BRPI1015913A2 - derivados de (6-oxo-1,6-di-hidro-pirimidin-2-il)-amida, o respectivo preparo e a respectiva utilização farmacêutica como inibidores de fosforilação de akt (pkb) - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE (6-OXO-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDIN-2-IL)-AMIDA, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA COMO INIBIDORES DE FOSFORILAÇÃO DE AKT (PKB)".COMO INIBIDORES DE FOSFORILAÇÃO DE AKT (PKB)". A presente invenção refere-se a presente invenção refere-se aos novos produtos de fórmula (I): (I) na qual R1 representa um radical arila ou heteroarila eventualmente substituídos; R representa H ou forma com R1 um ciclo com 5 ou 6 cadeias fundido em um resto arila ou heterorila contendo eventualmente um ou vários O, S, N, NH e Nalq, sendo eventualmente substituído por um ou vários Hal; R4 representa H; R5 representa um H ou alquila eventualmente substituída por um ou vários átomos de halogênio; esses produtos estado sob todas as formas isômeras e os sãos, a título de medicamentos notadamente como inibidores de fosforilação de AKT (PKB).

Description

SS 1/203 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE (6-O0X0O-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDIN-2-IL)-AMIDA, O RESPECTIVO PRE- PARO E A RESPECTIVA UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA COMO INIBI- DORES DE FOSFORILAÇÃO DE AKT (PKB)".
A presente invenção refere-se aos novos compostos químicos (6-0x0-1,6-di-hidro—pirimidin-2-il)-amida), derivados de pirimidinonas, o res- pectivo processo de preparo, os novos intermediários obtidos, a respectiva aplicação à título de medicamentos, as composições farmacêuticas que os contêm e a nova utilização desses derivados.
A presente invenção se refere assim também a utilização desses ” derivados para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento téc- nico.
Ú Mais particularmente, a invenção se refere aos novos derivados de pirimidinonas e à respectiva utilização farmacêutica para a prevenção e o tratamento de afecções capazes de serem moduladas pela inibição da via PISK/AKT/mTOR. AKT é um ator chave na via de sinalização. Um nível ele- ' vado de fosforilação de AKT é o marcador da ativação da via que é encon- trada em numerosos cânceres humanos.
Os produtos da presente invenção podem assim notadamente ser utilizados para a prevenção ou ao tratamento de afecções capazes de serem moduladas pela inibição da fosforilação de AKT (P-AKT). A inibição de P-AKT pode ser notadamente obtida pela inibição da via PISK/AKT/MTOR, em particular pela inibição de quinases pertencentes a essa via como os receptores com atividade tirosina, tais como EGFR, IGFR, ErbB2,a 3-fosfoinositida-dependente proteína quinase-1 (PDK1), a fosfoi- nositida quinase PI3K, a serina treonina quinase AKT, a quinase MTOR.
A inibição e a regulagem da via PISK/AKT/mTOR constitui nota- damente um novo e potente mecanismo de ação para o tratamento de um grande número de doenças cancerígenas, incluindo tumores sólidos e líqui- dos.
Essas afecções que os produtos do presente pedido podem tra- tar são os tumores humanos sólidos ou líquidos.
Papel da via PISK/AKTIMTOR A via de sinalização PISK/AKT/mTOR é uma rede complexa que regula múltiplas funções celulares, como o crescimento, a sobrevida, a plori- feração e a motilidade celular que são processos chaves da tumorigênese.
Essa via de sinalização é um alvo importante no tratamento do câncer, pois a maior parte de seus efeitos são alterados nos tumores hu- manos. Os principais efeitos que contribuem para a ativação da via são (|) os oncógenos, tais como ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIkSCA e AKT ativados por mutação, amplificação ou super expressão; (Il) a deficiência dos genes supresores de tumores, tais como PTEN, TSC1/2, LKB E PML E que são inativados em consequências de mutações ou deleções (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784:150; Vivanco | & Sawyers CL, * 2002, Nat Rev Cancer, 2:489; Cully M et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6:184). A ativação dos oncógenos dessa via de sinalização é encontra- da em numerosas doenças cancerígenas humanas; - as mutações ativadoras de PIK3CA estão presentes em 15 — 30% dos cânceres do cólon, do seio, do endométrio, do fígado, do ovário e da próstata (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samu- elsetal Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et al. Cancer Biol Ther, 2004, 3:772; DA Levine et al. Clin Canc Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et al. Acta Neuropathol. 2005, 109:639); - as amplificações, mutações ativadoras e super expressões dos RTKs, tais como EGFR e HER2 nos cânceres do cérebro do seio e do pulmão(NSCLC); -a amplificação e a superexpressão ativadora de AKT nos cân- ceres do cérebro, do pulmão (NSCLC), do seio, do rim, do ovário e do pân- creas (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267; Bellaco- saetal, Int J. Cancer, 1995, 64:280; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93:3636; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19:2324). A deficiência dos genes supressores de tumores dessa via de gh A Mes nan unnnunnn nun uau >A 'esíS “3 Ss "“*«k” :rj"º€sa rir nfô$º “- -<3>""9“9“ÔÕS :l 7,” ? 3/203 sinalização é também encontrada em numerosas doenças cancerígenas humanas: - a deleção de PTEN em 50% dos cânceres do pulmão, do fíga- do, do rim, da próstata, do seio, do cérebro, do pâncreas, do endométrio e docólon (Maxwell GL et al.
Canc.
Res. 1998, 58:2500; Zhou X-P et al.
Amer.
J.
Pathol., 2002, 161:439; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27:5416; Li et al.
Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat.
Genet, 1997, 15:356); - as mutações de TSC1/2 em mais de 50% das escleroses tube- rosas; 2 -as mutações ou deleções de LKB1 (ou STK11) que predispõe aos cânceres do trato gastro-intestinal e alcance do pâncreas e que são en- ú contradas em particular em 10-38% dos adenocarcinomas do pulmão (Shah U. et al.
Câncer Res. 2008, 68 :3562); - as modificações de PML notadamente por translocação nos tumores humanos (Gurrieri C Et al, J.
NAtl Câncer Inst. 2004, 96 :269). Além disso, essa via de sinalização é um fator maior de resis- tência à quimioterapia, à radioterapia e a terapias alvejadas, tais como os inibidores de EGFR e HER2, por exempl, (C.
Sawyers et al.
Nat Ver 2002). PapeldeAKT AKT (proteína quinase B; PKB) é uma serina-treonina que ocupa um lugar central em uma das vias maiores de sinalização celular, a via PISK/AKT.
AKT é notadamente implicada no crescimento na proliferação e na sobre vida das células tumorais.
A ativação de AKT é feita em duas etapa (1) porfosforilação da treonina 308 (P-T308) por PDK1 e (2) por fosforilação da serina 473 (P-S473) por MTORC2 (ou complexo mTOR-Rictor), resultan- do em uma ativação total.
AKT, por sua vez, regula um grande número de proteínas das quais mMTOR (mammalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO ou FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Cell, 2007 129:1261). A ativação de AKT promove a internalização dos nutrientes, o que aciona um processo de metabolização anabolizante sustentando o cres- cimento e a proliferação celular.
Em particular, AKT controla a iniciação da
' síntese protéica através de uma cascata de interações que procede por in- termédio de TSC1/2 (complexo de esclerose tuberosa), Rheb, e TOR para chegar a dois alvos críticos da via de sinalização, p70S6K e 4EBP. AKT in- duz também uma fosforilação inibidora do fator de transcrição Forkhead e a inativação de GSK3B que levam à inibição da apoptose e à progressão do ciclo celular (Franke TF, Oncogene, 2008, 27: 6473). AKT é, portanto, um alvo para a terapia anticancerígena e a inibição da ativação de AKT pela ini- bição de sua fosforilação pode induzir a apoptose das células malignas e apresentar um tratamento para o câncer.
Os receptores com atividade tirosina quinase como IGF1IR.
+ Níveis anormalmente elevados de atividade proteína quinase fo- ram implicados em numerosas doenças resultantes de funções celulares ; anormais. Isto pode ser proveniente direta ou indiretamente de um disfun- cionamento nos mecanismos de controle da atividade quinase, ligado, por exemplo, a uma mutação, uma superexpressão ou uma ativação inapropria- da da enzima ou por uma super ou sub-produção de citoquinas ou fatores de crescimento, também implicados na transducção dos sinais a montante ou a jusante das quinases. Em todos esses casos, uma inibição seletiva da ação das quinases deixa esperar um efeito benéfico.
O receptor de tipo 1 para o “insulin-like growth factor (IGF-I-R)' é um receptor transmembranário com atividade tirosina quinase que se liga, em primeiro lugar, ao IGFI, mas também ao IGFII e a insulina com uma afi- nidade mais baixa. A ligação do IGFI ao seu receptor acarreta uma oligome- rização do receptor, a ativação da tirosina quinase, a autofosforilação inter- molecular e a fosforilação de substratos celulares (principais substratos> IRS1 e Sho). O receptor ativado por seu ligante induz uma atividade mitogê- nica nas células normais. Todavia, IGF-I-R exerce um papel importante no crescimento dito anormal.
Várias relações clínicas sublinham o papel importante da via IGF-Ino desenvolvimento dos cânceres humanos.
IGF-I-R é frequentemente encontrado super-expresso em nume- rosos tipos tumorais (seio, cólon, pulmão, sarcoma, próstata, mieloma múlti-
plo) e sua presença é frequentemente associada a um fenótipo mais agres- sivo. Fortes concentrações de IGF1 que circulam são muito correla- cionadas a um risco de câncer da próstata, pulmão e seio.
Além disso, foi amplamente documentado que IGF-I-R é neces- sário ao estabelecimento e à manutenção do fenótipo transformado in vitro como in vivo [ Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, páginas 1-6]. A ativi- dade quinase de IGF-I-R é essencial à atividade de transformação de vários oncógenos: EGFR, PDGFR, o antígeno maior T do vírus SV40, Ras ativado, Rafev-Src. A expressão de IGF-I-R nos fibroblastos normais induz um fenó- + tipo neoplásico, que pode, em seguida, acarretar a formação do tumor in vivo. A expressão de IGF-I-R exerce um papel importante no crescimento 3 independente do substrato. IGF-I-R foi também mostrado como um protetor da apoptose induzida como quimioterapia, radiação, e apoptose induzida por citoquinas. Além disso, a inibição de IGF-I-R endógena por um dominante negativo, a formação de tripla hélice ou a expressão de um anti-sentido pro- voca supressão da atividade transformante in vitro e a diminuição do cresci- mento de tumores nos modelos animais. PDK1 A proteína 3'-fosfoinositida-dependente quinase-1 (PDK1) é uma das componentes essenciais da via de sinalização PISGK-AKT. É uma serina- treonina (Ser/Thr) quinase cujo o papel é de fosforilar e de ativar outras Ser/Thr quinases da família das AGC implicadas no controle do crescimento da proliferação, da sobrevida celular e na regulagem do metabolismo. Essas —quinases incluem a proteína quinase B (PKB ou AKT), SGK “(ou serum and glucocorticoid regulated kinase), RSK “(ou p90 ribosomal S6 kinase)', p70S6K “(ou p70 ribosomal S6 kinase)', assim como diversas isoformas da proteína quinase C (PKC) (Vanhaesebroeck B. &Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561);. Um dos papéis chaves de PDK1 é, portanto, a ativação de AKT:em presença de PIP3, o segundo mensageiro gerado por PI3K, PDK-1 é recrutado na membrana plásmica via seu domínio PH “(plekstrin homo- logy)' e fosforila AKT sobre a treonina 308 situado no circuito de ativação,
uma modificação essencial da ativação de AKT.
PDK1 é expressa de forma ubiquitária e é uma quinase constitutivamente ativa.
PDK1 é um elemento chave na via de sinalização PISK/AKT para regulagem de processos chaves na tumorigênese, como a proliferação e a sobrevida celular.
Essa via sendo ativadaem mais de 50% dos cânceres humanos.
PDK1 representa um alvo para terapia anticancerígena.
A inibição de PDK1 deveria resultar em uma inibição efetiva da proliferação e da sobrevida das células cancerígenas e, portanto, fornecer um benefício terapêutico para os cânceres humanos (Ba- yascas JR, Cell cycle, 2008, 7:2978; Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem, 2008,3:1810). » As fosfoinositidas- 3 quinases (PI3Ks) O lipídio quinase PI3K é um alvo importante nessa via de sinali- : zação para oncologia.
As PI3Ks da classe | são repartidas na classe la (Pl3Ka,B, 5) ativada pelos receptores com atividade tirosina quinase (RTKs), os receptores acoplados às proteinas G (GPCRs), as GTPases da família Rho, p21-Ras e em classe IB (PI3KY) ativado pelos GPCRs e por p21-Ras.
As PI3Ks da classe la são heterodímeros que consistem em uma sub- unidade catalítica p110a, B, ô e uma subunidade reguladora p85 ou p55. À classe lb (p110Y) é monomérica.
As PI3Ks da classe | são lipídios/proteínas quinases que são ativadas pelas RTKs, e as GPCRs ou Ras após recruta- mento à membrana.
Essas PI3Ks da classe | fosforilam o fosfatidilinositol 4,5 difosfato (PIP2) sobre a posição 3 do inositol para dar o fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato (PIP3), mensageiro secundário chave dessa via de sinalização.
Por sua vez, PIP3 recruta AKT e PDK1 à membrana onde se fixam por seu do- —mínio homólogo na pleckstrina (domínio PH), levando à ativação de AKT por fosforilação de PDK1 sobre a treonina 308. AKT fosforila numerosos substra- tos, exercendo um papel chave em numerosos processos que chegam à transformação celular com a proliferação, o crescimento e a sobrevida celu- lar, assim como a angiogênese.
As PI3Ks de classe | são implicadas nos cânceres humanos: Mutações somáticas do gene PIK3CA que codificam para Pl3Ka se acham em 15-35% dos tumores humanos notadamente duas mutações oncogêni-
cas principais H1047R (no domínio quinase) e ES45kK/E542K (no domínio helical) (Y.
Samuels et al.
Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Inibidores de PI3K são esperados eficazes para o tratamento de numerosos cânceres humanos que apresentam alterações genéticas que chegam a ativação da via PISHWAKT/mTOR (Vogt P. et al., Vi- rology, 2006, 344 1131; Zhao L & Vogt OK, Oncogenese, 2008, 27 :5486). Derivados morfolino pirimidinonas inibidores de quinases são conhecidos do técnico.
A aplicação WO2008/148074 descreve produtos que possuem uma atividade inibidora de MTOR.
Esses produtos são pirido[1,2-1] pirimidin- + 4-onas que diferem dos produtos da presente invenção, em razão de seu caráter inteiramente aromático e de suas substituições. ' A aplicação WO2008/064244 descreve a aplicação dos produtos TGX-221 e TGX-155 inibidores de PISKB úteis do câncer e notadamente no câncer do seio.
Esses produtores são pirido[1,2-a]pirimidin-4-onas anterior- mente descritos nas aplicações WOZ2004/016607 e WOZ2001/053266 que diferem dos produtos da presente invenção, em razão de seu caráter intei- ramente aromática e suas substituições.
As aplicações WO2Z006/109081, WOZ2Z006/109084 e WOZ2006/126010 descrevem produtos inibidores DNA-PK úteis para o trata- mento dos cânceres ATM deficientes.
Esses produtos são pirido[1,2- a]pirimidin-4-onas que diferem dos produtos da presente invenção, em razão de seu caráter inteiramente aromático e de suas substituições.
A aplicação WOZ2003/024949 descreve produtos inibidores de DNA-PK úteis para o tratamento dos cânceres ATM deficientes.
Esses pro- dutos são pirido[1,2-a]pirimidin-4-onas que diferem dos produtos da presente invenção, em razão de seu caráter inteiramente aromático e de suas substi- tuições . Derivados morfolino pirimidina inibidores de quinase são tam- — bém conhecidos do técnico.
As aplicações WO2009/007748, WOZ2009/007749, WO?2009/007750 e WO2009/007751 descrevem produtos que possuem uma atividade inibidora de MTOR e/ou de PI3K para o tratamento dos cânceres. Esses produtos são pirimidinas substituídas em 2,4, e 6, e os produtos da presente invenção deles diferem em razão da presença do grupamento car- bonila sobre a pirimidinona, assim como pelos diferentes substituintes. A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula (1): RSR2 R3 LR R4 SN 9º
N
É ? na qual: R1 representa um radical arila ou heteroarila eventualmente substituído por um ou vários radicais idênticos ou diferentes, escolhidos den- tre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, CN, nitro, -COOH, - COOalg, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcóxi, fe- nóxi, alquil tio, alquila, alquileno, alquinila, cicloalquila, O-cicloalquila, hetero- cicloalquila; arila e heteroarila; esses últimos radicais alcóxi, fenóxi, alquil tio, alquila, alquileno, alquinila, heterocicloalquila, arila e heteroarila sendo eles próprios eventual- mente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes, esco- lhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, alcóxi, NRvVRw; heterocicloalquila ou heteroarila; os radicais arila e heteroarila sendo, além disso, eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquila e alcóxi eles próprios eventu- —almente substituídos por yn ou vários átomos de halogênio; os radicais heterocicloalquila e heteroarila podendo, além disso, conter um radical oxo, R representa um átomo de hidrogênio ou forma com R1 um ciclo com 5 ou 6 cadeias saturado ou parcialmente ou totalmente insaturado fun- —didocom um resto de arila ou heteroarila e contendo eventualmente um ou vários outros hetero átomos escolhido(s) dentre O, S, N, NH e Nalg, esse radical bicíclico sendo eventualmente substituído por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radi- cais CO-NH2, hidroxila, alquila e alcóxi; este radical alquila sendo ele próprio eventualmente substituído por um radical hidroxila, alcóxi, NH2, NHAIqg ou N(alq)2;
R2, R3, idênticos ou diferentes, representam independentemen- te um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um radical alquila eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio;
R4 representa um átomo de hidrogênio; - R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e- ventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio; ' NRvRw sendo tal que Rv representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e Rw representa um átomo de hidrogênio, um radical ci- cloalguila CO2alg ou um radical alquila eventualmente substituído por um ou vários radicais idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os radicais hi- droxila, alcóxi, NRvVRw e heterocicloalquila; seja Rx e Ry formam com o á- tomo de nitrogênio ao qual são ligados um radical cíclico contendo de 3 a 10 cadeias e eventualmente um ou vários outros hetero átomos escolhido(s) dentreO,S,NHe N-alquila, esse radical cíclico sendo eventualmente substi- tuído;
NRvRw sendo tal que Rv representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e Rw representa um átomo de hidrogênio, um radical ci- cloalquila, ou um radical alquila eventualmente substituído por um ou vários radicais idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os radicais hidroxila, alcó- xi, heterocicloalquila; seja Ry e Rw formam com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um radical cíclico contendo de 3 a 10 cadeias e eventual- mente um ou vários outros hetero átomos escolhido(s) dentre O, S, NH e N- alquila, esse radical cíclico sendo eventualmente substituído;
os radicais cíclicos que podem formar Rx e Ry ou Rv e Rw res- pectivamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, sendo eventu- almente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes, esco-
lhidos dentre os átomos de halogênio, os radicais alquila, hidroxila, oxo, al- cóxi, NH2; NHalg e N(alg)2; Rz representa os valores de Ry com exceção do hidrogênio; Rx, Ry e Rz nos radicais -NRxCORy, -CORy e NRXCO,Rz sen- do escolhidos dentre as significações indicadas acima para Rx, Ry e Rz; todos os radicais alquila (alg), alcóxi e alquiltio acima sendo line- ares ou ramiíficados e contendo de 1 a 6 átomos de carbono, esses produtos de fórmula (I) estando sob todas as formas isô- meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras, assim como ossaisde adição de ácido minerais e orgânicos ou com as bases minerais e ” orgânicas desses produtos de fórmula (1). os produtos de fórmula (1), de acordo com a invenção, são, por- ] tanto, tais que: - ou R representa H e R1 representam um radical arila ou hete- roarila eventualmente substituídos, tais como definidos acima ou abaixo; - sou R forma com R1 um ciclo com 5 ou 6 cadeias saturado ou parcial ou totalmente insaturado fundido com um resto arila ou heteroarila e contendo eventualmente um ou vários outros hetero átomos escolhido(s) dentre O, S, N, NH e Nalqg, esse radical bicíclico sendo eventualmente subs- tituído, tal como definido acima ou abaixo, os substituintes R2, R3, R4 e R5 desses produtos de fórmula (1) tendo as definições indicadas acima, esses produtos de fórmula (1) estando sob todas as formas isô- meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras, assim como os sais de adição de ácido minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (|). A presente invenção tem assim por objeto os produtos de fórmu- la (1), tais como definidos acima, na qual: R1 representa um radical fenila, piridina, tienila, benzoxazolila, benzofurila, indazolila, indolila, benzotienila, benzimidazol, benzoxazinila, te- —tra-hidroquinolila, eventualmente substituídos por um ou vários radicais idênti- cos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais CN, nitro, -COOH, -COOalg, -NRxRy, alcóxi, alquila, alquilnila e cicloalquila;
i estes últimos radicais alcóxi, alquila e alquinila, sendo eles pró- prios eventualmente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou dife- rentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, al- cóxi, NRVRw; piperídila, pirrolidinila ou heteroarila; os radicais fenila e heteroarila sendo, além disso, eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquila e alcóxi; R representa um átomo de hidrogênio ou forma com um ciclo benzoxazinila, di-hidroindolila, tetra-hidroisoquinolila, tetra-hidroquinolila, di- hidropirrolopiridila, esses ciclos sendo eventualmente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halo- * gênio e os radicais CO-NH2, hidroxila, alquila e alcóxi; este último radical sendo ele próprio eventualmente substituído ] por um radical hidroxila, alcóxi, NH2, NHAIq ou N(alg)2; R2, R3, idênticos ou diferentes, representam independentemen- teum átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um radical alquila; R4 representa um átomo de hidrogênio; R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila; NRxRy sendo tal como Rx representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e Ry representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila; seja Rx e Ry formam com o átomo de nitrogênio, ao qual são liga- dos, um radical cíclico contendo de 3 a 10 cadeias e eventualmente um ou vários outros hetero átomos escolhido(s) dentre O, S, NH e N-alquila, esse radical cíclico sendo eventualmente substituído; NRvRw sendo tal como Rv representa um átomo de hidrogênio ouumradical alquila e Rw representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila; todos os radicais alquila (alg) e alcóxi acima sendo lineares ou ramiíficados e contendo de 1 a 6 átomos de carbono, esses produtos de fórmula (1) estando sob todas as formas isô- meras possíveis, racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras, assim como os sais de adição de ácido minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (1).
A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula (1): RSR2 R3 R O. N. N ASA R1 DO No
N
CC na qual: R1 representa um radical arila ou heteroarila eventualmente . substituído por um ou vários radicais idênticos ou diferentes, escolhidos den- treos átomos de halogênio e os radicais hidroxila, CN, nitro, -COOH, - ' COOalq, -NRxRy, CONRXRY, -NRxCORy, CORy, -NRxCO2Rz, alcóxi, fenó- xi, alquiltio, alquila, alquileno, alquinila, cicloalquila, O-cicloalquila, heteroci- cloalquila; arila e heteroarila; esses últimos radicais alcóxi, fenóxi, alquiltio, alquila, alquenila, alquinila, heterocicloalquila, arila e heteroarila sendo eles próprios eventual- mente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhi- dos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, alcóxi e NRVRw; os radicais arila e heteroarila sendo, além disso, eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquila e alcóxi eles próprios eventu- almente substituídos por um ou vários átomos de halogênio; os radicais heterocicloalquila e heteroarila podendo, além disso, conter radical oxo, R representa um átomo de hidrogênio ou forma com R1 um ciclo com 5 a 6 cadeias saturada ou parcialmente ou totalmente insaturada fundi- doumresto arila ou heteroarila e contendo eventualmente um ou vários ou- tros hetero átomos escolhido(s) dentre O, S, N, NH e Nalq, esse radical bicí- clico sendo eventualmente substituído por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, alquila e alcóxi; R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam independente-
mente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um radical alqui- la eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio;
R4 representa um átomo de hidrogênio;
R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e-
ventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio;
NRxRy sendo tal que Rx representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e Ry representa um átomo de hidrogênio, um radical ciclo- alquila ou um radical alquila eventualmente substituído por um ou vários ra- dicais, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os radicais hidroxila, alcóxi,
NRvRw-e heterocicloalquila; seja Rx e Ry formam com o átomo de nitrogênio . ao qual são ligados um radical cíclico, contendo de 3 a 10 cadeias e eventu- almente um ou vários outros hetero átomos escolhido(s) dentre O, S, NH e ] N-alquila, esse radical cíclico sendo eventualmente substituído; NRvRw sendo tal que Rv representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e Rw representa um átomo de hidrogênio, um radical ci- cloalquila ou um radical alquila eventualmente substituído por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os radicais hidroxila, alcó- xi, heterocicloalquila; seja Ry e Rw formam com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um radical cíclico, contendo de 3 a 10 cadeias e eventual- mente um ou vários outros hetero átomos escolhido(s) dentre O, S, NH e N- alquila, esse radical cíclico sendo eventualmente substituído;
os radicais cíclicos que podem formar Rx e Ry ou Rv e Rw res- pectivamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, sendo eventu- almente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes esco-
lhidos dentre os átomos de halogênio, os radicais alquila, hidroxila, oxo, al- cóxi, NH2; NHalg e N(alg)2;
Rz representa os valores de Ry com exceção do hidrogênio;
Rx, Ry e Rz nos radicais -NRxCORy, CORy e NRXCO>sRz sendo escolhido dentre as significações indicações acima para Rx, Ry e Rz;
esses produtos de fórmula (1) estando sob todas as formas isô- meras possíveis, racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras, assim como os sais de adição de ácido minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (1). Nos produtos de fórmula (1): - o termo radical alquila (ou alg) designa radicais, lineares e, se for o caso, ramíficados, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- — butila, terc-butila, pentila, isopentila, hexila, isohexila e também heptila, octi- la, nonila e decila assim como seus isômeros de posição lineares ou ramifi- cados: preferem-se radicais alquilas, contendo de 1 a 6 átomos de carbono e mais particularmente os radicais alquila contendo de 1 a 4 átomos de car- bono da lista acima;
- o termo radical alcóxi designa os radicais lineares e, se for o
. caso, ramíificados, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi linear, secundá- rio ou terciário, pentóxi ou hexóxi assim como seus isômerosde posição line-
' ares ou ramificados: preferem-se os radicais alcóxi, contendo de 1 a 4 áto- mos de carbono da lista acima;
- o termo radical alquiltio designa os radicais lineares e, se for o caso, ramificados, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio linear, secun- dário ou terciário, pentiltio ou hexiltio, assim como seus isômeros de posição lineares ou ramiíficados: preferem-se os radicais alquiltio contendo de 1 a 4 átomos de carbono da lista acima;
- o termo átomo de halogênio designa os átomos de cloro, de bromo, de iodo ou de flúor e, de preferência, o átomo de cloro, de bromo ou de flúor;
- o termo radical cicloalquila designa um radical carboxílico satu- rado, contendo de 3 a 10 átomos de carbono e designa assim notadamente os radicais ciclopropila, ciclo butila, ciclo pentila e ciclo hexila e particular- mente os radicais ciclopropila, ciclo pentila e ciclo hexila;
- no radical -—O-cicloalquila, cicloalquila é tal como definido aci- ma: - o termo radical heterocicloalquila designa assim um radical
—carbocíclico mono cíclico ou bicíclico, contendo de 3 a 10 cadeias interrom- pido por um ou vários hetero átomos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os átomos de oxigênio, de nitrogênio ou de enxofre: podem-se citar,
por exemplo, os radicais morfolinila, tiomorfolinila, homo morfolinila, aziridila, azetidila, piperazinila, piperidila, homo piperazinila, pirrolidinila, imidazo lidini- la, pirazo lidinila, tetra-hidro furila, tetra-hidro tienila, tetra-hidro pirano, oxo di-hidro piridazinila, ou ainda oxoetanila, todos esses radicais sendo eventu- almente substituídos; podem-se citar notadamente os radicais morfolinila, tiomorfolinila, homo morfolinila, piperazinila, piperidila, homo piperazinila ou ainda pirrolidinila; - os termos arila e heteroarila designam radicais insaturados ou parcialmente insaturados, respectivamente carboxílicos e hetero cíclico, mo-
no cíclicos ou bicíclicos, contendo no máximo 12 cadeias, podendo eventu-
. almente conter uma cadeia -C(O), os radicais hetero cíclicos contendo um ou vários hetero átomos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre O, N, ou
] S com N, se for o caso, eventualmente substituído; o termo radical arila designa assim radicais mono cíclicos ou bi-
cíclicos contendo de 6 a 12 cadeias, tais como, por exemplo, os radicais fenila, naftila, bifenila, indenila, fluorenila e antracenila, mais particularmente os radicais fenila e naftila e ainda mais particularmente o radical fenila.
Po- de-se notar que um radical carboxílico contendo uma cadeia -C(O) é, por exemplo, o radical tetralona;
o termo radical heteroarila designa assim radicais mono cíclicos ou bicíclicos contendo 5 a 12 cadeias: radicais heteroarilas mono cíclicos, tais como, por exemplo, os radicais tienila, tal que 2-tienila e 3-tienila, furila, tal que 2-furila, 3-furila, piranila, pirrolila, pirrolinila, pirazolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, tal que 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila, pirazinila, pirimidini-
la, piridazinila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, diazolila, tiadiazolila, tiatriazoli- la, oxadiazolila, isoxazolila, tal que 3- ou 4-isoxazolila, furazanila, tetrazolila livre ou salificado, todos esses radicais sendo eventualmente substituídos dentre os quais mais particularmente os radicais tienila, tal que 2-tienila e 3- tienila, tiazolila, furila, tal que 2-furila, pirrolila, pirrolinila, pirazolinila, imidazo-
lila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, pirídila, piridazinila, esses radicais sendo eventualmente substituídos; radicais heteroarilas bicíclicos, tais como, por exemplo, os radicais benzotienila (benzo tiofeno), tal como 3-benzotienila,
benzo tiazolila, quinolila, isoquinolila, di-hidroquinolila, quinolona, tetralona, adamentil, benzofurila, isobenzofurila, di-hidro benzo furano, etileno dióxi fenila, tiantrenila, benzo pirrolila, benzimidazolila, benzoxazinila, benzoxazoli- la, tionaftila, indolila, di-hidroindolila, aza indolila, indazolila, purinila, tieno pirazolila, tetra-hidro indazolila, tetra-hidroquinolila, tetra-hidroisoquinolila tetra-hidro ciclo penta pirazolila, di-hidro furo pirazolila, di-hidropirrolopiridila, tetra-hidro pirrolo pirazolila, oxo tetra-hidro pirrolo pirazolila, tetra-hidro pira- no pirazolila, tetra-hidro piridino pirazolila ou oxo di-hidro piridino-pirazolila, todos esses radicais sendo eventualmente substituídos;
Como exemplos de radicais heteroarilas ou bicíclicos, podem-se
* citar mais particularmente os radicais pirimidinila, piridila, pirrolila, azaindoli- la, indazolila ou pirazolila, benzo tiazolila ou benzimidazolila eventualmente
' substituídos por um ou vários substituintes idênticos ou diferentes conforme indicado acima;
O ou os radicais carbóxi dos produtos de fórmula (1) podem ser salificados ou esterificados pelos grupamentos diversos conhecidos do téc- nico, dentre os quais se podem citar, por exemplo:
- dentre os compostos de salificação, bases minerais, tais como, por exemplo, um equivalente de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio ou de amônio ou bases orgânicas, tais como, por exemplo, a metilamina, a propil amina, a trimetil amina, a dietil amina, a trietil amina, a N,N-dimetil etanol amina, a tris (hidroximetil) amino metano, a etanol amina, a piridina, a picoli- na, a diciclo-hexil amina, a morfolina, a benzil amina, a procaína, a lisina, a arginina, a histidina, a N-metil glucamina;
- dentre os compostos de esterificação, os radicais alquila para formar grupos alcóxi carbonila, tal como, por exemplo, metóxi carbonila, etó- xi carbonila, terc-butóxi carbonila ou benzilóxi carbonila, esses radicais alqui- las podem ser substituídos por radicais escolhidos, por exemplo, dentre os átomos de halogênio, os radicais hidroxila, alcóxi, acila, acilóxi, alquiltio, a-
mino ou arilacomo, por exemplo, nos grupamentos cloro metila, hidróxi pro- pila, metoximetila, propionilóxi metila, metil tiometila, dimetilamino etila, ben- zila ou fenetila.
Os sais de adição de ácido minerais ou orgânicos dos produtos de fórmula (1) podendo ser, por exemplo, os sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiônico, acéti- co, trifluoro acético, fórmico, benzoico, maléico, fumárico, succínico, tátrico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, os ácidos alcoil mono sulfôni- cos, tais como, por exemplo, o ácido metano sulfônico, o ácido etano sulfô- nico, o ácido propano sulfônico, os ácidos alcoil di-sulfônicos, tais como, por exemplo, o ácido metano di-sulfônico, o ácido alfa, beta-etano di-sulfônico, os ácidos aril mono sulfônicos, tais como o ácido benzeno sulfônico, e os ácidos aril di-sulfônicos. - Podem-se lembrar que a estereoisomeria pode ser definida em seu sentido amplo como a isomeria de compostos tendo as mesmas fórmu- ] las desenvolvidas, mas cujos diferentes grupos são dispostos diferentemen- te no espaço, tais como notadamente em ciclo-hexanos mono-substituídos, cujo substituinte pode estar em posição axial ou equatorial, e as diferentes conformações rotacionais possíveis dos derivados do etano.
Todavia, existe um outro tipo de estereosiomeria, Devido às disposições espaciais diferentes de substituintes fixados, seja sobre duplas ligações, seja sobre ciclos, que se denomina frequentemente isomeria geométrica ou isomeria cis-trans.
O ter- mo estereoisômeros é utilizado no presente pedido em seu sentido o mais amplo e se refere, portanto, ao conjunto dos compostos indicados acima.
A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula (1), tais como definidos acima, na qual: R1 representa um radical fenila, piridina, tienila, benzoxazol-4-ila eindazol-6-ila, eventualmente substituído por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais CN, nitro, -COOH, -COOalg, -NRxRy, alcóxi, alquila, alquinila e cicloalquila; estes últimos radicais alcóxi, alquila e alquinila, sendo eles pró- prios eventualmente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou dife- rentes ou escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, alcóxi e NRVRw; os radicais fenila e heteroarila sendo, além disso, eventualmente i substituídos por um ou vários radicais alquila ou alcóxi; R representa um átomo de hidrogênio ou forma com R1 um ciclo 1,4-benzoxazin-4-ila ou 2,3-di-hidro-indol-1-ila, esses ciclos sendo eventual- mente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhi- dosdentreos átomos de halogênio e os radicais hidroxila, alquila e alcóxi; R2, R3, idênticos ou diferentes, representam independentemen- te um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um radical alquila; R4 representa um átomo de hidrogênio; R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila; NRxRy sendo tal que Rx representa um átomo de hidrogênio ou - um radical alquila e Ry representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila; seja Rx e Ry formam com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados i um radical cíclico, contendo de 3 a 10 cadeias e eventualmente um ou vários outros hetero átomos escolhido(s) dentre O, S, NH e N-alquila, esse radical cíclico sendo eventualmente substituído; NRvRw sendo tal que Rv representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e Rw representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila; todos os radicais alquila (ala) e alcóxi acima sendo lineares ou ramiíificados e contendo de 1 a 6 átomos de carbono, esses produtos de fórmula (1) estando sob todas as formas isô- meras possíveis, racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras, assim como os sais de adição de ácido minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (1).
Notadamente, quando NRxXRy ou NRvRw forma um ciclo con- forme definido acima, esse ciclo aminado pode ser escolhido notadamente dentre os radicais pirrolidinila, pirazolidinila, pirazolinita, piperidila, azepinila, morfolinila, homo morfolinila, piperazinila ou homo piperazinila, esses radi- cais sendo eles próprios eventualmente substituídos conforme indicado aci- maoua seguir.
O ciclo NRxXRy ou NRvRw pode mais particularmente ser esco- lhido dentre os radicais pirrolidinila, morfolinila eventualmente substituído por i um ou dois radicais alquila ou piperazinila eventualmente substituído sobre o segundo átomo de nitrogênio por um radical alquila, fenila, ou e CH2-fenila, eles próprios eventualmente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais alquila, hidroxilae alcóxi.
A presente invenção tem particularmente por objeto os produtos de fórmula (1), tais como definidos correspondendo às seguintes fórmulas: 1) -2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N-fenilace tamida 2) -N-(4fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi - din-2-il] acetamida 3) —N-(3-clorofeni!)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin- 2-1] acetamida 4) —N-[3-(dimetilamino) fenill-2- [4-(morfolin-4-i)-B6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 5) —N-(2,4-difluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropiri- midin-2-il] acetamida 6) —N-(3,4-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 7) -2-[4-(morfolin-4-i1)-86-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N-(tio fen- 3-il) acetamida 8) —N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 9) —N-(2-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-ox0-1,6-di-hidropirimi- din-2I] acetamida 10) —N-(2-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 11) —N-(2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 12) —N-(2,3-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 13) —N-(3,5-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-
i hidropirimidin-2-il] acetamida 14) —N-(3-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-86-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 15) —N-(4-clorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2l] acetamida 16) -N-(3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 17) -2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-[3- (trifluorometil) fenil] acetamida 18) —N-(3-bromofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- - din-2-il] acetamida 19) —N-[3-(2-metilpropanmetilpropan-2-il) fenil])-2- [4-(morfolin-4- i i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 20) -3-(([4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]] acetil) amino) benzoato de metila 21) ácido 3-(([4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimídin-2-il] acetil) amino) benzoico 22) -2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)—N-[3- (propan-2-il) fenil] acetamida 23) —N-(3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-o0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 24) —N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 25) —N-(1H-indazol-6-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropiri- midin-2-l] acetamida 26) —N-(3-cianofenil)-2-[4-(morfolin-4-i])-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 27) —N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidro- pirimidin-2-il] acetamida 28) —N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 29) —N-(3-cloro-4- fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i)-6-0x0-1,6-di-
hidropirimidin-2-il] acetamida 30) -2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N-(piridin- 3-il) acetamida 31) —N-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 32) — —N-(3-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropiri midin-2-il] acetamida 33) ——N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 34) -2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-(3,4,5- - tri fluorofenil) acetamida 35) —N-[4-fluoro-3-(hidroximetil) fenil]-2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0- i 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 36) —N-(3-ciclopropilciclopropilfenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-8-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 37) “—N-(2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiri- midin-2-il] acetamida 38) —“—N-[3-(difluorofluorometóxidifluorometóxi) fenill-2- [4 (morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetamida 39) —N-(4-fluoro-3- metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] propanamida 40) —N-(2,3-di metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 41) -N-(2-fluoro-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 42) —N-(1,3-benzoxazol-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 43) -2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)—N-[3-(tri fluorometóxi) fenil] acetamida 44) -2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il—N-[3- (propan -2- il óxi) fenil]) acetamida 45) ——N-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-
i hidropirimidin-2-il] acetamida 46) 42-[3-(([4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] ace- til) amino) fenil] etil) carbamato de 2-metilpropan-2-ila 47) —N-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 48) —N-(3-etilnil fenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropiri- midin-2-il] acetamida 49) —N-[3-(ciclopentilóxi) fenill-2- [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 50) —N-(4-fluoro-2- hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- - hidropirimidin-2-il] acetamida 51) -2-[2-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4-il) pi- rimidin-4 (3H)-ona 52) —N-(3-ciclopropil -4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-1])-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-i]] acetamida 53) -2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il-N-(2,3,4- trifluorofenil) acetamida 54) —N-[4-fluoro 3-(trifluorometóxi) fenill-2- [4-(morfolin-4-il)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 55) —N-[3-(2-hidroxietóxi) fenil]l-2- [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 56) “—N-(3-iodofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-o0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 57)-2-fluoro-5-(f[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] —acetil) amino) benzoato de metila 58) —N-(3-etóxi fenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 59) —N-(2,4-di-fluoro-3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 60) -2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)—N-(2,4,5- trifluorofenil) acetamida 61) —N-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i)-6-0x0-1,6-di-
hidropirimidin-2-il] acetamida 62)-2-[2-(2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin 4-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 63) —N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 64) —ácido 2-fluoro-5-(ff4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidro piri- midsin-2-il] acetil) amino) benzoico 65) “—N-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 66) —N-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- - hidropirimidin-2-il] acetamida 67) —N-(4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 68) —N-(3-cloro4- fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-11)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 69) —N-(3-bromofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 70) 2-[1-etil-4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)—N-(4- fluorofenil) acetamida 71) —N-(1H-indol-4-il)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropiri- midin-2-il] acetamida 72) —N-(4-fluorofenil)-3-metil-2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] butanamida 73) —N-[4-fluoro 3-(metoximetil) fenil]-2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 74) —N-(4-fluoro-3-iodofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 75)-2-[4-(morfolin4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il-N-[3- (1,1,2,2-tetra fluoro etóxi) fenil] acetamida 76) —N-[3-(difluoro metil)-4-fluorofenil]-2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 77) -2,2-difluoro —N-(4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-
di-hidropirimidin-2-i] acetamida 78) —N-(3,4-difluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 79) -2-[2-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-3-metil-S-(morfolin- 4) pirimidin4 (3H)-ona 80) —N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0 - 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 81) —N-[4-fluoro 3-(hidroximetil) fenil]-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)- 6-0x0 -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 82) —N-(3-ciclopropil fenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-11)-6-0xo -1,6- - di-hidropirimidin-2-il] acetamida 83) —N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-1l)-6-0x0 - 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 84) —N-(1-benzofur-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropi- rimidin-2-i] acetamida 85) -2-[1-metil-4-(morfolin-4-i1)-8-oxo -1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N- fenilacetamida 86) —N-(3-ciclopropil -4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6- oxo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 87) —“—N-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 88) -2-[2-(4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6-(mor fo- lin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 89) -2-[2-(4-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-(morfolin 4) pirimidin-4 (3H)-ona 90) —N-(3-etinil 4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 91) -2[2-(4-hidróxi -2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil)-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 92) -2-[2-(4,6-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6-(mor folin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 93) —N-(4-fluoro-3-iodo- fenil)-2-(1-metil-4- morfolin-4-il -6-0x0-
1,6-di-hidro—pirimidin-2-il)-acetamida 94) -2-[2-(4,5-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 95) -2-[2-(6-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 96) -2-[2-(2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6-(morfolin- 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 97) —N-[3-(difluoro metil)-4-fluorofenil]-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)- 6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
10. 98)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N- . (3,4,5-tri fluorofenil) acetamida 99) —N-(1-metil-1H-indol-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-1])-8-0x0-1,6-di- i hidropirimidin-2-il] acetamida 100) -2-[2-(4-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 101) -2-[2-(3-metil-2,3-di-hidro-1H-indo]l-1-i1)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 102) -2-[2-(4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 103) -2-[2-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0-etil]-6- morfolin-4-il -3H-pirimidin4-ona 104) -2-[2-(4-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 105) —N-(1-benzotiofen-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 106) -242-[2-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil) - 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 107) -2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N- (2-[2- (piperidin 1-il) etóxi] fenil) acetamida 108) —N-[2-(2-metoxietóxi) fenil]-2- [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 109) -2-[2-(4-hidróxi -2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-
i 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 110) -2-[2-(4-metóxi -2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil- 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 111) -2-[2-(3,4-di-hidro — isoquinolin-2 — (1H)-i1)-2-0xoetil]-6- (morfolin4-il) pirimidin4 (3H)-ona 112) -2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il-N-(2-[2- (pirrolidin-1-il) etóxi] fenil) acetamida 113) -2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-[2- (piridin-3-il metóxi) fenil] acetamida 114) -3-metil-2-[2-(4-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- - (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 115) -2-(2-43-[(dimetilamino) metil]-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2- i oxoetil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3SH)-ona 116) -2-[2-(4-bromo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil- 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 117) -2(2-[(28)-2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil) -6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 118) -242-[(2R)-2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11]-2-0x0etil) -6- (morfolin-4-il) pirimidin<4 (3H)-ona 119) 3-metil-2-[2-(3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 120) -2-(2-[2-(metoximetil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0xo0etil) - 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 121) -2-[2-(4-etóxi -2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil)-6- (morfolin4-il) pirimidin4 (3H)-ona 122) -1-([4-(morfolin-4-i1)-6-0x0 -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) - 2,3-di-hidro-1H-indol-2-carboxamida 123) -3-metil-2-[2-(2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 124) -2-[2-(6-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 125) -2-(2-[(38S)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2-0xoetil) -6-
(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 126) -2-(2-[(8R)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil) -6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 127) -2-[2-(5,6-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3- metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 128) -2-[2-(4,5-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3- metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 129) -2-[2-(1,3-di-hidro-2H-isso indol-2-i)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4- il) pirimidin-4 (3H)-ona 130) —N-(1-benzotiofen-4-il)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-i])-8-0x0-1,6- - di-hidropirimidin-2-il] acetamida 131) -2-[2-(5-cloro-3,4-di-hidro quinolin-1/ (2H)-i1)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 132) -242-[4-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11]-2-0x0etil) - 6-(morfolin4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 133) —N-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il metóxi) fenil]-2- [4-(morfolin-4- i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 134) -2-[2-(5-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6- morfolin-4-il-3H- pirimidin-4- ona 135)-2-[2-(4-bromo 2,3-di-hidro-indol-1-11)-2-0x0etil]-S-morfolin-4- il -3H- pirimidin4- ona 136) 2-(24(3S)-3-[(dimetilamino) metil]-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2-0x0etil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 137) -2-(2Á4(3R)-3-[(dimetilamino) metil]-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2-0x0etil) -6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 138) —N-[4-fluoro-2-(2-metoxietóxi) fenill-2- [4-(morfolin-4-i1)-6- o0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 139) —N-(1H-benzimidazo|-4-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 140) —metil-2-hidróxi-3-(f[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato 141) -2-[2-(4-metóxi -2,3-di-hidro-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-morfolin-
i 4-i-3H- pirimidin-4- ona 142) —N-(3-bromo-2- hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 143) —N-(3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)-2-[4-(morfolin-4-il)- 6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 144) —metil-5-fluoro-2-(f[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato 145) -2-(243-[(dietilamino) metil]-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2- oxoetil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 146) -2-[2-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo [3,2-b] piridin-1-11)-2-0xoetil]-6- - (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 147)-2-[2-(5,6-difluoro-2,3-di-hidro—indol-1-11)-2-0x0etil]-6- morfolin-4-il -3H-pirimidin-4-ona 148) -2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-
15. (1,2,3,4-tetra-hidro quinolin-8-il) acetamida 149) -2-[2-(8-cloro-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-11)-2-0x0etil]- 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 150) —N-(2-hidróxi-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-86-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 151) ——N-(2-hidróxi-3-nitrofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 152) —N-(3-ciano-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i])-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 153) —N-[2-hidróxi-3-(trifluorometil) fenil]-2-[4-(morfolin-4-i1)-6- oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 154)-2-[2-(3,3-di metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona assim como os sais de adição de ácido minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicos desses produtos de fórmula (I). A presente invenção tem partículas por objeto os produto de fórmula (1), tais como definidos acima correspondendo às seguintes fórmu- las:
1)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N- fenilacetamida 2)-N-(4-fluorofeni!l)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin- 2-il] acetamida 3) —N-(3-clorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin- 2-1] acetamida 4) —N-[3-(dimetilamino) fenill-2- [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 5) —N-(2,4-difluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropiri midin-2-l] acetamida - 6) —N-(3,4-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-8-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida : 7)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N-(tio fen- 3-il) acetamida 8) —N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 9) —N-(2-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi din-2-il] acetamida 10) —N-(2-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi din-2-il]acetamida 11) —N-(2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi din-2-il] acetamida 12) — —N-(2,3-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 13) —N-(3,5-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 14) —N-(3-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi din-2-il] acetamida 15) “—N-(4-clorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di-hidropirimi din-2-il]l acetamida 16) —N-(3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi din-2-il] acetamida
17)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]—N-[3- | (trifluorometil) fenil] acetamida 18) —N-(3-bromofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi | din-2-il] acetamida 19) —N-[3-(2-metilpropanmetilpropan-2-il) fenil]-2- [4-(morfolin-4- i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 20)-3-(f([4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato de metila 21) ácido 3-(([4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] —acetil) amino) benzoico | - 22)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]—N-[3- (propan-2-il) fenil] acetamida : 23) —N-(3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi din-2-il] acetamida | 15 24) —N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 25) —N-(1H-indazol-6-i1)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropiri midin-2-il] acetamida 26) —N-(3-cianofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropiri mi- din-2-il]acetamida 27) —N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- | hidropirimidin-2-il] acetamida 28) —N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 29) —N-(3-cloro4- fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 30)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N-(piridin- 3-il) acetamida 31) —N-(4-fluoro-2- metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 32) —N-(3-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida |
O —— e ms > ->.2-».“2P e ..ÂâââÍéhiu ii ,“““%52 2,202 pô“OObOÚlibbôôébbábbÓiÓu mao P somos om e o mu mu o o 31/203 i 33) ——N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 34)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-(3,4,5- tri fluorofenil) acetamida 35) —N-[4-fluoro-3-(hidroximetil) fenil]-2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 36) —N-(3-ciclopropilciclopropilfenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 37) ——N-(2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiri midin-2-il] acetamida . 38) “—N-[3-(difluorofluorometóxidifluorometóxi) fenill-2- [4 (morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida | 39) —N-(4-fluoro-3- metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] propanamida 40) —N-(2,3-di metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 41)-N-(2-fluoro-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 42) —N-(1,3-benzoxazol-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 43)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)— N-[3-(tri fluorometóxi) fenil] acetamida 44)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i])—N-[3- (propan -2- il óxi) fenil] acetamida 45) ——N-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- | hidropirimidin-2-il] acetamida 46) 42-[3-(([4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] ace- til amino) fenil] etil) carbamato de 2-metilpropan-2-ila 47) —N-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 48) —N-(3-etilnil fenil)-2-[4-(morfolin4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi din-2-il] acetamida
49) —N-[3-(ciclopentilóxi) fenil]-2- [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 50) —N-(4-fluoro-2- hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 51)-2-[2-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4-il) pi- rimidin-4 (3H)-ona 52) —N-(3-ciclopropil 4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 53)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)—N-(2,3,4- trifluorofenil) acetamida . 54) —N-[4-fluoro 3-(trifluorometóxi) fenil)-2- [4-(morfolin-4-il)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida : 55) —N-[3-(2-hidroxietóxi) fenill-2- [4-(morfolin4-il)-6-o0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 56) ——N-(3-iodofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi din-2-il] acetamida 57)-2-fluoro-5-(f[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato de metila 58) —N-(3-etóxi fenil)-2-[4-(morfolin4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi din-2-illacetamida 59) —N-(2,4-di-fluoro-3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 60)-2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-(2,4,5- trifluorofenil) acetamida 61) —N-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 62)-2-[2-(2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin 4-11)-2-0x0etil])-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 63) —N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 64) —ácido 2-fluoro-5-(f[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidro piri- midsin-2-il] acetil) amino) benzoico i 65) “—N-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 66) —N-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 67) —N-(4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il]] acetamida 68) —N-(3-cloro4- fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-1)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 69) —N-(3-bromofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-i)-6-0x0-1,6-di- —hidropirimidin-2-il] acetamida . 70) 2-[1-etil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-(4- fluorofenil) acetamida 71) —N-(1H-indol-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi din-2-il] acetamida 72) —N-(4-fluorofenil)-3-metil-2- [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] butanamida 73) —N-[4-fluoro 3-(metoximetil) fenil]-2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 74) —N-(4-fluoro-3-iodofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 75)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-[3- (1,1,2,2-tetra fluoro etóxi) fenil] acetamida 76) —N-[3-(difluoro metil)-4-fluorofenil]-2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 77)-2,2-difluoro —N-(4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 78) —N-(3,4-difluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 79)-2-[2-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil])-3-metil-6-(morfolin- 4i) pirimidin-4 (3H)-ona 80) —N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-8-oxo - 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
81) —N-[4-fluoro 3-(hidroximetil) fenil]-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)- 6-0x0 -1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetamida 82) —N-(3-ciclopropil fenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-11)-6-0x0 -1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 83) —N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-1])-8-0xo - 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 84) —N-(1-benzofur -4-i1)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropiri midin-2-il] acetamida 85)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0 -1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N- fenilacetamida - 86) —N-(3-ciclopropil -4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6- oxo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida i 87) “—N-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 88)-2-[2-(4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-(morfolin- 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 89)-2-[2-(4-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-(morfolin 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 90) —N-(3-etinil A4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 91)-2-[2-(4-hidróxi -2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 92)-2-[2-(4,6-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona Assim como os sais de adição de ácido minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (1) A presente invenção tem ainda por objeto qualquer processo de preparo dos produtos de fórmula (1), tais como definidos acima.
Os produtos, de acordo com a invenção, podem ser preparados a partirde métodos convencionais de química orgânica.
Preparo de compostos de fórmula (1) Os produtos de fórmula geral (1), de acordo com a invenção, po-
dem notadamente ser preparados conforme indicado nos esquemas gerais 1A — 1C abaixo. A esse respeito, os métodos descritos não constituiriam uma limitação do alcance da invenção, no que se refere aos métodos de preparo dos compostos reivindicados. Os preparos dos exemplos da presente invenção dão ilustrações dos esquemas abaixo.
Esses sistemas de síntese fazem parte da presente invenção: a presente invenção tem assim por objeto os processos de preparo dos produ- tos de fórmula C a (I)-d, tais como definidos nos Esquemas Gerais 1A-1C abaixo. - Esquema Geral 1A: co Ma > o OA Fargo
SL OSO XX Õ cu “º cm A 8 u c DO | Saponificação o. H K u - QT" mr, O J Y=NaliK o a D No Esquema Geral 1A: O ceteno animal B pode ser obtido a partir do imino-éter A ou de seu tautômero amino-acrilato comercial, por reação com a morfolina em um solvente, tal como o etanol, a uma temperatura compreendida entre 0ºC e a temperatura de ebulição do solvente, segundo o processo descrito por Landwehr J. et Coll. Dans J. Med. Chem. 2006, 49, 4327-4332.
O éster C pode ser obtido por reação do ceteno animal B com o imino-éter A, ou seu tautômero amino-acrilato, em um solvente tal como o eatnol, a uma temperatura compreendida entre 20ºC e o ponto de ebulição do solvente.
Alternativamente, o éster C pode ser obtido por reação "one-pot" entreamorfolina e um excesso (por exemplo, , 3 equivalentes) do amino - éster A (ou de seu tautômero amino-acrilato), em um solvente, tal como o etanol, a uma temperatura compreendido entre 20ºC e o ponto de ebulição do solvente.
O carboxilato D pode ser obtido por hidrólise do éster C em pre- sençade uma basae tal como a soda ou a litina, em um solvente, tal como o - tetra-hidro furano ou o metanol, a uma temperatura compreendida entre 0ºC e 30ºC.
As amidas (1)-a podem ser obtidas a partir do carboxilato D por condensação de uma amina R1-NH2 em presença de um agente de aco- plamento peptídico, tal como, por exemplo, o EDCI (etil dimetilamino propila carbodiimida), o DMT-MM [cloreto de 4-(4,6-di metóxi -1,2,3-triazin-2-il) 4- metil morfolíniol, o BOP [hexa fluoro fosfato de benzo triazol-1-ilóxi tris- | dimetilamino fosfônio], o PyBOP [hexa fluoro fosfato de benzo triazol-1-ilóxi tris pirrolidino fosfôniol, o PyYBROP [hexa fluoro fosfato de bromo tris- pirrolidino fosfônio], o HATU [hexa fluoro fosfato de O-(7-aza benzo triazol-1- iN)-1,1,3,3-tetra metil urônio)] ou uma mistura HOBT/EDCI [hidróxi benzo tria- zolo/ etil dimetilamino propila carbodiimida], em um solvente, tal como a N,N- dimetil formamida, a piridina, o etanol, a água ou o metanol, a uma tempera- tura compreendida entre 20ºC e 50ºC, como, por exemplo, nas condições descritas por Kunishima M. et Coll.
Ans Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. As amidas (1)-a podendo também ser obtidas a partir do éster C por reação de uma amina R1-NH2 em presença de um agente, tal como o trimetil alumínio ou o tercio butilato de potássio, em um solvente, tal como o tolueno, o tetra — hidro furano ou a N.N-dimetil formamida, a uma temperatu- ra compreendida entre 20ºC e 150ºC, como, por exemplo, nas condições descritas por Perreux L. et Coll.
Em Tetrahedron 2003 (59) 2185-2189 et par Auzeloux, P et Coll. em J.
Med.
Chem. 2000, 43 (2), 190-197.
Esquema Geral 1B: ns RS VIP E SOS Orr: so o x=cLe, SO 9 Sapontficação XY º ” 1 ou Of Õ O Y=NaliK c E F . O o 4 R - O"
Q ne No Esquema Geral 1B: Os ésteres E podem ser obtidos a partir do éster C por reação com um composto R5-X (X = CI, BR, | ou triflato), em presença de uma ba- se, tal como a soda, o tercio butilato de potássio ou o carbonato de césio, em um solvente tal como o metanol, o etanol ou o dioxano, a uma tempera- tura compreendida entre 0ºC e 50ºC, segundo, por exemplo, o processo descrito por Noél D. D'Angelo et Coll. Dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-
5779.
Os carboxilatos F podem ser obtidos por hidrólise dos ésteres E, em presença de uma base tal como a soda ou a litina, em um solvente tal como o tetra-hidro furano ou o metanol, a uma temperatura compreendida entre 0ºC e 30ºC.
As amidas (1)-b podem ser obtidas a partir dos carboxilatos F por condensação de uma amina R1I-NH2 em presença de um agente de aco- plamento peptídico, tal como, por exemplo, o EDCI (etil dimetilamino propila carbodiimida), o DMT-MM ([cloreto de 4-(4,6-di metóxi-1,2,3-triazin-2-il) 4- metil morfolíniol, o BOP [hexa fluoro fosfato de benzo triazol-1-ilóxi tris- dimetilamino fosfônio]l, o PyBOP [hexa fluoro fosfato de benzo triazol-1-ilóxi tris pirrolidino fosfôniol, o PyYyBROP [hexa fluoro fosfato de bromo tris- pirrolidino fosfônio], o HATU [hexa fluoro fosfato de O-(7-aza benzo triazol-1- i)-1,1,3,3-tetra metil urônio)] ou uma mistura HOBT/EDCI [hidróxi benzo tria- zol/ etil dimetilamino propila carbodiimida], em um solvente, tal como a NN- dimetilformamida, a piridina, o etanol, a água ou o metanol, a uma tempera- tura compreendida entre 20ºC e 50ºC, como, por exemplo, nas condições descritas por Konishima M. et Coll. dans Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558. As amidas (I)-b podem também ser obtidas a partir dos ésteres E por reação de uma amina R1-NH2, em presença de um agente, tal como o trimetil alumínio, em um solvente tal como o tolueno, a uma temperatura - compreendida entre 20ºC e o ponto de ebulição do solvente, como, por e- xemplo, nas condições descritas por Auzeloux, P et Coll. dans J. Med. Chem. 2000, 43(2), 190-197. Esquema Geral 1C: Ao " ". o v Pr. o. e. “v o 2 A x o (BocLO TI De RX em RX Y o 7 *= CL, Br, | OTF ) > & (PSOL NF o Cc 6 H | RX em RX; X= Cl, Br, 10% OTF um" A Li nm ". o o SL e o um" A o TO em mm RX un ) ) RT & o ! ne SS un" . X*= Ci, Br, 1, OTF em mm VE” " d o o
K No Esquema Geral 1C: O éster G pode ser obtido a partir do éster C por reação com o
' (Boc)2O (dicarbonato de tercio butila), em um solvente, tal como a N,N- dimetil formamida, o dioxano, a acetonitrila ou o dicloro metano, em presen- ça de uma base como, por exemplo, o hidreto de sódio, a trietil amina, a N N-diiso propil etil amina ou a piridina, a uma temperatura compreendida entre0ºCe60ºC, segundo, por exemplo, o processo descrito por Hioki K. et Coll. Synthesis 2006, 12, 1931-1933.
Os produtos H podem ser obtidos a partir de éster G por reação com R2-X, depois eventualmente com R3-X (X = CI, Br, l ou OTf e R2 e R3 são grupos alquilas), em presença de uma base tal como a soda, o tercio —butilato de potássio ou o carbonato de césio, em um solvente tal como o me- - tanol, o etanol ou o dioxano, a uma temperatura compreendida entre 0ºC e 100ºC, segundo, por exemplo, o processo descrito por Noêl D. D'Angelo et i Coll. Dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779.
O produto H no qual R2 = R3 = F pode ser obtido por reação do produto G com a N-fluoro benzeno sulfonimida, em presença de uma base tal como o sal de potássio do hexa-metil—disililazano, em um solvente, tal como o tetra-hidro furano, a uma temperatura compreendida entre -78ºC e 20ºC, segundo, por exemplo, o processo descrito por Christopher S. Burgey et Coll. dans J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473.
Os ésteres J, nos quais os grupos R2 e R3 são radicais alquilas, podem ser obtidos a partir do éster C da mesma forma que os produtos H, em presença de uma base tal como o butil lítio, o hidreto de sódio, o tercio butilato de potássio ou o carbonato de césio em um solvente tal como o me- tanol, o etanol, o tetra-hidro furano, o N,N-dimetil formamida ou o dioxano, a umatemperatura compreendida entre 0ºC e 50ºC.
As amidas (Il)-c podem ser obtidas a partir dos ésteres H ou J por reação de uma amina R1-NH2, em presença de um agente tal como o trimetil alumínio, em um solvente tal como o tolueno, a uma temperatura compreendida entre 20ºC e o ponto de ebulição do solvente, como, por e- xemplo, nas condições descritas por Auzeloux, P et Coll J. Med. Chem. 2000, 43 (2), 190-197.
As amidas (1)-d pode ser obtidas a partir das amidas (I)-c por re-
º ação com o composto R5-X (X = Cl, Br, | ou triflato), em presença de uma base tal como a soda, o tercio butilato de potássio ou o carbonato de césio, em um solvente tal como o metanol, o etanol ou o dioxano, a uma tempera- tura compreendida entre 0ºC e 50ºC, segundo, por exemplo, o processo descrito por Noêl D. D'Angelo et Coll. Dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-
5779.
Alternativamente, as amidas (1)-d podem ser obtidas a partir dos ésteres K por reação de uma amida R1-NH2, em presença de um agente tal como o trimetil alumínio, em um solvente tal como o tolueno, a uma tempera- turacompreendida entre 20ºC e o ponto de ebulição do solvente, como, por - exemplo, nas condições descritas por Auzeloux, P et Coll J. Med. Chem. 2000, 43 (2), 190-197.
| Os ésteres K podem ser obtidos a partir dos ésteres J por rea- ção com um composto R5-X (X = CI, Br, | ou triflato), em presença de uma base tal como a soda, o tercio butilato de potássio ou o carbonato de césio, em um solvente tal como o metanol, o etanol ou o dioxano, a uma tempera- tura compreendida entre 0ºC e 50ºC, segundo, por exemplo, o processo descrito por Noêl D. D'Angelo et Coll. Dans J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-
5779.
Dentre os produtos de partidas de fórmula A ou B determinados são conhecidos e podem ser obtidos, seja comercialmente, seja segundo os métodos usuais conhecidos do técnico, por exemplo, a partir dos produtos comerciais.
Naturalmente, para o técnico que, para a aplicação dos proces- —sos,de acordo com a invenção, descritos anteriormente, pode ser necessá- rio introduzir grupamento s protetores das funções amino, carboxila, e álcool, a fim de evitar reações secundárias, A lista seguinte, não exaustiva, dos exemplos de proteção de funções reagentes pode ser citada: - os grupamentos hidroxila podendo ser protegidos, por exemplo, pelos radicais alquila, tais como terc-butila, trimetil sílilta, terc-butil dimetil sili- la, metoximetila, tetra-hidro piranila, benzila ou acetila,
' - os grupamentos amino podem ser protegidos, por exemplo, pelos radicais acetilas, tritila, benzila, terc-butóxi carbonila, BOC, benzilóxi carbonila, ftalimido ou outros radicais conhecidos na química dos peptídeos.
As funções ácido podem ser protegidas, por exemplo, sob a formade ésteres formados com os ésteres facilmente cliváveis, tais como os ésteres benzílicos ou ter butílicos ou ésteres conhecidos na química dos peptídeos.
Encontrar-se-á uma lista de diferenets grupamentos protetores utilizáveis nos manuais conhecidos do técnico e, por exemplo, na patente BF2499995. - Pode-se notar que se podem submeter, se desejado e se neces- sário, produtos intermediários ou produtos de fórmula (1) assim obtidos pe- los processos indicados acima, para serem obtidos outros intermediários ou outros produtos de fórmula (1), a uma ou varais reações de transformações conhecidas do técnico, tais como, por exemplo: a) uma reação de esterificação de função ácido; b) uma reação de saponificação de função éster em função áci- do; c) uma reação de redução da função carbóxi livre ou esterificado emfunção álcool; d) uma reação de transformação da função alcóxi em função hi- droxila, ou ainda de função hidroxila em função alcóxi; e) uma reação de eliminação dos grupamentos protetores que podem portar as funções reativas protegidas; f) uma reação de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base para se obter o sal correspondente; 9) uma reação de desdobramento das formas racêmicas em produtos desdobrados; esses produtos de fórmula (1) assim obtidos estando sob todas as formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeros e diastereoisôme- ros.
As reações a) a g) podem ser realizadas nas condições usuais do técnico, tais como, por exemplo, aquelas indicadas a seguir.
a) Os produtos descritos acima podem, se desejado, constituir o objeto, sobre as eventuais funções carbóxi, de reações de esterificação que podem ser realizadas segundo métodos usuais conhecidos do técnico.
b) As eventuais transformações de funções éster em função áci- do dos produtos descritos acima podem ser,s e desejado, realizadas nas condições usuais conhecidas do técnico, notadamente por hidrólise ácida ou alcalina, por exemplo, pela soda ou pela potassa em meio alcoólico, tal co- mo, por exemplo, em metanol ou ainda pelo ácido clorídrico ou sulfúrico.
A reação de saponificação pode ser realizada segundo os méto- . dos usuais conhecidos do técnico, tais como, por exemplo, em um solvente tal como o metanol ou o etanol, o dioxano ou o dimetóxi etano, em presença i da soda ou de potassa. c) As eventuais funções carbóxi livre ou esterificada dos produ- tos descritos acima podem ser, se desejado, reduzidas em função álcool pelos métodos conhecidos do técnico: as eventuais funções carbóxi esterifi- cado podem ser, se desejado, reduzidas em função álcool pelos métodos conhecidos do técnico e notadamente pelo hidreto de lítio e de alumínio em um solvente, tal como, por exemplo, o tetra-hidro furano ou ainda o dioxano ouoéter etílico.
As eventuais funções carbóxi livre dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, reduzidas em função álcool notadamente pelo hi- dreto de boro.
d) As eventuais funções alcóxi tais como notadamente metóxi dos produtos descritos acima podem ser, se desejado, transformadas em função hidroxila nas condições usuais conhecidas do técnico, por exemplo, pelo tribrometo de boro em um solvente, tal como, por exemplo, o cloreto de metileno, por bromidrato ou cloridrato de piridina ou, ainda, pelo ácido bro- mídrico ou clorídrico na água ou do ácido trifluoro acético ao refluxo.
e) A eliminação de grupamentos protetores, tais como, por e- xemplo, aqueles indicados acima pode ser efetuada nas condições usuais conhecidas do técnico notadamente por uma hidrólise ácida efetuada com um ácido, tal como o ácido clorídrico, benzeno sulfônico ou paratolueno sul- fônico, fórmico ou trifluoro acético, ou ainda por uma hidrogenação catalítica.
O grupamento ftalimido pode ser eliminado pela hidrazina.
f) Os produtos descritos acima podem, se desejado, constituir o objetode reações de salificação, por exemplo, por um ácido mineral ou or- gânico ou por uma base mineral ou orgânico, segundo os métodos usuais conhecidos do técnico: essa reação de salificação pode ser realizada, por exemplo, em presença de ácido clorídrico, por exemplo, ou ainda de ácido tártrico, cítrico ou metano sulfônico, em um álcool, tal como, por exemplo, o etanolouo metanol. - g) As eventuais formas opticamente ativas dos produtos descri- tos acima podem ser preparados por desdobramento dos racêmicos, segun- : do os métodos usuais conhecidos do técnico. Os produtos de fórmula (1), tais como definidos acima, assim como seus sais de adição de ácido apresentam interessantes propriedades farmacológicas notadamente em razão de suas propriedades inibidoras de quinases, assim como indicado acima.
Os produtos da presente invenção são notadamente úteis para a terapia de tumores.
Os produtos da invenção podem também assim aumentar os e- feitos terapêuticos de agentes anti-tumorais comumente utilizados.
Essas propriedades justificam sua aplicação em terapêutica e a invenção tem particular mente por objeto a título de medicamentos, os pro- dutos de fórmula (1), tal como definida acima, esses produtos de fórmula (|) estando sob todas as formas isômeras possíveis, racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras, assim como os sais de adição de ácido minerais e orgãâ- nicos ou com as bases minerais e orgânicas, farmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (1).
A invenção tem particularmente por objeto, a título de medica- mentos, os produtos correspondentes às seguintes fórmulas: 1) 2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N- fenilacetamida
| 44/203 2) N-(4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin- 2-1] acetamida 3) N-(3-clorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin- 2-1] acetamida 4) N-3-(dimetilamino) fenill-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 5) N-(2,4-difluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-1)-8-0x0-1,6-di-hidropiri- midin-2-il] acetamida 6) N-(3,4-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- —hidropirimidin-2-il] acetamida ' 7) 2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il])-N-(tio fen-3- il) acetamida 8) N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 9) N-(2-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin- 2-1] acetamida 10) N-(2-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin- 2-1] acetamida 11) N-(2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 12) N-(2,3-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 13) N-(3,5-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 14) N-(3-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 15) N-(4-clorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin- 2) acetamida 16) N-(3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il]l acetamida 17) 2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-[3- (trifluorometil) fenil] acetamida
18) N-(3-bromofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 19) N3-(2-metilpropanmetilpropan-2-il) fenil]-2- [4-(morfolin-4-il)- 6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 20) 3-([4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] — acetil) amino) benzoato de metila 21) ácido 3-(f([4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] a- cetil) amino) benzoico 22) 2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-[3- (propan-2-il) fenil] acetamida - 23) N-(3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin- 2-il] acetamida 24) N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 25) N-(1H-indazol-6-iI)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiri- midin-2-il] acetamida 26) N-(3-cianofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 27) N-(S-fluoropiridin-2-i1)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidro- pirimidin-2-il] acetamida 28) N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidro- pirimidin-2-il] acetamida 29) N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidro- pirimidin-2-il] acetamida 30) 2- [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1 ,6-di-hidropirimidin-2-il—N-(piridin- 3-il) acetamida 31) N-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 32) N-(3-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il]acetamida 33) N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida
.46/203 34) 2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il-N-(3,4,5-tri fluorofenil) acetamida 35) N-[4-fluoro-3-(hidroximetil) fenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 36) N-(3-ciclopropilciclopropilfenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 37) N-(2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 38) N-[3-(difluorofluorometóxidifluorometóxi) fenil]-2- [4-(morfolin- 4i)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida . 39) N-(4-fluoro-3- metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] propanamida 40) N-(2,3-di metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiri- midin-2-il] acetamida 41) N-(2-fluoro-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di-hidro- pirimidin-2-il] acetamida 42) N-(1,3-benzoxazol-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidro- pirimidin-2-il] acetamida 43) 2- [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]—N-[3-(tri fluorometóxi) fenil] acetamida 44) 2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)—N-[3- (propan-2-il óxi) fenil] acetamida 45) N-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 46) (2-[3-(([4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) amino) fenil] etil) carbamato de 2-metilpropan-2-ila 47) N-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 48) N-(3-etilnil fenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-illacetamida 49) N-[3-(ciclopentilóxi) fenill-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida
50) N-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 51) 2-[2-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-S-(morfolin-4-il) pi- rimidin-4 (3H)-ona 52) N-(3-ciclopropil -4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 53) 2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-(2,3,4- trifluorofenil) acetamida 54) N-[4-fluoro 3-(trifluorometóxi) fenil]-2- [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetamida - 55) N3-(2-hidroxietóxi) fenil]-2-[4-(morfolin-4-1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 56) N-(3-iodofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin- 2-1] acetamida 57) 2-fluoro-S-(([4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato de metila 58) N-(3-etóxi fenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 59) N-(2,4-di-fluoro-3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6- — di-hidropirimidin-2-il] acetamida 60) 2- [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)—N-(2,4,5- trifluorofenil) acetamida 61) N-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 62) 2-[2-(2,3-di-hidro4H-1,4-benzoxazin-4-i1)-2-0x0etil])-6-(morfo- lin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 63) N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di-hidro- pirimidin-2-il] acetamida 64) ácido 2-fluoro-5-(f[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidro pirimid- sin-2-i] acetil) amino) benzoico 65) N-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida
66) N-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 67) N-(4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidro- pirimidin-2-il] acetamida 68) N-(3-cloro-4- fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 69) N-(3-bromofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 70) 2-[1-etil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]—N-(4- fluorofenil) acetamida . 71) N-(1H-indol-4-11)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida ' 72) N-(4-fluorofenil)-3-metil-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] butanamida 73) N-[4-fluoro 3-(metoximetil) fenil]-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 74) N-(4-fluoro-3-iodofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 75) 2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]—-N-[3- (1,1,2,2-tetra fluoro etóxi) fenil] acetamida 76) N-[3-(difluoro metil)-4-fluorofenil]-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 77) 2,2-diftluoro —N-(4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 78) N-(3,4-difluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 79) 2-[2-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6-(morfolin- 4-il) pirimidin4 (3H)-ona 80) N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[1-metil4-(morfolin-4-i)-6-0xo - 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 81) N-[4-fluoro 3-(hidroximetil) fenil]-2-[1-metil-4-(morfolin-4-i1)-6- oxo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
82) N-(3-ciclopropil fenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-o0x0 -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 83) N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-I)-6-0xo - 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 84) N-(1-benzofur-4-il)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropiri- midin-2-il] acetamida 85) 2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0xo -1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N- fenilacetamida 86) N-(3-ciclopropil -4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6- oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida . 87) N-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida i 88) 2-[2-(4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6-(morfolin- 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 89) 2-[2-(4-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil])-6-(morfolin 4-il) pirimidin<4 (3H)-ona 90) N-(3-etinil-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 91) 2-[2-(4-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-(morfo- lin) pirimidin4 (3H)-ona 92) 2-[2-(4,6-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]--6-(mor- folin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 93) N-(4-fluoro-3-iodo- fenil)-2-(1-metil-4-morfolin-4-il -6-0x0-1,6- di-hidro—pirimidin-2-il)-acetamida 94) 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-(mor- folin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 95) 2-[2-(6-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-(morfolin- 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 96) 2-[2-(2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6-(morfolin- 4) pirimidin-4 (3H)-ona 97) N-[3-(difluoro metil)-4-fluorofenil]-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)- 6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
98) 2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N- (3,4,5-tri fluorofenil) acetamida 99) N-(1-metil-1H-indol-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-i])-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 100) 2-[2-(4-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-(morfo- lin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 101) 2-[2-(3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-(morfo- lin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 102) 2-[2-(4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona - 103) 2-[2-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0-etil]-6-morfo- lin-4-il-3H-pirimidin-4-ona i 104) 2-[2-(4-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 105) N-(1-benzotiofen-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidro- pirimidin-2-il] acetamida 106) 2-(2-[2-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil) -6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 107) 2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N- (2-[2- (piperidin-1-il) etóxi] fenil) acetamida 108) N-[2-(2-metoxietóxi) fenil]-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 109) 2-[2-(4-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin<4 (3H)-ona 110) 2-[2-(4-metóxi-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 111) 2-[2-(3,4-di-hidro isoquinolin-2 (1H)-iI)-2-0x0etil]-S-(morfolin- 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 112) 2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)—N-[2-[2- (pirrolidin-1-il) etóxi] fenil) acetamida 113) 2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-[2- (piridin-3-il metóxi) fenil] acetamida
114) 3-metil-2-[2-(4-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 115) 2-(2(3-[(dimetilamino) metil]-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2- oxoetil)-S-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 116) 2-[2-(4-bromo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0xo0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 117) 242-[28S)-2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0xoetil) -6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 118) 242-[(2R)-2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil)| -6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona - 119) 3-metil-2-[2-(3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 120) 2-2-[2-(metoximetil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil)-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 121) 2-[2-(4-etóxi-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil])-8-(morflin- 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 122) 14[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetil)- 2,3-di-hidro-1H-indol-2-carboxamida 123) 3-metil-2-[2-(2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 124) 2-[2-(6-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 125) 2-(2-[(3S)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil)-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 126) 242-[(3R)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil)-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 127) 2-[2-(5,6-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3- metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 128) 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-3- — metil-6-(morfolin4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 129) 2-[2-(1,3-di-hidro-2H-isso indol-2-i1)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4- il) pirimidin-4 (3H)-ona
130) N-(1-benzotiofen-4-i1)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 131) 2-[2-(5-cloro-3,4-di-hidro quinolin-1/ (2H)-i1)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 132) 242-[4-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11]-2-0x0etil)-6- (morfolin-4-il) pirimidin<4 (3H)-ona 133) N-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il metóxi) fenil]-2- [4-(morfolin-4-il)- 6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 134) 2-[2-(5-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6-morfolin- 4l-3H- pirimidin4- ona . 135) 2-[2-(4-bromo 2,3-di-hidro-indol-1-i1)-2-0x0etil])-&-morfolin-4- il -3H- pirimidin4- ona Ú 136) 2-(21(3S)-3-[(dimetilamino) metil]-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2-0x0etil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 137) 2-(24(3R)-3-[(dimetilamino) metil]-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2-0x0etil) -6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 138) N-[4-fluoro-2-(2-metoxietóxi) fenill-2- [4-(morfolin-4-il)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 139) — N-(1H-benzimidazo|-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- —hidropirimidin-2-il] acetamida 140) metil-2-hidróxi-3-(f[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetil) amino) benzoato 141) 2-[2-(4-metóxi -2,3-di-hidro-indol-1-11)-2-0x0etil]-S-morfolin- 4-il-3H- pirimidin4- ona 142) N-(3-bromo-2- hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 143) N-(3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-8-il)-2-[4-(morfolin-4-il)- 6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 144) metil S5-fluoro-2-(([4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiri- —midin-2-il] acetil) amino) benzoato 145) 2-(243-l(dietilamino) — metil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2- oxoetil)-S-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona
146) 2-[2-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo [3,2-b] piridin-1-11)-2-0x0etil)-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 147) 2-[2-(5,6-difluoro-2,3-di-hidro-indol-1-11)-2-0x0etil]-&-morfo- lin-4-il-3H-pirimidin-4-ona 148) 2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N- (1,2,3,4-tetra-hidro quinolin-8-il) acetamida 149) 2-[2-(8-cloro-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-i1)-2-0x0etil]- 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 150) N-(2-hidróxi-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- —hidropirimidin-2-il] acetamida - 151) N-(2-hidróxi-3-nitrofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida | 152) N-(3-ciano -2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 153) N-[2-hidróxi-3-(trifluorometil) fenil]-2- [4-(morfolin-4-il)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 154) 2-[2-(3,3-di metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona assim como os sais de adição de ácido minerais e orgânicos ou comas bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (1).
A invenção se refere também às composições farmacêuticas contendo a título de princípio ativo pelo menos produtos de fórmula (1), tais como definidos acima ou um sal farmaceuticamente aceitável desse produto ou profármaco desse produto e, se for o caso, um suporte farmaceuticamen- te aceitável.
A invenção se estende assim às composições farmacêuticas, contendo, a título de princípio ativo pelo menos um dos medicamentos, tais como definidos acima.
Essas composições farmacêuticas da presente invenção podem tb podem também, se for o caso, conter princípios ativos de outros medica- mentos antimitóticos, tais como notadamente aquele à base de taxol, cispla- tina, os agentes intercalantes do ADN e outros.
: Essas composições farmacêuticas podem ser administradas por via bucal, por via parenteral ou por via local em aplicação tópica sobre a pele e as mucosas ou por injeção por via intravenosa ou intramuscular. Essas composições podem ser sólidas ou líquidas e se apresen- tar sob todas as formas farmacêuticas comumente utilizadas em medicina humana, como, por exemplo, os comprimidos simples ou drageificados, as pílulas, os tabletes, as cápsulas, as gotas, os granulados, os preparados injetáveis as pomadas, os cremes ou os géis; elas são preparadas segundo os métodos usuais. O princípio ativo pode ser aí incorporado a excipientes habitualmente empregados nessas composições farmacêuticas, tais como . talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a man- teiga de cacau, os veículos aquoso ou não, os corpos graxos, de origem a- nimal ou vegetal, os derivados parafínicos, os glicóis, os diversos agente umedecedores, dispersantes ou emulsionantes, os conservantes.
A posologia usual, variável segundo o produto utilizado, o indiví- duo tratado e a afecção em causa, pode ser, por exemplo, de 0,05 a 5 g por dia no adulto, ou, de preferência, de 0,1 a 2 g por dia.
Esse medicamento pode notadamente ser destinado ao trata- mento ou à prevenção de uma doença em um mamífero.
A presente invenção tem notadamente por objeto a utilização de um produto de fórmula (1), tal como definido acima para o preparo de um medicamento destinado à prevenção ou ao tratamento de doenças, ligadas a uma proliferação não controlada.
A presente invenção tem assim particularmente por objeto a uti- lizaçãode um produto de fórmula (1), tal como definido acima para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento ou à prevenção de doenças em oncologia e notadamente destinado ao tratamento de cânceres.
Dentre esses cânceres, se interessa pelo tratamento de tumores sólidos ou líquidos, pelo tratamento de cânceres resistentes a agentes cito- tóxicos.
Os produtos da presente invenção citados podem notadamente ser utilizados para o tratamento de tumores primários e/ou de metástases
VON CCC LLLLLLLLR*R*”VºV—"—V—————nmrrrrm—snmmmssnsss.r-.s.— 55/203 em particular nos cânceres gástricos, hepáticos, renais, ovarianos, do cólon, da próstata, do endométrio, do pulmão (NSCLC e SCLC), os glioblastomas, os cânceres da tireoide, da bexiga, do seio, no melanoma, nos tumores he- matopoéticos, linfoides ou mieloides, nos sarcomas, nos cânceres do cére- bro, da laringe, do sistema linfático, cânceres dos ossos e do pâncreas, nos hamartomas.
A presente invenção tem também por objeto a utilização dos produtos de fórmula (1), tal como definida acima para o preparo de medica- mentos destinados à quimioterapia de cânceres.
A presente invenção tem também por objeto a utilização dos . produtos de fórmula (1), tais como definidos acima para o preparo de medi- camentos destinados à quimioterapia de cânceres. ] A presente invenção tem também por objeto os produtos de fór- mula (1) tais como definidos acima para sua utilização para o tratamento de cânceres.
A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula (1) tais como definidos acima para a utilização para o tratamento de tumores sólidos ou líquidos.
A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula (1) tais como definidos acima para a utilização para o tratamento de cânceres resistentes a agentes citotóxicos.
A presente invenção tem, portanto, por objeto os produtos de fórmula (1) tais como definidos acima para a sua utilização para o tratamento de tumores primários e/ou de metástases, em particular nos cânceres gástri- cos, hepáticos, renais, ovarianos, do cólon, da próstata, do endométrio, do pulmão (NSCLC e SCLC), os glioblastomas, os cânceres da tireoide, da be- xiga, do seio, no melanoma, nos tumores hematopoéticos, linfoides ou mie- loides, nos sarcomas, nos cânceres do cérebro, da laringe, do sistema linfá- tico, cânceres dos ossos e do pâncreas, nos hamartomas.
A presente invenção tem, portanto, por objeto os produtos de fórmula (1) tais como definidos acima para a utilização para a quimioterapia de cânceres.
al "022 jO““A2“““ “22 A OA OS OD o o O —— 56/203 Esses medicamentos destinados na quimioterapia de cânceres podem ser utilizados sozinhos ou em associação.
A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula (1) tais como definidos acima para sua utilização para a quimioterapia de cânce- res, sozinhos ou em associação.
Os produtos do presente pedido podem notadamente ser admi- nistrados sozinhos ou em associação com a quimioterapia ou a radioterapia, ou ainda em associação, por exemplo, com outros agentes terapêuticos.
Esses agentes terapêuticos podem ser agentes antitumorais comumente utilizados. - A presente invenção tem ainda por objeto a título de produtos industriais novos, os intermediários de síntese de fórmula C, D, E e F, tais i como definidos acima e lembrados a seguir: R5 R5 o. Ro on o VW o VW" Y N. N Y=Na,LiK
Ç Q CE D,F nas quais R5 tem a definição indicada em qualquer uma das rei- vindicações1a?2. Os exemplos seguintes que são produtos de fórmula (1) ilustram a invenção, sem, todavia, limitá-la. Parte experimental A nomenclatura dos compostos dessa presente invenção foi efe- tuadacomo programa ACDLASBS versão 10.0.
O forno de microondas utilizado é um aparelho Biotage, Initia- tor" 2.0, 400w Max, 2450 MHz.
Os espectros RMN '*H a 400 MHz e 'H a 500 MHz foram efetua- dos sobre espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-4400 ou BRUKER AVANCE —DPX-500 com os deslocamentos químicas ( à em ppm) no solvente dimetil sulfóxido-ds (DMSO-ds) referência com 2,5 ppm à temperatura de 303K.
355 "222" A +!+.XXieéÉUâÕay0PPÂS aa“ 2 225252 “P“.““. [er “““““”“ — ”“““““” SNIS SOS ao ONCE 57/203 Os espectros de massa (SM) podem ser obtidos seja pelo méto- do A, seja pelo método B: Aparelho WATERS UPLC-SWD; ionização : eletrospray em mo- do positivo e/ou negativo (ES +/-); Condições cromatográficas : Coluna : —ACQUITY BEH C18 1,7 um — 2,1 x 50 mm; Solventes : A : HO (0,1% ácido fórmico) B : CH;CN (0,1% ácido fórmico); Temperatura de coluna : 50ºC; Vazão : 1 miímin; Gradiente (2 min): 5 a 50% de B em 0,8 min; 1,2 min : 100% de B; 1,85 min : 100% de B; 1,95 : 5% de B; Tempos de retenção = Tr (min) Método B: . Aparelho WATERS ZQ; ionização : eletrospray em modo positivo e/ou negativo (ES +/-); Condições cromatográficas : Coluna : XBridge C18 2,5 um — 3 x 50 mm; Solventes : A : HO (0,1% ácido fórmico) B : CH;CN (0,1% ácido fórmico); Temperatura de coluna : 70ºC; Vazão : 0,9 mi/min; Gradiente (7 min): de 5 a 100% de B em 5,3 min; 5,5 min: 100% de B; 6,3 min : 5% de B; Tempos de retenção = Tr (min). Exemplo 1: Síntese do 2-[4-(morfolin-4-il)-6B-oxo-1,6-di- hidropirimidin-2-il]-N-fenilacetamida Etapa 1: u Os UN [ND
N
CC A uma solução de 25 g de morfolina em 400 ml de etanol aque- cida a 95ºC são acrescentados 168,5 ml de cloridrato de 3-etóxi-3-imino propanoato de etila, depois 155 ml de N N-diisopropil etil amina em 200 ml de etanol. A mistura reacional é aquecida a 95ºC durante 30 horas, depois é deixada voltar à temperatura ambiente. O precipitado formado é filtrado so- bre vidro calcinado, depois lavado com 100 ml de etanol, duas vezes 500 ml! de água e, enfim, 500 ml! de éter etílico. O sólido é secado sob vácuo para dar 35 g [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de etila sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 'H (400 MHz): 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3H); 3,38 to 3,44 (m, 4 H); 3,56 (s, 2H); 3,61 (dd, J=4,0 e 5,7 Hz, 4 H); 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2H); 5,20 (s, 1 H); 11,69 (amplos, 1 H). Espectro de massa : método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,48 [M+H]+ : m/z 268; [M-H]- : m/z 266 Etapa 2: yu ON Oo Na
N
O ' A uma solução de 10 g de [4-(morfolin-4-1l)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparada na etapa 1 do exemplo 1 em 300 mlde tetra-hidro furano, são acrescentados 18,7 ml! de soda 2M. A mis- tura reacional é agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. O precipi- tado formado é filtrado sobre vidro calcinado, lavado ao acetato de etila e enxaguado várias vezes ao éter etílico. O sólido obtido é então secado ao evaporador rotativo para dar 8,7 g de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio sob a forma de um sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H 3,08 (s, 2 H); 3,38 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 5,08 (s, 1 H); 13,16 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,29; [M+H]+ : m/z 240; [M-H]- : m/z 238 Etapa 2: o. Mo Li
WMV N O
A uma solução de 2 g de [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo 1 em 75 ml de metanol, são acrescentados 7,5 ml de água e 197 mg de hidróxido de lítio. Após 48 horas de agitação à temperatura ambiente a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. São acrescentados 50 ml de água. A fase aquosa é então lavada ao acetato de etila, depois liofilizada. São ob- tidos 1,73 g de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de lítio sob a forma de sólido branco, cujas características são similares ao pro- duto da etapa 2. Etapa 3: Os N N VTrO ' N
O A uma solução de 200 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1 em 3 ml de N,N-dimetil formamida são acrescentados 370 mg de benzo triazol-1-il óxi tris (dimetilamino) fosfônio hexa-fluoro fosfato, 113 mg de 1-hidróxi benzo triazol e 0,140 ml de anilina. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. Acres- centa-se água e acetato de etila e agita assim durante 30 minutos. O princí- pio formado é secado no evaporador rotativo. Após purificação por cromato- grafia sobre coluna de sílica, purificador: dicloro metano/metanol 90/10, são obtidos 161 mg do 2- [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]—N- fenilacetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes:: Espectro RMN '*H 3,38 a 3,44 (m, 4 H); 3,56 a 3,63 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 7,06 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,31 (t, J=8,6 Hz, 2 H); 7,56 (d, J=8,6 Hz 2H)10,14(s,1H); 11,64 (amplos, 1H). Espectro de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,55; [M+H]+ : m/2 315; [M-H]- : m/2 313
Exemplo 2: Síntese do N-(4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-oxo- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida nv
VU O F N
Ç O produto é preparado seguindo-se o modo operacional descrito na etapa 3 do exemplo 1 a partir de 300 mg de [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1, 595 mg de benzo triazol-1-ilóxi tris (dimetilamino) fosfônio hexa fluoro fosfato, ' 182 mg de 1-hidróxi benzo triazol e 0,235 ml de 4-fluoro anilina ao invés da ' anilina. São obtidos 110 mg do N-(4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido quebrado, cujas ca- racterísticas são as seguintes: Espectro RMN 'H 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4H); 3,55 a 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H); 7,58 (dd, J=5,6 e 9,0 Hz, 2 H); 10,20 (s, 1 H); 11,65 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 2,86; [M+H]+: m/z 333; [M-H]-: m/z 331 Exemplo 3: Síntese do N-(3-clorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] | acetamída nv VS o SN Oo
N
Ç O produto é preparado segundo o modo operacional descrito na etapa3 do exemplo 1 a partir de 300 mg de [4-(morfolin-4-il)-86-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de lítio obtido na etapa 2' do exemplo 1 e 0,235 ml de 3-cloro anilina ao invés da anilina. Após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica, purifica-se: dicloro metano/metanol/acetonitrila 90/5/5,
são obtidos 71 mg do N-(3-clorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida, cujas características são as seguintes: Espectro de RMN 'H 3,42 (d, J=5,1 Hz, 4 H); 3,53 a 3,69 (m, 6 H); 5,20 (s,1 H); 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1 H); 7,34 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,42 (dt, JyJ=1,3e7,8Hz,1H);7,77 (t J=2,1 Hz, 1H); 10,34 (amplo s, 1 H); 11,66 (am- plos, 1H). Espectro de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 0,68; [M+H]+ : m/z 349; [M-H]- : m/z 347 Exemplo 4: Síntese do N-[3-(dimetilamino) fenil]-2- [4-(morfolin- . 4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida |
CE W—N Oo
N
O A uma solução de 250 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1 em 4 ml de N, N-dimetil formamida são acrescentados 0,160 ml de piridina, 240 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —N'-etil carbodiimida cloridrato e 400 mg de N ,N-dimetil —.m- fenileno diamina. Agita-se à temperatura ambiente durante 1 noite, depois o meio reacional é concentrado sob pressão reduzida. São a- crescentados água e acetato de etila e agita-se assim durante 30 minutos. O precipitado formado é filtrado, enxaguado ao éter etílico e secado no evapo- rador rotativo. Após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica em depósito sólido, purificador: dicloro metano/ metanol 95/5, obtém-se um sóli- do que se retoma em uma mistura de dicloro metano, de metanol e de éter etílico. O sólido é filtrado e secado. São obtidos 30 mg de N-[3- (dimetilamino) fenil]-2- [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]] ace- tamida sob a forma de um sólido amarelo, cujas características são as se- guintes:: Espectro RMN 1H: 2,86 (s, 6 H); 3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,57 (s,
2H); 3,60 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 5,19 (s, 1 H); 6,44 (d, J=9,3 Hz, 1 H); 6,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,01 (s, 1 H); 7,09(t, J=8,3 Hz, 1 H); 9,98 (amplo s, 1 H); 11,61 (amplos, 1 H). | Espectro de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 0,40; [M+H]+ : m/z 358; [M-H]-: m/z 356 Exemplo 5: Síntese do N-(2,4-difluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6- o0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida F
TO À RN O E N
Ç A uma solução de 260 mg de [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1 em 2 ml de N N-dimetil formamida são acrescentados 2,5 ml de piridina, 233 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato e 400 mg de 2,4- difluoro anilina. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente duran- te 16 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. São acrescentados águae de acetato de etila e agita-se assim durante 30 minutos. O precipita- do formado é filtrado, enxaguado com a água, o éter etílico e o éter de petró- leo. O sólido obtido é secado sob vácuo. São obtidos 205 mg de N-(2,4- difluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido rosado, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H 3,43 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,66 (s, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,01 a 7,13 (m, 1 H); 7,25 a 7,40 (m, 1 H); 7,83 (q, J=7,1 Hz, 1H); 9,97 (amplo s, 1H); 11,67 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 0,59; [M+H]+ : m/z 351; [M-H]- : m/z 349 Exemplo 6: Síntese do N-(3,4-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4- i)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetamida
ON N F ITA F N
Ç O produto é preparado no seguinte modo operacional descrito no exemplo 5 a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 400 mg de 3,4-difluoro anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 210 mg de N-(3,4-difluorofluorofenil)-2-[4- (morfolin-4-1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sóli- do branco, cujas características são as seguintes: . Espectro RMN *H (400 MHz): 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,54 a 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,39 (dt, J=9,0 e 10,6 Hz, 1 H); 7,64 a 7,79 (m, 1 H); 10,38 (s, 1 H); 11,66 (amplo s, 1 H). Tempo de retenção Tr (min) = 0,64; [M+H]+ : m/z 351; [M-H]- : m/z 349 Exemplo 7: Síntese do 2-[4-(morfolin-4-il)-6-ox0-1,6-di- hidropirimidin-2-il]|—N-(tio fen-3-il) acetamida O. AA = MV ns.
N
O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5 a partir de 250 mg de [4-(morfolin4-il)-6-o0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 400 mg de 3-amino tiofeno clorídrico, ao invés de 2,4-difluoro anilina. São obtidos 252 mg de 2-[4-(morfolin-4-il)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-(tio fen-3-il) acetamida sob a forma de sólido bege, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H 3,41 (t, J=5,0 Hz, 4H); 3,51 a 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 7,08 (d, J=5,6 Hz, 1 H); 7,35 a 7,56 (m, 2 H); 10,55 (amplo s, 1 H); 11,64 (amplo s, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,52;
[(M+H]+ : m/2 321; [MH]: m/z 319 Exemplo 8: Síntese do N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin- 4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida o A ó UTC,
N
CC O produto é preparado seguindo-se o exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]] acetato de sódio e 520 mg de 4-fluoro-3-metóxi anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São ob- | : tidos 262 mg de N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- . hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas caracteris- ' ticas são as seguintes: Espectro RMN 'H (400 MHz): 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,56 a 3,62 (m, 6 H); 3,79 (s, 3H); 5,20 (s, 1 H); 7,02 a 7,09 (m, 1 H); 7,10 a 7,17 (m, 1 H); 7,47 (dd, J=2,4 e 8,1 Hz, 1 H); 10,20 (s, 1 H); 11,64 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,60; [M+H]+ : m/z 363; [M-H]- : m/z 361 Exemplo 9: Síntese do N-(2-fluorofeni!)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida r o RÃ VV! *
N
O Em um tubo micro-ondas, introduzem-se 300 mg de [4-(morfolin- 4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo1em1mlde N N-dimetil formamida, 623 mg de 2-fluoro anilina e 378 mg de terc-butilato de potássio. São acrescentados em seguida 2 ml de N N-dimetil formamida. O tubo é então aquecido sob microondas a 150ºC durante 20 minutos. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzi-
da. São acrescentados 30 ml de água e 10 ml de acetato de etila e agita as- sim durante uma hora e 30 minutos. O precipitado formado é filtrado e enxa- guado com o acetato de etila, éter etílico, depois éter de petróleo. O sólido obtido é secado no evaporador rotativo e são obtidos assim 93 mg de N-(2- fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN H3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,61 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 3,67(s, 2 H); 5,19 (s, 1 H); 7,12 a 7,20 (m, 2 H); 7,21 a 7,32 (m, 1H); 7,81 a 7,98 (m, J=8,3 e 8,3 Hz, 1 H); 10,00 (amplo s, 1 H); 11,66 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À . Tempo de retenção Tr (min) = 0,56; : [M+H]+ : m/z 333; [M-H]- : m/2 331 : Pureza: 94% Ponto de fusão (Kofler): 279ºC Exemplo 10: Síntese do N-(2-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida o Ne
MO N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 9, a partir de 300 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo 1 e 582 mg de 2-metilanilina ao invés da 2-fluoro anilina. São obtidos 76 mg de N- ' (2-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H 2,21 (s, 3 H); 3,43 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,55 a 3,67 (m, 6H); 5,18 (s, 1 H); 7,08 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,21(d,J=7,8Hz, 1H);7,42 (d, J=7,8Hz, 1 H); 9,65 (amplo s, 1 H); 11,70 (s, 1H). Espectro de massa: método B |
Tempo de retenção Tr (min) = 2,81; [M+H]+ : m/z 329; [M-H]- : m/z 327 Ponto de fusão (Kofler): 194ºC Exemplo 11: Síntese do N-(2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i])-6- oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida ot AA ro
N
CC - O produto é preparado seguindo-se o modo operacional descrito ' no exemplo 9, a partir de 300 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- . ] hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo 1 em 2 ml de N N-dimetil formamida, 637 mg de 2-metóxi anilina ao invés da 2- fluoro anilina e 300 mg de terc-butilato de potássio. São acrescentados 3 ml! de N N-dimetil formamida e o tubo é aquecido sob microondas a 150ºC du- rante 20 minutos. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. São acrescentados 15 ml de água e 5 ml de acetato de etila e agita-se assim durante duas horas. A fase aquosa é extraída com 5 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Após purificação do sólido obtido sobre placa preparatória (espessura: 2 mm), purificando-se por uma mistura de dicloro metano e de metanol (90/10 em volumes), são obtidos assim 7 mg de N-(2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido rosado, cujas caracterís- ticas são as seguintes: Espectro RMN 'H 3,43 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,59 a 3,65 (m, 4 H); 3,69 (s, 2H); 3,83 (s, 3 H); 5,20 (s, 1 H); 6,90 (ddd, J=2,2 e 6,5 e 8,2 Hz, 1 H); 6,99 a 7,13 (m,2 H); 7,97 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 9,44 (amplo s, 1 H); 11,66 (amplos,1H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,59;
SS SS 67/203 [M+H]+ : m/z 345; [M-H]- : m/z 343 Exemplo 12: Síntese do N-(2,3-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin- 4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida o. RÃ F VS vw
N
CC O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional desc- xito no exemplo 9 a partir de 300 mg de [4-(morfolin-4-il)-86-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo 1 e 840 : mg de 2,3-difluoro anilina ao invés da 2-fluoro anilina. São obtidos 83 mg de ' N-(2,3-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] , acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguin- tes Espectro RMN 'H 3,42 (t, J=5,1 Hz, 4H); 3,61 (t, J=5,1 Hz, 4H); | 3,69 (s,2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,18 (t, J=7,0 Hz, 2 H); 7,69 (amplo s, 1 H); 10,24 (amplo s, 1 H); 11,63 (amplos, 1 H). | Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,61; [M+H]+ : m/z 351; [M-H]- : m/z 349 Ponto de fusão (Kofler): 248ºC Exemplo 13: Síntese do N-(3,5-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin- 4-11)-6-0x0-1 6-di-hidropirimidin-2-i] acetamida o. RE F
IO N F
Ç O produto é preparado seguindo-se o modo operacional descrito no exemplo 9, a partir de 300 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo 1 e 780 mg de 3,5-difluoro anilina ao invés da 2-fluoro anilina. São obtidos 133 mg e de N-(3,5-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2- il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as se- guintes: Espectro RMN *H 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,56 a 3,65 (m, 6 H); 5,20(s,1H); 6,92 (t J=9,3Hz,1H);7,28 (dd, J=2,2 e 9,5 Hz, 2 H); 10,55 (amplo s, 1 H); 11,66 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,66; [M+H]+ : m/2 351; [M-H]- : m/2 349 Ponto de fusão (Kofler)> 260ºC . Exemplo 14: Síntese do N-(3-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i)-6- ' ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida nu : O. AAA) F
VU O
N ” O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 9, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- —hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo 1 e 0,90 ml de 3-fluoro anilina, ao invés da 2-fluoro anilina. São obtidos 160 mg de N- (3-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-o0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] — acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): 3,42 (d, J=5,0 Hz, 4 H); 357 a 3,62(m,6H);5,20(s1H);6,89 (t,J=9,0 Hz, 1H); 7,27 (d, J=7,5Hz, 1 H); 7,31 a 7,40 (m, 1 H); 7,55 (d, J=12,1 Hz, 1 H); 10,38 (amplo s, 1 H); 11,66 (amplo s, 1H). | Espectro de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 2,93; [M+H]+ : m/z 333; [M-H]- : m/2 331 Exemplo 15: Síntese do N-(4-clorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
GN o AAA TA,
N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 9, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo 1 e
1.193 g de 4-cloro anilina ao invés da 2-fluoro anilina. São obtidos 140 mg de N-(4-clorofenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] — ace- tamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: . Espectro RMN *H 3,37 a 3,46 (m, J=4,9 Hz, 4 H); 3,51 a 3,66 (m, ' 6 H); 5,21 (s, 1 H); 7,38 (d, J=8,8 Hz, 2 H); 7,60 (d, J=8,8 Hz, 2 H); 10,34 ” (amplo s, 1 H); 11,71 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,68; [M+H]+ : m/z 349; [M-H]- : m/z 347 Exemplo 16: Síntese do N-(3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
DIS ;» N o
N
Q O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 9, a partir de 300 mg [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo 1 e 1,254 ml de 3-metóxi anilina ao invés da 2-fluoro anilina. São obtidos 56 mg de N-(3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] ace- tamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H 3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,55 a 3,63 (m, 6 H); 3,72 (s, 3H); 5,20 (s, 1 H); 6,64 (dd, J=2,4 e 8,1 Hz, 1 H); 7,08 (ddd, J=0,9 e 1,0 € 8,1 Hz, 1 H); 7,21 (t, J=8,3 Hz,1 H); 7,27 (s, 1 H); 10,14 (amplos, 1 H); 11,63 (amplos, 1 H).
Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,58; [M+H]+ : m/z 345; [M-H]- : m/2 343 Exemplo 17: Síntese do 2-[4-(morfolin-4-1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il)N-[3-(trifluorometil) fenil] acetamida o IADA: VM o F
N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- . to no exemplo 9, a partir de 300 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- - hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo 1 e ' 0,705 ml de 3-(trifluorometil) anilina ao invés da 2-fluoro anilina. São obtidos 228 mg de 2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-[3- (trifluorometil) fenil] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas caracte- rísticas são as seguintes: Espectro RMN 1H 3,37 a 3,46 (m, 4H); 3,54 a 3,66 (m, 6 H); 5,21 (amplo s, 1 H); 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,57 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,75 (d, J=8,3Hz,1H);8,05 (amplo s, 1 H); 10,50 (amplo s, 1 H); 11,67 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 3,39; [M+H]+ : m/z 383; [M-H]- : m/z 381 Exemplo 18: Síntese do N-(3-bromofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida oa N Br
UT N
QD O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 9, a partir de 300 mg de [4-(morfolin-4-il)-86-0x0-1,6-di-
hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo 1 em 0,61 ml de 3-bromo anilina ao invés da 2-fluoro anilina. São obtidos 105 mg de N-(3-bromofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-]] ace- tamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H (400 MHz): 3,37 a 3,46 (m, 4 H); 3,54 a 3,66 (m, 6 H); 5,20 (amplo s, 1 H); 7,15 a 7,34 (m, 2 H); 7,47 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,91 (amplo s, 1 H); 10,33 (amplo s, 1 H); 11,66 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,70; [M+H]+ : m/z 395; [M-H]- : m/2 393 . Exemplo 19: Síntese do N-[3-(2-metilpropanmetilpropan-2-il) fe- ' nil]-2- [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida " ot H N.
Ç A uma solução de 261 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1 em 10mlde metanol são acrescentados 224 mg de 3-(ter-butil) anilina. A mistu- ra reacional é agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, depois são acrescentados 442 mg de cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metil morfolin-4-io hidrato. Agita-se assim durante 30 minutos à temperatura am- biente. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é retomado por 10 ml de acetato de etila. Agita-se em segui- da durante 30 minutos. O precipitado formado é filtrado. São obtidos assim 235 mg de N-[3-(2-metilpropanmetilpropan-2-il) fenil]-2- [4-(morfolin-4-i1)-6- | ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H 1,26 (s, 9 H); 3,42 (t, J=4,8 Hz, 4 Hd); 3,53 a 3,64 (m, 6H); 5,20 (s, 1 H); 7,10 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,23 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,41 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,58 (amplo s, 1H); 10,09 (amplo s, 1 H); 11,65 (am- plos, 1H).
Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,83; [M+H]+ : m/z 371; [M-H]- : m/z 369 Exemplo 20: Síntese do 3-(([4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato de metila o COS
VM Y N.
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- s to no exemplo 19 a partir de 653 mg de [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- - hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1 e ' 567 mg de 3-amino benzoato de metila ao invés da 3-(terc-butil) anilina. São obtidos 400 mg de 3-(f[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato de metila sob a forma de sólido branco, cujas característi- cas são as seguintes: Espectro RMN *H 3,41 (dd, J=4,8 e 5,3 Hz, 4 H); 3,53 a 3,68 (m, 6 H); 3,85 (amplo s, 3 H); 5,21 (amplo s, 1 H); 7,47 (t, J=8,1Hz, 1 H); 7,66 (d, J=8,1Hz,1H);7,80 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,24 (s, 1 H); 10,00 a 10,64 (m, 1 H); 11,67 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,59; [M+H]+ : m/z 373; [M-H]- : m/2 371 Pureza: 95% Exemplo 21: Síntese do ácido 3-(f([4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzóico o Ss —N o N.
Ç A uma solução de 335 mg de 3-(([4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-
hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato de metila em 25 ml de metanol, são acrescentados 1,8 ml de soda 2 M. A mistura reacional é aquecida a 60ºC durante duas horas e 30 minutos, depois é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é retomado em 50 ml de água. A fase aquosa é extraída ao acetato de etila, depois acidificada (pH = 6) por acrés- cimo de uma solução de ácido clorídrico 1N. O precipitado formado é filtrado, depois lavado com 20 ml! de água, 5 ml de acetato de etila e, enfim, 20 ml de éter etílico. O sólido é secado sob vácuo e são obtidos assim 175 mg de 3- (4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetill amino) benzoico sob aforma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): 3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,52 a 3,72 : (m, 6 H); 5,21 (s, 1H); 7,43 (t, J=7,9 Hz, 1 H); 7,64 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,79 º (ddd, J=1,5 e 1,6 e 8,2 Hz, 1 H); 8,19 (s, 1 H); 10,36 (s, 1 H); 11,77 (amplos, ' 1H); 12,94 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,46; [M+H]+ : m/z 359; [M-H]- : m/2 357 Exemplo 22: Síntese do 2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il|-N-[3-(propan-2-il) fenil] acetamida
FND NR N.
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 19 a partir de 653 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1, utili zando-se uma mistura de 10 ml de água e 2 ml de tetra-hidro furano ao invés do metanol e 270 mg de diisopropil anilina ao invés da 3-(terc-butil) anilina. São obtidos 235 mg de 2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]—N- [3-(propan-2-il) fenil] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas caracte- rísticas são as seguintes: Espectro RMN *H 1,18 (d, J=6,8 Hz, 6 H); 2,84 (quin, J=6,9 Hz, 1
AAA 74/203 H);3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,54 a 3,65 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 6,94 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,22 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,38 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,45 (s, 1 H); 10,09 (s, 1 H); 11,64 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,78; [M+H]+ : m/z 357; [M-H]- : m/2 355 Exemplo 23: Síntese do N-(3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamíida ' O. N. N.
DUTOS N. : Ç . i O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 9, a partir de 261 mg de [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1, utili | zando-se uma mistura de 1 ml de água e 9 ml de etanol ao invés do metanol e, 214 mg de 3-metil-anilina ao invés de 3-(terc-butil) anilina. São obtidos 196 mg de N-(3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i])-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] —acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguin- tes: Espectro RMN 1H 2,27 (s, 3 H); 3,38 a 3,45 (m, 4 H); 3,54 a 3,64 (m, 6H); 5,20 (s, 1 H); 6,88 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 7,39 (s, 1 H); 10,07 (s, 1 H); 11,65 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À | Tempo de retenção Tr (min) = 0,63; [M+H]+ : m/z 329; [M-H]- : m/2 327 Exemplo 24: Síntese do N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin- 4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida os hd K "JP N.
Ç o
O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 9 a partir de 261 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1 e 163 mg de 5-amino-2-fluoro benzo nitrila ao invés da 3-(terc-butil) anilina. À mistura reacional é concentrada a seco sob pressão reduzida, depois o resí- duo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com um gradiente do purificador CH2CIl/MeOH : 90/10 no dicloro metano de 0% a 100%. São obtidos 81 mg de N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido cujas caracte- rísticas são as seguintes: : Espectro RMN '*H 3,34 a 3,47 (m, 4H); 3,53 a 3,67 (m, 6 H); . 5,21 (s, 1H); 7,51 (t, J=9,2 Hz, 1 H); 7,73 a 7,89 (m, 1 H); 8,07(dd, J=2,8 e : 5,7 Hz, 1 H); 10,53 (s, 1 H); 11,68 (amplos, 1 H). ' Espectro de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,60; [M+H]+ : m/z 358; [M-H]- : m/2z 356 Exemplo 25: Síntese do N-(1H-indazol-6-il)-2-[4-(morfolin-4-i)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida ox À Y RN N.
QD O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 19, a partir de 261 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1 e 280 mg de 1-Boc-6-amino-indazol, ao invés da 3-(terc-butil) anilina. A mistu- ra reacional é concentrada sob pressão reduzida e retomada em 13 ml de 1,4-dioxano e 3 ml de ácido clorídrico 1N, depois é aquecida sob microondas durante 10 minutos a 100ºC. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e retomada 30 ml de água, depois se acrescenta-se uma solução aquosa saturada em bicarbona- to de sódio, a fim de obter um pH próximo de 8. O precipitado formado é fil-
OSSOS SS SS CSS 76/203 trado e lavado com água, acetato de etila e éter etílico. Após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica, purifica-se com um gradiente do purifi- cador CHxCI2/ MeOH : 70/30 no dicloro metano de 0% a 100%, são obtidos 20 mg de N-(1H-indazol-6-il)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2- ill acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as se- guintes: Espectro RMN '*H 3,42 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,60 (dd, J=4,0 e 5,7 Hz, 4H); 3,64 (s, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,08 (dd, J=1,8 e 8,6 Hz,1 H); 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 8,09 (s, 1 H); 10,32 (amplo s, 1 H); 11,67 (am- plos,1H);12,88(amplos, 1H). . Espectro de massa: método A ' Tempo de retenção Tr (min) = 0,45; o [M+H]+ : m/z 355; [M-H]- : m/2 353 Exemplo 26: Síntese do N-(3-cianofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-
15. oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida Ox À. " Jo N.
Q O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 19, a partir de 261 mg de [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1, utili zando-se uma mistura de 6 ml! de água e 1 ml de acetato de etila ao invés do metanole118mg de 3-amino benzo nitrila ao invés da 3-(terc-butil) anilina. São obtidos 120 mg de N-(3-cianofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas caracterís- ticas são as seguintes: Espectro RMN H3,41 (t, J=4,8 Hz, 4 H); 3,60 (dd, J=4,8 e 5,3 Hz 4H) 3,63(s,2H);5,21(s,1H);7,49a7,59 (m, 2 H); 7,78 (dt J=23e 6,8 Hz, 1 H); 8,04 (s, 1 H); 10,51 (amplo s, 1 H); 11,69 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,55;
[M+H]+ : m/z 340; [M-H]- : m/z 338 Exemplo 27: Síntese do N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4- iN)-6-0x0-1 16-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
WN O P F N.
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 19, a partir de 261 mg de [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1, utili- - zando-se uma mistura de 7 ml de água e 1,5 ml de tetra-hidro furano, ao in- ' vés do metanol e 134 mg de 2-amino -5-fluoropiridina ao invés da 3-(terc- .: : butil) anilina. Após 1 hora e 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, um precipitado se forma. A mistura reacional é filtrada sobre vidro calcinado. O sólido obtido é lavado com água, acetato de etila e éter etílico. São obti- dos 130 mg de N-(5-fluoropiridin-2-i1)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas caracteris- ticas são as seguintes: Espectro RMN 'H 3,36 a 3,46 (m, 4 H); 3,60 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,67 (s, 2H); 5,20 (s, 1 H); 7,75 (td, J=2,7 e 6,1 Hz, 1 H); 8,07 (dd, J=9,4 e 4 Hz, 1 H); 8,33 (d, J= 2,7 Hz, 1 H); 10,80 (s, 1 H); 11,66 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 2,67; [M+H]+ : m/z 334; [M-H]- : m/z 332 Exemplo 28: Síntese do N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4- i1)-6-0x0-1 '6-di-hidropirimidin-2-1] acetamida O. N
TO F N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-
hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 240 mg de 4-fluoro-3-metil anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 204 mg de N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 2-[4-(morfolin-4-i1)-86-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H 2,20 (d, J=1,2 Hz, 3 H); 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4H); 3,55 a 3,63 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 7,07 (t, J=9,2 Hz, 1 H); 7,33 a 7,41 (m, 1 H); 7,46 (dd, J=2,7 e 6,8 Hz, 1 H); 10,13 (s, 1 H); 11,63 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,66; [M+H]+ : m/z 347; [M-H]- : m/z 345 . Exemplo 29: Síntese do N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4- ' i1)-6-0x0-1 6di-hidropirimidin-2-i] acetamida ON N Cc
TO N
O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5 a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 278 mg de 3-cloro4- fluoro anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 218 mg de N-(3-cloro-4- fluorofenil)- 2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H 3,41 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,56 a 3,63 (m, 6 H); 5,20(s,1H);7,38 (t J=8,8Hz,1H);7,41a7,50 (m, 1 H); 7,88 (dd, J=2,7 e 6,8 Hz, 1 H); 10,38 (s, 1 H); 11,66 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,70; [IM+H]+ : m/z 367; [M-H]- : m/z 365
Exemplo 30: Síntese do 2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il)—-N-(piridin-3-il) acetamida eh,
N
É O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5 a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- — hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 427 mg de 3-amino piridina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 168 mg de 2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- | . hidropirimidin-2-il]-N-(piridin-3-il) acetamida sob a forma de sólido branco, ' cujas características são as seguintes: : Espectro RMN '*H 3,39 a 3,46 (m, 4H); 3,56 a 3,66 (m, 6 H); 5,20 (amplos, 1H);7,35 (amplos, 1H); 8,00 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,28 (amplo s, 1 H); 8,71 (amplo s, 1 H); 10,37 (amplo s, 1 H); 11,67 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,25; [M+H]+ : m/z 316; [M-H]-: m/z 314 Exemplo 31: Síntese do N-(4-fluoro-2- metilfenil)-2-[4-(morfolin- 4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida o. RA VU,
N
O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5 a partir de 200 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1 e 278 mg de 4-fluoro-2-metil anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obti- dos 92 mg de N-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN '*H 2,21 (s, 3 H); 3,44 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,57 a 3,66 (m, 6H); 5,19 (s, 1 H); 6,99 (td, J=3,2 e 8,6 Hz, 1 H); 7,08 (dd, J=-3,1 e 9,7 Hz, 1 H); 7,36 (dd, J=5,6 e 8,6 Hz,1 H); 9,56 (amplo s, 1 H); 11,67 (amplo | s, 1H). Espectro de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,59; [M+H]+ : m/z 347; [M-H]- : m/z 345 Exemplo 32: Síntese do N-(3-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida O: RÃ OH o VI O ' N
E O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5 a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 418 mg de 3-amino fenol ao invés da 2, ,4-difluoro anilina. São obtidos 210 mg de N-(3-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4- i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H 3,37 a 3,47 (m, 4H); 3,51 a 3,63 (m, 6 H); 5,20 (s, 1H); 6,45 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 6,93 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,07 (t, J=8,6 Hz, 1 H); 7,12 (amplo s, 1 H); 9,36 (amplo s, 1 H); 10,00 (amplo s, 1 H); 11,63 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,43; [M+H]+ : m/z 331; [M-H]- : m/z 329 Exemplo 33: Síntese do N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin- 4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetamida O. Ro Br Vu,
N O
— Eóée ss e a... :s..o a çsssã2U E P%jS O !DEEIhÔ““ e ÊPAE!]?ô;% i)'TO! ,O O “%6õo” " =TDN"ÁS% OS )c)j]mws|x 0 > " Cc ;SOÊã€MVDIUSFInnti 81/203 O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 19, a partir de 261 mg de [4-(morfolin-4-i)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1, utili- zando-se a mistura de 7 ml de água e 1,5 ml de tetra-hidro furano ao invés do metanol e 190 mg de 3-bromo-4-fluoro anilina ao invés da 3-(terc-butil) anilina. São obtidos 266 mg de N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)- 6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cu- jas características são as seguintes: Espectro RMN *H 3,41 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,55 a 3,65 (m, 6 H); 5,20 (s,1H);7,34 (t J=8,8Hz, 1H); 7,44 a7,53 (m, 1 H); 8,00 (dd, J=-2,2e 6,1 Hz, 1 H); 10,35 (amplo s, 1 H); 11,67 (amplos, 1 H). : Espectro de massa: método À : Tempo de retenção Tr (min) = 3,30 [M+H]+ : m/z 411; [M-H]- : m/2 409 Exemplo 34: Síntese do 2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il]-N-(3,4,5-tri fluorofenil) acetamida o Rà F
E N F
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5 a partir de 200 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-o0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 113 mg de 3,4,5-trifluoro anilina ao in- vés da 2 4-difluoro anilina. São obtidos 33 mg de 2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N-(3,4,5-tri fluorofenil) acetamida, cujas caracterís- ticas são as seguintes: | Espectro RMN '*H 3,41 (dd, J=4,8 e 5,3 Hz, 4 H); 3,54 a 3,66 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 7,46 (dd, J=6,5 e 10,1 Hz, 2 H); 10,55 (s, 1 H); 11,64 (s, 1 H. |
OO. DAD..ADP aoqpaospppppeees esse ess ú0»Aé““““““mmm mm oi =“ 82/203 Exemplo 35: Síntese do N-[4-fluoro-3-(hidroximetil) fenil]-2- [4- (morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetamida o KW VV! SS O ro o O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1 6-di- —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 525 mg de (5-amino -2-fluorofenil) me- tanol ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 218 mg de N-[4-fluoro-3- . (hidroximetil) fenil])-2- [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] aceta- i . mida sob a forma de sólido bege, cujas características são as seguintes: . Espectro RMN 1H 3,42 (d, J=4,9 Hz, 4 H); 3,55 a 3,64 (m, 6 H); 4,51 (dJJ=6,1 Hz, 2 H); 5,20 (amplos, 1 H); 5,27 (t, J=6,0 Hz, 1 H); 7,08 (t, J=9,4 Hz, 1 H); 7,46 a 7,54 (m, 1 H);7,63 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 10,18 (amplos, 1 H); 11,64 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,46 [M+H]+ : m/z 363; [M-H]- : m/z 361 Ponto de fusão (Kofler) > 260ºC Exemplo 36: Síntese do N-(3-ciclopropilciclopropilfenil)-2-[4- (morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida os N
N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional 250 mg de [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 395 mg de 3-ciclopropil anilina (preparado segundo Wallace et al. dans Tetrahe- dron Lett. 2002, 43, 6987), ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 225 mg de N-(3-ciclopropilciclopropilfenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-
[2222.2522 2 52Ú rsss” ..í=“.)““.....““u.b2 “EA “ ““ “ «“ A ““ mun . ís onitao 83/203 hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas caracterís- ticas são as seguintes: Espectro RMN *H 0,50 a 0,68 (m, J=2,0 e 4,9 Hz, 2H); 0,88 a 1,02 (m, 2H); 1,79 a 1,94 (m, J=4,4 e 4,4 Hz, 1 H); 3,42 (t, J=5,1 Hz, 4 H); 351a368(m,6H);5,20(s, 1 H); 6,80 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1H); 7,26 a 7,36 (m, 2 H); 10,06 (amplo s, 1 H); 11,63 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,72 [M+H]+ : m/2 353; [M-H]- : m/z 355 Ponto de fusão (Kofler) = 246ºC ' Exemplo 37: Síntese do N-(2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6- ' ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida ou os N RN
TO N
CC O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5, a partir de 500 mg de [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 278 mg de 2-amino fenol, ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 370 mg de N-(2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4- iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H 3,45 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,59 a 3,65 (m, 4 H); 3,69(s,2H);5,21(s,1H);6,76(t,J=7,8Hz, 1H); 6,87 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 6,92 (t, J=8,5 Hz, 1 H); 7,86 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 9,46 (amplo s, 1 H); 9,82 (amplo s, 1 H); 11,63 (amplos, 1 H). Espectro de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 2,58 [M+H]+ : m/z 331; [M-H]- : m/2 329 Ponto de fusão (Kofler) > 260ºC
Exemplo 38: Síntese do N-[3-(difluorofluorometóxidifluorometóxi) fenil)-2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1 GarmaopiimenT acetamida Os N o F
TOY N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5, a partir de 200 mg de [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- — hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 520 mg de 3-(difluorometóxi) anilina ao invés da 2,4difluoro anilihva São obtidos 135 .mg de N43 . (difluorofluorometóxidifluorometóxi) fenil|-2- [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- ' hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas caracterís- : ticas são as seguintes: Espectro. RMN H (400 MHz): 3,36 a 3,48 (m, 4 H); 3,54 a 3,65 (m, 6 H); 5,20 (amplo s, 1 H); 6,88 (amplo s, 2 H); 7,17 (t, J=69,0 Hz, 1 H); 7,36 (s, 1 H); 7,48 a 7,57 (m, 1 H); 10,34 (amplo s, 1 H); 11,66 (amplo s, 1 H). Espectro de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 3,67 [M+H]+ : m/z 381; [M-H]- : m/z 379 Exemplo 39: Síntese do N-(4-fluoro-3- metoxifenil)-2-[4-(morfolin- 4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] propanamida VU,
N Ç
Etapa 1: “. ON o Or
N
Ç A uma solução de 535 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparada na etapa 1 do exemplo 1 em 9 ml de N,N-dimetil formamida sob argônio, são acrescentados 88 mg de hi- . 5 dretode sódio. A mistura reacional é então agitada durante 5 minutos à tem- ' peratura ambiente, depois uma solução de 655 mg de di-terc-butil- ' dicarbonato em 2 ml! de N,N-dimetil formamida é acrescentada. Após uma ] noite de agitação à temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. São acrescentados 10 ml de água, depois uma solu- çãode ácido clorídrico IN até a obtenção de um pH próximo de 6. Extrai-se ao acetato de etila e a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, depois concentrada a seco sob pressão reduzida. São obtidos 735 mg de [4- (dI2-metilpropanmetilpropan-2-il) óxi] carbonil) óxi)-6-(morfolin-4-il) pirimidin- 2-il] acetato de etila sob a forma de um óleo amarelo. Etapa 2: “.
WON O N
Ç A uma solução de 700 mg de [4-((I(2-metilpropanmetilpropan-2- il) óxi] carbonil) óxi)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il] acetato de etila em 8 ml de N,N-dimetil formamida sob argônio são acrescentados 84 mg de hidreto de sódio. A mistura reacional é então agitada durante 15 minutos a 0ºC. Acres- centam-se então 0,130 ml de iodeto de metano e agita à temperatura ambi-
ente durante uma noite. São acrescentados 0,5 ml de água e a mistura rea- cional é concentrada a seco sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com um gradiente de purificador heptano/ acetato de etila de 0% a 50%, depois com o acetato de etilaa100%. São obtidos 150 mg de [4-(f[(2-metilpropanmetilpropan-2-il) óxi] carbonil) óxi)-S6-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il] propanoato de etila sob a forma de um óleo incolor. Etapa 3: O. RÁ | Na MV o . N i CC - A uma solução de 145 mg de [4-(f[(2-metilpropanmetilpropan-2- il) óxi] carbonil) óxi)-S-(morfolin-4-il) pirimidin-2-il] propanoato de etila em 5 ml de tetra-hidro furano, são acrescentados 0,190 ml de soda 1M. Após 1 noite de agitação à temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada a seco sob pressão reduzida. São obtidos 100 mg de 2-[4-(morfolin-4-il)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] propanoato de sódio sob a forma de sólido utili- zadotalqualna etapa a seguir. Etapa 4: VT U,
N
CC O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5, a partir de 100 mg de 2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] propanoato de sódio e 195 mg de 4-fluoro-3-metóxi anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 30 mg de N-(4-fluoro-3- metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]]- propanamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): 1,44 (d, J=7,1 Hz, 3 H); 336 a
3,47 (m, 4 H); 3,50 a 3,65 (m, 4 H); 3,71 (q, J=6,8 Hz, 1 H); 3,79 (s, 3 H); 5,19 (amplo s, 1 H); 7,01 a 7,18(m, 2 H); 7,47 (dd,J=2,0 e 7,8 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H); 11,55 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,65 [M+H]+ : m/z 377; [M-H]- : m/z 375 Exemplo 40: Síntese do N-(2,3-di metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i])-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida o. Ro
VV Y . N | Ç 7 O produto é preparado, seguindo-se descrito no exemplo 5, a partirde 260 mg de [4-(morfolin-4-i)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 242 mg de 2,3-dimetil anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 190 mg de N-(23-di metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas caracterís- ticas são as seguintes: Espectro RMN *H 2,08 (s, 3 H); 2,24 (s, 3 H); 341 a 3,47 (m, 4 H); 3,58 a 3,65 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 6,99 a 7,08 (m, 2 H); 7,13 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 9,57 (s, 1 H); 11,67 (amplos, 1H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,62 [M+H]+ : m/z 343; [M-H]- : m/z 341 Exemplo 41: Síntese do N-(2-fluoro-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4- iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida r ox N N
UT OS
N O. O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri-
to no exemplo 5, a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-1])-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 250 mg de 2-fluoro-3-metil anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 208 mg de N-(2-fluoro-3-metilfenil)- 2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN 'H 2,24 (amplo s, 3 H); 3,37 a 3,48 (m, 4 H); 3,56 a 3,72(m, 6 H); 5,20 (amplo s, 1 H); 6,97 a 7,08 (m, 2 H); 7,71 (amplos, 1 H); 9,89 (amplo s, 1 H); 11,66 (amplo s, 1H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,65 [M+H]+ : m/z 347; [M-H]- : m/z 345 - Exemplo 42: Síntese do N-(1,3-benzoxazol-4-i1)-2-[4-(morfolin-4- " i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]] acetamida | ot A ÃO»
TO N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5, a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 268 mg de 1,3-benzoxazol4- amina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 193 mg de N-(1,3-benzoxazol-4-il)- 2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]] acetamida sob a forma de sólido, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): 3,43 a 3,48 (m, 4 H); 3,62 (t, J=4,9 Hz, 4 H); 3,80 (s, 2H); 5,21 (s, 1 H); 7,36 a 7,42 (m, 1 H); 7,49 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,08 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,78 (s, 1 H); 10,44 (amplo s, 1 H); 11,73 (am- plos, 1 H).
Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,55 [M+H]+ : m/z 356; [M-H]- : m/z 354
Exemplo 43: Síntese do 2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il]—-N-[3-(tri fluorometóxi) fenil] acetamida [ND N o F EO! N.
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5 a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- — hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 270 mg de 3-(trifluorometóxi) anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 230 mg de 2-[4-(morfolin-4-il)-6- : ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-[3-(tri fluorometóxi) fenill acetamida sob a . forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: - Espectro RMN '*H 3,37 a 3,44 (m, 4H); 3,54 a 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s,1H);7,05 (d, J=6,6 Hz, 1 H); 7,41 a 7,48 (m, 2 Hs); 7,74 (s/ 1 H); 10,45 (amplo s, 1 H); 11,66 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,78 [M+H]+ : m/z 399; [M-H]- : m/2 397 Exemplo 44: Síntese do 2-[4-(morfolin-4-1I)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-l-N-[3-(propan 2-1 óxi) fenil] acetamida O. N N o. WITOr N.
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 252 mg de 3-(isopropóxi anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 228 mg de 2-[4-(morfolin-4-il)-6- o0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N-[3-(propan -2- il óxi) fenil] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN 1H3,35 (t, J=5,0 Hz, 4 H); 3,56 (t, J=4,9 Hz, 4 H);
4,25(s, 2 H); 5,25 (amplo s, 1 H); 7,31 a 7,40 (m, 2 H); 7,62 a 7,74 (m, 2H); 11,92 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,60 [M+H]+ : m/z 313; [M-H]- : m/2 311 Exemplo 45: Síntese do N-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin- 4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida o o TO. VM DO,
N : Ç ' O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- ' to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 250 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 460 mg de 4-fluoro-2-metóxi anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 245 mg de N-(4-fluoro-2- metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]] acetamida sob a forma de sólido cujas características são as seguintes: Espectro RMN 'H : 3,43 (m, 4 H); 3,62 (m, 4 H); 3,67 (s, 2H); 3,85 (s,3 H); 5,20 (s, 1 H); 6,74 (dt, J=2,8 e 8,6 Hz, 1 H); 6,98 (dd, J=2,8 e 10,9 Hz, 1 H); 7,88 (dd, J=6,7 e 8,6 Hz, 1 H); 9,44 (s, 1 H); 11,67 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,62 [M+H]+ : m/z 363; [M-H]- : m/z 361 Exemplo 46: Síntese do (2-[3-(f[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetil) amino) fenil etil) carbamato de 2-metilpropan-2-ila O. N. N. N o
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O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 930 mg de [2-(3-amino fenil) etil] car- bamato de 2-metilpropan-2-ila ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 285 mg de (2-[3-(([4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) a- mino) fenil] etil; carbamato de 2-metilpropan-2-ila sob a forma de sólido, cu- jas características são as seguintes: Espectro RMN 'H 1,36 (s, 9 H); 2,61 a 2,68 (m, 2 H); 3,04 a 3,14 (m, 2 H); 341 m, 4 H); 3,56 a 3,63 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 6,84 (amplo t, J=6,7 Hz, 1H); 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,36 a 7,44 (m, . 2H); 10,09 (amplo s, 1 H); 11,63 (amplos, 1 H). ' Espectrometria de massa: método A ' Tempo de retenção Tr (min) = 0,75 [M+H]+ : m/z 458; [M-H]- : m/z 456 Ponto de fusão = 194ºC Exemplo 47: Síntese do N-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]-2-[4- (morfolin-4-i1)-86-0x0-1 “6-di-hidropirimidin-2-1] acetamida
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 358 mg de 4-fluoro-3-(trifluorometil ani- lina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 222 mg de N-[4-fluoro-3- (triluorometil) fenil]-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] aceta- mida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H 3,39 a 3,42 (m, 4H); 3,57 a 3,61 (m, 4 H); 362(s2H);5,21(s,1H);7,49 (t J=9,8 Hz, 1H); 7,75 a 7,83 (m, 1 H); 8,06
(dd, J=2,4 e 6,4 Hz, 1 H); 10,53 (amplo s, 1 H); 11,68 (amplo s, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,77 [M+H]+ : m/z 401; [M-H]- : m/z 399 Exemplo 48: Síntese do N-(3-etinil fenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6- o0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
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O NH o O)
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O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 201 mg de 3-amino fenil acetileno ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 190 mg de N-(3-etinil fenil)-2-[4- (morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sóli- do branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H 3,39 a 3,44 (m, 4H); 3,58 a 3,64 (m, 6 H); 4,16 (s,1 H); 5,20 (s, 1 H); 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,33 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,54(d,J=7,8Hz,1H);7,75(s, 1H); 10,27 (s, 1 H); 11,66 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,64 [M+H]+ : m/z 339; [M-H]- : m/z 337 Exemplo 49: Síntese do N-[3-(ciclopentilóxi) fenil]-2- [4-(morfolin- 41)-6-0x0-1 P6-di-hidropirimidin-2-11] agetemiaa Os N o.
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N ” O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, des-
crito no exemplo 5, a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 354 mg de 3-(ciclo pentilóxi) anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 269 mg de N-[3-(ciclopentilóxi) fe- nil]-2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma desólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H 1,50 a 1,75 (m, 6H); 1,83 a 1,96 (m, 2 H); 3,39 a 3,44 (m, 4 H); 3,54 a 3,63 (m, 6 H); 4,73 (m, 1 H); 5,20 (s, 1 H); 6,60 (dd, J=2,0 e 8,3 Hz, 1 H); 7,03 (amplo d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,18 (t, J=8,3 Hz, 1 H); 7,26 (t, J=2,2 Hz, 1 H); 10,10 (s, 1H); 11,64 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À . Tempo de retenção Tr (min) = 0,84 ' [M+H]+ : m/z 399; [M-H]- : m/z 397 Exemplo 50: Síntese do N-(4-fluoro-2- hidroxifenil)-2-[4-(morfolin- 4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida (VAC. SONA4.056.1) ou os N N Cro,
N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 500 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 815 mg de 2-amino-5- fluoro fenol ao invés da 2,4-difluoro anilina. Após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica, purificador CH2CI2/ MeOH 95/5, são obtidos 149 mg de N-(4- fluoro-2- hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-]] ace- tamida sob a forma de sólido, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H 3,41 a 3,47 (m, 4 H); 3,59 a 3,64 (m, 4 H); 3,67 (s, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 6,58 (dt, J=2,8 e 8,8 Hz, 1 H); 6,66 (dd, J=-2,8 e 104Hz,/1H);7,80(dd,J=6,4e8,8Hz, 1H); 8,66 a 12,13 (amplo m, 3 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 2,74 [M+H]+ : m/z 349; [M-H]- : m/z 347
Exemplo 51: Síntese do 2-[2-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2- oxoetil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona (VAC. PSB2.078.6) 48 MV!
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O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- - 5 to no exemplo 5, a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- ' hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 238 mg de indolila ao invés da 2,4- ' difluoro anilina. São obtidos 230 mg de 2-[2-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2- oxoetil]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona sob a forma de sólido, cujas ca- racterísticas são as seguintes: Espectro RMN H3,17 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 3,41 (m, 4 H); 3,60 (m, 4 H); 3,75 (s, 2 H); 4,14 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 7,01 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,16 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,25 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 8,02 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 11,61 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,64 [M+H]+ : m/z 341; [M-H]- : m/2 339 Exemplo 52: Síntese do N-(3-ciclopropil —4-fluorofenil)-2-[4- (morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida (VAC. PSB2.078.11) O. TC VU,
N ” O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5 a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-
hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 302 mg de 3-ciclopropila -4-fluoro anili- na (preparado segundo a pedido de patente US 2007/0185058) ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 225 mg de N-(3-ciclopropil -4-fluorofenil)-2- [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]] acetamida sob a forma de sólido amarelo, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H 0,62 (m, 2 H); 0,99 (m, 2 H); 1,97 a 2,09 (m, 1 H); 3,41 (m, 4 H); 3,56 (s, 2 H); 3,58 a 3,63 (m, 4 H); 5,20 (s, 1 H); 7,07 (t, J=9,5 Hz, 1 H); 7,18 (dd, J=2,3 e 7,0 Hz, 1 H); 7,30 a 7,37 (m, 1 H); 10,11 (s, 1 H); 11,63 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À . Tempo de retenção Tr (min) = 0,75 7 [M+H]+ : m/z 373; [M-H]- : m/2 371 ' Exemplo 53: Síntese do 2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il)—N-(2,3,4-trifluorofenil) acetamida (VAC. PSB2.078.12) r O. Re F VV! x
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O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 294 mg de 2,3,4-trifluoro anilina, ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 195 mg de 2-[4-(morfolin-4-il)-6- oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il]|-N-(2,3,4-trifluorofenil) acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H 3,43 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H); 3,67 (s, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,24 a 7,35 (m, 1 H); 7,56 a 7,67 (m, 1 H); 10,18 (amplo s, 1 H); 11,67 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,65 [M+H]+ : m/z 369; [M-H]- : m/z 367
Exemplo 54: Síntese do N-[4-fluoro 3-(trifluorometóxi) fenil]-2- [4- (morfolin-4-i1)-6-0x0-1 “6-di-hidropirimidin-2-i] acetamida O, N N OF
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 270 mg de 4-fluoro-3-(trifluorometóxi) anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 270 mg de N-[4-fluoro 3- . (trifluorometóxi) fenil]-2- [4-(morfolin-4-il)-6-o0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] ace- ' tamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: . Espectro RMN '*H (400 MHz): 3,37 a 3,44 (m, 4 H); 3,55 a 3,65 (m, 6 H);5,20(s,1H);7,40a7,59 (m, 2 H); 7,90 (amplo d, J=6,8 Hz, 1 H); 10,48 (amplo s, 1 H); 11,66 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,80 [M+H]+ : m/z 417; [M-H]- : m/2 415 Exemplo 55: Síntese do N-[3-(2-hidroxietóxi) fenill-2- [4- (morfolin-4-il)-6-o0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida o. Ra QN
UT N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 294 mg de 2-(3-amino fenóxi) etanol ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 180 mg de N-[3-(2-hidroxietóxi) fenil]l-2- [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-l] acetamida sob a forma de sólido rosado, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): Para esse lote, observamos sinais amplos com 3,42 (m, 4 H);
3,59 (m, 6 H); 3,70 (m, 2 H); 3,93 (m, 2 H); 4,82 (m, 1 H); 5,20 (s, 1 H); 6,64 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,07 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,15 a 7,23 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,28 (s, 1 H); 10,12 (s, 1 H); 11,65 (s, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,46 [M+H]+ : m/z 375; [M-H]- : m/2 373 Exemplo 56: Síntese do N-(3-iodofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-o0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acotamioo O. N 1
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N : Ç - O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 268 mg de [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 324 mg de 3-iodo anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 345 mg de N-(3-iodofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)- 6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cu- jas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): 3,41 (m, 4 H); 3,58 a 3,64 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 7,12 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,06 (s, 1 H); 10,26 (amplo s, 1 H); 11,66 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 3,41 [M+H]+ : m/z 441; [M-H]- : m/z 439 Exemplo 57: Síntese do 2-fluoro-5-(f[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato de metila os N
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O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 500 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 466 mg de 5-amino -2-fluoro benzoato de metila ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 625 mg de 2-fluoro-5- (l4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil;) amino) benzoato de metila sob a forma de sólido, cujas características são as seguintes: Espectro RMN 'H (400 MHz): 3,41 (m, 4 H); 3,57 a 3,62 (m, 6 H); 3,85 (s, 3 H); 5,20 (s, 1 H); 7,32 (dd, J=9,0 e 10,6 Hz, 1 H); 7,79 (ddd, J=2,9 e 4,1 e 9,0 Hz, 1 H); 8,15 (dd, J=2,9e6,4 Hz, 1H); 10,40 (s, 1 H); 11,67 (amplos, 1H). Espectrometria de massa: método À | Tempo de retenção Tr (min) = 0,59 ' [M+H]+ : m/z 391; [M-H]- : m/z 389 ] Exemplo 58: Síntese do N-(3-etóxi fenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6- oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida fo) Ra O
UT N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 540 mg de 3-etóxi anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 235 mg de N-(3-etóxi fenil)-2-[4-(morfolin-4- il-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3 H); 3,41 (m, 4 H); 3,55 a 3,64 (m, 6 H); 3,98 (q, J=7,0 Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 6,62 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,06 (d, J=8,0 Hz, 1 H);7,19(t J=8,0 Hz, 1H); 7,26 (amplos, 1 H); 10,12 (amplo s, 1 H); 11,64 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,66
[M+H]+ : m/z 359; [M-H]- : m/z 357 Exemplo 59: Síntese do N-(2,4-di-fluoro-3-metoxifenil)-2-[4- (morfolin-4-11)-6-0x0-1 “6-di-hidropirimidin-2-i] acetamida o. OE
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-1I)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 318 mg de 2,4-difluoro-3-metóxi anilina : ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 255 mg de N-(2,4-di-fluoro-3- . metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]] acetamida sob ' a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H (400 MHz): 3,43 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H); 3,66 (s, 2 H); 3,93 (s, 3 H); 5,20 (s, 1H); 7,11 (ddd, J=2,1 e 9,0 e 10,9 Hz, 1 H); 7,50 (dt, J=5,5 e 9,0 Hz, 1 H); 10,00 (s, 1 H); 11,65 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 3,01 [M+H]+ : m/z 381; [M-H]- : m/z 379 Exemplo 60: Síntese do 2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il]-N-(2,4,5-trifluorofenil) acetamida fo) Re NSSses
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O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5 a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 294 mg de 2,4,5-trifluoro anilina ao in- vés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 230 mg de 2-[4-(morfolin-4-1)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-(2,4,5-trifluorofenil) acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN 'H (400 MHz): 3,42 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H); 3,69 (s, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,65 (dt, J=7,6 e 10,8 Hz, 1 H); 8,01 (td, J=8,0 e 12,3 Hz, 1 H); 10,18 (amplo s, 1 H); 11,67 (amplos, 1H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 3,10 [M+H]+ : m/z 369; [M-H]- : m/z 367 Exemplo 61: Síntese N-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin- 4)-6-0x0-1 16-di-hidropirimidin-2-i] acetamida O. N. N cl ê TO ' N Cc
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 360 mg de 3,5-dicloro-4- fluoro anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 259 mg de N-(3,5-dicloro-4- fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN 'H (400 MHz): 3,41 (m, 4 H); 3,56 a 3,64 (m, 6 H); 5,21 (s, 1 H); 7,74 (d, J=6,1 Hz, 2 H); 10,50 (amplo s, 1 H); 11,66 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,82 [M+H]+ : m/z 401; [M-H]- : m/2 399
Exemplo 62: Síntese do 2-[2-(2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin 4- 11)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona
SS Oo. E
VI N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 260 mg de [4-(morfolin-4-1I)-6-0x0-1,6-di- —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 270 mg de 3,4-di-hidro-2H- 1,4- co benzoxazina ao invés da 2,4-difluoro anilina. Após purificação por cromato- : grafia sobre coluna de sílica, purificador: CH2CI2/ MeOH 95/5, são obtidos o 150 mg de 2-[2-(2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin 4-11)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4- il) pirimidin-4 (3H)-ona sob a forma de sólido branco, cujas características sãoas seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): 3,36 a 3,45 (m, 4 H); 3,52 a 3,70 (m, 4 H); 3,81 a 3,95 (m, 4 H); 4,30 (m, 2 H); 5,18 (s, 1 H); 6,81 a 6,95 (m, 2 H); 6,99 a 7,16 (m, 1 H); 7,22a 8,18 (m, 1 H); 11,59 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,62 [M+H]+ : m/z 357; [M-H]- : m/z 355 Exemplo 63: Síntese do N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-2-[4-(morfolin-4- 11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida o o. Treo o” VM o F
N
O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 500 mg de [4-(morfolin-4-il)-8-ox0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 510 mg de 4-fluoro-3-nitro anilina ao |
A -..—OOOD———— ————— NM mw P > >25 255 ),.%/2 “A ÁÓ ÚÔ “wÂWâ c miú o omé “mm “mm “mm mm ro O rúúrmrlú AnAnn A 102/203 invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 339 mg de N-(4-fluoro-3-nitrofenil)- 2-[4-(morfolin-4-i)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): 3,41 (m, 4 H); 3,58 a 3,62 (m, 4 H); 3,64 (s, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 7,56 (dd, J=9,0 e 11,2 Hz, 1 H); 7,83 a 7,88 (ddd, J=2,9 e 4,0 e 9,0 Hz, 1 H); 8,47 (dd, J=2,9 e 6,8 Hz, 1 H); 10,63 (amplo s, 1 H); 11,69 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,63 [M+H]+ : m/z 378; [M-H]- : m/z 376 Exemplo 64: Síntese do ácido 2-fluoro-5-(([4-(morfolin-4-il)-6- *- o0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzóico º H
F N
Ç A uma solução de 310 mg de 2-fluoro-5-(f[4-(morfolin-4-il)-6-0xo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato de metila preparado no exemplo57 em 7 ml de metanol são acrescentados 0,4 ml de soda 2M. Após uma noite de agitação à temperatura ambiente, são acrescentados de novo 0,4 ml de soda 2M e leva-se ao refluxo durante 3 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de eva- poração é retomado pela água. A fase aquosa é extraída com o acetato de etila, depois, acidificada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1N (pH = 5). Filtra-se o insolúvel. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, depois, retomado pela água e algumas gotas de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1N. O precipitado formado é filtrado, enxaguado com éter de petróleo e concentrado a seco sob pressão reduzida. São obtidos 52 mg do ácido 2-fluoro-5-(([4-(morfolin-4-1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) a- mino) benzoico sob a forma de sólido rosa claro, cujas características são as seguintes:
e. mn “E SiÍPÍs! AN íã%““ . 99 *º9O”º“*º“ E VI E” OOOÕOCOEPIOIê 9 oo !UiMPAI 103/203 Espectro RMN '*H (400 MHz): 3,41 (m, 4 H); 3,60 (t, J=4,9 Hz, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 7,24 (t, J=9,8 | Hz, 1 H); 7,75 (m, 1 H); 8,06 (m, 1 H); 10,34 (amplo s, 1 H); 11,67 (amplos, | 1H).
Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,46 [M+H]+ : m/z 337; [M-H]-: m/2 375 Exemplo 65: Síntese do N-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin- 4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida. oa N N N 7 N F O ” O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 1 g de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 466 mg de 2- amino 4-fluoro fenol, ao invés da 2,4-difluoro aniliha. São obtidos 795 mg de 2 N-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-l] acetamida sob aformade sólido marron, cujas características são as seguintes: Espectro RMN 'H (400 MHz): 3,44 (m, 4 H); 3,59 a 3,65 (m, 4 H); 3,72 (s, 2H); 5,21 (s, 1 H); 6,70 a 6,78 (m, 1 H); 6,81 a 6,87 (m, 1 H); 7,85 (dd, J=3,0 e 10,8 Hz, 1 H); 9,10 a 10,09 (amplo m, 1 H); 10,64 a 11,96 (amplo m, 1 H).
Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,55 [M+H]+ : m/z 349; [M-H]- : m/z 347
Exemplo 66: Síntese do N-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin- 4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida os N N
TO F N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 260 mg de 2-bromo-4-fluoro anilina ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 310 mg de N-(2-bromo-4- fluorofe- do nil)-2-[4-(morfolin-4-i])-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma o de sólido branco, cujas características são as seguintes: . Espectro RMN *H (400 MHz): Para esse lote, todos os sinais são amplos com 3,44 (m, 4 H); 3,62 (m, 4 H); 3,65 (s, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,22 a 7,32 (m, 1 H); 7,58 a 7,67 (m, 2 H); 9,73 (s, 1 H); 11,68 (s, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,65 [M+H]+ : m/z 411; [M-H]- : 1/2 409 Exemplo 67: Síntese do N-(4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4- 11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida Etapa 1: | Os N O
N
CC A uma solução de 500 mg de 2-fluoro-5-(f([4-(morfolin 4-il)-6-oxo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo 1, preparado na etapa 1 do exemplo 1, em 1,5 ml de dioxano, 330 mg de carbonato de potássio e 150 ml de iodeto de metila. A mistura reacional é aquecida a 40ºC durante 16, depois resfriada à temperatura ambiente. À suspensão é filtrada sobre vidro calcinado, depois enxaguada como dioxano e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de dicloro metano, de acetonitrila e de metanol (98/01/01, 96/02/02, depois 90/05/05 VIVIV). São obtidos 200 mg de [1-metil-4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetato de etila sob a forma de sólido branco, cujas ca- racterísticas são as seguintes: Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,53 [M+H]+ : m/z 280 ; Etapa 2: 7 o. RN
N
Ç A uma solução de 190 mg de [1- metil-4-(morfolin 4-i1)-6-0x0 - 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo | 67, em 10 ml de tolueno são acrescentados 0,135 ml de 4-fluoro anilina e 0,670mlde uma solução de trimetil alumínio 2M gota a gota. Após agitação | durante 30 minutos à temperatura ambiente, são acrescentados 10 ml de | tolueno. Após 4 horas de agitação à temperatura ambiente, a mistura rea- cional é derramada sobre a água e acrescenta-se uma solução de fosfato de potássio 1M. O precipitado é filtrado sobre vidro calcinado, depois enxagua- docomo acetato de etila. O filtrado é então lavado com água, depois com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio. A fase orgânica é extraí- da, depois secada sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre vidro calcinado e concentrada sob pressão reduzida. Após purificação do resíduo por croma- tografia sobre coluna de sílica, purificando-se com uma mistura de dicloro metanoe de metanol (95/05, V/V), são obtidos 20 mg de N-(4-fluorofenil)-2- [1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]] acetamida sob a for- ma de sólido branco, cujas características são as seguintes:
OO et A PP...“ ““”.)“ Aa iii“ E . A. SÔÁms ooo 0-”os = 0º“) 106/203 Espectro RMN *H (400 MHz): 3,34 (s, 3 H); 3,40 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 3,90 (s, 2 H); 5,35 (s, 1H); 7,15 (t, J=9,0 Hz, 2 H); 7,57 (dd, J=5,1 e 9,0 Hz, 2 H); 10,25 (s, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,62 [M+H]+ : m/z 347; [M-H]-: m/z 345 Exemplo 68: Síntese do N-(3-cloro-4- fluorofenil)-2-[1-metil-4- (morfolin-4-il)-8-0x0-1,6-di-hidropirimídin-2-il] acetamida Etapa 1: | - Os N o - 7 N o CC A uma solução de 1,62 mg de [1-metil- 4-(morfolin 4-i1)-6-0xo0 - 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de etila preparado na etapa 1 do exemplo 67, em 20 ml de tetra-hidro furano, são acrescentados 2,88 ml! de soda 2M. A mistura reacional é agitada durante 48 horas à temperatura ambiente. O precipitado formado é filtrado sobre vidro calcinado, lavado ao acetato de etilae enxaguado várias vezes ao éter etílico. O sólido obtido é então seca- do ao evaporador rotativo. São obtidos 730 mg de [1-metil- 4-(morfolin 4-il)- 6-0xo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio sob a forma de sólido bran- co, Cujas características são as seguintes: Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr(min) = 1,67 [M+H]+ : m/z 254; [M-H]-; m/z 252 Etapa 2: O. to cl VU,
N
O eee, .» ““ âÂAPÂàNicA““”““““—“» “PP Pr” 107/203 A uma solução de 190 mg de [1- metil-4-(morfolin 4-il)-6-0xo - 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, em 2,5 ml de N,N-dimetil forma- mida são acrescentados 120 ml! de piridina, 182 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]- Ni-etil carbodiimida cloridrato e 210 mg de 3-cloro-4-fluoro anilina. —Agita-se à temperatura ambiente durantSe 1 noite, depois a mistura reacio- nal é concentrada sob pressão reduzida. Acrescenta-se água, depois se ex- trai ao acetato de etila, lava-se de novo com água e concentra-se sob pres- são reduzida. O resíduo obtido é lavado com acetato de etila, depois enxa- guado com éter etílico. São obtidos 76 mg de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-[1- * 10 metil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma ' de sólido branco, cujas características são as seguintes: & Espectro RMN *H (400 MHz): 3,34 (s, 3 H); 3,37 a 3,42 (m, 4 H); 3,55 a 3,60 (m, 4 H); 3,91 (s, . 2H); 5,36 (s, 1 H); 7,38 (t, J=9,0 Hz, 1 H); 7,41 a 7,47 (m, 1 H); 7,87 (dd, J=24e6,8Hz,1H),1042(s 1H). Espectrometria de massa: método A , Tempo de retenção Tr(min) = 0,75 " [M+H]+ : m/z 347; [M-H]-: m/2 379 Ponto de fusão (Kofler) : 248ºC. Exemplo 69: Síntese do N-(3-bromofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin- 4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida O. tn Br ISSO!
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O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 200 mg de [1-metil-4-(morfolin-4-iI)-8-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 257 mg de 3-bromo anilina. São ob- tidos 51 mg de N-(3-bromofenil)-2-[1- metil- 4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas caracterís- ticas são as seguintes:
i 108/203 Espectro RMN *H (400 MHz): 3,34 (s, 3 H); 3,37 a 3,42 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 3,92 (s, 2H); 5,36 (s, 1 H); 7,19 a 7,33 (m, 2 H); 7,45 (m, 1 H); 7,91 (amplo s, 1 H); 10,37 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,75 [M+H]+ : m/2 411; [M-H]- : m/2 405 Ponto de fusão (KOfler): 266ºC. Exemplo 70: Síntese do 2-[1-etil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- % 10 hidropirimidin-2-il]-N-(4-fluorofenil) acetamida “ Etapa 1: É”
RN O N
CC ' O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 67, a partir de 600 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de etila, preparado na etapa 1 do exemplo1 e 0,23 mldiodeto de etila ao invés do iodeto de metila, assim como substituindo-se o carbonato de potássio pelo carbonato de césio. Após purificação por cro- matografia sobre coluna de sílica, purificador: CH, Cl/CH;CN/MeOH, 96/02/02, são obtidos 190 mg de [1-etil4-(morfolin-4-il)-6-o0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas caracterís- ticassãoas seguintes: Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,59 [M+H]+ : m/z 296; [M-H]- : m/2 294 Pureza: 86%
Etapa 2: VWTO,
N
Ç A uma solução de 0,13 ml de 4-fluoro anilina em 4 ml de tolueno são acrescentados sucessivamente gota a gota 0.640 ml de uma solução de trimetil alumínio 2M no tolueno, depois após 40 minutos de agitação à tem- Y 5 peratura ambiente, uma solução de 190 mg de [1- etil-4-(morfolin 4-i1)-6-o0xo - : 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de etila, em 6 ml! de tolueno. A mistura rea- cional é aquecida a 80ºC, durante 4 horas, resfriada como auxílio de um ba- nho de gelo e derramada sobre a água. Uma solução 1M de fosfato de po- tássio e acetato de etila são em seguida acrescentados, a fase orgânica é extraída, lavada de novo com uma solução de IM de fosfato de potássio, . depois secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e enfim concentrada sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica, ] purificador: CH2Cl/ CH;CN/ MeOH, 96/02/02, são obtidos 60 mg de 2-[1- etil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H (400 MHz): 1,16 (t, J=7,1 Hz, 3 H); 3,39 (m, 4 H); 3,57 (m, 4 H); 3,88 (s, 2H); 3,91 (q, J=s7,1 Hz, 2 H); 5,33 (s, 1 H); 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2 H); 7,57 (dd, J=5,0 e 8,9 Hz, 2H); 10,26 (s, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,66 [M+H]+ : m/z 296; [M-H]- : m/z 359 Ponto de fusão (Kofler): 238ºC.
i 110/2038 Exemplo 71: Síntese do N-(1H-indol-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-il)-6- 0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida ON nd kh ox OS!
N 2 Etapa 1: O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- NR 5 to no exemplo 5, a partir de 500 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- Ú hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 445 mg de 4-amino -1H-indol-1- : carboxilato de 2-metilpropan-2-ila, ao invés do 2,4-difluoro anilina. São obti- dos 500 mg de 4-(([4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetil) amino)-1H-indol-1-carboxilato de 2- metilpropan-2-ila sob a forma de sólido marron, cujas características são as seguintes: Espectrometria de massa: método À - Tempo de retenção Tr (min) = 0,88 [M+H]+ : m/z 296; [M-H]- : m/z 452 Etapa 2: ON. N ” N
N
Q A uma solução de 200 mg de 4-(f[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetil) amino)-1H-indol-1-carboxilato de 2- metilpropan-2- ila em 8 ml de dicloro metano são acrescentados gota a gota 0.940 ml de ácido trifluoro acético. Após 3 dias de agitação à temperatura ambiente, o meio reacional é concentrado sob pressão reduzida, retomado pelo tolueno e concentrado sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica, purificador: CH2Cly/ MeOH, 90/10, são obtidos 48 mg de N-(1H-indol-4 —il)-2-4-(morfolin 4-il)-6-0xo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] ace- tamida, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN *H(400 MHz): 3,43 (m, 4 H); 3,60 (m, 4 H); 3,73 (s, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 6,68 (amplo s, 1 H); 7,01 (t, J=7,9 Hz, 1 H); 7,16 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 7,30 (t, J=2,4 Hz, 1 H); 7,55 (d, J=7,9 Hz, 1 H); 9,80 (amplo s, 1 H); 11,11 (amplo s, 1 H); 11,67 (amplom,1H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,48 [M+H]+ : m/z 354; [M-H]- : m/2 352 Exemplo 72: Síntese do N-(4-fluorofenil)-3-metil-2- [4-(morfolin- > 10 4i)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] butanamida Etapa 1: at VV 5
N
CC ' O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- 7 to no exemplo 67, a partir de 600 mg de [4-(morfolin-4-il)-86-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 445 mg de 4-amino -1H-indol-1- carboxilato de 2-il) acetato de etila, preparado na etapa 1 do exemplo prepa- rado 1 na etapa 1 do exemplo 1 e 0,29 ml de 2-iodo propano ao invés de iodeto de metila, assim como substituindo-se o carbonato de potássio pelo carbonato de césio. Após purificação por cromatografia sobre coluna de síli- ca, purificador: CH2Cl/ CH;CN/ MeOH, 90/05/05, são obtidos 20 mg de 3- metil-2-[4-(morfolin-4-1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] butanoato de etila, sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,70 [M+H]+ : m/z 296; [M-H]- : m/2 308
Etapa 2: O. DO
ISSSPS N.
CC O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 70, a partir de 0,023 ml de 4-fluoro anilina e 36 mg de 3-metil- 2- [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] butanoato de etila, ao in- - 5 —vésdo|[1-etil4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de etila. Após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica, purificador: CH2CI2/ CH;CN/ MeOH, 94/03/03, são obtidos 15 mg de N-(4-fluorofenil)- 3- metil-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] butamida, sob a for- ma de sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): 0,87 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3 H); 2,53 a 2,57 (m, 1 ' H); 3,24 (d, J=10,3 Hz, 1 H); 3,42 a 3,47 (m, 4 H); 3,59 a 3,65 (m, 4 H); 5,21 : (s, 1 H); 7,15 (t, J=8,8 Hz, 2 H); 7,59 (dd, J=5,1 e 8,8 Hz, 2 H); 10,09 (amplo s, 1 H); 11,30 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,76 [M+H]+ : m/z 375; [M-H]- : m/2 373 Ponto de fusão (Kofler): 266ºC Exemplo 73: Síntese do N-[4-fluoro 3-(metoximetil) fenil)-2- [4- (morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimiídin-2-il] acetamida
F Etapa 1: Em um balão, são introduzidos 374 mg de hidreto de sódio a 60% wm 10 mi de tetra-hidro furano, 1 g de (5-amino-2-fluorofenil) metanol e 0,441 ml de iodeto de metila. Após uma hora de agitação à temperatura am-
biente, acrescenta-se uma solução de cloreto de sódio e éter dietílico. A fase orgânica é extraída, depois lavada com água até pH = 7. Ela é em seguida secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à pressão reduzi- da. São obtidos 900 mg de 4-fluoro-3-(metoximetil) anilina sob a forma de óleonegro, utilizado tal qual na etapa seguinte. Etapa 2: u OO o RN O ( x F
N
Ç . O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 900 mg de 4-fluoro-3-(metoximetil) ani- lina, preparado anteriormente ao invés da 2,4-difluoro anilina. São obtidos 168 mg de N-[4-fluoro-3-(metoximetil) fenil]-2- [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- . hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas caracterís- ticas são as seguintes: ' Espectro RMN 'H 3,31 (s parcialmente mascarado, 3 H); 3,41 (m, 4 H); 3,59 (m, 6 H); 4,43 (s, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,14 (t, J=9,3 Hz, 1 H); 7,51 (m, 1 H); 7,63 (m, 1 H); 10,21 (amplo s, 1 H); 11,63 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,60 [M+H]+ : m/2 377; [IM-H]- : m/2 375 Ponto de fusão (Kofler): 220ºC. Exemplo 74: Síntese do N-(4-fluoro-3-iodofenil)-2-[4-(morfolin-4- i)-6-0x0-1 “6-di-hidropirimidin-2-i] acetamida o. AAA Nsse!
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CC o 114/203 Etapa 1: A uma suspensão de 1 g de limalha de ferro em 10 ml de etanol, ml de água e 250,4 mg de cloreto de amônio, levado ao refluxo é acres- centado 1 g de 4-fluoro- 3-nitro benzeno, solubilizado em 5 ml de etanol.
A- 5 pós horade aquecimento ao refluxo, a mistura reacional é filtrada e os ex- tratos orgânicos são evaporados.
O resíduo de evaporação é retomado em uma mistura de água e de dicloro metano.
A fase aquosa é extraída com 3 vezes do dicloro metano.
Os extratos orgânicos são agrupados, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida.
São obti- - 10 dos840 mg de 4-fluoro-3-iodo anilina, cujas características são as seguintes: Espectrometria de massa: método A ' Tempo de retenção Tr (min) = 0,60 [M+H]+ m/2 238 Etapa 2: O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5, a partir de 300 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- ' hidropirimidin-2-il] acetato de sódio e 272 mg de 4-fluoro-3-iodo anilina.
São 7 obtidos 309 mg de N-(4-fluoro-3-iodofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-86-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H 3,42 (m, 4 H); 3,57 a 3,63 (m, 6 H); 5,21 (s, 1 H); 7,23 (t, J=8,6 Hz, 1 H); 7,52 (ddd, J=2,5 e 44 e 8,6 Hz, 1 H); 8,12 (dd, J=2,5 e 54 Hz, 1 H); 10,29 (amplo s, 1 H); 11,65 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,74 [IM+H]+ : m/2 377; [M-H]-: m/z 475
22522 PSM29pPCà2eT OS SMNNÇ.É.OYÇDFÂPÂÇÕ Ç—ÔôVPAONÉê€ Ç—M e > 2,5) 29). u»uicítí a A“ A 2.Ús" co! ] 115/203 Exemplo 75: Síntese do 2- [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il)-N-[3-(1,1,2,2-tetra fluoro etóxi) fenil] acetamida O. N NH O F
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-1I)-6-0x0-1,6-di- — hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 300 mg de 3-(1,1,2,2-tetra fluoro etó- - xi) anilina, de 300 mg de 4-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida clori- drato em uma mistura de 2 ml de piridina e de 2 ml! de N,N-dimetil formami- da. São obtidos 300 mg de 2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2- i—N-[3-(1,1,2,2- tetrafluoro etóxi) fenil] acetamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguintes: . Espectro RMN *H (400 MHz): Todos os sinais são amplos com: 3,41 (m, 4 H); 3,60 (m, 6 H); 5,20 (s, 1 H); 6,79 (t, J=52,5 Hz, 1 H); 6,94 a 7,01 (m, 1 H); 7,35 a 7,50 (m, 2 H); 7,69 (s, 1 H); 10,40 (s, 1 H); 11,66 (s, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,60 [M+H]+ : m/2z 431; [M-H]- : m/z 429 Ponto de fusão (Kofler): 229 ºC. Exemplo 76: Síntese do N-[3-(difluoro metil)-4-fluorofenil]-2- [4- (morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida oa N OO WE " |» N O
F N O
SS SS SS 116/203 Etapa 1: F. F
CS Ox, +
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Ô A uma solução de 3.36 g de 2-fluoro- 5-nitro benzaldeído em 100 mi! de dicloro metano são acrescentados,a uma temperatura próxima de 20ºC e sob argônio, 4,48 g (3.5 ml) de N-etil-N-(trifluoro- lambda -4-sulfanil) ' 5 etanamina. Após 3 horas e 30 minutos de agitação a uma temperatura pró- xima de 20ºC são acrescentados lentamente 300 ml de uma solução aquosa Í saturada em hidrogeno carbonato de sódio. Após uma hora de agitação, a fase orgânica é lavada por 340 ml! de água, depois secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida. São obtidos 3,6 g de 2-(difluoro metil)-1- fluoro-4-nitro benzeno, sob a forma de um líquido amarelo, cujas características são as seguintes: ' Espectrometria de massa: os espectros foram realizados por in- . trodução direta sobre um aparelho WATERS GCTof (introdução direta sem | LC): EI:[M]+. m/z = 191 Etapa 2: F. F
O H,N A uma suspensão de 7 g de ferro, em 30 ml de ácido acético ao refluxo, sob argônio, é acrescentada lentamente uma solução de 2 g de 2- (difluoro metil)-1-fluoro-4-nitro benzeno em 10 ml de ácido acético. A mistura reacional é agitada durante uma hora ao refluxo, depois resfriado à tempera- tura ambiente. 20 ml! de acetato de etila são em seguida acrescentados e o meio reacional é filtrado sobre Clarcel, enxaguado com o acetato de etila, depois concentrado a seco sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por 100 ml de acetato de etila e filtrada de novo sobre Clarcel e concentrado a seco sob pressão reduzida. Após purificação sobre coluna de sílica do resí- duo oleoso, purificador: CH2 Cl MeOH, 95/05, são obtidos 1,1 g de uma mistura contendo a 3-(difluoro metil)-4- fluoro anilina sob a forma de um |i- quido marron utilizado tal qual na etapa seguinte. Etapa 3: O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional descri- to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 1.1 mg de 3-(difluoro metil)-4- fluoro anilina (etapa 2) e de 300 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodii- . 10 mida cloridrato em uma mistura de 2 ml de piridina e de 2 ml de N,N-dimetil formamida. São obtidos 260 mg de N-[3-(difluoro metil)-4-fluorofenil]-2- [4- ' (morfolin 4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sóli- do branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz):
3.41 (m, 4 H); 3.52 a 3.67 (m, 6 H); 5.21 (s, 1 H); 7.20 (t, J=54.3 Hz, 1 H); 7.34 (t, J=8.9 Hz, 1 H); 7.68 (m, 1 H); 7.90 (m, 1 H); 10.41 (s, 1 H); ' 11.67 (amplos, 1 H) - Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,67 [M+H]+ : m/z 383; [M-H]- : m/2 381 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC.
Exemplo 77: Síntese do 2,2-difluoro —N-(4-fluorofenil) -2- [4- (morfolin-4-il) -6-0x0-1,6-di- hidropirimidin -2-il] acetamida
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O i 118/203 Etapa 1:
A o F Ee O Ao MV y
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CC ' A uma solução de 570 mg de 1,1,1,3,3,3 — hexametil disilazan-2- : ida de potássio em 9 ml! de tetra-hidro furano colocada em uma temperatura de -78ºC e sob argônio, são acrescentados 350 mg de [4-((I(2- —metilpropanmetilpropan-2-il) óxi] carbonil) óxi) -6- (morfolin-4-il) pirimidin -2-il] acetato de etila previamente dissolvidos em 6 ml de tetra-hidro furano. Após 45 min de agitação a essa temperatura, são acrescentados 409 mg de di- . brometo de manganês (2+). Após trinta minutos de agitação da suspensão obtida sempre a uma temperatura de — 78ºC, são acrescentados 847 mh de N-fluoro-N- (fenil sulfonil) benzeno- sulfonamida. Após retorno a uma tempe- ratura próxima de 20ºC, a suspensão é agitada durante uma noite. O meio é derramado sobre uma solução aquosa saturada em bicarbonato de sódio, extraído pelo acetato de etila, a fase orgânica lavada por uma solução aquo- sa saturada em cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filitadae concentrada a sco sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por 10 ml de cloreto de metileno, depois o insolúvel é filtrado e lavado por três vezes com 5 mi de cloreto de metileno. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida e após purificação sobre coluna de sílica do resíduo oleo- so, purificador: CH2Cly/ ACOEt, 95/05, são obtidos 278 mg de difluoro [4- (l2-metilpropanmetilpropan-2-il) óxi] carbonil) óxi) -6- (morfolin-4-il) pirimidin -2-i) acetato de etila sob a forma de um óleo incolor, cujas características são as seguintes: Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 1,06 i
A A Ú 119/203 [M+Na]+ : m/z 426; pico de base: m/z 304 Etapa 2: A uma solução de 0,136 mg de 4-fluoro anilina em 5 ml de tolue- no a uma temperatura compreendida entre 0ºC e 10ºC, são introduzidos len- tamente 0,756 ml de uma solução de tricloreto de alumínio (2N) no tolueno.
Após 40 minutos de agitação a uma temperatura próxima de 20ºC, são a- crescentados — lentamente — 271 mg de difluoro — [4-(f[(2- metilpropanmetilpropan-2-il) óxi] carbonil) óxi) -6- (morfolin-4-il) pirimidin -2-il] acetato de etila solubilizados em 6 ml de tolueno.
Após 2 horas e 30 minutos . 10 de refluxo, chega-se a uma temperatura próxima de 20ºC, depois a 0ºC, são acrescentados 26 ml de água e 26 ml de uma solução molar de di-hidrogeno ' fosfato de potássio e extraído pelo acetato de etila.
A fase orgânica é lavada por uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida.
Após purificação sobre coluna de sílica do resíduo, purificador: CH2CI7/ Me- OH, 95/05, o sólido é retomado por 5 ml de dicloro metano, a mistura é a- , quecida a 40ºC durante 5 minutos, depois se chega a uma temperatura pró- . xima de 20ºC.
Seca-se o insolúvel, este é lavado por três empastamentos em 1 ml de dicloro metano, depois secado sob composição a vácuo.
São obtidos 28 mg de 2,2-difluoro -N-(4-fluorofenil) -2- [4- (morfolin-4-il) -6-0xo0 - 1,6- di-hidropirimidin-20il] acetamida sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN 1H (400 MHz): 3,51 (m, 4 H); 3,58 a 3,64 (m, 4 H); 5,92 (amplo s, 1 H); 7,20 (t, J=9,0 Hz, 2 H); 7,70 (dd, J=5,2 e 9,0 Hz, 2 H);10,70(amplos, 1H); 11,82 (amplom,1H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,69 [M+H]+ : m/z 369; [M-H]-: m/z 367 Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,69 [M+H]+ : m/z 369; [M-H]-: m/z 367 eee PP .. Pe” ”“PeÂTúÃA AA“ mb PP. AR.” “oo” ”ÁP” es 120/203 Exemplo 78: Síntese do N-(3,4-difluorofenil)-2-[1-metil-4- (morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida | H O. ROX F | ; TX
N
CC O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- , to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- : 5 hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, preparado na etapa 1 do exemplo 68, de 169 mg 3,4-difluoro anilina, e de 285 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] — N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 2 ml de piridina e de 2 ml! de N N-dimetil formamida. São obtidos 180 mg de N-(3,4 —difluorofenil)-2-[1- metil-4-(morfolin- 4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma -— 10 desólidobranco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN 'H (400MHz) ' 3,33 (s, 3 H); 3,39 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 3,91 (s, 2 H); 5,36 (s, 1H); 7,26 (m, 1 H); 7,39 (q, J=9,5 Hz, 1 H); 7,73 (ddd, J=2,2 e 7,56 13,0 Hz, 1H); 10,43 (s, 1H).
Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,69 IM+H]+ : m/z 365; [M-H]- : m/z 363 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC.
Exemplo 79: Síntese do 2-[2-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2- * oxoetill-3-metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 200 mg de [1- metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- - 5 —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 1 do exemplo 68, de 174 mg de 2,3-di-hidro-1H-indol, e de 185 mg de N-[3-dimetilamino) propil]- N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0.12 ml de piridina e de 3 ml de N N-dimetil formamida. Após purificação sobre coluna de sílica, purifi- cador: CH2 Cl/MeOH, 93/07, o sólido é retomado por 4 ml de metanol e al- . 10 gumas gotas de acetona. A suspensão é aquecida a uma temperatura de : 80ºC, filtrada a quente, depois recristalizado a uma temperatura de 20ºC, depois de 0ºC. O sólido é filtrado, enxaguado pelo óxido de dietila, depois secado sob compartimento a vácuo. São obtidos 52 mg de 2-[2-(2,3- di- hidro-1H-indol-1-il) — 2-0xoetil]--3-metil- 6-(morfolin-4-il) pirimidin 4 (3-H)-ona sobaforma de cristais brancos, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H (400 MHz): 3,17 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 3,32 (s, 3 H); 3,39 (m, 4H); 3,58 (m, 4 H); 4,11 (s, 2 H); 4,17 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 5,36 (s, 1 H); 7,02 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,16 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,26 (d, J=7,5 Hz, 1 H); 8,01 (d, J=7,5Hz, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,68 [M+H]+ : m/z 355; [M-H]- : m/2 353 Ponto de fusão (Kofler): superior a 250ºC i 122/2083 Exemplo 80: Síntese do N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[1-metil-4- (morfolin-4-il)-6-oxo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida | H O. SEO Br
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- - to no exemplo 5, a partir de 200 mg de [1- metil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- | 5 —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 1 do exemplo 68, de ' 199 mg de 3-bromo- 4- fluoro anilina, e de 228 mg de N-[3-dimetilamino) propil]- N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 1,5 ml de piridina e de 1,5 ml de N,N-dimetil formamida. São obtidos 185 mg de N-(3-bromo-4- fluorofenil) — 2-[1-metil-4-(morfolin-4-i])-6- oxo- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] ace- | 10 tamida sob a forma de sólido branco, cujas características são as seguin- tes: - Espectro RMN 'H (400 MHz): | 3,34 (s, 3 H); 3,39 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 3,91 (s, 2 H); 5,36 (s, 1H); 7,30 a 7,38 (t, J=8,9 Hz, 1 H); 7,48 (ddd, J=2,7 e 44 e 8,9 Hz, 1 H); 7,99(dd,J=2,7e6,4Hz,1H);1040(s,1H). | Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,76 [M+H]+ : m/z 355; [M-H]- : m/2 423 Ponto de fusão (Kofler): superior a 262ºC |
Exemplo 81: Síntese do N-[4-fluoro 3-(hidroximetil) fenil]-2-[1- metil-4-(morfolin-4-il)-6-oxo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida | H O. N N VT CO"
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- ' to no exemplo 5, a partir de 200 mg de [1- metil-4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di- : 5 hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 1 do exemplo 68, de 184 mg de (5-amino -2-fluorofenil) metanol, e de 285 mg de N-[3- dimetilamino) propil]- N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 2 ml de piridina e de 2 ml! de N,N-dimetil formamida. São obtidos 157 mg de N-[4- fluoro-3-(hidroximetil) fenil — 2-[1-metil4-(morfolin-4-i)-6- oxo- 1,6-di- — 10 hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido cinza, cujas característi- cas são as seguintes: ' Espectro RMN *H (400 MHz): 3,34 (s, 3 H); 3,40 (m, 4 H); 3,59 (m, 4 H); 3,90 (s, 2 H); 4,52 (d, J=5,6 Hz, 2 H); 5,27 (t, J=5,6 Hz, 1 H); 5,35 (s, 1 H); 7,08 (t, J=9,3 Hz, 1 H); 7,43a7,53(m,1H);7,64 (dd, J=2,7 e 6,6 Hz, 1 H); 10,23 (s, 1H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,49 [M+H]+ : m/z 355; [M-H]- : m/2 375 Ponto de fusão (Kofler): superior a 224ºC |
Exemplo 82: Síntese do N-(3-ciclopropil fenil)-2-[1-metil-4- (morfolin-4-iI)-6-0x0 -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida O. A
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C » O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- ] to no exemplo 5, a partir de 200 mg de [1- metil-4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- ' 5 hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 1 do exemplo 68, de 194 mg de 3-ciclopropila anilina (preparada, segundo Wallace et al. em Te- trahedron Lett. 2002, 43, 6987) e de 185 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]- N"- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,12 ml de piridina e de 4 m! de N,N-dimetil formamida. Após extrações ao acetato de etila e purifica- .« 10 ção sobre coluna de sílica do resíduo obtido, purificador: CH2CI2/MeOH, 95/05, são obtidos 129 mg de N-(3-ciclopropil fenil) -2-[1-metil-4-(morfolin-4- ' iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de um sólido bran- co, cujas características são as seguintes: Espectro RMN 'H (400 MHz): 0,57 a 0,64 (m, 2 H); 0,90 a 0,98 (m, 2 H); 1,82 a 1,91 (m, 1 H); 3,33 (s, 3 H); 3,38 a 3,43 (m, 4 H); 3,57 a 3,62 (m, 4 H); 3,89 (s, 2 H); 5,385 (s, 1 H); 6,79 (amplo d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,28 (t J=1,5 Hz, 1 H); 7,31 (amplo d, J=7,8 Hz, 1 H); 10,11 (s, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,76 [M+H]+ : m/z 355; [M-H]- : m/2 367 Ponto de fusão (Kofler): superior a 216ºC i 125/203 Exemplo 83: N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)- 6-0xo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida ot Ao
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C » O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- - to no exemplo 5, a partir de 200 mg de [1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 1 do exemplo 68, de i 205 mg de 3-bromoH4-fluoro-3-metóxi anilina, e de 185 mg de N-[3- dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,12 mi de piridina e de 3 ml! de N,N-dimetil formamida. Após extrações ao aceta- to de etila e purificação sobre coluna de sílica do resíduo obtido, purificador: CH2CI2/MeOH, 95/05, depois 90/10, são obtidos 42 mg de N-(4-fluoro-3- metoxifenil)—2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-8-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] — ace- ' tamida sob a forma de um sólido branco, cujas características são as seguin- tes: Espectro RMN 'H (400 MHz): 3,34 (s, 3 H); 3,38 a 3,42 (m, 4 H); 3,55 a 3,62 (m, 4 H); 3,79 (s, 3 H); 3,90 (s, 2 H); 5,35 (s, 1 H); 7,05 (ddd, J=2,4 e 4,0 e 8,8 Hz, 1 H); 7,14 (dd, J=8,8 e 11,2 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,4 e 8,1 Hz, 1 H); 10,26 (s, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,64 [M+H]+ : m/z 355; [M-H]- : m/2 375 Ponto de fusão (Kofler): superior a 262ºC
: 126/203 Exemplo 84: Síntese do N-(1-benzofur -4-i1)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-i] acetamida
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CC O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- . to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin-4-i1)-86-0x0-1,6-di- . 5 hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 178 mg de 1-benzofuran4-amina, de 300 mg de N-[3-dimetilamino) propil]- N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 2 ml de piridina e de 3 ml! de N N-dimetil formamida. São obtidos 275 mg de 2-[1-metil4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N- fenilacetamida sob a forma de um sólido branco quebrado, cujas caracterís- . 10 ticassão as seguintes: Espectro RMN 'H (400 MHz): , 3,43 (m, 4 H); 3,60 (m, 4 H); 3,73 (s, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 7,12 (amplo d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,25 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,35 (amplo d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,71 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,94 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 10,12 (s, 1 H); 11,70 (amplom,1H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 2,96 [M+H]+ : m/z 355; [M-H]- : m/z 353 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC
- 127/203 Exemplo 85: Síntese do 2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0 -1,6-di- hidropirimidin-2-il]-N-fenilacetamida |
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C » O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- . to no exemplo 5, a partir de 200 mg de [1- metil-4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- . 5 —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, preparado na etapa 1 do exemplo 68, de 134 mg de anilina, e de 180 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]- N'etil carbodi- imida cloridrato em uma mistura de 0,12 ml de piridina e de 2,5 ml de N.N'- dimetil formamida. São obtidos 95 mg de 2-[1-metil4-(morfolin-4-il)-6- oxo- 1,6-di-hidropirimidin-2-il—N- fenilacetamida sob a forma de um sólido violeta, . 10 cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): ' 3,35 (s, 3 H); 3,41 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 3,91 (s, 2H); 5,35 (s, 1H); 7,06 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,31 (t, J=7,8 Hz, 2 H); 7,55 (d, J=7,8 Hz, 2H); 10,19 (s, 1H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 2,87 [M+H]+ : m/z 355; [M-H]- : m/z 327 Ponto de fusão (Kofler): superior a 212ºC
' 128/203 Exemplo 86: Síntese do N-(3-ciclopropil -4-fluorofeni!)-2-[1-metil- 4-(morfolin-4-i1)-6-0x0 -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida | H Tê O. Os A |
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Ç Etapa 1: : NH, A uma solução de 950 mg de 3- bromo-4-fluoro anilina em 20 ml de tolueno sob agitação e sob argônio são acrescentados 558 mg de ácido . ciclopropil borônico, 3,7 g de fosfato de potássio tribásico, 70 mg de triciclo- hexil fosfano e de 56 mg de diacetato de paládio (2+) em 1,5 ml! de água. À mistura é desgaseificada, depois aquecida a uma temperatura de 100ºC. Após 15 horas, o meio reacional é resfriado a uma temperatura próxima de 20ºC, derramado em 100 ml de água, depois extraído por quatro vezes 560 ml de óxido de dietila. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfa- to de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado sobre coluna de sílica, purificador: ciclo-hexano/ acetato de etila 70/30, são obtidos 494 mg de 3-ciclopropil 4-fluoro anilina sf de um óleo marron, cujas características são as seguintes: Espectro RMN (400 MHz): Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,40 [M+H]+ : m/z 152 c 129/203 | H cê O. MEO | VM Oo F
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Ç Etapa 2: O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 200 mg de [1- metil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- : hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, preparado na etapa 1 do exemplo 68, de - 5 220mg de 3-ciclopropil 4- fluoro anilina, e de 180 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]- N'etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,12 ml de piridina e de 2,5 ml de N,N'- dimetil formamida. Após extrações ao acetato de etila e purificação sobre coluna de sílica purificador: CH2CI2/ MeOH, 90/10, o resí- duo é retomado por 10 ml de óxido de diisopropil, o precipitado é secado sob ' 10 vácuo para se obter 69 mg de N-(3-ciclopropil -4- fluro fenil)-2-[1-metil-4- (morfolin 4-il)-6-0xo0 -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de um sólido amarelo, cujas características são as seguintes: Espectro RMN 'H (400 MHz): 0,57 a 0,66 (m, 2 H); 0,94 a 1,03 (m, 2 H); 1,93 a 2,08 (m, 1 H); 3,33(s,3H);3,37 a 3,42 (m, 4H); 3,55 a 3,62 (m, 4 H); 3,87 (s, 2H); 5,35 (s, 1 H); 7,07 (dd, J=8,8 e 10,3 Hz, 1 H); 7,16 (dd, J=2,6 e 7,0 Hz, 1 H); 7,29 a 7,38 (m, 1H); 10,16(s, 1 H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 3,53 IM+H]+ : m/z 387; [M-H]- : m/z 385 Ponto de fusão (Kofler): 245ºC
' 130/203 Exemplo 87: Síntese do N-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin- 4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida H H o
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- . to no exemplo 5, a partir de 500 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- : 5 hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 357 mg de 2-amino -6-fluorofenol, de 600 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]- N'etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 4 ml de N,N'- dimetil formamida. São obtidos 335 mg de N-(3- fluoro-2-hidroxifenil) 2-[4-(morfolin-4-il)-6- oxo- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] ace- tamida sob a forma de um sólido bege, cujas características são as seguin- - 10 tes Espectro RMN *H (400 MHz): ' 3,44 (m, 4 H); 3,62 (m, 4 H); 3,71 (s, 2H); 5,21 (s, 1 H); 6,78 (dt, J=6,0 e 8,1 Hz, 1 H); 6,94 (amplo t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,64 (amplo d, J=8,1 Hz, 1 H); 9,55 a 10,10 (amplo m, 2 H); 11,69 (amplo m, 1 H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 2,66 [M+H]+ : m/z 349; [M-H]- : m/z 347 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC c 131/203 Exemplo 88: Síntese do 2-[2-(4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il)- 2-0x0etil])-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona
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C > : O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- ' 5 —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 274 mg de 4-fluoro—2,3-di-hidro-1H- indol, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]- N' -etil carbodiimida cloridra- to em uma mistura de 0,16 ml de piridina e de 4 ml de N,N'- dimetil forma- mida. São obtidos 249 mg de 2-[2-(4-fluoro-2,3- di-hidro-1H-indol-1-11)-2- oxoetil]-6-(morfolin-4-il) pirimidin 4(3H)-ona sob a forma de um sólido benco, “10 cujascaracterísticas são as seguintes: . Espectro RMN *H (400 MHz): 3,20 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 3,41 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H); 3,76 (s, 2H); 4,21 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 6,86 (t, J=8,6 Hz, 1 H); 7,12 a 7,31 (m, 1 H); 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 11,61 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 3,20 [M+H]+ : m/z 355; [M-H]- : m/2 357 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC
| : 132/203 Exemplo 89: Síntese do 2-[2-(4-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i)- 2-0x0etil]-6-(morfolin 4-il) pirimidin-4 (3H) -ona Cc!
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- - 5 —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 307 mg de 4-cloro-2,3-di-hidro-1H- indol, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]- N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,16 ml de piridina e de 4 ml de N,N'- dimetil formamida. São obtidos 247 mg de 2-[2 —(4- cloro—2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2- oxoetil]- 6-(morfolin 4-il) pirimidin 4(38H)-ona sob a forma de um sólido branco, cujas - 10 características são as seguintes: Espectro RMN 'H (400 MHz): 3,18 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 3,41 (m, 4 H); 3,60 (m, 4 H); 3,76 (s, 2H); 4,20 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 7,09 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 11,62 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 3,46 [M+H]+ : m/z 375; [M-H]- : m/2 373 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC
: . 133/203 Exemplo 90: Síntese do N-(3-etinil -4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4- i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida | VM Oo F
C > Etapa 1: sk . : Rod À
F A uma solução de 1,169 g de 2-bromo-1-fluoro-4-nitro benzeno em413mlde trietil amina sob agitação e sob argônio, são acrescentados - 1,126 ml de etinil (trimetil) silano, de 55 mg de trifenil fosfina e de 24 mg de acetato de paládio (2+). Após 4 horas e 30 minutos a uma temperatura de ' 100ºC, o meio reacional é resfriado e o insolúvel filtrado sobre vidro calcina- do. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida. Após duas purifi- cações sobre coluna de sílica, purificador: heptano/ ACOEt, 90/10, depois Heptano/AcOEt, 95/5, são obtidos 460 mg de [(2-fluoro-5- nitrofenil) etinil] (trimetil) silano sob a forma de um sólido amarelo, cujas características são as seguintes: Espectrometria de massa: os espectros foram realizados por in- trodução direta sobre um aparelho WATERS GCTOF (introdução direta sem LC): El: [M]+ . m/z 237; pico de base: m/z 222.
Etapa 2: do HN Tê À
F A uma solução de 460 mg de [(2-fluoro-5- nitrofenil) etinil] (trime- til) silano em 10 ml de metanol são acrescentados 460 mg de ferro e o meio é ajustado com pH 4-5 com o auxílio de ácido clorídrico concentrado. Após trêshoras e trinta de refluxo, o meio é resfriado, depois filtrado sobre sílica, ] concentrado a seco sob pressão reduzida. O resíduo é retomado pelo óxido . de dietila, o insolúvel filtrado, depois o filtrado concentrado a seco sob pres- são reduzida. São obtidos 370 mg de 4-fluoro-3-[(trimetil silil) etinil] anilina sob a forma de um óleo alaranjado, cujas características são as seguintes: Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 1,11 7 [M+H]+: m/z 208; pico de base:m/z 249 : Etapa 3:
F A uma solução de 360 mg de 4-fluoro-3- [(trimetil silil) etinil] ani- lina em 5 ml de metanol, são acrescentados 16 mg de carbonato de potás- sio. Após uma noite de agitação sob argônio e a uma temperatura próxima de 20ºC, o meio é concentrado a seco sob pressão reduzida, depois reto- mado em 8 ml de água, neutralizado com algumas gotas de ácido clorídrico (1N), depois extraído três vezes pelo óxido de dietila. AS fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concen- tradas a seco sob pressão reduzida. São obtidos 225 mg de 3-etinil 4- fluoro anilina sob a forma de um óleo castanho, cujas características são as se- guintes:: Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,49
“ z 135/203 e [M+H]+ : m/z 136. Etapa 4: |
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GS O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- - to no exemplo 5, a partir de 204 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- — hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 211 mg de 3-etinil-4-fluoro anilina, de S 195 mg N-[3'-(dimetil am ino) propil] —-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,126 ml de piridina e de 3 ml de N,N'- dimetil formamida. São obtidos 200 mg de N-(3-etinil -4- fluorofenil)-2-[4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de um sólido branco, cujas carac- terísticas são as seguintes: ] Espectro RMN 'H (400 MHz): . 3,41 (m, 4 H); 3,60 (m, 6 H); 4,48 (s, 1 H); 5,20 (s, 1 H); 7,27 (t, J=9,0 Hz, 1 H); 7,56 (m, 1 H); 7,78 (dd, J=1,5 e 5,9 Hz, 1 H); 10,31 (amplo m, 1 H); 11,66 (amplo m, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,75 [M+H]+ : m/z 375; [M-H]- : m/2 355 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC Exemplo 91: Síntese do 2-[2-(4-hidróxi -2,3-di-hidro-1H-indol-1- il))-2-o0xoetil]-S-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona
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O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 270 mg de 2,3-di-hidro-1H- indol, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma misturade 0,16 mlde piridina e de 4 ml de N,N'-dimetil formamida. São obti- dos 205 mg de 2-[2(4-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil])-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4(3H)-ona sob a forma de um sólido rosa, cujas ca- racterísticas são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): . 10 3,01 (t, J=8,1 Hz, 2 H); 3,41 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H); 3,71 (s, 2H); 4,12 (t, J=8,1 Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 6,49 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 6,97 (t, J=8,1 ' Hz, 1 H); 7,50 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 9,44 (amplo s, 1 H); 11,60 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,57 [M+H]+ : m/z 375; [M-H]- : m/z 355 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC Exemplo 92: Síntese do 2-[2-(4,6-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol- . 1-i1)-2-0x0etil]-8-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona O. Ns :
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CC O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 310 mg de 4,6-difluoro-2,3-di-hidro- 1H- indol, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]- N'-etil carbodiimida clori- drato em uma mistura de 0,16 ml de piridina e de 4 ml de N,N'- dimetil for- mamida. São obtidos 225 mg de 2-[2 —(4,6- difluorocloro—2,3-di-hidro-1H- indol-1-11)-2- oxoetil]- 6-(morfolin 4-il) pirimidin 4(3H)-ona sob a forma de um sólido branco, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN '*H (400 MHz): 3,17 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 3,41 (m, 4 H); 3,61 (m, 4H); 3,78 (s, 2H); 4,24 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 6,89 (amplo t, J=8,9 Hz, 1 H); 7,64 (amplo d, J=8,9 Hz, 1 H); 11,62 (amplo m, 1 H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 0,73 IM+H]+ : m/z 375; [M-H]- : m/z 375 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC Exemplo 93: Síntese do N-(4-fluoro-3-iodo-fenil)-2-(1-metil-4- morfolin-4-il-6-0x0-1,6-di-hidro—pirimidin-2-il)-acetamida | H O. N N 1
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O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- ] to no exemplo 68, a partir de 200 mg de [1- metil-4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6- - di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, e de 210 mg de 3-iodo 4-fluoro — anilina. São obtidos 186 mg de N —(3-iodo-4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin
15. 4i)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetamida sob a forma de um sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN '*H (400 MHz): 3,33 (s, 3 H); 3,40 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 3,90 (s, 2H); 5,36 (s, 1H); 7,22 (t, J=8,4 Hz, 1 H); 7,49 (m, 1 H); 8,11 (dd, J=-2,4 e 56 Hz, 1 H); 10,33(amplom,1H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 3,50 [M+H]+ : m/z 473; [M-H]- : m/2 471 ]
Exemplo 94: Síntese do 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol- 1-i1)-2-0x0etil]-S-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona Os —N A VE - NR 2 N O
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S O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- - 5 hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, preparado na etapa 2 do exemplo 1, de 383 mg de 4,5-difluoro-2,3-di-hidro-1H- indol cloridrato, de 254 mg de N-[3- (dimetilamino) propil]- N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,32 ml de piridina e de 4 ml de N,N'- dimetil formamida. São obtidos 210 mg de 2-[2—(4,5-difluoro—2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-S-(morfolin-4-il) pirimi- ' 10 din-4(3H)-ona sob a forma de um sólido poeirento rosa, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): 3,25 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 3,41 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H); 3,76 (s, 2H); 4,23 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 7,05 a 7,34 (m, 1 H); 7,79 (dd, Ja34 e 88Hz, 1H); 11,60 (amplom, 1H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 3,30 [M+H]+ : m/z 375; [M-H]- : m/2 375 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC
Exemplo 95: Síntese do 2-[2-(6-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il)- 2-0x0etil]-S-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona WU!
F >
GS O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- Ú to no exemplo 5, a partir de 200 mg de [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- . 5 hidropirimidin-2-iI] acetato de sódio, preparado na etapa 2 do exemplo 1, de 210 mg de 6-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol, de 194 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]- N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,12 ml de piridina e de 3 ml de N,N'- dimetil formamida. São obtidos 184 mg de 2-[2 (6- fluo- ro—2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2- oxoetil]- 6-(morfolin 4-il) pirimidin 4(3H)-ona - 10 sob aforma de um sólido branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): : 3,14 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 3,37 a 3,45 (m, 4 H); 3,54 a 3,64 (m, 4 H); 3,76 (s, 2 H); 4,19 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 6,83 (dt, J=2,0 e 8,6 Hz, 1H); 7,19 a 7,31 (m, 1 H); 7,77 (dd, J=2,6 e 10,8 Hz, 1 H); 11,61 (amplo m 1H. Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr (min) = 0,67 [M+H]+ : m/z 375; [M-H]- : m/2 375 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC
Exemplo 96: Síntese do 2-[2-(2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il)- 2-0x0etil]-8-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona
CSA VM N
CC . O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 500 mg de [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- ' 5 hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 510 mg de 2-metil-2,3-di-hidro-1H- indol, de 487 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]- N"-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,308 ml de piridina e de 8 ml de N,N'- dimetil formami- da. São obtidos 400 mg de 2-[2—(2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]- 6-(morfolin 4-il) pirimidin 4(3H)-ona sob a forma de um sólido branco, cujas características são as seguintes: . Espectro RMN *H (400 MHz): 1,26 (d, J=6,1 Hz, 3 H); 2,65 a 2,72 (m, 1 H); 3,18 a 3,44 (m par- cialmente mascarado, 5 H); 3,54 a 3,63 (m, 4 H); 3,72 (d, J=15,7 Hz, 1 H); 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H); 4,71 (m, 1 H); 5,20 (s, 1 H); 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,18(t J=7,8Hz,1H);7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 11,69 (amplo m, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr (min) = 0,70 [M+H]+ : m/z 375; [M-H]- : m/2 353 Ponto de fusão (Kofler): 172 ºC
Exemplo 97: Síntese do N-[3-(difluoro metil)-4-fluorofenil]-2-[1- metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida | H F O. N N
TOS VM Oo F
N CC) O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- Ú to no exemplo 5, a partir de 275 mg de [1-metil-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- - 5 —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, preparado na etapa 1 do exemplo 68, de 322 mg de 3-(difluoro metil) 4-fluoro anilina (exemplo 76, etapa 2) e de 250 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]- N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,16 ml de piridina e de 4 ml de N,N'- dimetil formamida. São ob- tidos 98 mg de N-[3-(difluoro metil)-—-A4-fluorofenil]-2-[1- metil-4-(morfolin-4-il)- . 10 6 oxo- 1,6 di-hidropirimidin-2-i]] acetamida sob a forma de um sólido bran- co, cujas características são as seguintes: ' Espectro RMN *H (400 MHz): 3,34 (s, 3 H); 3,39 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 3,92 (s, 2 H); 5,36 (s, 1H); 7,20 (t, J=54,3 Hz, 1 H); 7,34 (t, J=9,5 Hz, 1 H); 7,68 (m, 1 H); 7,89 (m, 1H/;1045(s 1H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 3,29 [M+H]+ : m/z 375; [M-H]- : m/2 395
Exemplo 98: Síntese do 2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il)-N-(3,4,5-tri fluorofenil) acetamida | H O. MO F | NR» 2 N O VT :
O F Oo O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 200 mg de [1-metil-4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6- . 5 — di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 214 mg de 3,4,5-trifluoro- anilina, de 180 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]- N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,12 ml de piridina e de 2,5 ml de N,N'- dimetil formamida. São obtidos 72 mg de 2-(1-metil-4-morfolin-4-il-6-0x0-1,6 di-hidro—pirimidin- 2-iI)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-acetamida sob a forma de um sólido creme, cu- - 10 jas características são as seguintes: Espectro RMN *H (400 MHz): Ú 3,33 (s, 3 H); 3,39 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 3,93 (s, 2H); 5,36 (s, 1H); 7,46 (dd, J=6,4 e 10,3 Hz, 2 H); 10,58 (amplos, 1 H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr (min) = 3,47 [M+H]+ : m/z 375; [M-H]- : m/2 381 Ponto de fusão (Kofler): superior a 266ºC Exemplo 99: Síntese do N-(1-metil-1H-indol-4-i1)-2-[4-(morfolin-4- 11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida H H = o. E N— |
QD o
A uma solução de 250 mg de [4-(morfolin-4-il)-6-oxo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1 em 2 ml, de N,N-dimetil formamida são acrescentados 2 ml de piridina, 300 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] -N'-etil carbodiimida cloridrato e 272 mg de 1-metil-1H-indol-4-il amina. A mistura reacional é agitada à temperatura am- biente, durante 15 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. Acres- centa-se a água e o acetato de etila, e agita-se assim durante 30 minutos. O precipitado formado é filtrado, enxaguado com água, o éter etílico e o éter de petróleo. O sólido obtido é secado sob vácuo. São obtidos 280 mg do N- (I-metil-1H-indol-4-11)-2-[4-(morfol-in-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2- illacetamida, sob a forma de sólido rosado, cujas características são as se- guintes: Espectro RMN (400 MHz): 3,42 (m, 4 H); 3,60 (m, 4 H); 3,73 (s, 2H); 3,78 (s, 3 H); 5,21 (s, 1 H); 6,67 (d, J=2,9 Hz, 1 H); 7,08 (t, J=8,1 Hz, 1 H);7,19(d,J=8,1Hz,1H);7,29 (d, J=2,9 Hz, 1 H); 7,60 (d, J=8,1 Hz, 1 H); : 9,85 (amplo s, 1 H); 11,68 (amplo m, 1 H).
Espectrometria de massa: método 7 [M+H]+ : m/z 366; [M-H]-: m/z 368 Exemplo 100: Síntese do 2-[2-(4-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)- 2-oxoetill-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona O. NAO
VM N
CC O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-iI)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 339 mg de cloridrato de 4-metil — indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil|-N'-etil carbodiimida clori- drato em uma mistura de 241 ul de piridina e de 4,0 m! de N,N-dimetil for- mamida. São obtidos 22 mg de 2-[2-(4-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-
oxoetil]|-S-(morfolin 4-il) pirimidin 4 (3H)-ona sob a forma de um pó cristalino fuchsia, cujas características são as seguintes: Espectro RMN (400 MHz): 2,21 (s, 3 H); 3,08 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 3,42 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H); 3,75 (s, 2 H); 4,15 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H);6,85(d,J=8,0Hz, 1H); 7,07 (t,J=8,0 Hz, 1H); 7,85 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 11,62 (amplo m, 1 H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr(min) = 3,31 [M+H]+ : m/2 353 : 10 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC Exemplo 101: Síntese do 2-[2-(3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il)- ' 2-0x0etil]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona
VM >
GS O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 339 mg de cloridrato de 4-metil — indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil|-N'-etil carbodiimida clori- drato em uma mistura de 241 ul de piridina e de 4,0 ml de N,N-dimetil for- mamida. São obtidos 22 mg de 2-[2-(4-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2- oxoetil]|-S-(morfolin 4-il) pirimidin 4 (3H)-ona sob a forma de um pó cristalino branco, cujas características são as seguintes: Espectro RMN (400 MHz): 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 3,42 (m, 4H); 3,49 (m, 1 H); 3,60 (m, 4 H); 3,68 (dd, J=6,8 e 9,8 Hz, 1 H); 3,75 (s, 2H); 4,33 (t, J=9,8 Hz, 1 H); 5,21 (s, 1 H); 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,27 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 11,62 (amplo m, 1 H.
Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr(min) = 3,31 [M+H]+ : m/z 353 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC Exemplo 102: Síntese do 2-[2-(4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1- i)-2-0x0etil]-3-metil-S-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona | F O. RO VU! O
N
CC O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 275 mg de [1- metil-4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 254 mg de N-[3(dimetilamino) pro- ' 10 —pill-N'i-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 161 ul de piridina e de . 4,0 ml de N,N-dimetil formamida. São obtidos 102 mg de 2-[2-(4-fluoro-2,3- di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6-(morfolin 4-il) pirimidin 4 (3H)-ona sob a forma de um pó rosa claro, cujas características são as seguintes: Espectro RMN (400 MHz): 3,19 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 3,31 (s, 3 H);
15. 3,39(m,4H);,3,57 (m,4H);4,12(s,2H);4,25 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 5,36 (s, 1 H); 6,87 (t, J=8,7 Hz, 1 H); 7,22 (m, 1 H); 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,73 [M+H]+ : m/z 355; [M-H]: m/2 371 Ponto de fusão (Kofler): 244ºC
Exemplo 103: 2-[2-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0-etil]- i 6-morfolin-4-il -3H-pirimidin-4-ona Os N TOY" VM O.
N 2 O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- ' to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6-di- ' 5 hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 274 mg de 5-fluoro-indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mis- tura de 0,16 ml de piridina e de 4,0 ml! de N,N-dimetil formamíida. São obtidos 197 mg de 2 (5-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6-(morfol-in-4-il) pirimidin 4 (3H)-ona sob a forma de um pó cristalino rosa muito claro, cujas . 10 características são as seguintes: Espectro RMN (400 MHz, O em ppm, DMSO-d6): 3,18 (t, J=8,2 ] Hz, 2 H); 3,42 (m, 4 H); 3,60 (m, 4H); 3,74 (s, 2 H); 4,16 (t, J=8,2 Hz, 2H); 5,20 (s, 1 H); 6,98 (amplo t, J=8,9 Hz, 1 H); 7,12 (amplo d, J=8,9 Hz, 1 H); 8,00 (dd, J=5,3 e 8,9 Hz, 1 H); 11,61 (amplo m, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,70 [M+H]+ : m/2 357 Ponto de fusão (Kofler): superior a 264ºC
Exemplo 104: Síntese do 2-[2-(4-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il)- 2-0x0etil)-3-metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona | Cc! O. SO WU! O
N
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 275 mg de [1-metil-4-(morfolin 4-i1)-6-0x0-1,6- - 5 — di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 307 mg de 4-cloro-indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mis- tura de 161 ul de piridina e de 4,0 ml! de N,N-dimetil formamida. São obtidos 84 mg de 2-[2-(4-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0xoetil)-6-(morfolin 4-il) pirimidin 4 (3H)-ona sob a forma de um pó ligeiramente rosado, cujas carac- " 10 terísticas são as seguintes: . Espectro RMN (400 MHz): 3,18 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 3,31 (amplos, 3 H); 3,39 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 4,11 (s, 2 H); 4,23 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 5,36 (s, 1 H); 7,09 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,96 (d, J=8,1 Hz, 1 H). Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,81 [M+H]+ : m/z 387 Ponto de fusão (Kofler): superior a 235ºC
Exemplo 105: Síntese do N-(1-benzotiofen-4-il)-2-[4-(morfolin-4- iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida O. AN, S
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S A uma solução de 250mg de [4-(morfolin 4-il)-6-0x0-1,6-di- ' hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, preparado na etapa 2 do exemplo 1 em . 5 2mldeN N-dimetil formamida são acrescentados 2 ml de piridina, 257 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]|-N'-etil carbodiimida cloridrato e 223 mg de benzo[B) tiofen-4-ilamina. A mistura reacional é agitada à temperatura ambi- ente, durante 15 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. Acrescen- ta-se água e do acetato de etila e agita assim durante 30 minutos. O precipi- . 10 tado formado é filtrado, enxaguado com água. Com éter etílico, e o éter de petróleo. O sólido obtido é secado sob vácuo. São obtidos 262 mg do N-(1- ' benzo tiofen -4-i1)-2-[4-(morfolin 4- il)-6-o0xo — 1,6-di-hidropirimidin-2-il] ace- tamida sob a forma de sólido branco partido, cujas características são as seguintes: Espectro RMN (400 MHz): 3,43 (m, 4 H); 3,60 (m, 4 H); 3,74 (s, 2H); 5,21 (s, 1 H); 7,34 (t, J=7,9 Hz, 1 H); 7,65 (d, J=5,6 Hz, 1 H); 7,71 a 7,82 (m, 3 H); 10,17 (amplo m, 1 H); 11,70 (amplo m, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,66 [IM+H]+ : m/z 369; [M-H] - : m/2 371
Exemplo 106: Síntese da 2-[2-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H- indol-1-i1)-2-0x0etil) -6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona O. Os VM 5
O
O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- ' to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 298 mg de 2,3-di-hidro- 1H-indol-2-il metanol, de 249 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —N'- etil carbodiimida clo- ridrato em uma mistura de 322 ul de piridina e de 4,0 ml de N N-dimetil for- mamida. São obtidos 212 mg de 2-(2-[2-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H- indol- : 1-i1)-2-0x0etil]-6-(morfolin 4-il) pirimidin 4 (3H)-ona sob a forma de um pó - 10 cristalino rosa claro, cujas características são as seguintes: Espectro RMN (400 MHz): 2,86 (d, J=16,1 Hz, 1 H); 3,25 (dd, J=8,6 e 16,1 Hz, 1 H); 3,34 a 3,43 (m, 5 H); 3,51 (m, 1 H); 3,60 (m, 4 H); 3,81 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 4,01 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 4,64 (m, 1 H); 5,13 (amplo m, 1 H); 5,20 (s, 1 H); 7,03 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,26 (d, J=7,8Hz,1H);7,94 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 11,63 (amplo m, 1 H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr(min) = 2,80 [IM+H]+ : m/z 369 Ponto de fusão (Kofler): 200ºC
Exemplo 107: Síntese do 2-[4-(morfolin-4-1I)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il]-N- (2-[2-(piperid—in-1-il) etóxi] fenil) acetamida
PP et HA ro N.
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- i to no exemplo 5, a partir de 250 mg de [4-(morfolin 4-il)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 303 mg de 2-(2-piperidin-1-il-etóxi)- ' fenil amina, de 300 mg de N-[3-(dimetilamino) propil|-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 2 ul de piridina e de 2 ml de dimetil formamida. São obtidos 255 mg de 2-[4-(morfolin 4-il)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N- (2-[2-(piperidin 1-il) etóxi] fenil) acetamida sob a forma de um sólido bege, cujas características são as seguintes:: ' Espectro RMN (400 MHz): 1,37 (m, 2 H); 1,43 a 1,58 (mn, 4 H); . 2,40 (m, 4 H); 2,65 (t, J=6,0 Hz, 2 H); 3,43 (m, 4 H); 3,60 (m, 4 H); 3,68 (s, 2 H); 4,13 (t, J=6,0 Hz, 2 H); 5,22 (s, 1 H); 6,89 (m, 1 H); 7,00 a 7,13 (m, 2H); 7,93 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 9,30 (amplo m, 1 H). Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr(min) = 2,20; [M+H]+ : m/z 442; [M-H]- : m/z 440 |
Exemplo 108: síntese N-[2-(2-metoxietóxi) fenil]-2- [4-(morfolin-4- 11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida ó
É O. Re 1
N
Ç A uma solução de 250 mg de [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0- 1,6 di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1 em 2 mldeN N-dimetil formamida são acrescentados 2 ml de piridina, 300 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] — N'- etil carbodiimida cloridrato e 303 mg de 2-(2- . metóxi- etóxi)- fenil amina. A mistura reacional é agitada temperatura ambi- ente durante 15 horas, depois concentrado sob pressão reduzida. Acrescen- : ta-se água e acetato de etila, e agita-se assim durante 30 minutos. O precipi- tado formado é filtrado, enxaguado com água, éter etílico e éter de petróleo. O sólido obtido é secado sob vácuo. São obtidos 223 mg do N-[2-(2- metoxietóxi) fenil]-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0xo — 1,6-di-hidropirimidin-2-il] ace- tamida sob a forma de sólido rosado , cujas características são as seguintes: Espectro RMN (400 MHz): 3,19 a 3,33 (s parcialmente mascara- do, 3H);3,43(m, 4H); 3,61 (m, 4 H); 3,67 a 3,72 (m, 4 H); 4,16 (t, J=4,5 Hz, 2H); 5,21 (s, 1 H); 6,94 (m, 1 H); 7,02 a 7,13 (m, 2 H); 7,95 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 9,25 (amplo s, 1 H); 11,67 (amplo m, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 3,00. [M+H]+ : m/z 387; [M-H]-: m/z 389
Exemplo 1089: síntese 2-[2-(4-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2- oxoetil]-3-metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona | OH O. MEO
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GS O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 275 mg de [4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6-di- - 5 —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 270 mg de indolina-4-0l, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistu- ra de 161 ul de piridina e de 4,0 ml! de N,N- dimetil formamida. São obtidos 85 mg de 22-(4-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin 4-(3H)-ona sob a forma de um pó rosa, cujas caracte- “ 10 rísticassão as seguintes:: Espectro RMN (400 MHz): 3,01 (t, J=8,6 Hz, 2 H); 3,31 (s mas- carado, 3 H); 3,40 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 4,07 (s, 2 H); 4,16 (t, J=8,6 Hz, 2 H); 5,36 (s, 1 H); 6,50 (d, J=8,2 Hz, 1 H); 6,97 (t, J=8,2 Hz, 1 H); 7,49 (d, J=8,2 Hz, 1 H); 9,47 (amplo s, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,49; [M+H]+ : m/z 371; [M-H]- : m/z 369 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC.
Exemplo 110: síntese 2-[2-(4-metóxi -2,3-di-hidro-1H-indol-1-il)- 2-0x0etil]-3-metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona | oO— O. SON
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 275 mg de [1-metil- 4-(morfolin 4-i1)-6-0x0 -1,6- - 5 — di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 298 mg de 4-metóxi- indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 161 ul de piridina e de 4,0 ml! de N,N- dimetil formamida. São obtidos 107 mg de 2-[2-(4- metóxi -2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]- 3-metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin 4-(3H)-ona sob a forma de um pó rosa sal- ' 10 mon, cujas características são as seguintes:: . Espectro RMN (400 MHz): 3,04 (t, J=8,5 Hz, 2 H); 3,31 (s mas- carado, 3 H); 3,40 (m, 4 H); 3,59 (m, 4 H); 3,80 (s, 3 H); 4,09 (s, 2H); 4,18 (t, J=8,5 Hz, 2 H); 5,36 (s, 1 H); 6,71 (d, J=8,2 Hz, 1 H); 7,15 (t J=8,2 Hz, 1 H); 7,64 (d, J=8,2 Hz, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,69; [M+H]+ : m/z 371; [M-H]- : m/z 385 Ponto de fusão (Kofler): superior a 229ºC.
Exemplo 111: síntese 2-[2-(3,4-di-hidro isoquinolin-2 (1H)-il)-2- oxoetil]|-S-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona o. CO VM!
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 70, a partir de 304 ul de 1,2,3,4- tetra-hidro isoquinoleina, ' 5 300 mg de [4-(morfolin 4-iI)-6-0x0 -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de etila, preparado na etapa 1 do exemplo 1 e de 1,3 ml de uma solução de trimetil amônio 2M, em uma mistura de 21 ul de tolueno e de 10 ml de tetra-hidro furano. São obtidos assim 130 mg de 2-[2-(3,4- di-hidro isoquinolin-2(1H)-il)- 2-0x0etil]-6-(morfolin-4-il) pirimidin 4-(3H)-ona sob a forma de um merengue : 10 esbranquiçado, cujas características são as seguintes:: : Espectro RMN (400 MHz): para este lote, todos os sinais são amplos, com: 2,86 (m, 2 H); 3,33 (m, 4 H); 3,56 (m, 4 H); 3,72 (m, 4 H); 4,67 (s, 2H); 5,43 (s, 1 H); 7,18 (s, 4 H); 11,23 (amplo m, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,62; [M+H]+ : m/z 371; [M-H]- : m/2 353 Ponto de fusão (Kofler): 107,5ºC.
Exemplo 112: síntese 2- [4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il)-N-(2-[2-(pirrolidin-1-il) etóxi] fenil) acetamida
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Ç A uma solução de 250mg de [4-(morfolin 4-iI)-6- oxo- 1,6- di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, preparado na etapa 2 do exemplo 1 em 2mldeN N-dimetil formamida são acrescentados 2 ml de piridina, 300 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] — N'- etil carbodiimida cloridrato e 273 mg de 2- ' (2-pirrolidin 1-il- etóxi) — fenil amina. A mistura reacional é agitada à tempera- . tura ambiente, durante 2 dias, depois concentrada sob pressão reduzida. Após purificação sobre coluna de sílica, purificando-se por uma mistura de dicloro metano e de metanol (95/05 em volumes), são obtidos 45 mg de 2-[4-(morfolin 4- il)-6-0xo — 1,6-di-hidropirimidin-2-il)—N-(2-[2- (pirrolidin-1-il) etóxi] fenil) acetamida sob a forma de sólido branco partido, Cujas características são as seguintes: Espectro RMN (400 MHz): 1,71 (m, 4 H); 2,60 (amplo m, 4 H); 2,84 (amplo m, 2H); 3,43 (m,4H);3,61(m,4H); 3,67 (s, 2 H); 4,16 (t, J=5,9 Hz, 2 H); 5,22 (s, 1 H); 6,93 (m, 1 H); 7,03 a 7,13 (m, 2 H); 7,94 (d, J=8,1 Hz, 1H); 9,46 (amplo s, 1 H); 13,33 (muito amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,39 [M+H]+ : m/z 369; [M-H] - : m/z 428.
Exemplo 113: síntese do 2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il]-N-[2-(piridin-3-il metóxi) fenil] acetamida
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QD . o A uma solução de 250mg de [4-(morfolin 4-il)-6- oxo- 1,6- di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, preparado na etapa 2 do exemplo 1 em 2mldeN N-dimetil formamida são acrescentados 2 ml de piridina, 300 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] — N'- etil carbodiimida cloridrato e 366 mg de 2- ' (piridin-3-il- metóxi) — fenil amina. A mistura reacional é agitada à tempera- . tura ambiente, durante 20 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. Acrescenta-se água e acetato de etila e agita-se assim durante 30 minutos. O precipitado formado é filtrado,enxaguado com água, o éter etílico e o éter de petróleo. O sólido obtido é secado sob vácuo. São obtidos 150 mg de 2- [4-(morfolin 4- il)-6-oxo — 1,6-di-hidropirimidin-2-il] - N-(2-[2-(pirrolidin-1-il) etó- xi] fenil) acetamida sob a forma de sólido marron, cujas características são as seguintes: Espectro RMN (400 MHz): all the signals are broad, with: 3,37 (m, 4 H); 3,55 (m, 4 H); 3,70 (s, 2 H); 5,19 (s, 1 H); 5,26 (s, 2 H); 6,93 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,07 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,14 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,40 (m, 1 H); 7,88 (m, 2 H); 8,53 (d, J=5,2 Hz, 1 H); 8,70 (s, 1 H); 9,47 (s, 1 H); 11,66 (am- plo m, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,44 [M+H]+ : m/z 369; [M-H] - : m/z 422.
Exemplo 114: síntese 3-metil-2-[2-(4-metil-2,3-di-hidro-1H-indol- 1-11)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona o RAS
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 275 mg de [1-metil-4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6- - 5 di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 339 mg de cloridrato de 4-metil- indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida clori- drato em uma mistura de 240 ul de piridina e de 4,0 ml de N,N- dimetil for- mamida. São obtidos 93 mg de 3-metil-2-[2-(4-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1- i1)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona sob a forma de um pó rosa, ' 10 cujas características são as seguintes:: Espectro RMN (400 MHz): 2,21 (s, 3 H); 3,08 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 3,29 (s, 3 H); 3,41 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 4,10 (s, 2 H); 4,19 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 5,36 (s, 1 H); 6,86 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1 H) Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,75; [M+H]+ : m/z 371; [M-H]- : m/z 367 Ponto de fusão (Kofler): 239ºC.
Exemplo 115: síntese 2-(2-(3-[(dimetilamino) metil]-2,3-di-hidro- 1H-indol-1-il) -2-0x0etil)-&6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona TOW]
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O Etapa 1:
N | Cs
N A uma solução de 1 g de gramina em 20 ml de ácido trifluoro a- cético sob argônio resfriada em um banho de gelo, são acrescentados pro- gressivamente 1,1 g de ciano boro-hidreto de sódio, que se agita durante . uma meia hora a 0ºC, depois duas horas à temperatura ambiente. O meio reacional é jogado em 50 g de gelo e alcalinizado pela soda a 30%, depois é extraído por quatro vezes 30 ml de acetato de etila. A fase orgânica é lavada com 720 mlde água, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, de- pois concentrada a seco sob pressão reduzida. Após uma purificação sobre coluna de sílica, purificador: CIZCH2/MeOH, 85/15 v/v, são obtidos 660 mg de (2,3-di-hidro-1H-indol- 3-ilmetil) —dimetil amina sob a forma de um sólido amarelo, cujas características são as seguintes: Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,16; mistura com esperado [M+H]+ : m/2 177 Etapa 2: O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 220 mg de [4-(morfolin 4-i1)-6-0x0 -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 300 mg de (2,3-di-hidro-1H-indol-3-
ilmetil)- dimetil -amina, de 210 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil car- bodiimida cloridrato em uma mistura de 0,14 ml de piridina e de 2,5 ml! de N,N- dimetil formamida. São obtidos 206 mg de 2-[2-(3-dimetilamino metil- 2,3-di-hidro-indol-1-i1)-2-0x0etil)-6-morfolin-4-il-3H- pirimidin4 -ona sob a formade um sólido rosa, cujas características são as seguintes:: Espectro RMN (400 MHz): 2,22 (s, 6 H); 2,35 (m, 1 H); 245 (m, 1 H); 3,28 (m mascarado, 1 H); 3,41 (m, 4 H); 3,60 (m, 4 H); 3,76 (m, 2H); 3,91 (dd, J=5,7 e 9,9 Hz, 1 H); 4,23 (t, J=9,9 Hz, 1 H); 5,21 (s, 1 H); 7,02 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,19 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,29 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,02 (d, J=8,1 Hz 1H);11,61 (amplom, 1H). Espectrometria de massa: método À i Tempo de retenção Tr(min) = 0,37; [M+H]+ : m/z 398; [M+2H]2+ : m/z 199,5 (pico de base) [M-H]-: m/z 396; Ponto de fusão (Kofler): 243ºC. Exemplo 116: síntese 2-[2-(4-bromo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2- oxoetil]-3-metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona - | Br O. SEO VM! O N.
Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 275 mg de [1-metil-4-(morfolin 4-iI)-6-o0xo -1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 352 mg de cloridrato de 4-bromo- indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida clori- drato em uma mistura de 201 ul de piridina e de 4,0 ml! de N,N- dimetil for- mamida. São obtidos 161 mg de — 2-[2-(4-bromo-2,3-di-hidro-indol-1-i1)-2- oxoetil]-3-metil-6-(morfolin-4-il-(3H)- ona sob a forma de um pó rosa, cujas características são as seguintes:: Espectro RMN (400 MHz): 3,14 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 3,30 (s mas-
carado, 3 H); 3,39 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 4,11 (s, 2 H); 4,22 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 5,36 (s, 1 H); 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,24 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,83; IM+H]+ : m/z 431; [M-H]-: m/z 433; Ponto de fusão (Kofler): 226ºC. Exemplo 117 e Exemplo 118: separação da 2-(2-[(28)-2-metil- 2,3-di-hidro-1H-indol-1-11])-2-0x0etil) -6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona e da 242-[(2R)-2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil) -6-(morfolin-4-il) pirimi- din-4 (3H)-ona O. LD) O. LAO VM MV 5 N N.
CC CC Os produtos foram obtidos por separação cromatográfica quiral de 311 mg de 2-(2-[(2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1]-2-0x0etil) -6-(morfolin- 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona (exemplo 96) sobre coluna Chiralpak T304 20 um (1080 g,20 um, 80/35 mm), purificador: acetonitrila/ isopropanol: 90/10; va- zão: 185 ml/min. Após purificação, São obtidos, como primeiro enantiômero, 160 mg de (+)-2-[2-[(2-metil-2,3-di-hidro-1H- indol-1-i1)-2-0x0etil) -6-(morfolin- 4-il) pirimidin-4-(3H)-ona, sob a forma de um sólido amorfo rosa, cujas carac- terísticas são as seguintes: Espectro RMN 1H (400 MHz): para esse lote, os sinais são am- plos com: 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,44 (m parcialmente mascarado, 1 H); 2,69 (d, J=15,2 Hz, 1 H); 3,42 (m, 4 H); 3,60 (m, 4H); 3,72 (d, J=15,7 Hz, 1 H); 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1 H); 4,72 (m, 1 H); 5,20 (s, 1 H); 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1H); 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 11,67 (amplom,1H). Espectrometria de massa: método À
Tempo de retenção Tr(min) = 0,70; [M+H]+ : m/z 355; [M-H]-: m/z 353; Poder rotatório: ao = +65,0º +/-1,3 (c=1,736 mg em 0,5 ml de metanol) Depois o segundo enantiômero, seja: 143 mg de (-)-2-(2-[(2-metil — 2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1]-2-0x0etil)-6-(morfolin-4-.il)pirimidin-4(3H)-ona sob a forma de um sólido amorfo branco,cujas características são as seguintes: Espectro RMN 'H (400 MHz): para esse lote, os sinais são am- . plos com: 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,45 (m parcialmente mascarado, 1 H); 2,69(m, 1H);3,41(m,4H);3,61(m, 4H); 3,72 (d,J=15,7 Hz, 1 H); 3,92 (d, J=15,7 Hz, 1H); 4,70 (m, 1 H); 5,20 (s, 1 H); 7,04 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 11,64 (amplo m, 1H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,70; [M+H]+ : m/z 355; [M-H]-: m/z 353; Poder rotatório: ap = -72,8º +/-1,2 (c=2,338 mg em 0,5 ml de me- - tanol) Exemplo 119: síntese 3-metil-2-[2-(3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol- 1-1)-2-0x0etil]-S-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona O. Í ú&s a: NS N Oo
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S O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 275 mg de [1-metil-4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 254 mg de cloridrato de 3-metil- indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida clori- drato em uma mistura de 161 ul de piridina e de 4,0 ml! de N,N- dimetil for-
mamida. São obtidos 98 mg de — 3-metil-2-[2-(3-metil-2, 3-di-hidro-indol-1-il)- 2-0x0etil]-6-(morfolin-4-il-(3H)- ona sob a forma de um pó rosa, cujas carac- terísticas são as seguintes:: Espectro RMN (400 MHz): 1,30 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 3,32 (s, 3 H); 3,39(m,4H);3,49(m 1H);3,57(m,4H);3,71(dd,J=6,8e10,1 Hz, 1 H); 4,10 (s, 2 H); 4,36 (t, J=10,1 Hz, 1 H); 5,36 (s, 1 H); 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1 H); 7,17 (t, J=8,0 Hz, 1 H); 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,01 (d, J=8,0 Hz, 1 H). ' Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,77; [M+H]+ : m/z 369; [M-H]-: m/z 367; Ponto de fusão (Kofler): 225ºC. i Exemplo 120: síntese 2-(2-[2-(metoximetil)-2,3-di-hidro-1H-indol- 1-i1)-2-0x0etil) -S-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona . O. ) : O Di Oo
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O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de 4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 326 mg de 2-(metoximetil) indolina, de 249 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 162 ul de piridina e de 4,0 ml! de N,N- dimetil formamida. São obtidos 143 mg de 242-[2-(metoximetil)- 2,3-di-hidro-1H -indol-1-i1)-2- oxoetil) -6-(morfolin4-il)pirimidin-4-(3H)- ona sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:: H Espectro RMN (400 MHz): 2,84 (d, J=16,4 Hz, 1 H); 3,26 (s, 3 H); 3,34 to 3,46 (m, 7 H); 3,60 (m, 4 H); 3,79 (d, J=15,6 Hz, 1 H); 4,00 (d,
J=15,6 Hz, 1 H); 4,80 (m, 1 H); 5,20 (s, 1 H); 7,03 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,27 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,93 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 11,66 (amplo s, 1H) Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr(min) = 3,26; [IM+H]+ : m/z 385; [M-H]-: m/z 383; Ponto de fusão (Kofler): 112-115ºC. Exemplo 121: síntese 2-[2-(4-etóxi -2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2- oxoetil])-S-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona u o
EO W N Oo N.
O : 10 O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6-di- ' hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 163 mg de 4-(etóxi)- indolina, de 249 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mis- tura de 162 ul de piridina e de 4,0 ml de N,N- dimetil formamida. São obtidos 260mgde 2-[2-(4-etóxi -2,3-di-hidro-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4(3H)- ona sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:: 1H Espectro RMN (400 MHz): 1,33 (t, J=6,8 Hz, 3 H); 3,03 (t, J=8,6 Hz, 2 H); 3,42 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H); 3,73 (s, 2 H); 4,06 (q, J=6,8 Hz, 2H); 4,14 (t J=86 Hz, 2H); 5,20 (s, 1H); 6,68 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,12 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,63 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 11,61 (amplos, 1 H) Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr(min) = 3,48; [M+H]+ : m/2 431; [M-H]-: m/z 383; Ponto de fusão (Kofler): 257ºC.
Exemplo 122: síntese 14[4-(morfolind4-il)-6-oxo —-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetil) -2,3-di-hidro-1H-indol-2-carboxamida NH, o O. Ro
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GS O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 324 mg de 2-carboxamido —indolina, de 249 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 162 ul de piridina e de 4,0 ml de N,N- dimetil formamida. São obtidos 93 mg de — 14[4-(morfolin-4-iI)-6-o0xo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) -2,3-di-hidro-1H-indol-2-carboxamida sob a forma de um pó branco, - 10 cujas características são as seguintes:: 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,11 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 3,36 to 3,47 (m, 5 H); 3,54 to 3,63 (m, 5 H); 3,77 (d, J=15,7 Hz, 1 H); 5,07 (dd, J=3,8 e 9,1 Hz, 1 H); 5,20 (s, 1 H); 7,02 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,18 (t J=7,8 Hz, 1 H); 7,23 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,36 (amplo s, 1 H); 7,76 (amplo s, 1 H); 8,01 (d,
15. J=7,8Hz, 1H); 11,59 (amplo m, 1) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,50; [M+H]+ : m/z 384; [M-H]-: m/z 382; Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC.
Exemplo 123: síntese da 3-metil-2-[2-(2-metil-2,3-di-hidro-1H- indol-1-i1)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4-il) pirimidin<4 (3H)-ona
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C » O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 550 mg de [1- metil- 4-(morfolin 4-11)-6-0x0 -1,6- —di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 400 mg de 2-metil —indolina, de 500 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 320 ul de piridina e de 8,0 ml! de N,N- dimetil formamida. São ob- tidos 37 mg de — 3-metil-2-[2-(2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona sob a forma de um pó rosa, cujas caracte- rísticassão as seguintes:: . 1H Espectro RMN (400 MHz): 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 2,70 (d, J=15,9 Hz, 1 H); 3,23 to 3,30 (s mascarado, 3 H); 3,40 (m, 5 H); 3,60 (m, 4 H); 4,02 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,29 (d, J=16,9 Hz, 1 H); 4,70 (m, 1 H); 5,36 (s, 1H); 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,95(d,J=7,8Hz,1H) Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,75; [M+H]+ : m/2 369; [M-H]-: m/z 367; | Ponto de fusão (Kofler): 148ºC.
Exemplo 124: síntese da 2-[2-(6-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il)- 2-0x0etil]-3-metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona º NÃO
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CC O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 275 mg de [1- metil- 4-(morfolin 4-i1)-6-0x0 -1,6- — di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 205 mg de 6-fluoro —indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 161 ul de piridina e de 4,0 ml! de N,N- dimetil formamida. São ob- tidos 140 mg de 2-[2-(6-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona sob a forma de um pó rosa muito claro, ] 10 cujas características são as seguintes:: : 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,14 (t, J=8,2 Hz, 2 H); 3,25 to 3,45 (m partially mascarado, 7 H); 3,58 (m, 4 H); 4,11 (s, 2 H); 4,22 (t, J=8,2 Hz, 2 H); 5,36 (s, 1 H); 6,84 (t, J=8,7 Hz, 1 H); 7,26 (m, 1 H); 7,77 (amplo d, J=10,3 Hz, 1 H) Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,73; [M+H]+ : m/z 373; [M-H]-: m/z 371; Ponto de fusão (Kofler): 223ºC.
Exemplo 125 e Exemplo 126: separação da 2-42-[(3S)-3-metil- 2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil) -6-(morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona e da 2-(2-[(3R)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetily -6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona ox Ss os —N N
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Ç Ç Os produtos foram obtidos por separação cromatografia quiral de 369 mg de 2-(2-[-3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2-0xoetil) -S-(morfolin- 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona (exemplo 101) sobre coluna Chiralpak T304 20 um (1100 g, 20 um, 8/35 cm), purificador: heptano/ etanol/ metanol: 25/ 40/35; . vazão: 200 ml/min. Após purificação, obtém-se como primeiro enantiômero, 168 mg de (+)-2-(2-[3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1]-2-0x0etily -6-(morfolin- " 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona, sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz): 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 3,42 (m, 4 H); 3,49 (m, 1H); 3,60 (m, 4 H); 3,68 (dd, J=6,6 e 10,1 Hz, 1 H); 3,75(s, 2H); 4,33 (t/J=10,1 Hz, 1H); 5,21 (s, 1H); 7,04 (t, J=8,0 Hz, 1 H); 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,27 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,01 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 11,61 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,72; [M+H]+ : m/z 355; [M-H]-: m/z 353; Poder rotatório: ap = +17,1º +/-0,8 (c=1,656 mg em 0,5 ml de DMSO) Depois o segundo enantiômero, seja: 164 mg de (-)-2-(2-[3-metil — 2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil)-6-(morfolin-4-.il)pirimidin-4(3H)-ona sob aformade um sólido branco,cujas características são as seguintes:
Espectro RMN 1H (400 MHz): para esse lote, os sinais são am- plos com: 1H Espectro RMN (400 MHz): 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3 H); 3,41 (m, 4 H); 3,49 (m, 1H); 3,60 (m, 4 H); 3,68 (dd, J=6,6 e 10,3 Hz, 1 H); 3,75(s, 2 H); 4,33 (t, J=10,3 Hz, 1 H); 5,21 (s, 1 H); 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1 H); 7,18 (t, J=8,0 Hz 1H);7,27(d,J=8,0 Hz, 1H); 8,01 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 11,60 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,72; [M+H]+ : m/z 355; [M-H]-: m/z 353; Poder rotatório: ap = -13,0º (c=1,386 mg em 0,5 ml de metanol) Exemplo 127: síntese da 2-[2-(5,6-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol- 1-i)-2-0x0etil]-3-metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona ol A NV», N (6) . F
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CC O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 275 mg de [1- metil- 4-(morfolin 4-iI)-6-0xo -1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 232 mg de 5,6-difluoro —indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 161 ul de piridina e de 4,0 ml! de N,N- dimetil formamida. São obtidos 167 mg de 2-[2-(5,6-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2- oxoetil]-3-metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:: 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,16 (t, J=8,6 Hz, 2 H); 3,31 (s, 3 H); 3,39 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 4,11 (s, 2 H); 4,22 (t, J=8,6 Hz, 2 H); 5,36 (s, 1H); 7,37 (dd, J=8,9 e 10,3 Hz, 1 H); 7,95 (dd, J=7,56 12,1 Hz, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,76; [M+H]+ : m/z 391; [M-H]-: m/z 389;
Ponto de fusão (Kofler): 250ºC. Exemplo 128: síntese da 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol- 1-i1)-2-0x0etil]-3-metil-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 GA -ona
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GS O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- tonoexemplo 68, a partir de 275 mg de [1- metil- 4-(morfolin 4-iI)-6-0xo -1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 287 mg de cloridrato de 4,5- difluoro —indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodii- mida cloridrato em uma mistura de 241 ul de piridina e de 4,0 m! de N.N- dimetil formamida. São obtidos 155 mg de — 2-[2-(4,5-difluoro-2,3-di-hidro- 7 10 1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-S-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona sob a forma de um pó cor de tijolo, cujas características são as seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,25 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 3,31 (s, 3 H); 3,39 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 4,11 (s, 2 H); 4,27 (t, J=8,4 Hz, 2H); 5,36 (s, 1H); 7,23 (m, 1 H); 7,79 (dd, J=4,3 e 8,9 Hz, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,77; [M+H]+ : m/z 391; [M-H]-: m/z 389; Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC.
Exemplo 129: síntese da 2-[2-(1,3-di-hidro-2H-isoindo|-2-11)-2- oxoetil]|-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona
H o O | VM Oo
O o O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 70, a partir de 250 mg de isoindolina, de 267 mg de cloridrato de [4-(morfolin—-il)-S-oxo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetato de etila prepa- rado na etapa 1 do exemplo 1 e de 1,15 ml de solução de trimetil alumínio 2M, em uma mistura de 20 ml de tolueno e de 10 ml de tetra-hidro furano. São obtidos assim 80 mg de 2-[2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-i1)-2-0x0etil]-6- .: (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona sob a forma de um pó branco, cujas ca- racterísticas são as seguintes:: . 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,39 (m, 4 H); 3,59 (m, 4 H); 3,67 (s, 2 H); 4,67 (s, 2 H); 4,90 (s, 2 H); 5,19 (s, 1 H); 7,26 to 7,42 (m, 4 H); 11,60 (amplo m, 1 H).
Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,60; [M+H]+ : m/z 341; [M-H]-: m/z 339; . Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC. Exemplo 130: síntese da N-(1-benzo tiofen-4-il)-2-[1-metil-4- (morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida | H = O. EO Ss | VM y
O o
O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 68, a partir de 551 mg de [1-metil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 328 mg de benzo[b] tiofen-4- ilami- na, de 498 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato emuma mistura de 324 ul de piridina e de 8,0 ml! de N,N- dimetil formamida. São obtidos 110 mgde N-(1-benzo tiofen-4-11)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:: 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,38 (s, 3 H); 3,41 (m, 4 H); 3,57 (m,4H);4,05(s,2H);5,36(s, 1H); 7,34 (t,J=7,9 Hz, 1 H); 7,63 (d, J=5,6 Hz, 1 H); 7,72 to 7,81 (m, 3 H); 10,14 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,71; IM+H]+ : m/z 385; [M-H]-: m/z 383; Ponto de fusão (Kofler): 254ºC. . Exemplo 131: síntese da 2-[2-(5-cloro-3,4-di-hidro quinolin-1 (2H)-iI)-2-0x0etil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona O. N N Cc! MT! y NS 2 N Oo
N
O O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-iI)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 184 mg de 5-cloro- 1,2,3,4- tetra- hidro—quinoleina (pode ser preparad segundo WO 2004/ 0116388), de 249 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —-N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 162 ul de piridina e de 4,0 ml de N N-dimetil formamida. São obti- dos 141 mg de 2-[2-(5-cloro-3,4-di-hidro quinolin-1/ (2H)-iN)-2-0x0etil]-6- (morfolin4-il) pirimidin4 (3H)-ona sob a forma de um pó branco, cujas ca- racterísticas são as seguintes:
1H Espectro RMN (400 MHz): 1,96 (m, 2 H); 2,77 (t, J=6,8 Hz, 2 H); 3,41 (m, 4H); 3,61 (m, 4 H); 3,70 (t, J=6,8 Hz, 2 H); 3,79 (s, 2H); 5,16 (s, 1H); 7,21 (t, J=8,0 Hz, 1 H); 7,27 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 7,55 (amplo d, J=8,0 Hz, 1 H); 11,57 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,78 [M+H]+ : m/z 389; [M-H-: m/z 387 Ponto de fusão (Kofler): 238ºC Exemplo 132: síntese da 242-[4-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H- indol-1-11)-2-0x0etil) -6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona O. N N Dá es: as
RN O N
Ç , O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- . to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 173 mg de 4-(hidroximetil)- indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 161 ul de piridina e de 4,0 ml! de N,N-dimetil formamida. São obtidos 288 mg de 242-[4-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1]-2-0x0etil) - 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona sob a forma de um pó rosa, cujas carac- terísticas são as seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,12 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 3,42 (m, 4 H) 3,59 (m,4H);3,75(s,2H); 4,15 (t,J=8,3 Hz, 2 H); 4,46 (d, J=5,4 Hz, 2 H); 5,10 (t, J=5,4 Hz, 1 H); 5,21 (s, 1 H); 7,04 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,92 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 11,62 (amplos, 1 H) Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr(min) = 2,48 [M+H]+ : m/z 371; [M-H-: m/z 369 Ponto de fusão (Kofler): 234ºC
Exemplo 133: síntese da N-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il metóxi) fe- nil]-2- [4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
H ?
H H o. OW |
Ó o Etapa 1: o O? o
H H o. OW | O) o A uma solução de 500 mg de [4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6-di- — hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo em 3 ml! de N,N-dimetil formamida são acrescentados 3 ml de piridina, 500 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —-N'- etil carbodiimida cloridrato e 930 mg de 4-(2- mino -5-fluoro- fenóxi metil) — piperidina -1-ácido carboxílico terc-butil éster. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 2 dias, depois concentrada sob pressão reduzida. Após purificação sobre coluna de sílica, ' purificando-se por uma mistura de dicloro metano e de metanol (5/05 em volumes), são obtidos 225 mg de 4-(5-fluoro-2-[2-(4- morfolin-4-il -6-0x0- 1,6- di-hidro- pirimidin-2-il)-acetil amino]- fenóxi metil)- piperidina -1- ácido carbo- xílico terc-butil éster sob a forma de um sólido cor de violeta, cujas caracte- rísticas são as seguintes:: Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr(min) = 4,02 [M+H]+ : m/z 544; [M-H-: m/z 546 — —Etapa2 A uma solução de 500 mg de 4-(5-fluoro-2-[2-(4- morfolin-4-il -6- oxo-1,6-di-hidro- pirimidin-2-i)-acetil amino]- fenóxi metil)- piperidina -1- áci- do carboxílico terc-butil éster em 6 ml de etanol são acrescentados 1.5 ml! de ácido clorídrico 4M no dioxano.
Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, o meio reacional é concentrado sob pressão reduzida, retomado com uma solução o amoníaco no metanol, depois de novo concentrado a seco.
Após purificação por cromatografia sobre coluna de sílica, purificador: R CH2CI2/MeOH/, 90/10, são obtidos 65 mg de N-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il me- tóxi) fenil]-2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida, cu- . jas características são as seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz): 1,52 (m, 2 H); 1,89 (m, 2 H); 2,06 (m, 1H);2,86(m, 2H);3,25(m parcialmente oculto, 2 H); 3,43 (m, 4H); 3,62 (m, 4 H); 3,71 (s, 2 H); 3,92 (d, J=6,4 Hz, 2 H); 5,22 (s, 1 H); 6,74 (dt, J=2,7 e 8,8 Hz, 1 H); 7,00 (dd, J=2,7 e 11,0 Hz, 1 H); 7,75 (dd, J=6,6 e 8,8 Hz, 1 H); 7,87 ((m muito aferido, 2 H); Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = O, 84 [M+H]+ : m/z 444; [M-H]- : m/z 446
Exemplo 134: 2-[2-(5-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- morfolin-4-il-3H- pirimidin-4- ona os N
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-il)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 307 mg de 5-cloro- indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,16 ml de piridina e de 4 ml de dimetil formamida. São obtidos 255 mg de 2-[2-(5-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-morfolin-4-il- 3H- pirimidin-4- ona sob a forma de um pó branco, cujas características são - 10 as seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz, O in ppm, DMSO-d6): 3,18 (t, ' J=8,3 Hz, 2 H); 3,41 (m, 4 H); 3,60 (m, 4H); 3,75 (s, 2 H); 4,16 (t, J=8,3 Hz, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,21 (amplo d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,32 (amplo s, 1 H); 7,99 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 11,61 (amplo m, 1H), Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Tr(min) = 3,42 [M+H]+ : m/2 373 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC Exemplo 135: 2-[2-(4-bromo 2,3-di-hidro-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- morfolin-4-il -3H- pirimidin-4- ona
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O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-il)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 402 mg de 4-bromo- indolina, de 254 mgde N-[3-(dimetilamino) propil] -N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,16 ml de piridina e de 4 ml de dimetil formamida. São obtidos 303 mg de 2-[2-(4-bromo 2,3-di-hidro-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-morfolin-4-il -3H- pirimidin-4- ona sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz, O in ppm, DMSO-d6): 3,14 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 3,41 (m, 4 H); 3,61 (m, 4H); 3,76 (s, 2 H); 4,19 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 7,14 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,23 (amplo d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,01 (amplo d, J=8,1 Hz, 1 H); 11,62 (amplo m, 1 H), Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,88 . [M+H]+ : m/z 419; [M-H]- : m/2 417 Ponto de fusão (Kofler): 219 ºC . Exemplo136 e exemplo 137: separação da 2-(24(3S)-3- [(dimetilamino) metil]-2,3-di-hidro-1H-indol-1-ily -2-o0xoetil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona e da 2-(24(3R)-3-[(dimetilamino) metil]-2,3-di-hidro-1H- indol-1-il) -2-0xo0etil) -6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona Ur / VS / SW N Oo Ss —N o N N.
O Õ Os produtos foram obtidos por separação cromatográfica quiral de 500 mg de 2-[2-metil-(3-dimetilamino metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1]-2- oxoetil) -6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona (exemplo 115) sobre coluna ChiralpakT30420 um (lote CFBOO03) (1200 g, 20 um, 80/35 mm), purificador:
heptano/ metanol/ etanol: 50/20/30; vazão: 160 ml/min.
Após purificação, são obtidos, como primeiro enantiômero, 226 mg de (+)-2-[2-(3-dimetilamino me- til-2,3-di-hidro-1H- indol-1-11)-2-0x0etil]-86-morfolin-4-il -3H- pirimidin-4-ona, sob a forma de um sólido amarelo, cujas características são as seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz): 2,22 (s, 6 H); 2,36 (dd, J=10,0 e 11,7 Hz, 1 H); 2,46 (dd, J=5,4 e 11,7 Hz, 1 H); 3,41 (m, 4 H); 3,60 (m, 5 H); 3,76 (m, 2 H); 3,91 (dd, J=5,7 e 10,0 Hz, 1 H); 4,23 (t, J=10,0 Hz, 1 H); 5,21 (s, 1 H); 7,02 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,03 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 11,61 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,40; [M+H]+ : m/z 398; [M-H]-: m/z 396; Ponto de fusão (Kofler): 246ºC Poder rotatório: 1,830 mg em 1 ml! de DMSO sinal positivo.
Depois o segundo enantiômero, seja: 239 mg de (-)-2-(2-(3- . dimetilamino metil- 2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4-.i1)-3H- piridin-4-ona sob a forma de um sólido amarelo,cujas características são as . seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz): 2,22 (s, 6 H); 2,36 (dd, J=10,0 e 11,7 Hz,1H);2,46 (dd, J=5,4 e 11,7 Hz, 1 H); 3,41 (m, 4 H); 3,60 (m, 5 H); 3,76 (m, 2 H); 3,91 (dd, J=5,7 e 10,0 Hz, 1 H); 4,23 (t, J=10,0 Hz, 1 H); 5,21 (s, 1 H); 7,02 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,03 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 11,62 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,40; [M+H]+ : m/z 398; [M-H]-: m/z 396; Ponto de fusão (Kofler): 256ºC Poder rotatório: 1,721 mg em 1 ml! de DMSO sinal negativo
Exemplo 138: síntese da N-[4-fluoro-2-(2-metoxietóxi) fenil]-2- [4- (morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
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S A uma solução de 500 mg de [4-(morfolin 4-iI)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio preparado na etapa 2 do exemplo 1 em 3 mldeN N-dimetil formamida são acrescentados 3 ml de piridina, 500 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —N'- etil carbodiimida cloridrato e 590 mg de 4- . fluoro-2-(2-metóxi -etóxi) — fenil amina. A mistura reacional é agitada à tem- peratura ambiente durante 15 horas, depois concentrada sob pressão redu- ' zida. Acrescentam-se água e acetato de etila e agita-se assim durante 30 minutos. O precipitado formado é filtrado, enxaguado com água, o éter etílico e o éter de petróleo. O sólido oObtido é secado sob vácuo. São obtidos 1555 mg de N-[4-fluoro-2-(2-metoxietóxi) fenill-2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de um sólido rosado, cujas carac- terísticas são as seguintes:: 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,17 to 3,33 (m parcialmente ocul- to, 3H); 3,43 (m, 4 H); 3,62 (m, 4 H); 3,68 (m, 4 H); 4,21 (m, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 6,75 (dt, J=2,7 e 8,8 Hz, 1 H); 7,02 (dd, J=2,7 e 10,8 Hz, 1 H); 7,85 (dd, J=6,8 e 8,8 Hz, 1 H); 9,28 (amplo s, 1 H); 11,65 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método B Tempo de retenção Trí(min) = 3,60 [M+H]+ : m/z 405; [M-H-: m/z 407
Exemplo 139: síntese da N-(1H-benzimidazol-4-i1)-2-[4-(morfolin- 4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida N=— O. No O
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 130 mg de [4-(morfolin 4-i1)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 113 mg de dicloridrato de 4-amino — benzimidazol, de 127 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 80 ul de piridina e de 2,0 ml de N, N-dimetil formamida. São obtidos 112 mg de N-(1H-benzimidazol|-4-il)-2-[4-(morfolin-4- i)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]] acetamida sob a forma de um pó branco ' 10 quebrado, cujas características são as seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,48 (m, 4 H); 3,60 (m, 4 H); 3,79 (amplo s, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 7,14 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,26 (amplo s, 1 H); 7,94 (amplo s, 1 H); 8,21 (s, 1 H); 10,20 (amplo s, 1 H); 11,70 (amplo m, 1 H); 12,54 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,32 [IM+H]+ : m/z 355; [M-H]- : m/2z 353 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC Exemplo 140: síntese do metil-2-hidróxi-3-(f([4-(morfolin-4-i1)-6- oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato O. No VM .
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A uma solução de 1 g de [4-(morfolin 4-i1)-6- oxo- 1,6- di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, preparado na etapa 2 do exemplo 1 em 6 ml de N,N-dimetil formamida são acrescentados 6 ml de piridina, 1 g de N- [3-(dimetilamino) propil] — N'- etil carbodiimida cloridrato e 1 g de metil 3- amino-2- hidróxi -benzoato. A mistura reacional é agitada à temperatura am- biente, durante 15 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. Acres- centa-se água e acetato de etila e agita-se assim durante 30 minutos. O precipitado formado é filtrado, enxaguado com água, éter etílico, e o éter de petróleo. O sólido obtido é secado sob vácuo. São obtidos 1,27 g do metil-2- hidróxi-3-(f([4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] — acetily amino) benzoato sob a forma de sólido cinza, cujas características são as seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,45 (m, 4 H); 3,58 (m, 4 H); 3,73 (s, 2 H); 3,94 (s, 3 H); 5,21 (s, 1 H); 6,95 (t, J=7,9 Hz, 1 H); 7,56 (dd, J=1,3 e 7,9 Hz, 1 H); 8,21 (amplo d, J=7,9 Hz, 1 H); 9,71 (amplo s, 1 H); 11,03 (am- plos,1H);11,70(amplom, 1H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,66 - [M+H]+ : m/z 387; [M-H] - : m/z 389 Exemplo 141: 2-[2-(4-metóxi -2,3-di-hidro-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6- morfolin-4-il-3H- pirimidin4- ona o AE OMe
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-iI)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 308 mg de 4-metóxi — indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 0,16 ml de piridina e de 4 ml de dimetil formamida. São obti- dos 269 mg de 2-[2-(4-metóxi -2,3-di-hidro-indol-1-1)-2-0x0etil]-6-morfolin-4-
il-3H- pirimidin-4- ona sob a forma de um pó rosado, cujas características são as seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz, O in ppm, DMSO-d6): 3,04 (t, J=8,2 Hz, 2 H); 3,41 (m, 4 H); 3,61 (m, 4H); 3,74 (s, 2 H); 3,79 (s, 3 H); 4,14 (tJ=8,2Hz 2H);5,20(s, 1H); 6,70 (amplo d, J=7,9 Hz, 1 H); 7,15 (t, J=7,9 Hz, 1 H); 7,64 (amplo d, J=7,9 Hz, 1H); 11,61 (amplo m, 1 H), Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,75 [IM+H]+ : m/z 355; [M-H]- : m/z 369 Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC Exemplo 142: N-(3-bromo-2- hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6- o0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i]] acetamida
H H H [o] SEO Br Oo - N Ç) A uma solução de 500 mg de [4-(morfolin 4-il)-6- oxo- 1,6- di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, preparado na etapa 2 do exemplo 1 em 4mlde piridina, 600 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] — N'- etil carbodiimida cloridrato e 550 mg de 2-amino-6- bromo fenol. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente, durante 20 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. Acrescenta-se água e acetato de etila e agita-se assim durante 30 minutos. O precipitado formado é filtrado, enxaguado com água, éter etílico, eoéter de petróleo. O sólido obtido é secado sob vácuo. São obtidos 543 mg do N-(3-bromo-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de sólido bege, cujas característi- cas são as seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,44 (m, 4 H); 3,62 (m, 4 H); 3,70 (s 2H);5,21(s,1H);6,78(t J=8,1 Hz, 1 H); 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,56 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 9,82 (amplo m, 2 H); 11,62 (amplo m, 1 H)
Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,64 [M+H]+ : m/z 408; [M-H] - : 1/2410 Exemplo 143: síntese da N-(3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-8- iN-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
OO o O. NM
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O o O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-i1)-6-0x0 -1,6-di- : hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 166 mg de 3,4-di-hidro-2H- 1,4- - benzoxazin 8-ilamina, de 249 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —N'- etil car- —Dbodiimida cloridrato em uma mistura de 162 ul de piridina e de 4,0 ml! de N N-dimetil formamida. São obtidos 100 mg de N-(3,4-di-hidro-2H-1,4- ben- zoxazin-8-i1)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes: 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,32 (m partially mascarado, 2 H); 3,44 (m, 4 H); 3,62 (m, 6 H); 4,08 (m, 2 H); 5,08 (m, 1 H); 5,19 (s, 1 H); 6,49 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 6,56 (dd, J=1,5 e 7,8 Hz, 1 H); 6,80 (dd, J=1,5e 7,8 Hz, 1 H); 9,43 (amplo m, 1 H); 11,63 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 2,64 [IM+H]+ : m/z 372; [M-H]- : m/2z 370 Ponto de fusão (Kofler): 243 ºC
Exemplo — 144: 5-fluoro-2-(f[4-(morfolin-4-i1)-6-0xo — -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato de metila ÇO,Me o TO.
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 300 mg de [4-(morfolin 4-i)-6-0xo -1,6-di- —hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 303 mg de 2-amino-5- fluoro benzoa- to de metila, de 308 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —N'- etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 2 ml de piridina e de 2 ml de dimetil formamida. São obtidos 310 mg de S5-fluoro-2-(f[4-(morfolin-4-11)-6-0xo —-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato de metila sob a forma de um sóli- do branco, cujas características são as seguintes: BR 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,44 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H); 3,67 (s, 2H); 3,84 (s, 3 H); 5,21 (s, 1 H); 7,50 (m, 1 H); 7,64 (dd, J=3,0 e 9,2 Hz, 1 . H); 8,13 (dd, J=5,3 e 8,9 Hz, 1 H); 10,57 (amplo s, 1 H); 11,70 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,71 [M+H]+ : m/z 372; [M-H]- : m/z 389 Exemplo 145: síntese da 2-(23-[(dietilamino) metil]-2,3-di-hidro- 1H-indol-1-il) -2-0x0etil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona
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Etapa 1: No Safin
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H A uma solução de 0,5 g de dietil-(1H-indol-3-il metil)-amina (pre- parado segundo Synth. Commun. 2006, 1829) em 10 ml! de ácido trifluoro acético sob argônio resfriada em um banho de gelo, são acrescentados pro- gressivamente 0,48 g de ciano boro-hidreto de sódio, depois se agita duran- te uma meia hora a 0ºC, depois 3 horas à temperatura ambiente. O meio reacional é jogado em seguida em 100 ml! de água e alcalinizado pela soda a 30%. Após acréscimo de 100 ml de acetato de etila, agita-se durante 10 mi- nutos à temperatura ambiente, depois a mistura é decantada e a fase aquo- saé extraída por três vezes 50 ml de acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, depois lavadas com 40 ml de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por 20 ml de soda 2N, mais 40 ml de água e - 60 ml de acetato de etila, agitado durante 5 minutos, depois decantado. A fase aquosa é extraída por duas vezes 40 ml de acetato de etila e as fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas a seco sob pressão reduzida. Após uma purificação sobre coluna de sílica, purificador: CIRCH2/MeOH/NH40H, 89/15]0/1, são obtidos 246 mg de (2,3-di-hidro-1H-indol- 3-ilmetil) —dimetil amina sob a forma de um sólido amarelo, cujas características são as seguintes: Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,20; [M+H]+ : m/z 205; Etapa 2: O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 150 mg de [4-(morfolin 4-i1)-6-0x0 -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 238 mg de (2,3-di-hidro-1H-indol-3- ilmetil)- dimetil -amina, de 140 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil car-
bodiimida cloridrato em uma mistura de 0,1 ml! de piridina e de 3 ml! de N,N- dimetil formamida. São obtidos 108 mg de —2-(2-(3-[(dietilamino) metil|-2,3- di-hidro-1H -indol-1-il -2-0xoetil)-&6-(morfolin-4-il) pirimidin-4(3H)-ona sob a forma de um sólido creme, cujas características são as seguintes:: 1H Espectro RMN (400 MHz): 0,96 (t, J=7,0 Hz, 6 H); 2,36 to 2,71 (m partially mascarado, 6 H); 3,41 (m, 4 H); 3,56 (m, 1H);3,61 (mn, 4 H); 3,75 (s, 2 H); 3,88 (dd, J=5,4 e 10,8 Hz, 1 H); 4,21 (t, J=10,8 Hz, 1 H); 5,21 (s, 1 H); 7,02 (t J=7,7 Hz, 1 H); 7,18 (t, J=7,7 Hz, 1 H); 7,32 (d, J=7,7 Hz, 1 H); 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1 H); 11,62 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método A Tempo de retenção Tr(min) = 0,43; [M+H]+ : m/z 426; [M-H]-: m/z 424; Ponto de fusão (Kofler): 202 ºC. Exemplo 146: síntese da 2-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirrolo [3,2-b] pi-
15. ridin-1-11)-2-0xoetil)-8-(morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona ] os N 3 E ) RW N Oo
N Co Etapa 1: Ns “>
H A uma solução de 1,5 g de 4-aza-indol em 45 ml de etanol ab- soluto, em um autoclave sob argônio são acrescentados 1,49 g de níquel de Raney a 50% na água. A mistura é hidrogenada sob 100 bárias de hidrogê- nioauma temperatura de 95ºC durante 41 horas. Após retorno à temperatu- ra ambiente, o catalisador é filtrado sobre Clarcel e o filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre um cartucho de 70 g de sílica 15-40 um, purificando-se com dicloro metano puro, depois com uma mistura dicloro metano/metanol 99/1 v/v com uma vazão de 80 mi/min, depois sobre um cartucho de 30 g sílica 15-40 um, puri- ficando-se com dicloro metano puro com uma vazão de 30 ml/min. São obti- dos 0,18 g de 4-aza-indolina sob a forma de um sólido amarelo claro que se fundea63ºC (Kofler). Etapa 2: O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 350 mg de [4-(morfolin 4-il)-6-0x0 -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 177 mg de aza-indolina, de 340 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 216 ml de piridina e de 6,5 ml! de N,N- dimetil formamida. São obtidos 252 mg de 2-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirrolo [3,2-b] piridin-1-i1)-2-0x0etil]-6-(morfolin- 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:: 1H Espectro RMN (400 MHz): 3,24 to 3,37 (m partially mascara- do, 2H); 3,41 (m, 4 H); 3,60 (m, 4 H); 3,79 (s, 2 H); 4,19 (t, J=8,3 Hz, 2H); i 5,21 (s, 1 H); 7,17 (dd, J=4,4 e 8,3 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 8,19 (d, - J=8,3 Hz, 1 H); 11,63 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,37; [M+H]+ : m/z 342; [M-H]-: m/z 340; Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC. Exemplo 147: 2-[2-(5,6-difluoro-2,3-di-hidro-indol-1-i1)-2-0x0etil]- 6-morfolin-4-il -3H-pirimidin-4-ona os N
TOW VU a. N F | 2 O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 261 mg de [4-(morfolin 4-iI)-6-0xo -1,6-di-
hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 310 mg de 4-metóxi-indolina, de 254 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mis- tura de 0,16 ml de piridina e de 4 ml de dimetil formamida. São obtidos 245 mg de 2-[2-(5,6-difluoro-2,3-di-hidro-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-morfolin-4-il -3H- pirimidin-4-ona sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:: 1H Espectro RMN (400 MHz, O in ppm, DMSO-d6): 3,16 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 3,41 (m, 4 H); 3,60 (m, 4H); 3,76 (s, 2 H); 4,19 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 7,37 (t, J=9,2 Hz, 1 H); 7,95 (dd, J=7,6 e 12,0 Hz, 1 H); 11,61(amplom,1H), Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,70; [M+H]+ : m/z 377; [M-H]-: m/z 375; Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC. Exemplo 148: síntese da 2- [4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- . hidropirimidin-2-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidro quinolin-8-il) acetamida
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N Co O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 340 mg de [4-(morfolin 4-iI)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 212 mg de 8-amino- 1, 2, 3, 4- tetra hidro quinoleina, de 330 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimi- da cloridrato em uma mistura de 210 ul de piridina e de 5,0 ml! de N,N- dime- til formamida. São obtidos 243 mg de 2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il]-N-(1,2,3,4-tetra-hidro quinolin-8-il) acetamida sob a forma de um pó bege, cujas características são as seguintes:: 1H Espectro RMN (400 MHz): 1,79 (m, 2 H); 2,70 (t, J=6,5 Hz, 2
H); 3,23 (amplo t, J=6,5 Hz, 2 H); 3,44 (m, 4 H); 3,59 (s, 2 H); 3,63 (m, 4 H); 5,03 (amplo s, 1 H); 5,20 (s, 1 H); 6,43 (t, J=7,7 Hz, 1 H); 6,75 (d, J=7,7 Hz, 1 H); 6,93 (d, J=7,7 Hz, 1 H); 9,22 (amplo s, 1 H); 11,62 (amplo m, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,57; [M+H]+ : m/z 370; [M-H]-: m/z 368; Ponto de fusão (Kofler): 232 ºC. Exemplo 149: síntese da 2-[2-(8-cloro-2,3-di-hidro-4H-1,4- benzoxazin-4-i1)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona fo O. No Cc!
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C : 10 O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- - to no exemplo 5, a partir de 220 mg de [4-(morfolin 4-il)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 157 mg de 8-cloro- 2H- benzo[b][1,4] oxazina (que pode ser preparado segundo WO 2008/100463), de 214 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]|-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 135 ulde piridina e de 3,5 ml de N,N- dimetil formamida. São obtidos 140 mg de 2-[2-(8-cloro-2,3-di-hidro4H-1,4-benzoxazin-4-1)-2-0x0etil)-S-(morfolin-4- il) pirimidin-4 (3H)-ona sob a forma de um pó branco, cujas características são as seguintes:: 1H Espectro RMN (400 MHz): for this batch, all the signals are amplo, with: 3,41 (m, 4 H); 3,57 (m, 4 H); 3,88 (m, 4 H); 4,42 (m, 2 H); 5,17 (s, 1 H); 6,88 (m, 1 H); 7,24 (m, 1 H); 7,71 (muito amplo m, 1 H); 11,57 (am- plo m, 1 H) Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,71; [M+H]+ : m/z 391; [M-H]-: m/z 389;
Ponto de fusão (Kofler): superior a 260ºC. Exemplo 150: síntese da N-(2-hidróxi-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin- 4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
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CC O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 1 g de [4-(morfolin 4-il)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 680 mg de 6-amino-2-metilfenol, de 1,2 g de N-[3-(dimetilamino) propil]|-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 6 ml de piridina e de 8 ml! de N,N- dimetil formamida. São obtidos 11 g de N-(2-hidróxi-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- - 10 —hidropirimidin-2-i]] acetamida sob a forma de um sólido bege, cujas caracte- rísticas são as seguintes:: i Espectro RMN (400 MHz): 2,18 (s, 3 H); 3,45 (m, 4 H); 3,62 (m, 4 H); 3,70 (s, 2 H); 5,21 (s, 1 H); 6,73 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 6,91 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,37 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,80 (amplo s, 1 H); 9,77 (s, 1 H); 11,68 (amplo m,/1H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,61; [M+H]+ : m/z 345; [M-H]-: m/z 343;
Exemplo 151: N-(2-hidróxi-3-nitrofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-o0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
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Ç O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 1 g de [4-(morfolin 4-i0)-6-0xo -1,6-di- — hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 590 mg de 2-amino -6-nitrofenol, de 734 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 5 ml de piridina e de 6 ml de N,N- dimetil formamida. São obtidos 976 mg de N-(2-hidróxi-3-nitrofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida sob a forma de um sólido amarelo, cujas carac- - 10 terísticas são as seguintes:: Espectro RMN (400 MHz): 3,48 (m, 4 H); 3,63 (m, 4 H); 3,65 (s, : 2H); 5,19 (s, 1 H); 5,85 (dd, J=7,2 e 8,7 Hz, 1 H); 7,37 (dd, J=1,7 e 8,7 Hz, 1 H); 7,91 (dd, J=1,7 e 7,2 Hz, 1 H); 9,74 (amplo m, 1 H); 11,75 (amplo m, 1 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,61; [M+H]+ : m/z 376; [M-H]-: m/z 374 Exemplo 152: N-(3-ciano -2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6- o0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida H O. No JAN
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O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 1 g de [4-(morfolin 4-i)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 513 mg de 3-amino -2-hidróxi benzo- nitrilal, de 734 mg de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodiimida cloridra- toemuma mistura de 5 ml de piridina e de 5 ml de N,N- dimetil formamida. São obtidos 257 mg de N-(3-ciano -2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-o0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida, sob a forma de um sólido branco, cujas características são as seguintes:: Espectro RMN (400 MHz): 3,44 (m, 4 H); 3,62 (m, 4 H); 3,70 (s, 2H); 5,21 (s,1H);6,91 (tJ=7,8 Hz, 1 H); 7,40 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,78 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 9,95 (amplo m, 1 H); 10,71 (muito amplo m, 1 H); 11,64 (am- plom, 1H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,61; [M+H]+ : m/z 376; [M-H]-: m/z 374 BR Exemplo 153: N-[2-hidróxi-3-(trifluorometil) fenil]-2- [4-(morfolin- 4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida Í O. AN, 1 <
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ÇQQ TT o O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- to no exemplo 5, a partir de 1 g de [4-(morfolin 4-iI)-6-0xo -1,6-di- hidropirimidin-2-i]] acetato de sódio, de 9/78 mg de 2-hidróxi-3- (trifluorometil)anilina, de 1,2g de N-[3-(dimetilamino) propil]-N'-etil carbodii- mida cloridrato em uma mistura de 6 ml de piridina e de 8 ml de N,N- dimetil formamida. São obtidos 257 mg de N-[2-hidróxi-3-(trifluorometil) fenil]-2- [4- (morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]] acetamida sob a forma de um sólido bege, cujas características são as seguintes:: Espectro RMN (400 MHz): 3,44 (m, 4 H); 3,61 (m, 4 H); 3,69 (s,
2H); 5,21 (s, 1 H); 6,95 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 7,38 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,57 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 10,44 (muito amplo m, 3 H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,71; [M+H]+ : m/z 399; [M-H]-: m/z 397 Exemplo 154: síntese da 2-[2-(3,3-di metil-2,3-di-hidro-1H-indol- 1-11)-2-0x0etil]-8-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona os N
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C > O produto é preparado, seguindo-se o modo operacional, descri- : to no exemplo 5, a partir de 177 mg de [4-(morfol-in-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetato de sódio, de 236 mg de 3,3-dimetil indolina (que ' pode ser preparada segundo T.W. Ramsay et Coll. Synth. Commun. 1995, 25, 4029), de 169 mg de N-[3-(dimetilamino) propil] —N'-etil carbodiimida cloridrato em uma mistura de 11 ml de piridina e de 5 ml de N,N- dimetil for- mamida. A mistura reacional é agitada durante 15 horas à temperatura am- biente, depois concentrada a seco sob pressão reduzida. São acrescentados ao resíduo 40 ml de água que se titula com espátula à temperatura ambien- te. O precipitado formado é filtrado, depois solubilizado por uma mistura di- cloro metano/ metanol e secada. Após concentração a seco sob pressão reduzida, o produto bruto é purificado por cromatografia sobre uma coluna de 30g de sílica(0,02— 0,045 mm), purificador: dicloro metano/ metano! 90/10 v/v. Após evaporação das diferentes frações, o resíduo sólido rosa é triturado em 10 ml de éter diisopropílico, filtrado, depois secado sob compar- timento (1 hora/ 40ºC/ 209 mbárias). São obtidos assim 134 mg de 2-[2-(3,3- di metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)- onasoba forma de um sólido rosa, cujas características são as seguintes:
Espectro RMN (400 MHz): 1,31 (s, 6 H); 3,42 (m, 4 H); 3,59 (m, 4 H); 3,75 (s, 2 H); 3,91 (s, 2 H); 5,20 (s, 1 H); 7,05 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,18 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,27 (d, J=7,6 Hz, 1H); 8,00 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 11,61 (amplo m, 1H). Espectrometria de massa: método À Tempo de retenção Tr(min) = 0,77; [M+H]+ : m/z 369; [M-H]- : m/z 367 Ponto de fusão (Kofler): 248ºC.
Exemplo 93: Composição farmacêutica Foram preparados comprimidos correspondentes à seguinte fórmula: Produto do exemplo 1 . 0,29 Excipiente para um comprimido pronto com 1g (detalhe do excipiente: lactose, talco, amido, estearato de mag- nésio). O exemplo 1 é considerado a título de exemplo de preparo far- : macêutico, esse preparo podendo ser feito, se desejado com outros produ- - tos em exemplos no presente pedido.
Parte Farmacológica Protocolos Experimentais Procedimentos Experimentais in vitro A atividade inibidora das moléculas sobre a fosforilação de AKT é medida seja por western blotting pela técnica descrita abaixo, seja pela técnica MSD Multi-spot Biomarker detecção de Meso Scale Discovery tam- bém descrita abaixo.
Foi demonstrado sobre um set de moléculas que as duas técnicas dão resultados compatíveis.. Estudo da expressão de pAKT nas células humans PC3 de car- cinoma de próstata medida por western blotting (teste A). Esse teste é baseado na medida da expressão da proteína AKT fosforilada sobre a serina 473. A fosforilação de AKT (pAKT) é medida por western blotting na linhagem de carcinoma de próstata humana PC3 (ATCC CRL-1435), utilizando-se um anticorpo reconhecendo especificamente pAKT-S473.
No primeiro dia, as células PC3 saõô inseminadas em placas 6 poços (TPP, % 92006) à concentração de 0.8 x 106 células/poços em 1800 ul de meio DMEM (DMEM Gibco 11960-044) contendo 10% de soro de bezer- rofetal (SVF Gibco, 10500-056) e 1% de glutamina (L-Glu Gibco %25030- 024) e incubadas a 37ºC, 5% CO2, durante uma noite.
No segundo dia, as células são incubadas em presença ou não dos produtos a serem testados durante uma a duas horas a 37ºC em pre- sença de 5% de CO2. As moléculas diluídas em dimetil sulfóxido (DMSO SigmatD2650), são acrescentados a partir de uma solução mãe concentra- da 10 vezes, a percentagem final de DMSO sendo de 0,1%. As moléculas são testadas, seja a uma concentração inferior ou igual a 10 UM, seja a concentrações crescentes em uma faixa que pode se estender de menos de 1 nMa10 UM. Após essa incubação, as células são lisadas para o preparo das ' proteínas. Após aspiração do meio de cultura, as células são enxaguadas por 1 MI de PBS (DPBS Gibco, 14190-094), recuperadas por raspagem em ' 200 ul de tampão HNTG completo e transferência em placa 96 poços (Grei- ner H651201), e lisadas durante uma hora sobre gelo. O tampão HNTG é composto da seguinte mistura: Hepes 50 mM, NaCI! 150 mM, triton 1%, Gli- cerol 10%, com acréscimo extemporâneo de uma pastilha de Protease |- nhibitor Cocktail Mini (Roche 1836153) e de uma pastilha de Phosphatase Inhibitor Cocktail (Roche 104906837001) para 10 ml de tampão. O lisado é centrifugado durante 10 minutos a 6000 rpm. 155 ul doque flutua são recuperados. 150 ul são incubados para desnaturação du- rante 5 minutos a 95ºC em presença de tampão NuPAGE LDS Sample Buf- fer 4X diluído 4 vezes (Ref InVitrogen NPOO007) e de NUPAGE Sample Re- ducing Agent 10X diluído 10 vezes (Ref InVitrogen NPOOO9). Essas amos- tras são em seguida congeladas a -20ºC. 5 ul são dosadas pela técnica mi- croBCA, segundo a ficha técnica do MicroBCA Proteine Assay Kit (Pierce 23235). Para a separação das proteínas, 20 ug de proteínas são deposi-
tadas sobre gel NU-PAGE -4-12% Bis Tris Gel 12 poços (Ref InVitrogen NPO0322BOX) e a migração é feita durante 1 h 30 em tampão de migração NU-PAGE MOPS SDS Running Buffer 20X diluído 20 vezes (Ref InVitrogen NP 0001), a 150 Volts.
O gel é em seguida transferido sobre uma membrana Invitrolon PVDF (Invitrogen HLC2007) previamente permeabilizada alguns segundos no etanol (Ethanol Fischer Scientific E/0600DF/15).
A transferência é feita em uma cuba Biorad a 30 Volts durante a noite ou a 60 Volts durante 3 horas, em presença de tampão detransf NU- PAGE Transfer Buffer 20X diluído 20 vezes (Ref InVitrogen NPOOO6). A membrana é em seguida saturada em solução de saturação composta de TBS (Tris Buffer Saline4 10x, Sigma fT5912 Sigma, diluído 10 vezes), Tween 20 0,1% (£P5927 Sigma) e BSA 3% (Bovine Albumin Serum Fraction V, Sigma HA4503) durante 6 horas após uma transferência de uma duração de uma noite ou bem durante uma hora após uma transferência de . uma duração de 3 horas. Os anticorpos primários são diluídos a 1/1000 para o anticorpo 7 anti-fosfo AKT-Ser473 (193H2, monoclonal de coelho, catft4058 de Cell Sig- naling Technology) Abcam), em solução de saturação composta de PBS, Tween 20 0,1%, BSA 3%, depois colocado sob agitação durante a noite a 4ºC. Dois enxaguamentos de 5 minutos em solução de lavagem composta de TBS, Tween 20 0,1% são feitos antes da hibridação dos anticorpos se- cundários. Os anticorpos secundários são diluídos a 1/10000 para o anti- corpo Rabbit anti-Mouse IgG HRP (W402 Promega) e a 1/10000 para o anti- corpo Goat anti-Rabbit IgG HRP (W401 Promega) em solução de saturação, depois colocado sob agitação durante uma horas à temperatura ambiente. Dois enxaguamentos de 30 minutos em solução de lavagem são feitos, depois um enxaguamento de 5 minutos ao H7,O é feito para eliminar o Tween20 restante. A solução de revelação é preparada volume por volume segundo a ficha técnica do Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus
(Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus Perkin ERImer NEL 104).
A membrana é colocada durante 1 minuto na solução de revela- ção esgotada, inserida entre dois transparentes, depois colocada no apare- lhode medida para a leitura da luminescência e a quantificação do sinal. À leitura da luminescência é feita como aparelho FujiFilm (Ray Test).
O aparelho FUJI mede o sinal total de luminescência obtido (AU) para cada faixa selecionada. Depois ele subtrai o ruído de fundo (BG) pro- porcional ao tamanho da faixa selecionada (Área), ruído de fundo calculado a partirde uma faixade ruído de fundo específico, visando obter o sinal es- pecífico (AU-BG) paracada faixa. A faixa obtida na ausência de produto e em presença de 0,1% DMSO é considerada como 100% de sinal. O programa calcula a % de atividade específica (Ratio) obtida para cada faixa seleciona- da em função desse 100% de sinal. O cálculo da percentagem de inibição é feitopara cada concentração, segundo a fórmula (100% - Razão).
2 experiências independentes permitem calcular a média das percentagens de inibição obtidos a uma concentração determinada para os - produtos testados unicamente a uma concentração.
Se for o caso, a atividade dos produtos é traduzida em CI50 a- proximada, obtida a partir de uma curva dose-resposta de diferentes concen- trações testadas e representando a dose que dá 50% de inibição específica (CI50 absoluta). 2 experiências independentes permitem calculagr a média das CI50s.
Estudo da expressão de pAKT nas células humanas PC3 de carcinoma de próstata medida pela técnica MSD Multi-spot Biomarker Detec- tion de meso Scale Discovery (teste B): Esse teste é baseado na medida da expressão da proteína AKT fosforilada sobre a serina 473 (P-AKT-S473), na linhagem de carcinoma de próstata humana PC3, pela técnica baseada em imuno-teste sandwich que utilizao kit MSD Multi-Spot Biomarker Detection de Meso Scale Discovery: kits phospho-Akt (Ser473) whole cell Iysate (&€K151CAD) ou phospho-Akt (Ser473)/ Total Akt whole cell Iysate (fXK15100D). O anticorpo primário es-
pecífico de P-AKT-S473 (Kit XK151CAD) é coatado sobre um eletrodo em cada poço das placas 96 poços do kit MSD: após acréscimo de um lisado de proteínas em cada poço, a revelação do sinal é feito pela adição de um anti- corpo secundário de detecção marcado com um composto eletroquimiolumi- nescente. O procedimento seguido é aquele descrito no Kit.
No primeiro dia, as células PC3 são inseminadas em placas 96 poços (TPP, %92096) à concentração de 35000 células/poços em 200 ul de meio DMEM (DMEM Gibco 11960-044) contendo 10% de soro de bezerro fetal (SVF Gibco, f:10500-056) e 1% Glutamina (L-Glu Gibco f25030-024) e incubadas a 37ºC, 5% CO?2, durante uma noite.
No segundo dia, as células são incubadas em presença ou não dos produtos a testar durante uma a duas horas a 37ºC em presença de 5% em CO?2. As moléculas diluídas em dimetil sulfóxido (DMSO sigma ttD2650), são acrescentados a partir de uma solução mãe concentrada 20 vezes, a percentagem final de DMSO sendo de 0,1%. As moléculas são testadas seja . a uma única concentração inferior ou igual a 10 UM, seja a concentrações crescentes em uma faixa que pode se estender de menos de 1 nM a 10 uM. ' Após essa incubação, as células são lisadas para o preparo das proteínas. Para isso, após aspiração do meio de cultura, 50 ul de tampão de liseTrisLysis Buffer completo do kit MSD, contendo as soluções de inibido- res de proteases e fosfatases são acrescentados nos poços e as células são lisadas durante 1H a 4ºC sob agitação. Nesse estágio, as placas contendo os lisados podem ser congeladas a -20ºC ou a -80ºC.
Os poços das placas 96 poços do kit MSD são saturados duran- teuma horaà temperatura ambiente com a solução bloqueadora do kit MSD. Quatro lavagens são feitas com 150 ul de solução de lavagem Tris Wash Buffer do kit MSD. Os lisados preparados anteriormente são transferidos nas placas Multi-spot 96 poços do kit MSD e incubados durante uma hora à tem- peratura ambiente, sob agitação. Quatro lavagens são feitas com 150 ul de solução de lavagem Tris Wash Buffer do kit MSD. 25 ul da solução MSD sul- fo-tag detection antibody são acrescentados nos poços e incubados durante uma hora à temperatura ambiente, sob agitação. Quatro lavagens são feitas com 150 ul de solução de lavagem Tris Wash Buffer do kit MSD. 150 ul de tampão de revelação Read Buffer do kit MSD são acrescentados nos poços e as placas são lidas imediatamente sobre o instrumento S12400 de Meso Scale Discovery.
O aparelho mede um sinal para cada poço. Poços sem células e contendo o tampão de lise servem para determinar o ruído de fundo que se- rá subtraído a todas as medidas (min). Os poços contendo células na au- sência de produto e em presença de 0,1% DMSO são considerados como 100% de sinal (Max.). O cálculo da percentagem de inibição é feito para cada concentração de produto testado, conforme a seguinte fórmula: (1- ((Teste-min)/(Max-min)))x100.
A atividade do produto é traduzida em Clso, obtida a partir de uma curva dose-resposta de diferentes concentrações testadas e represen- tando a dose que dá 50% de inibição específica (Clsoº absoluta). 2 experiên- ciasindependentes permitem calcular a média das Clso. Os resultados obtidos para os produtos em exemplos na parte experimental são dados na tabela de resultados farmacológicos a seguir: - Tabela de resultados farmacológicos [eempto te | exemplo ag exemplo 3 o exempto a a Jeemptos =| | 6 | | exempte ag [exemplo ag | exemplo gg exemplos Po
ESPE RI
ESSE A [exemplo 12 | exempto 13
[exemplos | ae | | [exemplar | a [eemptoiz | am | leentois — [| 33 | | [exemplo 19 Rg | [exempio2o | a lBenso 21 — | 100 | | leensto22 — =| ss | || lexempo2s — | ss | || [exemplos | | 2 | [exempoas [exempoas | rr | | Bento | nn | eensoas [| an | | : [exemplos | ne | | [exemplo so oo — | | FPSPET RN | exemposa — | 38 | | eemptoss = | a [| | [eemposa — | 68 [| | [exemptoss — | eo [| |
PSP NA [exemplost | o | [exemploss — | ao | |
PSP TI [exemploso = | aa. | | [exemploat | 206 | 6 | |lexempos2 = | 40 | 18 | | exemplos — | se | | leemposa — | 38 | | jexemploas — [on [Do [exemplos — | 268 | [Bemooat — | 8 | [exemplos | aa [| [exemplo ae |
ESEC DN [exemplo st ag lexemposa — =| 3 | | exemplo sã [exemploss — | 1000 [ | exemplo s5 a | Exemplo st | ses | exemplo so | ar | so | . [exemplo o | exemplo st MU [eempesr o so [exemplos — | ess | | exemplo sa o | exemptoss — =| 688 | | [exemplo ss Pg | exemplos | mo [| exemplos | 29 | | | Exemplo og | Exemplo 72 gg | exemplo ra | 6 | [exemplo pa [exemplo 5
[Benmors — [] ] nm [exemplo ss — | [exemplo | = ro [eemplor | | 3 [eemposo | a | menos | | 10 | seno | ass |eemposs | as | lemos — | | & | [memoss — | | so [memposs — | | a | [exemposz so | [eemposs — [| | ss | [emos | | a | | eemposo | a | : [eempost n [eemposa = | [memoss [| | e | [exemplo ga [Bemploss — | = as eempioss = | | | Bempoor | | 2 | exemposs | | a | [exemplo o e — [exempo oo Pg
ESPECTRO RN RT [exemplo toa | as [exemplo toa | exempo oa Pg | exempro os as [Bempotos = [| | a
[exemplo tor [| a | |exempto os gg | exempto jog Pg |
PST DN [eempoiit [| | am |
EPSTSPRR RR | exemplo 1a Ps | [exemplo Pax |
ESSE A [exemplo 116 [| | ss [eempoiz | o | exemplo vB go exemplo tea [exemplo 120 PR |
PET A : exemplo aa se exemplo aa Po | [exemplo a Ps | [exemplo as Pg leempo as | | 6 | eempo tar o | jeemso ias — | | 6 | | Exemplo 128 ço
PSP A exemplo sat Po | leensoisa — | | sa | exemplo 188 a | exemplo 134 | [exemplo gs |
EESC RA EPSTPIST DN
| Exemplo 138 Pag | | Exemplo 136 ao
FSSSTR A | Exemplo at Ps | Exemplo 142 a | | Exemplo 143 Pag | Exemplo ta ag | Exemplo 146 Pago | | Exemplo 1a gg | Exemplo taz | Exemplo 148 Pa — | | Exemplo 146 go | Exemplo 160 gg | Exemplo 11 | Exemplo 152 gg : | Exemplo 1630 | Exemplo 154 Pago ' Testes A e B: Clso (nM)

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Produto de fórmula (1): MR Rg: o R R4 SN º N.
    Ç na qual: R1 representa um radical arila ou heteroarila eventualmente substituído por um ou vários radicais idênticos ou diferentes, escolhidos den- tre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, CN, nitro, -COOH, -COOalg, -NRxRy, -CONRXRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, alcóxi, fe- nóxi, alquil tio, alquila, alquileno, alquinila, cicloalquila, O-cicloalquila, hetero- cicloalquila; arila e heteroarila; esses últimos radicais alcóxi, fenóxi, alquil tio, alquila, alquileno, . alquinila, heterocicloalquila, arila e heteroarila sendo eles próprios eventual- mente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes, esco- 7 lhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, alcóxi, NRVRw; heterocicloalquila ou heteroarila; os radicais arila e heteroarila sendo, além disso, eventualmente substituídos por um ou vários radicais alquila e alcóxi eles próprios eventu- almente substituídos por um ou vários átomos de halogênio; os radicais heterocicloalquila e heteroarila podendo, além disso, conter um radical oxo, R representa um átomo de hidrogênio ou forma com R1 um ciclo com 5 ou 6 cadeias saturado ou parcialmente ou totalmente insaturado fun- dido com um resto de arila ou heteroarila e contendo eventualmente um ou vários outros hetero átomos escolhido(s) dentre O, S, N, NH e Nalg, esse radical bicíclico sendo eventualmente substituído por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radi- cais CO-NH2, hidroxila, alquila e alcóxi; este radical alquila sendo ele próprio eventualmente substituído por um radical hidroxila, alcóxi, NH2, NHAIq ou
    N(alg)2;
    R2, R3, idênticos ou diferentes, representam independentemen- te um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um radical alquila eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio;
    R4 representa um átomo de hidrogênio;
    R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e- ventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio;
    NRxRy sendo tal que Rx representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e Ry representa um átomo de hidrogênio, um radical ciclo-
    —alquila ou um radical alquila eventualmente substituído por um ou vários ra- dicais idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os radicais hidroxila, alcóxi, NRvRw e heterocicloalquila; seja Rx e Ry formam com o átomo de nitrogê- nio ao qual são ligados um radical cíclico contendo de 3 a 10 cadeias e e- ventualmente um ou vários outros hetero átomos escolhido(s) dentre O, S,
    NHe N-alquila, esse radical cíclico sendo eventualmente substituído;
    NRvRw sendo tal que Rv representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e Rw representa um átomo de hidrogênio, um radical ci- - cloalquila, CO2ala, ou um radical alquila eventualmente substituído por um ou vários radicais idênticos ou diferentes, escolhidos dentre os radicais hi-
    droxila, alcóxi, heterocicloalquila; seja Rvy e Rw formam com o átomo de ni- trogênio ao qual são ligados um radical cíclico contendo de 3 a 10 cadeias e eventualmente um ou vários outros hetero átomos escolhido(s) dentre O, S, NH e N-alquila, esse radical cíclico sendo eventualmente substituído;
    os radicais cíclicos que podem formar Rx e Ry ou Rv e Rw res-
    —pectivamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, sendo eventu- almente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes, esco- lhidos dentre os átomos de halogênio, os radicais alquila, hidroxila, oxo, al- cóxi, NH2; NHalg e N(alg)2;
    Rz representa os valores de Ry com exceção do hidrogênio;
    Rx, Ry e Rz nos radicais -NRxCORy, -CORy e NRXCO»2Rz sen- do escolhidos dentre as significações indicadas acima para Rx, Ry e Rz; todos os radicais alquita (alg), alcóxi e alquil tio acima sendo |i- | neares ou ramiíficados e contendo de 1 a 6 átomos de carbono, esses produtos de fórmula (1) estando sob todas as formas isô- meras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras, assim como os sais de adição de ácido minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (!).
    2. Produtos de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, na qual: R1 representa um radical fenila, piridina, tienila, benzoxazolila, benzofurila, indazolila, idolila, benzotienila, benzimidazol, benzoxazinila, te- tra-hidroquinolila, eventualmente substituídos por um ou vários radicais idên- ticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais CN, nitro, -COOH, -COOalg, -NRxRy, alcóxi, alquila, alquilnila e cicloalquila; Estes últimos radicais alcóxi, alquila e alquinila, sendo eles pró- prios eventualmente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou dife- rentes escolhidos dentre os átomos de halogênio e os radicais hidroxila, al- : cóxi, NRVRWw; piperiídila, pirrolidinila ou heteroarila; os radicais fenila e heteroarila sendo, além disso, eventualmente ] substituídos por um ou vários radicais alquila e alcóxi; R representa um átomo de hidrogênio ou forma com um ciclo benzoxazinila, di-hidroindolila, tetra-hidroisoquinolila, tetra-hidroquinolila, di- hidropirrolopiridila, esses ciclos sendo eventualmente substituídos por um ou vários radicais idênticos ou diferentes escolhidos dentre os átomos de halo- gênio e os radicais CO-NH2, hidroxila, alquila e alcóxi; este último radical sendo ele próprio eventualmente substituído porum radical hidroxila, alcóxi, NH2, NHAIq ou N(alg)2; R2, R3 idênticos ou diferentes, representando independente- mente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um radical alquila; R4 representa um átomo de hidrogênio; R5 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila; NRxRy sendo tal como Rx representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila e Ry representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila; seja Rx e Ry formam com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados um radical cíclico contendo de 3 a 10 cadeias e eventualmente um ou vários outros hetero átomos escolhido(s) dentre O, S, NH e N-alquila, esse radical cíclico sendo eventualmente substituído; NRvRw sendo tal como Rv representa um átomo de hidrogênio ouum radical alquila e Rw representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila; todos os radicais alquila (alg) e alcóxi acima sendo lineares ou ramiíficados e contendo de 1 a 6 átomos de carbono, esses produtos de fórmula (1) estando sob todas as formas isô- meras possíveis, racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras, assim como os sais de adição de ácido minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas desses produtos de fórmula (1).
    3. Produtos de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 ou 2, correspondendo às seguintes fórmulas: 1)-2-[4-(morfolin-4-1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N-fenilace- . tamida 2)-N-(4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin- - 2-il] acetamida 3) —-N-(3-clorofenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin- 2) acetamida 4) —N-[3-(dimetilamino) fenill-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 5) —N-(2,4-difluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropiri- midin-2-il] acetamida 6) —N-(3,4-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 7)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-(tio fen- 3-il) acetamida 8) —N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i])-6-0x0-1,6-di- — hidropirimidin-2-il] acetamida 9) —N-(2-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida
    10) —N-(2-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirmi- din-2-il] acetamida 11) —N-(2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 12) —N-(2,3-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 13) ——N-(3,5-difluorofluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 14) —N-(3-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-I] acetamida 15) —N-(4-clorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 16) —N-(3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-1)-8-0x0-1,6-di-hidropiri- midin-2-il] acetamida 17)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-[3- . (trifluorometil) fenil] acetamida 18) —N-(3-bromofenil)-2-[4-(morfolin-4-i)-6-0x0-1,6-di-hidropiri- - midin-2-il] acetamida 19) —N-[3-(2-metilpropanmetilpropan-2-il) fenil]-2-[4-(morfolin-4- il))-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 20)-3-(f([4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato de metila 21) ácido 3-(([4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoico 22)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)—N-[3- (propan-2-il) fenil] acetamida 23) —N-(3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 24) —N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- — hidropirimidin-2-il] acetamida 25) —N-(1H-indazol-6-iI)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropi- rimidin-2-il] acetamida
    26) —N-(3-cianofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 27) —N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 28) —N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 29) —N-(3-cloro4- fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 30) -2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]—N-(piridin- 3) acetamida 31) —N-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 32) —N-(3-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 33) ——N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- . hidropirimidin-2-il] acetamida 34) -2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-(3,4,5- - tri fluorofenil) acetamida 35) —N-[4-fluoro-3-(hidroximetil) fenil]-2-[4-(morfolin-4-il)-8-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 36) —N-(3-ciclopropilciclopropilfenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 37) —N-(2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropiri- midin-2-il] acetamida 38) —N-[3-(difluorofluorometóxidifluorometóxi) fenil]-2-[4- (morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 39) ——N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] propanamida 40) —N-(2,3-di metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 41) -N-(2-fluoro-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida
    7IN7 42) —N-(1,3-benzoxazol-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 43) -2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]—N-[3-(tri fluorometóxi) fenil] acetamida 44) -2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)—N-[3- (propan -2- il óxi) fenil] acetamida 45) ——N-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 46) 42-[3-(([4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] ace- til amino) fenil] etil) carbamato de 2-metilpropan-2-ila 47) —N-[4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 48) —N-(3-etinilfenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 49) —N-[3-(ciclopentilóxi) fenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 50) —N-(4-fluoro-2- hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- - hidropirimidin-2-il] acetamida 51)-2-[2-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-S-(morfolin-4-il) pi- rimidin-4 (3H)-ona 52) —N-(3-ciclopropil-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i])-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 53)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-(2,3,4- trifluorofenil) acetamida 54) —N-[4-fluoro-3-(trifluorometóxi) fenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6- 0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 55) —N-3-(2-hidroxietóxi) fenill-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- | hidropirimidin-2-il] acetamida | 56) —N-(3-iodofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-o0x0-1,6-di-hidropirimidin- 2 acetamida 57) —-2-fluoro-5-(f[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) amino) benzoato de metila
    58) —N-(3-etóxi fenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimi- din-2-il] acetamida 59) —N-(2,4-di-fluoro-3-metoxifenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6- di-hidropirimidin-2-il] acetamida 60) -2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N-(2,4,5- trifluorofenil) acetamida 61) —N-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 62) -2-[2-(2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 63) —N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 64) ácido 2-fluoro-5-(([4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidro piri- midsin-2-il] acetil) amino) benzoico 65) ——N-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- . hidropirimidin-2-il] acetamida 66) ——N-(2-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-o0x0-1,6-di- . hidropirimidin-2-il] acetamida 67) —N-(4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 68) —N-(3-cloro4- fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-oxo- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 69) —N-(3-bromofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 70) 2-[1-etil-4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1 6-di-hidropirimidin-2-il|-N-(4- fluorofenil) acetamida 71) —N-(1Hindol-a4-il)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1 ,6-di-hidropiri- midin-2-il] acetamida 72) —N-(4-fluorofenil)-3-metil-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1 ,6-di- —hidropirimidin-2-il] butanamida 73) —N-[4-fluoro 3-(metoximetil) fenil|-2-[4-(morfolin-4-il)-6-o0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida
    74) —N-(4-fluoro-3-iodofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 75) -2-[4-(morfolin-4-il)-86-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-[3- (1,1,2,2-tetra fluoro etóxi) fenil] acetamida 76) —N-[3-(difluoro metil)-4-fluorofenil]-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0- 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 77) -2,2-difluoro—N-(4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-8-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 78) —-N-(3,A4-difluorofenil)-2- [1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- —hidropirimidin-2-il] acetamida 79) -2-[2-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6-(morfolin- 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 80) —N-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0xo - 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 81) —N-[4-fluoro 3-(hidroximetil) fenil]-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)- 6-0x0 -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida ' 82) —N-(3-ciclopropil fenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0xo -1,6- - di-hidropirimidin-2-il] acetamida 83) —N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-o0xo - 1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 84) —N-(1-benzofur-4-i)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropi- rimidin-2-il] acetamida 85) -2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0xo -1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N- fenilacetamida 86) —N-(3-ciclopropil 4-fluorofenil)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6- oxo -1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 87) ——N-(3-fluoro-2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 88) -2-[2-(4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil])-6-(morfo- lin4-il) pirimidin4 (3H)-ona 89) -2-[2-(4-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-iI)-2-0x0etil)-S-(morfolin 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona
    90) —N-(3-etinil -4-fluorofenil)-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 91) -2-[2-(4-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil)-6-(morfo- lin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 92) -2-[2-(4,6-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6-(mor- folin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 93) —N-(4-fluoro-3-iodo- fenil)-2-(1-metil-4- morfolin-4-il -6-0xo- 1,6-di-hidro—pirimidin-2-il)-acetamida 94) -2-[2-(4,5-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6-(mor- folin-4il) pirimidin-4 (3H)-ona 95) -2-[2-(6-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil])-6-(morfo- lin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 96) -2-[2-(2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-S-(morfolin- 4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 97) —N-[3-(difluoro metil)-4-fluorofenil]-2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)- ' 6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 98) -2-[1-metil-4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il)—-N- 7 (3,4,5-tri fluorofenil) acetamida 99) —N-(1-metil-1H-indol-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-i1)-8-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 100) -2-[2-(4-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 101) -2-[2-(3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin<4 (3H)-ona 102) -2-[2-(4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 103) -2-[2-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0-etil]-6- morfolin-4-il -3H-pirimidin-4-ona 104) -2-[2-(4-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 105) —N-(1-benzotiofen-4-i1)-2-[4-(morfolin4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida pet mg a a Si 6OA9O9%o 7 ”9 .o iaetºIIAI MOO ÁIAWM”º?!OPONAÉÕÊIiáOUO-)â ]| TT Ti a" 11/17 106) -2-(2-[2-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0eti hp - 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 107) -2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i1]-N-(2-[2- (piperidin 1-il) etóxi] fenil) acetamida 108) —N-[2-(2-metoxietóxi) fenil]-2-[4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 109) -2-[2-(4-hidróxi -2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil- 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 110) -2-[2-(4-metóxi-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil- 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 111) -2-[2-(3,4-di-hidro — isoquinolin-2 — (1H)-)-2-0xoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 112) -2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] -N-(2-[2- (pirrolidin-1-il) etóxi] fenil) acetamida 113) -2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]-N-[2- . (piridin-3-il metóxi) fenil] acetamida 114)-3-metil-2-[2-(4-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6- - (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 115) -2-(2-(3-[(dimetilamino) metil]-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2- — oxoetil)-6-(morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 116) -22-(4-bromo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-3-metil- 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 117) -212-[(28)-2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil)-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 118) — -242-H(2R)-2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil)-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 119) 3-metil-2-[2-(3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 120) -2-(2-[2-(metoximetil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil)-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona 121) -2-[2-(4-etóxi-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona pre sSH92529 OO.$9o SA,: :)%:29Ó 0 air" CÚÔ“Ô A º“ ie Cs“ 9 $9%“e o" soc . s- "N€0=ó“o.oõ — MM . 12/17 ' 122) -1[4-(morfolin-4-il)-6-0xo —-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetil) - 2,3-di-hidro-1H-indol-2-carboxamida 123) -3-metil-2-[2-(2-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 124) -2-[2-(6-fluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 125) -2-[2-[(38)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil)-6- (mor-folin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 126) -242-[(3R)-3-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil)-6- (mor-folin4-il) pirimidin4 (3H)-ona 127) -2-[2-(5,6-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-iI)-2-0xoetil]-3-metil- 6-(morfolin-<4-il) pirimidin4 (3H)-ona 128) -2-[2-(4,5-difluoro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-3-metil- 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 129) -2-[2-(1,3-di-hidro-2H-isso indol-2-i1)-2-0xoetil]-8-(morfolin-4- : il) pirimidin-4 (3H)-ona 130) —N-(1-benzotiofen-4-il)-2-[1-metil-4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6- - di-hidropirimidin-2-il] acetamida 131) -2-[2-(5-cloro-3 4-di-hidroquinolin-1 — (2H)-i)-2-0xoetil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin<4 (3H)-ona 132) -2-(2-[4-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil) - 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 133) —N-[4-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetóxi) fenil)-2-[4-(morfolin-4-il)- 6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 134) -2-[2-(5-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1-i1)-2-0x0etil]-6- morfolin-4-il-3H- pirimidin-4-ona 135) -2-[2-(4-bromo 2,3-di-hidro-indol-1-i1)-2-0xoetil])-S6-morfolin-4- il -3H- pirimidin-4-ona 136) 2-(24(3S)-3-[(dimetilamino) metil]-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -2-oxoetil)-B-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 137) -2-(2Á(3R)-3-[(dimetilamino) metil]-2,3-di-hidro-1H-indol-1-ilX -2-0x0etil) -6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona e mrmgê&êim SO...) 22- 1/$AÊ“Ú 1 a ma é o . SC ÔÚ iioºo orô/fº E 27777 13/17 138) —N-[4-fluoro-2-(2-metoxietóxi) fenil]-2-[4-(morfolin-4-i)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida 139) —N-(1H-benzimidazol-4-i1)-2-[4-(morfolin-4-i1)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 140) ——metil-2-hidróxi-3-(([4-(morfolin-4-11)-6-0x0-1,6-di-hidropi- rimidin-2-il] acetil) amino) benzoato 141) -2-[2-(4-metóxi-2,3-di-hidro-indol-1-11)-2-0x0etil]-6-morfolin- 4-il-3H- pirimidin-4-ona 142) —-N-(3-bromo-2- hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 143) —N-(3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)-2-[4-(morfolin-4-il)- 6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-il]) acetamida 144) —5-fluoro-2-(f[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2- il) acetil) amino) benzoato de metila 145) -2-(243-[dietilamino) metil])-2,3-di-hidro-1H-indol-1-iI) -2- : oxoetil)-S-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 146) -2-[2-(2,3-di-hidro-1H-pirrolo [3,2-b] piridin-1-11)-2-0x0etil)-6- 7 (morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 147) -2-[2-(5,6-difluoro-2,3-di-hidro-indol-1-i1)-2-0x0etil])-6- morfolin4-l -3H-pirimidin4-ona 148) -2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirimidin-2-i1]-N- (1,2,3,4-tetra-hidro quinolin-8-il) acetamida 149) -2-[2-(8-cloro-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-11)-2-0x0etil]- 6-(morfolin-4-il) pirimidin-4 (3H)-ona 150) —N-(2-hidróxi-3-metilfenil)-2-[4-(morfolin-4-iI)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 151) —N-(2-hidróxi-3-nitrofenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- hidropirimidin-2-il] acetamida 152) —N-(3-ciano -2-hidroxifenil)-2-[4-(morfolin-4-il)-6-0x0-1,6-di- — hidropirimidin-2-il] acetamida 153) —N-[2-hidróxi-3-(trifluorometil) fenil]-2-[4-(morfolin-4-i1)-6- ox0-1,6-di-hidropirimidin-2-il] acetamida peer). »IbtA““""“" O : o. .a-õ "o 90<20â 35. “. 1 ÊÓ 14/17 154) -2-[2-(3,3-di metil-2,3-di-hidro-1H-indol-1-11)-2-0x0etil]-6- (morfolin-4-il) pirimidin4 (3H)-ona assim como os sais de adição de ácido minerais e orgânicos ou com as bases minerais e orgânicos desses produtos de fórmula (1).
    4. Processo de preparo dos produtos de fórmula (1), tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, segundo o esquema 1A, tal como definido a seguir.
    Esquema 1A: : Mao : o AA Qu O TV” DT OO “F & cn º cm J A 8 ' o, À &. nu - NS ven LiK > ” a D no qual o substituinte R1 tem as significações indicadas em qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2.
    5. Processo de preparo dos produtos de fórmula (1), tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, de acordo com o es- quema 18, tal como definido a seguir.
    ——»»“C“—” AORRRaaAA 15/17 Esquema 1B: o, À o 2 o à o o. o CITY TT OO" E o a E Oo Sano nfcad, so o Y X=CLBr, Y Saponificação O 1 ot CÇ 5 Õ Y=NaLiK o o o Cc E F CE | O RS n LJ -
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    Q o no qual os substituintes R1 e R5 têm as significações indicadas em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2. . 6. Processo de preparo dos produtos de fórmula (1), tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, segundo o esquema ê? 1C, tal como definido a seguir. Esquema 1C: ,
    a o O 16/17 "“ o u “ o DÁ ne o. o. TE” RAS uu OS ES (BocO Ss n RX io RX O o X=CL Br,1, OTF > à TMMEO c 6 " | RX emão RX; X=CIL, Br, 10 OTF AE
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    NE o uu" CTT ” X=C1,Br5 1,0TF —=— TE mo e. > Q VE" " - - D. E ” O X=CL Er 1, OTF as o CO” ora | ' | 7 no qual os substituintes R1, R2, R3 e R5 têm as significações Í indicadas em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2. | ! Parei pag 2367. Título de medicamentos, os produtos de fórmula (1), tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, assim ! 5 comoos sais de adição de ácido minerais e orgânicos ou com as bases mi- nerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmu- la (1).
    8. Título de medicamentos, os produtos de fórmula (1), tais como definidos na reivindicação 3, assim como os sais de adição de ácidos mine- raise orgânicos ou com as bases minerais e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis desses produtos de fórmula (1).
    9. Composições farmacêuticas contendo a título de princípio ati- vo pelo menos um dos produtos de fórmula (1), tais como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse produto ou um profármaco desse produto e um suporte farmaceuti- camente aceitável.
    10. Produtos de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para sua utilização para o tratamento de cânceres.
    11. Produtos de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para sua utilização para o tratamento de tumores sóli- dos ou líquidos.
    12. Produtos de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para sua utilização para o tratamento de cânceres re- sistentes a agentes citotóxicos.
    13. Produtos de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para sua utilização para o tratamento de tumores pri- mários e/ou metástases, em particular nos cânceres gástricos, hepáticos, renais, ovarianos, do cólon, da próstata, do endométrio, do pulmão (NSCLC e SCLC), os gliobastomas, os cânceres da tireoide, da bexiga, do seio, no melanoma, nos tumores hematopoiéticos linfoides ou mileloides, nos sarco- mas, nos cânceres do cérebro, da laringe, do sistema linfático, cânceres dos ossosedo pâncreas, dos hamartomas. , 14. Produtos de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para sua utilização para a quimioterapia de cânceres. 5 15. Produtos de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para sua utilização para a quimioterapia de cânceres, sozinhos ou em associação.
    16. Produtos de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, como inibidores de fosforilação de AKT (PKB).
    17. Título de produtos industriais novos, os intermediários de síntese de fórmulas C, D, E e F, de acordo com a reivindicação 4, acima e lembrados a seguir: o: & %W Oo " o N N. Y=NaLiK
    Ç Q cE D,F nas quais R5 tem a definição indicada em qualquer uma das rei- vindicações 1 e 2.
BRPI1015913-4A 2009-07-02 2010-07-01 derivados de (6-oxo-1,6-di-hidro-pirimidin-2-il)-amida, o respectivo preparo e a respectiva utilização farmacêutica como inibidores de fosforilação de akt (pkb) BRPI1015913A2 (pt)

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