ml_ de N,N-diméthylformamide . On obtient 600 mg de N-[2- hydroxy-3-(thfluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400MHz) : 3,44 (m, 4 H) ; 3,61 (m, 4 H) ; 3,69 (s, 2 H) ; 5,21 (s, 1 H) ; 6,95 (t, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,38 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J=7,8 Hz, 1 H) ; 10,44 (m très étalé, 3 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,71 ;
[M+H]+ : m/z 399 ; [M-H]- : m/z 397
Exemple 154 : Synthèse de la 2-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1- yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
Figure imgf000211_0002
Le produit est préparé en suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 177 mg de [4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétate de sodium, de 236 mg de 3,3- diméthylindoline (qui peut être préparée selon T.W. Ramsay et coll.
Synth. Commun. 1995, 25, 4029), de 169 mg de N-[3-
(diméthylamino)propyl]-N'-éthylcarbodiimide chlorhydrate dans un mélange de 0,11 ml_ de pyridine et de 5 ml_ de N1N- diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 h à température ambiante, puis concentré à sec sous pression réduite. On ajoute au résidu 40 mL d'eau que l'on triture à la spatule à température ambiante. Le précipité formé est filtré, puis solubilisé par un mélange dichlorométhane / méthanol et séché. Après concentration à sec sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur une colonne de 30 g de silice (0,02— 0,045 mm), éluant: dichlorométhane/méthanol 90/1 O v/v. Après évaporation des différentes fractions, le résidu solide rosé est trituré dans 10 mL d'éther diisopropylique, filtré, puis séché sous cloche (1 h/40°C/20 mbar). On obtient ainsi 134 mg de 2-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2- oxo-éthyl]-6-morpholin-4-yl-3H-pyhmidin-4-one sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes:
Spectre RMN 1 H (400 MHz): 1 ,31 (s, 6 H) ; 3,42 (m, 4 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 3,91 (s, 2 H) ; 5,20 (s, 1 H) ; 7,05 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,18 (t, J=7,6 Hz, 1 H) ; 7,27 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 8,00 (d, J=7,6 Hz, 1 H) ; 11 ,61 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de Masse : méthode A
Temps de rétention Tr (min) = 0,77 ;
[M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367
Point de fusion (Kofler) : 248°C
Exemple 93 70: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 1 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie pharmacoloqique :
Protocoles expérimentaux
Procédures expérimentales in vitro
L'activité inhibitrice des molécules sur la phosphorylation d'AKT est mesurée soit par western blotting par la technique décrite ci-dessous, soit par la technique MSD Multi-spot Biomarker détection de Meso Scale Discovery également décrite ci-dessous. Il a été démontré sur un set de molécules que les 2 techniques donnent des résultats compatibles.
Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par western blotting (Test A):
Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT phosphorylée sur la serine 473. La phosphorylation d'AKT (pAKT) est mesurée par western blotting dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3 (ATCC CRL-1435), en utilisant un anticorps reconnaissant spécifiquement pAKT-S473.
Le jour 1 , les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 6 puits (TPP,
# 92006) à la concentration de 0.8x106 cellules/puits dans 1800 μl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 10% de sérum de veau fœtal
(SVF Gibco, #10500-056) et 1 % Glutamine (L-GIu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 5% CO2, pendant une nuit.
Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2 heures à 37°C en présence de 5% CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 10 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0.1 %. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10μM, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10μM.
Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Après aspiration du milieu de culture, les cellules sont rincées par 1 ml de PBS (DPBS Gibco, #14190-094), récupérées par grattage dans 200μl de tampon HNTG complet et transfert en plaque 96 puits (Greiner #651201 ), et lysées pendant 1 H sur glace. Le tampon HNTG est composé du mélange suivant :Hepes 50 mM, NaCI 150 mM, Triton 1 %, Glycerol 10%, avec ajout extemporané d'une pastille de Protease Inhibitor Cocktail Mini (Roche 1836153) et d'une pastille de Phosphatase Inhibitor Cocktail (Rochel 04906837001 ) pour 10ml de tampon.
Le lysat est centrifugé 10min à 6000RPM. 155μl de surnageant sont récupérés. 150 μl sont incubés pour dénaturation pendant 5min à 95°C en présence de tampon NuPAGE LDS Sample Buffer 4X dilué 4 fois (Ref InVitrogen NP0007) et de NuPAGE Sample Reducing Agent 10X dilué 10 fois (Ref InVitrogen NP0009). Ces échantillons sont ensuite congelés à -200C. 5 μl sont dosées par la technique microBCA selon la fiche technique du MicroBCA Protéine Assay Kit (Pierce #23235).
Pour la séparation des protéines, 20μg de protéines sont déposées sur gel NU-PAGE 4-12% Bis Tris Gel 12 puits (Ref InVitrogen NP0322BOX) et la migration est effectuée pendant 1 h30 en tampon de migration NU-PAGE MOPS SDS Running Buffer 2OX dilué 20 fois (Ref InVitrogen NP0001 ), à 150
Volts.
Le gel est ensuite transféré sur une membrane Invitrolon PVDF (Invitrogen #LC2007) préalablement perméabilisée quelques secondes dans de l'éthanol (Ethanol Fischer Scientific #E/0600DF/15). Le transfert s'effectue dans une cuve Biorad à 30 Volts pendant la nuit ou à 60 volts pendant 3 heures, en présence de tampon de transfert NUPAGE Transfer Buffer 2OX dilué 20 fois (Ref InVitrogen NP0006).
La membrane est ensuite saturée en solution de saturation composé de TBS (Tris Buffer Saline 10x, Sigma #T5912 Sigma, dilué 10 fois), Tween
20 0.1 % (#P5927 Sigma) et BSA 3% (Bovine Albumin Sérum Fraction V,
Sigma #A4503) pendant 6h après un transfert d'une durée de une nuit ou bien pendant 1 h après un transfert d'une durée de 3h.
Les anticorps primaires sont dilués au 1/1000e pour l'anticorps anti- phospho AKT-Ser473 (193H2, monoclonal de lapin, cat#4058 de chez CeII Signaling Technology) Abcam), en solution de saturation composée de PBS, Tween 20 0.1 %, BSA 3%, puis mis sous agitation pendant la nuit à 4°C. Deux rinçages de 5 min en solution de lavage composée de TBS, Tween 20 0.1 % sont effectués avant l'hybridation des anticorps secondaires.
Les anticorps secondaires sont dilués au 1/10000e pour l'anticorps
Rabbit anti-Mouse IgG HRP (W402 Promega) et au 1/10000e pour l'anticorps Goat anti-Rabbit IgG HRP (W401 Promega) en solution de saturation puis mis sous agitation pendant 1 h à température ambiante.
Deux rinçages de 30 min en solution de lavage sont effectués puis un rinçage de 5 min à IΗ2O est effectué pour éliminer le Tween 20 restant.
La solution de révélation est préparée volume à volume selon la fiche technique du Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus (Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus Perkin Elmer #NEL104).
La membrane est placée pendant 1 min dans la solution de révélation, égouttée, insérée entre deux transparents puis placée dans l'appareil de mesure pour la lecture de la luminescence et la quantification du signal. La lecture de la luminescence est effectuée avec l'appareil FujiFilm (Ray Test).
L'appareil FUJI mesure le signal total de luminescence obtenu (AU) pour chaque bande sélectionnée. Puis il soustrait le bruit de fond (BG) proportionnel à la taille de la bande sélectionnée (Area), bruit de fond calculé à partir d'une bande de bruit de fond spécifique, en vue d'obtenir le signal spécifique (AU-BG) pour chaque bande. La bande obtenue en absence de produit et en présence de 0.1 % DMSO est considérée comme le 100 % de signal. Le logiciel calcule le % d'activité spécifique (Ratio) obtenu pour chaque bande sélectionnée en fonction de ce 100 % de signal. Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour chaque concentration selon la formule (100% - Ratio).
2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des pourcentages d'inhibition obtenus à une concentration donnée pour les produits testés uniquement à une concentration.
Le cas échéant, l'activité des produits est traduite en CI50 approchée, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (CI50 absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des CI50s.
Etude de l'expression de pAKT dans les cellules humaines PC3 de carcinome de prostate mesurée par la technique MSD Multi-spot Biomarker Détection de Meso Scale Discovery (Test B):
Cet essai est basé sur la mesure de l'expression de la protéine AKT phosphorylée sur la serine 473 (P-AKT-S473), dans la lignée de carcinome de prostate humaine PC3, par la technique basée sur un immuno-essai sandwich utilisant le kit MSD Multi-spot Biomarker Détection de Meso Scale Discovery : kits phospho-Akt (Ser473) whole cell lysate (#K151 CAD) ou phospho-Akt (Ser473)/Total Akt whole cell lysate (#K151 OOD). L'anticorps primaire spécifique de P-AKT-S473 (Kit #K151 CAD) est coaté sur une électrode dans chaque puits des plaques 96 puits du kit MSD : après ajout d'un lysat de protéines dans chaque puits, la révélation du signal se fait par l'addition d'un anticorps secondaire de détection marqué avec un composé électrochimioluminescent. La procédure suivie est celle décrite dans le kit. Le jour 1 , les cellules PC3 sont ensemencées en plaques 96 puits
(TPP, #92096) à la concentration de 35000 cellules/puits dans 200 μl de milieu DMEM (DMEM Gibco #11960-044) contenant 10% de sérum de veau fœtal (SVF Gibco, #10500-056) et 1 % Glutamine (L-GIu Gibco #25030-024), et incubées à 37°C, 5% CO2, pendant une nuit.
Le jour 2, les cellules sont incubées en présence ou pas des produits à tester pendant 1 à 2h à 37°C en présence de 5% CO2. Les molécules diluées dans du diméthylsulfoxyde (DMSO Sigma #D2650), sont ajoutées à partir d'une solution mère concentrée 20 fois, le pourcentage final de DMSO étant de 0.1 %. Les molécules sont testées soit à une seule concentration inférieure ou égale à 10μM, soit à des concentrations croissantes dans une gamme pouvant s'étendre de moins de 1 nM à 10μM.
Après cette incubation, les cellules sont lysées pour la préparation des protéines. Pour cela, après aspiration du milieu de culture, 50μl de tampon de lyse Tris Lysis Buffer complet du kit MSD contenant les solutions d'inhibiteurs de protéases et phosphatases sont ajoutés dans les puits et les cellules sont lysées pendant 1 H à 4°C sous agitation. A ce stade les plaques contenant les lysats peuvent être congelées à -200C ou à -800C.
Les puits des plaques 96 puits du kit MSD sont saturés pendant 1 h à température ambiante avec la solution bloquante du kit MSD. Quatre lavages sont effectués avec 150μl de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD.
Les lysats préparés précédemment sont transférés dans les plaques Multi- spot 96 puits du kit MSD et incubés pendant 1 h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec 150μl de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 25μl de la solution MSD sulfo-tag détection antibody sont ajoutés dans les puits et incubés pendant 1 h à température ambiante, sous agitation. Quatre lavages sont effectués avec
150μl de solution de lavage Tris Wash Buffer du kit MSD. 150μl de tampon de révélation Read Buffer du kit MSD sont ajoutés dans les puits et les plaques sont lues immédiatement sur l'instrument S12400 de Meso Scale
Discovery. L'appareil mesure un signal pour chaque puits. Des puits sans cellules et contenant le tampon de lyse servent à déterminer le bruit de fond qui sera soustrait à toutes les mesures (min). Les puits contenant des cellules en absence de produit et en présence de 0.1 % DMSO sont considérés comme le 100 % de signal (max). Le calcul du pourcentage d'inhibition est fait pour chaque concentration de produit testé selon la formule suivante : (1 - ((essai- min)/(max-min)))x100.
L'activité du produit est traduite en Cl5o, obtenue à partir d'une courbe dose-réponse de différentes concentrations testées et représentant la dose donnant 50 % d'inhibition spécifique (Cl5o absolue). 2 expériences indépendantes permettent de calculer la moyenne des CI5Os-
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci- après:
Tableau de résultats pharmacoloqiques :
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000219_0001
21!
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000223_0001
Tests A et B : Cl5o (nM)

Claims

REVENDICATIONS
1 ) Produits de formule (I):
Figure imgf000224_0001
dans laquelle :
R1 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, CN, nitro, -COOH, -COOaIk, -NRxRy, - CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, O-cycloalkyle, hétérocycloalkyle ; aryle et hétéroaryle;
ces derniers radicaux alcoxy, phénoxy, alkylthio, alkyle, alkényle, alkynyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw ; hétérocycloalkyle ou hétéroaryle ;
les radicaux aryle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle pouvant de plus renfermer un radical oxo,
R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec R1 un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé ou partiellement ou totalement insaturé fusionné à un reste aryle ou hétéroaryle et renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N, NH et NaIk, ce radical bicyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CO-NH2, hydroxyle, alkyle et alcoxy; ce dernier radical alkyle étant lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk ou N(alk)2 ;
R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R4 représente un atome d'hydrogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène;
NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw et hétérocycloalkyle ; soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle,
CO2alk, ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle ; soit Rv et Rw forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
les radicaux cycliques que peuvent former Rx et Ry ou Rv et Rw respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ;
Rz représente les valeurs de Ry à l'exception de hydrogène ;
Rx, Ry et Rz dans les radicaux -NRxCORy, -CORy et NRxCO2Rz étant choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour Rx, Ry, et Rz ;
tous les radicaux alkyle (alk), alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle :
R1 représene un radical phényle, pyridine, thiényle, benzoxazolyle , benzofuryle, indazolyle, indolyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazinyle, tetrahydroquinolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CN, nitro, -COOH, -COOaIk, -NRxRy, alcoxy, alkyle, alkynyle et cycloalkyle ;
ces derniers radicaux alcoxy, alkyle et alkynyle, étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NRvRw ; pipéridyle, pyrrolidinyle ou hétéroaryle;
les radicaux phényle et hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et alcoxy ;
R représente un atome d'hydrogène ou bien forme avec
un cycle benzoxazinyle, dihydroindolyle, tetrahydroisoquinolyle, tetrahydroquinolyle, dihydropyrrolopyridyle, ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux CO-NH2, hydroxyle, alkyle et alcoxy; ce dernier radical alkyle étant lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy, NH2, NHAIk ou N(alk)2 ;
R2, R3, identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un radical alkyle;
R4 représente un atome d'hydrogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
NRxRy étant tel que Rx représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; soit soit Rx et Ry forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, NH et N-alkyle, ce radical cyclique étant éventuellement substitué;
NRvRw étant tel que Rv représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Rw représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant de 1 à 6 atomes de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des
revendications 1 ou 2, répondant aux formules suivantes :
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyhmidin-2-yl]-N-phénylacétamide - N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(3-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide - N-[3-(diméthylannino)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(2,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3,4-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-(thiophén-3- yl)acétamide
- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(2-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(2-méthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(2-méthoxyphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(2,3-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3,5-difluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(4-chlorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3-méthoxyphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-[3- (trifluorométhyl)phényl]acétannide
- N-(3-bromophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(2-méthylpropan-2-yl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide - 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2- yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle
- acide 3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)benzoïque
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(propan-2- yl)phényl]acétamide
- N-(3-méthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(3-cyano-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- N-(1 H-indazol-6-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(3-cyanophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-(pyπdin-3- yl)acétamide
- N-(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-(3,4,5- trifluorophényl)acétamide
- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide 22 !
- N-(3-cyclopropylephényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- N-(2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(difluorométhoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]propanannide
- N-(2,3-diméthylphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(2-fluoro-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(1 ,3-benzoxazol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2- yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-[3- (trifluorométhoxy)phényl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-[3-(propan-2- yloxy)phényl]acétamide
- N-(4-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- {2-[3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétyl}amino)phényl]éthyl}carbannate de 2-méthylpropan-2-yle
- N-[4-fluoro3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-éthynylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- N-[3-(cyclopentyloxy)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4-yl)pyrimidin- 4(3H)-one - N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(2,3,4- trifluorophényl)acétamide
- N-[4-fluoro3-(trifluoronnéthoxy)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-[3-(2-hydroxyéthoxy)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétyl}amino)benzoate de méthyle
- N-(3-éthoxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétamide
- N-(2,4-difluoro-3-méthoxyphényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-(2,4,5- trifluorophényl)acétamide
- N-(3,5-dichloro-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(2,3-dihydro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-(4-fluoro-3-nitrophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- acide 2-fluoro-5-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acétyl}amino)benzoïque
- N-(5-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(2-bromo-4-fluorophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide - N-(3-chloro-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-bromophényl)-2-[1-nnéthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[1 -éthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-(4- fluorophényl)acétamide
- N-(1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2- yl]acétamide
- N-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]butanannide
- N-[4-fluoro3-(méthoxynnéthyl)phényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-3-iodophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin- 2-yl]acétamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-[3-(1 ,1 ,2,2- tétrafluoroéthoxy)phényl]acétamide
- N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2,2-difluoro-N-(4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3,4-difluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-3-méthyl-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-(3-bromo-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-[4-fluoro3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[1-nnéthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-cyclopropylphényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2-[1 -méthyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide - N-(1 -benzofur-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acétamide
- 2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπmidin-2-yl]-N- phénylacétamide
- N-(3-cyclopropyl-4-fluorophényl)-2-[1 -méthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-fluoro-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-(3-éthynyl-4-fluorophényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-(4-Fluoro-3-iodo-phenyl)-2-(1 -methyl-4-morpholin-4-yl-6-oxo-1 ,6-dihydro- pyrinnidin-2-yl)-acetannide
- 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(2-méthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-[3-(difluorométhyl)-4-fluorophényl]-2-[1 -nnéthyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo- 1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[1 -methyl-4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrinnidin-2-yl]-N-(3,4,5- trifluorophenyl)acetamide
- N-(1-methyl-1 H-indol-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin- 2-yl]acetamide - 2-[2-(4-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(5-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrinnidin-4-one
- 2-[2-(4-chloro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- N-(1 -benzothiophen-4-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin- 2-yl]acetamide
- 2-{2-[2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-{2-[2-(piperidin-1 - yl)ethoxy]phenyl}acetamide
- N-[2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- 2-[2-(4-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-methoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyπnnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπmidin-2-yl]-N-{2-[2-(pyrrolidin-1 - yl)ethoxy]phenyl}acetamide
- 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2-yl]-N-[2-(pyπdin-3- ylmethoxy)phenyl]acetannide
- 3-methyl-2-[2-(4-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-(2-{3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)-6- (morpholin-4-yl)pyπnnidin-4(3H)-one - 2-[2-(4-bromo-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-{2-[(2S)-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-{2-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 3-methyl-2-[2-(3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-{2-[2-(methoxymethyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4-ethoxy-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 1 -{[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetyl}-2,3-dihydro- 1 H-indole-2-carboxamide
- 3-methyl-2-[2-(2-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-{2-[(3S)-3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-{2-[(3R)-3-methyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(5,6-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyπnnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoethyl]-3-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyπnnidin-4(3H)-one
- 2-[2-(1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4-yl)pyπnnidin- 4(3H)-one
- N-(1 -benzothiophen-4-yl)-2-[1 -methyl-4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- 2-[2-(5-chloro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H)-yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one - 2-{2-[4-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl]-2-oxoethyl}-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- N-[4-fluoro-2-(piperidin-4-ylnnethoxy)phenyl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- 2-[2-(5-Chloro-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrinnidin-4-one
- 2-[2-(4-Bromo-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrinnidin-4-one
- 2-(2-{(3S)-3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-(2-{(3R)-3-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)- 6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- N-[4-fluoro-2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- N-(1 H-benzimidazol-4-yl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin- 2-yl]acetamide
- methyl 2-hydroxy-3-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2- yl]acetyl}amino)benzoate
- 2-[2-(4-Methoxy-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrimidin-4-one
- N-(3-bromo-2-hydroxyphenyl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- N-(3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin-8-yl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acetannide
- methyl 5-fluoro-2-({[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyπnnidin-2- yl]acetyl}amino)benzoate
- 2-(2-{3-[(diethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl}-2-oxoethyl)-6- (morpholin-4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1 -yl)-2-oxoethyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrimidin-4(3H)-one
- 2-[2-(5,6-Difluoro-2,3-dihydro-indol-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-6-morpholin-4-yl-3H- pyrinnidin-4-one - 2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-N-(1 ,2,3,4- tetrahydroquinolin-8-yl)acetannide
- 2-[2-(8-chloro-2,3-dihydro-4H-1 ,4-benzoxazin-4-yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin- 4-yl)pyrimidin-4(3H)-one
- N-(2-hydroxy-3-méthylphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrimidin-2-yl]acétannide
- N-(2-hydroxy-3-nitrophényl)-2-[4-(nnorpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-(3-cyano-2-hydroxyphényl)-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- N-[2-hydroxy-3-(trifluorométhyl)phényl]-2-[4-(morpholin-4-yl)-6-oxo-1 ,6- dihydropyrinnidin-2-yl]acétannide
- 2-[2-(3,3-diméthyl-2,3-dihydro-1 H-indol-1 -yl)-2-oxoéthyl]-6-(morpholin-4- yl)pyrinnidin-4(3H)-one
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1A tel que défini ci- après.
Schéma 1A:
Figure imgf000238_0001
C
Saponification
Figure imgf000238_0002
K
Figure imgf000238_0003
(l)-a D dans lequel le substituant R1 a les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
5) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1 B tel que défini ci- après.
Schéma 1 B :
Figure imgf000239_0001
C E F
Figure imgf000239_0002
(l)-b dans lequel les substituants R1 et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
6) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 selon le schéma 1 C tel que défini ci- après.
Schéma 1 C:
23 Ï
Figure imgf000240_0001
K dans lequel les substituants R1 , R2, R3 et R5 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
7) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
8) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 3, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 9) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
10) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de cancers.
11 ) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs solides ou liquides.
12) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
13) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, de l'endomètre, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas, dans les hamartomes.
14) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers. 15) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour leur utilisation pour la chimiothérapie de cancers, seuls ou en en association.
16) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 comme inhibiteurs de phosphorylation de AKT(PKB) 17) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules C, D, E et F tels que définis à la revendication 4 ci-dessus et rappelés ci-après :
Figure imgf000242_0001
C1E D, F dans lesquels R5 a la définition indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 2.
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SG2011097938A SG177469A1 (en) 2009-07-02 2010-07-01 Novel (6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical use thereof as akt(pkb) phosphorylation inhibitors
CN201080039214.XA CN102548970B (zh) 2009-07-02 2010-07-01 新型(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)酰胺衍生物、其制备方法以及其作为akt(pkb)磷酸化抑制剂的医药用途
PL10742014T PL2448927T3 (pl) 2009-07-02 2010-07-01 Nowe pochodne (6-okso-1,6-dihydro-pirymidyn-2-ylo)-amidu, ich wytwarzanie i ich zastosowanie farmaceutyczne jako inhibitorów fosforylacji AKT
DK10742014.3T DK2448927T3 (da) 2009-07-02 2010-07-01 Hidtil ukendte (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amidderivater, fremstilling deraf og farmaceutisk anvendelse deraf som akt-phosphoryleringshæmmere
NZ597579A NZ597579A (en) 2009-07-02 2010-07-01 Novel (6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical use thereof as akt(pkb) phosphorylation inhibitors
RS20140306A RS53317B (en) 2009-07-02 2010-07-01 NEW DERIVATIVES (6-OXO-1,6-DIHYDROPYRIMIDIN-2-IL) AMIDES, THEIR PRODUCTION AND THEIR PHARMACEUTICAL USE AS AKT PHOSPHORILATION INHIBITOR
UAA201201036A UA107357C2 (ru) 2009-07-02 2010-07-01 Производные (6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)амида, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов фосфорилирования акт (ркв)
SI201030607T SI2448927T1 (sl) 2009-07-02 2010-07-01 Novi (6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-amidni derivati, njihova priprava in njihova farmacevtska uporaba kot AKT fosforilacijski inhibitorji
MX2012000094A MX2012000094A (es) 2009-07-02 2010-07-01 Nuevos derivados de (6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-amida, su preparacion y su uso farmaceutica como inhibidores de fosforilacion de akt (pkb).
CA2767064A CA2767064C (fr) 2009-07-02 2010-07-01 Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
MA34593A MA33501B1 (fr) 2009-07-02 2010-07-01 Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
EP10742014.3A EP2448927B1 (fr) 2009-07-02 2010-07-01 Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt
MEP-2014-62A ME01885B (me) 2009-07-02 2010-07-01 Novi derivati (6-0ks0-1,6-dihidropirimidin-2-il)amida, njihovo dobijanje i njihova farmaceutska upotreba kao inhibitora fosforilacije akt (pkb)
AU2010267816A AU2010267816B2 (en) 2009-07-02 2010-07-01 Novel (6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical use thereof as AKT(PKB) phosphorylation inhibitors
EA201270111A EA021088B1 (ru) 2009-07-02 2010-07-01 Производные (6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)амида, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов фосфорилирования akt (pkb)
JP2012518120A JP5680638B2 (ja) 2009-07-02 2010-07-01 新規な（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）アミド誘導体、この調製およびａｋｔ（ｐｋｂ）リン酸化インヒビターとしてのこの医薬的な使用
TNP2011000657A TN2011000657A1 (fr) 2009-07-02 2011-12-22 Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide,leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt (pkb)
US13/338,011 US8791255B2 (en) 2009-07-02 2011-12-27 (6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)amide derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as AKT(PKB) phosphorylation inhibitors
IL217295A IL217295A (en) 2009-07-02 2011-12-29 Annals of (6-oxo-1, 6-dihydropyrimidine-2-yl) amide, preparation and use of them in cancer treatment
IL217321A IL217321A0 (en) 2009-07-02 2012-01-01 Novel (6-oxo-1,6 - dihydro - pyrimidin - 2 - yl) - amide derivatives, prepartion thereof, and pharamaceutical use thereof as akt (pkb) phosphorylation inhibitors
ZA2012/00026A ZA201200026B (en) 2009-07-02 2012-01-03 Novel (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide derivatives,preparation thereof,and pharmaceutical use thereof as akt(pkb) phosphorylation inhibotors
HK12109790.9A HK1169110A1 (en) 2009-07-02 2012-10-05 Novel (6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical use thereof as akt phosphorylation inhibitors (6--16--2-) akt
HRP20140478AT HRP20140478T1 (hr) 2009-07-02 2014-05-28 Novi derivati (6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-il)amida, njihovo dobivanje, te farmaceutska upotreba kao inhibitora fosforilacije akt
US14/312,124 US8993565B2 (en) 2009-07-02 2014-06-23 (6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)amide derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as AKT(PKB) phosphorylation inhibitors
SM201400084T SMT201400084B (it) 2009-07-02 2014-06-26 Nuovi derivati di 6-(osso-1,6diiro-pirimidin-2-il)-ammide, loro preparazione e loro uso farmaceuticocome inibitori di fosforilazione di akt

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ZA (1) ZA201200026B (fr)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2969610A1 (fr) * 2010-12-28 2012-06-29 Sanofi Aventis Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-indolinamide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
FR2969609A1 (fr) * 2010-12-28 2012-06-29 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-oxo-dihydro-pyrimidine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
FR2969614A1 (fr) * 2010-12-28 2012-06-29 Sanofi Aventis Nouveaux derives de pyrimidinones, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
WO2012089633A1 (fr) * 2010-12-28 2012-07-05 Sanofi Nouveaux derives de pyrimidines, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
WO2012109423A1 (fr) * 2011-02-11 2012-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Procédé d'inhibition de cellules tumorales d'hamartome
EP2570127A1 (fr) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions et procédés pour traiter le cancer avec un inhibiteur bêta PI3KB et un inhibiteur de la voie MAPK, incluant des inhibiteurs MEK et RAF
WO2014140286A1 (fr) 2013-03-15 2014-09-18 Sanofi Composition antitumorale comprenant un inhibiteur de pi3kbêta et un inhibiteur de raf, pour surmonter la résistance de cellules cancéreuses
WO2014161938A1 (fr) 2013-04-05 2014-10-09 Sanofi Composition anti-tumorale comprenant un inhibiteur sélectif de pi3k bêta et un inhibiteur sélectif de pi3k alpha
US10544902B2 (en) 2014-12-02 2020-01-28 Halliburton Energy Services, Inc. Liquefied natural gas vaporizer for downhole oil or gas applications

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001053266A1 (fr) 2000-01-24 2001-07-26 Kinacia Pty Ltd. Composes therapeutiques a substitution morpholino
WO2003024949A1 (fr) 2001-08-14 2003-03-27 Cancer Research Technology Limited Inhibiteurs d'adn-pk
WO2004016607A1 (fr) 2002-08-16 2004-02-26 Kinacia Pty Ltd. Inhibition de la phosphoinositide 3-kinase beta
US20040116388A1 (en) 1999-10-07 2004-06-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2006109084A1 (fr) 2005-04-15 2006-10-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Inhibiteurs d’adn-pk
WO2006126010A2 (fr) 2005-05-26 2006-11-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Utilisation de l'inhibition de l'adn-pk aux fins de sensibilisation de cancers deficients en atm a des traitements de cancers endommageant l'adn
US20070185058A1 (en) 2006-02-07 2007-08-09 Aurelia Conte Heteroaryl and benzyl amide compounds
WO2008064244A2 (fr) 2006-11-20 2008-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Modulation des phosphoinositides pour le traitement de maladies neurodégénératives
WO2008100463A1 (fr) 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Agonistes du récepteur adrénergique alpha2c
WO2008148074A2 (fr) 2007-05-24 2008-12-04 Research Foundation Of State University Of New York Inhibiteurs de mtor et methodes de traitement mettant en œuvre ces inhibiteurs
WO2009007749A2 (fr) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Composés 947
WO2009007748A2 (fr) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Composés 945
WO2009007751A2 (fr) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Composé - 946
WO2009007750A1 (fr) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Dérivés de morpholino pyrimidine utilisés dans des maladies liées à une kinase mtor et/ou à pi3k

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR023052A1 (es) * 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
US7365069B2 (en) * 2002-04-10 2008-04-29 Bexel Pharmaceuticals Inc. Pyrimidone derivatives
ATE365732T1 (de) * 2003-10-31 2007-07-15 Warner Lambert Co Pyrimidine als inhibitoren von phosphoinositid-3- kinasen (pi3k)
GB0415365D0 (en) 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
AR074072A1 (es) 2008-11-11 2010-12-22 Lilly Co Eli Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme
US8283372B2 (en) 2009-07-02 2012-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040116388A1 (en) 1999-10-07 2004-06-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
WO2001053266A1 (fr) 2000-01-24 2001-07-26 Kinacia Pty Ltd. Composes therapeutiques a substitution morpholino
WO2003024949A1 (fr) 2001-08-14 2003-03-27 Cancer Research Technology Limited Inhibiteurs d'adn-pk
WO2004016607A1 (fr) 2002-08-16 2004-02-26 Kinacia Pty Ltd. Inhibition de la phosphoinositide 3-kinase beta
WO2006109084A1 (fr) 2005-04-15 2006-10-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Inhibiteurs d’adn-pk
WO2006109081A1 (fr) 2005-04-15 2006-10-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Inhibiteurs d’adn-pk
WO2006126010A2 (fr) 2005-05-26 2006-11-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Utilisation de l'inhibition de l'adn-pk aux fins de sensibilisation de cancers deficients en atm a des traitements de cancers endommageant l'adn
US20070185058A1 (en) 2006-02-07 2007-08-09 Aurelia Conte Heteroaryl and benzyl amide compounds
WO2008064244A2 (fr) 2006-11-20 2008-05-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Modulation des phosphoinositides pour le traitement de maladies neurodégénératives
WO2008100463A1 (fr) 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Agonistes du récepteur adrénergique alpha2c
WO2008148074A2 (fr) 2007-05-24 2008-12-04 Research Foundation Of State University Of New York Inhibiteurs de mtor et methodes de traitement mettant en œuvre ces inhibiteurs
WO2009007749A2 (fr) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Composés 947
WO2009007748A2 (fr) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Composés 945
WO2009007751A2 (fr) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Composé - 946
WO2009007750A1 (fr) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Dérivés de morpholino pyrimidine utilisés dans des maladies liées à une kinase mtor et/ou à pi3k

Non-Patent Citations (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AUZELOUX, P, J. MED. CHEM., vol. 43, no. 2, 2000, pages 190 - 197
BASERGA R, EXP. CELL. RES., vol. 253, 1999, pages 1 - 6
BAYASCAS JR, CELL CYCLE, vol. 7, 2008, pages 2978
BELLACOSA ET AL., INT. J. CANCER, vol. 64, 1995, pages 280
C. HARTMANN ET AL., ACTA NEUROPATHOL., vol. 109, 2005, pages 639
C. SAWYERS ET AL., NAT REV, 2002
CHENG ET AL., PROCT. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 89, 1992, pages 9267
CHENG ET AL., PROCT. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 93, 1996, pages 3636
CHRISTOPHER S. BURGEY, J. MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 461 - 473
DA LEVINE ET AL., CLIN CANC RES., vol. 11, 2005, pages 2875
D'ANGELO, J. MED. CHEM., vol. 51, 2008, pages 5766 - 5779
ENDERSBY R; BAKER SJ, ONCOGENE, vol. 27, 2008, pages 5416
FRANKE TF, ONCOGENE, vol. 27, 2008, pages 6473
GURRIERI C ET AL., J. NATL CANCER INST., vol. 96, 2004, pages 269
HIOKI K., SYNTHESIS, vol. 12, 2006, pages 1931 - 1933
KE. BACHMAN ET AL., CANCER BIOL THER, vol. 3, 2004, pages 772
KUNISHIMA M., TETRAHEDRON, vol. 57, 2001, pages 1551 - 1558
LANDWEHR J., J. MED. CHEM., vol. 49, 2006, pages 4327 - 4332
LI ET AL., SCIENCE, vol. 275, 1997, pages 1943
MAXWELL GL ET AL., CANC. RES., vol. 58, 1998, pages 2500
NOEL D. D'ANGELO, J. MED. CHEM., vol. 51, 2008, pages 5766 - 5779
NOËL D. D'ANGELO, J. MED. CHEM., vol. 51, 2008, pages 5766 - 5779
PEIFER C.; ALESSI DR, CHEMMEDCHEM, vol. 3, 2008, pages 1810
PERREUX L., TETRAHEDRON, 2003, pages 2185 - 2189
SHAH U. ET AL., CANCER RES., vol. 68, 2008, pages 3562
STEACK PA ET AL., NAT. GENET., vol. 15, 1997, pages 356
T.W. RAMSAY, SYNTH. COMMUN., vol. 25, 1995, pages 4029
TESTA JR.; BELLACOSA A., PROCT. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 98, 2001, pages 10983
TL YUAN; LC CANTLEY, ONCOGENE, vol. 27, 2008, pages 5497
VOGT P. ET AL., VIROLOGY, vol. 344, 2006, pages 131
Y. SAMUELS ET AL., SCIENCE, vol. 304, 2004, pages 554
YUAN ET AL., ONCOGENE, vol. 19, 2000, pages 2324
ZHAO L; VOGT PK, ONCOGENE, vol. 27, 2008, pages 5486
ZHOU X-P ET AL., AMER. J. PATHOL., vol. 161, 2002, pages 439

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2969609A1 (fr) * 2010-12-28 2012-06-29 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-oxo-dihydro-pyrimidine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
FR2969614A1 (fr) * 2010-12-28 2012-06-29 Sanofi Aventis Nouveaux derives de pyrimidinones, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
WO2012089633A1 (fr) * 2010-12-28 2012-07-05 Sanofi Nouveaux derives de pyrimidines, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
US9133168B2 (en) 2010-12-28 2015-09-15 Sanofi Pyrimidine derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical use thereof as akt(pkb) phosphorylation inhibitors
FR2969610A1 (fr) * 2010-12-28 2012-06-29 Sanofi Aventis Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-indolinamide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb)
CN103476765A (zh) * 2011-02-11 2013-12-25 达娜-法勃肿瘤研究所公司 抑制错构瘤肿瘤细胞的方法
WO2012109423A1 (fr) * 2011-02-11 2012-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Procédé d'inhibition de cellules tumorales d'hamartome
WO2013037943A1 (fr) 2011-09-16 2013-03-21 Sanofi Compositions et méthodes utilisables en vue du traitement du cancer et faisant appel à un inhibiteur de pi3k bêta et à un inhibiteur de la voie mapk, dont, notamment, les inhibiteurs ciblant mek et raf
CN103889418A (zh) * 2011-09-16 2014-06-25 赛诺菲 使用PI3Kβ抑制剂和包括MEK和RAF抑制剂的MAPK通道抑制剂治疗癌症的组合物和方法
US20140275078A1 (en) * 2011-09-16 2014-09-18 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using pi3kb inhibitor and mapk pathway inhibitor, including mek and raf inhibitors
EP2570127A1 (fr) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions et procédés pour traiter le cancer avec un inhibiteur bêta PI3KB et un inhibiteur de la voie MAPK, incluant des inhibiteurs MEK et RAF
WO2014140286A1 (fr) 2013-03-15 2014-09-18 Sanofi Composition antitumorale comprenant un inhibiteur de pi3kbêta et un inhibiteur de raf, pour surmonter la résistance de cellules cancéreuses
WO2014161938A1 (fr) 2013-04-05 2014-10-09 Sanofi Composition anti-tumorale comprenant un inhibiteur sélectif de pi3k bêta et un inhibiteur sélectif de pi3k alpha
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