WO2010104106A1 - 光学活性なジアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性なジアミン誘導体の製造方法 Download PDF

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光太郎 川波
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    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives

Definitions

  • the present invention provides an optical activity that is important for the production of the following compound (A), a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, which is an inhibitor of activated blood coagulation factor X (FXa).
  • the present invention relates to an industrial process for producing a diamine derivative.
  • Compound (A) a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof exhibits an FXa inhibitory effect and prevents thrombotic and / or embolic diseases, as disclosed in Patent Documents 1 to 3.
  • -It is a compound useful as a therapeutic agent.
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group
  • Ms represents a methanesulfonyl group.
  • the production method of compound (1) which is an optically active azide derivative disclosed in the above-mentioned International Publication No. 2007/032498 pamphlet has a low yield of 30% or less. Even if the amount of the metal azide salt, which is a hazardous reagent, is reduced, it can be used on an industrial scale if the yield can be improved. In addition, it was considered that the highly polar amide-based solution used as a reaction solvent in the conventional method causes a decrease in yield due to the extraction loss of the product compound (1).
  • the present inventors have conducted intensive studies for many years with the aim of improving the yield of compound (1).
  • a quaternary ammonium salt and a metal azide salt were dissolved in water to prepare an aqueous solution of an azide reagent complex composed of a quaternary ammonium salt-metal azide salt.
  • an azide reagent complex aromatic hydrocarbon solvent mixture having a water content of 0.2% or less was prepared by azeotropic dehydration using an aromatic hydrocarbon solvent, and this was mixed with compound (2).
  • the present invention was completed by finding that the yield of the compound (1) was greatly improved.
  • L represents a leaving group.
  • the leaving group is a (C1-C2 alkyl) sulfonyloxy group (wherein the C1-C2 alkyl group may have one or more halogeno groups which are the same or different as a substituent. ) Or a benzenesulfonyloxy group (wherein the benzene rings may be the same or different and each may have one or more groups selected from a halogeno group, a methyl group and a nitro group as a substituent). . ]
  • the present invention provides the following (1) to (21).
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • L represents a leaving group.
  • the leaving group is a (C1-C2 alkyl) sulfonyloxy group (wherein the C1-C2 alkyl group may have one or more halogeno groups which are the same or different as a substituent. ) Or a benzenesulfonyloxy group (wherein the benzene rings may be the same or different and each may have one or more groups selected from a halogeno group, a methyl group and a nitro group as a substituent). .
  • (10) The amount of metal azide salt used is any one of (1) to (9), wherein the stoichiometric amount is 1.8 to 2.2 molar equivalents relative to compound (2).
  • the production method according to item. (12) The production method according to any one of (1) to (10), wherein the aromatic hydrocarbon solvent is toluene.
  • the aqueous solution of the azide reagent complex is prepared by adding a quaternary ammonium salt and a metal azide salt to water and then stirring at an internal temperature of 20 to 40 ° C. Production method.
  • Boc is the same as above.
  • a process for producing a compound (Aa) comprising a step of treating a compound (A) with p-toluenesulfonic acid or a hydrate thereof to obtain a compound (Aa).
  • an optically active azide derivative compound (1) which is a production intermediate of compound (A) known as an FXa inhibitor, can be obtained in a yield of 71 to 75%. is there. That is, the production method of the present invention is useful because the yield can be greatly improved as compared with the conventional method. Therefore, the production method of the present invention is useful as a method for producing a compound (A) useful as an FXa inhibitor.
  • the halogeno group means a fluoro group, a chloro group and a bromo group.
  • the C1-C20 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group.
  • Groups pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl, etc. Can do.
  • Compound (A) may be a free form (free base) or a hydrate thereof, or may be a pharmacologically acceptable salt or a hydrate of a salt.
  • the salt of compound (A) includes hydrochloride, sulfate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, benzoate, methanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, p -Toluenesulfonate, acetate, propanoate, oxalate, malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, fumarate, malate, mandelic acid Examples include salts.
  • hydrochloride and p-toluenesulfonate are preferable; p-Toluenesulfonate is particularly preferred.
  • Compound (1) which is an optically active azide derivative of the present invention can be produced from compound (2) by the following [First Operation] and [Second Operation].
  • reaction mixture of [Second operation] is treated with an alkaline aqueous solution, extracted with an aromatic hydrocarbon solvent, and the extract is washed with water as normal post-treatment. To obtain compound (1).
  • L as a leaving group of the compound (2) in the present invention is a (C1-C2 alkyl) sulfonyloxy group (wherein the C1-C2 alkyl group is a substituent of one or more halogeno groups which are the same or different. And a benzenesulfonyloxy group (wherein the benzene rings are the same or different and have one or more groups selected from a halogeno group, a methyl group and a nitro group as a substituent).
  • L is more preferably a methanesulfonyloxy group or an ethanesulfonyloxy group; A methanesulfonyloxy group is particularly preferred.
  • Preferred examples of the quaternary ammonium salt in the present invention include quaternary ammonium salts of alkylamines and pyridinium salts.
  • examples of the quaternary ammonium salt of alkylamine include tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, trioctylmethylammonium chloride, benzyltrimethylammonium chloride, and benzyltributylammonium chloride, and chloride ions of these salts. Examples include those replaced with other anions (for example, bromide ion, iodide ion, hydrogen sulfate ion, etc.).
  • pyridinium salts include N-alkylpyridinium chlorides such as N-butylpyridinium chloride, N-hexylpyridinium chloride, N-octylpyridinium chloride, N-dodecylpyridinium chloride (N-laurylpyridinium chloride), N-cetylpyridinium chloride; N-lauryl-2-picorium chloride, N-cetyl-2-picorium chloride, N-lauryl-3-picorium chloride, N-cetyl-3-picorium chloride, N-lauryl-4-picorium chloride, N-cetyl-4 -N-alkylpicolinium chloride such as picorium chloride; N-butyl-4-phenylpropylpyridinium chloride, N-hexyl-4-phenylpropylpyridinium chloride N-alkyl-4-phenylpropylpyridinium chloride such as N-
  • the quaternary ammonium salt in the present invention is preferably a pyridinium salt; 1- (C4-C20 alkyl) pyridinium salts are more preferred.
  • the 1- (C4-C20 alkyl) pyridinium salt is preferably a 1-dodecylpyridinium salt; 1- (C4-C20 alkyl) pyridinium halide salts are more preferred; 1-dodecylpyridinium chloride (also known as 1-laurylpyridinium chloride) is particularly preferred.
  • the amount of the quaternary ammonium salt used in the [first operation] of the present invention is preferably 0.45 to 0.55 molar equivalent relative to the compound (2).
  • the amount of the quaternary ammonium salt used can be 0.55 molar equivalent or more with respect to the compound (2), but the quaternary ammonium salt is a phase transfer catalyst, and a loss during the extraction operation can be considered. Therefore, the amount of the quaternary ammonium salt used is more preferably about 0.5 molar equivalents relative to the compound (2).
  • an alkali metal azide salt is preferable; sodium azide and lithium azide are more preferable; sodium azide is particularly preferable.
  • the amount of the metal azide used is preferably in the range of 1.8 to 2.2 molar equivalents relative to the compound (2); more preferably about 2.0 molar equivalents, but it is limited to this range. is not.
  • the amount of water used in preparing the azide reagent complex from the quaternary ammonium salt and the metal azide salt is 1 to 2 parts by volume [1 to 2 (v / W)] is preferred; about 1.0 part by volume [1.0 (v / w)] is more preferred, but it is not limited to this range. Since water used as a solvent is removed by the following azeotropic dehydration operation, a small amount is preferable as long as it does not interfere with the preparation of the azide reagent complex.
  • the temperature for preparing the azide reagent complex in [First Operation] may be room temperature, and is preferably in the range of 20 to 40 ° C.
  • the stirring time for the preparation of the azide reagent complex in [First operation] is preferably 0.5 hours or more; more preferably in the range of 0.5 to 1.5 hours, but it is not limited to this range. It is not something.
  • the dehydration treatment in [first operation] means an azeotropic dehydration treatment using an organic solvent that azeotropes water, and azeotropic dehydration using an aromatic hydrocarbon solvent is preferable.
  • the dehydration treatment in the present invention means azeotropic dehydration using an organic solvent known to azeotrope water, and azeotropic dehydration under heating using an aromatic hydrocarbon solvent. Treatment is preferred.
  • a water removal device may be used, and examples of the water removal device include a Dean-Stark water separation device (Dean-Stark Water Trap), but are not limited thereto. It is not something.
  • the azeotropic dehydration treatment may be performed by azeotropically removing the water in the mixed solution of the azide reagent complex and the aromatic hydrocarbon solvent. Alternatively, it may be gradually dropped into a heated aromatic hydrocarbon solvent.
  • a temperature for performing the azeotropic dehydration treatment a temperature higher than the boiling point of the aromatic hydrocarbon solvent to be used is required at normal pressure.
  • a solvent having a high boiling point generally has a higher dehydration effect, but it is necessary to prevent decomposition of the prepared azide reagent complex.
  • the dehydration treatment by azeotropic distillation under reduced pressure can be carried out below the boiling point of the aromatic hydrocarbon solvent used. Since the prepared azide reagent complex is a mixture of the above-mentioned salts, it is preferable to prevent foaming like soap in an organic solvent.
  • Aromatic azeotropic dehydration removes the aromatic hydrocarbon solvent together with water and reduces the solvent in the reaction system, but the aromatic hydrocarbon solvent may be appropriately replenished in the reaction system.
  • aromatic hydrocarbon solvent in the present invention benzene, toluene, xylene, chlorobenzene and dichlorobenzene are preferable, and these solvents may be used alone (one kind) or as a mixed solvent in which two or more kinds are mixed. Good.
  • aromatic hydrocarbon solvent toluene is more preferable.
  • the amount of the aromatic hydrocarbon solvent used is preferably about 5 parts by volume [1-2 (v / w)] with respect to 1 part by weight of the compound (2), but is not limited thereto.
  • the water content is preferably 0.2% or less; more preferably 0.1% or less.
  • the azeotropic dehydration treatment in the [first operation] is preferably carried out by gradually dropping an aqueous solution of the azide reagent complex into an aromatic hydrocarbon solvent under heating in order to prevent foaming;
  • the dehydration treatment by boiling is preferably performed under reduced pressure.
  • a preferred embodiment of the [first operation] in the present invention will be described below.
  • 0.5 parts by weight of quaternary ammonium salt with respect to compound (2) and 2 parts by weight of metal azide with respect to compound (2), 1 part by weight with respect to 1 part by weight of compound (2) Add to [1 (v / w)] water and stir for 1 hour to prepare an aqueous solution of the azide reagent complex.
  • the aqueous solution of the azide reagent complex was previously heated in an internal temperature of 40 to 60 ° C. in 5 parts by volume [5 (v / w)] of toluene with respect to 1 part by weight of the compound (2).
  • the solution is dropped while paying attention to foaming, and dehydration is performed by azeotropic distillation of water under reduced pressure.
  • a water separator or the like may be used as appropriate.
  • toluene is added to 1 part by weight of the compound (2).
  • the temperature and stirring time in [Second operation] are 69 to 71 ° C. as the internal temperature of the reaction mixture, and preferably within 18 hours.
  • the water temperature in the aromatic hydrocarbon solvent mixture of the azide reagent complex is 0.2% or less, more preferably 0.1% or less, so that the reaction temperature is 69-71. It has been clarified that the decomposition of the compound (2) is suppressed even when the temperature is increased.
  • the residual ratio of the compound (2) is preferably 2% or less as an area ratio using HPLC.
  • the alkaline aqueous solution means an aqueous solution of alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate, bicarbonate or the like.
  • the alkaline aqueous solution any of the above can be used in a saturated aqueous solution or a concentration lower than that as long as it does not hinder the operation when there is a decomposition of a product or the like or an extraction operation.
  • the alkaline aqueous solution in the present invention is preferably an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, an aqueous sodium carbonate solution, an aqueous potassium carbonate solution, an aqueous sodium bicarbonate solution, or potassium bicarbonate, such as an aqueous sodium bicarbonate solution and potassium bicarbonate. Is more preferable.
  • the reaction mixture is preferably allowed to cool, the reaction mixture is washed with an aqueous alkaline solution, and extracted with an aromatic hydrocarbon solvent under heating.
  • cooling means that the internal temperature of the reaction solution after completion of the reaction is cooled to room temperature.
  • the alkaline aqueous solution the above-mentioned alkaline aqueous solution can be used, and a preferable aqueous alkaline solution includes a 5% aqueous bicarbonate solution.
  • the amount of the alkaline aqueous solution used is preferably 5 parts by volume [5 (v / w)] with respect to 1 part by weight of the compound (2).
  • the washing treatment After adding an aqueous alkali solution, the mixed solution is stirred, and the aqueous layer as the lower layer is separated by standing.
  • the operation of extracting with toluene under heating is an operation of adding toluene to the separated aqueous layer and separating the upper toluene layer, and this extraction operation may be repeated.
  • the temperature to be heated during the extraction operation is preferably about 40 ° C.
  • the amount of toluene used for extraction is preferably about 2 parts by volume [2 (v / w)] per 1 part by weight of the compound (2).
  • the toluene separated from the one separated by washing with the previous alkaline solution and the extracted toluene are combined to obtain a toluene extraction solution of the compound (2).
  • the above toluene extract solution can be washed with water to prepare an aromatic hydrocarbon solvent solution of compound (1).
  • the amount of water used for washing is preferably about 1.5 parts by volume [1.5 (v / w)] per 1 part by weight of the compound (2).
  • the washing temperature is preferably about 40 ° C.
  • the toluene layer is separated to obtain a toluene solution of compound (1).
  • the compound (2a) in which the leaving group L of the compound (2) used in the [second operation] is a methanesulfonyloxy group can be produced, for example, as shown in [Scheme 1] below. Specific examples include the method described in Reference Example 1.
  • compound (2a) can be produced by producing compound (6) from compound (5) and methanesulfonylating it.
  • Compound (5) can be produced by the method described in WO2007 / 032498.
  • this invention is a compound (1) represented by the following formula obtained by this invention.
  • Boc represents the same as described above.
  • a process for producing a compound (4) comprising a step of treating a compound (3), a salt thereof or a solvate thereof with oxalic acid to obtain a compound (4) represented by the following formula: .
  • Boc represents the same as described above.
  • the extract was washed with saturated multistory water and water, and then the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • a mixed solvent (300 ml) of n-hexane-ethyl acetate (5: 1) was added to the concentrated residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the precipitated crystals were collected by filtration.
  • a mixed solvent (300 ml) of n-hexane-acetic acid ethyl ester (5: 1) was added to the obtained crystals, and the operation of stirring and crystal filtration was repeated twice to give the title compound (1) (4.6 g, 26.9). %).
  • Boc represents the same as described above.
  • Sodium azide (7.14 g) and dodecylpyridinium chloride (7.80 g) were added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 72 hours and then allowed to cool to room temperature. Water was added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated multistory water and water, and then the solvent was distilled off.
  • Boc represents the same as described above.
  • Tert-butyl (1R, 2S, 5S) -2-amino-5- (dimethylaminocarbonyl) cyclohexylcarbamate 1 oxalate (4) (100.1 g) in acetonitrile suspension (550 ml) at 60 ° C. Triethylamine (169 ml) was added. At the same temperature, 2-[(5-chloropyridin-2-yl) amino] -2-oxoacetate 1 hydrochloride (7) (84.2 g) was added, stirred for 6 hours, and then at room temperature for 16 hours. Stir. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 10 ° C.
  • Boc represents the same as described above.
  • Sodium azide 32.82 g
  • DPC dodecylpyridinium chloride
  • 35.83 g [0.5 molar equivalents relative to compound (2a)] in water (92 ml ) [1 part by volume (v / w) with respect to compound (2a)] and stirred for about 1 hour after dissolution was confirmed.
  • DPC dodecylpyridinium chloride
  • the reaction mixture was cooled and 5% NaHCO 3 aqueous solution (460 ml) [5 parts by volume (v / w) based on the compound (2a)] The mixture was stirred, extracted and allowed to stand at an internal temperature of about 40 ° C. for liquid separation. Toluene (184 m) [2 parts by volume (v / w) relative to compound (2a)] was added to the separated aqueous layer, and the mixture was re-extracted at an internal temperature of about 40 ° C. This was repeated a total of 3 times.
  • Toluene layer was mixed, water (138 ml) [1.5 times v / w with respect to compound (2a)] was added thereto, and the mixture was washed with water at an internal temperature of about 40 ° C. This was repeated twice in total. A toluene solution of the compound (yield 71-75%) was obtained.
  • Example 3 Sodium azide (1 molar equivalent) and dodecylpyridinium chloride (0.75 molar equivalent) were dissolved in water (1 v / w), stirred at 60 ° C. for 1 hour, and then toluene. And an azeotropic dehydration operation using a Dean-Stark moisture separator was performed to adjust the moisture value of the mixture to 0.12%. Toluene was added so that the amount of toluene in the mixed solution was (5 v / w), then compound (2a) was added, and the mixture was stirred at 60 to 63 ° C. for 22.5 hours. In addition, the numerical value in a parenthesis shows the quantity with respect to a compound (2a).
  • the production method of the present invention can be used as a novel industrial production method of a compound (A) useful as an inhibitor of FXa, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

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Abstract

課題は、ＦＸａ阻害薬の製造のための重要中間体を提供することである。 解決手段は、化合物（１）及び化合物（４）を工業的に製造する方法であって；［第１操作］：４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加して４級アンモニウム塩－アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、引き続いて該水溶液を、芳香族炭化水素系溶媒を用いて脱水処理を行い、水分含量が０．２％以下の４級アンモニウム塩－アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液とすること；次いで、［第２操作］：上記の［第１操作］で調製した混合液に、化合物（２）（Ｌは脱離基を示す。）を添加すること；を特徴とする製造方法である。

Description

光学活性なジアミン誘導体の製造方法
　本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害薬である下記の化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造のために重要である、光学活性なジアミン誘導体の工業的製造法に関する。
　化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物は、特許文献１～３に開示されているように、ＦＸａの阻害作用を示し、血栓性及び／又は塞栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットには、アジド誘導体である化合物（１）、及び光学活性なジアミン誘導体である化合物（３）を製造中間体とする、化合物（Ａ）の製造方法が記載されている。上記パンフレットには、化合物（１）が、化合物（２ａ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）等のアミド系溶媒中、アジ化ナトリウム及び１－ドデシルピリジニウム　クロリドと処理して製造する方法が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し；Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。）
国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレット 国際公開第２００３／０１６３０２号パンフレット 国際公開第２００３／０００６８０号パンフレット 国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレット
　上述の国際公開第２００７／０３２４９８号パンフレットに開示されている光学活性なアジド誘導体である化合物（１）製造方法は、収率が３０％以下と低いものであった。危険試薬であるアジ化金属塩の使用の量を減らしても、収率を向上させることができれば工業的スケールでも利用可能となることが考えられる。また、従来の方法で、反応溶媒として用いられている高極性のアミド系溶液が、生成物である化合物（１）の抽出ロスによる収率低下の原因となっていることが考えられた。
　従って、これらの問題点を解決し、化合物（Ａ）製造の重要合成中間体である化合物（１）の新規な工業的製造方法を提供することが課題である。
　本発明者らは化合物（１）の収率の向上を目指して長年にわたって鋭意検討を行った。
　その結果、４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に溶解させ、４級アンモニウム塩－アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、引き続いてアジ化試薬複合体の水溶液を、芳香族炭化水素系溶媒を用いた共沸による脱水処理によって、水分含量が０．２％以下のアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液を調製し、これを化合物（２）と処理することにより、化合物（１）の収率が大幅に向上することを見出して本発明を完成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。Ｌは脱離基を示す。ここで、脱離基とは、（Ｃ１～Ｃ２アルキル）スルホニルオキシ基（ここで、該Ｃ１～Ｃ２アルキル基は、同一又は異なった１以上のハロゲノ基を置換基として有していてもよい。）、又はベンゼンスルホニルオキシ基（ここで、該ベンゼン環は、同一又は異なって、ハロゲノ基、メチル基及びニトロ基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。）を示す。］
　本発明は、下記の（１）～（２１）を提供するものである。
（１）：下記の式で表される化合物（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
の製造方法であって；
［第１操作］：
４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加して４級アンモニウム塩－アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、
引き続いて該水溶液を、芳香族炭化水素系溶媒を用いて脱水処理を行い、
水分含量が０．２％以下の４級アンモニウム塩－アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液とすること；
次いで、
［第２操作］：
上記の［第１操作］で調製した混合液に、下記の式で表される化合物（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示し；Ｌは脱離基を示す。ここで、脱離基とは、（Ｃ１～Ｃ２アルキル）スルホニルオキシ基（ここで、該Ｃ１～Ｃ２アルキル基は、同一又は異なった１以上のハロゲノ基を置換基として有していてもよい。）、又はベンゼンスルホニルオキシ基（ここで、該ベンゼン環は、同一又は異なって、ハロゲノ基、メチル基及びニトロ基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。）を示す。］
を添加すること；
を特徴とする化合物（１）の製造方法。
（２）：Ｌが、メタンスルホニルオキシ基又はエタンスルホニルオキシ基である（１）に記載の製造方法。
（３）：Ｌが、メタンスルホニルオキシ基である（１）に記載の製造方法。
（４）：４級アンモニウム塩が、ピリジニウム塩である（１）～（３）のいずれか１項に記載の製造方法。
（５）：４級アンモニウム塩が、１－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）ピリジニウム塩である（１）～（３）のいずれか１項に記載の製造方法。
（６）：４級アンモニウム塩が、１－ドデシルピリジニウム塩である（１）～（３）のいずれか１項に記載の製造方法。
（７）：４級アンモニウム塩が、１－ドデシルピリジニウム　クロリドである（１）～（３）のいずれか１項に記載の製造方法。
（８）：４級アンモニウム塩の使用量が、化学量論的に化合物（２）に対して０．４５～０．５５モル当量である（１）～（７）のいずれか１項に記載の製造方法。
（９）：アジ化金属塩が、アジ化ナトリウム又はアジ化リチウムである（１）～（８）のいずれか１項に記載の製造方法。
（１０）：アジ化金属塩の使用量が、化学量論的に化合物（２）に対して１．８～２．２モル当量である（１）～（９）のいずれか１項に記載の製造方法。
（１１）：芳香族炭化水素系溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン及びジクロルベンゼンから選ばれる１種、又は２種以上の混合溶媒である（１）～（１０）のいずれか１項に記載の製造方法。
（１２）：芳香族炭化水素系溶媒が、トルエンである（１）～（１０）のいずれか１項に記載の製造方法。
（１３）：アジ化試薬複合体の水溶液の調製が、４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加してから、内温２０～４０℃で撹拌するものである（１）に記載の製造方法。
（１４）：攪拌が０．５時間以上である（１３）に記載の製造方法。
（１５）：脱水処理が、芳香族炭化水素系溶媒を用いた共沸による脱水処理である（１）に記載の製造方法。
（１６）：共沸による脱水処理が、アジ化試薬複合体の水溶液を、加温下の芳香族炭化水素系溶媒に滴下するものである（１５）に記載の製造方法。
（１７）：［第１操作］が、
４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加し、内温２０～４０℃で０．５時間以上攪拌し、４級アンモニウム塩－アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、
引き続いて該水溶液を、加温下の芳香族炭化水素系溶媒に滴下する共沸による脱水処理を行って、
水分含量が０．２％以下のアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液を調製するものである（１）に記載の製造方法。
（１８）：（１）に記載の製造方法で製造した化合物（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
を還元して、下記の式で表される化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
化合物（３）をシュウ酸と処理して、下記の式で表される化合物（４）を得る工程、
からなる化合物（４）の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 
（１９）：下記の式で表される化合物（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
の製造方法であって、下記の式で表される化合物（Ａ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
の製造のための合成中間体として使用するための（１）に記載の化合物（１）の製造方法。
（２０）：（１）に記載の製造方法で得られた化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ－ａ）の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（２１）：（１）に記載の製造方法で得られた化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ－ａ）の製造方法であって；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
下記の式で表される化合物（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
を還元して、下記の式で表される化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物をシュウ酸と処理して、下記の式で表される化合物（４）を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
化合物（４）を塩基の存在下に下記の式で表される化合物（７）と処理して、下記の式で表される化合物（８）を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
化合物（８）のＢｏｃ基を脱保護して、下記の式で表される化合物（９）又はその塩を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
化合物（９）又はその塩を下記の式で表される化合物（１０）と縮合して、下記の式で表される化合物（Ａ）を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
化合物（Ａ）を、ｐ－トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して化合物（Ａ－ａ）を得る工程からなる化合物（Ａ－ａ）の製造方法。
　本発明によれば、ＦＸａ阻害薬と知られている化合物（Ａ）の製造中間体である光学活性なアジド誘導体の化合物（１）を、収率７１～７５％で得ることができることから有用である。すなわち、本発明の製造方法は、従来の方法と比較して、大幅に収率を向上させることができることから有用である。従って、本発明の製造方法は、ＦＸａ阻害薬として有用な化合物（Ａ）を製造する方法として有用である。
　以下に本発明を詳細に説明する。
　本発明におけるハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基及びブロモ基を意味する。
　本発明におけるＣ１～Ｃ２０アルキル基としては、炭素数１～２０の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等を挙げることができる。
　本明細書におけるＦＸａ阻害薬の具体的な例としては、上記の化合物（Ａ）が好ましい。化合物（Ａ）はフリー体（遊離塩基）、その水和物でもよく、また薬理学上許容される塩、塩の水和物であってもよい。
　化合物（Ａ）の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
　化合物（Ａ）の塩としては、塩酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩が好ましく；
ｐ－トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
　化合物（Ａ）またはその塩、それらの水和物としては、
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド；
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・塩酸塩；
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ－トルエンスルホン酸塩；及び
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物；が好ましく；
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ａ－ａ）が特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　以下に本発明の製造方法について詳細に説明する。
　本発明の光学活性なアジド誘導体である化合物（１）は、化合物（２）から、下記の［第１操作］、［第２操作］によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｂｏｃ及びＬは前記と同意義を示す。）
［第１操作］：４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加して４級アンモニウム塩－アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、
引き続いて該水溶液を、芳香族炭化水素系溶媒を用いて脱水処理を行い、
水分含量が０．２％以下の４級アンモニウム塩－アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液とし、次いで
［第２操作］：上記の［第１操作］で調製した混合液に、化合物（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
を添加することを特徴とし、反応終了後、［第２操作］の反応混合物を、通常の後処理として、アルカリ水溶液で処理、芳香族炭化水素系溶媒での抽出、抽出液の水洗を行って、化合物（１）を得る。
　本発明における化合物（２）の脱離基であるＬとしては、（Ｃ１～Ｃ２アルキル）スルホニルオキシ基（ここで、該Ｃ１～Ｃ２アルキル基は、同一又は異なった１以上のハロゲノ基を置換基として有していてもよい。）、及びベンゼンスルホニルオキシ基（ここで、該ベンゼン環は、同一又は異なって、ハロゲノ基、メチル基及びニトロ基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。）が好ましく；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、２－クロロエタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、４－クロロベンゼンスルホニルオキシ基、２－クロロベンゼンスルホニルオキシ基、４－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、及び２－ニトロベンゼンスルホニルオキシ基がより好ましい。
　Ｌは、メタンスルホニルオキシ基及びエタンスルホニルオキシ基がさらに好ましく；
メタンスルホニルオキシ基が特に好ましい。
　本発明における４級アンモニウム塩としては、アルキルアミンの４級アンモニウム塩、及びピリジニウム塩を好ましいものとして挙げることができる。ここで、アルキルアミンの４級アンモニウム塩としては、例えばテトラメチルアンモニウム　クロリド、テトラブチルアンモニウム　クロリド、トリオクチルメチルアンモニウム　クロリド、ベンジルトリメチルアンモニウム　クロリド、及びベンジルトリブチルアンモニウム　クロリド、並びにこれらの塩の塩化物イオンが他のアニオン（例えば、臭化物イオン、ヨウ化物イオン及び硫酸水素イオン等）に置き換わったもの等が挙げられる。ピリジニウム塩としては、例えばＮ－ブチルピリジニウム　クロリド、Ｎ－ヘキシルピリジニウム　クロリド、Ｎ－オクチルピリジニウム　クロリド、Ｎ－ドデシルピリジニウム　クロリド（Ｎ－ラウリルピリジニウム　クロリド）、Ｎ－セチルピリジニウム　クロリド等のＮ－アルキルピリジニウム　クロリド；Ｎ－ラウリル－２－ピコリウム　クロリド、Ｎ－セチル－２－ピコリウム　クロリド、Ｎ－ラウリル－３－ピコリウム　クロリド、Ｎ－セチル－３－ピコリウム　クロリド、Ｎ－ラウリル－４－ピコリウム　クロリド、Ｎ－セチル－４－ピコリウム　クロリド等のＮ－アルキルピコリニウム　クロリド；Ｎ－ブチル－４－フェニルプロピルピリジニウム　クロリド、Ｎ－ヘキシル－４－フェニルプロピルピリジニウム　クロリド、Ｎ－オクチル－４－フェニルプロピルピリジニウム　クロリド、Ｎ－ラウリル－４－フェニルプロピルピリジニウム　クロリド等のＮ－アルキル－４－フェニルプロピルピリジニウム　クロリド；並びにこれらの塩の塩化物イオンが他のアニオン（例えば、臭化物イオン、ヨウ化物イオン及び硫酸水素イオン等）に置き換わったもの等を挙げることができる。
　本発明における４級アンモニウム塩としては、ピリジニウム塩が好ましく；
１－（Ｃ４～Ｃ２０アルキル）ピリジニウム塩がより好ましい。
１－（Ｃ４～Ｃ２０アルキル）ピリジニウム塩としては、１－ドデシルピリジニウム塩が好ましく；
１－（Ｃ４～Ｃ２０アルキル）ピリジニウム　ハロゲン化塩がより好ましく；
１－ドデシルピリジニウム　クロリド（別名：１－ラウリルピリジニウム　クロリド）が特に好ましい。
　本発明の［第１操作］における４級アンモニウム塩の使用量としては、化合物（２）に対して０．４５～０．５５モル当量が好ましい。４級アンモニウム塩の使用量は化合物（２）に対して０．５５モル当量以上を使用することができるが、４級アンモニウム塩は相間移動触媒であり、抽出操時のロスが考えられる。従って、４級アンモニウム塩の使用量としては、化合物（２）に対して０．５モル当量程度がより好ましい。
　本発明の［第１操作］におけるアジ化金属塩としては、アジ化アルカリ金属塩が好ましく；アジ化ナトリウム及びアジ化リチウムがより好ましく；アジ化ナトリウムが特に好ましい。
　アジ化金属塩の使用量としては、化合物（２）に対して１．８～２．２モル当量の範囲が好ましく；２．０モル当量程度がより好ましいが、なんらこの範囲に限定されるものではない。
　４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩から、アジ化試薬複合体を調製するときの水の使用量としては、化合物（２）の１重量部に対して１～２容量部［１～２（ｖ／ｗ）］の範囲が好ましく；１．０容量部［１．０（ｖ／ｗ）］程度がより好ましいが、なんらこの範囲に限定されるものではない。溶媒として用いる水は、次の共沸脱水操作で除去するため、アジ化試薬複合体の調製を妨げない程度であれば少ない量が好ましい。
　［第１操作］におけるアジ化試薬複合体を調製する温度としては、室温でよく、２０～４０℃の範囲が好ましい。［第１操作］におけるアジ化試薬複合体の調製のための攪拌時間としては、０．５時間以上が好ましく；０．５～１．５時間の範囲がより好ましいが、この範囲になんら限定されるものではない。
　［第１操作］における脱水処理としては、水を共沸させる有機溶媒を用いた共沸脱水処理を意味し、芳香族炭化水素系溶媒を用いた共沸脱水が好ましい。
　本発明における脱水処理としては、水を共沸させることが知られている有機溶媒を用いた共沸による脱水処理を意味し、芳香族炭化水素系溶媒を用いた加温下における共沸による脱水処理が好ましい。共沸による脱水処理には、水分除去装置を使用してもよく、水分除去装置としては、例えばディーン・スターク水分分離装置（Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ　Ｗａｔｅｒ　Ｔｒａｐ）を挙げることができるが、なんらこれに限定されるものではない。
　本発明における共沸による脱水処理としては、アジ化試薬複合体の水溶液及び芳香族炭化水素系溶媒の混合液中の水分を共沸にて除去すればよいが、アジ化試薬複合体の水溶液を、加温下の芳香族炭化水素系溶媒に徐々に滴下して行ってもよい。
　ここで、共沸による脱水処理を行うための温度としては、常圧では使用する芳香族炭化水素系溶媒の沸点以上の温度が必要である。共沸による脱水処理は高沸点の溶媒の方が脱水効果は一般に高いが、調製したアジ化試薬複合体の分解を防ぐ必要がある。また、減圧での共沸による脱水処理は、使用する芳香族炭化水素系溶媒の沸点以下で実施できる。調製したアジ化試薬複合体は上述の塩の混合物であるため、有機溶媒中では、石鹸のような発泡を防止するのが好ましい。共沸による脱水処理により、水とともに芳香族炭化水素系溶媒が留去され、反応系内の溶媒が減少するが、適宜芳香族炭化水素系溶媒を反応系内に補充すればよい。
　本発明における芳香族炭化水素系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン及びジクロルベンゼンが好ましく、これら溶媒を単独（１種類）で、又は２種以上を混合した混合溶媒として用いてもよい。芳香族炭化水素系溶媒としては、トルエンがより好ましい。
　芳香族炭化水素系溶媒の使用量としては、化合物（２）の１重量部に対して５容量部［１～２（ｖ／ｗ）］程度が好ましいが、なんらこれに限定されるものではない。［第１操作］では、水分含量を０．２％以下にするのが好ましく；０．１％以下にするのがより好ましい。
　［第１操作］における共沸による脱水処理としては、アジ化試薬複合体の水溶液を、発泡を防ぐために、加温下の芳香族炭化水素系溶媒に徐々に滴下して行うのが好ましく；共沸による脱水処理は、減圧で行うのが好ましい。
　本発明における［第１操作］の好ましい実施の態様を以下に説明する。
化合物（２）に対して０．５モル当量の４級アンモニウム塩、及び化合物（２）に対して２モル当量のアジ化金属塩を、化合物（２）の１重量部に対して１容量部［１（ｖ／ｗ）］の水に添加して１時間攪拌し、アジ化試薬複合体の水溶液を調製する。
引き続き、該アジ化試薬複合体の水溶液を、あらかじめ内温を４０～６０℃に加温した、化合物（２）の１重量部に対して５容量部［５（ｖ／ｗ）］のトルエン中に、発泡に注意しながら滴下し、減圧下で水を共沸により脱水処理を行う。
共沸による脱水処理のときには水分の分離装置などを適宜使用してもよい。
アジ化試薬複合体の水溶液の滴下が終了後、混合液中の水分含量が０．２％以下、好ましくは０．１％以下であるのを確認後、トルエンを化合物（２）の１重量部に対して５容量部［５（ｖ／ｗ）］になるように添加する。
このように調製した、水分含量が０．２％以下のアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒の混合溶液は、爆発の危険性が小さいことが確認されている。
　本発明における［第２操作］は、上記の［第１操作］で調製した混合液に、下記の式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｌ及びＢｏｃは前記と同じものを示す。）
で表される化合物を添加し、加温下で処理する操作である。
　［第２操作］における温度と攪拌時間としては、反応混合物の内温として６９～７１℃であり、１８時間以内が好ましい。
従来の方法では、化合物（２）の反応溶媒中の水分による分解を抑制するためには、反応温度を内温として６０～６３℃に調節する必要があった。しかし、この温度では反応時間として３６時間程度を要した。
本発明では、アジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液中の水分含量を０．２％以下、より好ましくは０．１％以下にしたことにより、反応温度を内温６９～７１℃に上げても化合物（２）の分解は抑制されることが明らかになった。
反応の終点を判断するための基準としては、化合物（２）の残存率がＨＰＬＣを用いた面積比として２％以下が好ましい。
　本発明における反応終了後の後処理としては、［第２操作］で得られた混合液を、アルカリ水溶液で処理するのが好ましい。
　本発明におけるアルカリ水溶液としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの水溶液を意味する。アルカリ水溶液は、生成物などの分解や、抽出の操作などがある場合の操作の妨げにならないものであれば上記のいずれのものを、飽和水溶液あるいはそれ以下の濃度で使用できる。本発明におけるアルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、重炭酸水素ナトリウム水溶液、重炭酸水素カリウムが好ましく、重炭酸水素ナトリウム水溶液及び重炭酸水素カリウムなどがより好ましい。
　本発明における［第２操作］の終了後は、反応混合物を放冷し、反応混合物をアルカリ水溶液で洗浄処理し、加温下に芳香族炭化水素系溶媒で抽出するのが好ましい。ここで、放冷とは、反応終了後の反応液の内温が室温まで冷却することを意味する。アルカリ水溶液とは、上記のアルカリ水溶液が使用できるが、好ましいアルカリ水溶液としては、５％重炭酸水溶液を挙げることができる。アルカリ水溶液の使用量としては、化合物（２）の１重量部に対して５容量部［５（ｖ／ｗ）］が好ましい。洗浄処理としては、アルカリ水溶液を添加後、混合液を攪拌し、静置によって下層である水層を分離するものである。加温下にトルエンで抽出する操作としては、分離した水層にトルエンを加え、上層のトルエン層を分離する操作であり、この抽出操作は繰り返してもよい。抽出操作のときに加温する温度としては、４０℃程度が好ましい。抽出に使用するトルエンの量としては、化合物（２）の１重量部に対して２容量部［２（ｖ／ｗ）］程度が好ましい。先のアルカリ溶液での洗浄で分離したものと抽出したトルエン合わせ、化合物（２）のトルエン抽出溶液とする。
　上記のトルエン抽出溶液を水洗して、化合物（１）の芳香族炭化水素系溶媒の溶液が調製できる。ここで、水洗に使用する水の量としては、化合物（２）の１重量部に対して１．５容量部［１．５（ｖ／ｗ）］程度が好ましい。水洗の温度としては４０℃程度が好ましい。トルエン層を分離して、化合物（１）のトルエン溶液とする。
　上記の［第２操作］で用いる化合物（２）の脱離基Ｌがメタンスルホニルオキシ基である化合物（２ａ）は、例えば下記の［スキーム１］に示すように製造することができ、製造の具体例としては、参考例１に記載の方法を挙げることができる。
　すなわち、化合物（２ａ）は、化合物（５）から化合物（６）を製造し、これをメタンスルホニル化して製造することができる。化合物（５）は、ＷＯ２００７／０３２４９８に記載された方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｂｏｃ及びＭｓは前記と同じものを示す。）
　また、本発明は、本発明で得られた下記の式で表される化合物（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
の芳香族炭化水素系溶媒溶液の溶媒を濃縮し、その得られた残渣をアルコール系溶媒に溶解した後、アジド基を還元する反応を行って、下記の式で表される化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物をシュウ酸と処理して、下記の式で表される化合物（４）を得る工程からなる化合物（４）の製造方法を提供するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
　本発明の化合物（１）を使用し、特許文献１又は特許文献３に開示されている方法と同様の製造方法により、ＦＸａ阻害薬（Ａ－ａ）を製造する方法としては、下記のスキーム及び参考例に示す方法を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
　次に、参考例及び実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。
　磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒ　ｓ＝ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔを示す。
　（参考例１）　（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。）
［工程１］　ｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル｝カルバマート（６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－７－オクサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキサミド（５）（１ｇ）に２８％アンモニア水溶液（５ｍｌ）を室温で加えた。混合液を、４０℃で時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１．１８ｇ）を得た。
　得られた（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１．１８ｇ）を、水（５ｍｌ）に溶解後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカルボネート（１．９３ｇ）、１０規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を、４０℃で２時間攪拌後、４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）（５ｍｌ）で３回抽出し、抽出液の溶媒を減圧留去した。残渣に４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）（３ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して標題化合物（６）（１．２６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４８－１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７７－１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８６－１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．７８－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．５３－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５２－４．６８（１Ｈ，ｍ）．［工程２］　（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２ａ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、Ｂｏｃ及びＭｓは前記と同じものを示す。）
ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート（６）（２１４．５９ｇ）の４－メチル－２－ペンタノン（ＭＩＢＫ）溶液（１８７５ｍｌ）に、室温攪拌下で塩化メタンスルホニル（１５９．０７ｇ）を加えた。混合液に、室温でトリエチルアミン（１７０．６２ｇ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、有機層を分取した。溶媒を減圧濃縮後、濃縮残渣にＭＩＢＫ（７５０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して標題化合物（２ａ）（２４２．５７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５８－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．６７－１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．００－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．６９－４．８２（２Ｈ，ｍ）．
　（参考例２）　ｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－２－アジド－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート（１）（ＷＯ２００７／０３２４９８の製造方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ｂｏｃ及びＭｓは前記と同じものを示す。）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２ａ）（２０．０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶液（４０ｍｌ）に、室温にて、アジ化ナトリウム（７．１４ｇ）及びドデシルピリジニウム　クロリド（７．８０ｇ）を加えた。混合液を６０℃で７２時間攪拌後、室温に放冷した。反応液に水を加え酢酸エチル　エステルで抽出した。抽出液を飽和重層水、水で洗浄後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣にｎ－ヘキサン－酢酸エチルエステル（５：１）の混合溶媒（３００ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取した。得られた結晶にｎ－ヘキサン－酢酸エチルエステル（５：１）の混合溶媒（３００ｍｌ）を加え、攪拌・結晶ろ過の操作を２回繰り返し、標題化合物（１）（４．６ｇ，２６．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５５－１．７４（３Ｈ，ｍ），１．７５－１．８２（１Ｈ，ｍ），２．０２－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７４－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．７２－３．７８（１Ｈ，ｍ），４．０７－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．６１－４．６６（１Ｈ，ｍ）．
　（参考例３）　ｔｅｒｔ－ブチル　｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート　オキサレート（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２ａ）（２０．０ｇ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）に、室温でアジ化ナトリウム（７．１４ｇ）およびドデシルピリジニウム　クロリド（７．８０ｇ）を加えた。混合液を６０℃で７２時間攪拌後、室温に放冷した。反応液に水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え、７．５％Ｐｄ－Ｃ及びギ酸アンモニウムを加えて４０℃で１時間攪拌した。Ｐｄ－Ｃをろ過にて除去後、溶媒を減圧濃縮し、これに含水アセトニトリル（２００ｍｌ）および無水シュウ酸（４．９４ｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。析出した結晶をろ取した。得られた結晶をアセトニトリル（２００ｍｌ）に添加し、４０℃で２４時間攪拌した。析出した結晶をろ取・乾燥して標題化合物（４）（１２．７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３７－１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．７２－１．８３（３Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ）２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９６（３Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
元素分析：Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ７．
理論値：Ｃ；５０．７０％、Ｈ；７．７５％、Ｎ；１０．９６％．
実測値：Ｃ；５１．１９％、Ｈ；７．７９％、Ｎ；１１．１９％．
　（参考例４）　２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセタート　１・塩酸塩（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
２－アミノ－５－クロロピリジン（１０．０ｇ）のアセトニトリル懸濁液（１２０ｍｌ）に、５０℃でエチル　オキサリル　クロリド（１１．７ｇ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液を冷却して１０℃で結晶を濾取し、結晶をアセトニトリル（４０ｍｌ）で洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物（７）（１９．７ｇ）を得た。
　（参考例５）　ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛２－［（５－クロロ－２－ピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセチル｝アミノ）－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルカルバマート　１・シュウ酸塩（４）（１００．１ｇ）のアセトニトリル懸濁液（５５０ｍｌ）に、６０℃にてトリエチルアミン（１６９ｍｌ）を加えた。そのままの温度にて、２－［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］－２－オキソアセタート　１・塩酸塩（７）（８４．２ｇ）を加え、６時間攪拌後、室温にて１６時間攪拌した。反応液に水を加え、１０℃にて１時間３０分攪拌後、結晶をろ取して標題化合物（８）（１０６．６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０－２．１５（５Ｈ，ｍ），２．５６－２．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９０－４．０１（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．７０－４．８５（０．７Ｈ，ｂｒ），５．７０－６．００（０．３Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７５－８．００（１Ｈ，ｂｒ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ）．
　（参考例６）　Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
ｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛［（５－クロロピリジン－２－イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝アミノ）－５－（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシル］カルバメート（８）（９５．１ｇ）のアセトニトリル（１９００ｍｌ）懸濁液に、室温下、メタンスルホン酸（６６ｍｌ）を加え、そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン（１５５ｍｌ）、５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸・塩酸塩（１０）（５２．５ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．０ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．８ｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。トリエチルアミン、水を加え、氷冷下、１時間攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物（Ａ）（１０３．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０－１．９８（３Ｈ，ｍ），２．００－２．１６（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７８－２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２－２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．０７－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６６－４．７２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
　（参考例７）　Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド・モノｐ－トルエンスルホン酸塩・１水和物（Ａ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Ｎ１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（Ａ）（６．２ｇ）を塩化メチレン（１２０ｍｌ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸－エタノール溶液（１ｍｏｌ／Ｌ溶液：１１．２８ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣に１５％含水エタノール（９５ｍｌ）を加え、６０℃にて撹拌し、溶解した。その後、室温まで冷却し、１日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて２時間減圧乾燥して標題化合物（Ａ－ａ）（７．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４５－１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０３－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９１－３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１３－３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９８－４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．８０（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．１０－９．２８（１Ｈ，ｂｒ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ；５０．４３，Ｈ；５．４６，Ｎ；１３．２８，Ｃｌ；４．８０，Ｓ；８．６９．
実測値：Ｃ；５０．２５，Ｈ；５．３６，Ｎ；１３．３２，Ｃｌ；４．９３，Ｓ；８．７９．
ｍｐ（分解）：２４５～２４８℃．
　（実施例１）　ｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－２－アジド－５－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝カルバマート（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
アジ化ナトリウム（３２．８２ｇ）［化合物（２ａ）に対して２モル当量］及びドデシルピリジニウム　クロリド（ＤＰＣ）（３５．８３ｇ）［化合物（２ａ）に対して０．５モル当量］を水（９２ｍｌ）［化合物（２ａ）に対して１容量部（ｖ／ｗ）］に加え、溶解確認後約１時間攪拌した。トルエン（４６０ｍｌ）［化合物（２ａ）に対して５容量部（ｖ／ｗ）］をフラスコに入れ、減圧還流下（内温約４０～６０℃）でアジ化ナトリウムとドデシルピリジニウム　クロリド（ＤＰＣ）から調製したアジ化試薬複合体の水溶液を、発泡に注意しながら徐々に滴下した。同時に、ディーン・スターク装置を使用して蒸留液から水を分離除去した。滴下終了数時間後、トルエン溶液の水分含量が０．１％以下であることを確認した後、減圧を解除して（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシルメタンスルホナート（２ａ）（９２ｇ）を添加し、内温７０℃で約１８時間攪拌した。化合物（２ａ）の残存が２％以下であるのを確認した後、反応混合液を冷却し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（４６０ｍｌ）［化合物（２ａ）に対して５容量部（ｖ／ｗ）］を加え、内温約４０℃で攪拌抽出・静置し、分液した。分離した水層にトルエン（１８４ｍ）［化合物（２ａ）に対して２容量部（ｖ／ｗ）］を加えて内温約４０℃にて再抽出し、これを合計３回繰り返した。トルエン層を混合し、これに水（１３８ｍｌ）［化合物（２ａ）に対して１．５倍ｖ／ｗ］を加え、内温約４０℃にて水洗を行い、これを合計２回繰り返し、標題化合物のトルエン溶液（収率は７１～７５％）を得た。
　（試験例１）
化合物（２ａ）から化合物（１）を製造する条件検討として、下記の（条件１）～（条件７）を実施した。（条件１）～（条件７）の各条件での、反応終了後の化合物（１）の抽出ロス、及び化合物（１）の収率の結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、Ｂｏｃ及びＭｓは前記と同じものを示す。）
　（条件１）（比較例）：水分調節を行わない従来法（ＷＯ２００７／０３２４９８）を最適化した条件。アジ化ナトリウム［化合物（２ａ）に対して１モル当量］及びドデシルピリジニウム　クロリド［化合物（２ａ）に対して０．５モル当量］をトルエン（化合物（２ａ）に対して５容量部）に懸濁し、この懸濁液を６０℃で２４時間攪拌後、化合物（２ａ）を添加して６０～６３℃で６０～７２時間攪拌した。
　（条件２）（実施例２）：アジ化ナトリウム（１モル当量）及びドデシルピリジニウム　クロリド（０．５モル当量）を水（１ｖ／ｗ）に溶解し、６０℃で３０分攪拌した後、トルエンを加えてディーン・スターク水分分離装置を用いた共沸脱水操作を行い、混合液の水分値を０．０３％に調節した。混合液中のトルエン量が（５ｖ／ｗ）になるようにトルエンを追加後、化合物（２ａ）を添加し、６０～６３℃で４７時間攪拌した。なお、括弧内の数値は化合物（２ａ）に対する量を示す。
　（条件３）（実施例３）：アジ化ナトリウム（１モル当量）及びドデシルピリジニウム　クロリド（０．７５モル当量）を水（１ｖ／ｗ）に溶解し、６０℃で１時間攪拌した後、トルエンを加えてディーン・スターク水分分離装置を用いた共沸脱水操作を行い、混合液の水分値を０．１２％に調節した。混合液中のトルエン量が（５ｖ／ｗ）になるようにトルエンを追加後、化合物（２ａ）を添加し、６０～６３℃で２２．５時間攪拌した。なお、括弧内の数値は化合物（２ａ）に対する量を示す。
　（条件４）（比較例）：アジ化ナトリウム（１モル当量）及びドデシルピリジニウム　クロリド（０．５モル当量）をトルエン（５ｖ／ｗ）に懸濁し、６０℃で１時間攪拌した後、混合液をディーン・スターク水分分離装置を用いた共沸脱水操作を行い、混合液の水分値を０．０２３％に調節した。混合液中のトルエン量が（５ｖ／ｗ）になるようにトルエンを追加後、化合物（２ａ）を添加し、６０～６３℃で４５時間攪拌した。なお、括弧内の数値は化合物（２ａ）に対する量を示す。
　（条件５）（比較例）：アジ化ナトリウム（１モル当量）及びドデシルピリジニウム　クロリド（０．５モル当量）をトルエン（５ｖ／ｗ）に懸濁し、６０℃で１時間攪拌した後、混合液をディーン・スターク水分分離装置を用いた共沸脱水操作を行い、混合液の水分値を０．０５２％に調節した。混合液中のトルエン量が（５ｖ／ｗ）になるようにトルエンを追加後、化合物（２ａ）（１５０ｇスケールアップ実験）を添加し、６０～６３℃で６３時間攪拌した。なお、括弧内の数値は化合物（２ａ）に対する量を示す。
　（条件６）（実施例４）：アジ化ナトリウム（１モル当量）及びドデシルピリジニウム　クロリド（０．７５モル当量）を水（２ｖ／ｗ）に溶解し、６０℃で３時間攪拌した後、トルエンを加えてディーン・スターク水分分離装置を用いた共沸脱水操作を行い、混合液の水分値を０．０６２％に調節した。混合液中のトルエン量が（５ｖ／ｗ）になるようにトルエンを追加後、化合物（２ａ）（１００ｇスケールアップ実験）を添加し、６０～６３℃で３５時間攪拌した。なお、括弧内の数値は化合物（２ａ）に対する量を示す。
　（条件７）（比較例）：ドデシルピリジニウム　クロリド（０．５モル当量）をトルエン（５ｖ／ｗ）に懸濁後、ディーン・スターク水分分離装置を用いた共沸脱水操作を行い、混合液の水分値を０．０３３％に調節した。混合液中のトルエン量が（５ｖ／ｗ）になるようにトルエンを追加し、アジ化ナトリウム（１モル当量）を添加して６０℃で１時間攪拌した。化合物（２ａ）を添加し、６０～６３℃で６０時間攪拌した。なお、括弧内の数値は化合物（２ａ）に対しての、モル当量、重量部又は容量部を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
　＜試験結果＞
ドデシルピリジニウム　クロリド中の水を留去することで、収率が向上し、かつ反応時間の短縮がみられた（条件１対条件２）。また、ドデシルピリジニウム　クロリドの使用量を増やすと、反応時間の短縮が見られたが、分液中の水層へのロスが多くなり、収率向上への寄与はなかった　条件３と条件５の比較）。ドデシルピリジニウム　クロリドとアジ化ナトリウムと水中で撹拌操作を行う重要性について検討を行ったが（条件４、５及び６の比較）、小実験では、水を溶媒として用いなくとも、トルエン中の懸濁液でも、同等の収率で得られたが（条件４）が、スケールアップをすると、収率が低下した（条件５）。そのため、ドデシルピリジニウム　クロリドとアジ化ナトリウムは水溶液中で撹拌操作を行う重要性がわかった（条件６）。従って、水中で反応させたほうが大量製造によい。ドデシルピリジニウム　クロリドのみの脱水では、不純物が増加し、収率が低下した（条件７）。
　本発明の製造法は、ＦＸａの阻害薬として有用な化合物（Ａ）、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の新規な工業的製造方法として利用できる。

Claims (21)

  1. 　下記の式で表される化合物（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
    の製造方法であって；
    ［第１操作］：
    ４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加して４級アンモニウム塩－アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、
    引き続いて該水溶液を、芳香族炭化水素系溶媒を用いて脱水処理を行い、
    水分含量が０．２％以下の４級アンモニウム塩－アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液とすること；
    次いで、
    ［第２操作］：
    上記の［第１操作］で調製した混合液に、下記の式で表される化合物（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、Ｂｏｃは前記と同じものを示し；Ｌは脱離基を示す。ここで、脱離基とは、（Ｃ１～Ｃ２アルキル）スルホニルオキシ基（ここで、該Ｃ１～Ｃ２アルキル基は、同一又は異なった１以上のハロゲノ基を置換基として有していてもよい。）、又はベンゼンスルホニルオキシ基（ここで、該ベンゼン環は、同一又は異なって、ハロゲノ基、メチル基及びニトロ基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。）を示す。］
    を添加すること；
    を特徴とする化合物（１）の製造方法。
  2. 　Ｌが、メタンスルホニルオキシ基又はエタンスルホニルオキシ基である請求項１に記載の製造方法。
  3. 　Ｌが、メタンスルホニルオキシ基である請求項１に記載の製造方法。
  4. 　４級アンモニウム塩が、ピリジニウム塩である請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　４級アンモニウム塩が、１－（Ｃ１～Ｃ２０アルキル）ピリジニウム塩である請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　４級アンモニウム塩が、１－ドデシルピリジニウム塩である請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 　４級アンモニウム塩が、１－ドデシルピリジニウム　クロリドである請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 　４級アンモニウム塩の使用量が、化学量論的に化合物（２）に対して０．４５～０．５５モル当量の範囲である請求項１～７のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 　アジ化金属塩が、アジ化ナトリウム又はアジ化リチウムである請求項１～８のいずれか１項に記載の製造方法。
  10. 　アジ化金属塩の使用量が、化学量論的に化合物（２）に対して１．８～２．２モル当量の範囲である請求項１～９のいずれか１項に記載の製造方法。
  11. 　芳香族炭化水素系溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン及びジクロルベンゼンから選ばれる１種、又は２種以上の混合溶媒である請求項１～１０のいずれか１項に記載の製造方法。
  12. 　芳香族炭化水素系溶媒が、トルエンである請求項１～１０のいずれか１項に記載の製造方法。
  13. 　アジ化試薬複合体の水溶液の調製が、４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加してから、内温２０～４０℃で撹拌するものである請求項１に記載の製造方法。
  14. 　攪拌が０．５時間以上である請求項１３に記載の製造方法。
  15. 　脱水処理が、芳香族炭化水素系溶媒を用いた共沸による脱水処理である請求項１に記載の製造方法。
  16. 　共沸による脱水処理が、アジ化試薬複合体の水溶液を、加温下の芳香族炭化水素系溶媒に滴下するものである請求項１５に記載の製造方法。
  17. 　［第１操作］が、
    ４級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加し、内温２０～４０℃で０．５時間以上攪拌し、４級アンモニウム塩－アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、
    引き続いて該水溶液を、加温下の芳香族炭化水素系溶媒に滴下する共沸による脱水処理を行って、
    水分含量が０．２％以下のアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液を調製するものである請求項１に記載の製造方法。
  18. 　請求項１に記載の製造方法で製造した化合物（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
    を還元して、下記の式で表される化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
    化合物（３）をシュウ酸と処理して、下記の式で表される化合物（４）を得る工程、
    からなる化合物（４）の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     
  19. 　下記の式で表される化合物（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
    の製造方法であって、下記の式で表される化合物（Ａ－ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    の製造のための合成中間体として使用するための請求項１に記載の化合物（１）の製造方法。
  20. 　請求項１に記載の製造方法を用いて製造した化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ－ａ）の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  21. 　請求項１に記載の製造方法を用いて製造した化合物（１）を使用することを特徴とする、下記の式で表される化合物（Ａ－ａ）の製造方法であって；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    下記の式で表される化合物（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。）
    を還元して、下記の式で表される化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
    化合物（３）、その塩又はそれらの溶媒和物をシュウ酸と処理して、下記の式で表される化合物（４）を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
    化合物（４）を塩基の存在下に下記の式で表される化合物（７）と処理して、下記の式で表される化合物（８）を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    （式中、Ｂｏｃは上記と同じものを示す。）
    化合物（８）のＢｏｃ基を脱保護して、下記の式で表される化合物（９）又はその塩を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    化合物（９）又はその塩を下記の式で表される化合物（１０）と縮合して、下記の式で表される化合物（Ａ）を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    化合物（Ａ）を、ｐ－トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して化合物（Ａ－ａ）を得る工程からなる化合物（Ａ－ａ）の製造方法。
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