WO2010139805A1 - Composition comprenant au moins du trans- cinnamaldehyde et son utilisation dans le traitement des infections bacteriennes plus particulierement dans le traitement des maladies nosocomiales - Google Patents

Composition comprenant au moins du trans- cinnamaldehyde et son utilisation dans le traitement des infections bacteriennes plus particulierement dans le traitement des maladies nosocomiales Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the field of antibacterials. It relates more specifically to a composition, especially antibacterial or pharmaceutical, especially used in the treatment of bacterial infections, especially induced by resistant bacteria, especially in hospital.
  • nosocomial infections are serious infections that affect hospitalized patients. They are particularly dangerous for patients whose immune system is weakened, for example following treatments such as corticosteroids or chemotherapy, interventions such as transplants or diseases affecting the immune system such as Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). ).
  • AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome
  • nosocomial infections coincides with the emergence of bacteria resistant to existing antibacterials.
  • Gram-positive bacteria exhibiting a phenomenon of drug resistance
  • examples of gram-negative bacteria exhibiting a phenomenon of drug resistance mention may be made especially of Escherichia genus bacteria, in particular Escherichia coli, Pseudomonas-type bacteria, in particular Pseudomonas aeruginosa, and Acinetobacter-type bacteria, in particular particularly Acinetobacter baumanii.
  • Staphylococcus aureus A worrying example is that of Staphylococcus aureus. Indeed, more than 95% of Staphylococcus aureus bacterial strains are resistant to penicillin and more than 60% have also become resistant to its derivative, methicillin. Strains with reduced susceptibility to vancomycin were further characterized. According to the World Health Organization, the rate of methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains that became resistant to mipirocin, an antibacterial inhibitor of protein synthesis, increased from 2.7% to 65% within 3 years. This shows that the action of conventional antibacterial analogues can be rapidly countered by mechanisms of multiple resistance developed by the bacteria.
  • Gram-negative bacilli including enterobacteria and Pseudomonas aeruginosa, are naturally resistant, mostly at a low level, to hydrophobic and / or high molecular weight antibacterials (penicillin G, penicillin M, macrolides, rifampicin, fusidic acid, novobiocin, vancomycin) because these antibacterials can not cross the outer membrane of the wall.
  • One of the aims of the invention is thus to obtain active antibacterial agents against a broad spectrum of bacteria, in particular against resistant strains.
  • these bacterial agents are active on strains having unnatural resistances.
  • these bacterial agents are active on strains exhibiting natural resistance.
  • a bacterium In infectious pathology, a bacterium is said to be "resistant" when the concentration of antibacterial it is able to withstand is significantly higher than that which can be obtained in vivo following a treatment.
  • One of the aims of the invention is also the determination of antibacterial agents having a high activity, especially at low dose, vis-à-vis their targets.
  • trans-cinnamaldehyde also called trans-cinnamaldehyde
  • Trans-cinnamic aldehyde or trans-cinnamaldehyde has the following chemical formula:
  • It may comprise significant amounts, up to a racemic ratio, of its isomer cis-cinnamal aldehyde.
  • the trans-cinnamal aldehyde may comprise less than 20% by weight, especially less than 10% by weight, in particular less than 5% by weight, or even less than 2% by weight, especially less than 1% by weight.
  • cis-cinnamaldehyde or even be devoid of cis-cinnamaldehyde.
  • the subject of the invention is an antibacterial composition comprising, or even consisting of, trans-cinnamal aldehyde.
  • This antibacterial composition may comprise, or even consist of, trans-cinnamaldehyde, and at least one compound selected from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate, coumarin, linalool, beta-caryophyllene, eugenol, cineole, benzyl benzoate and safrole, or even at least one compound selected from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate, coumarin, linalool and beta-caryophyllene.
  • the antibacterial composition comprises, or even consists of, at least two, in particular at least three or even at least four, and even more particularly at least five of the compounds stated above.
  • the antibacterial composition comprises, or consists of, at least three different components each selected respectively from one of the following three groups: trans-cinnamaldehyde, - at least one compound selected from cinnamyl acetate, trans Methoxycinnamaldehyde, eugenol and coumarin, especially cinnamyl acetate, and at least one compound selected from benzyl benzoate, trans-2-methoxycinnamaldehyde, coumarin, eugenol, safrole, beta caryophyllene, linalool and cineole, especially benzyl benzoate, safrole, beta-caryophyllene, linalool and cineole.
  • this antibacterial composition comprises, or even consists of, trans-cinnamadéhyde, at least one compound chosen from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate and coumarin, and at least one compound chosen from linalool, cineole, safrole and beta-caryophyllene.
  • the antibacterial composition comprises at least three different components each chosen respectively from one of the following three groups:
  • the antibacterial composition consists of at least three different components each chosen from one of the three groups above.
  • the antibacterial composition comprises at least three different components each chosen respectively from one of the following three groups: trans-cinnamaldehyde,
  • trans-2-methoxycinnamaldehyde in a content ranging from 1 to 10% by weight relative to the total weight of the composition, and at least one compound chosen from benzyl benzoate, safrole, beta-caryophyllene, linalool and cineole.
  • the antibacterial composition consists of at least three different components each selected respectively from one of the three groups above.
  • Trans-cinnamaldehyde is present in the composition in a content ranging from 30 to 100% by weight, in particular from 40 to 90% by weight, in particular from 50 to 85% by weight, and even from 55 to 80% by weight relative to to the total weight of the composition.
  • the trans-2-methoxycinnamaldehyde may be present in a content ranging from 0.5 to 15% by weight, especially from 1 to 10% by weight, in particular from 1.5 to 8% by weight, or even from 2.5 to 7.5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the cinnamyl acetate may be present in a content ranging from 0.1 to 8% by weight, especially from 0.25 to 5% by weight and in particular from 0.5 to 3% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the coumarin may be present in a content ranging from 0.25 to 5% by weight, especially from 0.5 to 3.5% by weight and in particular from 0.75 to 2.25% by weight relative to the total weight. of the composition.
  • the coumarin content is less than 1% by weight, especially less than 0.5% by weight, or the composition is devoid of coumarin.
  • the linalool may be present in a content ranging from 0.1 to 8% by weight, especially from 0.25 to 5% by weight and in particular from 0.5 to 3% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the cineole may be present in a content ranging from 0.1 to 8% by weight, especially from 0.25 to 5% by weight and in particular from 0.5 to 3% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the safrole may be present in a content ranging from 0.01 to 5% by weight, especially from 0.05 to 2% by weight and in particular from 0.1 to 1% by weight relative to the total weight of the composition. However, in a particular embodiment, the safrole content is less than
  • the beta-caryophyllene may be present in a content ranging from 0.1 to 5% by weight, especially from 0.25 to 3% by weight and in particular from 0.5 to 2% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the content of beta-caryophyllene is less than 1% by weight, especially less than 0.5% by weight, or the composition is devoid of beta-caryophyllene.
  • the eugenol may be present in a content ranging from 0.01 to 15% by weight, especially from 0.1 to 10% by weight and in particular from 0.2 to 7.5% by weight relative to the total weight of the composition. However, in a particular embodiment, the eugenol content is less than 1% by weight, especially less than 0.5% by weight, or the composition is devoid of eugenol.
  • Benzyl benzoate may be present in a content ranging from 0.01 to 3% by weight, especially from 0.05 to 2% by weight and in particular from 0.1 to 1% by weight relative to the total weight of the composition.
  • This antibacterial composition may optionally comprise one or more additional components.
  • the composition is devoid of gaiacol.
  • the antibacterial composition may comprise, or consist of: - 40 to 90% by weight relative to the total weight of the trans-cinnamaldehyde composition, 0.5 to 15% by weight of trans-2-methoxycinnamaldehyde, 0.1 to 8 % by weight of cinnamyl acetate,
  • composition according to the invention may comprise at least one type of essential oil from bark and / or leaves, including trunk, twigs and / or whole branches, plants of the genus cinnamomum, in particular cinnamon.
  • the antibacterial composition comprises, or even consists of, an essential oil of cinnamon and / or an essential oil of cinnamon bark.
  • essential oil designates as well: - the natural essential oil, that is to say that obtained by extraction (usually by distillation); than
  • a purified oil may in particular be a rectified oil, that is to say that obtained by extraction (usually by distillation) and then by an additional step ( most often secondary distillation) intended to remove certain naturally occurring compounds (eg coumarin); than
  • Cinnamon from China is also called cinnamon, its Latin name is Cinnamomi cassiae aetheroleum.
  • Cinnamomi cassiae aetheroleum the essential oil of cinnamon is obtained by steaming the leaves and young branches of Cinnamomum cassia Blume (C. aromaticum Nées).
  • Cinnamon bark is also called cinnamon called Ceylon, its Latin name is
  • Cinnamomi zeylanicii corticis aetheroleum According to the European Pharmacopoeia, the essential oil of Ceylon Cinnamon is obtained by steaming the bark of young stems of Cinnamomum zeylanicum born. These main components are as follows (percentages expressed by weight relative to the total weight of the essential oil): - trans-cinnamic aldehyde: 55 to 75%
  • Benzyl benzoate ⁇ 1%.
  • Essential oils have been used in traditional medicine for over 3000 years. Through history, this custom has evolved to lead in the early 20 th century to the birth of one branch of allopathic phytotherapy, aromatherapy.
  • the essential oil of cinnamon and the essential oil of cinnamon bark are described for their many beneficial properties: positive, anti-infectious, antibacterial, tonic and stimulant general and sexual, respiratory and nervous, hyperemic, anesthetic, anticoagulant.
  • antibacterial activity of these essential oils described up to now is mainly a disinfecting activity, put to good use in the preservation of foodstuffs. This activity is therefore focused on the use in food (preservation of food) of these essential oils of cinnamon, or their main active component, trans-cinnamal aldehyde.
  • the activities of these oils have been determined by generally unreliable and poorly reproducible methods, which can lead to inaccurate or even false results.
  • composition according to the invention in particular antibacterial or pharmaceutical, is devoid of antibiotics, in particular conventional antibiotics, especially as stated in the present text.
  • the subject of the invention is also a composition, in particular a pharmaceutical composition, or a medicament, in particular an antibiotic, comprising, especially as an antibacterial active agent, trans-cinnamal aldehyde or an antibacterial composition.
  • a composition in particular a pharmaceutical composition, or a medicament, in particular an antibiotic, comprising, especially as an antibacterial active agent, trans-cinnamal aldehyde or an antibacterial composition.
  • for the treatment or prophylaxis of a disease in particular of the city or nosocomial, in particular caused by a bacterium, which is particularly resistant to antibacterials, in particular those conventionally used, for example in an animal, in particular in a mammal, and in particular in a human being.
  • said composition, in particular pharmaceutical, or drug is intended for the treatment or prevention of bacterial infections caused by anaerobic bacteria.
  • the antibacterial active agent may correspond to the antibacterial composition as defined above and therefore comprise, or consist of, at least three different components each chosen from one of the following groups: trans-cinnamaldehyde, at least one compound chosen from cinnamyl acetate, trans-2-methoxycinnamaldehyde, eugenol and coumarin, especially cinnamyl acetate, and at least one compound selected from benzyl benzoate, trans-2-methoxycinnamaldehyde, coumarin, eugenol safrole, beta-caryophyllene, linalool and cineole, especially benzyl benzoate, safrole, beta-caryophyllene, linalool and cineole.
  • the antibacterial active may also comprise, or even consist of, cinnamaldehyde and at least one compound chosen from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate, coumarin, linalool, beta-caryophyllene, eugenol, cineole, benzyl benzoate and safrole, or even at least one compound selected from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate, coumarin, linalool and beta-caryophyllene.
  • the asset comprises, or even consists of, at least two, especially at least three or even at least four, and even more particularly at least five of the above-mentioned compounds.
  • the antibacterial active agent comprises, or even consists of, trans-cinnamaldehyde, at least one compound selected from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate, and coumarin, and at least one compound selected from linalool. and beta-caryophyllene.
  • the antibacterial active comprises, or even consists of, the first or second specific embodiment of the composition.
  • the antibacterial active may further comprise or consist of an essential oil of cinnamon, an essential oil of cinnamon bark or a mixture of these essential oils.
  • synthetic or “purified”, that is to say comprising a limited number of components may also have an improved activity, toxicities and / or undesirable side effects.
  • compositions according to the invention may exhibit bactericidal activity in the presence of interfering substance (s), for example bovine albumin and / or sheep erythrocytes.
  • interfering substance for example bovine albumin and / or sheep erythrocytes.
  • the invention also relates to the use of the antibacterial active agent or the antibacterial composition for the preparation of a medicament.
  • resistant bacterium especially for antibacterials, is intended to mean a bacterium resistant to at least one, in particular at least two, in particular at least three or even at least four, antibiotic and / or antibacterial, or family of antibiotic and / or antibacterial, conventionally used.
  • the antibiotic and / or the antibacterial agent may be chosen from the compounds belonging to the major families listed below.
  • multidrug-resistant bacterium means a bacterium resistant to several antibiotic (s) and / or antibacterial (s), in particular for which the species should be sensitive, or a priori sensitive, any in particular, a bacterium has at least two unnatural resistances.
  • the term “antibiotic” means an antibacterial substance to help an organism fight against a bacterial infection.
  • the term “antibacterial active agent” means any molecule having bacteriostatic or bactericidal properties, especially in vitro, for example in a composition, in particular a pharmaceutical, food or cosmetic composition, for the disinfection of industrial or livestock premises, or in vivo, in particular in animals, and more particularly in humans, and / or fungicidal properties, particularly with regard to yeasts.
  • the invention also relates to the use of a composition according to the invention as antibacterial agent or preservative, in particular in a cosmetic, pharmaceutical and / or food composition .
  • a composition according to the invention as antibacterial agent or preservative, in particular in a cosmetic, pharmaceutical and / or food composition .
  • the contents of antibacterial agent and / or preservative may be of the same order, or even identical to those set forth below.
  • a substance is bacteriostatic when it suspends or decreases the multiplication of germs.
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • a substance is bactericidal when it permanently destroys the vitality of a bacterium.
  • Bactericide is defined as a drop of 3 log of bacterial population.
  • the antibacterial active agent and / or the composition, in particular pharmaceutical and / or antibacterial is bactericidal.
  • Antibiotics which are antibacterials, known and conventionally used to date, belong in particular to the following major families:
  • beta-lactams such as beta-lactams, cephalosporins, betalactamines penicillins, and other beta-lactams (carbapenems, monobactam), cyclins (doxycycline, limecycline, metacycline, minocycline, tetracycline, oxtetracycline, tigecycline),
  • glycopeptides teicoplanin, vancomycin
  • polypeptides teicoplanin, vancomycin
  • macro-lides and related macrolides relate macrolides (lincosamides, ketolides, synergistines),
  • quinolones including fluoroquinolones, antibacterial peptides, in particular gramicidin,
  • the main antibacterial agents used to date are more active or even specific, with respect to either gram-negative or gram-positive bacteria.
  • the main antibacterial agents used to date are more active, or even specific to gram-positive bacteria. There is therefore a need for antibacterial agents capable of stopping the development or destroying the vitality of gram-negative bacteria, and advantageously also gram-positive bacteria.
  • compositions according to the invention exhibit antibacterial activities both on gram-positive bacteria and on gram negative bacteria.
  • the compositions according to the invention can be effective on such non-resistant and / or resistant or even multi-resistant bacteria.
  • compositions according to the invention are active with respect to gram-negative bacteria of the genus: Pseudomonas, and more particularly P. aeruginosa;
  • Acinetobacter and more particularly A. baumanii; Escherichia, and more particularly E. coli; Enterobacter, and more particularly E. aerogenes.
  • trans-cinnamal aldehyde and the compositions according to the invention can be active with respect to gram-positive bacteria, in particular those of the genus:
  • Staphylococcus and more particularly S. aureus and / or Enter ococcus, and more particularly E. faecalis.
  • compositions according to the invention may be active with respect to anaerobic bacteria, in particular those of the genus:
  • Bacteroides in particular B.fragilis and B. thetaiotaomicron, Eggerthella, in particular E. lenta,
  • Peptostroptococcus in particular P. micros, P. spp, and P. anaerobius, Clostridium, in particular C. perfringens and C. difficile. - Micromonas
  • the bacterium is of the genus Pseudomonas. This bacterium can be resistant. It is characterized by the observation of at least one following resistance:
  • penicillinase production that is to say resistance to penicillin betalactamines, especially in case of hyperproduction of chromosomal cephalosporinase;
  • the bacterium is of the genus Acinetobacter. This bacterium can be resistant. It can be characterized by the observation of at least one following resistance:
  • the bacterium is of the genus Escherichia. This bacterium can be resistant. It can be characterized by the observation of at least one resistance: resistance to fluoroquinolones and quinolones;
  • the bacterium is of the genus Staphyloccocus. This bacterium can be resistant. It can be characterized by the observation of at least one following resistance:
  • resistance to aminosides especially resistance tobramycin / kanamycin: phenotype KT;” resistance to fluoroquinolones.
  • the bacterium is of the genus Enteroccocus.
  • This bacterium can be resistant. It can be characterized by the observation of at least one following resistance:
  • aminoside resistance resistance to macrolides and related macrolides.
  • the bacterium is of the genus Enterobacter. This bacterium can be resistant. It can be characterized by the observation of at least one production resistance of a broad spectrum betalactamase (ESBL).
  • ESBL betalactamase
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition, or a medicament, comprising or consisting of an antibacterial composition according to the invention, especially as an antibacterial active agent.
  • This pharmaceutical composition, or this medicament may be intended for the treatment or the prevention of bacterial infections, in particular caused by a bacterium resistant to antibacterials, for example in an animal, especially in a mammal, and in particular in humans.
  • composition in particular pharmaceutical, or the drug may be intended for the treatment or prophylaxis of diseases, including nosocomial, related to fungal infections , in particular by yeast, and / or bacterial, especially by resistant or even multi-resistant bacteria.
  • These diseases can be selected from the group consisting of urinary tract infections, respiratory tract infections, digestive tract infections, central nervous system infections, skin and soft tissue infections, bone infections, joints and muscles, vascular system infections, septic shock, diabetic foot, and pressure ulcers.
  • the composition according to the invention is intended for the treatment or the prophylaxis of nosocomial diseases, in particular via yeasts and / or bacteria, in particular by resistant or even multi-resistant bacteria.
  • the diseases may be selected from the group consisting of urinary tract infections, respiratory tract infections, digestive tract infections, central nervous system infections, skin and soft tissue infections, bone infections, joints and muscles, vascular system infections, septic shock, diabetic foot, and pressure ulcers.
  • nosocomial infection is intended to mean any microbial, viral and / or fungal infection contracted in a hospital environment, in particular with the onset of symptoms at least 24 hours, or even at least 48 hours, after the admission of the patient.
  • the present invention also relates to the treatment and prevention of syndromes encountered in the context of the following etiologies:
  • - infections without passage of epithelial barriers such as infections by inhalation or ingestion
  • - infections with passage of epithelial barriers such as infections by punctures, cuts, wounds, transplantation, transfusion
  • composition according to the invention may also be intended for treating and / or preventing the carriage of bacteria, in particular golden staphylococci, in the various flora of the patient, in particular cutaneous flora, oral flora and nasopharyngeal flora.
  • the diseases induced by the proliferation of bacteria, and more particularly the nosocomial diseases, are more often found in so-called sensitive persons.
  • the composition according to the invention is therefore particularly intended for the treatment and / or prophylaxis of nosocomial diseases of / in an immunocompromised or immunodeficient person.
  • Immunocompromised or immunodeficient persons may be the elderly (over 65 years of age), infants (under 12 months of age), infants (under 4 years of age), persons receiving corticosteroid therapy, and persons who have benefited from transplantation and people with AIDS.
  • trans-cinnamic aldehyde itself, or a composition containing trans-cinnamal aldehyde in combination with at least one compound selected from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate, coumarin, linalool and beta-caryophyllene, in particular in combination with at least one compound selected from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate , and coumarin, and at least one compound selected from linalool and beta-caryophyllene.
  • the antibacterial active agent may still correspond to the antibacterial composition according to the invention.
  • Trans-Cinnamaldehyde can come from the essential oil of cinnamon or the essential oil of cinnamon bark, and possibly from a combination of these two essential oils.
  • the pharmaceutical composition may comprise, or consist of, the antibacterial composition.
  • the pharmaceutical composition may comprise the antibacterial composition as an active ingredient and in particular an antibacterial agent.
  • composition according to the invention can comprise, or even consist of, an essential oil of cinnamon and / or an essential oil of cinnamon bark, they can have a mass ratio ranging from 9: 1 to 1: 9, in particular ranging from 4: 1 to 1: 4, especially from 2: 1 to 1: 2 or a ratio of 1: 1.
  • the experimental results show, for the essential oil of cinnamon, an antibacterial activity on resistant strains Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Staphyllococcus aureus and enterococci at concentrations ranging from 0.125 to 1% (v / v) .
  • concentrations ranging from 0.125 to 1% (v / v) .
  • concentration 0.06%
  • antibacterial activity is still observed on all resistant strains tested.
  • At a still lower concentration (0.03%) an antibacterial activity is still observed on a majority of the resistant strains Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Staphyllococcus aureus, Enterococcus faecium, Acinetobacter aerogenes, Acinetobacter baumanii.
  • the experimental results show, for cinnamon bark essential oil, an antibacterial activity on resistant Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Acinetobacter aerogenes and enterococci strains at volume concentrations ranging from 0.125 to 1% (v / v). At lower concentrations (0.06%), antibacterial activity is still observed on all resistant strains E. coli, Staphyllococcus aureus and enterococci. At a still lower concentration (0.03%), the antibacterial activity is observed only on two resistant strains Staphyllococcus aureus.
  • the invention therefore also relates to the use, in synergy, of an essential oil of cinnamon of China combined with an essential oil of cinnamon bark.
  • the combination can include both essential oils at any height, the 1: 1 mass ratio being preferred. This is the first time that such a synergistic effect between these two oils is observed.
  • the invention therefore extends to any pharmaceutical composition comprising, as an antibacterial active agent, a combination of essential oil of cinnamon and cinnamon essential oil, preferably in a volume ratio of 1: 1.
  • the composition pharmaceutical composition comprising a combination of cinnamon essential oil and cinnamon bark essential oil, may be used, in the context of the invention, as an antibacterial drug: both against non-bacterial resistant than resistant bacteria previously described.
  • Said bacteria may be gram-positive or gram-negative bacteria, in particular gram-negative or gram-negative bacteria of the following genus:
  • Pseudomonas and more particularly Pseudomonas aeruginosa
  • Acinetobacter and more particularly Acinetobacter baumanii;
  • Escherichia and more particularly Escherichia coli; - Enterobacter, and more particularly Enterobacter aerogenes; or Gram-positive bacteria, resistant or not, of the genus:
  • Staphylococcus and more particularly Staphylococcus aureus
  • Enterococcus and more particularly Enterococcus faecalis.
  • CMI B MIC of compound B, in particular antibiotic B, alone
  • MIC B / A MIC of compound B, in particular antibiotic B, in mixture A + B,
  • - FIC in dex is greater than 0.5 and less than or equal to 1 there is an addition effect, - FIC in dex is greater than 1 and less than or equal to 2 there is an indifferent effect, and
  • - FIC in dex is greater than 2 there is an antagonistic effect.
  • the subject of the invention is a composition in which the antibacterial composition is diluted, this diluted composition possibly comprising from 1 to 90% by weight, especially from 5 to 75% by weight, in particular from 10 to 50% by weight, in particular from 20 to 50% by weight relative to the total weight of the diluted composition of the antibacterial composition.
  • the composition according to the invention which is antibacterial or pharmaceutical, or the drug has a trans-cinnamaldehyde content ranging from 0.1 to 6.5% by weight, especially from 0.2 to 5.5% by weight. by weight, in particular from 0.4 to 5% by weight, or even from 0.5 to 4.5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the antibacterial active ingredient content may range from From 0.05 to 7.5% by weight, in particular from 0.1 to 6% by weight, in particular from 0.2 to 5% by weight, or even from 0.5 to 5% by weight, and more particularly from 0 to , 75 to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention may be intended to be applied to the skin and / or the mucous membranes, to a device intended to come into contact with the skin and / or the mucous membranes and / or on a device intended to break the epithelial barrier.
  • One of the subject of the present invention is a method of preventing or preventing bacterial and / or fungal infections, in particular nosocomial infections, comprising a step of applying a composition according to the invention to the cutaneous surface and / or the mucosa.
  • a composition according to the invention whose epithelium is intended to be broken or damaged, for example by a catheter, in particular a vascular or urinary catheter, or having a gap allowing the passage of bacteria and / or yeasts.
  • composition according to the invention may be formulated in any manner appropriate for its end use.
  • composition according to the invention may especially be formulated in a form suitable for topical, oral (oral), rectal, pulmonary, intravenous, subcutaneous, dermal, intravenous administration. intramuscularly and / or intraperitoneally. As such, it may include any suitable excipient.
  • the composition according to the invention may especially be formulated in a form adapted to these administrations, and in particular to topical or injection administration.
  • the composition according to the invention may especially be in the form of a liquid, an emulsion, a cream or a gel. In general it is in any form allowing easy application to the surface, for example the skin, the mucosa, or the treated device.
  • cutaneous forms may be in a form which allows the composition not to flow too easily so as to remain on the support on which they are applied.
  • the composition according to the invention in particular pharmaceutical, may be in a form allowing a topical application, such as a cream, an ointment, a powder, a gel or an emulsion.
  • the composition has a low or no flow on itself, especially at 37 ° C, in particular so that it remains in place at the desired location.
  • composition according to the invention in particular pharmaceutical, may especially be in hydrophobic form, that is to say devoid of water and / or polar solvent.
  • composition according to the invention in particular when it is in the form of a gel, may have a viscosity ranging from 500 to 2000, in particular from 750 to 1500 centipoise (cP).
  • the viscosity can be measured at 25 ° C with a mobile CPE52 at 250 rpm.
  • composition according to the invention in particular pharmaceutical, in particular in the form of ointment, gel or cream, may comprise polyethylene glycol, in particular macrogol 400, medium chain triglycerides and / or soybean oil, in particular in particular, the composition comprises only one of these compounds.
  • composition according to the invention in particular pharmaceutical, may comprise a total content of these compounds ranging from 70 to 99%, especially from 90 to 97% by weight relative to the total weight of the composition.
  • This composition may further comprise colloidal silica, especially at a content ranging from 2 to 20% by weight, in particular ranging from 3 to 10% by weight, or even about 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention in particular pharmaceutical, may also be an emulsion, in particular this emulsion comprises a gelling agent.
  • the gelling agent may be a polymer, in particular polyvinyl pyrrolidone, in particular povidone, for example povidone K30®.
  • the gelling agent content may range from 40 to 60% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the emulsion may comprise a surfactant, for example polysorbate, polyglyceryl oleate or glycerides of capric / caprylic acid.
  • the surfactant content may range from 1 to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the emulsion may comprise water, especially in a content ranging from 40 to 60% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention may also be formulated for the purpose of being able to be applied, in particular for purposes of surface treatment, to medical devices, invasive or not, implantable active medical devices, such as prostheses or stents. , and implantable devices. As such, it may include any suitable excipient.
  • the composition in particular antibacterial or pharmaceutical composition also comprises a broad-spectrum antiseptic, such as chlorhexidine or iodine, in particular polyvidone iodine, for example betadine.
  • a broad-spectrum antiseptic such as chlorhexidine or iodine, in particular polyvidone iodine, for example betadine.
  • the subject of the invention is a dressing or a patch comprising a composition, in particular an antibacterial or a pharmaceutical composition.
  • a dressing or patch is particularly intended for the prevention of nosocomial diseases, particularly in the case of use of a catheter.
  • said patch or dressing is packaged in a sterile manner.
  • the composition in particular antibacterial or pharmaceutical, is a cream, an emulsion, an ointment, a powder or a gel.
  • the composition in particular antibacterial or pharmaceutical, is formulated so as to be injected, in particular by intravenous, subcutaneously, transposed way. -cutaneous, intramuscular and / or intraperitoneal.
  • the composition may then be in the form of a hydrophilic or hydrophobic composition.
  • a hydrophilic composition may comprise a gelling agent, for example as defined above, and / or a surfactant, especially as defined above.
  • a hydrophobic composition may comprise polyethylene glycol, especially macrogol 400, medium chain triglycerides and / or soybean oil, optionally diluted in water.
  • the subject of the invention is the use of transcinnamaldehyde, in particular trans-cinnamaldehyde and at least one compound chosen from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate, coumarin, linalool, beta-caryophyllene, eugenol, cineole, benzyl benzoate and safrole, or even at least one compound selected from trans-2 methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate, coumarin, linalool and beta-caryophyllene, or even a composition according to the invention, as an antibacterial active agent.
  • transcinnamaldehyde in particular trans-cinnamaldehyde and at least one compound chosen from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate, coumarin, linalool, beta-caryophyllene, eugeno
  • This use can be in vivo or ex vivo.
  • the subject of the invention is also the use of trans-cinnamaldehyde, in particular of trans-cinnamaldehyde and of at least one compound chosen from trans-2-methoxycinnamaldehyde and cinnamyl acetate.
  • trans-cinnamaldehyde in particular of trans-cinnamaldehyde and of at least one compound chosen from trans-2-methoxycinnamaldehyde and cinnamyl acetate.
  • coumarin, linalool, beta-caryophyllene, eugenol, cineole, benzyl benzoate and safrole or even at least one compound selected from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate, coumarin, linalool and beta-caryophyllene, or even a composition according to the invention, for the preparation of an antibacterial active agent.
  • the antibacterial active agent comprises, or even consists of, at least two, especially at least three or even at least four, and even more particularly at least five of the above-mentioned compounds.
  • the antibacterial active agent corresponds to the antibacterial composition, in particular to one or the other specific embodiment described above.
  • the subject of the invention is also the use of transcinnamaldehyde, in particular of cinnamaldehyde and of at least one compound chosen from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate and coumarin.
  • linalool, beta-caryophyllene, eugenol, cineole, benzyl benzoate and safrole or even at least one compound selected from trans-2-methoxycinnamaldehyde, cinnamyl acetate, coumarin, linalool and beta-caryophyllene, or even a composition according to the invention, for the preparation of a medicament for the treatment or prophylaxis of a nosocomial disease caused by an antibacterial-resistant bacterium in an animal, in particular a mammal, and in especially in a human being.
  • the subject of the invention is a method for preparing a body surface, in particular of the skin, of a mucosa, or of a surface, for example an end, of a device, such as a catheter, comprising at least one step of covering this surface with a composition according to the invention.
  • this method is not performed on the body surface of an animal and in particular a human being.
  • This method may make it possible to limit the risks of bacterial infections, and in particular nosocomial infections.
  • a composition may allow, in the case where the cutaneous barrier is broken to limit, or even prevent, that bacteria, particularly resistant, do not come to infect the body.
  • the solubilization uses surfactants (Tween 20, Tween 80) and solubilization adjuvants (propylene glycol, glycerol, mannitol, ethanol, modified starch).
  • surfactants Teween 20, Tween 80
  • solubilization adjuvants propylene glycol, glycerol, mannitol, ethanol, modified starch.
  • ethanol seems inappropriate (antibacterial, highly volatile).
  • Preliminary tests with a mixture of Tween 80 and 20% propylene glycol gave sufficient solubilizations for most oils (10 g of essential oil, 29 g of Tween 80, 61 g of 20 mol% propylene glycol).
  • surfactant and the solubilization adjuvant in the proportions indicated to check the absence of antibacterial activity. A strain of E. coli was inhibited by this mixture and we therefore had to reduce the concentration of propylene glycol to 10 mol%, at this concentration no strain is inhibited.
  • the final preparation comprises: 1.0 ml of essential oil, 3.4 ml of Tween 80 and 5.6 ml of 10% molar propylene glycol aqueous solution.
  • Example 2 bacterial strains
  • strains tested are isolated from various human samples (blood, urine, pulmonary aspirations, etc.). They were isolated from uninfected patients at the time of admission to the hospital and in which an infection occurred after at least 48 hours of hospitalization.
  • the strains studied in the present example are as follows:
  • E. coli strains strains 8154, 8155, 8156 and 8157 (Table 3), and 9003 (Table 6)
  • Sensitive S
  • Resistant R
  • Intermediate I
  • Categorized strains S are those for which the probability of therapeutic success is high in the case of a systemic treatment with the recommended dosage in the summary of product characteristics (RCP), written by the French Agency for Sanitary Safety Health Products (AFSSAPS).
  • RCP product characteristics
  • AFSSAPS French Agency for Sanitary Safety Health Products
  • Categorized R strains are those for which there is a high probability of treatment failure regardless of the type of treatment and the dose of antibiotic used.
  • Categorized strains I are those for which the therapeutic success is unpredictable. These strains form a heterogeneous set for which the results obtained in vitro are not predictive of a therapeutic success. Indeed, these strains:
  • - may have a resistance mechanism whose expression is not sufficient to justify a classification in category R, but weak enough to hope for an effect therapeutic under certain conditions (high local concentrations or increased dosages);
  • the intermediate category is also a buffer zone that takes into account technical and biological uncertainties.
  • the sensitivity of strains to antibiotics was determined by a diffusion technique according to the 2008 recommendations of the CA-SFM (Committee of the antibiogram of the French microbiology society).
  • critical concentrations are defined: the low critical concentration c and the high critical concentration C, to which critical diameters D, and d respectively correspond.
  • McFarland 0.5 is then diluted 1/100. Petri dishes are inoculated by swabbing. The reading is performed after 24h incubation at 37 ° C.
  • the raw results are then interpreted according to the CA interpretative reading rules.
  • any strain of staphylococcus resistant to methicillin is resistant to all ⁇ -lactams (betalactamines), likewise in case of resistance to gentamicin, staphylococcus aureus is necessarily resistant to Kanamycin (and amikacin) and tobramycin.
  • Table 1 Quality control For the strain of the quality control, the diameters are in conformity.
  • strain 8128 is multi-resistant. It is also resistant to penicillins and quinolones.
  • strain 8129 is a hyperproducer of chromosomal cephalosporinase. It is also resistant to penicillins and quinolones.
  • the strain 8132 is multi-resistant, including porin D2 defect.
  • strain 8134 is resistant to quinolones, fluoroquinolones and aminoglycosides. E. coli strains (Table 3)
  • Strain 8154 is a strain of penicillinase
  • Strain 8155 is a non-resistant strain
  • Strain 8156 is a non-resistant strain
  • Strain 8157 is a penicillinase producing strain and resistant to fluoroquinolones.
  • Strain 8147 is a sensitive meticillin strain.
  • Strain 8239 is a resistant meticillin strain.
  • Strain 8240 is a resistant meticillin strain and a resistant fluoroquinolone strain.
  • strains have natural resistance and resistance to aminosides (low level). They are also resistant to MLSb (resistance to erythromycin and clindamycin and pristinamycin sensitivity).
  • Ciprolloxacin R Ciprofloxacin
  • strain 9010 Acinetobacter baumanii, with ESBL type VEB-I, Table 7.
  • trans-cinnamaldehyde 1 ml trans-cinnamaldehyde 3.4 ml Tween 80
  • trans-cinnamaldehyde has antibacterial activity on both gram-positive and gram-positive bacteria. This effect is also observed on resistant strains. This effect is further observed for low volume concentrations. The uncertainty is ⁇ a dilution.
  • Example 4 Cinnamon essential oil
  • Example 3 is repeated but trans-cinnamaldehyde is replaced by a natural essential oil of cinnamon bark. Results: The results obtained with different strains are reported in the following Table 8:
  • Example 5 Cinnamon Bark Essential Oil
  • Example 3 is repeated but trans-cinnamaldehyde is replaced with a natural essential oil of cinnamon bark. Results: The results obtained with different strains are reported in Table 9 below:
  • Cinnamon Bark essential oil has antibacterial activity on both Gram-positive and Gram-positive bacteria. This effect is also observed on resistant strains. This effect is further observed for low volume concentrations. The uncertainty is ⁇ a dilution.
  • Example 3 is repeated but the trans-cinnamaldehyde is replaced by a mixture 1: 1 (volume), 1: 2 (volume) or 2: 1 (volume) of a natural essential oil of cinnamon and a natural essential oil of cinnamon bark.
  • a 1: 1 mixture of two oils this means that there is 1% of each oil and in the case of a 2: 1 mixture the first oil is present at 1.3% and the second at 0.7%.
  • Cinnamon Bark essential oil and Cinnamon essential oil has antibacterial activity on both Gram-positive and Gram-positive bacteria. This effect is also observed on resistant strains. This effect is also observed for low volume concentrations, even lower than those observed for each of the essential oils alone. The best results are obtained with the 1: 1 volume ratio. The uncertainty is ⁇ a dilution.
  • the inoculum is adjusted to approximately 10 8 CFU / ml, which corresponds to a turbidity comparable to the 0.5 standard in the McFarland range.
  • a tube containing 9 ml of a bacterial suspension at 10 7 CFU / ml in cysteine Ringer is then prepared, to which is added either 1 ml of distilled water (control) or 1 ml of the oil suspension. at 10% (ie a final concentration at 1% oil).
  • Counts are made by serial dilutions at one-tenth of the samples. 100 ⁇ l of each of the dilutions are spread on a Mueller Hinton agar. Counting is done on the Petri dish which contains between 15 and 150 colonies. The threshold for counting is therefore l50 CFU / ml.
  • the neutralizer used is the "Neutralizing broth for neutralizing and testing disinfectants and antiseptics" Dey and Engley marketed by Criterion whose formula is:
  • the powder obtained is dissolved in one liter of deionized water, then after heating and dissolving, the medium is sterilized by autoclaving at 121 ° C. for 15 minutes. The final pH is 7.6 ⁇ 0.2.
  • a neutralizing control is carried out as follows:
  • 100 ⁇ l of the initial inoculum are taken and placed in 900 ⁇ l of diluent. Then 100 .mu.l of each of the 6 subsequent tenth dilutions are deposited on a Mueller Hinton agar. After incubation of the Petri dishes for 48 h at 37 ° C, the colonies are counted on the agar as indicated previously.
  • bactericidal is obtained if one observes at least a fall of 3 logarithms of the starting inoculum.
  • a bactericidal curve linking the number of bacteria to the time of contact with the oil can be plotted; it allows to see if the kinetics of bactericide is intense and fast or not.
  • composition comprising a 1: 1 ratio of essential oil of cinnamon and cinnamon bark essential oil (as described in Example 6) shows bactericidal activity against strains 8132, 8154, 8152, 8155, ATCC 25922 (control), 9004 and 9001 specifically identified in the above examples.
  • composition also has a bactericidal activity on the following strains, characterized by the method described above:
  • Staphylococcus aureus 8148 strain resistant to methicillin and fluoroquino lones - Staphylococcus aureus 8237: wild strain.
  • the whole is homogenized in order to obtain a non-flowing gel having a viscosity (T48) of 798 cP at 25 ° C., moving CPE 52, at 250 rpm.
  • T48 viscosity
  • This gel may especially be used for the prevention of bacterial and / or fungal infections, for example in the case of the use of a catheter.
  • Said catheter may be covered by said gel or the surface having a skin gap or the mucosa may be damaged may be covered with said gel.
  • a gel makes it possible in particular to reduce the bacterial content of a topical form.
  • the test is performed on Balb / c mice for 10 to 12 weeks.
  • mice are infected by inipteritoneal injection of 4.10 7 Staphyococcus aureus, resistant to methicillin in the growth phase.
  • mice have a higher average weight in the Cinnamon Blend group of Ceylon - Cinnamon China, which tends to show that the mice treated with the HE mixture are better treated than those treated with Ceylon cinnamon. alone.
  • This example demonstrates that the efficacy in vivo corresponds to the efficacy in vitro.

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Abstract

La présente invention concerne une composition, notamment anti-bactérienne, comprenant du trans-cinnamaldéhyde, une composition pharmaceutique comprenant du trans-cinnamaldéhyde pour le traitement ou la prophylaxie, notamment d'une maladie nosocomiale, en particulier provoquée par une bactérie résistante aux antibactériens, l'utilisation de trans-cinnamaldéhyde en tant qu'agent anti-bactérien et un procédé de préparation d'une surface comprenant l'application d'une composition selon l'invention.

Description

COMPOSITION COMPRENANT AU MOINS DU TRANS- C INNAMALDEHYDE ET SON UTILISATION
DANS LE TRAITEMENT DES INFECTIONS BACTERIENNES PLUS PARTICULIEREMENT DANS LE
TRAITEMENT DES MALADIES NOSOCOMIALES
La présente invention concerne le domaine des antibactériens. Elle concerne plus précisément une composition, notamment antibactérienne ou pharmaceutique, notamment utilisée dans le cadre du traitement des infections bactériennes, tout particulièrement induites par des bactéries résistantes, en particulier en milieu hospitalier.
L'arrivée de la pénicilline, puis de la streptomycine vers les années 40 a ouvert l'ère des antibactériens. L'introduction de la pénicilline suivie de nombreux autres agents antimicrobiens, comme les aminosides, bêtalactamines, macro lides et quinolones, a représenté l'un des plus grands succès de la médecine moderne dans le traitement des infections bactériennes.
Cependant, le besoin de nouvelles molécules permettant de lutter contre les infections d'origine bactérienne est grandissant. En effet, notamment en santé humaine les infections nosocomiales constituent des infections graves qui affectent les patients hospitalisés. Elles s'avèrent particulièrement redoutables pour les patients dont le système immunitaire est fragilisé, par exemple suite à des traitements comme la corticothérapie ou la chimiothérapie, des interventions comme des transplantations ou des maladies affectant le système immunitaire telles le Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). La croissance de la fréquence et de la sévérité des infections nosocomiales coïncide avec l'émergence de bactéries résistantes aux antibactériens existants.
A titre d'exemples de bactéries à Gram positif présentant un phénomène de pharmacorésistance, on peut notamment citer les bactéries de genre Staphylococcus en particulier Staphylococcus aureus, et les bactéries de genre Enterococcus, en particulier Enterococcus faecalis. A titre d'exemples de bactéries à Gram négatif présentant un phénomène de pharmacorésistance, on peut notamment citer les bactéries de genre Escherichia, en particulier Escherichia coli, les bactéries de genre Pseudomonas, en particulier Pseudomonas aeruginosa, et les bactéries de genre Acinetobacter, en particulier Acinetobacter baumanii.
Un exemple préoccupant est celui de Staphylococcus aureus. En effet, plus de 95% des souches bactériennes Staphylococcus aureus sont résistantes à la pénicilline et plus de 60% sont également devenues résistantes à son dérivé, la méthicilline. Des souches présentant une sensibilité réduite à la vancomycine ont encore été caractérisées. Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, le taux de souches Staphylococcus aureus méthicilline-résistantes devenues résistantes à la mipirocine, un antibactérien inhibant la synthèse protéique, a progressé de 2,7% à 65% en l'espace de 3 ans. Ceci montre que l'action d'analogues d'antibactériens conventionnels peut être rapidement contrée par des mécanismes de résistances multiples élaborés par les bactéries.
Le phénomène de pharmaco -résistance est d'autant plus inquiétant qu'il n'est plus confiné au secteur hospitalier mais tend à se disséminer au sein de la communauté. On observe en effet une prévalence élevée des infections causées par Staphylococcus aureus chez les personnes âgées de 65 ans et plus. La proportion d'infections bactériennes, pneumonies, endocardites, infections bactériennes ostéoarticulaires ou urinaires développées par les personnes âgées et liées à Staphylococcus aureus, est tout particulièrement préoccupante.
Les bacilles à Gram négatif, notamment les entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa, sont naturellement résistants, le plus souvent à bas niveau, aux antibactériens hydrophobes et/ou de masse moléculaire élevée (pénicilline G, pénicilline M, macrolides, rifampicine, acide fusidique, novobiocine, vancomycine) car ces antibactériens ne peuvent traverser la membrane externe de la paroi.
L'apparition et la propagation de souches bactériennes résistantes à pratiquement tous les agents antimicrobiens disponibles actuellement deviennent un problème de santé majeur.
Il existe donc un besoin grandissant de caractériser et d'obtenir de nouvelles classes de molécules anti-bactériennes, plus particulièrement actives contre les bactéries à Gram positif et/ou les bactéries à Gram négatif, si possible actives à la fois contre les bactéries à Gram positif et les bactéries à Gram négatif.
Un des buts de l'invention est donc l'obtention d'agents antibactériens actifs contre un large spectre de bactéries, en particulier contre des souches résistantes. Selon une variante ces agents bactériens sont actifs sur des souches présentant des résistances non naturelles. Selon une autre variante, ces agents bactériens sont actifs sur des souches présentant des résistances naturelles.
La définition de résistance naturelle peut notamment être trouvée dans les pages 15, 16 et 17 du Communiqué 2006 (Edition de janvier 2006) du Comité de l'antibiogramme de la Société Française de Microbiologie.
En pathologie infectieuse, une bactérie est dite « résistante » lorsque la concentration d' antibactérien qu'elle est capable de supporter est notablement plus élevée que celle qu'il est possible d'obtenir in vivo à la suite d'un traitement. Un des buts de l'invention est également la détermination d'agents antibactériens présentant une forte activité, en particulier à faible dose, vis-à-vis de leurs cibles.
Parmi les autres buts de l'invention, on peut citer l'obtention d'agents antibactériens peu onéreux, faciles à préparer, présentant un spectre d'activité large, voire très large, présentant une activité antifongique, actifs même en présence d'agents interférents, ne déclenchant pas ou peu de résistances, en particulier de résistances croisées, et/ou qui soient bien tolérés dans et/ou sur l'organisme à traiter.
Les inventeurs ont découvert, de manière inattendue, que ces buts pouvaient être atteints, en tout ou partie, en utilisant une composition comprenant de l'aldéhyde trans- cinnamique, encore appelé trans-cinnamaldéhyde.
L'aldéhyde trans-cinnamique ou trans-cinnamaldéhyde (CAS 14371-10-9) répond à la formule chimique suivante :
Figure imgf000004_0001
II peut comprendre des quantités non négligeables, pouvant aller jusqu'à un rapport racémique, de son isomère l'aldéhyde cis-cinnamique.
Cependant, l'aldéhyde trans-cinnamique peut comprendre moins de 20 % en poids, notamment moins de 10 % en poids, en particulier moins de 5 % en poids, voire moins de 2 % en poids, tout particulièrement moins de 1 % en poids de cis-cinnamaldéhyde, voire être dépourvu de cis-cinnamaldéhyde. Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet une composition antibactérienne comprenant, voire consistant en, de l'aldéhyde trans-cinnamique.
Cette composition antibactérienne peut comprendre, voire consister en, du trans- cinnamaldéhyde, et au moins un composé choisi parmi le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, la coumarine, le linalol, le béta-caryophyllène, l'eugénol, le cinéole, le benzoate de benzyle et le safrole, voire au moins un composé choisi parmi le trans-2- méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, la coumarine, le linalol et le béta- caryophyllène.
Tout particulièrement, la composition antibactérienne comprend, voire consiste en, au moins deux, notamment au moins trois, voire au moins quatre, et encore plus particulièrement au moins cinq des composés énoncé ci-dessus. Selon un mode de réalisation particulier, la composition antibactérienne comprend, ou consiste en, au moins trois composants différents choisis chacun respectivement dans un des trois groupes suivants : trans-cinnamaldéhyde, - au moins un composé choisi parmi l'acétate de cinnamyl, le trans-2- méthoxycinnamaldéhyde, l'eugénol et la coumarine, notamment l'acétate de cinnamyle, et au moins un composé choisi parmi le benzoate de benzyle, le trans-2- méthoxycinnamaldéhyde, la coumarine, l'eugénol, le safrole, le béta- caryophyllène, le linalol et le cinéole, notamment le benzoate de benzyle, le safrole, le béta-caryophyllène, le linalol et le cinéole.
En particulier, cette composition antibactérienne comprend, voire consiste en, du trans-cinnamadéhyde, au moins un composé choisi parmi le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle et la coumarine, et au moins un composé choisi parmi le linalol, le cinéole, le safrole et le béta-caryophyllène.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la composition antibactérienne comprend au moins trois composants différents choisis chacun respectivement dans un des trois groupes suivants :
- trans-cinnamaldéhyde, - acétate de cinnamyle, et
- au moins un composé choisi parmi le linalol en une teneur allant de 0,25 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition, le benzoate de benzyle, le safrole, le béta- caryophyllène, et le cinéole.
Selon un premier mode de réalisation spécifique, la composition antibactérienne consiste en au moins trois composants différents choisis chacun respectivement dans un des trois groupes ci-dessus.
Selon encore autre mode de réalisation particulier, la composition antibactérienne comprend au moins trois composants différents choisis chacun respectivement dans un des trois groupes suivants : - trans-cinnamaldéhyde,
- trans-2-méthoxycinnamaldéhyde en une teneur allant de 1 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition, et - au moins un composé choisi parmi le benzoate de benzyle, le safrole, le béta-caryophyllène, le linalol, et le cinéole.
Selon un deuxième mode de réalisation spécifique, la composition antibactérienne consiste en au moins trois composants différents choisis chacun respectivement dans un des trois groupes ci-dessus.
Le trans-cinnamadéhyde est présent dans la composition en une teneur pouvant aller de 30 à 100 % en poids, notamment 40 à 90 % en poids, en particulier de 50 à 85 % en poids, voire de 55 à 80 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde peut être présent en une teneur allant de 0,5 à 15 % en poids, notamment de 1 à 10 % en poids, en particulier de 1,5 à 8 % en poids, voire de 2,5 à 7,5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
L'acétate de cinnamyle peut être présent en une teneur allant de 0,1 à 8 % en poids, notamment de 0,25 à 5 % en poids et en particulier de 0,5 à 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. La coumarine peut être présente en une teneur allant de 0,25 à 5 % en poids, notamment de 0,5 à 3,5 % en poids et en particulier de 0,75 à 2,25 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Cependant, dans un mode de réalisation particulier, la teneur en coumarine est inférieure à 1 % en poids, notamment inférieure à 0,5 % en poids, voire la composition est dépourvue de coumarine.
Le linalol peut être présent en une teneur allant de 0,1 à 8 % en poids, notamment de 0,25 à 5 % en poids et en particulier de 0,5 à 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Le cinéole peut être présent en une teneur allant de 0,1 à 8 % en poids, notamment de 0,25 à 5 % en poids et en particulier de 0,5 à 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Le safrole peut être présent en une teneur allant de 0,01 à 5 % en poids, notamment de 0,05 à 2 % en poids et en particulier de 0,1 à 1 % en poids par rapport au poids total de la composition. Cependant, dans un mode de réalisation particulier, la teneur en safrole est inférieure à
1 % en poids, notamment inférieure à 0,5 % en poids, voire la composition est dépourvue de safrole. Le béta-caryophyllène peut être présent en une teneur allant de 0,1 à 5 % en poids, notamment de 0,25 à 3 % en poids et en particulier de 0,5 à 2 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Cependant, dans un mode de réalisation particulier, la teneur en béta-caryophyllène est inférieure à 1 % en poids, notamment inférieure à 0,5 % en poids, voire la composition est dépourvue de béta-caryophyllène.
L'eugénol peut être présent en une teneur allant de 0,01 à 15 % en poids, notamment de 0,1 à 10 % en poids et en particulier de 0,2 à 7,5 % en poids par rapport au poids total de la composition. Cependant, dans un mode de réalisation particulier, la teneur en eugénol est inférieure à 1 % en poids, notamment inférieure à 0,5 % en poids, voire la composition est dépourvue d' eugénol.
Le benzoate de benzyle peut être présent en une teneur allant de 0,01 à 3 % en poids, notamment de 0,05 à 2 % en poids et en particulier de 0,1 à 1 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Cette composition antibactérienne peut éventuellement comprendre un ou plusieurs composants additionnels.
Avantageusement la composition est dépourvue de gaiacol. La composition antibactérienne peut comprendre, ou consister en : - 40 à 90 % en poids par rapport au poids total de la composition de trans-cinnamaldéhyde, 0,5 à 15 % en poids de trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, 0,1 à 8 % en poids d'acétate de cinnamyle,
- 0,1 à 8 % en poids de linalol,
- 0,25 à 5 % en poids de coumarine, et - 0,1 à 5 % en poids de béta-caryophyllène.
La composition selon l'invention peut comprendre au moins un type d'huile essentielle issue d'écorces et/ou des feuilles, notamment de tronc, de rameaux et/ou des rameaux entiers, de plantes du genre cinnamomum, en particulier de cannelier.
Selon un mode de réalisation particulier la composition antibactérienne comprend, voire consiste en, une huile essentielle de cannelle de chine et/ou une huile essentielle d'écorce de cannelle.
Dans le cadre de la présente invention, l'expression « huile essentielle » désigne aussi bien : - l'huile essentielle naturelle, c'est-à-dire celle obtenue par extraction (le plus souvent par distillation) ; que
- l'huile essentielle purifiée dans laquelle certains composés naturellement présents sont enlevé, une telle huile purifié peut notamment être une huile rectifiée, c'est-à- dire celle obtenue par extraction (le plus souvent par distillation) puis par une étape supplémentaire (le plus souvent une distillation secondaire) destinée à enlever certains composés naturellement présents (par exemple la coumarine) ; que
- l'huile essentielle synthétique, obtenue par synthèse chimique, qui pourra contenir tout ou partie seulement des composés naturellement présents. La cannelle de chine est également appelée cannelier, son nom latin est Cinnamomi cassiae aetheroleum. D'après la pharmacopée européenne, l'huile essentielle de cannelle de chine est obtenue par entraînement à la vapeur d'eau des feuilles et jeunes rameaux de Cinnamomum cassia Blume (C. aromaticum Nées). Ces composants principaux sont les suivants (pourcentages exprimés en poids par rapport au poids total de l'huile essentielle) : - aldéhyde trans-cinnamique : 70 à 90 %
- acétate de cinnamyle : 1 à 6 %
- eugénol : < 0,5 %
- trans-2-méthoxycinnaamaldéhyde : 3 à 15 %
- coumarine : 1,5 à 4 %. L'écorce de cannelle est également appelée cannelle dite de Ceylan, son nom latin est
Cinnamomi zeylanicii corticis aetheroleum. D'après la pharmacopée européenne, l'huile essentielle de cannelle de Ceylan est obtenue par entraînement à la vapeur d'eau de l'écorce de jeunes tiges de Cinnamomum zeylanicum Nées. Ces composants principaux sont les suivants (pourcentages exprimés en poids par rapport au poids total de l'huile essentielle) : - aldéhyde trans-cinnamique : 55 à 75 %
- eugénol : < 7,5 %
- trans-2-méthoxycinnamaldéhyde : 0,1 à 1 %
- coumarine : < 0,5 %
- cinéole : < 3,0 % - linalol : 1 à 6 %
- β-caryophyllène : 1 à 4 %
- Safrole : < 0,5 %
- Benzoate de benzyle : < 1 %. Les huiles essentielles sont utilisées en médecine traditionnelle depuis plus de 3000 ans. Au travers de l'histoire, cet usage a évolué jusqu'à aboutir au début du 20eme siècle à la naissance d'une branche de la phytothérapie allopathique, l'aromathérapie.
Il s'agit d'une médecine traditionnelle et empirique qui utilise les huiles essentielles pour traiter un ensemble disparate de maladies. La pharmacognosie reconnaît d'ailleurs trois actions principales aux huiles essentielles et à leurs terpènes: anti- infectieux, antispasmodique et irritantes.
Parmi ces huiles essentielles, l'huile essentielle de cannelle de chine et l'huile essentielle d'écorce de cannelle sont décrites pour leurs nombreuses propriétés bénéfiques : positivante, anti- infectieuse, antibactérienne, tonique et stimulante générale et sexuelle, respiratoire et nerveuse, hyperémiante, anesthésiante, anticoagulante.
L'activité dite « antibactérienne » de ces huiles essentielles décrite jusqu'à ce jour est principalement une activité désinfectante, mise à profit dans la conservation de denrées alimentaires. Cette activité est donc centrée sur l'utilisation dans le domaine alimentaire (préservation des aliments) de ces huiles essentielles de cannelle, ou leur principal composant actif, l'aldéhyde trans-cinnamique. Les activités de ces huiles ont été déterminée par des méthodes en général peu fiable et peu reproductibles, pouvant conduire à des résultats imprécis, voire faux.
En particulier, aucune utilisation pharmaceutique antibactérienne avec un spectre d'activité notamment vis-à-vis de bactéries résistantes et/ou de bactéries anaérobies de compositions comprenant notamment de l'aldéhyde trans-cinnamique n'a été envisagée à ce jour.
Tout particulièrement la composition selon l'invention, notamment antibactérienne ou pharmaceutique, est dépourvue d'antibiotiques, en particulier d'antibiotiques classiques, notamment tels qu'énoncés dans le présent texte.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet une composition, notamment pharmaceutique, ou un médicament, en particulier un antibiotique, comprenant, notamment à titre d'actif antibactérien, de l'aldéhyde trans-cinnamique ou une composition antibactérienne telle que définie ci-dessus, pour le traitement ou la prophylaxie d'une maladie, notamment de ville ou nosocomiale, en particulier provoquée par une bactérie, tout particulièrement résistante aux antibactériens, en particulier ceux utilisés classiquement, par exemple chez un animal, notamment chez un mammifère, et en particulier chez un être humain. Tout particulièrement, ladite composition, notamment pharmaceutique, ou médicament est destinée au traitement ou à la prévention d'infections bactériennes provoquées par des bactéries anaérobies.
L'actif antibactérien peut correspondre à la composition antibactérienne telle que définie ci-dessus et donc notamment comprendre, ou consister en, au moins trois composants différents choisis chacun dans un des groupes suivants : trans-cinnamaldéhyde, au moins un composé choisi parmi l'acétate de cinnamyl, le trans-2- méthoxycinnamaldéhyde, l'eugénol et la coumarine, notamment l'acétate de cinnamyle, et au moins un composé choisi parmi le benzoate de benzyle, le trans-2- méthoxycinnamaldéhyde, la coumarine, l'eugénol, le safrole, le béta- caryophyllène, le linalol et le cinéole, notamment le benzoate de benzyle, le safrole, le béta-caryophyllène, le linalol et le cinéole. L'actif antibactérien peut encore comprendre, voire consister en, du cinnamaldéhyde et au moins un composé choisi parmi le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, la coumarine, le linalol, le béta-caryophyllène, l'eugénol, le cinéole, le benzoate de benzyle et le safrole, voire au moins un composé choisi parmi le trans-2- méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, la coumarine, le linalol et le béta- caryophyllène.
Tout particulièrement, l'actif comprend, voire consiste en, au moins deux, notamment au moins trois, voire au moins quatre, et encore plus particulièrement au moins cinq des composés énoncé ci-dessus.
Tout particulièrement, l'actif antibactérien comprend, voire consiste en, du trans- cinnamaldéhyde, au moins un composé choisi parmi le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, et la coumarine, et au moins un composé choisi parmi le linalol et le béta-caryophyllène.
Tout particulièrement, l'actif antibactérien comprend, voire consiste en, le premier ou le deuxième mode de réalisation spécifique de la composition. L'actif antibactérien peut encore comprendre ou consister en une huile essentielle de cannelle de chine, une huile essentielle d'écorce de cannelle ou un mélange de ces huiles essentielles. Enfin, les compositions selon l'invention dites « synthétiques » ou « purifiées », c'est- à-dire comprenant un nombre de composants limités peuvent également présenter une activité améliorée, des toxicités et/ou des effets indésirables diminués.
Par ailleurs, les compositions selon l'invention peuvent présenter une activité bactéricide en présence de substance(s) interférente(s), par exemple d'albumine bovine et/ou d'érythrocytes de mouton.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet l'utilisation de l'actif antibactérien ou de la composition antibactérienne pour la préparation d'un médicament.
Par « bactérie résistante », notamment aux antibactériens on entend, au sens de la présente invention, une bactérie résistante à au moins un, notamment au moins deux, en particulier au moins trois, voire au moins quatre, antibiotique et/ou antibactérien, ou famille d'antibiotique et/ou d'antibactérien, classiquement utilisé. L'antibiotique et/ou l' antibactérien peut être choisi parmi les composés faisant partie des grandes familles listées ci-dessous.
Par « bactérie multi-résistante » on entend, au sens de la présente invention une bactérie résistante à plusieurs antibiotique(s) et/ou antibactérien(s), en particulier pour lesquels l'espèce devrait être sensible, ou a priori sensible, tout particulièrement une bactérie présente au moins deux résistances non naturelles.
Selon la présente invention on entend par « antibiotique » une substance antibactérienne permettant d'aider un organisme à lutter contre une infection bactérienne. Par « actif antibactérien », on entend selon la présente invention, toute molécule présentant des propriétés bactériostatiques ou bactéricides notamment in vitro, par exemple dans une composition, notamment pharmaceutique, alimentaire ou cosmétique, pour la désinfection d'espaces industriels ou d'élevages, ou in vivo, en particulier chez l'animal, et plus particulièrement chez l'homme, et/ou des propriétés fongicides, tout particulièrement vis- à-vis des levures.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention en tant qu'agent anti-bactérien ou agent de conservation, en particulier dans une composition cosmétique, pharmaceutique et/ou alimentaire. Les teneurs en agent antibactérien et/ou de conservation peuvent être du même ordre, voire identiques à celles énoncées ci-dessous.
Une substance est bactériostatique lorsqu'elle suspend ou diminue la multiplication des germes. Expérimentalement, on mesure la concentration minimale inhibitrice (CMI), qui est la plus faible concentration de substance à laquelle on n'observe plus de croissance bactérienne après 18 à 24h de contact dans des conditions favorables à la croissance bactérienne.
Une substance est bactéricide lorsqu'elle détruit définitivement la vitalité d'une bactérie. Expérimentalement, on mesure la chute logarithmique de la population microbienne. La bactéricidie se définit comme une chute de 3 Log de population bactérienne. La
« bactéricidie » au sens de la présente invention peut également être définie comme dans l'exemple 7.
Selon une variante avantageuse de l'invention, l'actif antibactérien et/ou la composition, notamment pharmaceutique et/ou antibactérienne, est bactéricide. Les antibiotiques, qui sont des antibactériens, connus et classiquement utilisés à ce jour appartiennent notamment aux grandes familles suivantes :
- aminosides,
- bêtalactamines, comme les bêtalactamines céphalosporines, les bêtalactamines pénicillines, et les autres bêtalactamines (carbapénèmes, monobactame), - cyclines (doxycycline, limécycline, métacycline, minocycline, tétracycline, oxtétracycline, tigécycline),
- glycopeptides (téicoplanine, vancomycine) et polypeptides,
- macro lides et macrolides apparentés (lincosamides, ketolides, synergistines),
- quinolones dont fluoroquinolones, - peptides antibactériens, notamment la gramicidine,
- phages, et
- autres (acide fusidique, noxytioline, daptomycine, fosfomycine, oxazolidinone, phénicolés, polymyxines, rifampicine, ...).
De plus en plus de bactéries deviennent résistantes à l'une ou plusieurs de ces classes d'antibactériens, notamment d'antibiotiques.
Les principaux agents antibactériens utilisés à ce jour sont plus actifs, voire sont spécifiques, vis-à-vis soit des bactéries à gram négatif soit des bactéries à gram positif. En particulier, les principaux agents antibactériens utilisés à ce jour sont plus actifs, voire sont spécifiques aux bactéries à gram positif. Il existe donc un besoin d'agents antibactériens capables d'arrêter le développement ou de détruire la vitalité des bactéries à gram négatif, et avantageusement également des bactéries à gram positif.
Or, de manière surprenante et très avantageuse, les compositions selon l'invention présentent des activités antibactériennes tant sur les bactéries à gram positif que sur les bactéries à gram négatif. Les compositions selon l'invention peuvent être efficaces sur de telles bactéries non résistantes et/ou résistantes, voire multi-résistantes.
En particulier, il a été constaté que les compositions selon l'invention sont actives vis- à-vis des bactéries résistantes à gram négatif du genre : - Pseudomonas, et plus particulièrement P. aeruginosa ;
Acinetobacter, et plus particulièrement A. baumanii ; Escherichia, et plus particulièrement E. coli ; Enterobacter, et plus particulièrement E. aerogenes.
Mais il a également été constaté que l'aldéhyde trans-cinnamique et les compositions selon l'invention peuvent être actif vis-à-vis des bactéries résistantes à gram positif, en particulier celles du genre :
Staphylococcus et plus particulièrement S. aureus et/ou Enter ococcus, et plus particulièrement E.faecalis.
Les compositions selon l'invention peuvent être actives vis-à-vis de bactéries anaérobies, en particulier celles du genre :
Bacteroides, en particulier B.fragilis et B. thetaiotaomicron, Eggerthella, en particulier E. lenta,
Peptostroptococcus, en particulier P. micros, P. spp, et P. anaerobius, Clostridium, en particulier C. perfringens et C. difficile. - Micromonas
Dans une première variante de l'invention, la bactérie est du genre Pseudomonas. Cette bactérie peut être résistante. Elle se caractérise par l'observation d'au moins une résistance suivante :
" résistance aux fluoroquinolones ; " résistance aux céphalosporines, en particulier de lere, 2eme ou 3eme génération ;
" production d'une pénicillinase, c'est-à-dire résistance aux bêtalactamines pénicillines, notamment en cas d'hyperproduction de céphalosporinase chromosomique ;
" production d'une bétalactamase à spectre élargi (BLSE) ; " production d'une carbapénèmase , notamment de type VIM-2 ;
" défaut de porine, en particulier de la porine D2, ce qui peut entraîner une résistance aux bêtalactamines autres que pénicillines et céphalosporines ; " résistance aux aminosides. Dans une deuxième variante de l'invention, la bactérie est du genre Acinetobacter. Cette bactérie peut être résistante. Elle peut se caractériser par l'observation d'au moins une résistance suivante :
" multirésistance ; " bétalactamase à spectre étendu vietnamienne (Vietnamese expanded Spectrum betalactamase VEB-I).
Dans une troisième variante de l'invention, la bactérie est du genre Escherichia. Cette bactérie peut être résistante. Elle peut se caractériser par l'observation d'au moins une résistance suivante : " résistance aux fluoroquinolones et aux quinolones ;
" résistance aux céphalosporines, en particulier de lere, 2eme ou 3eme génération ; " production d'une bétalactamase à spectre élargi (BLSE) ; " production d'une pénicillinase.
Dans une quatrième variante de l'invention, la bactérie est du genre Staphyloccocus . Cette bactérie peut être résistante. Elle peut se caractériser par l'observation d'au moins une résistance suivante :
" résistance à la méticilline ;
" résistance aux aminosides ; notamment résistance tobramycine/kanamycine : phénotype KT ; " résistance aux fluoroquinolones.
Dans une cinquième variante de l'invention, la bactérie est du genre Enteroccocus . Cette bactérie peut être résistante. Elle peut se caractériser par l'observation d'au moins une résistance suivante :
" résistance aux aminosides ; " résistance aux macrolides et macrolides apparentés.
Dans une sixième variante de l'invention, la bactérie est du genre Enterobacter. Cette bactérie peut être résistante. Elle peut se caractériser par l'observation d'au moins une résistance de production d'une bétalactamase à spectre élargi (BLSE).
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique, ou un médicament, comprenant, ou consistant en, une composition antibactérienne selon l'invention, notamment à titre d'actif antibactérien.
Cette composition pharmaceutique, ou ce médicament, peut être destinée au traitement ou à la prévention des infections bactériennes, en particulier provoquée par une bactérie résistante aux antibactériens, par exemple chez un animal, notamment chez un mammifère, et en particulier chez l'homme.
Tout particulièrement, elle est destinée au traitement ou à la prévention d'infections bactériennes provoquées par des bactéries anaérobies La composition, notamment pharmaceutique, ou le médicament peut être destinée au traitement ou à la prophylaxie de maladies, notamment nosocomiales, liées à des infections fongiques, notamment par des levures, et/ou bactériennes, notamment par des bactéries résistantes, voire multi-résistantes.
Ces maladies peuvent être choisies dans le groupe constitué par les infections de l'appareil urinaire, les infections du système respiratoire, les infections de l'appareil digestif, les infections du système nerveux central, les infections de la peau et des tissus mous, les infections des os, articulations et muscles, les infections du système vasculaire, le choc septique, le pied diabétique, et les escarres.
Ces bactéries résistantes se rencontrent de plus en plus fréquemment, en particulier en milieu hospitalier, et sont à l'origine de nombreux syndromes nosocomiaux. Lutter contre ces bactéries et/ou ces levures, permet donc de prévenir ou traiter de nombreux syndromes nosocomiaux.
Selon une variante avantageuse de l'invention, la composition selon l'invention est destinée au traitement ou à la prophylaxie de maladies nosocomiales, notamment via des levures et/ou des bactéries, notamment par des bactéries résistantes, voire multi-résistantes.
Lesdites maladies peuvent être choisies dans le groupe constitué par les infections de l'appareil urinaire, les infections du système respiratoire, les infections de l'appareil digestif, les infections du système nerveux central, les infections de la peau et des tissus mous, les infections des os, articulations et muscles, les infections du système vasculaire, le choc septique, le pied diabétique, et les escarres.
Par « infection nosocomiale » on entend au sens de la présente invention toute infection microbienne, virale et/ou fongique contractée en milieu hospitalier, notamment avec une apparition des symptômes au moins 24h, voire au moins 48h, après l'admission du patient. La présente invention porte également sur le traitement et la prévention des syndromes rencontrés dans le cadre des étiologies suivantes :
- infections sans passage des barrières épithéliales, telles que les infections par inhalation ou par ingestion ; - infections avec passage des barrières épithéliales, telles que les infections par piqûres, coupures, blessures, transplantation, transfusion ;
- infections liées à l'utilisation d'un dispositif médical invasif (prothèse, stent) ;
- infections opératoires, péri opératoires, postopératoires ; - infections consécutives de brûlures.
La composition selon l'invention peut également être destinée au traitement et/ou à la prévention du portage de bactéries, en particulier de staphylocoques dorés, dans les différentes flores du patient, notamment flore cutanée, flore buccale et flore nasopharyngée.
Les maladies induites par la prolifération de bactéries, et plus particulièrement les maladies nosocomiales, se rencontrent plus souvent chez des personnes dites sensibles. La composition selon l'invention est donc toute particulièrement destinée au traitement et/ou à la prophylaxie des maladies nosocomiales du/chez une personne immunodéprimée ou immunodéfîciente. Les personnes immunodéprimées ou immunodéficientes peuvent être les personnes âgées (plus de 65 ans), les nourrissons (moins de 12 mois), les enfants en bas âge (moins de 4 ans), les personnes suivant une corticothérapie et les personnes ayant bénéficié d'une transplantation et les personnes atteintes du SIDA.
Dans la composition pharmaceutique ou le médicament, il est possible d'utiliser, à titre d'actif antibactérien, soit l'aldéhyde trans-cinnamique lui-même, soit une composition contenant de l'aldéhyde trans-cinnamique en association avec au moins un composé choisi parmi le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, la coumarine, le linalol et le béta-caryophyllène, en particulier en association avec au moins un composé choisi parmi le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, et la coumarine, et au moins un composé choisi parmi le linalol et le béta-caryophyllène. L'actif antibactérien peut encore correspondre à la composition antibactérienne selon l'invention. Le trans-cinnamaldéhyde peut provenir de l'huile essentielle de cannelle de chine ou l'huile essentielle d'écorce de cannelle, et éventuellement d'une association de ces deux huiles essentielles.
La composition pharmaceutique peut comprendre, ou consister en, la composition antibactérienne. En particulier la composition pharmaceutique peut comprendre la composition antibactérienne à titre de principe actif et notamment antibactérien.
Ainsi, la composition selon l'invention, peut comprendre, voire consister en, une huile essentielle de cannelle de chine et/ou une huile essentielle d'écorce de cannelle, elles peuvent présenter un ratio massique allant de 9 :1 à 1 :9, notamment allant de 4 :1 à 1 :4, tout particulièrement allant de 2 :1 à 1 :2, voire un ratio de 1 :1.
Les résultats expérimentaux montrent, pour l'huile essentielle de cannelle de chine, une activité antibactérienne sur des souches résistantes Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Staphyllococcus aureus et d'entérocoques à des concentrations volumiques variant de 0,125 à 1 % (v/v). A plus faible concentration (0,06 %), on observe toujours une activité antibactérienne sur toutes les souches résistantes testées. A concentration encore plus faible (0,03 %), on observe toujours une activité antibactérienne sur une majorité des souches résistantes Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Staphyllococcus aureus, Enterococcus faecium, Acinetobacter aerogenes, Acinetobacter baumanii.
Les résultats expérimentaux montrent, pour l'huile essentielle d'écorce de cannelle, une activité antibactérienne sur des souches résistantes Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphyllococcus aureus, Acinetobacter aerogenes et d'entérocoques à des concentrations volumiques variant de 0,125 à 1 % (v/v). A plus faible concentration (0,06 %), on observe toujours une activité antibactérienne sur toutes les souches résistantes E. coli, Staphyllococcus aureus et d'entérocoques. A concentration encore plus faible (0,03 %), l'activité antibactérienne n'est observée que sur deux souches résistantes Staphyllococcus aureus.
On constate donc que ces deux huiles essentielles conduisent à l'obtention de très bons résultats sur des souches bactériennes résistantes, prélevées en milieu hospitalier ; les résultats les meilleurs étant obtenus avec l'huile essentielle de cannelle de chine.
Un effet de synergie, inattendu, a également été constaté en particulier pour l'association huile essentielle de cannelle de chine et huile essentielle d'écorce de cannelle. Lorsqu'on utilise une telle association (dans un ratio volumique 1 :1), l'activité antibactérienne est observée sur presque toutes les souches même à une concentration très faible de 0,06 % (v/v).
L'invention a donc également pour objet l'utilisation, en synergie, d'une huile essentielle de cannelle de chine associée à une huile essentielle d'écorce de cannelle. L'association peut comprendre les deux huiles essentielles à toute hauteur, le ratio massique 1 : 1 étant préféré. C'est la première fois qu'un tel effet de synergie entre ces deux huiles est observé.
L'invention s'étend donc à toute composition pharmaceutique comprenant à titre d'actif antibactérien une association d'huile essentielle de cannelle de chine et d'huile essentielle d'écorce de cannelle, de préférence dans un ratio volumique de 1 :1. La composition pharmaceutique, comprenant une association d'huile essentielle de cannelle de chine et d'huile essentielle d'écorce de cannelle, pourra être utilisée, dans le cadre de l'invention, en tant que médicament antibactérien : tant à l' encontre des bactéries non résistantes que des bactéries résistantes décrites auparavant. Lesdites bactéries peuvent être des bactéries à gram positif ou à gram négatif, en particulier des bactéries, résistantes ou non, à gram négatif du genre :
- Pseudomonas, et plus particulièrement Pseudomonas aeruginosa ;
- Acinetobacter, et plus particulièrement Acinetobacter baumanii ;
- Escherichia, et plus particulièrement Escherichia coli ; - Enterobacter, et plus particulièrement Enterobacter aerogenes ; ou des bactéries à gram positif, résistantes ou non, du genre :
- Staphylococcus et plus particulièrement Staphylococcus aureus ;
- Enter ococcus, et plus particulièrement Enterococcus faecalis.
La « synergie » évoquée dans le présent texte peut notamment être calculé de la manière suivante :
FICmdex = (CMW CMIA) + (CMIB/A / CMIB) Où
- FICmdex est l'index de concentration inhibitrice fractionnelle (« Fractionnai Inhibitory Concentration), - CMIA = CMI du composé A, en particulier de l'antibiotique A, seul,
- CMIB = CMI du composé B, en particulier de l'antibiotique B, seul,
- CMI A/B = CMI du composé A, en particulier de l'antibiotique A, dans le mélange A+B,
- CMIB/A= CMI du composé B, en particulier de l'antibiotique B, dans le mélange A+B,
Cette formule permet de déterminer si il y a un effet de synergie, d'addition, indifférent, ou d'antagonisme de la manière suivante, lorsque :
- FICindex est inférieur ou égal à 0,5 il y a un effet de synergie,
- FICindex est supérieur à 0,5 et inférieur ou égal à 1 il y un effet d'addition, - FICindex est supérieur à 1 et inférieur ou égal à 2 il y un effet indifférent, et
- FICindex est supérieur à 2 il y un effet antagoniste.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une composition dans laquelle la composition antibactérienne est diluée, cette composition diluée pouvant comprendre de 1 à 90 % en poids, notamment de 5 à 75 % en poids, en particulier de 10 à 50 % en poids, en particulier de 20 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition diluée de la composition antibactérienne.
Selon un mode de réalisation particulier la composition selon l'invention, antibactérienne ou pharmaceutique, ou le médicament présente une teneur en trans- cinnamaldéhyde allant de 0,1 à 6,5 % en poids, notamment de 0,2 à 5,5 % en poids, en particulier de 0,4 à 5 % en poids, voire de 0,5 à 4,5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Par ailleurs, la teneur en actif antibactérien, en particulier lorsque celui-ci correspond à la composition antibactérienne telle que définie selon l'un des modes de réalisations particuliers ci-dessus, et plus particulièrement à un des modes de réalisation spécifiques, peut aller de 0,05 à 7,5 % en poids, notamment de 0,1 à 6 % en poids, en particulier de 0,2 à 5 % en poids, voire de 0,5 à 5 % en poids, et tout particulièrement de 0,75 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention peut être destinée à être appliquée sur la peau et/ou les muqueuses, sur un dispositif destiné à entrer en contact avec la peau et/ou les muqueuses et/ou sur un dispositif destiné à rompre la barrière épithéliale.
Un des objet de la présente invention est encore un procédé de prévention ou de prophylaxie des infections bactériennes et/ou fongiques, notamment nosocomiale, comprenant une étape d'application d'une composition selon l'invention sur la surface cutanée et/ou la muqueuse dont l'épithélium est destiné à être rompu ou lésé, par exemple par un cathéter, notamment vasculaire ou urinaire, ou présentant une brèche permettant le passage de bactéries et/ou de levures.
La composition selon l'invention, et en particulier pharmaceutique, peut être formulée de toute manière appropriée pour son utilisation finale.
Elle peut en particulier être formulée sous une forme la rendant propre à une administration par voie locale, par voie orale (per os), par voie rectale, par voie pulmonaire, par intraveineuse, par voie sous-cutanée, par voie cutanée, par voie intramusculaire et/ou par voie intrapéritonéale. Elle peut à ce titre comprendre tout excipient approprié. La composition selon l'invention peut tout particulièrement être formulée sous une forme adaptée à ces administrations, et en particulier à une administration topique ou par injection. La composition selon l'invention peut notamment se présenter sous forme de liquide, d'émulsion, de crème, de gel. En général elle se présente sous toute forme permettant une application aisée sur la surface, par exemple la peau, la muqueuse, ou sur le dispositif traité.
Avantageusement, et en particulier pour les formes topiques et/ou à usage local, par exemple cutanée, elles peuvent se présenter sous une forme permettant à la composition de ne pas s'écouler trop facilement de manière à rester sur le support sur lequel elles sont appliquées.
Tout particulièrement dans le cas d'une utilisation préventive, la composition selon l'invention, en particulier pharmaceutique, peut se présenter sous une forme permettant une application topique, comme une crème, une pommade, une poudre, un gel ou une émulsion.
Avantageusement la composition présente un écoulement sur elle-même faible ou nul, notamment à 37°C, en particulier afin qu'elle reste en place à l'endroit souhaité.
La composition selon l'invention, en particulier pharmaceutique, peut tout particulièrement se présenter sous forme hydrophobe, c'est-à-dire dépourvue d'eau et/ou de solvant polaire.
La composition selon l'invention, en particulier lorsqu'elle se présente sous forme de gel, peut présenter une viscosité allant de 500 à 2 000, en particulier de 750 à 1 500 centipoise (cP). La viscosité peut être mesurée à 25°C avec un mobile CPE52 à 250 tr/mn.
La composition selon l'invention, en particulier pharmaceutique, notamment sous forme de pommade, de gel ou de crème, peut comprendre du polyéthylène glycol, notamment du macrogol 400, des triglycérides à chaînes moyennes et/ou de l'huile de soja, en particulier la composition comprend un seul de ces composés.
La composition selon l'invention, en particulier pharmaceutique, peut comprendre une teneur totale en ces composés allant de 70 à 99 %, notamment de 90 à 97 % en poids par rapport au poids total de la composition
Cette composition peut en outre comprendre de la silice colloïdale, notamment à une teneur allant de 2 à 20 % en poids, en particulier allant de 3 à 10 % en poids, voire d'environ 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention, en particulier pharmaceutique, peut également être une émulsion, en particulier cette émulsion comprend un gélifiant.
Le gélifiant peut être un polymère, notamment de polyvinyl pyrrolidone, en particulier de la povidone, par exemple de la povidone K30®. La teneur en gélifiant peut aller de 40 à 60 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut comprendre un tensioactif, par exemple de type polysorbate, polyglyceryl oléate ou glycérides d'acides capriques/caprylique. La teneur en tensioactif peut aller de 1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
L'émulsion peut comprendre de l'eau, notamment en une teneur allant de 40 à 60 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention, peut également être formulée dans le but de pouvoir être appliquée, en particulier dans un but de traitement de surface, sur des dispositifs médicaux, invasifs ou non, des dispositifs médicaux actifs implantables, comme des prothèses ou des stents, et des dispositifs implantables. Elle peut à ce titre comprendre tout excipient approprié.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition, notamment antibactérienne ou pharmaceutique comprend également un antiseptique à large spectre, comme de la chlorhexidine ou de l'iode, en particulier de la polyvidone iodée, par exemple la bétadine.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention a pour objet un pansement ou un patch comprenant une composition, notamment antibactérienne ou pharmaceutique. Un tel pansement ou patch est en particulier destiné à la prévention des maladies nosocomiales, en particulier dans le cas d'utilisation de cathéter.
En particulier ledit patch ou pansement est conditionné de manière stérile.
Selon un autre mode de réalisation, en particulier dans le cas d'un traitement préventif ou d'un traitement de surface, la composition, notamment antibactérienne ou pharmaceutique, est une crème, une émulsion, une pommade, une poudre ou un gel.
Selon encore un autre mode de réalisation, en particulier dans le cas d'un traitement curatif, la composition, notamment antibactérienne ou pharmaceutique, est formulé de manière à pouvoir être injectée, en particulier par intraveineuse, par voie sous-cutanée, par voie trans-cutanée, par voie intramusculaire et/ou par voie intrapéritonéale. La composition peut alors être sous forme d'une composition hydrophile ou hydrophobe.
Une composition hydrophile peut comprendre un gélifiant par exemple tel que défini ci-dessus, et/ou un tensioactif, notamment tel que défini ci-dessus.
Une composition hydrophobe peut comprendre du polyéthylène glycol, notamment du macrogol 400, des triglycérides à chaînes moyennes et/ou de l'huile de soja, éventuellement dilué dans de l'eau.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation de trans- cinnamaldéhyde, notamment de trans-cinnamaldéhyde et d'au moins un composé choisi parmi le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, la coumarine, le linalol, le béta- caryophyllène, l'eugénol, le cinéole, le benzoate de benzyle et le safrole, voire au moins un composé choisi parmi le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, la coumarine, le linalol et le béta-caryophyllène, voire d'une composition selon l'invention, en tant qu'actif antibactérien.
Cette utilisation peut être in vivo ou ex vivo.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet l'utilisation de trans-cinnamaldéhyde, notamment de trans-cinnamaldéhyde et d'au moins un composé choisi parmi le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, la coumarine, le linalol, le béta-caryophyllène, l'eugénol, le cinéole, le benzoate de benzyle et le safrole, voire au moins un composé choisi parmi le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, la coumarine, le linalol et le béta-caryophyllène, voire d'une composition selon l'invention, pour la préparation d'un actif antibactérien.
Tout particulièrement, l'actif antibactérien comprend, voire consiste en, au moins deux, notamment au moins trois, voire au moins quatre, et encore plus particulièrement au moins cinq des composés énoncé ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, l'actif antibactérien correspond à la composition antibactérienne, en particulier à l'un ou à l'autre mode de réalisation spécifique décrit ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, l'invention a également pour objet l'utilisation de trans- cinnamaldéhyde, notamment de cinnamaldéhyde et d'au moins un composé choisi parmi le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, la coumarine, le linalol, le béta- caryophyllène, l'eugénol, le cinéole, le benzoate de benzyle et le safrole, voire au moins un composé choisi parmi le trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, l'acétate de cinnamyle, la coumarine, le linalol et le béta-caryophyllène, voire d'une composition selon l'invention, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prophylaxie d'une maladie nosocomiale provoquée par une bactérie résistante aux antibactériens chez un animal, notamment un mammifère, et en particulier chez un être humain.
Selon un autre de ses aspects, l'invention à pour objet un procédé de préparation d'une surface corporelle, notamment de la peau, d'une muqueuse, ou d'une surface, par exemple une extrémité, d'un dispositif, comme un cathéter, comprenant au moins une étape consistant à recouvrir cette surface par une composition selon l'invention. Selon un mode de réalisation particulier, ce procédé n'est pas effectué sur la surface corporelle d'un animal et notamment d'un être humain.
Ce procédé peut permettre de limiter les risques d'infections bactériennes, et en particulier d'infections nosocomiales. Dans le cas où une composition est appliquée sur la peau, elle peut permettre, dans le cas où la barrière cutanée est rompue de limiter, voire d'empêcher, que des bactéries, en particulier résistantes, ne viennent infecter l'organisme.
Bien entendu, les différentes caractéristiques de l'invention sont susceptibles d'être combinées entre elles.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention et ne sont pas limitatifs.
Exemple 1 : protocole de test en gélose
Pour une bonne accessibilité des bactéries (multiplication uniquement en phase aqueuse) aux huiles essentielles, il est indispensable de trouver une méthode de solubilisation en phase aqueuse. Cette étape est négligée dans beaucoup de travaux qui utilisent directement la phase lipidique inaccessible aux bactéries (disque imbibé d'huile posé sur une gélose). De plus pour un usage topique des huiles cette phase de solubilisation est également indispensable et dans le but d'une application pratique, les surfactants et adjuvants de solubilisation sont choisis aussi pour leur bonne tolérance cutanée.
La solubilisation fait appel à des tensioactifs (Tween 20, Tween 80) et à des adjuvants de solubilisation (propylène glycol, glycérol, mannitol, éthanol, amidon modifié). Cependant, l'utilisation d'éthanol nous semble inappropriée (antibactérien, hautement volatil). Les essais préliminaires avec un mélange de Tween 80 et propylène glycol à 20 % ont donné des solubilisations suffisantes pour la plupart des huiles (10 g d'huile essentielle, 29 g de Tween 80, 61 g de propylène glycol à 20 % molaire). Avant les premières analyses, nous avons testé le tensioactif et l'adjuvant de solubilisation dans les proportions indiquées pour vérifier l'absence d'activité antibactérienne. Une souche d'E. coli a été inhibée par ce mélange et nous avons donc dû réduire la concentration en propylène glycol à 10 % molaire, à cette concentration aucune souche n'est inhibée.
La préparation finale comprend : 1,0 ml d'huile essentielle, 3,4 ml de Tween 80 et 5,6 ml de solution aqueuse de propylène glycol à 10 % molaire. Exemple 2 : souches bactériennes
Les souches testées sont isolées de divers prélèvements humains (sang, urines, aspirations pulmonaires, etc.). Elles ont été isolées chez des patients non-infectés à l'entrée à l'hôpital et chez lesquels une infection est survenue après au moins 48h d'hospitalisation. Les souches étudiées dans le présent exemple sont les suivantes :
- E. coli ATCC 25922, pour le contrôle qualité (tableau 1),
- Souches de Pseudomonas aeruginosa : souches 8128, 8129, 8132, 8134 (tableau 2), et 9007 (présentées sous le tableau 6),
- Souches de E. coli : souches 8154, 8155, 8156 et 8157 (tableau 3), et 9003 (tableau 6)
- Souches de staphylocoques dorés (S. aureus) : souches 8147, 8239 et 8240 (tableau 4),
- Souches d'entérocoques : 8152 et 8153 (tableau 5),
- Souche Enterococcus faecium (9001) (tableau 6),
- Souche Enterobacter aerogenes (9004) (tableau 6), - Souche Acinetobacter baumanii (9010) (présentées sous le tableau 6).
Trois catégories cliniques ont été retenues pour l'interprétation des tests de sensibilité in vitro : Sensible (S), Résistant (R) et Intermédiaire (I).
• Les souches catégorisées S sont celles pour lesquelles la probabilité de succès thérapeutique est forte dans le cas d'un traitement par voie systémique avec la posologie recommandée dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP), rédigé par l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS).
• Les souches catégorisées R sont celles pour lesquelles il existe une forte probabilité d'échec thérapeutique quels que soient le type de traitement et la dose d'antibiotique utilisée. • Les souches catégorisées I sont celles pour lesquelles le succès thérapeutique est imprévisible. Ces souches forment un ensemble hétérogène pour lequel les résultats obtenus in vitro ne sont pas prédictifs d'un succès thérapeutique. En effet, ces souches :
- peuvent présenter un mécanisme de résistance dont l'expression in vitro est faible, avec pour conséquence leur classement dans la catégorie S. Cependant, in vivo, une partie de ces souches apparaît résistante au traitement ;
- peuvent présenter un mécanisme de résistance dont l'expression n'est pas suffisante pour justifier un classement dans la catégorie R, mais suffisamment faible pour espérer un effet thérapeutique dans certaines conditions (fortes concentrations locales ou posologies accrues) ;
La catégorie intermédiaire est aussi une zone tampon qui tient compte des incertitudes techniques et biologiques. Méthodologie
La sensibilité des souches aux antibiotiques a été déterminée par une technique de diffusion selon les recommandations 2008 du CA-SFM (Comité de l'antibiogramme de la société française de microbiologie).
Etablissement des valeurs critiques délimitant les catégories cliniques Les valeurs des concentrations et des diamètres critiques définies pour chaque antibiotique sont établies en tenant compte de plusieurs paramètres :
• la distribution des concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour des populations de souches définies et appartenant à chacune des espèces bactériennes impliquées en pathologie humaine ; « les concentrations humorales et tissulaires qui sont obtenues avec les posologies recommandées dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) ;
• la confrontation des résultats obtenus in vitro et des résultats obtenus in vivo (essais cliniques) ;
• la variabilité statistique des méthodes utilisées pour mesurer les CMI et les diamètres des zones d'inhibition.
Ainsi sont définies deux concentrations critiques : la concentration critique basse c et la concentration critique haute C auxquelles correspondent des diamètres critiques D, et d, respectivement.
Procédure et critères de catégorisation des souches Aux regards des concentrations et des diamètres critiques sont considérées comme :
• sensibles (S), les souches pour lesquelles la CMI de l'antibiotique testé est inférieure ou égale à la concentration critique basse (c), ce qui équivaut à un diamètre supérieur ou égal au diamètre critique D ;
• résistantes (R), les souches vis-à-vis desquelles la CMI de l'antibiotique testé est supérieure à la concentration critique haute C, correspondant à un diamètre inférieur au diamètre critique d ; • de sensibilité intermédiaire (I), les souches vis-à-vis desquelles la CMI de l'antibiotique testé et du diamètre correspondant sont compris entre les deux concentrations critiques et les deux diamètres critiques.
Les essais ont été réalisés sur un milieu Mueller Hinton. Un inoculum ajusté à l'échelle
McFarland 0,5 est ensuite dilué au 1/100. Les boîtes de Pétri sont ensemencées par écouvillonnage. La lecture est réalisée après 24h d'incubation à 37°C.
Les résultats bruts sont ensuite interprétés selon les règles de lecture interprétative du CA-
SFM. Deux exemples, toute souche de staphylocoque résistante à la méticilline est résistante à l'ensemble des β-lactamines (bétalactamines), de même en cas de résistance à la gentamicine, le staphylocoque doré est résistant obligatoirement à la Kanamycine (et amikacine) et à la tobramycine.
Le contrôle de qualité de la méthode de diffusion est réalisé à l'aide de la souche de E. coli
ATCC 25922.
Résultats de l'antibiogramme :
• Contrôle de qualité (tableau 1)
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Tableau 1 : contrôle de qualité Pour la souche du contrôle de qualité, les diamètres sont conformes.
Figure imgf000027_0002
Tableau 2 : souches 8128, 8129, 8132 et 8134 On constate que :
- la souche 8128 est multi-résistante. Elle est aussi résistante aux pénicillines et aux quinolones. - la souche 8129 est hyperproductrice de céphalosporinase chromosomique. Elle est aussi résistante aux pénicillines et aux quinolones.
- la souche 8132 est multi-résistante dont défaut de porine D2.
- la souche 8134 est résistante aux quinolones, aux fluoroquinolones et aux aminosides. Souches de E. coli (tableau 3)
Figure imgf000028_0001
Tableau 3: souches 8154, 8155, 8156 et 8157 On constate que :
La souche 8154 est une souche productrice de pénicillinase
La souche 8155 est une souche non résistante
La souche 8156 est une souche non résistante
La souche 8157 est une souche productrice de pénicillinase et résistante aux fluoroquinolones.
" Souches de staphylocoques dorés (S. aureus) (tableau 4) 8147 8239 8240
Antibiotiques Cat. Cat. Cat.
PENICILLINES
Amoxicilline 26 R 12 R 17 R
Amoxicilline+ acide clavulanique 25 R 27 R 25 R
CEPHALOSPORINES
Céfalotine 17 R 17 R 17 R
AMINOSIDES
Kanamycine 22 s 26 s 12 R
Gentamicine 26 s 28 s 27 S
Tobramycine 30 s 31 s O R
FLUOROQUINOLONES
Lévofloxacine 10 R 10 R o R
LINCOSAMIDES
Clindamycine 29 s 31 s 30 s
STREPTOGRAMINES
Pristinamycine 29 s 32 s 27 s
Tableau 4: souches 8147, 8239 et 8240
On constate que :
- La souche 8147 est une souche méticilline sensible.
- La souche 8239 est une souche méticilline résistante.
- La souche 8240 est une souche méticilline résistante et fluoroquinolone résistante.
" Souches d'entérocoques (tableau 5)
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Tableau 5 : Souches 8152 et 8153
Les deux souches présentent une résistance naturelle et une résistance aux aminosides (bas niveau). Elles sont en outre résistantes MLSb (résistance à érythromycine et clindamycine et sensibilité pristinamycine).
Souches sélectionnées pour leurs multirésistances (tableau 6)
9001 9003 9004 Enterobacter faecium E. CoIi Enterobacter aerogenes
Pen G ni Amox R Amox R
Ampi R Augmentin S Augmentin R
Kana HC R Ticar R Ticar R
GentaHC S Claventin R Claventin R
Strepto HC R Pipera-tazo S Pipera-tazo S
Tetra S Cefalotine R Cefalotine R
Erythro R Cefoxatime R Cefoxatime R
Clinda 2 R Cefepime R Cefepime R
Dalf-quinu I Ceftazidime R Ceftazidime R
Linezolide S Imipenem S Imipenem S
Levoflo R Eratpeneme S Eratpeneme S
Moxiflo R Gentamicine S Gentamicine S
Trim+Sulf R Tobramycine s Tobramycine R
Teico S Amikacine s Amikacine I
Vanco R Colimycine s Colimycine s
Furanes S Bactrim s Bactrim R
Chloram S Noroxine R Noroxine R
Ciprolloxacine R Ciprofloxacine R
Tableau 6 : Souches 9001, 9003 et 9004
Ont aussi été testées deux souches génétiquement définies : - la souche 9007, Pseudomonas aeruginosa à carbapénémase type VIM-2, tableau 7, et
- la souche 9010, Acinetobacter baumanii, à BLSE type VEB-I, tableau 7.
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Tableau 7 : Souche 9007 et 9010
Exemple 3 : Trans-cinnamaldéhyde
Matériels : • Souches bactériennes (celles décrites à l'exemple 2)
• Bouillon cœur cervelle (BH)
• Gélose Mueller Hinton (en tube incliné ou en tubes de 18 et 19 mL) (MHA)
• Diluant Ringer cystéiné
• Tubes Falcon pour dilution • Tubes stériles
• Trans-cinnamaldéhyde Protocole :
La veille, repiquer les souches dans un milieu BH et en gélose inclinée MHA. Préparer les tubes de milieu MHA de 19 ml et 18 ml. Préparer des tubes de 5 ml de propylène glycol à 10 % molaire pour les différentes dilutions.
Le jour même, réaliser la solubilisation du trans-cinnamaldéhyde : 1 ml de trans-cinnamaldéhyde 3,4 ml de Tween 80
5,6 ml de propylène glycol à 10% molaire. Préparer le mélange Tween 80 et propylène glycol à 10 % molaire à l'avance. Mettre 9 ml de ce mélange dans des tubes Falcon et ajouter 1 ml d'huile. Lorsque le trans-cinnamaldéhyde est solubilisé, réaliser les dilutions successives au Vi dans le propylène glycol à 10 % molaire.
Ajouter 1 ml des dilutions adéquates dans les tubes contenant 19 ml de milieu, bien homogénéiser et verser dans la boite de Pétri. Pour la première dilution (10% volumique de trans-cinnamaldéhyde), préparer un tube de 18 mL de MHA et 2 mL de trans- cinnamaldéhyde à 10% volumique pour augmenter la plus forte concentration à tester (1% volumique).
Préparation de l'inoculum :
Ajouter 10 ml de RC sur la gélose inclinée qui contient la souche puis reprendre 1 goutte de cette suspension et la distribuer dans un tube de 10 ml de RC, on obtient une suspension à 106 UFC/ ml. Mettre 1 ml de cette suspension dans la cupule du Steers. (les 33 souches sont ensemencées sur la même boite). Ensemencer chacune des boites et incuber 24 h à 37 0C. Des boites témoins (MHA seule) sont également faites pour vérifier la croissance de toutes les souches et qu'il n'y a pas de problème de contamination. Résultats : Les résultats obtenus avec différentes souches sont reportés dans le tableau 7 suivant :
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Tableau 8 : activité antibactérienne du trans-cinnamaldéhyde
On constate que le trans-cinnamaldéhyde présente une activité antibactérienne tant sur les bactéries à gram positif que sur les bactéries à gram positif. Cet effet est également observé sur des souches résistantes. Cet effet est en outre observé pour des concentrations volumiques faibles. L'incertitude est de ± une dilution.
Exemple 4 : Huile essentielle de cannelle de Chine L'exemple 3 est répété mais le trans-cinnamaldéhyde est remplacé par une huile essentielle naturelle d'écorce de cannelle. Résultats : Les résultats obtenus avec différentes souches sont reportés dans le tableau 8 suivant :
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
Tableau 9 : activité antibactérienne de l'huile essentielle de Cannelle de chine
On constate que l'huile essentielle de Cannelle de Chine présente une activité antibactérienne tant sur les bactéries à gram positif que sur les bactéries à gram positif. Cet effet est également observé sur des souches résistantes. Cet effet est en outre observé pour des concentrations volumiques faibles. L'incertitude est de ± une dilution.
Exemple 5 : Huile essentielle d'écorce de cannelle L'exemple 3 est répété mais le trans-cinnamaldéhyde est remplacé par une huile essentielle naturelle d'écorce de cannelle. Résultats : Les résultats obtenus avec différentes souches sont reportés dans le tableau 9 suivant :
Figure imgf000034_0002
Tableau 10 : activité antibactérienne de l'huile essentielle d'écorce de Cannelle
On constate que l'huile essentielle d'écorce de Cannelle présente une activité antibactérienne tant sur les bactéries à gram positif que sur les bactéries à gram positif. Cet effet est également observé sur des souches résistantes. Cet effet est en outre observé pour des concentrations volumiques faibles. L'incertitude est de ± une dilution.
Exemple 6 : Associations d'huile essentielle de cannelle de chine et d'huile essentielle d'écorce de cannelle
L'exemple 3 est répété mais le trans-cinnamaldéhyde est remplacé par un mélange 1 :1 (volumique), 1 :2 (volumique) ou 2 :1 (volumique) d'une huile essentielle naturelle de cannelle de chine et d'une huile essentielle naturelle d'écorce de cannelle. Dans le cas d'un mélange 1 :1 de deux huiles cela signifie qu'il y a 1% de chaque huile et dans le cas d'un mélange 2 :1 la première huile est présente à 1,3 % et la deuxième à 0,7%. Ces pourcentages sont des % en volume par rapport au volume total.
Résultats :
Les résultats obtenus avec différentes souches sont reportés dans les tableaux 10 à 12 suivants :
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Tableau 11 : activité antibactérienne de l'association huile essentielle d'écorce de Cannelle et huile essentielle de cannelle de chine (1 :1)
Figure imgf000036_0002
Tableau 12 : activité antibactérienne de l'association huile essentielle d'écorce de Cannelle et huile essentielle de cannelle de chine (2 :1)
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000037_0001
Tableau 13 : activité antibactérienne de l'association huile essentielle d'écorce de Cannelle et huile essentielle de cannelle de chine (1 :2)
On constate que l'association huile essentielle d'écorce de Cannelle et huile essentielle de cannelle de chine présente une activité antibactérienne tant sur les bactéries à gram positif que sur les bactéries à gram positif. Cet effet est également observé sur des souches résistantes. Cet effet est en outre observé pour des concentrations volumiques faibles, encore plus faibles que celles observées pour chacune des huiles essentielles seules. Les résultats les meilleurs sont obtenus avec le ratio volumique 1 :1. L'incertitude est de ± une dilution.
Exemple 7 : Bactéricidie
Préparation de la suspension d'huile essentielle On prépare un mélange contenant 3,4 ml de Tween 80 et 5,6 ml de propylène glycol et l'on ajoute dans ce mélange 1 ml d'huile (concentration finale 10%).
Préparation de l'inoculum et du mélange huile/bactéries
Après culture de 24 h en bouillon Mue lier Hinton, on ajuste l'inoculum à environ 108 UFC/ml ce qui correspond à une turbidité comparable à l'étalon 0,5 de la gamme de McFarland. Par dilution au dixième, on prépare ensuite un tube contenant 9 ml d'une suspension bactérienne à 107 UFC/ml dans du Ringer cystéiné auquel on ajoutera soit 1 ml d'eau distillée (témoin) soit 1 ml de la suspension d'huile à 10% (soit une concentration finale à 1% d'huile).
Dénombrement des bactéries
Les dénombrements sont faits par dilutions successives au dixième des échantillons. On étale 100 μl de chacune des dilutions sur une gélose Mueller Hinton. Le dénombrement s'effectue sur la boîte de Pétri qui contient entre 15 et 150 colonies. Le seuil de dénombrement est donc de l50 UFC/ml.
Pouvoir neutralisant du D/E Pour arrêter l'activité de l'huile après un temps de contact défini, on prélève 100 μl du mélange huile + bactérie que l'on dilue dans 900 μl de diluant neutralisant de façon à bloquer l'action antibactérienne de l'huile.
Le neutralisant utilisé est le « Neutralizing broth for neutralizing and testing disinfectants and antiseptics » de Dey et Engley commercialisé chez Criterion dont la formule est :
Glucose (10 g), lécithine (7 g), peptone de caséine (5 g), Tween 80 (5 g), thiosulfate de sodium (6 g), phosphate bipotassique (3,3 g), bisulfite de sodium (2,5 g), extrait de levure (2,5 g), thioglycollate de sodium (1 g), phosphate monopotassique (0,1 g) et pourpre de bromocrésol (20 mg). La poudre obtenue est dissoute dans un litre d'eau désionisée, puis après chauffage et dissolution, le milieu est stérilisé par passage à l'autoclave à 121°C pendant 15 minutes. Le pH final est de 7,6 ± 0,2.
Un témoin de neutralisant est réalisé ainsi :
Un mélange huile + neutralisant à partie égale est mis en contact de l'inoculum bactérien. Après incubation 48 h à 37°C, le dénombrement bactérien doit ne pas être inférieur à 50% du dénombrement témoin. Cela permet de démontrer l'absence d'activité antibactérienne du neutralisant et surtout le fait que le neutralisant bloque totalement l'action antibactérienne de l'huile évitant par là le phénomène de carry-over.
Détermination de l'inoculum de départ
On réalise un dénombrement à T0. On prélève 100 μl de l'inoculum de départ que l'on place dans 900 μl de diluant. Ensuite 100 μl de chacune des 6 dilutions au dixième ultérieures sont déposées sur une gélose Mueller Hinton. Après incubation des boîtes de Pétri pendant 48 h à 37°C, on compte les colonies sur la gélose comme indiqué précédemment.
Mesure de l'activité bactéricide des huiles essentielles
Après 15, 30, 45 et 60 minutes de contact huile + bactéries, on prélève 100 μl du mélange produit/bactéries que l'on place dans 900 μl de neutralisant puis on réalise 2 dilutions au dixième et centième en Ringer cystéiné. On étale ensuite 100 μl de chacune des dilutions sur une gélose Mueller Hinton. Les boîtes sont ensuite incubées 48 h et les survivants sont ainsi dénombrés.
Expression des résultats
Par définition la bactéricidie est obtenue si l'on observe au minimum une chute de 3 logarithmes de l'inoculum de départ. Une courbe de bactéricidie liant le nombre de bactéries au temps de contact avec l'huile peut être tracée ; elle permet de voir si la cinétique de bactéricidie est intense et rapide ou non.
Résultats :
La composition comprenant un ratio 1 :1 d'huile essentielle de cannelle de chine et d'huile essentielle d'écorce de cannelle (telle que décrite dans l'exemple 6) présente une bactéricidie vis-à-vis des souches 8132, 8154, 8152, 8155, ATCC 25922 (témoin), 9004 et 9001 identifiées plus précisément dans les exemples ci-dessus.
Cette composition comporte aussi une activité bactéricide sur les souches suivantes, caractérisées par la méthode décrite ci dessus :
Staphylococcus aureus 8148 : souche résistante à la méthicilline et aux Fluoroquino lones - Staphylococcus aureus 8237 : souche sauvage.
Exemple 8 : Gel antibactérien
1 ml d'un mélange 1 : 1 d'huile essentielle de cannelle de Chine et d'huile essentielle de cannelle de Ceylan est solubilisé dans 93 ml de Macrogol 400 (Lutreol 400). Puis de la silice colloïdale, 6 g est ajoutée.
L'ensemble est homogénéisé afin d'obtenir un gel non coulant présentant une viscosité (T48) de 798 cP à 25°C, mobile CPE 52, à 250 tr/mn.
Ce gel peut notamment être utilisé en prévention d'infections bactériennes et/ou fongiques, par exemple dans le cas de l'utilisation d'un cathéter.
Ledit cathéter peut être recouvert par ledit gel ou la surface présentant une brèche cutanée ou la muqueuse susceptible d'être lésée peut être recouverte dudit gel. Un tel gel permet notamment la diminution de la teneur en bactérie d'une forme topique.
Exemple 9 : traitement de souris infectées
Le test est effectué sur des souris Balb/c de 10 à 12 semaines.
8 souris sont infectées par injection inrapéritonéale de 4.107 Staphyococcus aureus, résistant à la méthicilline en phase de croissance.
Le lendemain, un traitement quotidien de lOOmg/kg/j (en une administration) est engagé avec les produits suivants :
Absence de traitement
HE de Cannelle de Ceylan
HE de cannelle de Ceylan + HE de cannelle de Chine (1 : 1)
Figure imgf000040_0001
Tableau 15 : Survie des souris après inoculation de MRSA
II est par ailleurs observé que les souris ont un poids moyen supérieur dans le groupe Mélange Cannelle de Ceylan - Cannelle Chine, ce qui tend à montrer que les souris traitées par le mélange d'HE soient mieux traitées que celles traitées par la cannelle de Ceylan seule. Cet exemple démontre que l'efficacité in vivo correspond à l'efficacité in vitro.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition antibactérienne comprenant au moins trois composants différents choisis chacun respectivement dans un des trois groupes suivants : - trans-cinnamaldéhyde, acétate de cinnamyle, et au moins un composé choisi parmi le linalol en une teneur allant de 0,25 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition, le benzoate de benzyle, le safrole, le béta-caryophyllène, et le cinéole.
2. Composition antibactérienne comprenant au moins trois composants différents choisis chacun respectivement dans un des trois groupes suivants :
- trans-cinnamaldéhyde,
- trans-2-méthoxycinnamaldéhyde en une teneur allant de 1 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition, et
- au moins un composé choisi parmi le benzoate de benzyle, le safrole, le béta- caryophyllène, le linalol, et le cinéole.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de 30 à 100 % en poids, notamment 40 à 90 % en poids, en particulier de 80 à 85 % en poids, voire de 62,5 à 82,5 % en poids de trans-cinnamaldéhyde par rapport au poids total de la composition.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisée en ce qu'elle comprend du trans-2-méthoxycinnamaldéhyde, en particulier en une teneur allant de 0,5 à 15 % en poids, notamment de 1 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend du trans-2-méthoxycinnamaldéhyde en une teneur allant de 1,5 à 8
% en poids par rapport au poids total de la composition.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'acétate de cinnamyle en une teneur allant de 0,1 à 8 % en poids, notamment de 0,25 à 5 % en poids, voire de 0,5 à 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend de la coumarine, en particulier en une teneur allant de 0,25 à 5 % en poids, notamment de 0,5 à 3,5 % en poids, voire de 0,75 à 2,25 % en poids par rapport au poids total de la composition.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend du linalol, en particulier en une teneur allant de 0,1 à 8 % en poids, notamment de 0,25 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend du linalol en une teneur allant de 0,5 à 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend du béta-caryophyllène, en particulier en une teneur allant de 0,1 à 5
% en poids, notamment de 0,25 à 3 % en poids, voire de 0,5 à 2 % en poids par rapport au poids total de la composition.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend du benzoate de benzyle en une teneur allant de 0,01 à 3 %, en poids par rapport au poids total de la composition.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend du cinéole en une teneur allant de 0,1 à 8 % en poids par rapport au poids total de la composition.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend du safrole en une teneur allant de 0,01 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'eugénol en une teneur allant de 0,01 à 15 % en poids par rapport au poids total de la composition.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend, voire en ce qu'elle consiste en, une huile essentielle de cannelle de chine et/ou une huile essentielle d'écorce de cannelle, en particulier en un ratio allant de 9 :1 à 1 :9, notamment allant de 4 :1 à 1 :4, tout particulièrement allant de 2 :1 à
1 :2, voire un ratio de 1 : 1.
16. Composition pharmaceutique ou médicament comprenant une composition telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, notamment à titre d'actif antibactérien.
17. Composition pharmaceutique ou médicament selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est destiné au traitement ou à la prévention des infections bactériennes, en particulier provoquée par une bactérie résistante aux antibactériens, par exemple chez un animal, notamment chez un mammifère, et en particulier chez l'homme.
18. Composition pharmaceutique ou médicament selon la revendication 16 ou 17, caractérisée en ce qu'elle est destiné au traitement ou à la prévention d'infections bactériennes provoquées par des bactéries anaérobies.
19. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisée en ce qu'elle est destiné au traitement d'une maladie nosocomiale, en particulier provoquée par une bactérie résistante aux antibactériens, par exemple chez un animal, notamment chez un mammifère, en particulier chez l'homme.
20. Composition pharmaceutique ou médicament selon l'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisée en ce qu'elle est destiné à la prévention ou à la prophylaxie d'une maladie nosocomiale, en particulier provoquée par une bactérie résistante aux antibactériens par exemple chez un animal, notamment chez un mammifère, en particulier chez l'homme.
21. Composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 20, caractérisée en ce que la bactérie est une bactérie résistante à gram négatif du genre Pseudomonas, notamment présentant au moins une des résistances choisies parmi la résistance aux fluoroquinolones, la résistance aux céphalosporines, la production d'une pénicillinase, production d'une bétalactamase à spectre élargi (BLSE), le défaut de porine, et la résistance aux aminosides, Acinetobacter, notamment présentant au moins une des résistances choisies parmi la multirésistance et la bétalactamase à spectre étendu vietnamienne, Escherichia, notamment présentant au moins une des résistances choisies parmi la résistance aux fluoroquinolones et aux quinolones, la résistance aux céphalosporines, la production d'une bétalactamase à spectre élargi et la production d'une pénicillinase et Enterobacter, notamment présentant au moins une résistance de production d'une bétalactamase à spectre élargi (BLSE).
22. Composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 20, caractérisée en ce que la bactérie est une bactérie résistante à gram positif du genre Staphylococcus, notamment présentant au moins une des résistances choisies parmi la résistance à la méticilline, la résistance à la kanamycine, la résistance aux aminosides, et la résistance aux fluoroquinolones, et Enterococcus, notamment présentant au moins une des résistances choisies parmi la résistance aux aminosides et la résistance aux macrolides et macrolides apparentés.
23. Composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 22, caractérisée en ce que la maladie nosocomiale est choisie dans le groupe constitué par les infections de l'appareil urinaire, les infections du système respiratoire, les infections de l'appareil digestif, les infections du système nerveux central, les infections de la peau et des tissus mous, les infections des os, articulations et muscles, les infections du système vasculaire, le choc septique, le pied diabétique, et les escarres.
24. Composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 23, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement ou à la prophylaxie du/chez une personne immunodéprimée ou immunodéfïciente, en particulier les personnes âgés, les nourrissons, les enfants en bas âge, les personnes suivant une corticothérapie, les personnes ayant bénéficié d'une transplantation et les personnes atteintes du SIDA.
25. Utilisation d'une composition telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 24, en tant qu'actif antibactérien et/ou en tant qu'agent de conservation.
26. Procédé de préparation d'une surface, notamment de la peau, d'une muqueuse, ou d'une surface, par exemple une extrémité, d'un dispositif, comme un cathéter, comprenant au moins une étape consistant à recouvrir cette surface par une composition telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 24.
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