WO2010044401A1 - モルホリノプリン誘導体 - Google Patents
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- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Definitions
- a tumor in which overexpression of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) is observed which comprises administering the compound according to any one of [1] to [18] or a salt thereof Method of treatment.
- Treatment of a tumor in which a mutation of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) is observed comprising administering the compound according to any one of [1] to [18] or a salt thereof Method.
- a method for treating a tumor exhibiting enhanced phosphorylation of Akt comprising administering the compound according to any one of [1] to [18] or a salt thereof.
- the “C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl group” means a group in which the above C 1 -C 6 alkylamino group is substituted on the carbonyl group.
- the “C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl group” means a group in which the above C 1 -C 6 alkylamino is substituted on the sulfonyl group.
- the “di-C 1 -C 6 alkylaminosulfonyl group” means a group in which the di-C 1 -C 6 alkylamino group is substituted on the sulfonyl group.
- substituents of “aryl group which may be present” include one or more halogen atoms, hydroxy group, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, amino group, C 1 -C 6.
- Archi Amino group, di C 1 ⁇ C 6 alkylamino group, a cyano group, C 1 ⁇ C 6 alkylamino C 1 ⁇ C 6 alkyl group or a C 1 ⁇ C 6 alkylcarbonylamino group are preferred.
- substituents may be on the same atom or different atoms.
- X represents a 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group containing one or two nitrogen atoms, which may have one or a plurality of substituents.
- X includes a group derived from pyridine, pyridazine or pyrimidine. X may be bonded at any position to the imidazolopyrimidine ring in the general formula (1).
- X is preferably a group derived from pyrimidine, particularly preferably bonded at the 2-position to the imidazolopyrimidine ring.
- Rb and Rc each independently represent a C 1 -C 6 alkyl group which may have one or more substituents, or a hydrogen atom, or Rb and Rc are taken together This indicates that a 4- to 7-membered alicyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or more substituents together with the nitrogen atom to which Rb and Rc are bonded may be formed.
- Conversion from compound 6 (when one or more of the substituents on the nitrogen atom bonded to X in the figure is hydrogen) to compound 7 is an excess mole of Boc 2 O, preferably 1 mole of compound 6.
- a base such as 4-dimethylaminopyridine
- N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidone and the like are not adversely affected.
- the reaction is carried out in a solvent at room temperature to 80 ° C. for about 1 to 10 hours.
- Conversion from compound 7 to compound 8 is carried out by using a commonly used halogenating agent such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, bromine, iodine, BrI and the like with respect to 1 mole of compound 7.
- a commonly used halogenating agent such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, bromine, iodine, BrI and the like with respect to 1 mole of compound 7.
- Molar to excess molar, preferably 1 to 3 molar, in an appropriate solvent that does not adversely influence the reaction eg, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, chloroform, methylene chloride
- a radical initiator may be added.
- reaction temperature 0. C. to 300.degree. C. is preferred, and room temperature to 200.degree. C. is more preferred.
- the halogen reagent, mesylate reagent, and the like and the base are used in an amount of 1 to an excess mole, preferably 1 to 5 moles relative to 1 mole of Compound 13.
- the reaction time is preferably 1 minute to 60 hours, more preferably 5 minutes to 24 hours.
- the conversion from compound 15 to compound 8 can be carried out by using an organic base or an inorganic salt in a suitable solvent or a mixed solvent thereof that does not exert an adverse effect such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, or acetonitrile.
- a base potassium carbonate, potassium t-butoxide, triethylamine, etc.
- an appropriate additive for example, triethylbenzylammonium chloride, etc.
- an alkyl halide compound or a methanesulfonyloxyalkyl compound is used. It is done by processing. It is preferable to use 1 to excess moles, preferably 1 to 5 moles of each of the alkyl halide or base, relative to 1 mole of Compound 15.
- the reaction time is preferably 30 minutes to 72 hours, and more preferably 30 minutes to 24 hours.
- optical isomer exists when the compound (1) of the present invention or the production intermediate has an asymmetric carbon.
- These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) for recrystallization with an appropriate salt and column chromatography.
- References for methods for resolution of optical isomers from racemates include: “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by Jacques et al.
- Antitumor antibiotics include, for example, anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A Examples include 3 or actinomycin D.
- anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A
- anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pir
- Antitumor antibodies and molecular targeted drugs include trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib mesylate, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, etc.
- 2,6-dichloropurine (21 g, 113 mmol), (tetrahydrofuran-3-yl) methanol (11.5 g, 113 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (250 ml), triphenylphosphine (33 g, 125 mmol), diisopropylazodicarboxyl.
- a rate (24.5 ml, 125 mmol) / tetrahydrofuran (50 ml) solution was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
- 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (26.5 ml, 157 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml), and n-butyllithium (2.6 M hexane solution, 54 ml) was added dropwise at room temperature under an argon atmosphere. It stirred for 15 minutes after completion
- Step 2 2- ⁇ 4- [2- (2-Aminopyrimidin-5-yl) -6-morpholin-4-yl-9- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-purine-8 -Yl] piperazin-1-yl ⁇ -N, N-dimethyl-2-oxoacetamide tert-butyl ⁇ 5- [8- ⁇ 4-[(dimethylamino) (oxo) acetyl] piperazin-1-yl ⁇ -6-morpholin-4-yl-9- (2,2,2-trifluoroethyl) Trifluoroacetic acid (5 ml) was added to -9H-purin-2-yl] pyrimidin-2-yl ⁇ carbamate (148 mg, 0.22 mmol) and stirred for 30 minutes.
- Step 3 7-Benzyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane Borane-tetrahydrofuran complex (0.93M tetrahydrofuran solution) (375 ml, 0.35 mol) was added to a tetrahydrofuran (200 ml) solution of the compound obtained in Step 2 above (20 g, 86.8 mmol) under ice-cooling, followed by heating for 19 hours.
- Step 2 2-Chloro-6-[(3S) -3-methylmorpholin-4-yl] -9- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-purine
- potassium carbonate 86 mg, 0.62 mmol
- N, N-dimethylformamide 5 ml
- 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethylsulfonate 83 ⁇ l, 0.57 mmol
- Step 4 Di-tert-butyl (5- ⁇ 6-[(3S) -3-methylmorpholin-4-yl] -9- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-purine-2- Yl ⁇ pyrimidin-2-yl) imide dicarbonate 5- ⁇ 6-[(3S) -3-Methylmorpholin-4-yl] -9- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-purin-2-yl ⁇ pyrimidin-2-amine (423 mg, 1.07 mmol), 4-dimethylaminopyridine (26 mg, 0.21 mmol) in N, N-dimethylformamide (4 ml) in di-tert-butyl dicarbonate (1.17 g, 5.36 mmol) in N, N— Dimethylformamide (4 ml) solution was added.
- Step 7 5- ⁇ 6-[(3S) -3-Methylmorpholin-4-yl] -8- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -9- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -9H-purin-2-yl ⁇ pyrimidin-2-amine tert-butyl (5- ⁇ 6-[(3S) -3-methylmorpholin-4-yl] -8- [4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl] -9- (2,2,2-tri Fluoroethyl) -9H-purin-2-yl ⁇ pyrimidin-2-yl) carbamate (199 mg, 0.30 mmol) and trifluoroacetic acid (1 ml) in methylene chloride (5 ml) were stirred at room temperature for 1.5 hours.
- Step 2 Di-tert-butyl (5- ⁇ 9- (cyclopropylmethyl) -6-[(3S) -3-methylmorpholin-4-yl] -9H-purin-2-yl ⁇ -4-methyl Pyrimidin-2-yl) imide dicarbonate 2-Chloro-9- (cyclopropylmethyl) -6-[(3S) -3-methylmorpholin-4-yl] -9H-purine (248 mg, 0.81 mmol), di-tert-butyl [4-methyl- 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] imide dicarbonate (178 mg, 0.81 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (93 mg , 0.08 mmol), a suspension of sodium carbonate (256 mg, 2.42 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) / water (1 ml)
- Step 4 5- ⁇ 8- (4-acetylpiperazin-1-yl) -9- (cyclopropylmethyl) -6-[(3S) -3-methylmorpholin-4-yl] -9H-purine-2 -Yl ⁇ -4-methylpiperazin-2-amine
- Di-tert-butyl (5- ⁇ 8-chloro-9- (cyclopropylmethyl) -6-[(3S) -3-methylmorpholin-4-yl] -9H-purin-2-yl ⁇ -4-methyl
- a solution of pyrimidin-2-yl) imide dicarbonate (344 mg, 0.56 mmol) and trifluoroacetic acid (1 ml) in methylene chloride (3 ml) was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure.
- reaction mixture was returned to room temperature.
- a solution of the residue, acetic anhydride (56 ⁇ l, 0.59 mmol) and triethylamine (91 ⁇ l, 0.65 mmol) in methylene chloride (5 ml) was stirred at room temperature for 16 hours and concentrated under reduced pressure.
- Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine.
- the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Formulation Example 1 Powder A powder can be obtained by mixing 5 g of the compound of an Example, 895 g of lactose, and 100 g of corn starch with a blender.
- Formulation Example 2 Granule After mixing 5 g of the compound of Example, 895 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. When this is granulated using an extrusion granulator and dried, granules can be obtained.
- P Measured value of well containing PI3K ⁇ and test compound
- an optimal curve was calculated with GraphPad Prism 4, and the concentration showing 50% inhibition was taken as the IC50 value of PI3K ⁇ inhibitory activity. Calculated.
- Ratio 10000 ⁇ 665 nm fluorescence value / 620 nm fluorescence value (1)
- the mTOR enzyme inhibitory activity (%) was calculated by the following formula (2).
- Test Example 3 In Vitro Test of Test Compound: Cell Growth Inhibition Test The cell growth inhibition test was performed by treating a cultured cancer cell line with a test compound for a certain period of time and then treating MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl). ) -2,5-diphenyltetrazole bromide) method was performed by measuring the number of viable cells.
- MTT 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl).
- MTT -2,5-diphenyltetrazole bromide
- Human endometrial cancer cell line AN3CA, human ovarian cancer cell line IGROV1, and human colon cancer cell line HT29 were seeded at 5000, 1000, and 5000 cells per well of a 96-well plate, respectively.
- a test compound having a predetermined concentration was added, and the culture at 37 ° C. and 5% CO 2 was continued for 3 days.
- an MTT reaction solution was added and reacted for 4 hours to perform a formazan formation reaction with dehydrogenase held by living cells.
- the culture solution was removed, DMSO was added to solubilize formazan, and the amount of formazan produced was measured by measuring the absorbance at 540 nm with a microplate reader.
- the compounds of Examples 3, 8, 57, 60-65, 68-71, 75-77, 79-86, 90, 92-93, 96, 98, 100-116, 119, 130-134 are dosed 10 mg / kg.
- S-6 phosphorylation after 6 hours was inhibited by 90% or more.
Abstract
Description
PI3Kδにより選択的に阻害活性を有する化合物として、2位がインドール基で置換されたモリホリノプリン誘導体が報告されている(特許文献25)。
[1]一般式(1)
[式(1)中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子を示し、
Xは、1つまたは2つの窒素原子を含む6員の芳香族含窒素複素環基を示し、
R3は、Xを構成する炭素原子上の1もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であることを示し、
R4は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または水素原子を示し、
Raは、-Y-R5で表される基を示し、
ここでYは、単結合またはC1~C6アルキレン基を示し、
R5は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、
RbおよびRcは、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、または水素原子であることを示すか、または、RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成してもよいことを示す。]
で表される化合物またはその塩。
[2]R1およびR2が、それぞれ独立して、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子であり、
Xが、1つまたは2つの窒素原子を含む6員の芳香族含窒素複素環基であり、
R3が、Xを構成する炭素原子上の1もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であり、
R4が、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または水素原子であり、
Raが、-Y-R5で表される基であり、
ここでYは、単結合またはC1~C6アルキレン基を示し、
R5は、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、下記D群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または下記D群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、
RbおよびRcが、それぞれ独立して、下記E群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、または水素原子であるか、または、RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに下記E群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成している[1]に記載の化合物またはその塩。
A群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基
B群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルカルボニルアミノ基
D群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルキルカルボニル基、C3~C8シクロアルキルカルボニル基、C3~C8シクロアルキルC1~C6アルキルカルボニル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基
E群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、アミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、シアノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有してもよいC3~C8シクロアルキルC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールC1~C6アルキルカルボニル基、下記一般式(2)
(一般式(2)中、nは0~3のいずれかであり、環Aは、アゼチジン環、ピロリジン環、ピリジン環、モルホリン環、ピペラジン環のいずれかであり、該環を構成する炭素原子は、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい。)で表される基
[3]一般式(1a)
[式(1a)中、R1、R2、R4およびRa~Rcは、前記請求項2に記載のものと同義であり、R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基または水素原子であることを示す。]
で表される化合物またはその塩。
A群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基
[4]R3aおよびR3bが、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基、ハロC1~C6アルキル基または水素原子である[3]に記載の化合物またはその塩。
[5]R1およびR2が、C1~C6アルキル基および水素原子の組み合わせまたはともに水素原子である[1]~[4]のいずれか1に記載の化合物またはその塩。
[6]R4が、C1~C6アルキル基または水素原子である[1]~[5]のいずれか1に記載の化合物またはその塩。
[7]Raが、下記の式Ra1~Ra11
から選択されるいずれか1(式Ra5中、R6は、-SO2R8または -COR8を示し、ここでR8は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基を示し、式Ra8中、R9aは、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す。)である[1]~[6]のいずれか1に記載の化合物またはその塩。
[8]RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合、該4~7員の脂環式含窒素複素環部分が、アゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環またはピペリジン環である[1]~[7]のいずれか1に記載の化合物またはその塩。
[9]Rb、RcおよびRbとRcが結合する窒素原子とで形成する基が、下記の式Rbc1~Rbc80
から選択されるいずれか1(式Rbc1~Rbc80中、R9a、R9b、R9c、R10およびR11は、それぞれ独立してC1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示し、R9dおよびR9eは、それぞれ独立してC1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基、水素原子、水酸基、アミノ基、NH-R10で表される基またはNR10R11で表される基を示す。)である[1]~[8]のいずれか1に記載の化合物またはその塩。
[10]下記一般式(1b)
R13は、1~3個のハロゲン原子を置換基として有していてもよいC1~C6アルキル基、またはC3~C8シクロアルキル基を示し、
R14は、下記群
で表される化合物またはその塩。
[11]下記群から選ばれるいずれか1の化合物またはその塩。
[13]下記式
[14]下記式
[15]下記式
[16]下記式
[17]下記式
[18]下記式
[19]下記式
[20]下記式
[21]下記式
[22]下記式
[23]下記式
[24]下記式
[25]下記式
[26]下記式
[27]下記式
[28]下記式
[29]下記式
[30]下記式
[31]下記式
[32]下記式
[33][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase:PI3K)阻害剤。
[34][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含む、Mammalian Target of Rapamycin(mTOR)の阻害剤。
[35][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase:PI3K)およびMammalian Target of Rapamycin(mTOR)の阻害剤。
[36][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
[37][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
[38]腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選ばれるいずれかである[37]に記載の抗腫瘍剤。
[39][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[40][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、PTEN (phosphatase and tensin homolog)の変異がみられる腫瘍の治療剤。
[41][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase:PI3K)の過剰発現がみられる腫瘍の治療剤。
[42][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase:PI3K)の変異がみられる腫瘍の治療剤。
[43][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、Aktのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療剤。
[44][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
[45]腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選ばれるいずれかである[44]に記載の治療方法。
[46][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、PTEN (phosphatase and tensin homolog)の変異がみられる腫瘍の治療方法。
[47][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase:PI3K)の過剰発現がみられる腫瘍の治療方法。
[48][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase:PI3K)の変異がみられる腫瘍の治療方法。
[49][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、Aktのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療方法。
[50][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
[51][1]~[18]のいずれか1に記載の化合物またはその塩の、抗腫瘍剤製造のための使用。
本明細書において、「C1~C6アルキルアミノスルホニル基」とは、スルホニル基に上記C1~C6アルキルアミノが置換した基を意味する。
本明細書において、「ジC1~C6アルキルアミノスルホニル基」とは、スルホニル基に上記ジC1~C6アルキルアミノ基が置換した基を意味する。
さらに、Raとしては、Yが単結合であり、R5がC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC1~C6アルキル基もしくはC3~C8シクロアルキル基で置換されたC1~C6アルキル基であることがより好ましい。
R9aとしては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基またはペンタフルオロエチル基が好ましい
(一般式(2)中、nは0~3のいずれかであり、環Aは、アゼチジン環、ピロリジン環、ピリジン環、モルホリン環、ピペラジン環のいずれかであり、該環を構成する炭素原子は、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい。)で表される基から選択される基が好ましい。
また、一般式(1)の化合物は、下記群
本発明の一般式(1)で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素(2H)、トリチウム(3H)、ヨウ素-125、(125I)または炭素-14(14C)などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。一般式(1)で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
[製造法1]
以下に上記スキーム中の各工程を示す。
Rb、Rcに上述のE群よりなる置換基を有する場合、対応するアミンにE群よりなる置換基を前もって導入した上で実施することが可能である。また、アミン上で後に置換基を導入すべき位置を必要によって保護し、化合物9との置換反応実施後、保護基を除去し、当該の置換基(E群)導入を公知の方法で実施することが可能である。保護基を必要としない場合は、化合物9との置換反応後、続いて当該置換基導入を公知の方法によって実施することができる。
[製造法2]
以下に上記スキーム中の各工程を示す。
本発明において、「腫瘍」は、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については「癌」と表現する場合もある。
さらに、mTORC1の阻害活性は、S6のリン酸化を確認することにより間接的に測定することができる(Cell,125,733-747(2006))。
本発明の化合物は、腫瘍または癌、例えば、肺癌、大腸癌、胃癌等の消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、脳腫瘍等の頭頚部癌、血液癌、腎癌、前立腺癌、悪性黒色腫等の皮膚癌または睾丸腫瘍等の治療に使用することができる。
前述のとおり、PI3K-Akt経路は、癌の増殖、生存、血管新生等に関与していることが示唆されていることから、本願発明の化合物は、PI3K-Akt経路が活性化している腫瘍に対して用いることがより好ましい。PI3K-Akt経路が活性化している腫瘍とは、例えば、PI3K遺伝子および/または蛋白質の過剰発現や変異によって、PI3K活性の亢進がみられる癌、PTENの変異等によってPTEN活性の低下がみられる癌、Aktのリン酸化亢進がみられる癌等が挙げられる。
PI3K-Akt経路が活性化は、患者の被検組織(例えば、採血、生検等により採取)中のPI3K、PTEN等の遺伝子/蛋白質増幅や変異、Aktリン酸化等を、サザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ELISA、DNAチップを用いた解析、病理学的手法等公知の手法を用いて確認することができる。
5-{9-イソブチル-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=6.30Hz),2.20-2.29(1H,m),3.82-3.84(4H,m),3.96(2H,d,J=7.45Hz),4.30(4H,brs),7.66(1H,s).
(工程2) ジ-tert-ブチル [5-(9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル)ピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:0.98(6H,d,J=6.87Hz),1.48(18H,s),2.29-2.34(1H,m),3.87-3.89(4H,m),4.06(2H,d,J=7.45Hz),4.39(4H,brs),7.75(1H,s),9.67(2H,s).
(工程3)ジ-tert-ブチル [5-(8-クロロ-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル)ピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(6H,d,J=6.87Hz),1.48(18H,s),2.32-2.39(1H,m),3.85-3.87(4H,m),4.06(2H,d,J=7.45Hz),4.31(4H,brs),9.63(2H,d,J=5.15Hz).
(工程4)5-(8-クロロ-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.92(6H,d,J=6.30Hz),2.23-2.28(1H,m),3.74-3.76(4H,m),4.02(2H,d,J=7.45Hz),4.19(4H,brs),7.09(2H,s),9.09(2H,s).
(工程5) 5-(9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
(工程6) 5-{9-イソブチル-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.83(6H,d,J=6.30Hz),2.37-2.42(1H,m),2.96(3H,s),3.30(8H,brs),3.73-3.75(4H,m),3.95(2H,d,J=7.45Hz),4.18(4H,brs),7.00(2H,s),9.06(2H,s).
[実施例2]
5-[8-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.83(6H,d,J=6.87Hz),2.05(3H,s),2.38-2.43(1H,m),3.12-3.15(2H,m),3.21-3.22(2H,m),3.59-3.62(4H,m),3.73-3.75(4H,m),3.96(2H,d,J=7.45Hz),4.18(4H,brs),6.99(2H,s),9.06(2H,s).
[実施例3]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.67-3.77(4H,m),3.84-4.56(4H,brm),8.16(1H,s).
(工程2) 2-クロロ-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.41-0.46(2H,m),0.64-0.69(2H,m),1.26-1.35(1H,m),3.81-3.85(4H,m),4.00(2H,d,J=6.87Hz),4.05-4.55(4H,brm),7.81(1H,s).
(工程3) 5-[9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.46-0.52(2H,m),0.64-0.70(2H,m),1.28-1.39(1H,m),3.84-3.90(4H,m),4.08(2H,d,J=7.08Hz),4.28-4.46(4H,m),5.22(2H,brs),7.84(1H,s),9.27(2H,s).
(工程4) ジ-tert-ブチル {5-[9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:0.48-0.55(2H,m),0.65-0.74(2H,m),1.30-1.41(1H,m),1.48(18H,s),3.85-3.93(4H,m),4.08-4.16(2H,m),4.29-4.50(4H,m),7.90(1H,s),9.67(2H,s)
(工程5) ジ-tert-ブチル {5-[8-クロロ-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:0.52-0.63(4H,m),1.31-1.42(1H,m),1.49(18H,s),3.83-3.90(4H,m),4.13(2H,d,J=6.88Hz),4.19-4.44(4H,brm),9.64(2H,s).
(工程6) 5-[8-クロロ-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.51-0.60(4H,m),1.30-1.42(1H,m),3.82-3.89(4H,m),4.11(2H,d,J=7.34Hz),4.22-4.36(4H,brm),5.16-5.28(2H,m),9.2
4(2H,s).
(工程7) 5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.49-0.59(4H,m),1.31-1.32(1H,m),2.87(3H,s),3.36-3.49(8H,m),3.82-3.88(4H,m),3.96(2H,d,J=6.87Hz),4.18-4.38(4H,brm),5.29(2H,s),9.23(2H,s).
(工程8) 5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン メシル酸塩
1H-NMR(CDCl3)δ:0.45-0.50(2H,m),0.57-0.62(2H,m),1.28-1.37(1H,m),2.89(3H,s),2.94(3H,s),3.47(8H,brs),3.84-3.90(4H,m),3.99(2H,d,J=6.87Hz),4.16-4.37(4H,brm),9.32(2H,brs).
[実施例4]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-N-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.51-0.58(4H,m),1.24-1.37(1H,m),2.87(3H,s),3.08(3H,d,J=5.04Hz),3.37-3.48(8H,m),3.82-3.88(4H,m),3.95(2H,d,J=7.34Hz),4.19-4.35(4H,brm),5.38(1H,brs)
,9.25(2H,s).
[実施例5]
5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
(工程2) 2-クロロ-6-モリフォリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン
(工程3) 5-[6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.61-1.69(1H,m),1.88-1.96(1H,m),2.83-2.90(1H,m),3.55(1H,dd,J=8.78,5.37Hz),3.63-3.70(2H,m),3.74-3.82(5H,m),4.21(2H,d,J=7.56Hz),4.27(4H,brs),7.05(2H,s),8.22(1H,s),9.10(2H,s).
(工程4) ジ-tert-ブチル {5-[6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(18H,s),1.71-1.79(1H,m),2.06-2.11(2H,m),2.96-3.00(1H,m),3.67(1H,dd,J=9.16,4.58Hz),3.77-3.82(2H,m),3.87-3.89(4H,m),3.96-4.00(1H,m),4.19-4.29(2H,m),4.39(4H,brs),7.78(1H,s),9.66(2H,s).
(工程5) ジーtert-ブチル {5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(18H,s),1.75-1.83(1H,m),1.98-2.06(1H,m),2.94-3.01(1H,m),3.72(1H,dd,J=9.02,5.12Hz),3.78-3.82(2H,m),3.85-3.88(4H,m),3.99-4.04(1H,m),4.22-4.34(6H,m),9.63(2H,s).
(工程6) 5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.65-1.72(1H,m),1.89-1.96(1H,m),2.81-2.86(1H,m),3.59(1H,dd,J=8.59,5.15Hz),3.63-3.68(2H,m),3.74-3.76(4H,m),3.83-3.88(1H,m),4.17-4.21(6H,m),7.12(2H,s),9.09(2H,s).
(工程7) 5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-1.69(1H,m),1.94-2.00(1H,m),2.87(3H,s),3.07-3.12(1H,m),3.35-3.36(4H,m),3.43-3.45(4H,m),3.63(1H,dd,J=8.59,4.58Hz),3.70(1H,dd,J=8.88,6.59Hz),3.74-3.78(1H,m),3.85-3.87(4H,m),3.93-3.97(1H,m),4.05(1H,dd,J=13.75,8.02Hz),4.12(1H,dd,J=13.75,7.45Hz),4.28(4H,brs),5.23(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例6]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.45-0.49(2H,m),0.66-0.70(2H,m),1.32-1.37(1H,m),1.49(18H,s),2.91(3H,s),3.86-3.88(4H,m),4.08(2H,d,J=7.45Hz),4.36(4H,brs),7.90(1H,s),9.32(1H,s).
(工程2) ジ-tert-ブチル {5-[8-クロロ-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:0.51-0.59(4H,m),1.34-1.40(1H,m),1.50(18H,s),2.89(3H,s),3.84-3.86(4H,m),4.11(2H,d,J=7.32Hz),4.28(4H,brs),9.30(1H,s).
(工程3)5-[8-クロロ-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.46-0.55(4H,m),1.28-1.33(1H,m),2.64(3H,s),3.73-3.75(4H,m),4.08(2H,d,J=7.07Hz),4.16(4H,brs),6.84(2H,s),8.83(1H,s).
(工程4)5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.43-0.50(4H,m),1.35-1.39(1H,m),2.63(3H,s),2.96(3H,s),3.73-3.75(4H,m),3.97(2H,d,J=6.87Hz),4.15(4H,brs),6.77(2H,s),8.79(1H,s).
[実施例7]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:5.37(2H,brs),8.52(1H,s).
(工程2) ジ-tert-ブチル [5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート
(工程3) 6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン
(工程4) 6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-(トリブチルスタニル)-9H-プリン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(9H,t,J=7.32Hz),1.18-1.40(14H,m),1.60-1.80(9H,m),2.07-2.20(3H,m),3.75-3.81(1H,m),4.17-4.21(1H,m),5.78(1H,dd,J=10.12,2.56Hz),8.21(1H,s).
(工程5) 6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2-(トリブチルスタニル)-9H-プリン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87-0.91(9H,m),1.04-1.17(6H,m),1.32-1.41(6H,m),1.58-1.68(8H,m),1.72-1.80(2H,m),1.95-2.12(3H,m),3.74-3.79(1H,m),3.81-3.82(4H,m),4.15-4.17(1H,m),4.28(4H,brs),5.76(1H,dd,J=10.31,2.29Hz),7.87(1H,s).
(工程6) ジーtert-ブチル {5-[6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(19H,s),1.63-1.67(1H,m),1.73-1.80(1H,m),1.99-2.09(2H,m),2.12-2.16(1H,m),3.75-3.80(1H,m),3.83-3.84(4H,m),4.17-4.20(1H,m),4.34(4H,brs),5.73(1H,dd,J=10.31,2.29Hz),8.02(1H,s),9.39(1H,s)
.
(工程7) ジ-tert-ブチル [5-(8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(20H,s),3.80-3.83(4H,m),4.27(4H,s),9.29(1H,s).
(工程8)5-[8-クロロ-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.48-0.59(4H,m),1.34-1.40(1H,m),3.82-3.84(4H,m),4.08(2H,d,J=7.32Hz),4.26(4H,brs),5.40(2H,brs),8.93(1H,s).
(工程9)5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.40-0.48(4H,m),1.35-1.40(1H,m),2.96(3H,s),3.32-3.34(16H,m),3.71-3.73(4H,m),3.96(2H,d,J=6.87Hz),4.15(4H,brs),7.49(2H,brs),8.84(1H,s).
[実施例8]
5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:3.80-3.86(4H,m),4.62-3.95(4H,m),4.77(2H,q,J=8.5Hz),7.78(1H,s).
(工程2) 5-[6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.69-3.78(4H,m),4.17-4.37(4H,m),5.13-5.26(2H,m),7.05(2H,brs),8.21(1H,s),9.11(2H,s).
(工程3) ジ-tert-ブチル {5-[6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(18H,s),3.85-3.91(4H,m),4.26-4.52(4H,m),4.88(2H,q,J=8.2Hz),7.87(1H,s),9.65(2H,s).
(工程4) ジ-tert-ブチル {5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(18H,s),3.84-3.90(4H,m),4.20-4.44(4H,m),4.86(2H,q,J=8.2Hz),9.62(2H,s).
(工程5) tert-ブチル {5-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),2.62(1H,s),3.05-3.12(4H,m),3.20-3.26(4H,m),3.82-3.89(4H,m),4.24-4.35(4H,m),4.72(2H,q,J=8.2Hz),8.55(1H,brs),9.50(2H,s).
(工程6) tert-ブチル (5-{8-[4-(メチルスフフォニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イル)カルバメート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58(9H,s),2.87(3H,s),3.30-3.36(4H,m),3.42-3.47(4H,m),3.82-3.88(4H,m),4.23-4.34(4H,m),4.72(2H,q,J=8.2Hz),7.68(1H,brs),9.47(2H,s).
(工程7) 5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:2.87(3H,s),3.29-3.35(4H,m),3.42-3.47(4H,m),3.82-3.88(4H,m),4.23-4.32(4H,m),4.71(2H,q,J=8.2Hz),5.22(2H,brs),9.23(1H,s).
(工程8) 5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン メタンスルホン酸塩
1H-NMR(CDCl3)δ:2.89(3H,s),2.91(3H,s),3.30-3.37(4H,m),3.42-3.48(4H,m),3.84-3.89(4H,m),4.23-4.34(4H,m),4.73(2H,q,J=8.2Hz),8.25(2H,brs),9.33(2H,s).
[実施例9]
5-[8-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),2.16(3H,s),3.15-3.21(2H,m),3.22-3.27(2H,m),3.63-3.69(2H,m),3.78-3.88(6H,m),4.22-4.34(4H,m),4.73(2H,q,J=8.4Hz),7.94(1H,s),9.48(2H,s).
(工程2) 5-[8-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:2.16(3H,s),3.14-3.20(2H,m),3.21-3.26(2H,m),3.62-3.69(2H,m),3.78-3.88(6H,m),4.21-4.33(4H,m),4.73(2H,q,J=8.3Hz),5.25(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例10]
5-[8-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.48-0.50(4H,m),1.32-1.38(1H,m),2.05(3H,s),3.15-3.17(2H,m),3.23-3.25(2H,m),3.60-3.64(4H,m),3.73-3.75(4H,m),3.99(2H,d,J=7.45Hz),4.18(4H,s),7.00(2H,s),9.07(2H,s).
[実施例11]
N-メチル-5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52-1.87(3H,m),1.57(9H,s), 2.03-2.15(3H,m),3.51(3H,s),3.74-3.88(5H, m),4.15-4.22(1H,m),4.28-4.44(4H, m),5.73-5.81(1H,m),7.98(1H,s),9.56(2H,s).
(工程2) tert-ブチル [5-(8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル)ピリミジン-2-イル]メチルカルバメート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),2.74(3H,s),3.48-3.53(4H,m),3.83-3.90(4H,m),4.30(1H,br s),9.57(2H,br s).
(工程3)tert-ブチル {5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバメート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),3.48(3H,s),3.82-3.88(4H,m),4.20-4.38(4H,m),4.84(2H,q,J=8.1Hz),9.52(2H,s).
(工程4) tert-ブチル メチル{5-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),2.83(1H,s),3.03-3.09(4H,m),3.16-3.23(4H,m),3.49(3H,s),3.82-3.88(4H,m),4.23-4.37(4H,m),4.71(2H,q,J=8.5Hz),9.53(2H,s).
(工程5) tert-ブチル メチル(5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イル)カルバメート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),2.87(3H,s),3.31-3.36(4H,m),3.42-3.47(4H,m),3.49(3H,s),3.82-3.88(4H,m),4.21-4.38(4H,m),4.72(2H,q,J=8.3Hz),9.5(2H,s).
(工程6) N-メチル-5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:2.87(3H,s),3.08(3H,d,J=5.1 Hz),3.28-3.34(4H,m),3.41-3.48(4H,m),3.82-3.88(4H,m),4.32-4.21(4H,m),4.70(2H,q,J =8.3 Hz),5.32(1H,d,J=5.1Hz),9.25(1H,s).
(工程7) N-メチル-5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン メタンスルホン酸塩
1H-NMR(CDCl3)δ:2.88(3H,s),2.93(3H,s),3.16-3.19(3H,m),3.30-3.36(4H,m),3.42-3.48(4H, m),3.82-3.88(4H,m),4.14-4.38(4H,m),4.69(2H,q,J=8.3 Hz),8.93(1H,br s),9.46(1H,br s), 9.67(1H,s).
[実施例12]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.48-0.58(4H,m),1.15(6H,d,J=6.42Hz),1.29-1.41(1H,m),2.63(2H,t,J=11.46Hz),3.07-3.19(2H,m),3.35-3.43(2H,m),3.83-3.90(4H,m),3.95(2H,d,J=6.88Hz),4.21-4.36(4H,brm),5.55(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例13]
5-[8-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),2.40(3H,s),2.59-2.66(4H,m),3.25-3.32(4H,m),3.81-3.88(4H, m),4.22-4.33(4H,m),4.69(2H,q,J=8.2Hz),7.98(1H,s),9.48(2H,s).
(工程2) 5-[8-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:2.38(3H,s),2.57-2.64(4H,m), 3.23-3.29(4H,m),3.83-3.88(4H,m),4.23-4.33(4H,m),4.69(2H,q,J=8.3Hz),5.24(2H,s),9.22(2H,s).
[実施例14]
5-[8-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.16(6H, d,J=6.3Hz),1.56(9H,s),2.64-2.74(2H,m),3.08-3.20(2H,m),3.21-3.28(2H,m),3.82-3.88(4H,m),4.23-4.32(4H,m),4.69(2H,q,J=8.2Hz),7.95(1H,s),9.48(2H,s).
(工程2) {5-[8-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.1Hz),2.59-2.68(2H,m),3.06-3.17(2H,m),3.19-3.26(2H,m),3.83-3.89(4H,m),4.23-4.33(4H,m),4.69(2H,q,J=8.4Hz),5.24(2H,s),9.23(2H,s).
(工程3) {5-[8-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン メタンスルホン酸塩
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.45(6H,d,J=6.6Hz),2.83(3H,s),3.14-3.23(1H,m),3.35-3.43(3H,m),3.56-3.67(2H,m),3.85-3.90(4H,m),4.22-4.32(4H,m),4.74(1H,q,J=8.2Hz),9.20(1H,s).
[実施例15]
5-[9-(シクロプロピルメチル)-8-(シス3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.40-0.43(2H,m),0.45-0.49(2H,m),1.09(6H,d,J=6.30Hz),1.31-1.37(1H,m),2.58-2,62(2H,m),2.63(3H,s),3.08-3.12(2H,m),3.38-3.44(2H,m),3.73-3.75(4H,m),3.96(2H,d,J=6.87Hz),4.15(4H,s),6.77(2H,s),8.22(1H,s),8.78(1H,s).
[実施例16]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-N-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.47-0.52(2H,m),0.63-0.69(2H,m),1.28-1.37(1H,m),3.09(3H,d,J=5.15Hz),3.84-3.88(4H,m),4.06(2H,d,J=7.45Hz),4.27-4.45(4H,brm),5.24-5.34(1H,m),7.82(1H,s),9.29(2H,s).
(工程2) tert-ブチル {5-[9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバメート
(工程3) tert-ブチル {5-[8-クロロ-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバメート
1H-NMR(CDCl3)δ:0.52-0.61(4H,m),1.30-1.41(1H,m),1.56-1.59(9H,m),3.49-3.52(3H,m),3.83-3.89(4H,m),4.11(2H,d,J=7.45Hz),4.20-4.40(4H,brm),9.53(2H,s).
(工程4) 5-[8-クロロ-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.51-0.60(4H,m),1.29-1.39(1H,m),3.09(3H,d,J=5.15Hz),3.82-3.88(4H,m),4.08(2H,d,J=6.87Hz),4.15-4.42(4H,brm),5.47-5.68(1H,m),9.25(2H,brs).
(工程5) 5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-N-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.54(4H,m),1.14(6H,d,J=6.30Hz),1.29-1.38(1H,m),2.58-2.67(2H,m),3.08(3H,d,J=5.15Hz),3.09-3.17(2H,m),3.35-3.41(2H,m),3.82-3.88(4H,m),3.94(2H,d,J=6.87Hz),4.20-4.35(4H,brm),5.27-5.34(1H,m),9.25(2H,s).
[実施例17]
5-[8-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.01(6H,d,J=6.30Hz),1.26-1.28(1H,m),1.52-1.58(1H,m),1.81-1.86(1H,m),2.38-2.44(2H,m),2.90-2.95(3H,m),3.29(1H,brs),3.52(1H,dd,J=8.59,5.15Hz),3.59-3.65(2H,m),3.73-3.75(4H,m),3.77-3.81(1H,m),4.09(2H,d,J=7.45Hz),4.18(4H,brs),9.06(2H,s).
[実施例18]
5-[8-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:2.98(3H,d,J=5.12Hz),5.16(1H,brs),8.29(2H,s).
(工程2) N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(12H,s),3.03(3H,d,J=5.12Hz),5.66(1H,brs),8.58(2H,brs).
(工程3) N-メチル-5-[6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71-1.78(1H,m),2.02-2.08(1H,m),2.95-2.99(1H,m),3.09(3H,d,J=5.15Hz),3.66(1H,dd,J=8.88,4.87Hz),3.76-3.81(2H,m),3.85-3.87(4H,m),3.94-3.99(1H,m),4.17(1H,dd,J=13.75,8.02Hz),4.23(1H,dd,J=14.03,7.73Hz),4.35(4H,s),5.29-5.32(1H,m),7.70(1H,s),9.28(2H,s).
(工程4) tert-ブチル メチル{5-[6モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),1.69-1.78(1H,m),2.03-2.09(1H,m),2.94-3.00(1H,m),3.50(3H,s),3.64-3.67(1H,m),3.77-3.81(2H,m),3.86-3.88(4H,m),3.95-3.99(1H,m),4.19(1H,dd,J=14.03,7.73Hz),4.26(1H,dd,J=13.75,7.45Hz),4.37(4H,brs),7.75(1H,s),9.56(2H,s).
(工程5) tert-ブチル {5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバメート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),1.75-1.82(1H,m),1.97-2.03(1H,m),2.94-2.99(1H,m),3.50(3H,s),3.71(1H,dd,J=8.88,4.87Hz),3.78-3.82(2H,m),3.84-3.86(4H,m),3.98-4.03(1H,m),4.20-4.32(6H,m),9.53(2H,s).
(工程6) 5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.82(1H,m),1.96-2.03(1H,m),2.94-2.99(1H,m),3.09(3H,d,J=5.15Hz),3.71(1H,dd,J=8.88,4.87Hz),3.78-3.81(2H,m),3.84-3.86(4H,m),3.98-4.02(1H,m),4.20(1H,dd,J=14.32,7.45Hz),4.25-4.29(5H,m),
5.33(1H,s),9.25(2H,s).
(工程7) 5-[8-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(6H,d,J=5.73Hz),1.62-1.68(1H,m),1.93-1.99(1H,m),3.02-3.09(6H,m),3.37-3.41(4H,m),3.60(1H,dd,J=9.16,4.58Hz),3.69(1H,dd,J=8.59,6.30Hz),3.76(1H,dd,J=15.18,8.31Hz),3.85-3.87(4H,m),3.94(1H,dd,J=14.03,8.31Hz),4.02(1H,dd,J=13.75,8.02Hz),4.09(1H,dd,J=13.75,7.45Hz),4.27(4H,brs),5.77-5.80(1H,m),8.42(1H,s),9.24(2H,s).
[実施例19]
5-[9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.49-0.56(4H,m),1.30-1.41(1H,m),3.02-3.10(4H,m),3.21-3.28(4H,m),3.82-3.89(4H,m),3.96(2H,d,J=6.88Hz),4.21-4.37(4H,brm),5.28(2H,s),9.24(2H,s).
[実施例20]
5-[9-(シクロプロピルメチル)-6,8-ジモルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.51-0.58(4H,m),1.28-1.40(1H,m),3.25-3.33(4H,m),3.83-3.91(8H,m),3.97(2H,d,J=6.88Hz),4.20-4.38(4H,m),5.35(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例21]
N’-[2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.42-0.45(4H,m),1.22-1.27(1H,m),2.25(6H,s),2.55(2H,t,J=6.59Hz),2.62(3H,s),3.46(2H,q,J=6.30Hz),3.70-3.72(4H,m),3.89(2H,d,J=6.87Hz),4.08-4.10(4H,m),6.69(2H,s),6.78(1H,t,J=5.44Hz),8.17(2H,s),8.75(1H,s).
[実施例22]
2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-9H-プリン-8-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.41-0.47(4H,m),1.23-1.28(1H,m),2.44(4H,brs),2.55(2H,t,J=6.59Hz),2.62(3H,s),3.47(2H,q,J=6.30Hz),3.56(4H,t,J=4.58Hz),3.71(4H,t,J=4.58Hz),3.89(2H,d,J=6.87Hz),4.09(4H,t,J=4.30Hz),6.69(2H,s),6.74(1H,t,J=5.73Hz),8.14(2H,s),8.75(1H,s).
[実施例23]
5-[6,8-ジモルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.64-1.70(1H,m),1.92-1.99(1H,m),3.07-3.12(1H,m),3.23-3.25(4H,m),3.64(1H,dd,J=8.88,4.87Hz),3.71-3.80(2H,m),3.86-3.88(8H,m),3.93-3.98(1H,m),4.07(1H,dd,J=13.75,7.45Hz),4.13(1H,dd,J=13.75,7.45Hz),4.29(4H,brs),5.18(2H,brs),9.23(2H,s).
[実施例24]
5-[6,8-ジモルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.64-1.70(1H,m),1.91-1.98(1H,m),3.09-3.10(4H,m),3.23-3.24(4H,m),3.63(1H,dd,J=8.88,4.87Hz),3.71-3.79(2H,m),3.84-3.88(8H,m),3.93-3.97(1H,m),4.06(1H,dd,J=13.75,8.02Hz),4.12(1H,dd,J=13.75,7.45Hz),4.28(4H,brs),5.26-5.29(1H,m),9.25(2H,s).
[実施例25]
N-メチル-5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-1.69(1H,m),1.95-1.98(1H,m),2.87(3H,s),3.08-3.11(4H,m),3.34-3.36(4H,m),3.43-3.44(4H,m),3.62(1H,dd,J=8.88,4.87Hz),3.70(1H,dd,J=9.16,6.30Hz),3.73-3.78(1H,m),3.84-3.86(4H,m),3.92-3.97(1H,m),4.03(1H,dd,J=13.75,7.45Hz),4.11(1H,dd,J=13.75,7.45Hz),4.27(4H,brs),5.29-5.31(1H,m),9.25(2H,s).
[実施例26]
5-{8-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-9-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
(工程2) tert-ブチル (3S)-3-(2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.26-2.31(1H,m),2.43-2.48(1H,m),3.52-3.64(3H,m),3.82-3.83(4H,m),3.89(1H,dd,J=12.03,6.30Hz),4.28(4H,brs),5.19(1H,s),7.69(1H,s).
(工程3) tert-ブチル (3S)-3-(2-{2-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46-1.49(27H,m),2.44-2.54(2H,m),3.61-3.77(3H,m),3.85-3.90(5H,m),3.96-3.98(1H,brm),4.39(4H,brs),5.27(1H,brs),7.78(1H,s),9.66(2H,s).
(工程4) tert-ブチル (3S)-3-(2-{2-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-9-イル)ピロリジン-1-カーボネート
(工程5) 5-{8-クロロ-9-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.80-2.84(1H,m),3.04(3H,s),3.47-3.52(1H,m),3.75-3.77(5H,m),3.78-3.82(2H,m),3.94(1H,dd,J=10.31,7.45Hz),4.24(4H,brs),5.35-5.41(1H,m),9.52(2H,s).
(工程6) 5-{8-(シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-9-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-0.97(1H,m),1.01(6H,d,J=6.34Hz),2.33-2.35(1H,m),2.77-2.80(1H,m),2.99-3.03(5H,brm),3.03(3H,s),3.17-3.20(2H,m),3.45-3.51(1H,m),3.72-3.75(4H,m),3.79-3.81(2H,m),3.89-3.91(1H,m),4.18(4H,brs),5.02-5.05(1H,m),7.00(2H,s),9.05(2H,s).
[実施例27]
5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-9-[(3S)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.30-2.37(1H,m),2.80-2.86(1H,m),2.96(3H,s),3.04(3H,s),3.24-3.28(4H,m),3.33-3.35(4H,m),3.44-3.48(1H,m),3.72-3.83(6H,m),3.93(1H,t,J=9.02Hz),4.20(4H,brs),5.01-5.09(1H,m),7.02(2H,s),9.05(2H,s).
[実施例28]
N’-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.44-0.47(4H,m),1.21-1.26(1H,m),2.30(7H,s),2.62(2H,t,J=6.59Hz),3.48(2H,q,J=6.30Hz),3.71-3.73(4H,m),3.91(2H,d,J=6.87Hz),4.12-4.14(4H,m),6.82(1H,t,J=5.73Hz),6.91(2H,s),8.19(1H,s),9.03(2H,s).
[実施例29]
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-9H-プリン-8-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.44-0.47(4H,m),1.21-1.27(1H,m),2.44(4H,brs),2.56(2H,t,J=6.87Hz),3.47(3H,q,J=6.30Hz),3.55-3.57(4H,m),3.71-3.73(4H,m),3.91(2H,d,J=6.87Hz),4.12-4.13(4H,m),6.73(1H,t,J=5.73Hz),6.91(2H,s),8.14(1H,s),9.02(2H,s).
[実施例30]
2-{[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]アミノ}エタノール
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.43-0.48(4H,m),1.23-1.28(1H,m),3.42(2H,q,J=5.92Hz),3.61(2H,t,J=6.01Hz),3.71-3.73(4H,m),3.92(2H,d,J=6.87Hz),4.11-4.13(4H,m),4.75(1H,brs),6.82(1H,t,J=5.44Hz),6.91(2H,s),9.03(2H,d,J=5.73Hz).
[実施例31]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-8-[3-(フェニルスルホニル)ピロリジン-1-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.50(4H,d,J=6.87Hz),1.18-1.23(1H,m),2.31-2.36(1H,m),2.53-2.59(1H,m),3.60-3.65(1H,m),3.72-3.76(1H,m),3.83-3.88(4H,m),3.87-3.90(1H,m),3.96-4.02(1H,m),4.04-4.07(1H,m),4.24(4H,brs),5.15(2H,s),7.61(2H,t,J=7.73Hz),7.69-7.72(1H,m),7.96-7.98(2H,m),9.21(2H,s).
[実施例32]
N-(2-{[2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]アミノ}エチル)メタンスルホンアミド
1H-NMR(CDCl3)δ:0.45-0.48(2H,m),0.59-0.63(2H,m),1.17-1.22(1H,m),2.74(3H,s),2.96(3H,s),3.47-3.49(2H,m),3.71-3.74(2H,m),3.85(4H,t,J=4.87Hz),3.90(2H,d,J=6.87Hz),4.17(4H,t,J=4.58Hz),4.89(1H,t,J=5.44Hz),5.43(2H,s),8.88(1H,s).
[実施例33]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.40-0.53(4H,m),1.24-1.29(1H,m),1.92-1.97(1H,m),2.18-2.23(1H,m),2.34(6H,s),2.73(3H,s),2.86-2.92(1H,m),3.54(1H,t,J=8.59Hz),3.70-3.73(2H,m),3.76-3.79(1H,m),3.83-3.85(4H,m),4.02(1H,dd,J=14.61,6.59Hz),4.10(1H,dd,J=14.89,7.45Hz),4.22-4.24(4H,m),5.01(2H,s),8.90(1H,s).
[実施例34]
N-{1-[2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピロリジン-3-イル}-N-メチルメタンスルホンアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.38-0.48(4H,m),1.25-1.31(1H,m),2.10-2.16(1H,m),2.18-2.24(1H,m),2.63(3H,s),2.82(3H,s),2.98(3H,s),3.55-3.60(2H,m),3.71-3.78(6H,m),4.09(2H,d,J=7.45Hz),4.13(4H,brs),4.48-4.55(1H,m),6.73(2H,s),8.79(1H,s).
[実施例35]
N-{1-[2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.42-0.47(4H,m),1.27-1.32(1H,m),1.94-1.99(1H,m),2.21-2.27(1H,m),2.62(3H,s),2.99(3H,s),3.50(1H,dd,J=9.74,5.15Hz),3.62-3.66(1H,m),3.70-3.75(5H,m),3.83(1H,dd,J=10.31,6.30Hz),4.04-4.07(7H,m),6.72(2H,s),7.46(1H,d,J=6.87Hz),8.78(1H,s).
[実施例36]
1-[2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.41-0.49(4H,m),1.33-1.36(1H,m),1.72-1.84(4H,m),2.28-2.32(1H,m),2.87-2.91(2H,m),3.52-3.56(2H,m),3.72-3.74(4H,m),3.93(2H,d,J=6.87Hz),4.15(4H,brs),6.75(2H,s),6.82(1H,s),7.32(1H,s),8.78(1H,s).
[実施例37]
{1-[2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペリジン-4-イル}メタノール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.45-0.55(4H,m),1.35-1.41(1H,m),1.47(3H,ddd,J=24.49,12.46,3.58Hz),1.88(2H,d,J=12.60Hz),2.74(3H,s),2.99(2H,td,J=12.60,2.29Hz),3.56-3.59(2H,m),3.60(2H,d,J=6.30Hz),3.84-3.86(4H,m),3.93(2H,d,J=6.87Hz),4.26(4H,brs),5.17(2H,brs),8.90(1H,s).
[実施例38]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[シス-3,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.52-0.57(4H,m),1.33-1.42(1H,m),1.62(6H,d,J=6.87Hz),2.94(3H,s),3.13(2H,dd,J=12.03,4.58Hz),3.36(2H,d,J=12.03Hz),3.82-3.88(4H,m),4.03(2H,d,J=7.45Hz),4.18-4.33(6H,m),5.35(2H,s),9.24(2H,s).
[実施例39]
5-[9-(シクロプロピルメチル)-6,8-ジモルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.52-0.56(4H,m),1.29-1.38(1H,m),3.08(3H,d,J=5.15Hz),3.26-3.32(4H,m),3.82-3.91(8H,m),3.96(2H,d,J=6.87Hz),4.21-4.34(4H,brm),5.31-5.37(1H,m),9.25(2H,s).
[実施例40]
5-[9-(シクロプロピルメチル)-8-{4-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル}-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.48-0.61(4H,m),1.29-1.40(1H,m),2.30(6H,s),3.17(2H,s),3.21-3.36(4H,m),3.76-3.89(8H,m),3.98(2H,d,J=7.07Hz),4.20-4.36(4H,brm),5.39(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例41]
5-[9-(シクロプロピルメチル)-8-{4-[(メチルアミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル}-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CD3OD/CDCl3=1/1)δ:0.49-0.62(4H,m),1.32-1.41(1H,m),2.47(3H,s),3.26-3.39(4H,m),3.48(2H,s),3.61-3.70(2H,m),3.79-3.91(6H,m),4.01(2H,d,J=6.87Hz),4.10-4.46(4H,m),9.19(2H,s).
[実施例42]
5-{8-[4-(アミノアセチル)ピペラジン-1-イル]-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CD3OD/CDCl3=1/1)δ:0.50-0.62(4H,m),1.33-1.44(1H,m),3.28-3.38(4H,m),3.55(2H,s),3.61-3.69(2H,m),3.81-3.90(6H,m),4.02(2H,d,J=6.87Hz),4.25-4.33(4H,m),9.18(2H,s).
[実施例43]
5-{9-(シクロプロピルメチル-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-N,4-ジメチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.47-0.56(4H,m),1.33-1.37(1H,m),2.74(3H,s),2.87(3H,s),3.06(3H,d,J=5.1Hz),3.39-3.45(8H,m),3.83-3.86(4H,m),3.95(2H,d,J=6.8Hz),4.24-4.27(4H,m),5.15-5.21(1H,m),8.96(1H,s).
[実施例44]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-N,N,4-トリメチルピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.47-0.55(4H,m),1.32-1.38(1H,m),2.75(3H,s),2.86(3H,s),3.25(6H,s),3.39-3.45(8H,m),3.83-3.85(4H,m),3.95(2H,d,J=6.83Hz),4.25(4H,brs),9.00(1H,s).
[実施例45]
4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.82(6H,d,J=6.87Hz),2.36-2.44(1H,m),2.78(6H,s),3.18-3.20(4H,m),3.25-3.26(4H,m),3.73-3.75(4H,m),3.95(2H,d,J=7.45Hz),4.18(4H,brs),6.99(2H,s),9.06(2H,s).
[実施例46]
5-{9-イソプロピル-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71-1.72(6H,m),2.89(3H,s),3.32-3.35(4H,m),3.37-3.43(1H,m),3.84-3.87(4H,m),4.27-4.29(4H,m),9.21(2H,s).
[実施例47]
1-[2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド メタンスルホン酸塩
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.40-0.50(4H,m),1.34-1.37(1H,m),1.70-1.77(2H,m),1.81-1.85(2H,m),2.29-2.33(1H,m),2.31(3H,s),2.76(3H,s),2.89-2.93(2H,m),3.55-3.58(2H,m),3.74-3.75(4H,m),3.95(2H,d,J=7.4Hz),4.16(4H,s),6.82(1H,s),7.32(1H,s),8.96(1H,s).
[実施例48]
{1-[2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペリジン-4-イル}メタノール メタンスルホン酸塩
1H-NMR(CDCl3)δ:0.41-0.44(2H,m),0.53-0.57(2H,m),1.31-1.38(1H, m),1.48(2H,ddd,J = 24.77,12.46,3.87Hz),1.75-1.79(2H,m),1.90(3H, d,J=13.17Hz),2.91(3H,s),2.98(3H,s),3.06(2H,t,J =11.74 Hz),3.61-3.63(4H,m),3.85-3.86(4H,m),3.94(2H,d,J=6.87Hz),4.22(4H,s), 9.14(1H,br s).
[実施例49]
5-{9-イソブチル-8-[4-(メチルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87(6H,d,J=6.87Hz),2.01-2.07(2H,m),2.31-2.39(1H,m),2.87(3H,s),3.48(2H,t,J=6.30Hz),3.60-3.66(6H,m),3.84-3.86(5H,m),3.96(2H,d,J=7.45Hz),4.25(4H,br s),5.23(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例50]
5-[8-(トランス-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.83-0.86(6H,m),0.88(3H,d,J=6.30Hz),0.99(3H,s),1.00(3H,d,J=6.30Hz),2.42-2.46(1H,m),2.55-2.60(1H,m),2.91-2.96 (1H,m),2.99-3.06(2H,m),3.16-3.21(1H,m),3.74-3.76(4H,m),3.83(1H,dd,J=13.75,7.45Hz),3.98(1H,dd,J=13.75,7.45Hz),4.20(4H,br s),7.01(2H,s),8.21(1H,s),9.07(2H,s).
[実施例51]
5-{9-イソブチル-8-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.80-0.82(6H,m),1.06(3H,d,J=6.30Hz),2.36-2.40(1H,m),2.59-2.63(1H,m),2.87-3.03(3H,m),3.33-3.36(2H,m),3.73-3.75(4H,m),3.88-3.98(2H,m),4.18(4H,br s),6.98(2H,s),8.21(1H,s),9.06(2H,s).
これをクロロホルム/メタノール(9:1)に溶解し、飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物(150mg、64%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87-0.88(6H,m),1.13(3H,d,J=6.30Hz),2.44-2.50(1H,m),2.65-2.69(1H,m),2.96-3.10(4H,m),3.32-3.36(2H,m),3.85-3.87(4H,m),3.89-3.95(2H,m),4.28(4H,br s),5.18(2H,s),9.24(2H,s).
[実施例52]
5-{9-イソブチル-8-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.80-0.82(6H,m),1.06(3H,d,J=6.30Hz),2.36-2.40(1H,m),2.59-2.63(1H,m),2.87-3.03(3H,m),3.33-3.36(2H,m),3.73-3.75(4H,m),3.88-3.98(2H,m),4.18(4H,br s),6.98(2H,s),8.21(1H,s),9.06(2H,s).
これをクロロホルム/メタノール(9:1)に溶解し、飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物(180mg、77%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87-0.88(6H,m),1.13(3H,d,J=6.30Hz),2.44-2.50(1H,m),2.65-2.69(1H,m),2.96-3.10(4H,m),3.32-3.36(2H,m),3.85-3.87(4H,m),3.89-3.95(2H,m),4.28(4H,br s),5.18(2H,s),9.24(2H,s).
[実施例53]
5-{9-イソブチル-8-[(3S)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87-0.90(6H,m),1.27-1.30(1H,m),1.50(3H,d,J=6.87Hz),2.41-2.50(1H,m),2.94(3H,s),3.13(1H,td,J=12.03,3.44Hz),3.21-3.28(2H,m),3.40(1H,d,J=12.60Hz),3.47(1H,td,J=12.60,2.86Hz),3.73(1H,d,J=13.17Hz),3.84-3.86(4H,m),3.91(2H,d,J=8.02Hz),4.27(4H,br s),5.22(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例54]
5-{9-イソブチル-8-[(3R)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
[実施例55]
5-(8-{4-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピペラジン-1-イル}-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.87Hz),2.31(6H,s),2.43-2.53(1H,m),3.17(2H,s),3.19-3.30(4H,m),3.76-3.88(8H,m),3.92(2H,d,J=7.45Hz),4.20-4.34(4H,brm),5.53(2H,s),9.24(2H,s).
[実施例56]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[4-(1H-イミダゾール-1-イルアセチル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.59(4H,m),1.28-1.37(1H,m),3.26-3.35(4H,m),3.63-3.70(2H,m),3.81-3.89(6H,m),3.97(2H,d,J=6.87Hz),4.20-4.35(4H,m),4.84(2H,s),5.26(2H,s),6.97-7.00(1H,m),7.12-7.14(1H,m),7.53(1H,s),9.23(2H,s).
[実施例57]
5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
(工程1)5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.74-3.76(4H,m),4.19(4H,brs),5.19(2H,q,J=8.8Hz),7.18(2H,brs),9.12(2H,s).
(工程2)5-{8-[4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.79-1.87(2H,m),2.09-2.13(2H,m),2.95-3.00(5H,m),3.32-3.36(1H,m),3.58-3.60(2H,m),3.74-3.76(4H,m),4.19(4H,brs),5.02(2H,q,J=8.8Hz),7.05(2H,s),9.09(2H,s).
[実施例58]
5-{8-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=6.87Hz),2.71(1H,dd,J=12.03,10.31Hz),2.99-3.13(4H,m),3.20-3.28(2H,m),3.83-3.89(4H,m),4.22-4.35(4H,brm),4.63-4.76(2H,m),5.19(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例59]
5-{8-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,d,J=6.30Hz),2.71(1H,dd,J=11.74,10.02Hz),3.00-3.13(4H,m),3.20-3.27(2H,m),3.82-3.88(4H,m),4.21-4.35(4H,brm),4.64-4.75(2H,m),5.18(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例60]
5-{8-[(3R)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ:1.29(3H,d,J=6.9Hz),2.03(3H,s),2.90-2.97(1H,m),3.11-3.20(1H,m),3.28-3.35(2H,m),3.43-3.46(1H,m),3.73-3.76(4H,m),3.99-4.04(1H,m),4.17-4.19(4H,m),4.43-4.51(1H,m),4.90-5.01(2H,m),6.44(2H,brs),9.06(2H,s).
5-{8-[(3R)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン メシル酸塩
1H-NMR(CDCl3/CD3OD=10/1)δ:1.35-1.51(3H,m),2.13-2.19(3H,m),2.91(3H,s),2.95-3.40(4H, m),3.59-3.79(1H,m),3.81-3.90(4H,m),4.11-4.60(5H,m),4.68-4.96(3H,m),9.34(2H,s).
5-{8-[(3R)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン 硫酸塩
1H-NMR(DMSO-d6,80℃)δ:1.29(3H,d,J=6.6Hz),2.04(3H,s),2.85-2.94(1H,m),3.06-3.12(1H,m),3.28-3.33(1H,m),3.43-3.48(1H, m),3.73-3.76(4H,m),4.17-4.21(4H,m),4.94-5.07(2H,m),9.11(2H,s).
5-{8-[(3R)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン p-トルエンスルホン酸塩
1H-NMR(DMSO-d6,80℃)δ:1.29(3H,d,J=5.95Hz),2.04(3H,s),2.29(3H,s),2.82-2.97(1H, m),3.04-3.15(1H,m),3.28-3.35(1H,m),3.43-3.51(1H, m),3.72-3.77(4H,m),4.17-4.23(4H,m),4.93-5.12(2H,m),7.09(2H,d,J=7.80Hz),7.50(2H,d, J=7.80Hz),9.16(2H,s).
5-{8-[(3R)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン ベンゼンスルホン酸塩
1H-NMR(DMSO-d6,80℃)δ:1.24-1.33(3H,m),2.04 (3H,s),2.84-2.95(1H,m),3.04-3.14(1H,m),3.30-3.35(1H,m),3.44-3.51(1H,m),3.72-3.78(4H,m),4.17-4.23(4H,m),4.97-5.09(2H,m),7.26-7.31(3H,m),7.60-7.66(2H,m),9.17(2H,s).
[実施例61]
5-{8-[(3R)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン(200mg、0.48mmol)に(2R)-2-メチルピペラジン(241mg、2.41mmol)、N-メチル-2-ピロリドン(2ml)を加え、100℃にて2時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残留物に氷冷下メシルクロリド(45μl),トリエチルアミン(135μl)を加え、20分間攪拌後、酢酸エチル-飽和重曹水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、標記化合物(204mg,76%)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(3H,d,J=6.9Hz),2.94(3H,s),3.14-3.19(2H,m),3.27-3.32(2H,m),3.44-3.49(1H,m),3.71-3.75(1H,m),3.84-3.86(4H,m),4.25-4.30(5H,m),4.69-4.74(2H,m),5.24-5.26(2H,m),9.23(2H,s).
[実施例62]
5-{8-[(3S)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
残留物の半量にトリエチルアミン(135μl)、メシルクロリド(45μl)を氷冷下加え、20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、標記化合物(127mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(3H,d,J=6.9Hz),2.94(3H,s),3.14-3.19(2H,m),3.27-3.32(2H,m),3.44-3.49(1H,m),3.71-3.76(1H,m),3.84-3.86(4H,m),4.25-4.30(5H,m),4.69-4.74(2H,m),5.24-5.26(2H,m),9.23(2H,s).
[実施例63]
5-{8-[(3S)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
残留物の半量にトリエチルアミン(135μl)、無水酢酸(45μl)を氷冷下加え、20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、標記化合物(125mg)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ:1.29(3H,d,J=6.9Hz),2.03(3H,s),2.90-2.97(1H,m),3.10-3.14(1H,m),3.27-3.34(2H,m),3.43-3.46(1H,m),3.73-3.76(4H,m),4.00-4.03(1H,m),4.17-4.19(4H,m),4.43-4.51(1H,m),4.90-5.01(2H,m),6.45(2H,brs),9.06(2H,s).
5-{8-[(3S)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン メシル酸塩
1H-NMR (DMSO-d6,80℃)δ:1.25-1.33(3H,m), 2.04(3H,s),2.43(3H,s),2.82-2.97(1H, m),3.04-3.15(1H,m),3.29-3.35(1H,m), 3.44-3.51(1H,m),3.72-3.78(4H,m),4.17-4.23(4H,m),4.94-5.12(2H,m),9.19(2H,s).
5-{8-[(3S)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン 硫酸塩
1H-NMR(DMSO-d6,80℃)δ:1.29(3H,d,J=5.95Hz), 2.04(3H,s),2.82-2.97(1H,m),3.04-3.14(1H,m),3.28-3.34(1H,m),3.43-3.50(1H,m),3.72-3.77(4H,m),4.16-4.22(4H,m), 4.94-5.09(2H,m),9.14(2H,s).
5-{8-[(3S)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン p-トルエンスルホン酸塩
1H-NMR(DMSO-d6,80℃)δ:1.29(3H,d,J=6.41Hz), 2.04(3H,s),2.28(3H,s),2.81-2.96(1H,m),3.03-3.14(1H,m),3.27-3.34(1H,m),3.42-3.50(1H,m),3.71-3.78(4H,m),4.16-4.22(4H,m),4.92-5.10(2H,m),7.09(2H,d,J=7.8Hz),7.49(2H, d,J=7.8Hz),9.12(2H,s).
5-{8-[(3S)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン ベンゼンスルホン酸塩
1H-NMR(DMSO-d6,80℃)δ:1.29(3H,d,J=6.41Hz), 2.04(3H,s),2.82-2.95(1H,m),3.04-3.14(1H, m),3.27-3.34(1H,m),3.42-3.49(1H,m),3.72-3.77(4H,m),4.16-4.22(4H,m),4.94-5.08(2H, m),7.25-7.32(3H,m),7.59-7.64(2H,m),9.12(2H,s).
[実施例64]
5-{9-(2,2-ジフルオロエチル)-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:2.87(3H,s),3.36-3.39(4H,m),3.43-3.46(4H,m),3.84-3.86(4H,m),4.28(4H,s),4.37(2H,td,J=12.8,4.7Hz),5.35(2H,s),6.55(1H,tt,J=56.2,4.8Hz),9.21(2H,s).
[実施例65]
1-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソアセトン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),2.48(3H,s),3.25-3.27(4H,m),3.71-3.73(2H,m),3.84-3.86(6H,m),4.28(4H,brs),4.72(2H,q,J=8.3Hz),7.90(1H,s),9.48(2H,s).
(工程2)1-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソアセトン
1H-NMR(CD3OD)δ:2.43(3H,s),3.28-3.30(4H,m),3.68-3.70(2H,m),3.80-3.83(6H,m),4.30(4H,brs),4.99(2H,q,J=8.6Hz),9.37(2H,s).
[実施例66]
2-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-2-オキソアセトアミド
1H-NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),3.03(3H,s),3.07(3H,s),3.25-3.29(4H,m),3.61-3.62(2H,m),3.84-3.87(6H,m),4.27(4H,brs),4.72(2H,q,J=8.4Hz),8.07(1H,s),9.49(2H,s).
(工程2)2-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-2-オキソアセトアミド
1H-NMR(CD3OD)δ:3.05(3H,s),3.09(3H,s),3.31-3.34(0H,m),3.61-3.64(1H,m),3.87-3.89(8H,m),4.32(2H,brs),4.87(2H,q,J=8.4Hz),7.56(2H,s),9.38(2H,s).
[実施例67]
2-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.29-3.31(4H,m),3.36-3.38(4H,m),3.74-3.76(4H,m),4.20(4H,brs),5.09(2H,q,J=9.0Hz),8.81(2H,brs),9.13(2H,s).
(工程2)2-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール
これに4M塩酸/1.4-ジオキサンを加え、溶媒を減圧留去、乾燥し、標記化合物の塩酸塩(75mg、77%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.16-3.21(4H,m),3.51-3.53(2H,m),3.63-3.66(2H,m),3.74-3.76(4H,m),4.14(2H,s),4.19(4H,brs),5.08(2H,q,J=9.0Hz),7.45(2H,brs),9.16(2H,s).
[実施例68]
(2S)-1-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
これに4M塩酸/1,4-ジオキサンを加え、溶媒を減圧留去、乾燥し、標記化合物の塩酸塩(77mg、78%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21(3H,d,J=6.9Hz),3.13-3.24(4H,m),3.57-3.76(8H,m),4.17-4.23(4H,m),4.47(1H,q,J=6.5Hz),5.11(2H,q,J=8.8Hz),9.26(2H,s).
[実施例69]
(2S)-4-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,d,J=6.3Hz),2.38(1H,dd,J=16.3,9.5Hz),2.53(1H,dd,J=16.6,2.3Hz),3.17-3.24(4H,m),3.63-3.80(4H,m),3.84-3.89(5H,m),4.27(4H,brs),4.73(2H,q,J=8.4Hz),9.23(2H,s).
[実施例70]
(2R)-4-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,d,J=6.3Hz),2.38(1H,dd,J=16.3,9.5Hz),2.53(1H,dd,J=16.6,2.3Hz),3.17-3.24(4H,m),3.63-3.80(4H,m),3.84-3.89(5H,m),4.27(4H,brs),4.73(2H,q,J=8.4Hz),5.28-5.30(2H,m),9.23(2H,s).
[実施例71]
4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-カルボアルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ:3.17-3.19(2H,m),3.23-3.25(2H,m),3.58-3.59(2H,m),3.75-3.77(2H,m),3.84-3.86(4H,m),4.28(4H,s),4.73(2H,q,J=8.4Hz),5.20-5.23(2H,m),8.13(1H,s),9.23(2H,s).
[実施例72]
N-{(3R)-1-[2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
1H-NMR(CDCl3)δ:0.45-0.54(4H,m),1.26-1.29(1H,m),2.10-2.16(1H,m),2.33-2.40(1H,m),2.72(3H,s),3.04(3H,s),3.60-3.79(3H,m),3.82-3.84(4H,m),3.93-4.04(2H,m),4.17-4.24(5H,m),5.17-5.20(2H,m),5.88(1H,d,J=8.0Hz),8.88(1H,s).
これをクロロホルム(10ml)-メタノール(10ml)に溶解し、氷冷下メタンスルホン酸(43μl)を加えた後、溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸塩(450mg)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.40-0.49(4H,m),1.26-1.32(1H,m),1.93-2.00(1H,m),2.21-2.27(1H,m),2.34(3H,s),2.81(3H,s),3.00(3H,s),3.52(1H,dd,J=10.3,5.2Hz),3.64-3.69(1H,m),3.72-3.76(5H,m),3.85(1H,dd,J=9.7,6.3Hz),4.05-4.14(7H,m),7.47(1H,d,J=6.3Hz),8.10(1H,brs),9.03(1H,s).
[実施例73]
N-{(3S)-1-[2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
これをクロロホルム(10ml)-メタノール(10ml)に溶解し、氷冷下メタンスルホン酸(40μl)を加えた後、溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸塩(370mg,79%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.40-0.49(4H,m),1.26-1.32(1H,m),1.93-2.00(1H,m),2.21-2.27(1H,m),2.34(3H,s),2.81(3H,s),3.00(3H,s),3.52(1H,dd,J=10.3,5.2Hz),3.64-3.69(1H,m),3.72-3.76(5H,m),3.85(1H,dd,J=9.7,6.3Hz),4.05-4.14(7H,m),7.47(1H,d,J=6.3Hz),8.06(1H,brs),9.03(1H,s).
[実施例74]
5-{8-[(3S)-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
(工程2)5-{8-[(3S)-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J=7.45Hz),1.42-1.50(2H,m),2.71(1H,t,J=10.86Hz),2.80-2.84(1H,m),3.05-3.13(3H,m),3.26-3.30(2H,m),3.84-3.88(4H,m),4.27-4.30(4H,m),4.69(2H,q,J=8.38Hz),5.21(2H,brs),9.24(2H,brs).
[実施例75]
5-{8-[(3S)-4-アセチル-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl-3)δ:0.92-1.00(3H,m),1.76-1.91(2H,m),2.16(3H,s),2.98-3.12(2H,m),3.25-3.30(2H,m),3.51-3.74(2H,m),3.84-3.86(4H,m),4.28-3.32(4H,m),4.64-4.80(3H,m),5.21(2H,brs),9.23(2H,s).
1H-NMR(DMSO-d6,100℃)δ:0.85(3H,t,J=7.33Hz),1.71-1.90(2H,m),2.05(3H,s),2.81-2.99(2H,m),3.34-3.48(2H,m),3.73-3.76(4H,m),4.17-4.19(4H,m),4.92-5.01(2H,m),6.66(2H,brs),9.07(2H,s).
[実施例76]
5-{8-[(3S)-3-エチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(3H,t,J=7.45Hz),1.81-1.89(1H,m),1.98-2.05(1H,m),2.98(3H,s),3.14(1H,td,J=12.21,3.17Hz),3.21-3.26(3H,m),3.39-3.46(1H,m),3.83(5H,m),3.96(1H,t,J=7.57Hz),4.28(4H,brs),4.71(2H,q,J=8.30Hz),5.21(2H,brs),9.23(2H,s).
[実施例77]
(2S)-1-{(2S)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]-2-エチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94-1.02(3H,m),1.40-1.51(3H,m),1.75-2.03(2H,m),3.01-3.34(4H,m),3.50-3.86(7H,m),4.27-4.54(5H,m),4.63-4.80(3H,m),5.24(2H,brs),9.23(2H,s).
1H-NMR(DMSO-d6,60℃)δ:0.85(3H,t,J=7.57Hz),1.24(3H,d,J=6.59Hz),1.69-1.93(2H,m),2.72-3.12(2H,m),3.28-3.57(3H,m),3.68-3.82(4H,m),3.96-4.55(7H,m),4.79-5.22(3H,m),6.84(2H,s),9.08(2H,s).
[実施例78]
5-{8-[(3R)-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
(工程2)5-{8-[(3R)-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J=7.45Hz),1.42-1.50(2H,m),2.71(1H,t,J=10.86Hz),2.80-2.84(1H,m),3.05-3.13(3H,m),3.26-3.30(2H,m),3.86(4H,m),4.27-4.30(4H,m),4.69(2H,q,J=8.38Hz),5.21(2H,brs),9.24(2H,s).
[実施例79]
(2S)-1-{(2R)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]-2-エチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89-1.02(3H,m),1.40-1.51(3H,m),1.49-1.69(2H,m),3.17-3.31(4H,m),3.61-3.89(7H,m),4.25-4.38(4H,m),4.50-4.58(1H,m),4.67-4.79(3H,m),5.19(2H,s),9.23(2H,s).
1H-NMR(DMSO-d6,60℃)δ:0.81-0.83(3H,m),1.18-1.23(3H,m),1.62-1.93(2H,m),2.66-3.17(3H,m),3.36-3.49(3H,m),3.73-3.75(4H,m),3.89-4.31(4H,m),4.48-4.74(3H,m),4.95-5.08(2H,m),6.87(2H,s),9.08(2H,s)
[実施例80]
4-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-2-メチル-4-オキソブタン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,s),0.90(3H,s),1.32(6H,s),2.46-2.50(3H,m),3.22-3.27(4H,m),3.66-3.67(2H,m),3.82-3.87(6H,m),3.92(2H,d,J=7.6Hz),4.28(4H,brs),4.99(1H,s),5.23(2H,s),9.24(2H,s).
[実施例81]
(2R)-4-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.59Hz),1.26(3H,d,J=6.35Hz),2.34-2.57(3H,m),3.18-3.24(2H,m),3.24-3.30(2H,m),3.61-3.67(2H, m),3.74-3.88(6H, m),3.92(2H,d,J=7.32Hz),4.21-4.33(5H,m),5.24(2H,s),9.24(2H,s).
[実施例82]
(2S)-4-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,s),0.90(3H,s),1.26(3H,d,J=6.3Hz),2.35-2.56(3H,m),3.21(2H,t,J=5.0Hz),3.26(2H,t,J=5.0Hz),3.64(2H,t,J=5.0Hz),3.81-3.85(6H,m),3.92(2H,d,J=7.6Hz),4.25-4.28(5H,m),5.22(2H,s),9.24(2H,s).
[実施例83]
(2R)-4-{(2S)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,t,J=6.6Hz),1.24-1.27(3H,m),1.39(1.5H,d,J=6.8Hz),1.47(1.5H,d,J=6.8Hz),2.27-2.57(4H,m),3.01-3.15(3H,m),3.29(1H,d,J=12.2Hz),3.42(1H,d,J=12.2Hz),3.54-3.56(0.5H,m),3.69-3.71(0.5H,m),3.84-3.96(6H,m),4.18-4.27(6H,m),4.58-4.61(0.5H,m),4.92-4.95(0.5H,m),5.67(2H,s),9.22(2H,s).
[実施例84]
(2R)-4-{(2R)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,t,J=6.6Hz),1.24-1.27(3H,m),1.40(1.5H,d,J=6.8Hz),1.48(1.5H,d,J=6.8Hz),2.32-2.64(4H,m),2.96-3.20(3H,m),3.27(1H,d,J=12.2Hz),3.42(1H,d,J=12.2Hz),3.54-3.56(0.5H,m),3.69-3.71(0.5H,m),3.84-3.96(6H,m),4.18-4.27(6H,m),4.58-4.61(0.5H,m),4.92-4.95(0.5H,m),5.64(2H,s),9.22(2H,s).
[実施例85]
(2S)-4-{(2S)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,t,J=6.6Hz),1.24-1.27(3H,m),1.40(1.5H,d,J=6.8Hz),1.48(1.5H,d,J=6.8Hz),2.28-2.64(4H,m),3.01-3.15(3H,m),3.27(1H,d,J=12.2Hz),3.42(1H,d,J=12.2Hz),3.54-3.56(0.5H,m),3.72-3.74(0.5H,m),3.84-3.96(6H,m),4.18-4.27(6H,m),4.58-4.61(0.5H,m),4.92-4.95(0.5H,m),5.49(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例86]
(2S)-4-{(2R)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,t,J=6.6Hz),1.24-1.27(3H,m),1.39(1.5H,d,J=6.8Hz),1.47(1.5H,d,J=6.8Hz),2.27-2.57(4H,m),2.96-3.20(3H,m),3.29(1H,d,J=12.2Hz),3.42(1H,d,J=12.2Hz),3.54-3.56(0.5H,m),3.71-3.74(0.5H,m),3.84-3.96(6H,m),4.18-4.27(6H,m),4.58-4.61(0.5H,m),4.92-4.95(0.5H,m),5.50(2H,s),9.22(2H,s).
[実施例87]
N,N-ジメチル-2-[(2R)-2-メチル-4-{2-[2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル}ピペラジン-1-イル]アセトアミド
[実施例88]
(2S)-1-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.59(4H,m),1.30-1.37(1H,m),1.39(3H,d,J=6.87Hz),1.93-2.11(1H,m),3.24-3.37(4H,m),3.60-3.67(2H,m),3.81-3.93(6H,m),3.98(2H,d,J=7.45Hz),4.22-4.33(4H,brm),4.49-4.57(1H,m),5.50(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例89]
2-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.88Hz),2.41-2.53(1H,m),3.21-3.32(4H,m),3.44-3.52(2H,m),3.65-3.76(1H,m),3.82-3.89(6H,m),3.92(2H,d,J=7.34Hz),4.20-4.33(6H,m),5.38(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例90]
4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-カルボアルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.88Hz),2.42-2.54(1H,m),3.18-3.24(2H,m),3.25-3.31(2H,m),3.54-3.61(2H,m),3.71-3.78(2H,m),3.82-3.88(4H,m),3.92(2H,d,J=7.34Hz),4.20-4.35(4H,brm),5.32(2H,s),8.13(1H,s),9.24(2H,s).
[実施例91]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.48-0.57(4H,m),1.15(3H,d,J=6.87Hz),1.31-1.41(1H,m),2.71(1H,t,J=11.17Hz),2.98-3.15(4H,m),3.36-3.45(2H,m),3.83-3.89(4H,m),3.90-4.02(2H,m),4.18-4.41(4H,brm),5.60(2H,brs),9.24(2H,s).
[実施例92]
(2S)-1-{(2S)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
1H-NMR(DMSO-d6,80℃)δ:0.45-0.53(4H,m),1.24(3H,d,J=6.41Hz),1.30-1.44(4H,m),2.85-2.95(1H,m),3.02-3.13(1H,m),3.29-3.45(2H,m),3.47-3.55(1H,m),3.70-3.77(4H,m),4.02(2H,d,J=6.87Hz),4.06-4.26(5H,m),4.39-4.48(1H,m),4.56-4.67(1H,m),4.73-4.83(1H,m),6.70(2H,s),9.06(2H,s).
[実施例93]
(2R)-1-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.87Hz),1.39(3H,d,J=6.87Hz),2.42-2.53(1H,m),3.19-3.34(4H,m),3.57-3.65(2H,m),3.79-3.98(9H,m),4.21-4.34(4H,brm),4.47-4.57(1H,m),5.46(2H,s),9.24(2H,s).
[実施例94]
5-{9-(シクロプロピルメチル)-8-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.48-0.57(4H,m),1.11-1.17(3H,m),1.30-1.40(1H,m),2.70(1H,t,J=11.17Hz),2.97-3.14(4H,m),3.35-3.45(2H,m),3.82-3.89(4H,m),3.89-4.02(2H,m),4.17-4.40(4H,m),5.37-5.59(2H,brm),9.23(2H,s).
[実施例95]
(2S)-1-{(2R)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
1H-NMR(DMSO-d6,80℃)δ:0.45-0.53(4H,m),1.19-1.50(7H,m),2.83-2.99(1H,m),3.01-3.13(1H,m),3.26-3.47(2H,m),3.47-3.56(1H,m),3.70-3.77(4H,m),4.02(2H,d,J=6.87Hz),4.11-4.26(5H,m),4.41-4.50(1H,m),4.52-4.73(2H,brm),6.70(2H,s),9.06(2H,s).
[実施例96]
5-{8-[(3S)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.47-0.62(4H,m),1.31-1.53(4H,m),2.12-2.20(3H,m),2.91-3.28(2.5H,m),3.29-3.40(1H,m),3.44-3.53(1H,m),3.57-3.77(1H,m),3.81-3.89(4H,m),3.89-4.10(2H,m),4.11-4.21(0.5H,m),4.21-4.35(4H,m),4.52-4.64(0.5H,m),4.87-5.00(0.5H,m),5.48(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例97]
5-{8-[(3R)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.49-0.60(4H,m),1.31-1.51(4H,m),2.11-2.20(3H,m),2.91-3.28(2.5H,m),3.29-3.39(1H,m),3.45-3.52(1H,m),3.58-3.77(1H,m),3.81-3.89(4H,m),3.89-4.10(2H,m),4.10-4.20(0.5H,m),4.21-4.36(4H,m),4.53-4.63(0.5H,m),4.89-4.99(0.5H,m),5.42(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例98]
5-{8-[4-アセチル-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.50-0.60(4H,m),1.33-1.60(7H,m),2.18(3H,s),2.93-3.26(2H,brm),3.33-3.43(2H,m),3.77-3.93(4H,m),3.97-4.18(3H,brm),4.19-4.37(4H,brm),4.59-4.97(1H,brm),5.31(2H,s),9.24(2H,s).
[実施例99]
5-{8-[(3R)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.84-0.95(6H,m),1.33-1.52(3H,m),2.10-2.20(3H,m),2.42-2.52(1H,m),2.89-3.34(3.5H,m),3.37-3.45(1H,m),3.56-3.76(1H,m),3.80-4.01(6H,m),4.10-4.20(0.5H,m),4.20-4.35(4H,m),4.52-4.62(0.5H,m),4.88-4.98(0.5H,m),5.40(2H,s),9.24(2H,s).
[実施例100]
(2R)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボアルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ:0.86-0.95(6H,m),1.44(1.5H,d,J=6.88Hz),1.51(1.5H,d,J=6.88Hz),2.40-2.55(1H,m),2.97-3.12(1.5H,m),3.18-3.55(4H,m),3.59-3.69(0.5H,m),3.82-4.00(6H,m),4.16-4.37(4.5H,m),4.66-4.83(0.5H,m),5.39(2H,s),8.07(0.5H,s),8.19(0.5H,s),9.24(2H,s).
[実施例101]
5-{8-[(3S)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ:0.88(6H,d,J=6.87Hz),1.31(3H,d,J=6.87Hz),2.03(3H,s),2.36-2.47(1H,m),2.87-2.97(1H,m),3.04-3.11(1H,m),3.24-3.36(2H,m),3.42-3.50(1H,m),3.71-3.77(4H,m),3.94-4.07(3H,m),4.15-4.20(4H,m),4.42-4.53(1H,m),6.38(2H,s),9.05(2H,s).
[実施例102]
(2S)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボアルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87-0.93(6H,m),1.44(1.5H,d,J=6.87Hz),1.51(1.5H,d,J=6.87Hz),2.42-2.52(1H,m),2.98-3.11(1.5H,m),3.19-3.55(4H,m),3.60-3.68(0.5H,m),3.82-4.00(6H,m),4.17-4.33(4.5H,m),4.69-4.81(0.5H,m),5.42(2H,s),8.07(0.5H,s),8.19(0.5H,s),9.24(2H,s).
[実施例103]
(2S)-1-{(2R)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ:0.88(6H,d,J=6.87Hz),1.24(3H,d,J=5.95Hz),1.33(3H,d,J=6.41Hz),2.36-2.47(1H,m),2.89-3.00(1H,m),3.04-3.13(1H,m),3.30-3.41(2H,m),3.43-3.51(1H,m),3.71-3.77(4H,m),3.97(2H,d,J=7.33Hz),4.06-4.15(1H,m),4.15-4.20(4H,m),4.39-4.50(2H,m),4.53-4.64(1H,m),6.38(2H,s),9.05(2H,s).
[実施例104]
(2S)-1-{(2S)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ:0.88(6H,d,J=6.87Hz),1.26(3H,d,J=6.41Hz),1.34(3H,d,J=6.41Hz),2.35-2.47(1H,m),2.87-2.98(1H,m),3.03-3.11(1H,m),3.29-3.41(2H,m),3.42-3.51(1H,m),3.70-3.77(4H,m),3.97(2H,d,J=7.33Hz),4.08-4.20(5H,m),4.39-4.48(1H,m),4.48-4.55(1H,m),4.56-4.64(1H,m),6.38(2H,s),9.05(2H,s).
[実施例105]
N-メチル-5-{8-[(3S)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
得られた残留物、メタンスルホニルクロリド(45μl,0.58mmol)、トリエチルアミン(88μl,0.64mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を室温にて1時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製した。
得られた残留物、トリフルオロ酢酸(1ml)の塩化メチレン(3ml)溶液を室温にて2時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=19/1)にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物(94mg,57%)を粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,d,J=6.8Hz),2.94(3H,s),3.07-3.10(3H,m),3.12-3.21(2H,m),3.25-3.33(2H,m),3.42-3.51(1H,m),3.70-3.78(1H,m),3.82-3.87(4H,m),4.21-4.32(5H,m),4.71(2H,q,J=8.3Hz),5.26-5.33(1H,m),9.25(2H,s).
[実施例106]
N-メチル-5-{8-[(3R)-3-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
得られた残留物、メタンスルホニルクロリド(45μl,0.58mmol)、トリエチルアミン(89μl,0.64mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を室温にて2時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97/3)にて精製した。
得られた残留物、トリフルオロ酢酸(1ml)の塩化メチレン(3ml)溶液を室温にて3時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/塩化メチレン)にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物(94mg,57%)を粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,d,J=6.8Hz),2.94(3H,s),3.07-3.10(3H,m),3.12-3.21(2H,m),3.25-3.33(2H,m),3.42-3.51(1H,m),3.70-3.78(1H,m),3.82-3.87(4H,m),4.21-4.32(5H,m),4.71(2H,q,J=8.3Hz),5.26-5.33(1H,m),9.25(2H,s).
[実施例107]
5-{8-[(3S)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}-N-メチルピリミジン-2-アミン
得られた残留物、無水酢酸(54μl,0.57mmol)、トリエチルアミン(80μl,0.57mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を室温にて1時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)にて精製した。
得られた残留物、トリフルオロ酢酸(1ml)の塩化メチレン(3ml)溶液を室温にて3時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=95/5)にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物(77mg,50%)を粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ:1.30(3H,d,J=6.9Hz),2.03(3H,s),2.89-2.98(4H,m),3.09-3.16(1H,m),3.26-3.37(2H,m),3.40-3.48(1H,m),3.72-3.77(4H,m),3.95-4.06(1H,m),4.15-4.20(4H,m),4.47(1H,brs),4.88-5.02(2H,m),6.88(1H,brs),9.09(2H,s).
[実施例108]
5-{8-[(3R)-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-ピリン-2-イル}-N-メチルピリミジン-2-アミン
tert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}マチルカルバマート(154mg,0.29mmol)、(R)-2-メチル-ピペラジン(145mg,1.46mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(2ml)溶液を90℃にて3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)にて精製した。
得られた残留物、無水酢酸(55μl,0.58mmol)、トリエチルアミン(89μl,0.64mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を室温にて1時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)にて精製した。
得られた残留物、トリフルオロ酢酸(1ml)の塩化メチレン(3ml)溶液を室温にて22時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=95/5)にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物(90mg,58%)を粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ:1.30(3H,d,J=6.4Hz),2.03(3H,s),2.89-2.98(4H,m),3.09-3.16(1H,m),3.26-3.36(2H,m),3.41-3.48(1H,m),3.72-3.77(4H,m),3.96-4.07(1H,m),4.15-4.21(4H,m),4.47(1H,brs),4.89-5.02(2H,m),6.88(1H,brs),9.09(2H,s).
[実施例109]
(2S)-1-{(2S)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
5-{8-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン(132.7mg,0.28mmol)の塩化メチレン(3.0ml)、N,N-ジメチルホルムアミド(3.0ml)混合溶液にL-乳酸(48.7μl,0.55mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(42.5mg,0.28mmol)、塩酸1-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(106.3mg,0.55mmol)、及びトリエチルアミン(77.3μl,0.55mmol)を室温にて加えた。5日間攪拌した後、L-乳酸(48.7μl,0.55mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(106.3mg,0.55mmol)、及びトリエチルアミン(77.3μl,0.55mmol)を追加した。1日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル(10/1)にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=10/1)にて精製し、標題化合物(72.4mg,47%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ:1.26(3H,d,J=5.95Hz),1.33(3H,d,J=6.41Hz),2.89-2.99(1H,m),3.09-3.17(1H,m),3.26-3.49(3H,m),3.72-3.77(4H,m),4.09-4.21(5H,m),4.39-4.48(1H,m),4.49-4.56(1H,m),4.56-4.64(1H,m),4.89-5.04(2H,m),6.44(2H,s),9.06(2H,s).
[実施例110]
(2S)-1-{(2R)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
5-{8-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン(131.1mg,0.27mmol)の塩化メチレン(3.0ml)、N,N-ジメチルホルムアミド(3.0ml)混合溶液にL-乳酸(48.2μl,0.55mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(42.0mg,0.27mmol)、塩酸1-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(105.1mg,0.55mmol)、及びトリエチルアミン(76.4μl,0.55mmol)を室温にて加えた。5日間攪拌した後、L-乳酸(48.2μl,0.55mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(105.1mg,0.55mmol)、及びトリエチルアミン(76.4μl,0.55mmol)を追加した。1日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル(10/1)にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=10/1)にて精製し、標題化合物(53.9mg,36%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ:1.24(3H,d,J=5.95Hz),1.32(3H,d,J=6.87Hz),2.90-3.01(1H,m),3.09-3.18(1H,m),3.27-3.50(3H,m),3.72-3.78(4H,m),4.05-4.14(1H,m),4.15-4.21(4H,m),4.39-4.50(2H,m),4.53-4.64(1H,m),4.89-5.04(2H,m),6.44(2H,s),9.06(2H,s).
[実施例111]
(2S)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボアルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(1.5H,d,J=6.87Hz),1.51(1.5H,d,J=6.87Hz),3.01-3.31(3.5H,m),3.33-3.42(1H,m),3.47-3.55(0.5H,m),3.61-3.69(0.5H,m),3.82-3.87(4H,m),3.91-3.98(0.5H,m),4.17-4.36(4.5H,m),4.66-4.83(2.5H,m),5.30(2H,s),8.07(0.5H,s),8.19(0.5H,s),9.23(2H,s).
[実施例112]
(2R)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボアルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(1.5H,d,J=6.87Hz),1.51(1.5H,d,J=6.87Hz),3.01-3.31(3.5H,m),3.33-3.42(1H,m),3.48-3.55(0.5H,m),3.61-3.69(0.5H,m),3.83-3.87(4H,m),3.91-3.98(0.5H,m),4.17-4.35(4.5H,m),4.66-4.82(2.5H,m),5.30(2H,s),8.07(0.5H,s),8.19(0.5H,s),9.23(2H,s).
[実施例113]
(2R)-1-{(2S)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ:0.44-0.55(4H,m),1.24(3H,d,J=6.41Hz),1.31-1.43(4H,m),2.91-3.02(1H,m),3.08-3.15(1H,m),3.32-3.43(2H,m),3.48-3.56(1H,m),3.71-3.77(4H,m),4.03(2H,d,J=6.87Hz),4.06-4.15(1H,m),4.15-4.21(4H,m),4.39-4.50(2H,m),4.54-4.64(1H,m),6.39(2H,s),9.05(2H,s).
[実施例114]
(2R)-1-{(2R)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ:0.43-0.55(4H,m),1.26(3H,d,J=6.41Hz),1.31-1.44(4H,m),2.89-3.00(1H,m),3.07-3.15(1H,m),3.32-3.44(2H,m),3.47-3.56(1H,m),3.70-3.77(4H,m),4.00-4.06(2H,m),4.08-4.21(5H,m),4.39-4.65(3H,m),6.39(2H,s),9.05(2H,s).
[実施例115]
5-[8-(4-アセチル-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(6H,brs),2.18(3H,s),3.05-3.31(4H,m),3.81-3.89(4H,m),4.14-4.41(5H,m),4.68-4.89(3H,m),5.30(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例116]
4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]-シス-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボアルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(3H,d,J=6.87Hz),1.56(3H,d,J=6.87Hz),3.10(1H,dd,J=12.31,4.30Hz),3.19-3.32(3H,m),3.82-3.88(4H,m),3.92-4.00(1H,m),4.20-4.36(4H,brm),4.62-4.70(1H,m),4.70-4.86(2H,m),5.25(2H,s),8.15(1H,s),9.23(2H,s).
[実施例117]
5-[6-モルホリン-4-イル-8-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.4Hz),2.41(2H,q,J=7.4Hz),3.16-3.23(4H,m),3.65-3.67(2H,m),3.81-3.86(6H,m),4.28(4H,brs),4.73(2H,q,J=8.3Hz),5.34(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例118]
5-[8-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクト-7-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.13(2H,br),1.22(3H,t,J=7.4Hz),1.25(2H,br),1.66(2H,s),3.91(1H,br),4.12(2H,q,J=7.4Hz),4.91(2H,brs),5.36(2H,brs),7.19-7.31(10H,m).
(工程2)7-ベンジル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-5,8-ジオン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.93-1.00(2H,m),1.55-1.59(2H,m),3.91(2H,s),4.60(2H,s),7.25-7.37(5H,m),7.86(1H,brs).
(工程3)7-ベンジル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.41-0.44(2H,m),0.57-0.60(2H,m),1.49(1H,br),2.22(2H,s),2.45(2H,brs),2.97(2H,t,J=4.9Hz),3.50(2H,s),7.22-7.32(5H,m).
(工程4)7-ベンジル-4-(トリフルオロアセチル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン
MS(ESI)m/z:299[(M+H)+].
(工程5)4-(トリフルオロアセチル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩
1H-NMR(DMSO-d6,80℃)δ:1.18(4H,s),3.16(2H,s),3.25(2H,t,J=5.1Hz),3.89(2H,brs),9.71(2H,br).
MS(ESI)m/z:209[(M+H)+].
(工程6)5-[8-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクト-7-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.56-0.60(2H,m),0.71-0.75(2H,m),3.04(2H,s),3.11-3.19(4H,m),3.82-3.89(4H,m),4.21-4.35(4H,m),4.70(2H,q,J=8.40Hz),5.31(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例119]
5-[8-(4-アセチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクト-7-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(DMSO-d6,140℃)δ:0.92-1.00(2H,m),1.03-1.10(2H,m),2.09(3H,s),3.09-3.14(2H,m),3.20-3.27(2H,m),3.71-3.82(6H,m),4.14-4.22(4H,m),4.87-4.99(2H,m),6.43(2H,s),9.05(2H,s).
[実施例120]
2-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]-シス-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48-1.59(6H,m),3.08-3.31(4H,m),3.71-3.90(6H,m),4.10-4.42(6H,brm),4.64-4.92(3H,brm),5.40(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例121]
5-[8-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CD3OD/CDCl3=1/1)δ:1.29(6H,s),2.97(2H,s),3.06-3.11(2H,m),3.12-3.18(2H,m),3.84-3.91(4H,m),4.25-4.34(4H,m),4.82(2H,q,J=8.40Hz),9.17(2H,s).
[実施例122]
5-[8-(4-アセチル-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58(6H,s),2.13(3H,s),3.18(2H,s),3.46(2H,t,J=5.44Hz),3.68(2H,t,J=5.44Hz),3.84-3.88(4H,m),4.22-4.33(4H,brm),4.76(2H,q,J=8.21Hz),5.27(2H,s),9.23(2H,s).
[実施例123]
2-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール
1H-NMR(CDCl3/CD3OD=10/1)δ:1.62(6H,s),3.24(2H,s),3.36-3.54(4H,m),3.83-3.91(4H,m),4.11-4.15(2H,m),4.21-4.33(4H,brm),4.74-4.85(2H,m),9.19(2H,s).
[実施例124]
1-{4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]-シス-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.44(3H,m),1.52(3H,d,J=6.88Hz),1.55-1.61(3H,m),3.10-3.31(4H,m),3.79(1H,d,J=8.25Hz),3.82-3.89(4H,m),3.95-4.05(1H,m),4.09-4.37(4H,brm),4.38-4.49(1H,m),4.66-4.90(3H,m),5.26(2H,s),9.24(2H,s).
[実施例125]
2-{(2S)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール
1H-NMR(DMSO-d6,80℃)δ:1.31(3H,d,J=6.87Hz),2.84-2.97(1H,m),3.03-3.14(1H,m),3.24-3.41(2H,brm),3.41-3.50(1H,m),3.70-3.78(4H,m),3.84-4.04(1H,m),4.13(2H,d,J=5.04Hz),4.15-4.22(4H,m),4.31-4.55(2H,m),4.90-5.10(2H,m),6.76(2H,s),9.07(2H,s).
[実施例126]
2-{(2R)-4-[2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール
1H-NMR(DMSO-d6、80℃)δ:1.31(3H,d,J=6.41Hz),2.84-2.96(1H,m),3.05-3.14(1H,m),3.25-3.40(2H,brm),3.41-3.50(1H,m),3.71-3.77(4H,m),3.82-4.06(1H,m),4.10-4.15(2H,m),4.15-4.21(4H,m),4.32-4.55(2H,m),4.90-5.10(2H,m),6.76(2H,s),9.07(2H,s).
[実施例127]
5-{6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
(工程2)2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン
ESI-MS(m/z):336(M+1)+.
(工程3)5-{6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
ESI-MS(m/z):395(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(3H,d,J=6.8Hz),3.47-3.89(4H,m),4.03-4.11(1H,m),4.84(2H,q,J=8.5Hz),5.00-5.61(4H,m),7.80(1H,s),9.26(2H,s).
(工程4)ジ-tert-ブチル(5-{6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イル)イミドジカーボネート
ESI-MS(m/z):595(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-1.50(21H,m),3.51-3.90(4H,m),4.04-4.12(1H,m),4.87(2H,q,J=8.6Hz),5.01-5.65(2H,m),7.87(1H,s),9.65(2H,s).
(工程5)ジ-tert-ブチル(5-{8-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イル)イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,d,J=6.8Hz),1.49(18H,s),3.50-3.89(4H,m),4.04-4.11(1H,m),4.86(2H,q,J=8.0Hz),4.93-5.48(2H,m),9.62(2H,s).
(工程6)tert-ブチル(5-{6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イル)カルバメート
得られた残留物、トリエチルアミン(122μl,0.88mmol)、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンの塩化メチレン(5ml)溶液にメタンスルホニルクロリド(57μl,0.74mmol)を氷冷にて加えた。反応溶液を室温にて16時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル=6/4)にて精製し、標記化合物(199mg,62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,d,J=6.8Hz),1.56(9H,s),2.87(3H,s),3.30-3.36(4H,m),3.41-3.53(5H,m),3.62-3.72(1H,m),3.78-3.87(2H,m),4.02-4.09(1H,m),4.71(2H,q,J=8.3Hz),5.00-5.40(2H,m),7.79(1H,s),9.48(2H,s).
(工程7)5-{6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
ESI-MS(m/z):557(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,d,J=6.8Hz),2.87(3H,s),3.29-3.35(4H,m),3.41-3.55(5H,m),3.63-3.72(1H,m),3.79-3.87(2H,m),4.02-4.09(1H,m),4.71(2H,q,J=8.4Hz),4.98-5.16(1H,m),5.22(2H,s),5.29-5.43(1H,m),9.23(2H,s).
[実施例128]
5-{8-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピペラジン-2-アミン
(工程1)2-クロロ-9-(シクロプロピルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン
ESI-MS(m/z):307(M+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.40-0.46(2H,m),0.63-0.70(2H,m),1.23-1.37(1H,m),1.43(3H,d,J=6.8Hz),3.42-3.68(2H,m),3.75-3.84(2H,m),3.97-4.05(3H,m),4.93-5.64(2H,m),7.82(1H,s).
(工程2)ジ-tert-ブチル(5-{9-(シクロプロピルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピリミジン-2-イル)イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:0.44-0.50(2H,m),0.65-0.71(2H,m),1.30-1.39(1H,m),1.45(3H,d,J=6.8Hz),1.49(18H,s),2.92(3H,s),3.46-3.73(2H,m),3.79-3.88(2H,m),4.03-4.10(3H,m),5.06-5.69(2H,s),7.90(1H,s),9.33(1H,s).
(工程3)ジ-tert-ブチル(5-{8-クロロ-9-(シクロプロピルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピリミジン-2-イル)イミドジカーボネート
1H-NMR(CDCl3)δ:0.49-0.62(4H,m),1.32-1.41(1H,m),1.44(3H,d,=6.8Hz),1.50(18H,s),2.90(3H,s),3.43-3.71(2H,m),3.77-3.86(2H,m),4.02-4.13(3H,m),4.99-5.47(2H,s),9.31(1H,s).
(工程4)5-{8-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-9-(シクロプロピルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピペラジン-2-アミン
得られた残留物、1-アセチルピペラジン(717mg,5.59mmol)のN-メチル-2-ピロリドン(2ml)溶液を120℃にて16時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、塩化メチレン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=95/5)にて精製した。得られた残渣をフラッシュNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、固体を得た。得られた固体をヘキサンにて洗浄し、乾燥後、標記化合物(79mg,28%)を粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.46-0.59(4H,m),1.32-1.42(4H,m),2.16(3H,s),2.74(3H,s),3.21-3.33(4H,m),3.43-3.55(1H,m),3.62-3.71(3H,m),3.78-3.84(4H,m),3.97(2H,d,J=7.1Hz),4.00-4.06(1H,m),5.02-5.12(3H,m),5.27-5.43(1H,m),8.92(1H,s).
[実施例129]
5-{8-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-9-イソブチル-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
(工程1)2-クロロ-9-イソブチル-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=7.1Hz),1.43(3H,d,J=6.8Hz),2.18-2.31(1H,m),3.40-3.68(2H,m),3.75-3.84(2H,m),3.92-4.05(3H,m),4.91-5.65(2H,m),7.66(1H,s).
(工程2)5-{9-イソブチル-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(6H,d,J=6.6Hz),1.45(3H,d,J=6.8Hz),2.24-2.35(1H,m),3.47-3.74(2H,m),3.83-3.86(2H,m),4.00-4.10(3H,m),5.14-5.26(3H,m),5.39-5.62(1H,m),7.69(1H,s),9.27(2H,s).
(工程3)ジ-tert-ブチル(5-{8-クロロ-9-イソブチル-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イル)イミドジカーボネート
得られた残留物、N-クロロスクシンイミド(109mg,0.81mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温にて5時間攪拌した。反応混合物にN-クロロスクシンイミド(50mg)を加え、室温にて21時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/3)にて精製し、標記化合物(290mg)をアモルファス状物質として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(6H,d,J=6.8Hz),1.45(3H,d,J=6.8Hz),1.49(18H,s),2.32-2.41(1H,m),3.47-3.72(2H,m),3.79-3.89(2H,m),4.02-4.11(3H,m),4.99-5.48(2H,m),9.64(2H,s).
(工程4)5-{8-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-9-イソブチル-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
得られた残留物、1-アセチルピペラジン(616mg,0.48mmol)のN-メチル-2-ピロリドン(2ml)溶液を150℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)にて精製した。残留物をフラッシュNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、固体を得た。固体を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物(160mg)を粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.6Hz),1.40(3H,d,J=6.8Hz),2.16(3H,s),2.42-2.54(1H,m),3.16-3.29(4H,m),3.44-3.54(1H,m),3.61-3.72(3H,m),3.76-3.85(4H,m),3.92(2H,d,J=7.6Hz),4.04(1H,dd,J=11.4,3.1Hz),5.03-5.20(3H,m),5.31-5.44(1H,m),9.24(2H,s).
[実施例130]
2-(4-{2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-8-イル}ピペラジン-1-イル)-2-オキソエタノール
(工程1)5-{8-クロロ-9-イソブチル-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
ESI-MSm/z:403(M+1)+.
(工程2)5-{9-イソブチル-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(6H,d,J=5.9Hz),1.40(3H,d,J=6.8Hz),2.42-2.53(1H,m),3.02-3.08(4H,m),3.18-3.24(4H,m),3.45-3.55(1H,m),3.64-3.74(1H,m),3.80-3.88(2H,m),3.91(2H,d,J=7.3Hz),4.00-4.08(1H,m),5.07-5.18(3H,m),5.32-5.47(1H,m),9.24(2H,s).
(工程3)2-(4-{2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-8-イル}ピペラジン-1-イル)-2-オキソエタノール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.8Hz),1.40(3H,d,J=6.8Hz),2.41-2.53(1H,m),3.21-3.30(4H,m),3.43-3.54(3H,m),3.58-3.72(2H,m),3.80-3.88(4H,m),3.91(2H,d,J=7.6Hz),3.99-4.07(1H,m),4.23(2H,d,J=4.6Hz),5.04-5.22(3H,m),5.29-5.43(1H,m),9.24(2H,s).
[実施例131]
(2S)-1-(4-{2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-8-イル}ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,d,J=6.6Hz),1.36-1.42(6H,m),2.41-2.52(1H,m),3.20-3.31(3H,m),3.43-3.94(11H,m),4.00-4.07(1H,m),4.47-4.55(1H,m),5.04-5.42(4H,m),9.24(2H,s).
[実施例132]
4-{2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-8-イル}ピペラジン-1-カルボアルデヒド
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.8Hz),1.40(3H,d,J=6.8Hz),2.41-2.54(1H,m),3.18-3.30(4H,m),3.43-3.78(6H,m),3.80-3.85(2H,m),3.92(2H,d,J=7.3Hz),4.00-4.08(1H,m),5.03-5.20(3H,m),5.29-5.45(1H,m),8.12(1H,s),9.24(2H,s).
[実施例133]
(2S)-4-(4-{2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-9-イソブチル-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-8-イル}ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン-2-オール
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.8Hz),1.26(3H,d,J=6.3Hz),1.40(3H,d,J=6.8Hz),2.33-2.58(3H,m),3.16-3.29(4H,m),3.42-3.55(1H,m),3.59-3.72(3H,m),3.75-3.87(4H,m),3.99-4.13(2H,m),4.21-4.31(2H,m),5.03-5.21(3H,m),5.29-5.45(1H,m),9.24(2H,s).
[実施例134]
5-[8-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-6-モルホリン-4-イル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン
残留物、無水酢酸(56μl,0.59mmol)、トリエチルアミン(91μl,0.65mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を室温にて16時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=96/4)にて精製した。
残留物、トリフルオロ酢酸(1ml)の塩化メチレン(3ml)溶液を室温にて3時間攪拌した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール=97/3~95/5)にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物(87mg,56%)を粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.16(3H,s),3.08(3H,d,J=4.9Hz),3.13-3.26(4H,m),3.62-3.69(2H,m),3.77-3.87(6H,m),4.21-4.32(4H,m),4.71(2H,q,J=8.3Hz),5.25-5.33(1H,m),9.25(2H,s).
[製剤例]
(製剤例1)散剤
実施例の化合物5g、乳糖895g及びトウモロコシデンプン100gをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。
(製剤例2)顆粒剤
実施例の化合物5g、乳糖895g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤を得ることができる。
(製剤例3)錠剤
実施例の化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20g及びステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
[試験例1]PI3Kのキナーゼ活性阻害試験
被験化合物存在下及び非存在下で、PI3Kαのキナーゼ活性を測定した。被験化合物をDMSOに溶解した後、ATP溶液(30μM ATP,50mM HEPES,pH7.4,50mM NaCl,0.05%CHAPS,10mM MgCl2,5mM ジチオスレイトール(DTT))で系列希釈した。初めに、系列希釈した被験化合物溶液を、黒色の384ウェルプレートの各ウェルに7μlずつ分注した。次に、phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate(PIP2)溶液(45μM PIP2,50mM HEPES,pH7.4,50mM NaCl,0.05%CHAPS,10mM MgCl2,5mM DTT)を、384ウェルプレートの各ウェルに7μlずつ分注した。最後に、PI3Kαを含む溶液(50nM PI3Kα,50mM HEPES,pH7.4,50mM NaCl,0.05%CHAPS,10mM MgCl2,5mM DTT)を、384ウェルプレートの各ウェルに7μlずつ分注し、反応を開始した。室温で2時間反応させた後に、Kinase-Glo Plus試薬(Promega社)を384ウェルプレートの各ウェルに21μlずつ分注し、反応を停止した。反応停止後の溶液を15分間放置してから、ARVO(PerkinElmer社)でluminescenceを測定することにより、反応溶液中に残ったATPを検出した。
被験化合物が添加されなかったウェルのPI3Kαキナーゼ活性=B-C (1)
被験化合物が添加されたウェルのPI3Kαキナーゼ活性=B-P (2)
被験化合物のPI3Kα阻害活性(%)=100-100×[(B-P)/(B-C)] (3)
B:PI3Kα及び被験化合物を含まないウェルの測定値
C:PI3Kαを含み、被験化合物を含まないウェルの測定値
P:PI3Kα及び被験化合物を含むウェルの測定値
さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度とその濃度におけるPI3Kα阻害活性(%)を用いて、最適な曲線をGraphPad Prism 4で計算し、50%阻害を示す濃度をPI3Kα阻害活性のIC50値として算出した。
[試験例2]mTORのキナーゼ活性阻害試験
被験化合物存在下又は非存在下における、mTORのキナーゼ活性を測定した。基質ペプチドはmTORのキナーゼ活性によりリン酸化を受ける。このリン酸化ペプチドにはstreptavidin-XL665と抗リン酸化S6K(Thr389)抗体・抗マウスIgG-クリプテート複合体が結合する。この際、励起光の照射を行うと、励起状態になったクリプテートからXL665への蛍光共鳴エネルギー転移が起こり、665nmの蛍光を発する。この原理を用い、mTORキナーゼ活性を検出した。mTORの阻害剤が存在する場合には、基質ペプチドのリン酸化が阻害され、複合体の基質ペプチドへの結合が阻害される。その結果、蛍光共鳴エネルギー転移が阻害され、665nmの蛍光が減弱する。
(1)試料の調製と酵素反応
ヒトのmTORのC末端側1362-2549aaに対応する部分のN末端側にHisタグを導入し、HEK293細胞で恒常的に発現するようにしたセルラインを作製した。このHEK293 His-tagged mTOR(1362C)恒常発現細胞から、細胞溶解液を調製し、Hisタグを利用して定法に従いHis-tagged mTOR(1362C)を粗精製した。
(2)酵素反応の検出
酵素反応後に、ユーロピウム溶液(50mM HEPES(pH7.5)、100mM EDTA、1.5mg/ml BSAに抗マウスIgG-クリプテート(セティ・メディカルラボ株式会社)と抗リン酸化S6K(Thr389)抗体(Cell Signaling Technology社)を溶かした溶液)及びXL665溶液(50mM HEPES(pH7.5)、100mM EDTA、0.8M KF、1.5mg/ml BSAにStreptavidin-XL665(セティ・メディカルラボ株式会社)を溶かした溶液)を5μlずつこの順番で加えた後、混合し、4℃で一晩放置した。翌日、室温に戻した後、337nmの励起光を照射し、620nmの蛍光及び665nmの蛍光をRUBYstar(BMG社)で測定した。
mTOR酵素阻害活性(%)は下記式(2)で算出した。
P:ポジティブコントロールのwellのRatio
N:ネガティブコントロールのwellのRatio
S:被験化合物を含むwellのRatio
さらに、希釈系列で調製された被験化合物の各濃度とその濃度におけるmTOR酵素阻害活性(%)を用いて最適な曲線を計算し、50%阻害を示す濃度をmTOR酵素阻害活性のIC50値として算出した。
[試験例3]被験化合物のin vitro試験:細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、培養癌細胞株を被験化合物で一定期間処理した後、MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide)法によって生細胞数を測定することで実施した。
被験化合物添加時の細胞増殖率(T/C%)=100×[(B-C)/(A-C)]
A:被験化合物を含まないウェルの吸光度(培養最終日)
B:被験化合物を含むウェルの吸光度(培養最終日)
C:被験化合物を添加する直前のウェルの吸光度(細胞播種翌日)
さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度における細胞増殖率を求め、50%を挟む2点の濃度と増殖率を選抜し、これらの値から50%の増殖率を与える被験化合物の濃度をGI50値として算出した。
[試験例4]被験化合物のin vivo試験:XenograftにおけるAktおよびS6のリン酸化阻害試験
雌性ヌードマウスに皮下移植腫瘍として形成されたヒト子宮内膜癌細胞株AN3CA腫瘍塊から腫瘍片を調製後、雌性ヌードマウスに皮下移植してXenograftモデルを作成した。所定の濃度の被験化合物を経口投与して一定時間後に麻酔下でマウスを放血屠殺し、腫瘍塊を摘出した。蛋白質分解酵素および脱リン酸化酵素に対する阻害剤を含むLysis buffer(Cell Signaling Technology社)中で腫瘍塊を破砕後、遠心操作によって上清を分離して腫瘍抽出液とした。腫瘍抽出液の蛋白質含量をDC Protein Assay(BIO-RAD社)によって測定し、同一蛋白質量となる腫瘍抽出液を用いて、定法に従いウェスタンブロッティング法でAkt(トレオニン308)およびS6(セリン235および236)のリン酸化状態を解析した。各分子の検出に用いた一次抗体/二次抗体は、rabbit anti-phospho-Akt(T308)抗体/HRP標識 goat anti-rabbit IgG抗体およびmouse anti-phospho-S6(S235/236)抗体/HRP標識 sheep anti-mouse IgG抗体である。
被験化合物投与によるAktならびにS6のリン酸化阻害活性(%)=100-100×(B/A)
A:被験化合物未投与マウスから摘出した腫瘍塊中のリン酸化蛋白質に由来したシグナル強度
B:被験化合物投与マウスから摘出した腫瘍塊中のリン酸化蛋白質に由来したシグナル強度
実施例3、6、8、60~61、63、68~71、75~77、79、81~90、92~93、95~96、100~104、106~116、131~133の化合物は、用量10mg/kgにおいて、6時間後のAktのリン酸化を60%以上阻害した。
実施例53~54、57、62、64~67、80、97~99、105、117、119、128、130、134の化合物は、用量10mg/kgにおいて、6時間後のAktのリン酸化を30%以上60%未満の範囲で阻害した。
実施例3、8、57、60~65、68~71、75~77、79~86、90、92~93、96、98、100~116、119、130~134の化合物は用量10mg/kgにおいて、6時間後のS-6のリン酸化を90%以上阻害した。
実施例66~67、88~89、95、97、117、129の化合物は用量10mg/kgにおいて、6時間後のS-6のリン酸化を70%以上90%未満の範囲で阻害した。
[試験例5]被験化合物のin vivo試験:マウス皮下移植モデルを用いた抗腫瘍試験
雌性ヌードマウスに皮下移植腫瘍として形成されたヒト子宮内膜癌細胞株AN3CA腫瘍塊から腫瘍片を調製後、雌性ヌードマウスに移植してxenograftモデルを作成した。推定腫瘍体積(長径×短径×短径/2)が80-200mm3となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積および体重の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。所定の投与量で被験化合物を8日間連続で経口投与し、最終投与日の翌日に担癌マウスを麻酔下で放血屠殺し、腫瘍塊を摘出して腫瘍重量を測定した(実施例1、3、6、8、11、12、14の化合物)。また、同様の試験として5日間連続して経口投与した後、最終投与日に屠殺して腫瘍重量を測定する試験も実施した(実施例2、10、53、54、55、60、63、75、77、79、81、88、89、90、92、93、95、100、101、102、107、108、109、110、127の化合物)。
いずれの試験においても、抗腫瘍効果は、次式により算出した。
{1-(化合物投与群の腫瘍重量/陰性対照群の腫瘍重量)}×100
結果を表19に示す。
Claims (51)
- 一般式(1)
[式(1)中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子を示し、
Xは、1つまたは2つの窒素原子を含む6員の芳香族含窒素複素環基を示し、R3は、Xを構成する炭素原子上の1もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であることを示し、
R4は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または水素原子を示し、
Raは、-Y-R5で表される基を示し、
ここでYは、単結合またはC1~C6アルキレン基を示し、
R5は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、
RbおよびRcは、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、または水素原子であることを示すか、または、RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成してもよいことを示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子であり、
Xが、1つまたは2つの窒素原子を含む6員の芳香族含窒素複素環基であり、
R3が、Xを構成する炭素原子上の1もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であり、
R4が、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または水素原子であり、
Raが、-Y-R5で表される基であり、
ここでYは、単結合またはC1~C6アルキレン基を示し、
R5は、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、下記D群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または下記D群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、
RbおよびRcが、それぞれ独立して、下記E群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、または水素原子であるか、または、RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに下記E群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成している請求項1に記載の化合物またはその塩。
A群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基
B群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルカルボニルアミノ基
D群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルキルカルボニル基、C3~C8シクロアルキルカルボニル基、C3~C8シクロアルキルC1~C6アルキルカルボニル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基
E群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、アミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、シアノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有してもよいC3~C8シクロアルキルC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールC1~C6アルキルカルボニル基、下記一般式(2)
(一般式(2)中、nは0~3のいずれかであり、環Aは、アゼチジン環、ピロリジン環、ピリジン環、モルホリン環、ピペラジン環のいずれかであり、該環を構成する炭素原子は、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい。)で表される基 - 一般式(1a)
[式(1a)中、R1、R2、R4およびRa~Rcは、前記請求項2に記載のものと同義であり、R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基または水素原子であることを示す。]
で表される化合物またはその塩。
A群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基 - R3aおよびR3bが、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基、ハロC1~C6アルキル基または水素原子である請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1およびR2が、C1~C6アルキル基および水素原子の組み合わせまたはともに水素原子である請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- R4が、C1~C6アルキル基または水素原子である請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- Raが、下記の式Ra1~Ra11
- RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合、該4~7員の脂環式含窒素複素環部分が、アゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環またはピペリジン環である請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- Rb、RcおよびRbとRcが結合する窒素原子とで形成する基が、下記の式Rbc1~Rbc80
から選択されるいずれか1(式Rbc1~Rbc80中、R9a、R9b、R9c、R10およびR11は、それぞれ独立してC1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示し、R9dおよびR9eは、それぞれ独立してC1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基、水素原子、水酸基、アミノ基、NH-R10で表される基またはNR10R11で表される基を示す。)である請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 - 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase:PI3K)阻害剤。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、Mammalian Target of Rapamycin(mTOR)の阻害剤。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase:PI3K)およびMammalian Target of Rapamycin(mTOR)の阻害剤。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選ばれるいずれかである請求項37に記載の抗腫瘍剤。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、PTEN (phosphatase and tensin homolog)の変異がみられる腫瘍の治療剤。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase:PI3K)の過剰発現がみられる腫瘍の治療剤。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase:PI3K)の変異がみられる腫瘍の治療剤。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、Aktのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療剤。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。
- 腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選ばれるいずれかである請求項44に記載の治療方法。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、PTEN (phosphatase and tensin homolog)の変異がみられる腫瘍の治療方法。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase:PI3K)の過剰発現がみられる腫瘍の治療方法。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(Phosphatidylinositol 3-kinase:PI3K)の変異がみられる腫瘍の治療方法。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、Aktのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療方法。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩の、抗腫瘍剤製造のための使用。
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