WO2010122385A1 - Formulation a action rapide d'insuline - Google Patents

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WO2010122385A1
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Olivier Soula
Rémi SOULA
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Adocia
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Definitions

  • the present invention relates to a rapid-acting formulation of recombinant human insulin. Since the production of insulin by genetic engineering, in the early 80s, diabetic patients benefit from human insulin to treat themselves. This product has greatly improved this therapy since the immunological risks associated with the use of non-human insulin, in particular pork, are eliminated. [0003]
  • One of the problems to be solved to improve the health of diabetic patients is to provide them with insulin formulations which make it possible to provide a hypoglycemic response approaching in terms of the kinetics of the physiological response generated by the onset of diabetes. a meal to allow them not to anticipate their meal start time and to proceed with the injection of insulin at the beginning of the meal.
  • Today it is accepted that the provision of such formulations is essential for the management of the disease to be the best possible.
  • the principle of rapid analog insulins is to form hexamers at a concentration of 100 IU / mL to ensure the stability of insulin in the commercial product while promoting the very rapid dissociation of these hexamers into monomers after injection in order to get a quick action.
  • Human insulin as formulated in its commercial form, does not provide a near hypoglycemic response in terms of kinetics of the physiological response generated by the beginning a meal, because at the concentration of use (100 IU / mL), in the presence of zinc and other excipients such as phenol or cresol, it assembles as hexamer while it is active in the form of monomer and dimer.
  • Human insulin is prepared in the form of hexamers to be stable for 2 years at 4 ° C because in the form of monomers, it has a very high propensity to aggregate and fibrillate which makes it lose its activity. Moreover, in this aggregated form, it presents an immunological risk for the patient.
  • the disadvantage of rapid analog insulins is the modification of the primary structure of human insulin. This modification leads to variations in the interaction with the insulin receptors present on a very large number of cell lines because it is known that the role of insulin in the body is not limited to its hypoglycemic activity.
  • a chelating agent such as EDTA, which is not specific for the zinc atom, may cause side effects.
  • the present invention solves the various problems described above since it allows in particular to achieve a formulation of human insulin at a pH of between 6.0 and 7.8, preferably between 6.5 and 7. , In solution at 100 IU / mL, said formulation allowing, after administration, to accelerate the passage of insulin in the blood and / or the reduction of blood glucose compared to commercial products of human insulin. It also significantly reduces the onset time of action of a rapid analog insulin formulation.
  • the invention consists in forming an insulin complex with a polysaccharide having partially substituted carboxyl functional groups.
  • the formation of this complex may also be carried out by simple mixing of an aqueous insulin solution and an aqueous polysaccharide solution.
  • the invention also relates to the complex between an insulin and a polysaccharide having partially substituted carboxyl functional groups.
  • the insulin is human insulin.
  • human insulin is meant insulin obtained by synthesis or recombination whose peptide sequence is the sequence of human insulin, including allelic variations and homologues.
  • the invention relates to the complex between human insulin and a polysaccharide having partially substituted carboxyl functional groups.
  • the "regular" human insulin formulations on the market at a concentration of 600 ⁇ M (100 IU / mL) have an action time of between 30 and 60 minutes and a glycemic nadir of between 2 and 4 hours.
  • the fast analogous insulin formulations on the market at a concentration of 600 ⁇ M (100 IU / ml) have an action time of between 10 and 15 minutes and a glycemic nadir of between 60 and 90 minutes. It relates more particularly to the use of a complex according to the invention for the preparation of a so-called rapid human insulin formulation.
  • the invention relates to the use of the complex according to the invention for preparing human insulin formulations at a concentration of 600 ⁇ M (100 IU / mL) whose action time is less than 30 minutes, preferably less than 20 minutes, and more preferably less than 15 minutes.
  • the invention relates to the use of the complex according to the invention for preparing human insulin formulations at a concentration of about 600 ⁇ M (100 IU / mL) whose glycemic nadir is less than 120 minutes, preferably less than at 105 minutes, and still preferably less than 90 minutes.
  • insulin is a similar insulin.
  • insulin analog is meant a recombinant insulin whose primary sequence contains at least one modification relative to the primary sequence of human insulin.
  • the analog insulin is selected from the group consisting of insulin Lispro (Humalog ® ), insulin Aspart (Novolog ® , Novorapid ®) and insulin glulisine (Apidra ® ).
  • the invention relates to the complex between a similar insulin and a polysaccharide having carboxyl functional groups. In one embodiment, the invention relates to the complex between a similar insulin selected from the group consisting of insulin Lispro (Humalog ® ), insulin Aspart (Novolog ® , Novorapid ®5 and insulin glulisine). (Apidra ® ) and a polysaccharide having carboxyl functional groups.
  • the invention relates to the use of the complex according to the invention for preparing similar insulin formulations at a concentration of about 600 ⁇ M (100 IU / mL) whose action time is less than 15 minutes and preferably less than 10 minutes.
  • the invention relates to the use of the complex according to the invention for preparing similar insulin formulations at a concentration of about 600 ⁇ M (100 IU / mL) whose glycemic nadir is less than 90 minutes and preferably less than 90 minutes. at 80 minutes.
  • the polysaccharide comprising carboxyl functional groups is chosen from functionalized polysaccharides consisting mainly of glycoside bonds of (1,6) type and in one embodiment, the polysaccharide consisting mainly of glycosidic linkages. of type (1,6) is a functionalized dextran having carboxyl functional groups.
  • Said polysaccharides are functionalized by at least one phenylalanine derivative, noted as Phe:
  • said phenylalanine derivative being grafted or bound to the polysaccharides by coupling with an acid function
  • said acid function being an acid function carried by a linker R linked to the polysaccharide by a function F, said function F resulting from the coupling between the arm R-bond and a -OH function of the polysaccharide, - F being either an ester function, thioester, carbonate, carbamate or ether,
  • R being a chain comprising between 1 and 18 carbons, optionally branched and / or unsaturated, comprising one or more heteroatoms, such as O, N or / and S, and having at least one carboxyl function,
  • Phe being a residue of a phenylalanine derivative, L or D, produces coupling between the amine of phenylalanine and at least one acid carried by the R group and / or an acid carried by the polysaccharide having functional groups. carboxyl.
  • the functionalized polysaccharides may correspond to the following general formulas:
  • the polysaccharide being a dextran, F resulting from the coupling between the connecting arm R and a function
  • R being a chain comprising between 1 and 18 carbons, optionally branched and / or unsaturated, comprising one or more heteroatoms, such as O, N or / and S, and having at least one carboxyl function,
  • n represents the molar fraction of Rs substituted with Phe and is between 0.3 and 0.9, preferably between 0.4 and 0.8, more preferably between 0.4 and 0.6, represents the average molar fraction of the FR- [Phe] n groups carried per saccharide unit and is between 0.5 and 2.5, preferably between 0.8 and 1.6, preferably between 1.0 and 1.4. preferably between 1.0 and 1.2; when R is not substituted by Phe, then the acid or acids of the R group are cationic carboxylates, preferably alkaline, such as Na + or K + .
  • n which represents the molar fraction of Rs substituted with Phe is between 0.3 and 0.9, preferably between 0.4 and 0.8, more preferably between 0.4 and 0.8.
  • the polysaccharide comprises on average at least 60 substituted or unsubstituted carboxylate units per 100 saccharide units.
  • F is either an ester, a carbonate, a carbamate or an ether.
  • the polysaccharide according to the invention is characterized in that the group R is chosen from the following groups:
  • the polysaccharide according to the invention is characterized in that the phenylalanine derivative is chosen from the group consisting of phenylalanine and its alkaline cation salts, phenylalaninol, phenylalaninamide and ethyl. aminated benzyl.
  • the polysaccharide according to the invention is characterized in that the phenylalanine derivative is chosen from the phenylalanine esters of formula II
  • the polysaccharide may have a degree of polymerization of between 10 and 3000.
  • it has a degree of polymerization of between 10 and 400. In another embodiment, it has a degree of polymerization of between 10 and 200.
  • it has a degree of polymerization of between 30 and 50.
  • the polysaccharide has a mass of between 9 and 50 kD, preferably between 10 and 40 kD.
  • insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia.
  • insulin is a similar insulin selected from the group consisting of Lispro insulin (Humalog ® ), Aspart insulin (Novolog ® , Novorapid ® ) and insulin glulisine (Apidra ® ).
  • the polymer / insulin molar ratios are between 0.2 and 5.
  • they are between 0.2 and 3. [00058] In one embodiment, they are between 0.6 and 2.5.
  • EmbodimentIn one embodiment they are between 0.8 and 2.
  • they range from 0.8 to 1.4.
  • the molar ratio is equal to 1. In one embodiment, the molar ratio is equal to 2.
  • the polymer / insulin mass ratios are between 0.4 and 10.
  • they are between 0.4 and 6.
  • EmbodimentIn one embodiment they are between 1.2 and 5.
  • they are between 1.6 and 4.
  • EmbodimentIn one embodiment they are between 1.6 and 2.8.
  • this composition is in the form of an injectable solution.
  • the insulin concentration of the solutions is 600 ⁇ M or 100 IU / mL.
  • 600 ⁇ M can be reduced by simple dilution, especially for pediatric applications.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular.
  • transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, and pulmonary routes of administration are also contemplated.
  • the invention also relates to the use of a complex according to the invention for the formulation of a human insulin solution of 100 IU / mL concentration for implantable or transportable insulin pumps.
  • This solution is a commercial solution of insulin Aspart marketed by Novo under the name Novolog ® in the US and Novorapid ® in Europe. This product is a fast analog insulin.
  • Example 2 Human Insulin Solution at 100 IU / mL
  • This solution is a Novo commercial solution sold under the name of Actrapid. This product is a human insulin.
  • a solution of monosodium phosphate is prepared as follows: 1.2 g of NaH 2 PO 4 (10 mmol) are solubilized in 50 ml of water in a volumetric flask.
  • a solution B of disodium phosphate is prepared as follows: 1.42 g of Na 2 HPO 4 (10 mmol) are solubilized in 50 ml of water in a volumetric flask. The 200 mM phosphate buffer at pH 7 is obtained by mixing 3 ml of solution A with 7 ml of solution B.
  • the m-cresol solution is obtained by solubilizing 0.281 g of m-cresol (2.6 mmol) in 20 ml of water in a volumetric flask.
  • Tween 20 solution is obtained by solubilizing 98 mg of Tween 20 (80 micromol) in 100 ml of water in a volumetric flask.
  • the Glycerine solution is obtained by solubilizing 13.82 g of glycerine (150 mmol) in 100 ml of water in a volumetric flask.
  • the polymer 1 is a sodium dextranemethylcarboxylate modified with the sodium salt of L-phenylalanine obtained from a dextran of average molar mass by weight of 10 kg / mol, ie a degree of polymerization of 39 (Pharmacosmos ) according to the process described in the patent application FR07.02316.
  • the average molar fraction of phenylalanine-modified or non-phenylalanine-modified sodium methylcarboxylates in the formula I is 1.06.
  • the average molar fraction of phenylalanine-modified sodium methylcarboxylates, n in formula I, is 0.43.
  • the polymer 2 is a sodium dextranethyl carboxylate modified with the ethyl ester of L-phenylalanine obtained from a dextran of average molar mass by weight of 40 kg / mol, ie a degree of polymerization of 154 (Pharmacosmos ) according to a method similar to that described for the polymer 1 in the patent application FR07.02316 using the hydrochloride of the ethyl ester of L-phenylalanine.
  • the average molar fraction of sodium methylcarboxylates, whether or not modified with phenylalanine, i in formula I, is 1.00.
  • the average molar fraction of L-phenylalanine ethyl ester-modified sodium methylcarboxylates, n in formula I, is 0.36.
  • the polymer 3 is a sodium dextranemethylcarboxylate modified with the sodium salt of L-phenylalanine obtained from a dextran of average molar mass by weight of 10 kg / mol, ie a degree of polymerization of 39 (Pharmacosmos ) according to the process described in the patent application FR07.02316.
  • the average molar fraction of phenylalanine-modified or non-phenylalanine-modified sodium methylcarboxylates in the formula I is 1.06.
  • the average molar fraction of phenylalanine-modified sodium methylcarboxylates, n in formula I is 0.54.
  • the polymer 4 is a sodium dextranmethylcarboxylate modified with the sodium salt of L-phenylalanine obtained from a dextran of average molar mass by weight of 10 kg / mol, ie a degree of polymerization of 39 (Pharmacosmos ) according to the process described in the patent application FR07.02316.
  • the average molar fraction of Sodium methylcarboxylates, modified or not with phenylalanine, ie 1 in formula I is 1.69.
  • the average molar fraction of phenylalanine-modified sodium methylcarboxylates, n in formula I is 0.64.
  • the final pH is 7 ⁇ 0.3.
  • the final pH is 7 ⁇ 0.3.
  • the final pH is 7 ⁇ 0.3.
  • the final pH is 7 ⁇ 0.3.
  • the final pH is 7 ⁇ 0.3.
  • Example 10 Preparation of a human insulin solution at 100 IU / ml in the presence of polymer 3
  • a variant of the human insulin formulation with the polymer 3 described in Example 7 is carried out in the absence of phosphate.
  • This solution also has the same composition and a pH of also 7 ⁇ 0.3.
  • Example 11 Preparation of a Human Insulin Solution at 100 IU / mL in the Presence of Polymer 3
  • a variant of the human insulin formulation with the polymer 3 described in Example 7 is carried out in the absence of phosphate and Tween. This solution also has the same composition and a pH of also 7 ⁇ 0.3.
  • Example 12 Preparation of a Human Insulin Solution at 100 IU / mL in the Presence of Polymer
  • a variant of the human insulin formulation described in Example 7 is produced by using a solution of polymer 4 to instead of the solution of the polymer 3. This solution also has the same composition and a pH also of 7 ⁇ 0.3.
  • Insulin injection at a dose of 0.125 IU / kg is performed subcutaneously in the neck, under the animal's ear using the Novopen insulin pen equipped with a needle. G.
  • Blood samples are then made every 10 minutes over 3 hours and every 30 minutes until 5 hours. After each sample, the catheter is rinsed with a dilute solution of heparin. [000114] A drop of blood is taken to determine the blood glucose by means of a glucometer.
  • the results obtained with the human insulin formulation described in Example 5 are represented by the curves of FIG. 1.
  • the curves show that the complex formulation between polymer 1 and human insulin according to the invention (curve with the squares corresponding to example 5) makes it possible to obtain an onset of action less than that of a commercial formulation of human insulin (curve with the triangles corresponding to example 2) .
  • the results obtained with the human insulin formulation described in Example 6 are represented by the curves of FIG. 2.
  • the curves show that the formulation of the complex between the polymer 2 and the human insulin according to the invention (curve with the squares corresponding to example 6) make it possible to obtain an onset of action less than that of a commercial formulation of human insulin (curve with the triangles corresponding to example 2) .
  • the results obtained with the human insulin formulation described in Example 7 are represented by the curves of FIG. 3.
  • the curves show that the formulation of the complex between the polymer 3 and human insulin according to the invention (curve with the squares corresponding to Example 7) make it possible to obtain an action time (onset of action) lower than that of a commercial formulation of human insulin (curve with the corresponding triangles). in example 2).
  • the results obtained with the analogous insulin formulation described in Example 8 are represented by the curves of FIG. 4.
  • the curves show that the formulation of the complex between the polymer 3 and a similar insulin according to the invention ( curve with the squares corresponding to Example 8) make it possible to obtain an action time (onset of action) lower than that of a commercial formulation of this analog insulin (curve with the triangles corresponding to Example 1).
  • the results obtained with the human insulin formulation described in Example 9 are represented by the curves of FIG. 5.
  • the curves show that the formulation of the complex between the polymer 1 and the human insulin according to the invention (curve with the squares corresponding to example 9) make it possible to obtain an action time (onset of action) lower than that of a commercial formulation of human insulin (curve with the triangles corresponding to example 2) .

Abstract

L'invention concerne un complexe entre une insuline et un polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles, ledit polysaccharide étant choisi parmi les polysaccharides fonctionnalisés par au moins un dérive de Ia phénylalanine, note Phe ledit derive de Ia phénylalanine etant choisi dans Ie groupe constitue par Ia phénylalanine et ses sels de cation alcalin, Ie phénylalanine, Ie phénylalaninamide, I'ethyle benzyle amine ou parmi les esters de Ia phénylalanine et ladite insuline étant soit une insuline humaine soit une insuline analogue. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un complexe selon l'invention, notamment sous forme d'une solution injectable.

Description

Formulation à action rapide d'insuline
[0001] La présente invention concerne une formulation à action rapide d'insuline recombinante humaine. [0002] Depuis la production d'insuline par génie génétique, au début des années 80, les patients diabétiques bénéficient d'insuline humaine pour se traiter. Ce produit a grandement amélioré cette thérapie puisque les risques immunologiques liés à l'utilisation d'insuline non humaine en particulier de porc se trouvent éliminés. [0003] Un des problèmes à résoudre pour améliorer la santé des patients diabétiques est de mettre à leur disposition des formulations d'insuline qui permettent d'apporter une réponse hypoglycémiante s'approchant en terme de cinétique de la réponse physiologique générée par le début d'un repas pour leur permettre de ne pas anticiper leur heure de début de repas et de procéder à l'injection d'insuline au début du repas. [0004] Aujourd'hui, il est admis que la mise à disposition de telles formulations est indispensable pour que la prise en charge de la maladie soit la meilleure possible.
[0005] Le génie génétique a permis d'apporter une réponse avec le développement d'insulines analogues rapides. Ces insulines sont modifiées sur un ou deux acides aminés pour être plus rapidement distribuées dans le compartiment sanguin après une injection sous-cutanée. Ces insulines Lispro (Lilly), Novolog (Novo) et Apidra (Aventis) sont des solutions stables d'insuline avec une réponse hypoglycémiante s'approchant en terme de cinétique de la réponse physiologique générée par le début d'un repas. Dès lors, les patients traités avec ces insulines analogues rapides n'ont plus à anticiper leur heure de repas, mais peuvent procéder à l'injection d'insuline au début du repas.
[0006] Le principe des insulines analogues rapides est de former des hexamères à la concentration de 100 UI/mL pour assurer la stabilité de l'insuline dans le produit commercial tout en favorisant la dissociation très rapide de ces hexamères en monomères après injection afin d'obtenir une action rapide.
[0007] L'insuline humaine telle que formulée sous sa forme commerciale, ne permet pas d'obtenir une réponse hypoglycémiante proche en terme de cinétique de la réponse physiologique générée par le début d'un repas, car à la concentration d'usage (100 UI/mL), en présence de zinc et d'autres excipients tel que le phénol ou le crésol, elle s'assemble sous forme d'hexamère alors qu'elle est active sous forme de monomère et de dimère. L'insuline humaine est préparée sous forme d'hexamères pour être stable près de 2 ans à 4°C car sous forme de monomères, elle a une très forte propension à s'agréger puis à fibriller ce qui lui fait perdre son activité. De plus sous cette forme agrégée, elle présente un risque immunologique pour le patient.
[0008] Les dissociations des hexamères en dimères et des dimères en monomères retardent son action de près de 20 minutes comparativement à une insuline analogue rapide (Brange J., et al, Advanced Drug Delivery Review, 35,1999, 307-335).
[0009] L'inconvénient des insulines analogues rapides est la modification de la structure primaire de l'insuline humaine. Cette modification entraîne des variations d'interaction avec les récepteurs de l'insuline présents sur un nombre très important de lignées cellulaires car il est connu que le rôle de l'insuline dans l'organisme n'est pas limité à son activité hypoglycémiante.
Bien que de nombreuses recherches aient été effectuées dans ce domaine, on ne sait pas déterminer à ce jour si ces insulines analogues ont toutes les propriétés physiologiques de l'insuline humaine.
[00010] De plus, la cinétique de passage des insulines analogues dans le sang, ainsi que leur cinétique de réduction de la glycémie, ne sont pas optimales et il existe un réel besoin d'une formulation ayant un temps d'action encore plus court afin de s'approcher des cinétiques des patients sains.
[00011] La société Biodel a proposé une solution à ce problème avec une formulation d'insuline humaine comprenant de l'EDTA et de l'acide citrique telle que décrite dans la demande de brevet US200839365. L'EDTA par sa capacité à complexer les atomes de zinc et l'acide citrique par ses interactions avec les parties cationiques sont décrits comme déstabilisant la forme hexamérique de l'insuline et réduisant ainsi son temps d'action. [00012] Cependant, une telle formulation présente plusieurs inconvénients.
[00013] Premièrement, l'injection d'une solution contenant de l'acide citrique peut provoquer des douleurs au site d'injection ce qui a été en effet, reporté au cours des différentes études cliniques réalisées par Biodel, Business Wire (Sep 08, 2008).
[00014] D'autre part, l'emploi d'un agent chélatant tel que l'EDTA, qui n'est pas spécifique de l'atome de zinc, peut entraîner des effets secondaires.
[00015] L'utilisation de l'insuline rapide s'effectuant trois fois par jour pour les diabétiques de type I et de type II, les douleurs associées à l'administration du produit ne sont pas acceptables pour les malades et les risques d'effets secondaires possibles dus aux excipients doivent être absolument évités.
[00016] II existe donc un besoin réel et non satisfait de disposer de formulations permettant de réduire significativement le temps de début d'action (onset of action) de l'insuline injectée que celle-ci soit l'insuline humaine ou un analogue.
[00017] La présente invention permet de résoudre les différents problèmes ci-dessus exposés puisqu'elle permet notamment de réaliser une formulation d'insuline humaine à un pH compris entre 6,0 et 7,8, de préférence entre 6,5 et 7,5 en solution à 100 UI/mL, ladite formulation permettant, après administration, d'accélérer le passage de l'insuline dans le sang et/ou la réduction de la glycémie par rapport aux produits commerciaux d'insuline humaine. [00018] Elle permet également de réduire significativement le temps de début d'action d'une formulation d'insuline analogue rapide.
[00019] L'invention consiste à former un complexe d'insuline avec un polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués. [00020] La formation de ce complexe peut de plus être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline et d'une solution aqueuse de polysaccharide.
[00021] L'invention concerne également le complexe entre une insuline et un polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués.
[00022] Dans un mode de réalisation, l'insuline est l'insuline humaine. [00023] On entend par insuline humaine une insuline obtenue par synthèse ou recombinaison dont la séquence peptidique est la séquence de l'insuline humaine, incluant les variations alléliques et les homologues.
[00024] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne le complexe entre l'insuline humaine et un polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles partiellement substitués.
[00025] Elle concerne également l'utilisation de ce complexe pour préparer des formulations d'insuline humaine permettant, après administration, d'accélérer le passage de l'insuline dans le sang et/ou la réduction de la glycémie par rapport aux produits commerciaux d'insuline humaine.
[00026] Les formulations d'insuline humaine « regular » sur le marché à une concentration de 600 μM (100 UI/mL) ont un délai d'action compris entre 30 et 60 minutes et un nadir glycémique compris entre 2 et 4 heures. [00027] Les formulations d'insulines analogues rapides sur le marché à une concentration de 600 μM (100 UI/mL) ont un délai d'action compris entre 10 et 15 minutes et un nadir glycémique compris entre 60 et 90 minutes. [00028] Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un complexe selon l'invention pour la préparation d'une formulation d'insuline humaine dite rapide.
[00029] L'invention concerne l'utilisation du complexe selon l'invention pour préparer des formulations d'insuline humaine à une concentration voisine de 600 μM (100 UI/mL) dont le délai d'action est inférieur à 30 minutes, de préférence inférieur à 20 minutes, et encore de préférence inférieur à 15 minutes.
[00030] L'invention concerne l'utilisation du complexe selon l'invention pour préparer des formulations d'insuline humaine à une concentration voisine de 600 μM (100 UI/mL) dont le nadir glycémique est inférieur à 120 minutes, de préférence inférieur à 105 minutes, et encore de préférence inférieur à 90 minutes.
[00031] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline analogue. On entend par insuline analogue une insuline recombinante dont la séquence primaire contient au moins une modification par rapport à la séquence primaire de l'insuline humaine.
[00032] Dans un mode de réalisation l'insuline analogue est choisie dans le groupe constitué par l'insuline Lispro (Humalog®), l'insuline Aspart (Novolog® , Novorapid®) et l'insuline glulisine (Apidra®).
[00033] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne le complexe entre une insuline analogue et un polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles. [00034] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne le complexe entre une insuline analogue choisie dans le groupe constitué par l'insuline Lispro (Humalog®), l'insuline Aspart (Novolog® , Novorapid®5 et l'insuline glulisine (Apidra®) et un polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles.
[00035] Elle concerne également l'utilisation de ce complexe pour préparer des formulations d'insulines analogues permettant d'atteindre, après administration, un niveau plasmatique d'insuline et/ou une réduction du glucose plus rapidement que les formulations d'analogues de l'insuline. [00036] Les formulations d'insulines analogues rapides sur le marché à une concentration de 600 μM (100 UI/mL) ont un délai d'action compris entre 10 et 15 minutes et un nadir glycémique compris entre 60 et 90 minutes. [00037] Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un complexe selon l'invention pour la préparation d'une formulation d'insuline analogue rapide.
[00038] L'invention concerne l'utilisation du complexe selon l'invention pour préparer des formulations d'insuline analogue à une concentration voisine de 600 μM (100 UI/mL) dont le délai d'action est inférieur à 15 minutes et de préférence inférieur à 10 minutes.
[00039] L'invention concerne l'utilisation du complexe selon l'invention pour préparer des formulations d'insuline analogue à une concentration voisine de 600 μM (100 UI/mL) dont le nadir glycémique est inférieur à 90 minutes et de préférence inférieur à 80 minutes. [00040] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles est choisi parmi des polysaccharides fonctionnalisés constitués en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,6) et dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de liaisons glycosidiques de type (1,6) est un dextrane fonctionnalisé comportant des groupes fonctionnels carboxyles. [00041] Lesdits polysaccharides sont fonctionnalisés par au moins un dérivé de la phénylalanine, noté Phe :
- ledit dérivé de la phénylalanine étant greffé ou lié aux polysaccharides par couplage avec une fonction acide, ladite fonction acide étant une fonction acide portée par un bras de liaison R lié au polysaccharide par une fonction F, ladite fonction F résultant du couplage entre le bras de liaison R et une fonction -OH du polysaccharide, - F étant soit une fonction ester, thioester, carbonate, carbamate ou éther,
- R étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et ayant au moins une fonction carboxyle,
- Phe étant un reste d'un dérivé de la phénylalanine, L ou D, produit du couplage entre l'aminé de la phénylalanine et au moins un acide porté par le groupement R et/ou un acide porté par le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles.
[00042] Selon l'invention les polysaccharides fonctionnalisés peuvent répondre aux formules générales suivantes :
Polysaccharide
F
F
[Phe ]n i
Formule I
• le polysaccharide étant un dextrane, « F résultant du couplage entre le bras de liaison R et une fonction -
OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thioester, carbonate, carbamate ou éther,
• R étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et ayant au moins une fonction carboxyle,
• Phe étant un reste d'un dérivé de la phénylalanine, L ou D, produit du couplage entre l'aminé du dérivé de la phénylalanine et au moins un acide porté par le groupement R et/ou un acide porté par le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles, n représente la fraction molaire des R substitués par Phe et est comprise entre 0,3 et 0,9, de préférence entre 0,4 et 0,8, encore de préférence entre 0,4 et 0,6, i représente la fraction molaire moyenne des groupements F-R- [Phe]n portés par unité saccharidique et est comprise entre 0,5 et 2,5, de préférence entre 0,8 et 1,6, de préférence entre 1,0 et 1,4, de préférence entre 1,0 et 1,2 ; - lorsque R n'est pas substitué par Phe, alors le ou les acides du groupement R sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.
[00043] Dans un mode de réalisation, n qui représente la fraction molaire des R substitués par Phe est comprise entre 0,3 et 0,9, de préférence entre 0,4 et 0,8, encore de préférence entre 0,4 et 0,6,
[00044] Le polysaccharide comprend en moyenne au moins 60 motifs carboxylates substitués ou non substitués pour 100 motifs saccharidiques. [00045] Dans un mode de réalisation, F est soit un ester, un carbonate, un carbamate ou un éther.
[00046] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le groupe R est choisi dans les groupes suivants :
Figure imgf000009_0001
ou leurs sels de cations alcalins.
[00047] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le dérivé de la phénylalanine est choisi dans le groupe constitué par la phénylalanine et ses sels de cation alcalin, le phénylalaninol , le phénylalaninamide, l'éthyle benzyle aminé.
[00048] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le dérivé de la phénylalanine est choisi parmi les esters de la phénylalanine de formule II
Figure imgf000009_0002
Formule II
E étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C6. [00049] Le polysaccharide peut avoir un degré de polymérisation compris entre 10 et 3000.
[00050] Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation compris entre 10 et 400. [00051] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation compris entre 10 et 200.
[00052] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation compris entre 30 et 50.
[00053] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide à une masse comprise entre 9 et 50 kD, de préférence entre 10 et 40 kD.
[00054] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne.
[00055] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline analogue choisie dans le groupe constitué par l'insuline Lispro (Humalog®), l'insuline Aspart (Novolog® , Novorapid®) et l'insuline glulisine (Apidra®).
[00056] Dans un mode de réalisation, les ratios molaires polymère/insuline sont compris entre 0,2 et 5.
[00057] Dans un mode de réalisation, ils sont compris entre 0,2 et 3. [00058] Dans un mode de réalisation, ils sont compris entre 0,6 et 2,5.
[00059] mode de réalisationDans un mode de réalisation, ils sont compris entre 0,8 et 2.
[00060] Dans un mode de réalisation, ils ont compris entre 0,8 et 1,4.
[00061] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire est égal à 1. [00062] Dans un mode de réalisation, le ratio molaire est égal à 2.
[00063] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques polymère/insuline sont compris entre 0,4 et 10.
[00064] Dans un mode de réalisation, ils sont compris entre 0,4 et 6.
[00065] mode de réalisationDans un mode de réalisation, ils sont compris entre 1,2 et 5.
[00066] Dans un mode de réalisation, ils sont compris entre 1,6 et 4.
[00067] mode de réalisationDans un mode de réalisation, ils sont compris entre 1,6 et 2,8.
[00068] De préférence cette composition est sous forme d'une solution injectable. [00069] Dans un mode de réalisation, la concentration en insuline des solutions est de 600 μM soit 100 UI/mL
[00070] Dans un mode de réalisation, la concentration en insuline de
600 μM peut être réduite par simple dilution, en particulier pour les applications pédiatriques.
[00071] L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[00072] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermiqueou intramusculaire.
[00073] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.
[00074] L'invention concerne également l'utilisation d'un complexe selon l'invention pour la formulation d'une solution d'insuline humaine de concentration de 100 UI/mL destinée aux pompes à insuline implantables ou transportables.
Exemple 1 : Solution d'insuline analogue rapide à 1OO UJ/ m L
[00075] Cette solution est une solution commerciale d'insuline Aspart commercialisée par la société Novo sous le nom de Novolog® aux USA et Novorapid®en Europe. Ce produit est une insuline analogue rapide.
Exemple 2 : Solution d'insuline humaine à 1OO UI/mL
[00076] Cette solution est une solution commerciale de Novo vendue sous le nom d'Actrapid. Ce produit est une insuline humaine.
Exemple 3 : Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL
[00077] 60,4 g d'eau sont ajoutés à 884,7 mg d'insuline humaine comprenant deux Zn2+ par hexamère, puis le pH est ajusté de 5,7 à 3 par ajout de 8 mL d'HCI 0,1 N. La solution est neutralisée à pH 7 par ajout de 10 mL de NaOH 0,1 N. La concentration est ensuite ajustée à 200 UI/mL par 43,08 mL d'eau. Le pH final de cette solution est de 7,02. La solution est enfin filtrée sur 0,22μm. Exemple 4 : Préparation des excipients
Préparation du tampon phosphate 200 mM à pH 7
[00078] Une solution A de phosphate monosodique est préparée comme suit : 1,2 g de NaH2PO4 (10 mmol) sont solubilisés dans 50 ml_ d'eau dans une fiole jaugée.
[00079] Une solution B de phosphate disodique est préparée comme suit : 1,42 g de Na2HPO4 (10 mmol) sont solubilisés dans 50 ml_ d'eau dans une fiole jaugée. [00080] Le tampon 200 mM phosphate à pH 7 est obtenu en mélangeant 3 ml_ de solution A à 7 mL de solution B.
Préparation d'une solution de m-crésol 130 mM
[00081] La solution de m-crésol est obtenue en solubilisant 0,281 g de m- crésol (2,6 mmol) dans 20 mL d'eau dans une fiole jaugée.
Préparation d'une solution de Tween 20 à 0,8 mM
[00082] La solution de Tween 20 est obtenue en solubilisant 98 mg de Tween 20 (80 μmol) dans 100 mL d'eau dans une fiole jaugée.
Préparation d'une solution de Glycérine à 1.5 M La solution de Glycérine est obtenue en solubilisant 13,82 g de glycérine (150 mmol) dans 100 mL d'eau dans une fiole jaugée.
Préparation des solutions de polysaccharides
[00083] Deux polysaccharides selon l'invention sont employés. [00084] Le polymère 1 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le sel de sodium de la L-phénylalanine obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 10 kg/mol, soit un degré de polymérisation de 39 (Pharmacosmos) selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR07.02316. La fraction molaire moyenne de méthylcarboxylates de sodium, modifiés ou non par la phénylalanine, soit i dans la formule I, est de 1,06. La fraction molaire moyenne de méthylcarboxylates de sodium modifiés par la phénylalanine, soit n dans la formule I, est de 0,43. [00085] La solution de polymère 1 est obtenue en solubilisant 2,79 g de polymère 1 (teneur en eau = 10%) dans 25,3 ml_ d'eau dans un tube de 50 ml_ (concentration en polymère 1 de 99,2 mg/mL).
[00086] Le polymère 2 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester éthylique de la L-phénylalanine obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 40 kg/mol, soit un degré de polymérisation de 154 (Pharmacosmos) selon un procédé similaire à celui décrit pour le polymère 1 dans la demande de brevet FR07.02316 en employant le chlorhydrate de l'ester éthylique de la L-phénylalanine. La fraction molaire moyenne de méthylcarboxylates de sodium, modifiés ou non par la phénylalanine, soit i dans la formule I, est de 1,00. La fraction molaire moyenne de méthylcarboxylates de sodium modifiés par l'ester éthylique de la L-phénylalanine, soit n dans la formule I, est de 0,36. [00087] La solution de polymère 2 est obtenue en solubilisant 1,33 g de polymère 2 (teneur en eau = 10%) dans 16,83 mL d'eau dans un tube de 50 mL (concentration en polymère 2 de 71,0 mg/mL).
[00088] Le polymère 3 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le sel de sodium de la L-phénylalanine obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 10 kg/mol, soit un degré de polymérisation de 39 (Pharmacosmos) selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR07.02316. La fraction molaire moyenne de méthylcarboxylates de sodium, modifiés ou non par la phénylalanine, soit i dans la formule I, est de 1,06. La fraction molaire moyenne de méthylcarboxylates de sodium modifiés par la phénylalanine, soit n dans la formule I, est de 0,54.
[00089] La solution de polymère 3 est obtenue en solubilisant 1,5 g de polymère 3 (teneur en eau = 10%) dans 42,7 mL d'eau dans un tube de 50 mL (concentration en polymère 3 de 31,6 mg/mL).
[00090] Le polymère 4 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le sel de sodium de la L-phénylalanine obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 10 kg/mol, soit un degré de polymérisation de 39 (Pharmacosmos) selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR07.02316. La fraction molaire moyenne de méthylcarboxylates de sodium, modifiés ou non par la phénylalanine, soit i dans la formule I, est de 1,69. La fraction molaire moyenne de méthylcarboxylates de sodium modifiés par la phénylalanine, soit n dans la formule I, est de 0,64. [00091] La solution de polymère 4 est obtenue en solubilisant 2,0 g de polymère 4 (teneur en eau = 10%) dans 56,9 mL d'eau dans un tube de 50 mL (concentration en polymère 3 de 31,6 mg/mL).
Exemple S : Préparation d'une solution d'insuline humaine à 1OO UI/ mL en présence de polymère 1
[00092] Pour un volume final de 50 mL de formulation avec un ratio molaire [polymère l]/[insuline] de 1,0, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées dans le tableau ci-dessous et dans l'ordre qui suit :
Insuline humaine à 200 UI/mL 25 mL
Polymère 1 à 99,2 mg/mL 3,61 mL
Tampon phosphate 1 M pH 7 500 μL
Tween 20 0,78 mM 516 μL
Glycérine 1,5 M 621 μL m-crésol 130 mM 11,15 mL
Eau (Volume pour dilution - volume de soude) 8,55 mL
[00093] Le pH final est de 7 ± 0,3.
[00094] Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 μm puis est placée à +4°C.
Exemple 6 : Préparation d'une solution d'insuline humaine à 1OO UI/mL en présence de polymère 2
[00095] Pour un volume final de 50 mL de formulation avec un ratio molaire [polymère 2]/[insuline] de 0,5, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées dans le tableau ci-dessous et dans l'ordre qui suit : Insuline humaine à 200 UI/mL 10 mL
Polymère 2 à 71,0 mg/mL 9,66 mL
Tampon phosphate 1 M pH 7 500 μL Tween 20 0,78 mM 400 μL
Glycérine 1,5 M 5,67 μL m-crésol 130 mM 11,16 mL
Eau (Volume pour dilution - volume de soude) 12,6 mL
[00096] Le pH final est de 7 ± 0,3.
[00097] Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 μm puis est placée à +4°C.
Exemple 7 : Préparation d'une solution d'insuline humaine à 1OO UI/mL en présence de polymère 3
[00098] Pour un volume final de 50 mL de formulation avec un ratio molaire [polymère 3]/[insuline] de 1,0, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées dans le tableau ci-dessous et dans l'ordre qui suit :
Insuline humaine à 500 UI/mL 10 mL
Polymère 3 à 31,6 mg/mL 11,9 mL
Tampon phosphate 1 M pH 7 500 μL
Glycérine 1,5 M 5,67 mL m-crésol 130 mM 11,16 mL
Tween 20 1 mM 0,4 mL
Eau (Volume pour dilution - volume de soude) 10,4 mL
[00099] Le pH final est de 7 ± 0,3.
[000100] Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 μm puis est placée à +4°C.
Exemple 8 : Préparation d'une solution d'insuline analogue à 1OO UI/mL en présence de polymère 3
[000101] Pour un volume final de 10 mL de formulation avec un ratio molaire [polymère 3]/[insuline analogue] de 1,0, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées dans le tableau ci-dessous et dans l'ordre qui suit :
Solution du produit commercial Novolog 10 mL Polymère 3 lyophilisé 376 mg
Tween 20 98 μg
[000102] Le pH final est de 7 ± 0,3.
[000103] Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 μm puis est placée à +4°C.
Exemple 9 : Préparation d'une solution d'insuline humaine à 1OO UI/ mL en présence de polymère 1
[000104] Pour un volume final de 50 mL de formulation avec un ratio molaire [polymère l]/[insuline] de 2,0, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées dans le tableau ci-dessous et dans l'ordre qui suit :
Insuline humaine à 200 UI/mL 25 mL
Polymère 1 à 99,2 mg/mL 7,22 mL Tampon phosphate 1 M pH 7 500 μL
Tween 20 0,78 mM 516 μL
Glycérine 1,5 M 621 μL m-crésol 130 mM 11,15 mL
Eau (Volume pour dilution - volume de soude) 4,94 mL
[000105] Le pH final est de 7 ± 0,3.
[000106] Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 μm puis est placée à
+40C.
Exemple IO : Préparation d'une solution d'insuline humaine à 1OO UI/mL en présence de polymère 3
[000107] Une variante de la formulation d'insuline humaine avec le polymère 3 décrite à l'exemple 7 est réalisée en absence de phosphate. Cette solution a par ailleurs la même composition et un pH également de 7 ± 0,3. Exemple 11 : Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/ mL en présence de polymère 3
[000108] Une variante de la formulation d'insuline humaine avec le polymère 3 décrite à l'exemple 7 est réalisée en absence de phosphate et de Tween. Cette solution a par ailleurs la même composition et un pH également de 7 ± 0,3.
Exemple 12 : Préparation d'une solution d'insuline humaine à 100 UI/ mL en présence de polymère 4 [000109] Une variante de la formulation d'insuline humaine décrite à l'exemple 7 est réalisée en employant une solution du polymère 4 à la place de la solution du polymère 3. Cette solution a par ailleurs la même composition et un pH également de 7 ± 0,3.
Exemple 13 : Injectabilité des solutions
[000110] Toutes ces solutions sont injectables avec les systèmes habituels d'injection d'insuline. Les solutions décrites dans les exemples 1, 2, 5 et 6 sont injectées toutes aussi facilement avec des seringues à insuline avec des aiguilles de 31 Gauge qu'avec des stylos à insuline de Novo, commercialisé sous le nom de Novopen, équipés d'aiguilles de 31 Gauge.
Exemple 14 : Protocole de mesure de la Pharmacodynamie des solutions d'insuline
[000111] 6 cochons domestiques d'environ 50 kg, préalablement cathétérisés au niveau de la jugulaire, sont mis à jeun 2 à 3 heures avant le début de l'expérience. Dans l'heure précédant l'injection d'insuline, 3 prélèvements sanguins sont réalisés afin de déterminer le niveau basai de glucose.
[000112] L'injection d'insuline à la dose de 0,125 Ul/kg est réalisée en sous-cutané au niveau du cou, sous l'oreille de l'animal à l'aide du stylo à insuline Novopen équipé d'une aiguille 31 G.
[000113] Des prélèvements sanguins sont ensuite réalisés toutes les 10 minutes sur 3 heures puis toutes les 30 minutes jusqu'à 5 heures. Après chaque prélèvement, le cathéter est rincé avec une solution diluée d'héparine. [000114] Une goutte de sang est prélevée pour déterminer la glycémie au moyen d'un glucomètre.
[000115] Les courbes de pharmacodynamie du glucose sont ensuite tracées.
Exemple 15 : Résultats de Pharmacodynamie des solutions d'insuline
Figure imgf000018_0001
[000116] Les résultats obtenus avec la formulation d'insuline humaine décrite à l'exemple 5 sont représentés par les courbes de la figure 1. Les courbes montrent que la formulation de complexe entre le polymère 1 et l'insuline humaine selon l'invention (courbe avec les carrés correspondant à l'exemple 5) permet d'obtenir un délai d'action (onset of action) inférieur à celui d'une formulation commerciale d'insuline humaine (courbe avec les triangles correspondant à l'exemple 2).
[000117] Les résultats obtenus avec la formulation d'insuline humaine décrite à l'exemple 6 sont représentés par les courbes de la figure 2. Les courbes montrent que la formulation du complexe entre le polymère 2 et l'insuline humaine selon l'invention (courbe avec les carrés correspondant à l'exemple 6) permettent d'obtenir un délai d'action (onset of action) inférieur à celui d'une formulation commerciale d'insuline humaine (courbe avec les triangles correspondant à l'exemple 2).
[000118] Les résultats obtenus avec la formulation d'insuline humaine décrite à l'exemple 7 sont représentés par les courbes de la figure 3. Les courbes montrent que la formulation du complexe entre le polymère 3 et l'insuline humaine selon Pinvention (courbe avec les carrés correspondant à l'exemple 7) permettent d'obtenir un délai d'action (onset of action) inférieur à celui d'une formulation commerciale d'insuline humaine (courbe avec les triangles correspondant à l'exemple 2). [000119] Les résultats obtenus avec la formulation d'insuline analogue décrite à l'exemple 8 sont représentés par les courbes de la figure 4. Les courbes montrent que la formulation du complexe entre le polymère 3 et une insuline analogue selon l'invention (courbe avec les carrés correspondant à l'exemple 8) permettent d'obtenir un délai d'action (onset of action) inférieur à celui d'une formulation commerciale de cette insuline analogue (courbe avec les triangles correspondant à l'exemple 1). [000120] Les résultats obtenus avec la formulation d'insuline humaine décrite à l'exemple 9 sont représentés par les courbes de la figure 5. Les courbes montrent que la formulation du complexe entre le polymère 1 et l'insuline humaine selon l'invention (courbe avec les carrés correspondant à l'exemple 9) permettent d'obtenir un délai d'action (onset of action) inférieur à celui d'une formulation commerciale d'insuline humaine (courbe avec les triangles correspondant à l'exemple 2).

Claims

Revendications
1. Complexe entre une insuline et un polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles, ledit polysaccharide étant choisi parmi les polysaccharides fonctionnalisés par au moins un dérivé de la phénylalanine, noté Phe :
- ledit dérivé de la phénylalanine étant greffé ou lié aux polysaccharides par couplage avec une fonction acide, ladite fonction acide étant une fonction acide portée par un bras de liaison R lié au polysaccharide par une fonction F, ladite fonction F résultant du couplage entre le bras de liaison R et une fonction -OH du polysaccharide, - F étant soit une fonction ester, thioester, carbonate, carbamate ou éther,
- R étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et ayant au moins une fonction carboxyle,
- Phe étant un reste d'un dérivé de la phénylalanine, L ou D, produit du couplage entre l'aminé de la phénylalanine et au moins un acide porté par le groupement R et/ou un acide porté par le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles.
2. Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polysaccharide est choisi parmi les polysaccharides de formule I :
Polysaccharide
F
F
[Phe ]n i
Formule I
• le polysaccharide étant un dextrane,
• F résultant du couplage entre le bras de liaison R et une fonction - OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thioester, carbonate, carbamate ou éther,
• R étant une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et ayant au moins une fonction carboxyle,
• Phe étant un reste d'un dérivé de la phénylalanine, L ou D, produit du couplage entre l'aminé du dérivé de la phénylalanine et au moins un acide porté par le groupement R et/ou un acide porté par le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles, • n représente la fraction molaire des R substitués par Phe et est comprise entre 0,3 et 0,9, de préférence entre 0,4 et 0,8, encore de préférence entre 0,4 et 0,6,
• i représente la fraction molaire moyenne des groupements F-R-[Phe]n portés par unité saccharidique et est comprise entre 0,5 et 2,5, de préférence entre 0,8 et 1,6, de préférence entre 1,0 et
1,4, de préférence entre 1,0 et 1,2 ; ;
- lorsque R n'est pas substitué par Phe, alors le ou les acides du groupement R sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+.
3. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que F est soit un ester, un carbonate, un carbamate ou un éther.
4. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le groupe R est choisi dans les groupes suivants :
Figure imgf000022_0001
ou leurs sels de cations alcalins.
5. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le dérivé de la phénylalanine est choisi dans le groupe constitué par la phénylalanine et ses sels de cation alcalin, le phénylalaninol , le phénylalaninamide, l'éthyle benzyle aminé.
6. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le dérivé de la phénylalanine est choisi parmi les esters de la phénylalanine de formule II
Figure imgf000022_0002
Formule II
E étant un groupement pouvant être un alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C6.
7. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'insuline est une insuline humaine recombinante.
8. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'insuline est insuline analogue.
9. Complexe selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'insuline analogue est choisie dans le groupe constitué par l'insuline Lispro
(Humalog®), l'insuline Aspart (Novolog® , Novorapid@) et l'insuline glulisine (Apidra®).
10. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que les ratios molaires polymère/insuline sont compris entre 0,2 et 5.
11. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que les ratios molaires polymère/insuline sont compris entre 0,2 et 3 et de préférence entre 0,6 et 2,5 et encore de préférence entre 0,8 et 2.
12. Complexe selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le ratio molaire est égal à 1.
13. Complexe selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le ratio molaire est égal à 2.
14. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que les ratios massiques polymère/insuline sont compris entre 0,4 et 10.
15. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que les ratios massiques polymère/insuline sont compris entre 0,4 et 6 et de préférence entre 1,2 et 5, et encore de préférence entre 1,6 et 2,8.
16. Composition pharmaceutique comprenant au moins un complexe selon l'invention.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une solution injectable.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications 16 à 17 caractérisée en ce que la concentration en insuline des solutions est de
600 μmol/mL soit 100 UI/mL
19. Utilisation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et 10 à 15 pour la préparation d'une formulation d'insuline humaine à une concentration voisine en insuline de 600 μM (100 UI/mL) dont le délai d'action est inférieur à 30 minutes, de préférence inférieur à 20 minutes, et encore de préférence inférieur à 15 minutes.
20. Utilisation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et 10 à 15 pour la préparation d'une formulation d'insuline humaine à une concentration en insuline voisine de 600 μmol/L (100 UI/mL) dont le nadir glycémique est inférieur à 120 minutes, de préférence inférieur à 105 minutes, et encore de préférence inférieur à 90 minutes.
21. Utilisation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 8 à 15 pour la préparation d'une formulation d'insuline analogue à une concentration voisine en insuline de 600 μM (100 UI/mL) dont le délai d'action est inférieur à 15 minutes, de préférence inférieur à 10 minutes.
22. Utilisation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et 10 à 15 pour la préparation d'une formulation d'insuline analogue à une concentration en insuline voisine de 600 μmol/L (100 UI/mL) dont le nadir glycémique est inférieur à 90 minutes et de préférence inférieur à 80 minutes.
23. Utilisation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'une formulation d'insuline à 100 UI/mL destinée aux pompes à injection.
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