WO2010029959A1 - モルホリン誘導体の新規な塩 - Google Patents
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Definitions
- Another object of the present invention is to provide a pharmaceutically acceptable acid selected from the group consisting of benzenesulfonic acid and hydrobromic acid and (+)-2-[(inden-7-yloxy) methyl] morpholine. And a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier.
- the drug used in the present invention is administered to patients with psychiatric symptoms such as depression, post-stroke depression, emotional disorder, decreased motivation, and neuropathic pain, and the daily dose is usually administered orally.
- the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
- a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day.
- the dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
- Example 1 Compound A Preparation of benzenesulfonate ( ⁇ -form crystal)
- Compound A (-)-(2R, 3R) -di-O-benzoyl tartrate (1000 mg) was stirred with ice-cooled ethyl acetate (20 ml) -saturated sodium bicarbonate. After adding to 20 ml of aqueous solution and stirring rapidly under the same conditions, the organic layer was separated. The obtained organic layer was quickly washed twice with 20 ml of ice-cooled saturated aqueous sodium bicarbonate solution, then quickly washed with 10 ml of ice-cold saturated brine, quickly dried over anhydrous magnesium sulfate, and stirred under ice-cooling.
- Benzenesulfonic acid 269 mg was added to ethanol 10 ml solution.
- the obtained solution was concentrated under reduced pressure at room temperature or lower and crystallized using ethanol-diethyl ether.
- the crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether.
- the obtained crystals were recrystallized from 3 ml of acetone, 0.1 ml of water and 3 ml of diethyl ether to obtain 422 mg of Compound A benzenesulfonate as white crystals ( ⁇ form crystals).
- Example 2 Preparation of Compound A Hydrobromide ( ⁇ Form Crystal) 438 mg of 47% hydrobromic acid was dissolved in a mixed solvent of 75 ml of water and 75 ml of methanol at room temperature. Under ice-cooling and stirring, 150 ml of diethyl ether and then 1500 mg of compound A ( ⁇ )-(2R, 3R) -di-O-benzoyl tartrate were added, followed by stirring under the same conditions for 16 hours. After standing, the aqueous layer was separated and washed 4 times with 75 ml of diethyl ether. The obtained aqueous layer was concentrated under reduced pressure at room temperature or lower and then azeotroped with toluene at room temperature or lower.
- Example 3 Compound A Preparation of benzenesulfonate ( ⁇ -form crystal) (R) -2-[(1H-Inden-7-yloxy) methyl] morpholine-4-carboxylic acid tert-butyl ester 7.0 g and benzenesulfonic acid 3.34 g was dissolved in 165 mL of ethyl acetate and stirred at 70 ° C. for 5 hours. The reaction solution in which crystals were precipitated was cooled to room temperature and stirred overnight at room temperature.
- the retention time of the compound A ((+)-2-[(inden-7-yloxy) methyl] morpholine) hydrochloride obtained by the method described in Non-Patent Document 1 is 10 min. It was confirmed that the retention time of ( ⁇ )-2-[(inden-7-yloxy) methyl] morpholine hydrochloride obtained in 1 was 23 ⁇ min.
- Example 4 Compound A Preparation of benzenesulfonate ( ⁇ -form crystal) (R) -2-[(1H-Inden-7-yloxy) methyl] morpholine-4-carboxylic acid tert-butyl ester 10.0 g of ethyl acetate 37 ml The mixture was dissolved at 80 ° C. and stirred. Thereto was added a solution of 4.77 g of benzenesulfonic acid in 5 mL of ethyl acetate in 1 minute, and the mixture was stirred for 3 minutes, and then dropped into 30 mL of ethyl acetate cooled to -75 ° C. After stirring at ⁇ 70 ° C.
- Example 5 Preparation of Compound A Benzenesulfonate ( ⁇ Form Crystal)
- Compound A 8 g of Compound A benzenesulfonate ( ⁇ form crystal) and 2 g of Compound A benzenesulfonate ( ⁇ form crystal) were suspended in 40 mL of acetone. Stir at 5 ° C. for 5 hours. Thereto, 30 mL of ethyl acetate was added dropwise at 50 ° C. over 30 minutes, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours and then stirred at 25 ° C. for 16 hours. The crystals were collected by filtration, washed with 20 mL of ethyl acetate, and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain 7.18 g of compound A benzenesulfonate ( ⁇ -form crystals) as white crystals.
- Test Example 1 Hygroscopic Evaluation About 10 mg of the sample was filled in a dedicated quartz holder and measured under the conditions of temperature: 25 ° C., measurement range: relative humidity 5 to 95%, measurement interval: relative humidity 5%.
- the handling of the apparatus including data processing followed the method and procedure instructed by each apparatus.
- Apparatus VTI's dynamic water vapor adsorption / desorption measuring device SGA-100
- the charts obtained in these tests are shown in FIGS. Further, Table 1 shows the weight change in the measurement condition range.
- the hydrochloride of Compound A which is a known compound, rapidly absorbs moisture from a relative humidity of about 75%, and the weight change at a relative humidity of 5 to 95% within the measurement condition range is about 50%. The change was accompanied by deliquescence.
- the benzenesulfonate salt and hydrobromide salt of Compound A of the present invention have improved hygroscopicity compared with the known compound A hydrochloride salt. It was. In particular, benzenesulfonate was confirmed to have excellent properties as a drug or drug substance because almost no weight change was observed within the range of the measurement conditions in this test.
- Test Example 2 Evaluation of Stability Evaluation of degradation products during storage Approximately 5 mg of a sample was weighed into a 10 mL glass volumetric flask and tested under the following storage conditions. Condition 1: 40 °C-Relative humidity 75%-Open-3 months Condition 2: 70 °C-Light shielding-Sealed plug-2 weeks Condition 3: 25 °C-D65 (1000 lux)-Sealed plug-2 weeks Sample after storage The volume of the measuring flask was filled with the dissolving solvent, and the dissolved solution was used as a sample solution, and the compound A in the sample solution was quantified. Compound A was detected by UV at 254 nm, and handling of the apparatus including data processing was in accordance with the method and procedure indicated by each apparatus. (Device: LC-1100 series manufactured by Agilent) These test results are shown in Table 2. The quantitative value indicates the residual ratio of compound A after the test with respect to compound A before the test.
- Test Example 3 Therapeutic effect of compound A on neuropathic pain
- the analgesic action on neuropathic pain was verified according to the method of Kim et al. Using an L5 / L6 spinal nerve ligation model. That is, the left L5 and L6 sciatic nerves of male SD rats were ligated with silk thread under pentobarbital anesthesia and then evaluated. The evaluation method was examined by von Frey Test on the back of the hind limb of animals (Pain 1992, 50, p355-363). That is, using von Frey Filament, the operation side limb of a nerve ligated rat was weighted until an avoidance reaction was recognized, and the minimum intensity (g) at which the avoidance reaction was recognized was determined as a pain threshold.
- the compound evaluation was carried out 7 to 14 days after the operation, when a stable decrease in threshold was observed.
- the von Frey Test was performed the day before the compound evaluation, and the grouping was performed so that the average value of the pain threshold was less varied.
- a vehicle (vehicle) and a diluted solution obtained by diluting Compound A hydrochloride with Compound A as a compound A to 30 mg / kg were orally administered to each group of rats. Distilled water was used as the solvent.
- the pain threshold measurement was performed 1 hour after administration.
- the analgesic effect of the compound was examined by improving the pain threshold of the surgical side limb in the solvent administration group.
- the evaluation method was performed using the method of SKJoshi et al. (Neuroscience 2006, 143, p587-596). The significant difference test was performed between the solvent administration group and the drug administration group using Student-t test.
- Table 3 shows the results of the von Frey Test.
- the numerical values in the table represent the mean ⁇ standard error (SEM) of the threshold improvement rate of the compound when the pain threshold of the normal limb is 100% and the pain threshold of the surgical limb is 0%.
- Compound A hydrochloride showed a significant difference in the oral administration of 30 mg / kg as compared with the solvent group, and further showed an effect of improving the pain threshold to the normal side limb threshold level. That is, it was shown that Compound A hydrochloride has an analgesic action that restores the pain threshold reduction (sensory abnormalities such as allodynia) caused by neuropathy to a normal level.
- the specific acid addition salt of Compound A of the present invention has improved hygroscopicity and stability under humidified conditions, as compared to Compound A hydrochloride, which is a known compound, and also significantly improved stability to light. Therefore, it is a very useful compound as a drug or drug substance. That is, the above-mentioned specific acid addition salt of Compound A of the present invention has improved hygroscopicity and stability under humidified conditions, so that stable storage and easy quality control can be expected. Therefore, it contributes to the provision of higher quality and superior pharmaceuticals.
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Abstract
Description
従って、より安全な医薬品又は医薬品の原体を供給するために、吸湿性がより低く加湿条件下での安定性に優れ、光に対するより高い安定性を有する、塩酸塩以外の製薬学的に許容される酸と、化合物Aとの酸付加塩を見出すことが望ましい。
特に、一般的に知られているように、吸湿性及び加湿条件下での安定性が改善された医薬品又は医薬品原体は、その保管状態での湿度における保存上、及び品質管理上の問題が軽減され、また錠剤やカプセル剤等の固形製剤を製造する際に、有効成分の重量変化に基づく製剤上の問題が軽減されることが知られている。即ち、本発明の化合物Aの上記特定の酸付加塩は、吸湿性及び加湿条件下での安定性が改善しているため、安定した保存、容易な品質管理が期待でき、製剤上においても扱いの容易な化合物であると言え、これにより、より品質の高い、より優れた医薬品の提供に資するものである。
(1)化合物A ベンゼンスルホン酸塩の結晶。
(2)DSCにおける吸熱オンセット温度が139-141℃付近である(1)に記載の結晶。
(3)線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、6.1付近,15.8付近,23.5付近,及び24.8付近にピークを示すことを特徴とする(1)に記載の結晶。
(4)線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、6.1付近,8.1付近,11.4付近,12.1付近,15.8付近,23.5付近,及び,24.8付近にピークを示すことを特徴とする(1)に記載の結晶。
(5)DSCにおける吸熱オンセット温度が139-141℃であり、粉末X線解析において線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、6.1付近,15.8付近,23.5付近,及び24.8付近にピークを示すことを特徴とする(1)に記載の結晶。
(6)DSCにおける吸熱オンセット温度が139-141℃であり、粉末X線解析において線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、6.1付近,8.1付近,11.4付近,12.1付近,15.8付近,23.5付近,及び,24.8付近にピークを示すことを特徴とする(1)に記載の結晶。
(7)(1)~(6)から選択される結晶がα形結晶である結晶。
(8)DSCにおける吸熱オンセット温度が137-139℃付近である(1)に記載の結晶。
(9)線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、7.1付近,10.0付近,17.3付近,及び23.3付近にピークを示すことを特徴とする(1)に記載の結晶。
(10)線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、7.1付近,8.1付近,10.0付近,13.5付近,17.3付近,19.1付近,及び23.3付近にピークを示すことを特徴とする(1)に記載の結晶。
(11)DSCにおける吸熱オンセット温度が137-139℃であり、粉末X線解析において線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、7.1付近,10.0付近,17.3付近,及び23.3付近にピークを示すことを特徴とする(1)に記載の結晶。
(12)DSCにおける吸熱オンセット温度が137-139℃であり、粉末X線解析において線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、7.1付近,8.1付近,10.0付近,及び13.5付近,17.3付近,19.1付近,23.3付近にピークを示すことを特徴とする(1)に記載の結晶。
(13)(1)、(8)~(12)から選択される結晶がβ形結晶である結晶。
(14)化合物A ベンゼンスルホン酸塩を有効成分として含有し、さらに製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
(15)化合物A ベンゼンスルホン酸塩が、(1)~(13)のいずれかに記載の結晶である、(14)に記載の医薬組成物。
(17)DSCにおける吸熱オンセット温度が165-167 ℃付近である(16)に記載の結晶。
(18)線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が18.0付近,18.3付近,22.3付近,及び,23.2付近のピークを示すことを特徴とする(16)に記載の結晶。
(19)線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が6.4付近,14.6付近,18.0付近,18.3付近,20.2付近,22.3付近,及び,23.2付近のピークを示すことを特徴とする(16)に記載の結晶。
(20)DSCにおける吸熱オンセット温度が165-167℃付近であり、線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が18.0付近,18.3付近,22.3付近,及び,23.2付近のピークを示すことを特徴とする(16)に記載の結晶。
(21)DSCにおける吸熱オンセット温度が165-167℃付近であり、線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が6.4付近,14.6付近,18.0付近,18.3付近,20.2付近,22.3付近,及び,23.2付近のピークを示すことを特徴とする(16)に記載の結晶。
(22)(16)~(21)から選択される結晶がα形結晶である結晶。
(23)化合物A 臭化水素酸塩を有効成分として含有し、さらに製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
(24)化合物A 臭化水素酸塩が、(16)~(22)のいずれかに記載の結晶である、(23)に記載の医薬組成物。
1)化合物A (-)-(2R,3R)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸塩を適当な溶媒に溶解させ、2)適当な塩基を用いて中和し、3)ベンゼンスルホン酸を加えて化合物A ベンゼンスルホン酸塩として、4)適当な溶媒で晶析する。
B法
1)(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルをベンゼンスルホン酸を用いて脱Boc化反応を行なった後、2)適当な溶媒で晶析する。
本発明の化合物Aの酸付加塩を含有する医薬品としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与製剤、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等の非経口投与製剤のいずれの形態であってもよい。特に、化合物Aの酸付加塩の結晶を製造原体とする、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤は、安定な固形製剤として有利である。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、EtOH等のアルコール類、ポリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
なお、熱分析及び粉末X線回折は以下の方法により行った。
(DSC)
試料およそ3 mgを専用のアルミニウム製サンプルパンに充填し、窒素雰囲気下(50 mL/min)において、測定範囲を室温~300 ℃とし、昇温速度10 ℃/minで試料とリファレンス(空のアルミニウム製サンプルパン)との間に発生する熱量変化を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。(装置:TA Instrument製 Hi-Res DSC 2910)
(2)粉末X線回折
試料およそ10 mgを専用のサンプルホルダー(横5 mm、縦18 mm、深さ0.2 mm)に充填し、以下の条件下で試料の粉末X線回折を測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。(装置:MAC Science(現Bruker)製 MXP18TAHF22)
(条件)
線源:Cu、波長:1.54056 Å、測定範囲:2.50 ~ 40.00 °、サンプリング間隔:0.02 °、スキャン速度:4.00 °/min、管電圧:40 kV、管電流:200 mA、発散スリット:可変 (照射幅5.00 mm)、散乱スリット:可変 (照射幅 5.00 mm)、受光スリット:0.15 mm
なお、回折角および回折強度は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の変動がある場合がある。従って、それらの数値は厳密に解されるべきではない。
米国特許第4109088号明細書に記載の方法に準じて製造した。
参考例1で得られた化合物Aのラセミ体 塩酸塩を原料として、Chemical and Pharmaceutical Bulletin(1985年、第33巻、9号、p3766-3774)に記載の方法に準じて製造した。
参考例1で得られた化合物Aのラセミ体 塩酸塩を原料として、Chemical and Pharmaceutical Bulletin(1985年、第33巻、9号、p3766-3774)に記載の方法に準じて製造した。
4-ヒドロキシインダン-1-オン 59.26gおよび(R)-2-[(トシルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル148.58gを室温にてN-メチルピロリドン415mLに溶解した。そこに炭酸カリウム微粉末138.21gを加え、100℃で激しく撹拌しながら5時間反応させた。室温に戻した後、水831mLを30分以上かけて滴下し、結晶を析出させた。終夜撹拌後、結晶を濾取し、水295mLで洗浄後、50℃で一夜減圧乾燥して、(R)-2-{[(1-オキソインダン-4-イル)オキシ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 134.72gを淡褐色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.48 (9H, s), 2.68 (2H, m), 2.80-3.15 (4H, m), 3.61 (1H, m), 3.80-4.20 (6H, m), 7.03 (1H, d, J=7.6Hz), 7.30-7.45 (2H, m)
MS(ES+): 370.1[M+Na]+
(R)-2-{[(1-オキソインダン-4-イル)オキシ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 30.0gをメタノール300mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム3.27gを加え、室温にて1時間45分撹拌した。その反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液150mLを加えて10分間撹拌した後、水150mLを加え、酢酸エチル300mLにて2回抽出した。得られた有機層を合わせ、40℃で減圧濃縮して褐色油状残渣を得た。その油状残渣を酢酸エチル300mLに溶解し、水300mL、食塩水330mL(水300mL+飽和食塩水30mL)で洗浄し、40℃で減圧濃縮して(R)-2-{[(1-ヒドロキシインダン-4-イル)オキシ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 30.42gを褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.48 (9H, s), 1.87-2.00(1H, m), 2.43-2.57(1H, m), 2.70-3.15 (4H, m), 3.55-3.66 (1H, m), 3.73-4.20 (6H, m), 5.23(1H, m), 6.75 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (1H, d, J=7.6Hz), 7.21 (1H, t, J=7.6Hz)
MS(EI):372.2[M+Na]+
(R)-2-{[(1-ヒドロキシインダン-4-イル)オキシ]メチル}モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 9.63gを1,2-ジクロロエタン576mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物5.23gを加え、30分間加熱還流した。室温に戻した後、二炭酸ジ-tert-ブチル6.0gおよび1M炭酸水素ナトリウム水溶液27.5mLを加え、室温にて30分間激しく撹拌した。そこに水100mLを加えて撹拌後、有機層を分取した。また水層に1,2-ジクロロエタン100mLを加えて撹拌後、有機層を分取した。得られた有機層は、合わせて40℃で減圧濃縮して褐色油状残渣を得た。得られた油状残渣を酢酸エチル200mLに溶解し、水100mLおよび水50mLで洗浄した。有機層を40℃で減圧濃縮し、9.57gの褐色油状物として得た。
同様の方法で得られた褐色油状物を集め、褐色油状物46.58gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 30.64gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3): 1.48 (9H, s), 2.80-3.10 (2H, m), 3.39 (2H, s), 3.60 (1H, m), 3.75-4.25 (6H, m), 6.56 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=7.6Hz), 6.84(1H, m), 7.07 (1H, d, J=7.6Hz), 7.24 (1H, t, J=7.6Hz)
MS(ES+):355.0[M+Na]+
化合物A (-)-(2R,3R)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸塩1000mgを、氷冷下で酢酸エチル20ml-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlに加え、同条件で素早く攪拌した後に、有機層を分取した。得られた有機層を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlで2回素早く洗浄後、氷冷した飽和食塩水10mlで素早く洗浄し、無水硫酸マグネシウムで素早く乾燥して、氷冷下で攪拌したベンゼンスルホン酸269mgのエタノール10ml溶液に添加した。得られた溶液を室温以下で減圧濃縮後、エタノール-ジエチルエーテルを用いて結晶化し、結晶を濾取して、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶をアセトン3ml-水0.1ml-ジエチルエーテル3mlより再結晶することにより、化合物A ベンゼンスルホン酸塩422mgを白色結晶(α形結晶)として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): 2.96-3.10 (2H, m), 3.20-3.44 (4H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.0Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 8.85 (2H, bs)
MS(EI): 231.0
元素分析: 理論値(C14H17NO2.C6H6O3Sとして) C 61.68%, H 5.95%, N 3.60%, S 8.23%; 実測値 C 61.60%, H 5.92%, N 3.47%, S 8.23%
DSCにおける吸熱オンセット温度: 140℃
実施例1の化合物の粉末X線回折パターンを図5に示す。
47%臭化水素酸438mgを、室温にて水75ml-メタノール75mlの混合溶媒に溶解した。氷冷攪拌下で、ジエチルエーテル150ml次いで化合物A (-)-(2R,3R)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸塩1500mgを添加した後に、同条件にて16時間攪拌した。静置した後に水層を分取し、ジエチルエーテル75mlで4回洗浄した。得られた水層を室温以下にて減圧濃縮した後に、トルエンで室温以下にて共沸した。得られた油状物をイソプロパノール-ジエチルエーテルを用いて結晶化した後に、結晶を濾取した。得られた結晶をエタノール8ml-ジエチルエーテル10mlより再結晶することにより、化合物A 臭化水素酸塩505mgを白色結晶(α形結晶)として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): 2.95-3.11 (2H, m), 3.16-3.46 (4H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 3.98-4.21 (4H, m), 6.58-6.65 (1H, m), 6.80-6.94 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.24 (1H, t, J=7.6Hz), 8.94 (2H, bs)
MS(ESI+): 232.1
元素分析: 理論値(C14H17NO2.HBrとして) C 53.86%, H 5.81%, N 4.49%, Br 25.59%; 実測値 C 53.45%, H 5.65%, N 4.43%, Br 25.44%
DSCにおける吸熱オンセット温度:166 ℃
実施例2の化合物の粉末X線回折パターンを図6に示す。
(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 7.0gおよびベンゼンスルホン酸3.34gを酢酸エチル165mLにて溶解し、70℃で5時間撹拌した。結晶が析出している反応液を室温まで冷却し、室温にて一晩撹拌した。結晶を濾取し、酢酸エチル7mLにて2回洗浄後、50℃で減圧乾燥して、(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン ベンゼンスルホン酸塩6.94g (α形結晶)を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): 2.96-3.10 (2H, m), 3.20-3.44 (4H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.0Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 8.91 (2H, bs)
MS(ES+): 232.1
元素分析: 理論値(C14H17NO2.C6H6O3Sとして) C 61.68%, H 5.95%, N 3.60%, S 8.23%; 実測値 C 61.58%, H 5.88%, N 3.58%, S 8.05%
DSCにおける吸熱オンセット温度:141 ℃
実施例3の化合物の粉末X線回折パターンを図7に示す。
移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン (400/600/1)
カラム:CHIRALCEL OD-H(登録商標) 0.46 x 25 cm
カラム温度:40℃
流速:0.5 mL/min
検出波長:254 nm
(R)-2-[(1H-インデン-7-イルオキシ)メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル 10.0gを酢酸エチル37mlにて溶解し、80℃にて加熱撹拌した。そこへベンゼンスルホン酸4.77gの酢酸エチル5mL溶液を1分で加えて3分間撹拌した後、-75℃に冷却した酢酸エチル30mL中へ滴下した。-70℃以下で4時間撹拌後、析出している結晶を濾取し、酢酸エチル20mLにて洗浄後、50℃で減圧乾燥して、化合物A ベンゼンスルホン酸塩6.52g (β形結晶)を白色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6): 2.96-3.10 (2H, m), 3.20-3.44 (4H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.0Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 8.91 (2H, bs)
MS(ES+): 232.1
元素分析: 理論値(C14H17NO2.C6H6O3Sとして) C 61.68%, H 5.95%, N 3.60%, S 8.23%; 実測値 C 61.19%, H 5.87%, N 3.54%, S 8.13%
DSCにおける吸熱オンセット温度138 ℃
実施例4の化合物の粉末X線回折パターンを図8に示す。
化合物A ベンゼンスルホン酸塩(α形結晶)8gと化合物A ベンゼンスルホン酸塩(β形結晶)2gをアセトン40mLに懸濁させ、50℃で5時間撹拌した。そこへ50℃で酢酸エチル30mLを30分かけて滴下し、50℃で2時間撹拌した後、25℃で16時間撹拌した。結晶を濾取し、酢酸エチル20mLにて洗浄後、50℃で減圧乾燥して、化合物A ベンゼンスルホン酸塩7.18g (α形結晶)を白色結晶として得た。
試料およそ10 mgを専用の石英製ホルダーに充填し、温度:25℃,測定範囲:相対湿度5 ~ 95%,測定間隔:相対湿度5%の条件で測定した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。(装置:VTI製 動的水蒸気吸脱着測定装置 SGA-100)
これらの試験で得られたチャートを図1~図4に示す。また、測定条件範囲における重量変化を表1に示す。
(条件)
測定温度:25 ℃、測定前乾燥:なし、開始湿度:5 %RH、最大湿度:95 %RH、終了湿度:5 %RH、ステップ:5 %RH、平衡基準:0.03 wt% in 5 min、最大平衡化時間:180 min、サンプリング間隔:20 sec、データ記録間隔:1 min
保存中の分解物の評価:試料およそ5 mgを10 mLのガラス製メスフラスコに量り取り、以下の保存条件で試験を行った。
条件1:40 ℃-相対湿度75%-開放-3ヶ月
条件2:70 ℃-遮光-密栓-2週間
条件3:25 ℃-D65(1000 lux)-密栓-2週間
保存後の試料の入ったメスフラスコの標線まで溶解溶媒で満たし、溶解したものを試料溶液とし、試料溶液中の化合物Aを定量した。なお、化合物Aの検出は254 nmのUVで行い、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。(装置:Agilent 製LC-1100シリーズ)
これらの試験結果を表2に示す。なお定量値とは,試験前の化合物Aに対する試験後の化合物Aの残存率を示している。
神経因性疼痛に対する鎮痛作用の検証は、L5/L6脊髄神経結紮モデルを用いてKimらの方法に準じて行った。すなわち雄性SDラットの左側L5およびL6坐骨神経をペントバルビタール麻酔下で絹糸で結紮する手術を施した後、評価を実施した。評価法は動物の後肢裏におけるvon Frey Testで検討した(Pain 1992年,50巻, p355-363)。すなわち、von Frey Filamentを用いて、神経結紮ラットの手術側肢に、回避反応が認められるまで加重し、回避反応が認められる最小強度(g)を痛覚閾値として求めた。化合物評価は、安定して閾値の低下が認められる、手術日から7から14日後に実施した。化合物評価の前日にvon Frey Testを実施して痛覚閾値の平均値にバラツキが少なくなるように群分けを行った。溶媒(Vehicle)及び、化合物A 塩酸塩を化合物Aとして30mg/kgとなるように溶媒で希釈した希釈液を、各群のラットに経口投与した。溶媒は、蒸留水を用いた。痛覚閾値測定は、投与の1時間後に実施した。化合物の鎮痛作用は溶媒投与群の手術側肢の痛覚閾値低下に対する改善作用で検討した。評価方法は、S.K.Joshiらの方法(Neuroscience 2006年 143巻 p587-596)を用いて行なった。有意差検定は、Student-t検定を用い、溶媒投与群と薬物投与群との間で行った。
von Frey Testでの結果を表3に示す。表中の数値は,正常側肢の痛覚閾値を100%、手術側肢の痛覚閾値を0%としたときの化合物の閾値改善率の平均値±標準誤差(SEM)を表す。化合物A 塩酸塩は、30mg/kgの経口投与において、溶媒群と比較して有意な差を示し、更に正常側肢閾値レベルまでの痛覚閾値改善効果を示した。すなわち、化合物A 塩酸塩は神経障害により生じた痛覚閾値低下(アロディニアなどの感覚異常)を正常レベルまでに回復させる鎮痛作用があることが示された。
即ち、本発明の化合物Aの上記特定の酸付加塩は、吸湿性及び加湿条件下での安定性が改善しているため、安定した保存、容易な品質管理が期待でき、製剤上においても扱いの容易な化合物であると言え、これにより、より品質の高い、より優れた医薬品の提供に資するものである。
Claims (14)
- ベンゼンスルホン酸及び臭化水素酸からなる群から選択される製薬学的に許容される酸と(+)-2-[(インデン-7‐イルオキシ)メチル]モルホリンとの塩。
- 塩が(+)-2-[(インデン-7‐イルオキシ)メチル]モルホリン ベンゼンスルホン酸塩である、請求項1に記載の塩。
- 請求項2に記載の塩の結晶。
- DSCにおける吸熱オンセット温度が139-141℃付近である、請求項3に記載の結晶。
- 線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、6.1付近,15.8付近,23.5付近,及び24.8付近にピークを示すことを特徴とする、請求項3に記載の結晶。
- 結晶がα形結晶である、請求項3、4又は5に記載の結晶。
- DSCにおける吸熱オンセット温度が137-139℃付近である、請求項3に記載の結晶。
- 線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、7.1付近,10.0付近,及び17.3付近,及び23.3付近にピークを示すことを特徴とする、請求項3に記載の結晶。
- 結晶がβ形結晶である、請求項3、7又は8に記載の結晶。
- 塩が(+)-2-[(インデン-7‐イルオキシ)メチル]モルホリン 臭化水素酸塩である、請求項1に記載の塩。
- 請求項10に記載の塩の結晶。
- DSCにおける吸熱オンセット温度が165-167℃付近である、請求項11に記載の結晶。
- 線源としてCuを用いた粉末X線解析において、2θ(°)が、18.0付近,18.3付近,22.3付近,及び,23.2付近にピークを示すことを特徴とする、請求項11に記載の結晶。
- 結晶がα形結晶である、請求項11、12又は13に記載の結晶。
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