WO2010072864A1 - Procedimiento para la preparación de intermedios de síntesis útiles en la preparación de taiwaniaquinoides - Google Patents

Procedimiento para la preparación de intermedios de síntesis útiles en la preparación de taiwaniaquinoides Download PDF

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Definitions

  • the present invention falls within the field of compounds with structure of 6- / 7or-5 (6-> 7) abeo-abethane, known by the generic name of taiwaniaquinoids, which are characterized by having a wide range of activities Biological Specifically, the invention relates to a new method of preparing compounds useful as intermediates for synthesis of taiwaniaquinoids.
  • Taiwaniaquinoides cryptomerioides constitute a growing group of recently isolated diterpenes, which have an unusual tricyclic system [6-5-6].
  • This group of substances includes standishinal (1), taiwaniaquinol A (2), B (3), C (4) and D (5), taiwaniaquinone A (6), D (7) and H (8), and dichroanone ( 9), among others.
  • the loss of a carbon has occurred during biosynthesis, providing nor-diterpenoids, such as compounds 3, 8 and 9.
  • Banerjee et al. performed the first total synthesis of dichroanone (9), using as a key stage a reduction intramolecular cyclization, catalyzed by Pd (O) [M. Banerjee et al. 2003 Org. Lett. 5, 3931]; this same compound has been synthesized by Stoltz by an asymmetric alkylation process catalyzed by palladium [BM Stoltz et al. 2006 J. Am. Chem. Soc. 128, 7738].
  • the Fillion group used an intramolecular acylation / carbonyl ⁇ -tert-alkylation domino reaction in their first total synthesis of taiwaniaquinol B (3) [E. Fillion et al. 2005 J. Am. Chem. Soc. 127, 13144]; recently Chiu has performed the synthesis of this same derivative by means of a sequential cationic cyclization promoted by acid [P. Chiu et al. 2008 Tetrahedron Lett. 49, 1741].
  • Trauner has described a synthetic approach to this family of compounds, using a cyclization of Nazarov [D. Trauner et al. 2006 J. Am. Chem. Soc. 126, 11022].
  • the inventors of the present invention have developed a method of preparing compounds of general formula (13) characterized by presenting the unusual tricyclic system [6-5-6] of the taiwaniaquinoids, which are useful as intermediates of synthesis of other taiwaniaquinoids and their derivatives.
  • these compounds of the general formula (13) are obtained from a natural product, such as ⁇ -cyclocitral or ⁇ -cyclocitral, simply and immediately, and with high yield.
  • the present invention relates to a new process for the preparation of a compound of general formula (13) shown in the following Scheme I:
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently represent each other a group selected from H, -R, -OH, -OR, -NH 2 , -NHR, -NRR ', -CHO, -COR, - CN, -COOH, -COOR, - CONRR ', -CH 2 OH, -CH 2 OR, -CH 2 NH 2 , -CH 2 COOH, -CH 2 COOR
  • R and R 'independently represent each other a group selected from Ci-C 4 alkyl, linear or branched, and aryl
  • R 1 and R 2 can be optionally linked together representing a group - 0-CH 2 CH 2 -O-.
  • the new process comprises a step of simultaneous cyclization and dehydration of an intermediate compound of general formula (12) to give a compound of general formula (13).
  • This cyclization and dehydration step is carried out in the presence of a suitable acid that can be protonic or Lewis.
  • a suitable acid that can be protonic or Lewis.
  • stannic chloride is used.
  • the solvent can be any inert solvent such as dichloromethane, and the temperature and reaction time vary between wide ranges. Typically the reaction is carried out at room temperature.
  • the new method also includes the preparation of a compound of general formula (12) by condensation between a starting compound selected from ⁇ -cyclocitral, ⁇ -cyclocitral, or a mixture in any proportion of ⁇ -cyclocitral and ⁇ -cyclocitral , with a compound of general formula (11) where the substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meanings defined above and where X represents a halogen.
  • Condensation is carried out by first treating the compound of general formula (11) with a strong base such as an organolytic compound, such as BuLi, t-BuLi, LDA, or PhLi and then the product obtained is contacted with the ⁇ -cyclocitral, ⁇ -cyclocitral or the mixture of both.
  • a strong base such as an organolytic compound, such as BuLi, t-BuLi, LDA, or PhLi
  • t-butyllithium is used.
  • the reaction is carried out conventionally at low temperature, typically at -78 0 C, in a conventional solvent such as ethyl ether.
  • the process of the invention allows obtaining the compounds of formula general (13), hereinafter compounds of the invention, in the form of any of its derived salts, solvates, hydrates and any of its stereoisomers.
  • the preparation of salts, solvates, hydrates and their stereoisomers can be carried out by methods well known in the state of the art.
  • the salts of the compounds of the present invention of formula (13) are generally synthesized from the compounds of the invention in the form of free acid or base, by adding a stoichiometric amount of an appropriate base or acid, in water, in an organic solvent or in mixtures thereof.
  • the compounds of the invention can be obtained in crystalline form as free compounds or solvates (for example hydrates), the preparation of both forms being within the scope of protection of the present invention. Solvation methods are generally known in the state of the art.
  • the starting products ⁇ - and ⁇ -cyclocitral are commercial and economic products.
  • the compound of the general formula (11) can on the other hand be acquired commercially or prepared simply from immediate precursors by means of synthesis procedures well known to a person skilled in the art.
  • the process of the invention comprises the steps and the compounds represented below.
  • the starting compound 11f is reacted with t-butyllithium, and then condensed with ⁇ - or ⁇ -cyclocitral.
  • Compound 11f is obtained from compound 16 by treatment with N-bromosuccinimide (NBS), which can be obtained, for example, simply from sesamol methyl ether 14, a very accessible natural product, by the indicated transformations in Scheme II.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • Another additional advantage of the process of the invention is that the reaction steps of the process of the invention take place with high yields, generally comprised between 91-98%, so that the overall yield of the process of the invention is also high and interest for the compounds of the general formula (13) to be used as intermediates for synthesis of taiwaniaquinoids and derivatives in general.
  • Table 1 shows (see entries 1 to 6) examples of compounds of general formula (12), synthesis intermediates, and compounds of general formula (13) obtained according to the process of the invention.

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Abstract

La presente invención describe un procedimiento para la obtención de taiwaniaquinoides de fórmula general (13), útiles como intermedios de síntesis en la obtención de otros taiwaniaquinoides y derivados. El procedimiento comprende la condensación entre α-ciclocitral o β-ciclocitral y un derivado halogenado de fórmula (11), para obtener un compuesto de fórmula (12), que a continuación se cicla y deshidrata por tratamiento ácido para dar la estructura tricíclica [6-5-6] de los taiwaniaquinoides.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE INTERMEDIOS DE SÍNTESIS ÚTILES EN LA PREPARACIÓN DE TAIWANIAQUINOIDES
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se encuadra dentro del campo de los compuestos con estructura de 6-/7or-5(6->7)abeo-ab¡etano, conocidos con el nombre genérico de taiwaniaquinoides, que se caracterizan por poseer un amplio rango de actividades biológicas. Concretamente, Ia invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de compuestos útiles como intermedios de síntesis de taiwaniaquinoides.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los taiwaniaquinoides, así denominados por encontrarse en algunas especies de coniferas del Este de Asia, tales como Taiwaniaquinoides cryptomerioides, constituyen un grupo creciente de diterpenos aislados recientemente, que presentan un sistema tricíclico [6-5-6] poco usual. Este grupo de sustancias incluye standishinal (1), taiwaniaquinol A (2), B (3), C (4) y D (5), taiwaniaquinona A (6), D (7) y H (8), y dichroanona (9), entre otros. En algún caso, se ha producido Ia pérdida de un carbono durante Ia biosíntesis, proporcionando nor-diterpenoides, tales como los compuestos 3, 8 y 9.
Aunque, debido a Io reciente de su hallazgo, aún no se ha estudiado detenidamente Ia actividad biológica de este tipo de compuestos, estudios recientes han revelado que taiwaniaquinona D (7) posee actividad antitumoral [C. I. Chang et al. 2005 Planta Med. 71, 72], y standishinal (1) posee actividad inhibibidora de Ia aromatasa, Io que Ie convierte en un potencial agente contra el cáncer de mama [M.lwamoto et al. 2001 Bioorg. Med. Chem. 9, 1911].
Estas significativas actividades biológicas y Ia peculiar estructura que presentan estos terpenoides han atraído considerablemente Ia atención de los químicos orgánicos, habiéndose desarrollado diversas síntesis totales hacia este tipo de compuestos. Banerjee et al. realizaron Ia primera síntesis total de dichroanona (9), empleando como etapa clave una ciclación intramolecular reductora, catalizada por Pd(O) [M. Banerjee et al. 2003 Org. Lett. 5, 3931]; este mismo compuesto ha sido sintetizado por Stoltz mediante un proceso de alquilación asimétrica catalizada por paladio [B. M. Stoltz et al. 2006 J. Am. Chem. Soc. 128, 7738].
Figure imgf000003_0001
El grupo de Fillion utilizó una reacción dominó intramolecular de acilación/carbonilo α- tert-alquilación en su primera síntesis total de taiwaniaquinol B (3)[ E. Fillion et al. 2005 J. Am. Chem. Soc. 127, 13144]; recientemente Chiu ha realizado Ia síntesis de este mismo derivado mediante una ciclación catiónica secuencial promovida por ácido [P. Chiu et al. 2008 Tetrahedron Lett. 49, 1741]. Trauner ha descrito una aproximación sintética hacia esta familia de compuestos, empleando una ciclación de Nazarov [D. Trauner et al. 2006 J. Am. Chem. Soc. 126, 11022]. Muy recientemente She ha descrito Ia preparación de taiwaniaquinol B (3) y dichroanona (9) mediante una reacción dominó acilación de Friedel-Crafts/alquilación [X. She et al. 2008 Org. Lett. 10, 1855].
A pesar del gran interés de este tipo de compuestos, hasta Ia fecha no se dispone de métodos de obtención sencillos y por tanto de interés a nivel industrial y comercial, ya que Ia mayoría de los procedimientos conocidos en el estado de Ia técnica implican procesos sintéticos de carácter académico, largos y laboriosos, que utilizan, en muchos casos, productos de partida caros y reactivos costosos. Por lo tanto, sigue existiendo Ia necesidad en el estado de Ia técnica de proporcionar un método de síntesis alternativo para Ia preparación de taiwaniaquinoides y derivados, en general, que superen las desventajas de los procedimientos mencionados.
En este sentido, los inventores de Ia presente invención han desarrollado un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (13) caracterizados por presentar el sistema tricíclico [6-5-6] poco usual de los taiwaniaquinoides, los cuales resultan útiles como intermedios de síntesis de otros taiwaniaquinoides y sus derivados. En el procedimiento estos compuestos de fórmula general (13) se obtienen a partir de un producto natural, como es el α-ciclocitral o β-ciclocitral, de forma sencilla e inmediata, y con elevado rendimiento.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un aspecto Ia presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (13) que se muestra en el siguiente Esquema I:
Figure imgf000004_0001
α- o β-ciclocitral
Figure imgf000004_0003
13
ESQUEMA I donde R1, R2, R3 y R4 representan independientemente entre sí un grupo seleccionado de entre H, -R, -OH, -OR, -NH2, -NHR, -NRR', -CHO, -COR, -CN, -COOH, -COOR, - CONRR', -CH2OH, -CH2OR, -CH2NH2, -CH2COOH, -CH2COOR
donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado de entre alquilo Ci - C4, lineal o ramificado, y arilo
y donde R1 y R2 pueden estar opcionalmente unidos entre sí representando un grupo - 0-CH2CH2-O-.
El nuevo procedimiento, en adelante procedimiento de Ia invención, comprende una etapa de ciclación y deshidratación simultánea de un compuesto intermedio de fórmula general (12) para dar un compuesto de fórmula general (13). Esta etapa de ciclación y deshidratación se lleva a cabo en presencia de un ácido adecuado que puede ser protónico o de Lewis. En una realización particular se utiliza cloruro estánnico. El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte como por ejemplo diclorometano, y Ia temperatura y el tiempo de reacción varían entre amplios márgenes. Típicamente Ia reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
El nuevo procedimiento, comprende, además, Ia preparación de un compuesto de fórmula general (12) por condensación entre un compuesto de partida seleccionado entre α-ciclocitral, β-ciclocitral, o una mezcla en cualquier proporción de α-ciclocitral y β-ciclocitral, con un compuesto de fórmula general (11) donde los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 tienen los significados anteriormente definidos y donde X representa un halógeno.
La condensación se lleva a cabo tratando en primer lugar el compuesto de fórmula general (11) con una base fuerte como por ejemplo un compuesto organolítico, tal como BuLi, t-BuLi, LDA, o PhLi y a continuación el producto obtenido se pone en contacto con el α-ciclocitral, β-ciclocitral o Ia mezcla de ambos. En una realización particular se utiliza t-butil litio. La reacción se lleva a cabo de forma convencional a baja temperatura, típicamente a -780C, en un disolvente convencional como por ejemplo éter etílico.
El procedimiento de Ia invención permite Ia obtención de los compuestos de fórmula general (13), en adelante compuestos de Ia invención, en forma de cualquiera de sus sales derivadas, solvatos, hidratos y de cualquiera de sus estereoisómeros. La preparación de sales, solvatos, hidratos y de sus estereoisómeros puede llevarse a cabo mediante métodos bien conocidos en el estado de Ia técnica. Por ejemplo las sales de los compuestos de Ia presente invención de fórmula (13) se sintetizan en general a partir de los compuestos de Ia invención en forma de ácido o base libre, por adición de una cantidad estequiométrica de una base o ácido apropiado, en agua, en un disolvente orgánico o en mezclas de éstos. Los compuestos de Ia invención pueden obtenerse en forma cristalina como compuestos libres o solvatos (por ejemplo hidratos) estando Ia preparación de ambas formas comprendida en el ámbito de protección de Ia presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de Ia técnica.
Entre las ventajas del procedimiento de Ia invención cabe citar el que los productos de partida α- y β-ciclocitral son productos comerciales y económicos. El compuesto de fórmula general (11) puede por otra parte adquirirse de forma comercial o prepararse de forma sencilla a partir de precursores inmediatos mediante procedimientos de síntesis bien conocidos para un experto en Ia materia.
En una realización particular el procedimiento de Ia invención comprende las etapas y los compuestos que se representan a continuación.
Figure imgf000006_0001
13f 12f Esquema II
El compuesto de partida 11f se hace reaccionar con t-butil litio, y a continuación se condensa con α- o β-ciclocitral. El compuesto 11f de obtiene a partir del compuesto 16 por tratamiento con N-bromosuccinimida (NBS), el cual se puede obtenerse, por ejemplo, de forma sencilla a partir de metil éter de sesamol 14, producto natural muy accesible, mediante las transformaciones indicadas en el Esquema II.
Otra ventaja adicional del procedimiento de Ia invención, reside en que las etapas de reacción del procedimiento de Ia invención transcurren con elevados rendimientos, generalmente comprendidos entre 91-98%, con Io que el rendimiento global del procedimiento de Ia invención resulta asimismo elevado y de interés para que los compuestos de fórmula general (13) sean utilizados como intermedios de síntesis de taiwaniaquinoides y derivados en general.
En Ia Tabla 1 se recogen (ver entradas 1 a 6) ejemplos de compuestos de fórmula general (12), intermedios de síntesis, y de compuestos de fórmula general (13) obtenidos según el procedimiento de Ia invención.
Tabla 1. Construcción del sistema tricíclico 6,5,6-ABC de taiwaniaquinoides
Figure imgf000007_0002
α- o β-ciclocitral
Figure imgf000007_0001
10
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
1) 11, n-BuLi, THF, -78 0C, 30-45 min; 2) 10, t min. (b) SnCl4, CH2Cl2, rt, 1-2 h (92- 97 %).
A continuación se presentan ejemplos ilustrativos de Ia invención, que se exponen para una mejor comprensión de Ia invención, y que en ningún caso deben considerarse una limitación del alcance de Ia misma.
EJEMPLOS
(7-lsopropil-6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)(2,6,6-trimetilciclohex-2- enil)metanol (12f):
Sobre una disolución de compuesto 11f (4.8 mmoles) en éter etílico (30 ml_), enfriada a -78°C, se adicionó bajo corriente de argón y con agitación continua otra de t-BuLi 1.7 M en pentano (3 ml_). Después de agitar durante 45 min a baja temperatura, se adicionaron 2.8 mmoles del aldehido α- o β-ciclocitral disueltos en éter etílico (25 ml_) y se continuó Ia agitación a Ia misma temperatura durante 45 min. Se añadió H2O (10 ml_) y se extrajo con éter (2 x 75 ml_). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml_), se secó sobre Na2Sθ4 anh. y se evaporó a vacío, proporcionando un crudo que se recristalizó en hexano, proporcionando 810 mg de alcohol 12f (95%).
1H NMR(D3CCOCD3, 500MHz) δ: 0.79 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 3H),
1.23 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.45-1.50 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.96-2.17
(m, 2H), 3.23 (h, J= 6.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 5.59 (d, J= 3.2
Hz, 1 H), 5.92 (d, J=1.9 Hz, 2H), 6.70 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H).
13C NMR(D3CCOCD3, 125MHz) δ: 20.0 (CH2), 21.7 (CH3), 21.8 (CH3), 22.8 (CH3), 25,1
(CH), 28.4 (CH3), 29.1 (CH3), 34.3 (CH2), 35.2 (C),40.8 (CH2), 56.7 (CH3), 68.1 (CH),
95.4 (CH), 101.8 (CH2), 110.1 (C), 125.6 (C), 133.2 (C), 137.5 (C), 141.3 (C), 147.9
(C), 153.9 (C).
IR : 3577, 1620, 1484, 1455, 1425, 1268, 1189, 1144, 1031 , 925, 819, 758 cm "1.
4-lsopropil-5-metoxi-7,7,10a-trimetil-8,9,10,10a-tetrahidro-7H-fluoreno[4,3- d][1,3]dioxol (13f):
Sobre una disolución de alcohol 12f (1.88 mmoles) en CH2CI2 seco (25 ml_) se añadió lentamente y a 0 0C otra disolución de SnCl4 (0.05 mL) en CH2CI2 (3 ml_). Se mantuvo Ia agitación durante 2 h, dejando subir Ia temperatura hasta Ia temperatura ambiente, y Ia mezcla se diluyó con cloroformo (15 mL) y se lavó con disolución 0.5 M de Na2CÜ3 (3 x 30 mL), HCI 2 N (3 x 30 mL) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2Sθ4 anhidro y el disolvente se evaporó, proporcionando 500 mg de compuesto 13f (93%).
1H NMR (CDCI3, 500MHz) δ: 1.00-1-10 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.23 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.24 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.85 (qt, J= 13.7, 2.9 Hz, 1 H), 2.21 (bd, J= 12.7 Hz, 1 H), 3.25 (h, J= 6.9 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3H), 5.82 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.27 (s, 1 H).
13C NMR (CDCI3, 125MHz) δ : 19.5 (CH2), 21.4 (CH3),21.6 (2CH3), 25.2 (CH), 25.6 (CH3), 31.4 (CH3), 35.6 (C), 36.8 (CH2), 42.7 (CH2), 50.8 (C), 63.7 (CH3), 100.8 (CH2), 117.3(CH), 122.0(C), 128.3(C), 132.7(C), 138.1 (C), 143.7(C), 144.9(C), 161.0(C). IR: 1451, 1423, 1332, 1267, 1184, 1139, 1059, 962, 859, 772 cm Λ

Claims

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para Ia preparación de un compuesto de fórmula general (13) que comprende una etapa de ciclación y deshidratación de un compuesto de fórmula general (12) en presencia de un ácido
Figure imgf000010_0001
donde R1, R2, R3 y R4 representan independientemente entre sí un grupo seleccionado de entre H, -R, -OH, -OR, -NH2, -NHR, -NRR', -CHO, -COR, -CN, -COOH, -COOR, - CONRR', -CH2OH, -CH2OR, -CH2NH2, -CH2COOH, -CH2COOR.
donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado de entre alquilo C1 - C4, lineal o ramificado, y arilo
y donde R1 y R2 pueden estar opcionalmente unidos entre sí representando un grupo - 0-CH2CH2-O-.
2. Procedimiento según Ia reivindicación 1 en el que el ácido es de Lewis.
3. Procedimiento según Ia reivindicación 2, en el que el ácido es cloruro estánnico.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ia etapa de ciclación y deshidratación se lleva a cabo en diclorometano.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto de fórmula general (12) se prepara por condensación entre un compuesto seleccionado entre α-ciclocitral, β-ciclocitral, y una mezcla en cualquier proporción de α-ciclocitral y β-ciclocitral, con un compuesto de fórmula general (11) previamente tratado con una base fuerte
Figure imgf000011_0001
α- o β-ciclocitral Λ Λ 19
10 donde
R1, R2, R3 y R4 representan independientemente entre sí un grupo seleccionado de entre H, -R, -OH, -OR, -NH2, -NHR, -NRR', -CHO, -COR, -CN, -COOH, -COOR, - CONRR', -CH2OH, -CH2OR, -CH2NH2, -CH2COOH, -CH2COOR. donde R y R' representan independientemente entre sí un grupo seleccionado de entre alquilo Ci - C4, lineal o ramificado, y arilo
y donde R1 y R2 pueden estar opcionalmente unidos entre sí representando un grupo - 0-CH2CH2-O-, y
X representa un halógeno.
6. Procedimiento según Ia reivindicación 5, en el que Ia condensación se lleva a cabo tratando en primer lugar el compuesto de fórmula general (11) con un compuesto organolítico.
7. Procedimiento según Ia reivindicación 6, en el que se utiliza t-butil litio,
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en el que Ia condensación se lleva a cabo a -780C, en éter etílico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI ET AL.: "Acid promoted sequential cationic cyclizations for the synthesis of taiwaniaquinol B", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 49, 2008, pages 1741 - 1744 *
LIANG ET AL.: "Synthesis of taiwaniaquinoids via Nazarov triflation", JOURNAL AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 128, 2006, pages 11022 - 11023 *

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