CN103391774B - 包含反式-肉桂醛的药物组合物及其在治疗感染中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗微生物的，特别是抗细菌的，更特别是抗革兰氏阴性细菌的，和/或抗真菌的组合物，其包含作为活性混合物的反式‑肉桂醛和增效剂，并且涉及增效剂。特别地，该组合物旨在预防和/或治疗动物中的微生物感染。

Description

包含反式-肉桂醛的药物组合物及其在治疗感染中的用途
技术领域
本发明涉及抗微生物的，特别是抗细菌的，更特别是抗革兰氏阴性细菌的，和/或抗真菌的和/或抗病毒的组合物，其包含作为活性混合物的反式-肉桂醛和增效剂，并且涉及增效剂。特别地，该组合物旨在预防和/或治疗动物中的微生物感染。
背景技术
在40年代，青霉素接着是链霉素的到来开启了抗细菌的时代。抗细菌化合物如青霉素、氨基糖苷类、大环内酯类和喹诺酮类的发现已经成为用于治疗细菌感染的现代医药的最大成就之一。
然而，对于对抗细菌感染的新化合物或组合物有不断增长的需要。这些需要特别是因为越来越多的微生物正显示出对已知抗微生物化合物或组合物的各种耐药性。
以细菌为例，主要问题是发现新型有效的抗细菌组合物以预防或治疗细菌感染。例如，显示耐药性的革兰氏阳性细菌可以举出葡萄球菌属（Staphylococcus），特别是金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），肠球菌属（Enterococcus），特别是粪肠球菌（Enterococcus faecalis）和阴沟肠球菌（Enterococcus cloacae），以及丙酸杆菌属（Propionibacter），特别是痤疮丙酸杆菌（Propionibacter acnes），显示耐药性的革兰氏阴性细菌可以举出埃希氏杆菌属（Escherichia），特别是大肠杆菌（Escherichia coli），假单胞菌属（Pseudomonas），特别是铜绿假单胞菌（Pseudomonas Aeruginosa），和不动杆菌属（Acinetobacter），更特别是鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanii），沙雷氏菌属（Serratia），特别是粘质沙雷氏菌（Serratia marscescens），柠檬酸杆菌属（Citrobacter），特别是弗氏柠檬酸杆菌（Citrobacter freundii），克雷伯菌属（Klebsiella），特别是肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia），以及肠杆菌属（Enterobacter），更特别是产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）。
特别明显的例子是金黄色葡萄球菌，超过95%的金黄色葡萄球菌是青霉素耐受的，并且超过60%也对甲氧西林衍生物（MRSA）耐受。而且，一些菌株对万古霉素（VRSA）耐受。
根据WHO报道，在三年间甲氧西林耐受的金黄色葡萄球菌菌株（其成为莫匹罗星（mipiromicin）（抑制蛋白质合成的抗细菌剂）耐受）的比例从2.7%增加至65%。这显示经典抗细菌剂类似物的作用可以很快被细菌的多重耐药机制反击。
这种耐药性甚至更加引人注意，因为目前其不仅局限于医院还分散在外面。例如，由金黄色葡萄球菌引起的65岁以上人群的感染非常普遍。因此，在65岁以上人群中发展并且与金黄色葡萄球菌相关的微生物（特别是细菌）的感染（肺炎、心内膜炎、骨关节或泌尿系统感染）的比例特别引人注意。
革兰氏阴性细菌，特别是肠杆菌和铜绿假单胞菌，天然地对通常以低水平的，大多数是疏水的和/或高分子量的抗微生物剂（例如青霉素G、青霉素M、大环内酯类、利福平、梭链孢酸、新生霉素、万古霉素）耐受，因此这些抗微生物剂不能穿过细菌的外表膜壁。
微生物菌株对几乎所有或甚至是所有已知抗微生物剂耐受的出现和传播成为主要的健康问题。
明显地，对新型的抗微生物的，特别是抗真菌的和/或抗细菌的化合物，特别是抗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌的化合物有不断增长的需要。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供活性抗微生物剂，特别是抗真菌剂和/或抗细菌剂，更特别是具有广谱和/或对耐药微生物（甚至更特别是非天然耐药和/或天然耐药的微生物）有效的抗微生物剂，
“天然耐药性”可以如Communiqué 2006（2006年1月版）的第15、16和17页“Comitéde l'Antibiogramme de la Société Francaise de Microbiologie”中所定义。在传染病理中，当细菌可以承受比体内治疗可能达到的浓度高得多的浓度时，该细菌被称为“耐药的”。因此，本发明的另一个目的是获得对其靶标（特别是以低水平）显示高活性的抗微生物剂。
已知的抗微生物剂可能显现以下缺点：它们可能具有不充分的活性特别是在低水平和/或当干扰剂存在时，它们可能对一些或任何耐药的微生物活性不充分或根本无活性，特别是对耐药的细菌如耐药的金黄色葡萄球菌，例如MRSA，VRSA；耐药的肠杆菌，如NDM-1，或新德里金属β-内酰胺酶1（New Dehli Metallo-beta-lactamase type 1）；它们可能存在不良副作用，它们可能不能被生物体很好地耐受，它们的使用可能导致细菌具有耐药性，特别是交叉耐药性，它们可能很贵，和/或很难获得。
更特别地，肉桂香精油，特别是含有反式-肉桂醛的肉桂香精油，或者反式-肉桂醛本身为已知的有效的抗微生物剂，然而它们导致不良作用，如神经毒性（其高剂量情况下可以导致死亡）、肝毒性、皮肤刺激、皮肤致敏、光毒性和/或光过敏症。
因此，本发明旨在解决全部或部分这些问题的组合物。特别地，本发明旨在（特别是以低水平和/或当干扰剂存在时）显示高活性的抗微生物剂，其对一些或尽可能多的微生物，特别是耐药的微生物有活性，特别是对以下微生物有活性：
-细菌，例如耐药的细菌如耐药的金黄色葡萄球菌，例如MRSA，VRSA，耐药的肠杆菌，例如NDM-1；和至少一种如下所述的细菌；
-真菌，例如
○表皮的、真皮的和/或角质的附件真菌，特别是假丝酵母属（Candida）、毛癣菌属（Trichophyton）、马拉色氏霉菌属（Malassezia）、和小孢子菌属（Microsporum），
○全身性疾病，特别是非机会性疾病（non-opportunistic disease），更特别是归因于芽生菌属（Blastomyces）、球孢子菌属（Coccidioides）的非机会性疾病，和归因于曲霉属（Aspergillus）、白色念珠菌（Candida albicans）、和隐球菌属（Cryptococcus）的机会性疾病（opportunistic disease），
-病毒，如HIV；疱疹病毒，肝炎B和C病毒，和流感A和B病毒，特别是包膜病毒。
所述抗微生物剂呈现出尽可能少的副作用、很好的被生物体耐受；导致尽可能少或者根本不导致耐药性，特别是交叉耐药性；是可再生的；通过容易进行分析的方法（例如使用HPLC和/或GC）获得；廉价；和/或容易获得。
定义：
“抗微生物剂”是杀灭或抑制微生物（如细菌、真菌、或病毒）生长的物质。抗微生物药物或者杀灭微生物（杀微生物的）或抑制微生物生长（抑微生物的）。消毒剂和防腐剂是在非生命物体上或体外使用的抗微生物物质。
“抗细菌活性剂”是指显示抑细菌或杀细菌性质的化合物或组合物，特别是在体外，例如在组合物如药物组合物、食品组合物或化妆品组合物中，或者用于工业厂房或畜牧业消毒，或者在体内，更特别是用于动物或人类。
抗生素是一类药物，其特别地用于通过帮助生物体对抗细菌感染而治疗细菌感染。
“耐药的细菌”是指对至少一种经典抗生素和/或抗细菌药耐受或比通常预期更低敏的细菌，然而该细菌属于应该敏感或先前敏感的物种。所述经典的抗生素和/或抗细菌药可以选自属于下面列出家族的化合物。
“多重耐药的细菌”是指对数个抗生素和/或抗细菌剂耐受的细菌，特别是其中应该是敏感或先前敏感的种类，“非天然耐药性”，更特别是呈现至少两种非天然耐药性的细菌。更特别地，表述“多重耐药”可以适用于在至少两类抗生素测试中对所有抗生素耐受的细菌或一群细菌。
抗病毒药是一类药物，其特别地用于治疗病毒感染。如抗生素那样，病毒可以演变成对抗病毒药耐受。
“抗真菌剂”是指显示抑真菌或杀真菌性质的化合物或组合物，特别是在体外，例如在组合物如药物组合物、食品组合物或化妆品组合物中，或用于工业厂房或畜牧业消毒，或者在体内，更特别是用于动物或人类。
抗真菌剂可以对霉菌、酵母和/或双态性真菌，特别是对受试者，如动物，并且特别是人类有活性。
当细菌/病毒/真菌增殖延缓或停止时，物质或组合物是抑菌/抑病毒/抑真菌的。实验上最低抑菌浓度（MIC）为在对细菌/病毒/真菌生长有利条件下接触18至24小时，没有观察到细菌/病毒/真菌生长的物质或组合物的最低浓度。
当其绝对破坏细菌/病毒/真菌活力时，物质或组合物是杀细菌/杀病毒/杀真菌的。实验上测量细菌/病毒/真菌种群的对数下降。杀细菌/杀病毒/杀真菌作用被定义为细菌/病毒/真菌种群的3Log的下降。“杀细菌作用”也可以定义为实施例6中那样。
“医院感染”是指由在医院或医疗服务单位中治疗导致的所有微生物感染，特别是当受试者进入医院后至少25小时，更特别是至少48小时，或者出院后30天内出现病症。
遗传毒性的产品是对细胞遗传物质显示作用的产品。可以通过埃姆斯试验，特别是根据ICH指南测量遗传毒性。致癌产品是对细胞遗传物质显示作用的产品，该作用通过有丝分裂是可传递的，并且可以导致肿瘤出现，特别是依照OECD指南474进行测量的那些。
“非致癌”和/或“非遗传毒性的”是指在组合物的使用剂量下，没有显示致癌作用和/或没有显示遗传毒性作用。
表述“增效”是指相比于单独的反式-肉桂醛，本发明的组合物的抗微生物的，特别是抗细菌作用或抗病毒作用更高、更迅速或导致更少耐药性的产生或不产生耐药性，特别是当增效时产生的耐药性更少或没有。
“干扰剂”是指与抗微生物剂接触降低或避免抗微生物作用的有机或无机化合物。例如，人们熟知氯或碘被蛋白质（特别是白蛋白）灭活。作为干扰剂的例子，可以值得提及的一个是小牛白蛋白和/或绵羊红细胞。
“组合物不含有X”是指相比于组合物的总重量X的含量以重量计在10ppm以下，特别是相比于组合物的总重量以重量计在1ppm以下，更特别是相比于组合物的总重量以重量计在0.1ppm以下，并且相比于组合物的总重量以重量计甚至在0.01ppm以下，更特别地，其是指组合物中存在0ppm的X。
“协同效应”如下被计算：
FICindex=(MICA/B/MICA)+(MICB/A/MICB)
其中
-FICindex为部分抑制浓度的指数，
-MICA=化合物A单独的MIC，
-MICB=化合物B单独的MIC，
-MICA/B=在混合物A+B中化合物A的MIC，
-MIC B/A=在混合物A+B中化合物B的MIC。
该公式允许测定作用，比如：
-FICindex小于或等于0.5时，存在协同效应，
-FICindex大于0.5并且小于或等于1时，存在累加效应，
-FICindex大于1并且小于或等于4时，存在冷漠效应（indifferent effect），和
-FICindex大于4时，存在拮抗效应。
反式-肉桂醛可以包含含量小于20重量%，特别小于10重量%，更特别小于5重量%，甚至小于2重量%，非常特别小于1重量%的顺式-肉桂醛。在下面的一个实施方案中，反式-肉桂醛不含有顺式-肉桂醛。
CNM有时被用作反式-肉桂醛的缩写。
在本发明中“萜类化合物”是指由异戊二烯产生的衍生物，其生物学上由C5单元缩合获得，特别地导致半萜类化合物、单萜类化合物和倍半萜化合物。在本说明书中，“萜类化合物”定义中已排除肉桂醛和肉桂醛衍生物。
“赋形剂”是指不属于活性混合物的所有化合物，并且其不具有抗微生物活性或者其因其它原因（非其潜在的抗微生物的活性）而使用。
附图说明
图1 CFU/ml对比于时间（小时）；
图2在增加浓度的活性混合物9的存在下NDM-1大肠杆菌的生长曲线；
图3在增加浓度的活性混合物9的存在下OXA-48肺炎克雷伯菌的生长曲线；
图4在增加浓度的活性混合物9的存在下VIM-2铜绿假单胞菌的生长曲线；
图5葡萄球菌属菌株8237的生长曲线；
图6菌株10282洋葱伯克氏菌（Burkhloderia cepacia）的生长曲线；
对于生长曲线，使用下面的符号：
◆ 对照 × CMI/4
■ CMI * CMI/8
Δ CMI/2 · CMI/16。
具体实施方式
发明内容
第一方面，本发明的主题为组合物，特别是药物组合物，其包含：
-协同活性混合物，其包含以下成分，或由以下成分组成：
-反式-肉桂醛，和
-增效剂，其包含以下成分或由以下成分组成：
-至少一种萜类化合物，其选自单萜类化合物和倍半萜类化合物，和/或
-至少一种来自反式-肉桂醛的衍生物，其属于苯丙素类化合物，具有240g/mol以下的分子量，
-任选的苯丙烷衍生物，
特别地，所述增效剂包含六个或更少的化合物，
-任选的药物，特别是抗生素或抗病毒药，
-任选的载体。
所述组合物优选是合成的组合物，因此其在化学上很好定义且显示可再生产的性质，这在制药领域是必需的。另外，所述组合物不是致癌物，进一步优选是非遗传毒性的。为此，所述组合物优选包含相对于组合物的总重量含量低于1重量%的香豆素和/或黄樟脑，甚至更特别地，所述组合物不含有香豆素和/或黄樟脑，仍然更特别地，所述组合物不含有香豆素和黄樟脑。
在一个优选的实施方案中，相对于组合物的总重量，香豆素的含量在0.5重量%以下，特别地在0.1重量%以下，更特别地在0.01重量%以下。在一个优选的实施方案中，相对于组合物的总重量，黄樟脑的含量在0.5重量%以下，特别地在0.1重量%以下，更特别地在0.01重量%以下。
所述组合物可以包含丁子香酚，相对于组合物的总重量，其含量在0.5重量%以下，更特别地在0.1重量%以下，更特别地在0.01重量%以下。根据一个实施方案，所述组合物不含有丁子香酚。
所述组合物优选不含有香豆素、黄樟脑和丁子香酚。
低含量的香豆素、黄樟脑和/或丁子香酚，或甚至不含有香豆素、黄樟脑和/或丁子香酚，可以使得组合物呈现低的或没有致癌性和/或遗传毒性，更特别地没有致癌性。
令人惊奇地发现通过使用增效剂获得协同效应，因此反式-肉桂醛的抗微生物作用（也就是不仅抗细菌作用而且抗病毒或抗真菌作用）被加强。因此，可以降低反式-肉桂醛在组合物中，特别是在药物中的有效量，其导致在组合物中，特别是在药物中具有降低的毒性和优选改善的功效。
另外，已经令人惊奇的发现通过使用增效剂，所述组合物特别是药物，对革兰氏阴性细菌也具有广谱的活性。
特别地，本发明组合物对大多数可能的微生物，包括耐药的微生物显示活性，特别是对以下微生物显示活性：
-细菌，例如耐药的细菌如耐药的金黄色葡萄球菌，例如MRSA，VRSA，耐药的肠杆菌，例如NDM-1；和至少一种如下面描述的细菌；
-真菌，例如
○表皮的、真皮的和/或角质的附件真菌，特别是假丝酵母属、毛癣菌属、马拉色氏霉菌属、和小孢子菌属，
○全身性疾病，特别是非机会性疾病，更特别是归因于芽生菌属、球孢子菌属的非机会性疾病，和归因于曲霉属、白色念珠菌，和隐球菌属的机会性疾病，
-病毒，如HIV；疱疹病毒，肝炎B和C病毒，和流感A和B病毒，特别是包膜病毒。
因此，本发明组合物为广谱抗细菌和/或抗真菌和/或抗病毒药物。
所述组合物的抗微生物作用是有效的，甚至在低含量的反式-肉桂醛下和/或当干扰剂存在时。
对于厌氧细菌也观察到所述组合物的抗微生物作用。
而且，所述增效剂有利地增加至少对如下定义的一种或多种细菌的MIC和/或提高活性的动力学。特别地，已经发现本发明的活性混合物可以在亚-MIC浓度下降低细菌分裂能力，然而反式-肉桂醛却不能。
另外，已经令人惊奇地发现本发明的组合物相比于单独的反式-肉桂醛降低对数减少时间（log reduction time），特别意味本发明的组合物作用更迅速和/或显示杀细菌/杀病毒/杀真菌作用。
而且，已经令人惊奇地发现通过使用增效剂，所述组合物特别是药物，引起更少的耐药性。因此，所述增效剂有利地降低反式-肉桂醛的耐药产生，特别至零耐药产生。
本发明的组合物进一步对病毒，特别是对包膜病毒显示出令人感兴趣的结果。发明人相信本发明的组合物可以作用于细菌/病毒/真菌的细胞膜。
所述增效剂可以包含一至五个萜类化合物，特别是一、二或三个萜类化合物，其选自单萜类化合物和倍半萜类化合物。
更特别地，所述萜类化合物可以属于下列家族：
-单萜类化合物（10个碳原子骨架）如
○无环单萜类化合物，特别是规则的或不规则的无环单萜类化合物，更特别是月桂烯（myrcane），甚至更特别是橙花醇乙酸酯、乙酸芳樟酯、柠檬醛、香茅醇、香茅醛、香叶醛、橙花醛、香叶醇、芳樟醇；
○双环单萜类化合物，特别是莰烯、thuyane（无对应中译文）、蒎烷，更特别是冰片、α-蒎烯、incensol（无对应中译文）、异松莰酮（isopenocamphone）、单萜烯类化合物、蒎烯；和
○薄荷烷，特别是1,8-桉树脑、α-松油醇、驱蛔素、香芹酚、香芹酮、薄荷醇、薄荷酮、胡椒酮、胡薄荷酮、α-蒎烯、枯茗醛（cuminaldehyde）、醋酸萜品酯（terpenyl acetate）、柠檬烯、萜品-1-烯-4-醇、侧柏烷-4-醇、和百里香酚
-倍半萜类化合物（15个碳原子骨架），如
○芳萜烷类化合物（aromadendranes），特别是百千层醇和侧柏酮；
○β檀香烷类化合物（santalanes），特别是檀香脑；
○没药烷类化合物（bisabolanes），特别是没药醇氧化物（bisabololoxyde）和姜烯；
○胡萝卜烷类化合物（daucanes），特别是胡萝卜醇；
○艾里莫芬烷类化合物（eremophilanes），特别是呋喃桉-1,3-二烯；
○石竹烷类化合物（caryophyllanes），特别是β-石竹烯；和
○和广霍香烷类化合物（patchoulanes），特别是藿香醇。
存在于增效剂中的萜类化合物特别地选自：薄荷烷、无环单萜类化合物和石竹烷类化合物，仍然更特别地，它们选自桉树脑、芳樟醇和β-石竹烯。存在于增效剂中的萜类化合物优选为芳樟醇和任选为桉树脑和/或β-石竹烯。
苯丙烷衍生物生物学上由苯丙烷获得，并且导致C6-C3衍生物或C6-C1衍生物，和内酯相应的分子。苯丙烷衍生物特别地选自芹菜脑、松柏醇苯甲酸酯、胡椒酚、肉桂酸苄酯、香草醛和苯甲酸苄酯。优选为苯甲酸苄酯。
存在于增效剂中的萜类化合物和苯丙烷衍生物可以包含以下成分或由以下成分组成：苯甲酸苄酯和桉树脑；苯甲酸苄酯和芳樟醇；苯甲酸苄酯和β-石竹烯；桉树脑和芳樟醇；桉树脑和β-石竹烯；芳樟醇和β-石竹烯；苯甲酸苄酯、桉树脑和芳樟醇；苯甲酸苄酯、桉树脑、和β-石竹烯；苯甲酸苄酯、芳樟醇和β-石竹烯；桉树脑、芳樟醇和β-石竹烯；和苯甲酸苄酯、桉树脑、芳樟醇和β-石竹烯。存在于增效剂中的萜类化合物和苯丙烷衍生物优选包含以下成分或由以下成分组成：苯甲酸苄酯、桉树脑、芳樟醇和β-石竹烯。
相对于活性混合物的总重量，苯甲酸苄酯可以为0.1至25重量%，特别地为0.15至5重量%，并且更特别地为0.15至3重量%。根据一个实施方案，苯甲酸苄酯的含量相对于活性混合物的总重量为0.2至1重量%，并且更特别为大约0.35重量%。
相对于活性混合物的总重量，桉树脑可以为0.1至25重量%，特别地为0.25至7重量%，并且更特别地为0.3至3.5重量%。根据一个实施方案，桉树脑的含量相对于活性混合物的总重量为0.5至2.5重量%，并且更特别为大约1.04重量%。
相对于活性混合物的总重量，芳樟醇可以为0.1至25重量%，特别地为0.5至6重量%，并且更特别地为0.75至5重量%。根据一个实施方案，芳樟醇的含量相对于活性混合物的总重量为1至5重量%，并且更特别为大约2.45重量%。
相对于活性混合物的总重量，β-石竹烯可以为0.1至25重量%，特别地为0.5至10重量%，并且更特别地为0.75至5重量%。根据一个实施方案，β-石竹烯的含量相对于活性混合物的总重量为1至3.5重量%，并且更特别地相对于活性混合物的总重量为大约1.75重量%。
所述增效剂可以包含以下含量的萜类化合物和苯丙烷衍生物：相对于活性混合物的总重量为1至50重量%，特别地1至25重量%，更特别地1至15重量%，甚至更特别地3至10重量%，任然更特别地3.5至8重量%。
增效剂包含至少一个，特别是1、2、3、4或5，来自反式-肉桂醛的衍生物。这些衍生物可以对应于通式I：
通式I
其中
-X代表-CH2OH、-CH2OY、-CHO、-COOH、-COOZ、-CO-Hal，
-Y代表Ra或-CORa其中Ra为包含1至6个碳原子的烷基，如甲基或乙基，
-Z代表包含1至6个碳原子的烷基，如甲基或乙基，
-R1和R2独立地代表H、-OH、包含1至6个碳原子的烷基，如甲基或乙基，或卤原子，例如选自F、Cl和Br，
-R3和R4独立地代表H、包含1至6个碳原子的烷基，如甲基或乙基、包含1至6个碳原子的烷氧基，如甲氧基或乙氧基、或卤原子，例如选自F、Cl和Br，
-Hal代表卤原子，例如选自F、Cl和Br，
和其中当X为-CHO时，那么R1、R2、R3和R4中至少一个不代表H。
特别地，当X为-CHO时，那么R1、R2、R3和R4中一个不代表H并且三个代表H，和当X为-CH2OH、-CH2OY、-COOH或–COOZ时，那么R1、R2、R3和R4中全部或三个代表H。
反式-肉桂醛衍生物可以选自：
-取代的反式-肉桂醛：
○在芳香环上，如邻位、间位或对位，被烷基，如甲基、乙基、丙基，烷氧基，如甲氧基或乙氧基，卤原子，如F、Cl或Br取代，和/或
○在侧链上，在双肩上，如被烷基，如甲基、乙基、丙基，或卤原子，如氟、氯或溴取代，或
-对应于反式-肉桂醛的化合物，其中所述醛官能团被另一个官能团取代，特别是如酸，其对应的酯，特别是甲酯、乙酯和丙酯，醇，其对应的酯，特别是乙酸酯或丙酸酯。
增效剂可以包含至少一个、两个、三个或四个来自反式-肉桂醛的衍生物，优选两个衍生物。存在于增效剂中的衍生物优选包含在芳香环上被R3和/或R4取代的反式-肉桂醛，其中至少一个基团R3或R4不为H，和对应于反式-肉桂醛的化合物，其中所述醛官能团被另一个官能团取代，有利地被酯化的醇取代（X为–CH2OY和Y为-CORa其中Ra如上所定义，如甲基或乙基）。在一个优选的实施方案中，存在于增效剂中的衍生物为反式-2-甲氧基肉桂醛和乙酸肉桂酯。
相对于活性混合物的总重量，反式-2-甲氧基肉桂醛可以为0.1至30重量%，特别地为1至20重量%，并且更特别地为2至15重量%。根据一个实施方案，反式-2-甲氧基肉桂醛的含量相对于活性混合物的总重量为2.5至8重量%，并且更特别为大约5.35重量%。
相对于活性混合物的总重量，乙酸肉桂酯可以为0.1至30重量%，特别地为0.5至15重量%，并且更特别地为0.75至10重量%。根据一个实施方案，乙酸肉桂酯的含量相对于活性混合物的总重量为1至5重量%，并且更特别为大约2.5重量%。
在增效剂中的反式-肉桂醛的衍生物的含量相对于活性混合物的总重量可以为1至50重量%，特别地为2至20重量%，并且更特别地为4.5至12重量%。
反式-肉桂醛衍生物特别地包含以下成分或由以下成分组成：反式-2-甲氧基肉桂醛和/或乙酸肉桂酯，相对于活性混合物的总重量，反式-肉桂醛衍生物可以为1至50重量%，特别地为1至40重量%，更特别地为1至17.5重量%，甚至更特别地为3至10重量%，仍然更特别地为3.5至8重量%。
在一个特定实施方案中，增效剂由以下成分组成：
-至少一种萜类化合物和苯丙烷衍生物，其含量相对于活性混合物的总重量为1至50重量%，特别是1至25重量%，更特别是1至15重量%，甚至更特别是3至10重量%，仍然更特别是3.5至8重量%，
-至少一种来自反式-肉桂醛的衍生物，其含量相对于活性混合物的总重量为1至50重量%，特别是1至40重量%，更特别是1至17.5重量%，甚至更特别是3至10重量%，仍然更特别是3.5至8重量%，
特别地其中这两种化合物的总含量相对于活性混合物的总重量为3至70重量%，更特别是4至40重量%，甚至更特别是5至25重量%，仍然更特别是6至15重量%。
在一个特定实施方案中，增效剂至少包含以上面提及的含量的：
-一个萜类化合物，其选自薄荷烷，特别是桉树脑，无环单萜类化合物，特别是芳樟醇，和石竹烷类化合物，特别是β-石竹烯
-一个苯丙烷衍生物，特别是苯甲酸苄酯，
-在芳香环上被R3和/或R4取代的反式-肉桂醛，其中至少一个基团R3或R4不为H，优选为反式-2-甲氧基肉桂醛，和
-通式I的化合物，其中X为–CH2OY，Y为-CORa其中Ra如上所定义，优选为乙酸肉桂酯。
下列活性混合物是优选的：
表1：活性混合物1至9
含量以相对于活性混合物总重量的重量%表示。数值以增加或减少10%的方式表示，例如5是指4.5至5.5%的范围。
活性混合物可以包含以下含量的反式-肉桂醛：相对于活性混合物总重量的30至97重量%，特别地60至96重量%，甚至更特别地75至95重量%，仍然更特别地85至94重量%。
根据一个实施方案，相对于组合物的总重量，活性混合物为0.1至10重量%，特别是当所述组合物旨在用作局部产品。
根据另一个实施方案，相对于组合物的总重量，活性混合物为0.1至70重量%，特别是当所述组合物旨在用作全身产品。
根据一个实施方案，该组合物包含唯一协同活性的混合物作为活性化合物，更特别作为是抗微生物化合物。
根据一个实施方案，所述组合物，特别是所述药物组合物，进一步包含至少一种并且特别是一种抗生素。
可以在本发明中使用的，特别是在药物组合物中使用的，更特别是用于预防和/或治疗细菌感染的抗生素有很多并且可以根据它们的作用谱、化学结构谱，如同根据它们对细菌的作用模式以族的形式集合在一起。
根据特定的实现模式，抗生素或至少一种抗生素选自：
1、作用于细菌细胞壁，特别是干扰肽聚糖的合成的抗生素，
2、作用于细胞膜、外部膜和/或细胞质膜的抗生素，
3、作用于蛋白质特别是细菌核糖体的合成的抗生素，
4、阻断信使RNA合成的抗生素，
5、作用于DNA，例如切断DNA片段和打开DNA或抑制DNA复制的抗生素，
6、通过竞争性抑制作用的抗生素，特别是干扰叶酸代谢的抗生素，
7、一种它们药学上可接受的盐，和
8、一种它们的组合。
例如，作用于细菌细胞壁的抗生素可以选自：（A）磷霉素（fosfomycin）（或磷霉素（phosphomycin）），（B）糖肽类家族的抗生素，如万古霉素、替考拉宁（teicoplanin）（或替考拉宁（teichoplanin））、瑞斯西丁素、或阿伏帕星，或（C）β-内酰胺抗生素家族的抗生素。
β-内酰胺家族特别以下列化合物为代表：（A）青霉烷类化合物，特别是青霉素G的组群G，抗葡萄球菌的青霉素的组群M，具有氨基-苄基青霉素（氨苄青霉素）的组群，酰基-脲基-青霉素的组群，脒基-青霉素的组群和β内酰胺酶抑制剂的组群，（B）青霉烯类化合物和碳青霉烯类化合物，如美罗培南（meropenem）和亚胺培南，（C）头孢烯类化合物，特别是第1、2和3代的头孢菌素类化合物，和（D）单环β内酰胺类化合物。
β内酰胺抗生素在细胞质膜的外表面具有蛋白质的靶点并且被称为蛋白质结合青霉素（PLP）。
例如，作用于细胞膜的抗生素可以选自多粘菌素家族、短杆菌肽家族、和短杆菌酪肽。仍然举例，作用于细菌核糖体的抗生素可以选自梭链孢酸、氨基糖苷类家族、苯丙醇类（phenicoles）家族、四环素类家族、噁唑烷酮类家族和大环内酯类、林可酰胺类和协同菌素类（或链阳霉素类）组群。
作为阻断信使RNA合成的抗生素，它们特别地包括利福霉素类家族，以利福霉素SV和利福平为代表。利福霉素类化合物固定于RNA聚合酶的单元B下并且阻止mRNA合成的开始。
再例如，作用于DNA的抗生素选自喹诺酮类家族、氟喹诺酮类家族、和硝化的产品如硝基-咪唑类化合物羟基喹啉类化合物（oxyquinoleine）、硝基呋喃类化合物或硝基-咪唑类化合物。
最后，干扰叶酸代谢的抗生素包括硫酰胺类家族和甲氧苄氨嘧啶。
根据特定的实现模式，抗生素或至少一种上述抗生素选自美罗培南、利福平和替加环素。
根据特定的实现模式，抗生素或一种上述抗生素为美罗培南或利福平。
更特别地，抗生素可以选自下列化合物：
-氨基糖苷类化合物，
-β内酰胺类化合物，如β内酰胺类头孢菌素类化合物、β内酰胺类青霉素类化合物、和其它β内酰胺类化合物（碳青霉烯类化合物、单环β内酰胺类化合物），
-环素类化合物（cyclin），如脱氧土霉素、赖甲环素（limecyclin）、美他环素、米诺环素、四环素、氧四环素、替加环素，
-糖肽类化合物，如替考拉宁和万古霉素，和多肽类，
-大环内酯类化合物和大环内酯类似物，如林可酰胺类化合物、酮内酯类化合物和协同菌素类化合物，
-喹诺酮类化合物，特别是氟喹诺酮类化合物，
-抗菌肽类，如短杆菌肽，
-噬菌体，和
-其它，如梭链孢酸、诺昔硫脲、达托霉素、磷霉素、噁唑烷酮、苯丙醇类、多粘菌素类、利福平、……
已经令人惊奇的发现本发明的活性混合物能增强抗生素，有利地意味着抗生素的作用和/或范围被增加。而且，本发明的活性混合物和抗生素的组合可以有效对抗对该组合中抗生素耐药的细菌。因此，本发明的活性混合物可用于使细菌对抗生素重新敏感。
已经令人惊奇的发现抗生素能增强本发明的活性混合物，有利地意味着本发明的活性混合物的作用和/或范围被增加。
特别观察到抗生素和其它非膜靶点化合物的协同作用（庆大霉素、阿米卡星、红霉素和克林霉素）。
所述组合物，特别是所述药物组合物，优选包含正常剂量或减少剂量（相对于本领域技术人员已知的正常剂量）的抗生素。
根据一个实施方案，所述组合物，特别是所述药物组合物，进一步包含至少一种并且特别是一种抗病毒药。
所述抗病毒药可以特别地选自：进入抑制剂、融合抑制剂、整合酶抑制剂、干扰素III型、干扰素II型、干扰素I型、干扰素、核苷类似物、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、协同增强剂（抗逆转录病毒的）。
特别地，所述抗病毒药可以特别地选自：阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、Rintatolimod（无对应中译文）、阿扎那韦、恩曲他滨/替诺福韦/依非韦伦、博赛泼维、地瑞那韦、地拉韦定、去羟肌苷、二十二烷醇、依度尿苷、依非韦伦、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸、更昔洛韦、伊巴他滨、肌苷、乙酰氨基苯甲酸和二甲基氨基异丙醇的组合、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、吗啉胍、甲吲噻腙、奈非那韦、奈韦拉平、奥司他韦、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普来康纳利、鬼臼毒素、拉替拉韦、利巴韦林、金刚乙胺、利托那韦、嘧啶（Pyramidine）、沙奎那韦、司他夫定、茶树油、替诺福韦、替诺福韦酯（Tenofovirdisoproxil）、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦（维德思）、缬更昔洛韦、Vicriviroc（无对应中译文）、阿糖腺苷、塔利韦林（viramidine）、扎西他滨、扎那米韦（乐感清）、齐多夫定。
所述组合物特别是药物组合物，优选包含正常剂量或减少剂量（相对于本领域技术人员已知的正常剂量）的抗病毒药。
所述组合物特别是药物组合物，可以包含载体。相对于组合物的总重量，所述载体可以为0.1至99.9重量%，优选0.5至99.9重量%，更优选1至99.5重量%，更优选1至80重量%。
特别地，所述载体允许使用下面的分析方法以获得所述组合物，特别是所述药物组合物，例如使用HPLC和/或GC分析，更特别是使用毛细管分析。
在一个实施方案中，所述载体包含以下成分或由以下成分组成：小于十种赋形剂，更特别小于八种，甚至更特别小于五种赋形剂，更特别小于四种赋形剂，仍然更特别小于三种赋形剂，并且甚至更特别一种赋形剂。
当赋形剂为至少带有电荷的化合物时，“一种赋形剂”可以指不同盐形式的一种化合物。
根据一个实施方案，所述载体代表相对于组合物的总重量的95至99.9重量%，特别地，其余物为活性混合物，更特别地，所述组合物旨在外部使用，例如受试者外部的皮肤或粘膜。
根据一个实施方案，所述载体代表相对于组合物的总重量的0.5至50重量%，特别地，其余物为活性混合物，更特别地，所述组合物旨在内部使用。
所述载体可以是固体、液体、凝胶、或膏状物。
所述载体可以包含以下成分或由以下成分组成：一种或多种赋形剂，特别是药学上可接受的，和任选的一种或多种添加剂，如防腐剂、维生素、矿物。
本发明的第二目的为本发明的组合物，其用作药物。
根据一个实施方案，所述药物不含有经典的抗生素和/或抗病毒药，特别是如说明书中公开的那些。
根据另一个实施方案，所述药物包含至少一种经典的抗生素和/或抗病毒药，特别是如说明书中公开的那些。
本发明的第三目的为所述组合物用于（甚至有利地在干扰剂存在下）预防和/或治疗感染的受试者的微生物，特别是细菌和/或真菌和/或病毒。也可以措辞为预防和/或治疗由微生物，如细菌和/或真菌和/或病毒诱导的疾病。细菌和/或真菌和/或病毒有利地还包括耐药的细菌和/或真菌和/或病毒，更特别对抗生素和/或抗病毒药耐药的细菌和/或真菌和/或病毒，甚至更特别地对说明书公开的一种或数种经典抗生素和/或抗病毒药耐药的细菌和/或真菌和/或病毒。
受试者可以是动物如生产动物，例如牛、猪和家禽，宠物，例如狗或猫，或人类。
所述药物组合物可以具有杀微生物活性，特别是杀细菌活性，更特别是当干扰剂存在时，如小牛白蛋白和/或绵羊红细胞。
细菌可以是需氧的或厌氧的。
令人感兴趣地，本发明的药物对所有种类的细菌，包括革兰氏阴性细菌（其可以更加耐药或多重耐药）显示出广谱活性。
如前所述，越来越多的细菌对一种或数种这些抗细菌剂，特别是抗生素，更特别是经典抗生素，例如说明书列出的那些变得耐药。
主要现行的抗细菌剂更加对革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌有活性，或者甚至是革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌特异的。更特别地，大部分已知的抗细菌剂对革兰氏阳性细菌有活性，或者甚至是革兰氏阳性细菌特异的。因此，需要抗细菌组合物，特别是药物组合物，其能停止革兰氏阴性细菌，并且有利地也可以是革兰氏阳性细菌的发展或破坏革兰氏阴性细菌，并且有利地也可以是革兰氏阳性细菌的活力。
特别地，根据本发明的组合物，更特别是药物组合物，对革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌呈现活性。它们可以对非耐药的和/或耐药的细菌有效，特别是对多重耐药的细菌有效。
特别地，所述组合物，更特别是药物组合物，对以下耐药的革兰氏阴性细菌菌株有活性，如：
-假单胞菌属，更特别是铜绿假单胞菌；
-不动杆菌属，更特别是鲍曼不动杆菌；
-埃希氏杆菌属，更特别是大肠杆菌；
-肠杆菌属，更特别是产气肠杆菌和/或阴沟肠杆菌；
-沙雷氏菌属，特别是粘质沙雷氏菌；
-柠檬酸杆菌属，特别是弗氏柠檬酸杆菌；和/或
-克雷伯菌属，特别是肺炎克雷伯菌。
也已经表明所述组合物，更特别是药物组合物，对以下耐药的革兰氏阳性细菌菌株有活性，如：
-葡萄球菌属，特别是金黄色葡萄球菌；
-肠球菌属，特别是粪肠球菌；和/或
-丙酸杆菌属，特别是痤疮丙酸杆菌。
组合物，更特别是药物组合物，可以对厌氧细菌有活性，特别是：
-拟杆菌属（Bacteroide），如脆弱拟杆菌（B.fragilis）和多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）；
-埃格特菌属（Eggerthella），如迟缓埃格特菌（E.lenta）；
-消化链球菌属（Peptostreptococcus），如微小消化链球菌（P.micros）、消化链球菌某些种（P.spp）和厌氧消化链球菌（P.anaerobius）；
-梭菌属（Clostridium），如产气荚膜梭菌（C.perfringens）和艰难梭菌（C.difficile）；和/或
-微单胞菌属。
在第一个实施方案中，所述细菌为假单细胞菌属，特别是耐药的假单细胞菌属，更特别对至少一种药物耐药，甚至更特别对两种、三种、四种、五种或六种药物耐药，选自：
■对氟喹诺酮类化合物耐药；
■对头孢菌素类化合物耐药，特别是对第1、2或3代头孢菌素类化合物耐药；
■产生青霉素酶，意味着对β内酰胺类青霉素类化合物耐药，特别是在染色体的头孢菌素酶的过量生产情况下；
■产生拓广谱β内酰胺酶（ESBL，例如：PER-1型或GES-2型）；
■产生金属-β内酰胺酶，特别是VIM-2型；
■缺乏孔蛋白，特别是D2孔蛋白，其可以导致对除青霉素类化合物和头孢菌素类化合物之外的β内酰胺类化合物耐药；和
■对氨基糖苷类化合物耐药。
在第二个实施方案中，所述细菌为不动杆菌属，特别是耐药的不动杆菌属，更特别对至少一种药物耐药，甚至更特别对两种药物耐药，选自：
■多重耐药；
■越南拓广谱β内酰胺酶VEB-1；和
■产生金属-β内酰胺酶，特别是VIM-4型；
在第三个实施方案中，所述细菌为埃希氏杆菌属，特别是耐药的埃希氏杆菌属，更特别对至少一种药物耐药，甚至更特别对两种药物耐药，选自：
■对氟喹诺酮类化合物和喹诺酮类化合物耐药；
■对头孢菌素类化合物耐药，特别是对第1、2或3代头孢菌素类化合物耐药；
■产生拓广谱β内酰胺酶（ESBL）；
■产生金属-β内酰胺酶，例如：NDM-1型；
■产生碳青霉烯酶，例如KPC-2型；和
■产生青霉素酶。
在第四个实施方案中，所述细菌为葡萄球菌属，特别是耐药的葡萄球菌属，更特别对至少一种药物耐药，甚至更特别对两种药物耐药，选自：
■对甲氧西林耐药；
■对氨基糖苷类化合物耐药；特别是对妥布霉素/卡那霉素耐药：KT表型；和
■对氟喹诺酮类化合物耐药。
在第五个实施方案中，所述细菌为肠球菌属，特别是耐药的肠球菌属，更特别对至少一种药物耐药，甚至更特别对两种药物耐药，选自：
■对氨基糖苷类化合物耐药；和
■对大环内酯类化合物和大环内酯类似物耐药。
在第六个实施方案中，所述细菌为肠杆菌属，特别是耐药的肠杆菌属，更特别对至少一种药物耐药，甚至更特别产生拓广谱β内酰胺酶耐药（ESBL）。
■产生拓广谱β内酰胺酶（ESBL，例如：PER-1型或GES-2型）；和
■产生碳青霉烯酶，例如KPC-2型。
在第七个实施方案中，所述细菌为丙酸杆菌属，特别是耐药的丙酸杆菌属，更特别对至少一种药物耐药，甚至更特别对两种药物耐药。
在第八个实施方案中，所述细菌为沙雷氏菌属，特别是耐药的沙雷氏菌属，更特别对至少一种药物耐药，甚至更特别对两种药物耐药，选自：
■产生碳青霉烯酶，例如KPC-2型；和
■产生拓广谱β内酰胺酶（ESBL，例如：SME-1型或SME-2型）。
在第九个实施方案中，所述细菌为柠檬酸杆菌属，特别是耐药的柠檬酸杆菌属，更特别通过产生碳青霉烯酶，例如KPC-2型耐药。
在第十个实施方案中，所述细菌为克雷伯菌属，特别是耐药的克雷伯菌属，更特别对至少一种药物耐药，甚至更特别对两种药物耐药，选自：
■产生碳青霉烯酶，例如KPC-2型或VIM；和
■产生拓广谱β内酰胺酶（ESBL，例如：OXA48型）
根据另一个实施方案，所述组合物可以对来自第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个实施方案的细菌及其混合物有活性，例如2、3、4、5、6、7、8、9和甚至10个实施例的混合物。
所述组合物可以对革兰氏阴性和/或革兰氏阳性细菌，特别是耐药的细菌，并且更特别是至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个细菌，特别是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个细菌有活性、抑细菌和/或杀细菌，所述细菌选自：
革兰氏阴性细菌，例如：
-假单胞菌属，例如铜绿假单胞菌，特别是耐药的，更特别是VIM-2、GES-2或PER-1；
-不动杆菌属，例如鲍曼不动杆菌，特别是耐药的，更特别是VIM-4；
-埃希氏杆菌属，例如大肠杆菌，特别是耐药的，更特别是NDM-1或KPC-2；
-肠杆菌属，例如产气肠杆菌，特别是耐药的；
-沙雷氏菌属，例如粘质沙雷氏菌，特别是耐药的，更特别是KPC-2、SME-2或SME-1；
-柠檬酸杆菌属，例如弗氏柠檬酸杆菌，特别是耐药的，更特别是KPC-2；和
-克雷伯菌属，例如肺炎克雷伯菌，特别是耐药的，更特别是KPC-2；和/或革兰氏阳性细菌，例如：
-葡萄球菌属，例如金黄色葡萄球菌，特别是耐药的；
-肠球菌属，例如粪肠球菌和阴沟肠球菌，特别是耐药的，更特别是阴沟肠球菌GES-5、KPC-2；和/或
-丙酸杆菌属，例如痤疮丙酸杆菌，特别是耐药的。
所述组合物可以对真菌是有活性的、抑真菌和/或杀真菌的：特别是对耐药的真菌，并且更特别是对至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个选自以下的真菌：
○表皮的、真皮的和/或角质的附件真菌，特别是假丝酵母属、毛癣菌属、马拉色氏霉菌属、和小孢子菌属，
○全身性疾病，特别是非机会性疾病，更特别是归因于芽生菌属、球孢子菌属的非机会性疾病，和归因于曲霉属、白色念珠菌、和隐球菌属的机会性疾病。
所述组合物可以对病毒有活性，特别是对HIV、疱疹病毒、肝炎B和C病毒、和流感A和B病毒。所述组合物特别对包膜病毒有活性。
所述药物组合物可以用于受试者的抗微生物的预防和/或治疗，例如用于预防和/或治疗由一种或数种，特别是两种或三种细菌（如说明书公开的细菌），更特别是耐药的和/或多重耐药的细菌；和/或真菌；和/或病毒引起的疾病和/或感染。根据一个实施方案，所述细菌为厌氧细菌。
所述感染可以选自泌尿系统感染、呼吸系统感染、消化系统感染、中枢神经系统感染、皮肤和软组织感染、骨感染、关节感染、肌肉感染、血管系统感染、糖尿病足和焦痂。
所述药物组合物因此可以用于预防和/或治疗综合征或疾病，特别是由微生物感染引起的，特别如细菌和/或真菌和/或病毒感染引起的，更特别由本说明书公开的细菌和/或真菌和/或病毒引起的综合症或疾病，其中所述综合征和/或疾病可以涉及：
-肠胃病学范围，特别是与消化管相关的综合征和/或疾病，更特别是克罗恩病（特别考虑到对厌氧细菌获得的良好结果）和消化性溃疡，
-皮肤病学，特别是与皮肤相关的综合征和/或疾病，更特别是糖尿病足和焦痂，
-可以经全身给药治疗的全身感染，
-与泌尿系统感染相关的疾病，
-与呼吸系统感染相关的疾病，
-与消化系统感染相关的疾病，
-与中枢神经系统感染相关的疾病，
-与皮肤和软组织感染相关的疾病，
-与骨、关节和肌肉感染相关的疾病，
-与血管系统感染相关的疾病，
-感染性休克，
-AIDS，
-疱疹，
-肝炎B和C。
更特别地，所述药物组合物用于预防或治疗（特别是治疗）感染，特别是细菌感染，其导致的菌血症、克罗恩病、消化性溃疡、糖尿病足和/或焦痂，更特别是当其归因于耐药的或多重耐药的细菌。
耐药的细菌和/或真菌和/或病毒似乎越来越频发，特别是在医院中频发，在医院它们导致医院感染（nosocomial infections），其可以引起医院综合征（nosocomialsyndrom）。因此，对抗这种细菌和/或真菌和/或病毒允许预防和/或治疗至少一些医院感染。
所述药物组合物还可以用于治疗和/或预防满足下列病因学的综合征：
-穿过完整上皮屏障的感染，如由吸入或摄入引起的感染；
-穿过不连续上皮屏障的感染，如由咬、剪切、创伤、注射、移植、输液引起的感染；
-与侵入性医疗设备（如假体和支架）的使用相关的感染；
-手术、围手术和手术后感染；
-由烧伤导致的感染。
所述药物组合物还可以用于治疗和/或预防细菌，特别是如金黄色葡萄球菌（Staphyllococcus aureus），在受试者的不同菌群（特别是皮肤菌丛、口腔菌丛和鼻-喉菌丛）中传播。
所述组合物可以旨在用于皮肤和/或粘膜上，旨在与皮肤和/或粘膜接触的设备上，和/或旨在破坏表皮屏障的设备上。
根据一个方面，本发明的主题为预防或抑制微生物（如细菌和/或真菌和/或病毒）感染（特别是医院感染）的方法，其包含以下步骤：将所述组合物，特别是所述药物组合物应用于皮肤上或粘膜表面上，其中上皮屏障被或有风险被破坏或损伤，如通过使用导管，或存在破裂允许微生物（如细菌和/或真菌）通过。
所述组合物，特别是所述药物组合物，可以被配制用于局部或全身施用，口服或胃肠外施用。特别地，用于：
-注射施用，如肺、静脉内、皮下、肌肉内和/或腹膜内制剂；因此所述组合物可以是疏水性的或亲水性的。
-局部施用（直肠、皮肤），
-口服施用。
所述组合物可以液体、膏状物、粉剂、润发油、乳剂、霜剂、凝胶、片剂、胶囊的形式存在。
所述组合物可以是疏水的形式，意味着不含有水和/或极性溶剂。
当是凝胶形式时，粘度可以为500至2000，特别为750至1500厘泊（cP）。可以在25°C采用CPE52转子在250rpm测量粘度。
所述组合物，特别为润发油、凝胶或霜剂，可以包含聚乙二醇（特别是macrogol400），中链甘油三酸酯和/或大豆油。所述组合物还可以包含硅胶。
当是乳剂形式时，所述组合物可以包含胶凝剂，其可以为聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，特别是聚维酮，例如聚维酮所述乳剂可以包含表面活性剂，例如聚山梨醇酯、聚甘油油酸酯或辛酸/癸酸甘油三酸酯。
亲水的组合物可以包含胶凝剂和/或表面活性剂，特别是如上面所公开。
静脉内制剂可以包含聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明的另一个目的中，所述组合物用作清洁剂，特别是清洁旨在与皮肤或粘膜接触的医疗设备，并且更特别是当潜在缺口可能存在时。例如，该组合物可以用于进行输注的皮肤表面，或使用导管，特别是导尿管的皮肤或粘膜表面。
在本发明的另一个目的中，所述组合物用作对抗微生物诱导的侵蚀的清洁、预防或保护试剂。
所述组合物还可以用作防腐剂，特别是用于食品或化妆品组合物。
所述组合物还可以用于清洁和/或保护表面免遭次级定殖。
根据一个特定的实施方案，所述活性混合物和/或组合物（特别是作为药物组合物或防腐剂）是杀细菌的。
根据一个实施方案，所述组合物，特别是药物组合物，包含广谱抗菌剂（antiseptic），如氯己定、氯或碘，特别是聚维酮碘，如碘伏。
根据另一个实施方案，本发明的主题为包含根据本发明的组合物，特别是药物组合物的贴片。
根据另一个方面，本发明的主题为活性混合物在制备组合物，特别是药物组合物中的用途，特别如上面所公开的。
仍然根据另一个方面，本发明的主题为微生物感染的治疗，特别是如上面所公开，其中有效量的活性混合物被递送至受试者。
根据另一个方面，本发明的主题为如上面定义的增效剂用于改善肉桂醛抗微生物的、特别是抗细菌的和/或抗真菌的活性的用途，特别是降低耐药产生，特别至零耐药产生，增加至少对一种或多种如上面定义的细菌的MIC和/或提高活性的动力学的用途。
所述药物可以根据每天一次、两次或三次的给药方案实用。医生可以根据他的公知常识决定剂量。在双性健康CD‐1和Balb/c小鼠中的初始PK/PD模型显示在15x100mg剂量之后，无临床上相关副作用和无主要生物化学和血液学改变的最大耐受剂量为300mg/kg。初步的动力学数据显示本发明的活性混合物（特别是活性混合物9）通过血浆在2小时内的快速消除而保持MRSA抑制作用，与主要化合物肉桂醛的参考数据一致（1.7小时）。
下面的实施例旨在阐明本发明而非限制本发明。
实施例
实施例1：细菌菌株
从人类患者的各种样本（血液、尿液、肺吸入等）分离到测试菌株。所述测试菌株从以下患者中分离：他们在准许进入医院时是非感染的，在住院治疗至少48小时之后所述患者发展成感染。研究的菌株为下列菌株：
表2
实施例2：活性混合物9的抗细菌活性
根据以下方法：将活性混合物溶解于穆勒辛顿琼脂糖中，然后测定活性混合物9的MIC，其公开于表1中。以下面表格中所示的浓度测定所述活性混合物9：
表3
对每种菌株的抗细菌活性显示非常恒定，不管是细胞壁结构的类型还是在抗生素耐药的存在下。应当以最大兴趣注意到活性混合物9也具有对抗厌氧细菌的活性。另外，活性混合物9对厌氧细菌的活性显著好于需氧细菌。
实施例3：活性混合物1至8的抗细菌活性
依据以下方法：将活性混合物溶解于穆勒辛顿琼脂糖中，然后用纯反式-肉桂醛（CNM）和表1中公开的活性混合物1至8测定MIC。反式-肉桂醛和活性混合物1至8的MIC（%）显示在下面表格中。
表4
对每种菌株的抗细菌活性显示非常恒定，不管是细胞壁结构的类型还是在抗生素耐药的存在下。
实施例4：活性混合物9的功效
因此测试活性混合物9对抗从医院分离到的代表主要耐药机制的123种菌株。
表5
这些结果证明作为混合物的活性混合物9的广谱功效对所有测试菌株有活性。MIC水平非常恒定并且一个属内的不同绝不高于一个稀释度。
虽然大部分属具有300mg/L的体外MIC，但是一些属（不动杆菌属和伯克氏菌属）特别敏感而其它属（沙雷氏菌属、假单胞菌属和肠球菌属）略微不敏感。
实施例5：活性混合物9的杀细菌活性
细菌计数
通过连续稀释样品至十分之一进行计数。将每份稀释液（100μl）涂在穆勒辛顿琼脂糖上。在含有15至150菌落的有盖培养皿上完成计数。因此计数的阈值为150UFC/ml。
D/E的中和能力
为了在规定时间之后停止活性混合物的活性，取样100μl活性混合物和细菌的混合物并将其稀释于900μl中和剂稀释剂中以阻断活性混合物的抗细菌作用。
使用的中和剂为来自Dey和Engley由Criterion销售的“中和和检测消毒剂和抗菌剂的中和肉汤（Neutralizing broth for neutralizing and testing disinfectantsand antiseptics）”，其具有下列配方：
葡萄糖（10g）、卵磷脂(7g)、酪蛋白胨（5g）、吐温80（5g）、硫代硫酸钠（6g）、磷酸二钾盐（3.3g）、亚硫酸氢钠（2.5g）、酵母提取物（2.5g钠）、硫胶质（1g）、硫酸单钾盐（0.1g）和溴甲酚红紫（20mg）。将所得的粉末溶解于一公升去离子水中，加热和溶解之后，在烤箱于121°C将介质杀菌15分钟。最终pH为7.6±0.2。
中和剂对照如下配制：
将活性混合物和中和剂的混合物（一半一半）与细菌培养液接触。在37°C培养48小时之后，细菌计数不能小于对照计数的50%。这允许证明不存在中和剂的活性，特别是中和剂完全阻断活性混合物的抗细菌作用，避免携带现象（carry over phenomenon）。
活性混合物的杀细菌活性的测定
将活性混合物和细菌接触15、30、45和60分钟之后，取样100μl的产品/细菌混合物并将其加入至900μl中和剂中，然后用半胱氨酸化格林液（cysteinated Ringer）处理两份稀释液（十分之一和百分之一）。将每份稀释液100μl涂在穆勒辛顿琼脂糖上。然后将该盘培养48小时并且对存活者进行计数。
活性混合物的剂量对应于每个测试菌株的MIC x4。
结果表述
按照定义，如果从初始培养液观察到3对数的最小下降，那么获得杀细菌作用。可以绘制与细菌数目和与活性混合物的接触时间联系的杀菌性图表；这允许检测杀菌性是否强烈和迅速或缓慢。
结果：
例如，活性混合物9对8132、8239、8154、9004菌株显示杀菌性。结果显示于下列表格中。
表6：菌株8132和菌株8239
表7：菌株8154和菌株9004
然后使用杀灭曲线（killing curves）对60种菌株在4x的MIC分析活性混合物9的杀细菌作用，并且与CNM在4x的MIC和1%的活性混合物9（阳性对照）相比较。以降低1log的细菌数所需要的分钟表示结果。
表8
*p<0.05对比于CNM，NS不显著（学生实验）
活性混合物9在4x MIC显示50.8分钟的平均滞后，在1%显示15.6分钟的平均滞后（表19）。对于七种菌株，在活性混合物9的4x MIC没有观察到数目的减少，但是1%的活性混合物9对所有菌株为杀细菌性。
实施例6：动力学研究
在三种不同浓度：MIC、MIC/2、MIC/4、MIC/8和MIC/16测试与活性混合物9接触的4种细菌（NDM---1大肠杆菌，多重耐药的肠球菌属，VIM---2铜绿假单胞菌和OXA---48肺炎克雷伯菌）的生长能力。
结果显示于图2至6中。
活性混合物9仅对肺炎克雷伯菌在MIC显示杀细菌作用，然而其它菌株在MIC显示稳定的细菌计数。令人惊奇地，对于四种菌株，在MIC/2的12小时期间和在MIC/4的4小时期间，细菌计数是稳定的，这表明活性混合物9在亚---MIC浓度能够降低细菌分裂能力。
实施例7：内部协同作用
根据以下方法：将活性混合物溶解于穆勒辛顿琼脂糖中，然后用纯的活性混合物1至9的成分测定MIC。
表9
表9显示只有肉桂醛(CNM)对所有菌株都非常有效。3个化合物在测试浓度没有显示活性。其它化合物显示特定的窄小、中等或宽广谱的活性：分别为石竹烯、乙酸肉桂酯(CNM---A)和芳樟醇。
根据相同的方法，用纯的反式-肉桂醛(CNM)和活性混合物1至9测定MIC。在表10中，活性混合物1至8的结果与活性混合物9（活性最好）相比较并且以稀释度表示(数值=Log2(CMI活性混合物或成分/CMI活性混合物9))。
表10
已经计算了关于活性混合物9的FIC指数并且报道于下面表格中：
表11关于活性混合物9的FIC指数
这些结果显示活性混合物9是更强的混合物。这证明虽然非CNM化合物本身在测试的浓度不显示活性，但是它们在混合物中的存在增强了CNM的抗细菌活性。来自于活性混合物9配方的所有产品都参与混合物的活性。事实上，即使当去除的化合物对某些细菌无活性时，相应的混合物相比于活性混合物9有效性也更差或存在更窄的谱。这些结果证明使用混合物的重要性，不仅是为了提高功效还为了降低毒性。事实上，用活性混合物9测定的MIC全部低于天然化合物的MIC。
实施例8：活性混合物9对病毒的活性
测试了活性混合物9(M9)对VIH的活性并且与AZT的活性进行了比较。
表12
注意到活性混合物9对P24的良好抑制。
实施例9：抗细菌凝胶
将活性混合物9溶解于93ml的Macrogol400(Lutreol400)。然后加入硅胶(6g)。
将混合物匀质化以获得非流动凝胶。
该凝胶可以用于例如预防细菌的和/或真菌的感染，例如在使用导管的情况下。
所述导管可以被所述凝胶覆盖和/或对上皮缺口敏感的表面可以被所述凝胶覆盖。
通过在霜剂中培养MRSA菌株测定破坏细菌的能力，然后测定活着的细菌。
结果显示于下面的表格和图1中，其中y轴代表CFU/ml并且x轴代表时间（h）。
表13
减少的对数时间为4小时10分钟。
因此，凝胶允许减少细菌的数量。
实施例10：干扰物质
使用活性混合物9进行该实施例（根据NF EN13727）。
测试的干扰物质是小牛白蛋白(3.0g/l)和绵羊红细胞(3.0ml/l)的混合物。
实施例11：受感染小鼠的治疗
在10至12周龄的Balb/c小鼠上进行测试。
通过腹腔内注射在生长期中的4.107金黄色葡萄球菌（对甲氧西林耐药）或大肠杆菌感染小鼠。
第二天，进行如下的日治疗：
-原样的：未感染
-安慰剂：未治疗，和
-活性混合物9以50和100mg/kg/j日治疗（每天施用一次或两次）。数据概括于下面表格中。
表15
在两种菌株模型上在100mg/kg/j活性混合物9都提高了存活率。通过7天健康评分和体重的追踪增加了该参数。
在挑战中没有存活下来的小鼠的存活时间完全未改变（MRSA）或稍微增加（大肠杆菌在100mg/kg/一日两次）。在对大肠杆菌的最大剂量的过度死亡暗示濒死小鼠的毒性作用。整个表格变化显示对于每种菌株模型，以100mg/kg接受腹腔内治疗的两组从挑战中恢复（健康评分，体重合计）。
实施例12：抗生素的相互作用
探讨了活性混合物9和阿米卡星或粘杆菌素之间的相互作用。使用部分抑制浓度（FIC）指数评价协同效应，并且抗生素和活性混合物9的组合被分类为协同（FIC<0.5）、累加（FIC指数为0.5至1）、中立（1至4）或拮抗（>4）。对于每个组合，测试了抗生素和活性混合物9的数个剂量，使得广泛评价组合和相对比例的影响。然后对每个测试的组合计算了56个FIC指数。这些FIC指数表示在下面表格中。
表16：活性混合物9和阿米卡星之间的协同效应
表17：活性混合物9和粘杆菌素之间的协同效应
实施例13、静脉注射的制剂
表18待稀释于水中的静脉注射制剂
组分 质量(%(w/w))
油相
活性混合物9 25.00
水相
聚山梨醇酯80 3.00
净化水 57.00
聚维酮(K90D) 15.00
该制剂其后稀释于水中。

Claims (11)

1.在含有反式-肉桂醛的活性混合物中的增效剂用于制备改善所述反式-肉桂醛抗细菌活性的药物中的用途，所述增效剂包含以下成分：
-1至15重量％的以下组合：
○至少一种萜类化合物，其选自桉树脑、芳樟醇、β-石竹烯及其混合物，和
○至少一种苯丙烷衍生物，其选自芹菜脑、松柏醇苯甲酸酯、胡椒酚、肉桂酸苄酯、香草醛、苯甲酸苄酯及其混合物，
-1至17.5重量％的反式-肉桂醛衍生物，其选自反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯及其混合物，
其中，所述百分比表示为重量相对于活性混合物的总重量，
其中所述萜类化合物、苯丙烷衍生物和反式-肉桂醛衍生物的总含量相对于活性混合物的总重量为5至25重量％，
其中所述活性混合物不含有香豆素和黄樟脑。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述苯丙烷衍生物为苯甲酸苄酯。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述至少一种萜类化合物和至少一种苯丙烷衍生物的组合的含量相对于活性混合物的总重量为3.5至8重量％。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述反式-肉桂醛衍生物的含量相对于活性混合物的总重量为3.5至8重量％。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述萜类化合物、苯丙烷衍生物和反式-肉桂醛衍生物的总含量相对于活性混合物的总重量为6至15重量％。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述增效剂改善反式-肉桂醛对于耐药细菌的抗菌活性。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述耐药细菌为革兰氏阴性细菌。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述革兰氏阴性细菌选自属于以下菌株的细菌：
○假单胞菌属Pseudomonas；
○不动杆菌属Acinetobacter；
○埃希氏杆菌属Escherichia；
○肠杆菌属Enterobacter；
○沙雷氏菌属Serratia；
○柠檬酸杆菌属Citrobacter；和/或
○克雷伯菌属Klebsiella。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述革兰氏阴性细菌选自属于以下菌株的细菌：铜绿假单胞菌P.aeruginosa，鲍曼不动杆菌A.baumanii，大肠杆菌E.coli，产气肠杆菌E.aerogenes，阴沟肠杆菌E.cloacae，粘质沙雷氏菌Serratia marscescens，弗氏柠檬酸杆菌Citrobacter freundii，和/或肺炎克雷伯菌Klebsiella pneumonia。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述活性混合物被用于进一步含有药物的组合物中。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物是抗生素，所述抗生素选自：
-作用于细菌细胞壁的抗生素，
-作用于细胞膜、外部膜和/或细胞质膜的抗生素，
-作用于蛋白质合成的抗生素，
-阻断信使RNA合成的抗生素，
-作用于DNA的抗生素，
-通过竞争性抑制作用的抗生素，
-一种它们药学上可接受的盐，和
-一种它们的组合。
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