WO2009148004A1 - 新規化合物及びその医薬用途 - Google Patents

新規化合物及びその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2009148004A1
WO2009148004A1 PCT/JP2009/059943 JP2009059943W WO2009148004A1 WO 2009148004 A1 WO2009148004 A1 WO 2009148004A1 JP 2009059943 W JP2009059943 W JP 2009059943W WO 2009148004 A1 WO2009148004 A1 WO 2009148004A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
general formula
optionally substituted
carbon atoms
atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/059943
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
雅宏 吉田
将夫 坂入
義治 鍔本
敬志 中村
幸恵 水野
卓司 垣上
広志 木下
Original Assignee
株式会社 三和化学研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社 三和化学研究所 filed Critical 株式会社 三和化学研究所
Publication of WO2009148004A1 publication Critical patent/WO2009148004A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound and its pharmaceutical use.
  • the compounds in particular have various pharmaceutical uses as GIP receptor binding inhibitors.
  • GIP gastric inhibitory polypeptide
  • GIP gastric inhibitory polypeptide
  • K cells present in the small intestine at the time of feeding and promotes glucose-responsive insulin secretion in pancreatic ⁇ cells, thereby regulating the pharmacokinetics of nutrients accompanying feeding.
  • the GIP receptor gene is widely expressed not only in pancreatic ⁇ cells but also in cells of various tissues including adipocytes, and research on the details of the function has been advanced.
  • Obesity is one of the risk factors for lifestyle-related diseases such as diabetes, hypertension, and hyperlipidemia. In recent years, the increase in obesity has become a global problem. Obesity is defined as an excessive accumulation of adipose tissue and is diagnosed as obesity and subject to medical treatment if it is or is predicted to be associated with obesity-related or associated health disorders It becomes. Treatment of obesity is first performed by combining diet therapy and exercise therapy, and drug therapy is applied when the therapeutic effect is insufficient.
  • central appetite suppressant As a preventive or ameliorating agent for obesity, various researches such as central appetite suppressant, ⁇ 3 adrenergic receptor agonist, digestion absorption inhibitor, lipid synthesis inhibitor, leptin have been developed. Only the central appetite suppressant mazindol (Sanolex: registered trademark) is clinically used as an adjunct to diet and exercise therapy for severe obesity. However, mazindol has been pointed out a problem of dependence because of its central clinical effect and inadequate clinical effect. Other central appetite suppressants with different mechanisms of action have been developed, but there are concerns about central side effects such as increased blood pressure, anxiety, and headache.
  • Orlistat which is clinically used in Europe and the United States, is a lipase inhibitor that suppresses fat absorption by suppressing degradation of ingested fat in the small intestine.
  • Orlistat no serious side effects have been reported, but side effects of gastrointestinal symptoms such as fatty stool, loose stool and abdominal pain have been reported.
  • leptin has been reported to be a novel anti-obesity drug because it has been reported to suppress body weight gain by reducing food intake and increasing energy consumption.
  • its therapeutic effect has been limited.
  • ⁇ 3 receptor agonists are also expected as anti-obesity agents, but high receptor selectivity is essential, and if the selectivity is insufficient, there are concerns about side effects on the heart and the like.
  • anti-obesity drugs based on various mechanisms of action are on the market or are under research and development, but there are no drugs that have sufficient body weight suppression action and safety.
  • insulin resistance is defined as a state of insufficient insulin action due to decreased insulin sensitivity in peripheral tissues, and becomes a state of hyperinsulinemia due to a compensatory increase in insulin secretion.
  • Insulin resistance is attracting attention not only as one of the onset factors of type 2 diabetes caused by obesity but also as one of the causes of hyperglycemia and abnormal lipid metabolism. It is thought to play a central role.
  • pioglitazone Actos: registered trademark
  • GIP function inhibitors include suppression of lipid accumulation in the liver observed in GIP receptor gene-deficient mice loaded with a high-fat diet and also in wild-type mice loaded with a high-fat diet. Has been reported (see Non-Patent Document 1).
  • Examples of the compound having a GIP receptor binding inhibitory action include GIP (6-30) -NH 2 (see Non-Patent Document 4), GIP (7-30) -NH 2 (see Non-Patent Document 5), (Pro (3)) GIP (see Non-Patent Document 6) and the like.
  • GIP (6-30) -NH 2 see Non-Patent Document 4
  • GIP (7-30) -NH 2 see Non-Patent Document 5
  • (Pro (3)) GIP see Non-Patent Document 6
  • these are long-chain peptides and have problems with oral absorption and blood stability, it is not appropriate to use them as anti-obesity agents.
  • Patent Document 1 As a low molecular weight compound that inhibits the function of GIP, there is 3-bromo-5-methyl-2-phenylpyrazolo [1,5-A] pyrimidin-7-ol disclosed in Patent Document 1. The inhibitory activity is weak with an IC 50 value of about 40 ⁇ M.
  • Patent Document 2 discloses that a methylidene hydrazide compound exhibits an inhibitory action on GIP function. Among these compounds, 3-cyano-4-hydroxybenzoic acid [1- (2,3,5,6-tetramethylbenzyl) -1H-indole-4-ylmethylene] hydrazide shows a strong inhibitory action. Is extremely difficult to use as a pharmaceutical because it has extremely low solubility and is physically and metabolically unstable.
  • Patent Document 3 discloses that a pyrazolopyrimidine compound exhibits an inhibitory action on GIP function, but cannot be said to have sufficient activity. Thus, none of the compounds that have been reported so far that inhibit the function of GIP are satisfactory as pharmaceuticals.
  • Patent Document 4 discloses a compound exhibiting glucagon antagonistic activity. However, there is no description about the inhibitory action of GIP function here, and the inhibitory action of GIP function is shown by patent document 2 about some compounds.
  • the long-chain peptide compounds having a GIP receptor binding inhibitory activity reported so far have problems in oral absorption and blood stability.
  • low molecular weight compounds that inhibit the function of GIP reported so far have problems such as insufficient activity, low solubility, and physical and metabolic instability. Therefore, the present invention provides a compound that inhibits the function of GIP, which is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical, and further, obesity, insulin resistance, or It is an object to provide an agent for preventing or improving lipid accumulation in the liver.
  • a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein W represents a nitrogen atom or CR 1 , R 1 represents a halogen atom, a cyano group, or a nitro group, and Z represents the following general formula (V1), the following general formula (V2), or the following general formula Formula (Y1):
  • A means an optionally substituted aryl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an optionally substituted group.
  • An aryl group means R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkylmethyl group having 4 to 8 carbon atoms, or an optionally substituted alkyl group.
  • R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an optionally substituted carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or optionally substituted.
  • R 9 and R 10 each represent an integer, and are each a 5- to 6-membered heterocyclic ring formed together with R 9 and R 10 and the nitrogen atom at the base or with another nitrogen atom or oxygen atom.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) can be divided into the following two groups of compounds.
  • the first form is a compound represented by the following general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W has the same meaning as in the general formula (I)
  • V means a group represented by the general formula (V1) or the general formula (V2).
  • V in the general formula (II) is the following general formula (V3) or the following general formula (V4): [Wherein all symbols have the same meanings as in the general formula (V1) and the general formula (V2). ] It is preferable to make it group represented by these.
  • A is preferably an optionally substituted phenyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a substituted one. It is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted, or a phenyl group which may be substituted.
  • W in the general formula (II) is preferably CR 1 and R 1 is preferably a halogen atom or a cyano group.
  • the second form is a compound represented by the following general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W has the same meaning as in the general formula (I)
  • Y means a group represented by the general formula (Y1).
  • Y in the general formula (III) is the following general formula (Y2): [Wherein all symbols have the same meanings as in the general formula (Y1). ] It is preferable to make it group represented by these.
  • R 4 and R 5 are preferably both hydrogen atoms or optionally substituted alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, and a methyl group is most preferred.
  • R 3 is preferably an optionally substituted phenylsulfonyl group.
  • W in the general formula (III) is preferably CR 1 and R 1 is preferably a halogen atom or a cyano group.
  • the present invention further relates to a use invention and a pharmaceutical composition invention of the compound of the present invention. That is, the present invention also provides a GIP receptor binding inhibitor containing the compound of the present invention as an active ingredient and a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used for prevention or improvement of obesity, prevention or improvement of insulin resistance, prevention or improvement of lipid accumulation in the liver.
  • the compound of the present invention is an agent for preventing or improving obesity, an agent for preventing or improving insulin resistance, an agent for preventing or improving lipid accumulation in the liver, or a GIP receptor binding inhibitor. It becomes use of this invention compound for manufacturing.
  • the compound of the present invention has an excellent inhibitory effect on GIP receptor binding, and is useful as an agent for preventing or improving obesity, insulin resistance, or lipid accumulation in the liver.
  • the first form of the compound of the present invention is represented by the following general formula (II).
  • W represents a nitrogen atom or CR 1
  • R 1 represents a halogen atom, a cyano group, or a nitro group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • V means the following general formula (V1) or the following general formula (V2).
  • A represents an optionally substituted aryl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an optionally substituted aryl group.
  • V in the general formula (II) is preferably the following general formula (V3) or the following general formula (V4).
  • A is preferably an optionally substituted phenyl group, and in particular, phenyl group, methylphenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, t-butylphenyl Group, trifluoromethylphenyl group, trifluoromethoxyphenyl group, hydroxyphenyl group, phenoxyphenyl group, dimethylaminophenyl group and the like are preferable.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an optionally substituted phenyl group.
  • W in the general formula (II) selects CR 1 and R 1 is preferably a halogen atom or a cyano group, and more preferably a chlorine atom or a cyano group.
  • W represents a nitrogen atom or CR 1
  • R 1 represents a halogen atom, a cyano group, or a nitro group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Y means the following general formula (Y1).
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkylmethyl group having 4 to 8 carbon atoms, or an optionally substituted carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkylsulfanyl group optionally substituted phenylsulfanyl group, optionally substituted alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted phenylsulfinyl group, optionally substituted carbon number 1 To 6 alkylsulfonyl groups, an optionally substituted phenylsulfonyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted aroyl group, or an optionally substituted Means a good aralkyloxycarbonyl group.
  • Preferred examples of the substituent include a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkylmethyl group having 6 to 8 carbon atoms, and an optionally substituted carbon number 1 -3 alkylsulfonyl groups, an optionally substituted phenylsulfonyl group, or an optionally substituted aralkyl group.
  • R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, COOR 6 , CONR 7 R 8 , or an optionally substituted aryl group. means.
  • R 6 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 7 and R 8 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted carbon atom having 1 to 6 carbon atoms.
  • n represents an integer of 1 to 3
  • R 9 and R 10 represent a 5- to 6-membered heterocyclic ring formed together with R 9 and R 10 and the root nitrogen atom or further with another nitrogen atom or oxygen atom.
  • Y in general formula (III) is preferably the following general formula (Y2).
  • R 4 and R 5 are preferably both hydrogen atoms or optionally substituted alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, and a methyl group is most preferable.
  • R 3 is preferably an optionally substituted phenylsulfonyl group.
  • W in the general formula (III) is preferably CR 1 and R 1 is preferably a halogen atom or a cyano group.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted, and has 1 to 6 carbon atoms.
  • Arbitrary (“arbitrary” includes a plurality of cases, the same applies hereinafter) of a linear or branched alkyl group, a hydrogen atom is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, or a carbon number of 1 It means that it may be substituted by 6 to 6 linear or branched alkoxy groups or the like.
  • the aryl group of the “optionally substituted aryl group” is a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon or aromatic heterocyclic ring, and any hydrogen atom of the aryl group is a halogen atom Substituted with a hydroxyl group, a mono- or di-substituted amino group substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a 5- to 6-membered cyclic amino group (which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom), a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, 1 carbon atom 1 to 6 linear or branched acyl group, 1 to 6 carbon straight chain or branched alkyl group, 1 to 6 carbon straight chain or branched alkoxy group, phenyl group, etc. Means that it may be substituted by That.
  • the “optionally substituted cycloalkylmethyl group having 4 to 8 carbon atoms” means that any hydrogen atom of the cycloalkylmethyl group having 4 to 8 carbon atoms is a halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, carbon It means that it may be substituted by a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • cyclopropylmethyl group cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cycloheptylmethyl group, 1-cyclohexylethyl group, (1-cyclohexyl-1-methyl) ethyl group, methylcyclohexylmethyl group Chlorocyclohexylmethyl group, cyanocyclohexylmethyl group, nitrocyclohexylmethyl group, hydroxycyclohexylmethyl group, methoxycyclohexylmethyl group, ethoxycyclohexylmethyl group and the like.
  • the “optionally substituted alkylsulfanyl group having 1 to 6 carbon atoms” refers to an alkylsulfanyl group in which the alkyl moiety is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (as defined above).
  • methylsulfanyl group trifluoromethylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, cyanoethylsulfanyl group, nitroethylsulfanyl group, n-propylsulfanyl group, i-propylsulfanyl group, n-butylsulfanyl group, i -Butylsulfanyl group, t-butylsulfanyl group, pentylsulfanyl group, hexylsulfanyl and the like.
  • the “optionally substituted phenylsulfanyl group” means that any hydrogen atom of the phenyl group is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Or, it may be substituted with a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • methylphenylsulfanyl group methoxyphenylsulfanyl group, dimethylphenylsulfanyl group, ethylphenylsulfanyl group, ethoxyphenylsulfanyl group, n-propylphenylsulfanyl group, i-propylphenylsulfanyl group, chlorophenylsulfanyl group, nitrophenyl A sulfanyl group, a cyanophenylsulfanyl group, a hydroxyphenylsulfanyl group and the like can be mentioned.
  • the “optionally substituted alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms” refers to an alkylsulfinyl group in which the alkyl moiety is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (as defined above).
  • methylsulfinyl group trifluoromethylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, cyanoethylsulfinyl group, nitroethylsulfinyl group, n-propylsulfinyl group, i-propylsulfinyl group, n-butylsulfinyl group, i -Butylsulfinyl group, t-butylsulfinyl group, pentylsulfinyl group, hexylsulfinyl and the like.
  • the “optionally substituted phenylsulfinyl group” means that any hydrogen atom of the phenyl group is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Or, it may be substituted with a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • methylphenylsulfinyl group methoxyphenylsulfinyl group, dimethylphenylsulfinyl group, ethylphenylsulfinyl group, ethoxyphenylsulfinyl group, n-propylphenylsulfinyl group, i-propylphenylsulfinyl group, chlorophenylsulfinyl group, nitrophenyl A sulfinyl group, a cyanophenylsulfinyl group, a hydroxyphenylsulfinyl group and the like can be mentioned.
  • the “optionally substituted alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms” means an alkylsulfonyl group in which the alkyl moiety is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (as defined above).
  • methylsulfonyl group trifluoromethylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, cyanoethylsulfonyl group, nitroethylsulfonyl group, n-propylsulfonyl group, i-propylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, i -Butylsulfonyl group, t-butylsulfonyl group, pentylsulfonyl group, hexylsulfonyl and the like.
  • the “optionally substituted phenylsulfonyl group” means that any hydrogen atom of the phenyl group is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Or, it may be substituted with a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • methylphenylsulfonyl group methoxyphenylsulfonyl group, dimethylphenylsulfonyl group, ethylphenylsulfonyl group, ethoxyphenylsulfonyl group, n-propylphenylsulfonyl group, i-propylphenylsulfonyl group, chlorophenylsulfonyl group, nitrophenyl
  • the “optionally substituted aralkyl group” means that an optionally substituted aryl group (as defined above) is substituted on an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (as defined above).
  • benzyl group methylbenzyl group, methoxybenzyl group, n-butylbenzyl group, i-butylbenzyl group, t-butylbenzyl group, ethylbenzyl group, ethoxybenzyl group, n-butoxy Benzyl group, i-butoxybenzyl group, t-butoxybenzyl group, fluorobenzyl group, chlorobenzyl group, nitrobenzyl group, cyanobenzyl group, trifluoromethylbenzyl group, dimethylaminobenzyl group, morpholinobenzyl group, piperazinobenzyl Group, N-methylpiperazinobenzyl group, piperidinobenzyl group, 1-phen
  • the “optionally substituted aroyl group” is a group in which an optionally substituted aryl group (as defined above) is substituted on a carbonyl group, and specifically includes a benzoyl group, a methylbenzoyl group, n-propylbenzoyl group, i-propylbenzoyl group, methoxybenzoyl group, n-propoxybenzoyl group, i-propoxybenzoyl group, chlorobenzoyl group, nitrobenzoyl group, cyanobenzoyl group, hydroxybenzoyl group, naphthanoyl group, methylnaphthanoyl group Group, n-propylnaphthanoyl group, i-propylnaphthanoyl group, methoxynaphthanoyl group, n-propoxynaphthanoyl group, i-propoxynaphthanoyl group, chloronaph
  • the “optionally substituted aralkyloxycarbonyl group” is a group in which an aralkyl group which may be substituted via an oxygen atom is substituted on a carbonyl group, specifically, a benzyloxycarbonyl group, phenethyl or the like.
  • the “5- to 6-membered heterocyclic ring formed together with R 6 and R 7 and the base nitrogen atom or further with another nitrogen atom or oxygen atom” specifically means a pyrrolidino group, piperidino group, piperazino group, morpholino Groups and the like.
  • the “5- to 6-membered heterocyclic ring formed with R 8 and R 9 and the base nitrogen atom or with another nitrogen atom or oxygen atom” specifically includes pyrrolidino group, piperidino group, piperazino group, morpholino Groups and the like.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” of the compounds represented by the general formula (I), general formula (II) and general formula (III) of the present invention include inorganic acid addition salts (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.). , Hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.), organic acid addition salts (eg methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, citric acid , Salts with malonic acid, fumaric acid, glutaric acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, mandelic acid, malic acid, pantothenic acid, methylsulfuric acid, etc.), salts with amino acids (eg, lysine, arginine, etc.) Salts), alkali metal addition salts (eg, salts
  • Step 1-1 An appropriate solvent (for example, methanol, toluene, N, N-dimethylformamide) containing a hydrazide compound represented by the general formula (IV-1) and an aldehyde compound represented by the general formula (V-1)
  • a compound represented by the general formula (II-1) can be produced by reacting in the presence of an appropriate acid catalyst (for example, acetic acid or trifluoroacetic acid). This reaction is carried out by stirring from 0 ° C. to the solvent reflux temperature for a reaction time of 1 to 24 hours.
  • an appropriate acid catalyst for example, acetic acid or trifluoroacetic acid
  • Step 1-2 In the same manner as in the reaction step 1-1, from the hydrazide compound represented by the general formula (IV-1) and the aldehyde compound represented by the general formula (V-2), the general formula The compound represented by (III-1) can be produced.
  • reaction is carried out with the method for producing the compounds represented by the general formula (II-2) and general formula (III-2) wherein W is CR 1b and R 1b is a cyano group. It shows in process formula 2.
  • Reaction process formula 2 (In the formula, all symbols are as defined above.)
  • Step 2-1 In the same manner as in the reaction step 1-1, from the hydrazide compound represented by the general formula (IV-2) and the aldehyde compound represented by the general formula (V-1), the general formula A compound represented by (VI) can be produced.
  • Step 2-2 A compound represented by the general formula (VI) is mixed with a suitable demethylating agent (for example, methylene chloride, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide)
  • a suitable demethylating agent for example, methylene chloride, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide
  • a compound represented by the general formula (II-2) can be produced.
  • the reaction is carried out by stirring at 0 ° C. to solvent reflux temperature for 1 to 24 hours.
  • Step 2-3 In the same manner as in the reaction step 1-1, from the hydrazide compound represented by the general formula (IV-2) and the aldehyde compound represented by the general formula (V-2), the general formula A compound represented by (VII) can be produced.
  • Step 2-4 In the same manner as in the reaction step 2-2, the compound represented by the general formula (III-2) can be produced from the compound represented by the general formula (VII).
  • reaction process formula 3 As the hydrazide compounds represented by the general formulas (IV-1) and (IV-2), commercially available products or those prepared by the method described later can be used.
  • a process for producing hydrazide compounds represented by general formula (IV-1) and general formula (IV-2) is shown in reaction process formula 3.
  • Reaction process 3 (Wherein R 11 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. W 1 has the same meaning as described above.)
  • Step 3-1 Preparation of the compound represented by the general formula (IV-1) is carried out according to J. Med. Chem., Vol.44, 3141-3149 (2001), J. Med. Chem., Vol.45, This can be done with reference to 5755-5775 (2002). That is, the ester compound represented by the general formula (VIII-1) is added with an equivalent amount of anhydrous hydrazine or an excess amount of hydrazine monohydrate in an appropriate solvent (for example, methanol, ethanol, 2-methoxyethanol). Then, the compound represented by the general formula (IV-1) can be produced by heating. The reaction is carried out by stirring at the solvent reflux temperature for 1 to 24 hours.
  • an appropriate solvent for example, methanol, ethanol, 2-methoxyethanol
  • Step 3-2 Appropriate condensation of the carboxylic acid compound represented by the general formula (VIII-2) and hydrazine anhydride in an appropriate solvent (eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane)
  • an agent for example, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide / 1-hydroxybenzotriazole, N, N′-carbonyldiimidazole.
  • the compound represented by 1) can be produced.
  • the reaction is carried out by stirring at 0 ° C. to solvent reflux temperature, preferably at room temperature to 50 ° C. for 1 to 24 hours.
  • Step 3-3 In the same manner as the method described in Step 3-1, a compound represented by the general formula (IV-2) can be produced from an ester compound represented by the general formula (VIII-3). it can.
  • Step 4-1 The production of biaryl compounds using the Suzuki coupling reaction is reviewed by Fine Chemical, Vol. 26 (6), 5-15 (1997), Fine Chemical, Vol. 26 (7), 13-26 (1997). Etc. can be performed with reference to the above.
  • the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium carbon, palladium acetate (II), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), and the like.
  • Sodium carbonate (aqueous solution), potassium carbonate (aqueous solution), sodium hydroxide (aqueous solution), barium hydroxide (aqueous solution) and the like are solvents such as methanol, ethanol, 1,4-dioxane, toluene, xylene, 1,2-dimethoxy. Ethane and the like can be mentioned.
  • the reaction is carried out at room temperature to solvent reflux temperature.
  • One suitable combination of reaction conditions is [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) as a catalyst in a 1,2-dimethoxyethane solvent at a reaction temperature of 80 ° C. The time is 10 to 16 hours.
  • Step 4-2 In the same manner as in Reaction Step 4-1, the compound represented by the general formula (XI) and the compound represented by the general formula (X) are reacted to give a compound represented by the general formula (V-1-2). ) Can be produced.
  • Step 5-1 In the same manner as in Reaction Step 4-1, the compound represented by the general formula (XIII) is reacted with the compound represented by the general formula (XII) to react with the compound represented by the general formula (XIII). Can be produced.
  • Step 5-2 Establishing an ester of the compound represented by the general formula (XIII) with an appropriate reducing agent (for example, diisobutylaluminum hydride, triethoxysilane-cesium fluoride, sodium borohydride, lithium borohydride, hydrogenation) Using lithium aluminum, borane, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane, etc.) in a suitable solvent (eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc.) at -78 ° C. to solvent reflux temperature.
  • an appropriate reducing agent for example, diisobutylaluminum hydride, triethoxysilane-cesium fluoride, sodium borohydride, lithium borohydride, hydrogenation
  • a suitable solvent eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, etc.
  • a suitable combination of reaction conditions is a reaction for 1 to 24 hours at room temperature using lithium aluminum hydride as a reducing agent in a tetrahydrofuran solvent, or at room temperature using sodium borohydride as a reducing agent in a methanol solvent. Examples include a reaction for 1 to 24 hours.
  • Step 5-3 A compound represented by the general formula (V-1-1) can be produced by oxidizing the primary alcohol of the compound represented by the general formula (XIV).
  • the oxidation reaction may be carried out using a suitable oxidizing agent ⁇ eg, chromic acid, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride (Swern method), dimethyl sulfoxide-trifluoroacetic anhydride (Swern method), dimethyl sulfoxide-anhydride.
  • a suitable oxidizing agent ⁇ eg, chromic acid, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride (Swern method), dimethyl sulfoxide-trifluoroacetic anhydride (Swern method), dimethyl sulfoxide-anhydride.
  • Acetic acid (Albright-Goldman method), dimethyl sulfoxide-dicyclohexylcarbodiimide (Pfitzinger-Moffatt method), dimethyl sulfoxide-sulfur trioxide / pyridine complex (Parikh-Doering method, etc.) ⁇ In pyridine, N, N-dimethylformamide, etc.) at ⁇ 78 ° C. to solvent reflux temperature for 1 to 24 hours.
  • dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride is used in methylene chloride for 1-24 hours at -78 ° C. to room temperature, or dimethyl sulfoxide-sulfur trioxide / pyridine complex is used at room temperature for 1 hour.
  • a reaction of up to 24 hours is mentioned.
  • Step 5-4 In the same manner as in Reaction Step 4-1, the compound represented by the general formula (XVI) is reacted with the compound represented by the general formula (X) to react with the compound represented by the general formula (XVI). Can be produced.
  • Step 5-5 In the same manner as in Reaction Step 5-2, the compound represented by the general formula (XVII) can be produced from the compound represented by the general formula (XVI).
  • Step 5-6 In the same manner as in Reaction Step 5-3, the compound represented by the general formula (V-1-2) can be produced from the compound represented by the general formula (XVII).
  • reaction process formula 6 A process for producing an aldehyde compound represented by the general formula (V-2-1) in which R 4 and R 5 are both hydrogen atoms in the general formula (V-2) is shown in reaction process formula 6.
  • Reaction process formula 6 (In the formula, R 3 has the same definition as shown in the general formula (III).)
  • a compound represented by general formula (XVIII) and an amine compound represented by general formula (XIX) (for example, primary amine, ammonia, ammonium chloride, ammonium carbonate, etc.) using the pyrrole synthesis method by Pearl-Kunol method
  • an acidic solution for example, acetic acid, hydrochloric acid, etc.
  • an acid catalyst for example, Lewis acid such as titanium tetrachloride, aluminum chloride, p-toluenesulfonic acid, ( ⁇ ) -camphor-10-sulfonic acid, etc.
  • the compound represented by the general formula (V-2-1) can be produced by reacting in the presence of
  • reaction process formula 7 A process for producing aldehyde compounds represented by general formula (V-2-2) and general formula (V-2-3) is shown in reaction process formula 7.
  • Reaction process formula 7 (Wherein X represents a halogen atom, R 12 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkylmethyl group having 4 to 8 carbon atoms, An optionally substituted alkylsulfanyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenylsulfanyl group, an optionally substituted alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted phenylsulfinyl group, C1-C6 alkylsulfonyl group which may be substituted, phenylsulfonyl group which may be substituted, aryl group which may be substituted, aralkyl group which may be substituted, and may be substituted An aroyl group or
  • Step 7-1 The formyl form (V-2-2) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (XX) to formylation by the Vilsmeier reaction. The reaction is carried out by stirring at 0 ° C. to room temperature for 30 minutes to 6 hours.
  • Step 7-2 After activating the 1-position amino group of pyrrole represented by the general formula (V-2-2) with sodium hydride or the like, various halides represented by the general formula (XXI) are reacted. Thus, a compound represented by the general formula (V-2-3) can be produced.
  • the reaction is carried out in an appropriate solvent (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, etc.), the activation temperature of the pyrrole amino group is -20 ° C to room temperature, preferably 0 ° C, halide (
  • the reaction with XXI) is carried out by stirring at a temperature between room temperature and 50 ° C. for 30 minutes to 24 hours.
  • an organolithium reagent etc. can also be used as an activator of a pyrrole amino group.
  • Reaction Process Formula 8 A process for producing the aldehyde compound represented by the general formula (V-2-4) using the diketone compound represented by the general formula (XXII) as a starting material is shown in Reaction Process Formula 8.
  • Reaction process formula 8 (In the formula, all symbols are as defined above.)
  • Step 8-1 In the same manner as in the reaction step 6, the diketone compound represented by the general formula (XXII) and the amine compound represented by the general formula (XIX) are represented by the general formula (XXIII). A pyrrole compound can be produced.
  • Step 8-2 In the same manner as in the reaction step 7-1, the pyrrole compound represented by the general formula (XXIII) is formylated to form the general formula (V-2-4). Compounds can be produced.
  • reaction process formula 9 A process for producing aldehyde compounds represented by general formula (V-2-5) to general formula (V-2-8) is shown in reaction process formula 9.
  • Reaction process formula 9 In the formula, R 7 and R 7 have the same definitions as those shown in the general formula (III). Other symbols have the same meanings as described above.
  • Step 9-1 In the same manner as in the reaction step 7-1, the pyrrole compound represented by the general formula (XXIV) is formylated to represent the general formula (V-2-5). Compounds can be produced.
  • Step 9-2 A compound represented by the general formula (V-2-6) can be produced by hydrolyzing an ester of the compound represented by the general formula (V-2-5).
  • the reaction is carried out using an appropriate solvent (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc.) or a base (for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, etc.).
  • a solvent for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • a base for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, etc.
  • water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like The reaction is carried out by stirring at a temperature from 0 ° C. to solvent reflux temperature, preferably from room temperature to 60 ° C. for 30 minutes to 24 hours.
  • Step 9-3 From the compound represented by the general formula (V-2-6) and the amine compound represented by the general formula (XXV), an acid amide compound represented by the general formula (V-2-7) Can be manufactured.
  • Various methods can be used as a method for obtaining the acid amide.
  • the reaction is carried out in an appropriate solvent (for example, methylene chloride, ethylene dichloride, chloroform, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.) at a temperature of 0 ° C. to solvent reflux temperature, preferably room temperature to 60 ° C. It is carried out by stirring for min to 24 hours.
  • an appropriate solvent for example, methylene chloride, ethylene dichloride, chloroform, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.
  • Step 9-4 In the same manner as in Reaction Step 7-2, the compound represented by the general formula (V-2-7) is reacted with various halides represented by the general formula (XXI). Thus, the compound represented by the general formula (V-2-8) can be produced.
  • reaction process formula 10 A process for producing compounds represented by general formula (V-2-9) to general formula (V-2-11) using an amino acid derivative represented by general formula (XXVI) as a starting material is represented by reaction process formula 10. Shown in Reaction process formula 10 (Wherein R 13 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkylmethyl group having 4 to 8 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, substituted (The other symbols are as defined above.)
  • Step 10-1 Referring to J. Org. Chem., Vol.55 (15), 4735-4740 (1990), the compound represented by the general formula (XXVI) and the general formula (XXVII) By reacting the compound, the compound represented by the general formula (V-2-9) can be produced.
  • Step 10-2 In the same manner as in the reaction step 9-2, the ester of the compound represented by the general formula (V-2-9) is hydrolyzed to give the general formula (V-2-10). ) Can be produced.
  • Step 10-3 By reacting a compound represented by the general formula (V-2-10) with an amine compound represented by the general formula (XXV) in the same manner as in the reaction step 9-3. A compound represented by the general formula (V-2-11) can be produced.
  • reaction process formula 11 A process for producing an aldehyde compound represented by general formula (V-2-12) using a dialkoxy compound represented by general formula (XXVIII) as a starting material is shown in reaction process formula 11.
  • Reaction process formula 11 (In the formula, R 14 represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Other symbols are as defined above.)
  • Step 11-1 A diformyl compound represented by the general formula (XXX) can be produced from a dialkoxy compound represented by the general formula (XXVIII). After reacting the compound represented by the general formula (XXVIII) and the compound represented by the general formula (XXIX) in an ether solvent (for example, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, etc.) using sodium hydride, Deprotection of the acetal protecting group is performed with an acidic aqueous solution (for example, 2N aqueous hydrochloric acid solution) to obtain a compound represented by the general formula (XXX). The reaction is carried out by stirring at ⁇ 10 ° C. to solvent reflux temperature, preferably 0 ° C. to room temperature, for 30 minutes to 24 hours.
  • an ether solvent for example, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • an acidic aqueous solution for example
  • Step 11-2 A pyrrole compound represented by the general formula (V-2-12) is produced by reacting the compound represented by the general formula (XXX) with the compound represented by the general formula (XXVI). be able to.
  • the reaction is carried out in an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol, etc.) in the presence of a base (eg, sodium hydride, sodium alkoxide, etc.).
  • the reaction is carried out by stirring at 0 ° C. to solvent reflux temperature, preferably at solvent reflux temperature, for 1 to 24 hours.
  • reaction process formula 12 A process for producing the compound represented by the general formula (V-2-13) is shown in reaction process formula 12.
  • Reaction process formula 12 Wherein E represents an imino group (NH), an oxygen atom, or a sulfur atom, R 15 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an optionally substituted group.
  • a C 1-6 alkoxy group, a cyano group, a nitro group, or NR 16 R 17 means R 16 and R 17 each independently a hydrogen atom, an optionally substituted carbon atom of 1 to 6 alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted aralkyl group.
  • Step 12-1 By reacting compound (XXXI) with a halogenating reagent (eg, thionyl chloride, oxalyl dichloride, thionyl bromide) in an appropriate solvent (eg, chlorinated solvent, toluene, tetrahydrofuran, etc.) Acid halides can be produced.
  • This acid halide is reacted with a compound represented by the general formula (XXXII) in the presence of a base (for example, triethylamine, pyridine, etc.) in an appropriate solvent (for example, tetrahydrofuran, etc.) to obtain an amide form.
  • a base for example, triethylamine, pyridine, etc.
  • an appropriate solvent for example, tetrahydrofuran, etc.
  • the compound represented by the general formula (XXIII) can be produced by heating.
  • the reaction for producing the acid halide is carried out by stirring at 0 ° C. to room temperature for 1 to 6 hours.
  • the reaction to obtain the general formula (XXXIII) via the amide is carried out by stirring at ⁇ 20 ° C. to solvent reflux temperature, preferably 0 ° C. to 60 ° C. for 1 to 24 hours.
  • Step 12-2 A compound represented by the general formula (V-2-13) is produced by formylating the compound represented by the general formula (XXXIII) in the same manner as in the reaction step 7-1. Can do.
  • reaction process formula 13 A process for producing the compounds represented by general formula (V-2-14) and general formula (V-2-15) is shown in reaction process formula 13.
  • Reaction process formula 13 (In the formula, R 18 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Other symbols are as defined above.)
  • Step 13-1 Using a Friedel-Crafts reaction, a compound represented by the general formula (XXXIV) and a compound represented by the general formula (XXXV) in an appropriate solvent (chlorine solvent, benzene solvent) By reacting in the presence of a catalyst (aluminum chloride, metal halide, etc.), a compound represented by the general formula (XXXVI) can be produced.
  • the reaction is carried out by stirring at ⁇ 78 ° C. to solvent reflux temperature, preferably 0 ° C. to 60 ° C. for 1 to 24 hours.
  • Step 13-2 In the same manner as in Reaction Step 6, the compound represented by the general formula (XXXVII) can be produced by reacting the diketone compound represented by the general formula (XXXVI) with ammonium acetate.
  • Step 13-3 A compound represented by the general formula (V-2-14) is produced by formylating the compound represented by the general formula (XXXVII) in the same manner as in the reaction step 7-1. Can do.
  • Step 13-4 In the same manner as in the reaction step 7-2, the compound represented by the general formula (V-2-14) is reacted with various halides represented by the general formula (XXI). Thus, the compound represented by the general formula (V-2-15) can be produced.
  • a reaction process formula 14 shows a method for producing the compounds represented by the general formula (V-2-16) and the general formula (V-2-17). Reaction process formula 14 (In the formula, all symbols are as defined above.)
  • Step 14-1 A compound represented by the general formula (XXXVIII) is reacted with magnesium metal in an appropriate solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) to prepare a Grignard reagent, and then represented by the general formula (XXXIX). And a compound represented by the general formula (XXXX) can be produced.
  • the reaction is carried out by stirring at ⁇ 78 ° C. to room temperature for 1 to 24 hours.
  • Step 14-2 In the same manner as in Reaction Step 6, the acetal protecting group of the compound represented by the general formula (XXXX) is deprotected with hydrochloric acid or the like to form formyl group, and then reacted with ammonium acetate. A compound represented by the formula (XXXXI) can be produced.
  • Step 14-3 A compound represented by the general formula (V-2-16) is produced by formylating the compound represented by the general formula (XXXXI) in the same manner as in the reaction step 7-1. Can do.
  • Step 14-4 In the same manner as in Reaction Step 7-2, the compound represented by the general formula (V-2-16) is reacted with various halides represented by the general formula (XXI). Thus, a compound represented by the general formula (V-2-17) can be produced.
  • the compound of the present invention that can be produced as described above has a GIP receptor binding inhibitory action that inhibits the function of GIP, it is used as an agent for preventing or improving obesity, insulin resistance, or lipid accumulation in the liver. It can be set as a pharmaceutical composition.
  • a receptor binding inhibitor of GIP can be used as a preventive or ameliorating agent for obesity or insulin resistance is shown in the aforementioned Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 by experimental facts.
  • Non-patent document 1 reports that GIP receptor gene-deficient mice loaded with a high-fat diet suppress the lipid accumulation in the liver, which is also observed in wild-type mice loaded with a high-fat diet. Has been.
  • a GIP receptor binding inhibitor or a GIP production inhibitor can be used as an agent for preventing or improving lipid accumulation in the liver. Since lipid accumulation in the liver is associated with progression from fatty liver to hepatitis and further to cirrhosis, the above facts indicate that GIP receptor binding inhibitors and GIP production inhibitors are alcoholic liver disorders and nonalcoholic fats. This suggests that it is also promising as an agent for preventing or improving hepatitis.
  • various dosage forms described in the “Japanese Pharmacopoeia” preparation general rules can be selected according to the purpose. For example, when it is formed into a tablet form, it is generally sufficient to select an orally ingestible component used in the field. For example, excipients such as lactose, crystalline cellulose, sucrose, potassium phosphate and the like are examples. Furthermore, if desired, various additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations such as a binder, a disintegrant, a lubricant, and an aggregation inhibitor may be blended.
  • the amount of the active ingredient compound represented by the general formula (II) and general formula (III) to be contained in the preparation of the present invention is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range.
  • the dose of the active ingredient compound is appropriately selected depending on its usage, patient age, gender and other conditions, and the degree of disease.
  • the amount of the compound of the present invention is about 0.01 to 500 mg per kg body weight per day. Conceivable.
  • the preparation can be administered in 1 to 4 divided doses per day. However, the dosage and frequency will be determined in light of the relevant circumstances including the extent of the condition to be treated, the selection of the compound to be administered and the route of administration selected, and thus the dosage range and frequency described above are It is not intended to limit the scope of the invention.
  • Reference Example 14 3-cyano-N ′- ⁇ [2,5-dimethyl-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl] methylidene ⁇ -4-methoxybenzohydrazide prepared in Reference Example 18 Operation similar to Reference Example 1 using -4-methoxybenzohydrazide and 2,5-dimethyl-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrole-3-carbaldehyde prepared in Reference Example 103 Gave the title compound.
  • Tables 4 and 5 show the structures and instrumental analysis data of the compounds produced by the same method as in Reference Example 20.
  • Tables 6 and 7 show the structures and instrumental analysis data of the compounds produced by the same method as in Reference Example 43.
  • Tables 8 and 9 show the structures and instrumental analysis data of the compounds produced by the same method as in Reference Example 60.
  • Reference Example 86 Reference example 84 using 1- (1-methyl-1-phenylethyl) -1H-pyrrole-3-carbaldehyde 1-methyl-1-phenylethylamine and 2,5-dimethoxytetrahydrofuran-3-carbaldehyde as raw materials To give the title compound.
  • Tables 10 and 11 show the structures and instrumental analysis data of the compounds produced by the same method as in Reference Example 88.
  • Tables 12 and 13 show the structures and instrumental analysis data of the compounds produced by the same method as in Reference Example 103.
  • Table 14 shows the structure and instrumental analysis data of the compound produced by the same method as in Reference Example 117.
  • Reference Example 133 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 131, using N-cyclohexyl-4-formyl-1H-pyrrole-2-carboxamide 4-formyl-1H-pyrrole-2-carbonyl chloride and cyclohexylamine as raw materials.
  • Reference Example 135 4-Formyl-1-methyl-N- (4-methylbenzyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide 4-formyl-1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid and 4-methyl prepared in Reference Example 130 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 134 using benzylamine as a starting material.
  • Reference Example 136 4-Formyl-1-methyl-N- (2-piperidin-1-ylethyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide 4-formyl-1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid prepared in Reference Example 130 The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 134 using 2-piperidin-1-ylethylamine as a starting material. ESI-MS; 264 [M + H] + , 262 [MH] - .
  • Reference Example 140 1- (4-Methoxyphenyl) pentane-1,4-dione
  • Aluminum chloride (1.9 g) is suspended in ethylene dichloride (5 mL) and 5-methyl-3H-furan-2-one (0.63 mL) at 0 ° C.
  • anisole 0.5 mL was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Water was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with 2N hydrochloric acid aqueous solution and saturated sodium hydrogen carbonate solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Reference Example 144 4- (4-Methoxyphenyl) -4-oxobutyraldehyde 3- [1,3] dioxan-2-yl-1- (4-methoxyphenyl) propan-1-one prepared in Reference Example 142 is used as a raw material. Then, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 143.
  • Example 1 3-Chloro-4-hydroxy-N '- ⁇ [2- (4-methoxyphenyl) pyridin-4-yl] methylidene ⁇ benzohydrazide
  • Compound 1 3-Chloro-4-hydroxybenzohydrazide (49 mg) and 2- (4-methoxyphenyl) pyridine-4-carbaldehyde (56 mg) prepared in Reference Example 60 were suspended in methanol (1.5 mL) and acetic acid (50 ⁇ L) Was added dropwise and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled in an ice bath, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with cold methanol to give the title compound (81 mg).
  • Example 27 3-Cyano-4-hydroxy-N ′- ⁇ [2- (4-methoxyphenyl) pyridin-4-yl] methylidene ⁇ benzohydrazide (Compound 2) 3-Cyano-4-methoxy-N ′- ⁇ [2- (4-methoxyphenyl) pyridin-4-yl] methylidene ⁇ benzohydrazide (88 mg) prepared in Reference Example 1 was replaced with N, N-dimethylformamide (4 mL). Then, lithium chloride (48 mg) was added, and the mixture was stirred for 17 hours with heating under reflux. After allowing to cool to room temperature, water was added and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 40 3-Chloro-4-hydroxy-N '- ⁇ [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl] methylidene ⁇ benzohydrazide (Compound 41)
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, using 3-chloro-4-hydroxybenzohydrazide and 1- (toluene-4-sulfonyl) -1H-pyrrole-3-carbaldehyde prepared in Reference Example 84 as raw materials. Got.
  • Example 95 3-Cyano-N '- ⁇ [2,5-dimethyl-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl] methylidene ⁇ -4-hydroxybenzohydrazide (Compound 44) Using 3-cyano-N ′- ⁇ [2,5-dimethyl-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl] methylidene ⁇ -4-methoxybenzohydrazide prepared in Reference Example 14 as a raw material And the title compound was obtained in the same manner as in Example 40.
  • a buffer for cell disruption (10 mM Tris-HCl, pH 7.5, 30 mM NaCl, 1 mM Dithiothreitol, Protease Inhibitor Cocktail (SIGMA, P8340)) was applied to human GIP receptor-expressing CHO-k1 cells collected by centrifugation. The mixture was added and crushed with a homogenizer for 30 seconds. The cell lysate was overlaid on a 41% (W / V) sucrose solution and centrifuged at 95,000 g for 75 minutes.
  • a buffer solution (0.1 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 50 mM HEPES, pH 7.4) containing 0.1% casein to each well, perform blocking for 30 minutes, and then remove the buffer solution to remove binding. Used for.
  • Inhibitory activity was expressed by their IC 50 value (concentration of compound required to inhibit GIP binding by 50%). The results are shown in Table 28.
  • IC 50 value concentration of compound required to inhibit GIP binding by 50%.
  • Table 28 As a comparative compound, 3-chloro-4-hydroxy-N ′-[(pyridin-2-yl) methylidene] benzohydrazide (Comparative Compound 1) produced according to the method described in International Publication No.
  • the compound of the present invention exhibits potent GIP receptor binding inhibitory activity and can be used as an agent for preventing or improving obesity, insulin resistance, or lipid accumulation in the liver.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】 　本発明は、医薬品として十分に満足できる、ＧＩＰの機能阻害、特にＧＩＰの受容体結合阻害に基づく、肥満、インスリン抵抗性、又は肝臓への脂質蓄積の予防又は改善剤を提供することを課題とする。 【解決手段】 　下記一般式（I）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩である化合物、及び当該化合物を有効成分とする、ＧＩＰの受容体結合阻害剤、肥満等の予防又は改善剤が提供される。〔式中、例えば、WはCR1（R1はハロゲン原子又はシアノ基）等を表し、Zは、下記一般式（V1）、下記一般式（V2）、又は下記一般式（Y1）で表される基を意味する。〕（式中、例えば、Aは置換されていてもよいアリール基等、R2は置換されていてもよいアリール基等、R3は置換されていてもよいフェニルスルホニル基等、R4及びR5は水素又は置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基等を表す）

Description

新規化合物及びその医薬用途
　本発明は、新規化合物及びその医薬用途に関する。当該化合物は特に、ＧＩＰの受容体結合阻害剤として様々な医薬用途を有する。
　グルコースディペンデント－インスリノトロピックポリペプチド、別名ガストリックインヒビトリーポリペプチド（以下ＧＩＰと略す）は、グルカゴン・セクレチンファミリーに属する消化管ホルモンの一つであり、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）とともにインクレチンと称される。ＧＩＰは摂食時に小腸に存在するK細胞より分泌され、膵β細胞においてグルコース応答性インスリン分泌を促進することによって、摂食に伴う栄養素の体内動態を調節している。ＧＩＰ受容体遺伝子は、膵β細胞以外にも、脂肪細胞をはじめとして様々な組織の細胞に幅広く発現しており、その機能の詳細について研究が進められてきた。近年、ＧＩＰと肥満及びインスリン抵抗性との関係が報告され（特許文献１、非特許文献１及び非特許文献２参照）、ＧＩＰ機能阻害剤の、肥満、インスリン抵抗性、又は肝臓への脂質蓄積の予防又は改善剤としての可能性について期待が持たれている。
　肥満は、糖尿病、高血圧症、高脂血症等の生活習慣病の危険因子の一つであり、近年、肥満者の増加が世界的に問題となっている。肥満は脂肪組織が過剰に蓄積した状態であると定義され、肥満に起因ないし関連する健康障害を合併しているか又は合併することが予測される場合には、肥満症と診断されて医療の対象となる。肥満の治療は、まず食事療法と運動療法を組み合わせて行われ、治療効果が不十分な場合には薬物療法が適用される。
　肥満の予防又は改善剤としては、中枢性食欲抑制剤、β３アドレナリン受容体作動薬、消化吸収阻害薬、脂質合成阻害薬、レプチン等様々な研究が展開されているが、現在、日本国内においては、中枢性食欲抑制剤であるマジンドール（サノレックス：登録商標）のみが高度肥満症の食事・運動療法の補助薬として臨床使用されている。しかし、マジンドールは臨床効果が不十分である上に、中枢性であるがために依存性の問題点が指摘されている。他にも作用メカニズムの異なる中枢性食欲抑制剤が開発されているが、血圧増加、不安、頭痛等の中枢性の副作用が懸念される。欧米で臨床使用されているオルリスタットはリパーゼ阻害剤であり、摂取した脂肪の小腸での分解抑制によって、脂肪の吸収を抑制する。オルリスタットについては、重篤な副作用の報告はないものの、脂肪便、軟便、腹痛等、消化器症状の副作用が報告されている。一方、レプチンについては、摂食量減少とエネルギー消費亢進による体重増加抑制作用が報告されており、新規な肥満の治療薬として期待されたが、臨床試験の結果、治療効果に限界が認められた。β３受容体アゴニストも抗肥満薬として期待されているが、高い受容体選択性が必須であり、選択性が不十分であると心臓などに対する副作用が懸念される。このように、様々な作用メカニズムに基づく抗肥満薬が市販され、又は研究開発中であるが、十分な体重抑制作用と安全性を兼ね備えた薬剤は未だない。
　ＧＩＰと肥満との関係については殆ど研究がなされていなかったが、最近になって、その関係が明らかになりつつある。即ち、ＧＩＰの機能を探求する過程で、ＧＩＰ受容体遺伝子欠損マウスを用いて高脂肪食負荷試験が行われ、野生型マウスで発症する肥満が、ＧＩＰ受容体遺伝子欠損マウスにおいては抑制される事、及び野生型マウスで発症するインスリン感受性の低下が改善される事が明らかとなった（特許文献１及び非特許文献１参照）。さらに、遺伝性肥満動物であるob/obマウスにおいても、ＧＩＰ受容体遺伝子を欠損させることにより、肥満を抑制できることが明らかとなっている。一方で、これらＧＩＰ受容体遺伝子欠損マウスに通常食を与えた場合は、経口糖負荷試験において野生型マウスと比較して軽度の耐糖能異常が認められたものの、空腹時の血糖値に野生型マウスとの差は無く、他の重篤な異常も認められていない（非特許文献３参照）。これらの試験結果から、ＧＩＰが今までに提唱されていない新しい機序で肥満の原因となっていることが示唆され、ＧＩＰの機能を阻害する化合物、例えばＧＩＰ受容体結合阻害剤やＧＩＰ産生抑制剤は、抗肥満作用を有し且つ安全な薬剤として有望であると考えられるようになった(特許文献１参照）。
　一方、インスリン抵抗性は、末梢組織におけるインスリン感受性低下によるインスリン作用不足の状態として定義され、インスリン分泌の代償的な増加により高インスリン血症の状態になる。インスリン抵抗性は、肥満に起因する２型糖尿病の発症因子の一つとして注目されているだけでなく、高血糖、脂質代謝異常の成因の一つとしても注目されており、メタボリックシンドロームの病態で中心的な役割を果たしていると考えられている。インスリン抵抗性の治療薬としては、現在、日本国内で臨床使用されているものは、ピオグリタゾン（アクトス：登録商標）だけであるが、副作用として体重増加、浮腫、肝機能障害等が報告されている。
　近年、ＧＩＰとインスリン抵抗性の関係について研究が展開され、高脂肪食を負荷したマウスに対するＧＩＰの投与により、肥満の悪化とは独立してインスリン抵抗性が悪化すること(特許文献１参照）、及びob/obマウスに対するＧＩＰ機能阻害ペプチドの短期間投与により、有意な体重減少が現れない期間内で、体重変化とは独立してインスリン感受性が改善すること（非特許文献２参照）が報告された。これらの試験結果は、ＧＩＰが今までに提唱されていない新しい機序でインスリン抵抗性の原因となっていることを示しており、ＧＩＰの機能を阻害する化合物、例えばＧＩＰ受容体結合阻害剤やＧＩＰ産生抑制剤が、肥満を伴うインスリン抵抗性の改善剤としてだけでなく、肥満を伴わないインスリン抵抗性の改善剤としても有望であることを示唆している(特許文献１参照）。
　その他のＧＩＰ機能阻害剤の作用としては、高脂肪食が負荷されたＧＩＰ受容体遺伝子欠損マウスで、同じく高脂肪食が負荷された野生型マウスにおいて認められる肝臓への脂質蓄積が抑制されることが報告されている（非特許文献１参照）。
　ＧＩＰ受容体結合阻害作用を有する化合物としては、例えば、GIP(6-30)-NH2（非特許文献４参照）、GIP(7-30)-NH2（非特許文献５参照）、（Pro(3)）GIP（非特許文献６参照）等が挙げられる。しかし、これらは長鎖ペプチドであり、経口吸収性や血中安定性に問題があるため、これらを抗肥満剤とするのは適当ではない。
　ＧＩＰの機能を阻害する低分子化合物としては、特許文献１に開示されている3－ブロモ－5－メチル－2－フェニルピラゾロ［1,5－Ａ］ピリミジン－7－オールがあるが、その阻害活性はIC50値が約40μMと弱い。また、特許文献２には、メチリデンヒドラジド化合物がＧＩＰ機能の阻害作用を示すことが開示されている。中でも、3－シアノ－4－ヒドロキシ安息香酸〔1－（2,3,5,6－テトラメチルベンジル）－1H－インドール－4－イルメチレン〕ヒドラジドが強力な阻害作用を示しているが、この化合物は溶解度が極めて低く、また、物性的、代謝的に不安定であるため、医薬品として使用することは難しい。他にも、特許文献３には、ピラゾロピリミジン化合物がＧＩＰ機能の阻害作用を示すことが開示されているが、十分な活性があるとは言えない。このように、これまでに報告されているＧＩＰの機能を阻害する化合物には、医薬品として満足できるものはない。
　尚、メチリデンヒドラジドを有する化合物としては、特許文献４に、グルカゴン拮抗活性を示す化合物が開示されている。しかし、ここには、ＧＩＰ機能の阻害作用に関する記載はなく、一部の化合物については、特許文献２に、ＧＩＰ機能の阻害作用が示されている。
国際公開ＷＯ０１／８７３４１号パンフレット 国際公開ＷＯ０３／０９７０３１号パンフレット 国際公開ＷＯ２００４／０８３２１１号パンフレット 国際公開ＷＯ００／３９０８８号パンフレット
Nat. Med., Vol.8(7), 738-742 (2002) Diabetes, Vol.54(8), 2436-2446 (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.96(26), 14843-14847 (1999) Regulatory Peptide, Vol.69(3), 151-154 (1997) J. Clin. Invest., Vol.98(11), 2440-2445 (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol.290(5), 1420-1426 (2002)
　上述のように、これまでに報告されているＧＩＰ受容体結合阻害作用を有する長鎖ペプチド化合物は、経口吸収性や血中安定性に問題がある。また、これまでに報告されているＧＩＰの機能を阻害する低分子化合物には、活性が不十分、溶解度が低い、物性的、代謝的に不安定である、などの問題がある。従って、本発明は、医薬品として十分に満足できる、ＧＩＰの機能を阻害する化合物を提供すること、更には、ＧＩＰの機能阻害、特にＧＩＰの受容体結合阻害に基づく、肥満、インスリン抵抗性、又は肝臓への脂質蓄積の予防又は改善剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、下記一般式（I）及び一般式（II）で表される化合物がＧＩＰ受容体結合阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
　即ち、本発明によれば、一般式（I）で表される化合物、又はその医薬上許容される塩である化合物が提供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 〔式中、Wは窒素原子又はCR1を、R1は、ハロゲン原子、シアノ基、又はニトロ基を意味し、Zは、下記一般式（V1）、下記一般式（V2）、又は下記一般式（Y1）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Aは置換されていてもよいアリール基を意味し、R2は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を意味し、R3は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数４～８のシクロアルキルメチル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルファニル基、置換されていてもよいフェニルスルファニル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいフェニルスルフィニル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアロイル基、又は置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意味し、R4、R5は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、COOR6、CONR7R8、又は置換されていてもよいアリール基を意味する。R6は、水素原子又は置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基を意味し、R7、R8は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は-(CH2)n-NR9R10を意味するか、或いはR7とR8と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５～６員の複素環を意味する。nは１～３の整数を意味し、R9、R10は、R9とR10と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５～６員の複素環を意味する。）で表される基を意味する。〕
　前記一般式（I）で表される本発明化合物は、次のような二つの形態の化合物群に分けることができる。
　第一の形態は、下記一般式（II）で表される化合物、又はその医薬上許容される塩である化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 〔式中、Wは前記一般式（I）の場合と同義であり、Vは前記一般式（V1）又は前記一般式（V2）で表される基を意味する。〕
　このタイプの本発明化合物においては、一般式（II）中のVが下記一般式（V3）又は下記一般式（V4）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 〔式中、すべての記号は前記一般式（V1）及び前記一般式（V2）の場合と同義である。〕
で表される基とすることが好ましい。この一般式（V3）及び一般式（V4）においては、Aは置換されていてもよいフェニル基とすることが好ましく、また、一般式（V3）においては、R2は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基とすることが好ましい。更に、一般式（II）中のWはCR1を選択し、R1をハロゲン原子又はシアノ基とすることが好ましい。
　第二の形態は、下記一般式（III）で表される化合物、又はその医薬上許容される塩である化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 〔式中、Wは前記一般式（I）の場合と同義であり、Yは前記一般式（Y1）で表される基を意味する。〕
　このタイプの本発明化合物においては、一般式（III）中のYが下記一般式（Y2）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 〔式中、すべての記号は前記一般式（Y1）の場合と同義である。〕
で表される基とすることが好ましい。この一般式（Y2）においては、R4及びR5はともに水素原子又は置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基とすることが好ましく、中でも、メチル基が最適である。また、R3は置換されていてもよいフェニルスルホニル基とすることが好ましい。更に、一般式（III）中のWはCR1を選択し、R1をハロゲン原子又はシアノ基とすることが好ましい。
　本発明は更に、前記本発明化合物の用途発明及び医薬組成物発明にも関する。即ち、本発明は、前記本発明化合物を有効成分とするＧＩＰ受容体結合阻害剤、及び、前記本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物をも提供する。本発明の医薬組成物は、肥満の予防又は改善、インスリン抵抗性の予防又は改善、肝臓への脂質蓄積の予防又は改善のために使用される。本発明を別の表現で記載すると、本発明化合物は、肥満の予防又は改善剤、インスリン抵抗性の予防又は改善剤、肝臓への脂質蓄積の予防又は改善剤、又は、ＧＩＰ受容体結合阻害剤を製造するための本発明化合物の使用となる。
　本発明化合物は、優れたＧＩＰ受容体結合阻害作用を有しており、肥満、インスリン抵抗性、又は肝臓への脂質蓄積の予防又は改善剤として有用である。
　以下に、ＧＩＰ受容体結合阻害活性を有する本発明化合物について、詳述する。
　本発明化合物の第一の形態は、下記一般式（II）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　Wは、窒素原子又はCR1を、R1は、ハロゲン原子、シアノ基、又はニトロ基を意味する。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。
　Vは、下記一般式（V1）又は下記一般式（V2）を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　Aは、置換されていてもよいアリール基、R2は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を意味する。
　一般式（II）中のVとしては、下記一般式（V3）又は下記一般式（V4）とすることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　一般式（V3）及び一般式（V4）においては、Aは置換されていてもよいフェニル基とすることが好ましく、中でもフェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、t－ブチルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、トリフルオロメトキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、フェノキシフェニル基、ジメチルアミノフェニル基等が好ましい。また、一般式（V3）においては、R2は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基とすることが好ましい。
　更に、一般式（II）中のWはCR1を選択し、R1をハロゲン原子又はシアノ基とすることが好ましく、中でも塩素原子又はシアノ基とすることが好ましい。
　次に、本発明化合物の第二の形態は、下記一般式（III）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　Wは、窒素原子又はCR1を、R1は、ハロゲン原子、シアノ基、又はニトロ基を意味する。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。
　Yは、下記一般式（Y1）を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　R3は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数４～８のシクロアルキルメチル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルファニル基、置換されていてもよいフェニルスルファニル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいフェニルスルフィニル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアロイル基、又は置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意味する。好ましい置換基としては、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、炭素数６～８の置換されていてもよいシクロアルキルメチル基、置換されていてもよい炭素数１～３のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基、又は置換されていてもよいアラルキル基を挙げることができる。
　R4、R5は、それぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、COOR6、CONR7R8、又は置換されていてもよいアリール基を意味する。R6は、水素原子又は置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基を意味し、R7、R8は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は-(CH2)n-NR9R10を意味するか、或いはR7とR8と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５～６員の複素環を意味する。nは１～３の整数を意味し、R9、R10は、R9とR10と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５～６員の複素環を意味する。
　一般式（III）中のYとしては、下記一般式（Y2）とすることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　一般式（Y2）においては、R4及びR5はともに水素原子又は置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基とすることが好ましく、中でも、メチル基が最適である。また、R3は置換されていてもよいフェニルスルホニル基とすることが好ましい。
　更に、一般式（III）中のWはCR1を選択し、R1をハロゲン原子又はシアノ基とすることが好ましい。
　以下に、本明細書中で使用されている用語について説明する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
　「置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基」とは、置換されていてもよい炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基の任意の（「任意の」とは、複数の場合も含む。以後同じ。）水素原子が、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、又は、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基等により置換されていてもよいことを意味する。具体的には、メチル基、エチル基、n－プロピル基、i－プロピル基、n－ブチル基、i－ブチル基、t－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノメチル基、1－シアノエチル基、2－シアノエチル基、ニトロメチル基、1－ニトロメチル基、2－ニトロメチル基、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、１－メトキシエチル基、２－メトキシエチル基、n－プロポキシメチル基、i－プロポキシメチル基、t－プロポキシメチル基等が挙げられる。
　「置換されていてもよいアリール基」のアリール基とは、単環性若しくは二環性の、芳香族炭化水素又は芳香族複素環であって、そのアリール基の任意の水素原子が、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されたモノ置換及びジ置換アミノ基、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基で置換されていてもよい５～６員環の環状アミノ基（酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含んでいてもよい）、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアシル基、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基、又は、フェニル基等により置換されていてもよいことを意味する。具体的には、フェニル基、アセチルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、n－ブチルフェニル基、i－ブチルフェニル基、t－ブチルフェニル基、n－ブトキシフェニル基、i－ブトキシフェニル基、t－ブトキシフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、トリフルオロメトキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、フェノキシフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、モルホリノフェニル基、ピペラジノフェニル基、N－メチルピペラジノフェニル基、ピペリジノフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ピリジニル基、ヒドロキシピリジニル基、クロロピリジニル基、メチルピリジニル基、メトキシピリジニル基、ニトロピリジニル基、シアノピリジニル基、ナフタレニル基、キノリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基等が挙げられる。
　「置換されていてもよい炭素数４～８のシクロアルキルメチル基」とは、炭素数４～８のシクロアルキルメチル基の任意の水素原子が、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、又は、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基等により置換されていてもよいことを意味する。具体的には、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、1－シクロヘキシルエチル基、（1－シクロヘキシル－1－メチル）エチル基、メチルシクロヘキシルメチル基、クロロシクロヘキシルメチル基、シアノシクロヘキシルメチル基、ニトロシクロヘキシルメチル基、ヒドロキシシクロヘキシルメチル基、メトキシシクロヘキシルメチル基、エトキシシクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
　「置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルファニル基」とは、そのアルキル部位が、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基（前記と同義）であるアルキルスルファニル基を意味し、具体的には、メチルスルファニル基、トリフルオロメチルスルファニル基、エチルスルファニル基、シアノエチルスルファニル基、ニトロエチルスルファニル基、n－プロピルスルファニル基、i－プロピルスルファニル基、n－ブチルスルファニル基、i－ブチルスルファニル基、t－ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル等が挙げられる。
　「置換されていてもよいフェニルスルファニル基」とは、そのフェニル基の任意の水素原子が、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、又は、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基等により置換されていてもよいことを意味する。具体的には、メチルフェニルスルファニル基、メトキシフェニルスルファニル基、ジメチルフェニルスルファニル基、エチルフェニルスルファニル基、エトキシフェニルスルファニル基、n－プロピルフェニルスルファニル基、i－プロピルフェニルスルファニル基、クロロフェニルスルファニル基、ニトロフェニルスルファニル基、シアノフェニルスルファニル基、ヒドロキシフェニルスルファニル基等が挙げられる。
　「置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルフィニル基」とは、そのアルキル部位が、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基（前記と同義）であるアルキルスルフィニル基を意味し、具体的には、メチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、シアノエチルスルフィニル基、ニトロエチルスルフィニル基、n－プロピルスルフィニル基、i－プロピルスルフィニル基、n－ブチルスルフィニル基、i－ブチルスルフィニル基、t－ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
　「置換されていてもよいフェニルスルフィニル基」とは、そのフェニル基の任意の水素原子が、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、又は、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基等により置換されていてもよいことを意味する。具体的には、メチルフェニルスルフィニル基、メトキシフェニルスルフィニル基、ジメチルフェニルスルフィニル基、エチルフェニルスルフィニル基、エトキシフェニルスルフィニル基、n－プロピルフェニルスルフィニル基、i－プロピルフェニルスルフィニル基、クロロフェニルスルフィニル基、ニトロフェニルスルフィニル基、シアノフェニルスルフィニル基、ヒドロキシフェニルスルフィニル基等が挙げられる。
　「置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルホニル基」とは、そのアルキル部位が、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基（前記と同義）であるアルキルスルホニル基を意味し、具体的には、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、シアノエチルスルホニル基、ニトロエチルスルホニル基、n－プロピルスルホニル基、i－プロピルスルホニル基、n－ブチルスルホニル基、i－ブチルスルホニル基、t－ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
　「置換されていてもよいフェニルスルホニル基」とは、そのフェニル基の任意の水素原子が、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基、又は、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルコキシ基等により置換されていてもよいことを意味する。具体的には、メチルフェニルスルホニル基、メトキシフェニルスルホニル基、ジメチルフェニルスルホニル基、エチルフェニルスルホニル基、エトキシフェニルスルホニル基、n－プロピルフェニルスルホニル基、i－プロピルフェニルスルホニル基、クロロフェニルスルホニル基、ニトロフェニルスルホニル基、シアノフェニルスルホニル基、ヒドロキシフェニルスルホニル基等が挙げられる。
　「置換されていてもよいアラルキル基」とは、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基（前記と同義）に、置換されていてもよいアリール基（前記と同義）が置換したものであって、具体的には、ベンジル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、n－ブチルベンジル基、i－ブチルベンジル基、t－ブチルベンジル基、エチルベンジル基、エトキシベンジル基、n－ブトキシベンジル基、i－ブトキシベンジル基、t－ブトキシベンジル基、フルオロベンジル基、クロロベンジル基、ニトロベンジル基、シアノベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ジメチルアミノベンジル基、モルホリノベンジル基、ピペラジノベンジル基、N－メチルピペラジノベンジル基、ピペリジノベンジル基、１－フェニルエチル基、1－メチル－1－フェニルエチル基、ナフタレニルメチル基、ピリジニルメチル基、キノリニルメチル基等が挙げられる。
　「置換されていてもよいアロイル基」とは、カルボニル基に、置換されていてもよいアリール基（前記と同義）が置換したものであって、具体的には、ベンゾイル基、メチルベンゾイル基、n－プロピルベンゾイル基、i－プロピルベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、n－プロポキシベンゾイル基、i－プロポキシベンゾイル基、クロロベンゾイル基、ニトロベンゾイル基、シアノベンゾイル基、ヒドロキシベンゾイル基、ナフタノイル基、メチルナフタノイル基、n－プロピルナフタノイル基、i－プロピルナフタノイル基、メトキシナフタノイル基、n－プロポキシナフタノイル基、i－プロポキシナフタノイル基、クロロナフタノイル基、ニトロナフタノイル基、シアノナフタノイル基、ヒドロキシナフタノイル基、ピリジノイル基、キノリノイル基等が挙げられる。
　「置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」とは、カルボニル基に酸素原子を介して置換されていてもよいアラルキル基が置換したものであって、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、メチルベンジルオキシカルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基、エチルベンジルオキシカルボニル基、エトキシベンジルオキシカルボニル基、n－ブチルベンジルオキシカルボニル基、i－ブチルベンジルオキシカルボニル基、t－ブチルベンジルオキシカルボニル基、n－ブトキシベンジルオキシカルボニル基、i－ブトキシベンジルオキシカルボニル基、t－ブトキシベンジルオキシカルボニル基、クロロベンジルオキシカルボニル基、ニトロベンジルオキシカルボニル基、シアノベンジルオキシカルボニル基、１－フェニルエチルオキシカルボニル基、（1－メチル－1－フェニル）エチルオキシカルボニル基、ナフタレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
　「R6とR7と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５～６員の複素環」とは、具体的には、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基等を挙げることができる。
　「R8とR9と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５～６員の複素環」とは、具体的には、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基等を挙げることができる。
　本発明の一般式（I）、一般式（II）及び一般式（III）で表される化合物の「医薬上許容される塩」としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩）、アミノ酸との塩（例えば、リジン、アルギニン等との塩）、アルカリ金属付加塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等との塩）、アルカリ土類金属付加塩（例えば、カルシウム、マグネシウム等との塩）、有機アミン付加塩（例えば、アンモニア、エチルアミン、ｔ－ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルプロピルアミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン等との塩）等が挙げられる。これらの付加塩の形成反応は常法に従って行うことができる。
　上記一般式（II）及び一般式（III）で表される化合物を具体的に以下に例示する。
「一般式（II）で表される化合物の具体例」
（１）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－メトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（２）3－シアノ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－メトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（３）3－クロロ－N’－｛〔2－（4－ジメチルアミノフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（４）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－メトキシフェニル）－6－メチルピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（５）3－シアノ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－メトキシフェニル）－6－メチルピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（６）6－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－メトキシフェニル）－6－メチルピリジン－4－イル〕メチリデン｝ニコチノヒドラジド
（７）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－ヒドロキシフェニル）－6－メチルピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（８）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－メチル－6－（4－トリフルオロメチルフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（９）6－ヒドロキシ－N’－｛〔2－メチル－6－（4－トリフルオロメチルフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ニコチノヒドラジド
（１０）3－シアノ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－メチル－6－（4－トリフルオロメチルフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（１１）N’－｛〔2－（4－t－ブチルフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝－3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（１２）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－メチル－6－（4－メチルフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（１３）3－シアノ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－メチル－6－（4－メチルフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（１４）3－クロロ－N’－｛〔2－（4－エトキシフェニル）－6－メチルピリジン－4－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（１５）3－シアノ－N’－｛〔2－（4－エトキシフェニル）－6－メチルピリジン－4－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（１６）N’－｛〔2,6－ビス－（4－ジメチルアミノフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝－3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（１７）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－フェノキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（１８）N’－｛〔2,6－ビス－（4－ジメチルアミノフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝－3－シアノ－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（１９）3－シアノ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－フェノキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（２０）3－クロロ－N’－｛〔2－（4－エトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（２１）3－シアノ－N’－｛〔2－（4－エトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（２２）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－トリフルオロメチルフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（２３）3－シアノ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－トリフルオロメチルフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（２４）N’－｛〔2－（4－アセチルフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝－3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（２５）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－メチル－6－（4－トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（２６）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（２７）N’－｛〔2－クロロ－6－（4－メトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝－3－シアノ－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（２８）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－〔（2－フェニルキノリン－4－イル）メチリデン〕ベンゾヒドラジド
（２９）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－メトキシフェニル）キノリン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（３０）3－クロロ－N’－｛〔2－（4－ジメチルアミノフェニル）キノリン－4－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（３１）3－シアノ－N’－｛〔2－（4－ジメチルアミノフェニル）キノリン－4－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（３２）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔5－（4－メトキシフェニル）ピリジン－3－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（３３）3－シアノ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔5－（4－メトキシフェニル）ピリジン－3－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（３４）3－クロロ－N’－｛〔5－（4－ジメチルアミノフェニル）ピリジン－3－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（３５）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔6－（4－メトキシフェニル）ピリジン－3－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（３６）3－クロロ－N’－｛〔6－（4－ジメチルアミノフェニル）ピリジン－3－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（３７）3－シアノ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔6－（4－メトキシフェニル）ピリジン－3－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（３８）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－〔（6’－メトキシ－〔2,3’〕ビピリジニル－5－イル）メチリデン〕ベンゾヒドラジド
（３９）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔6－（4－メトキシフェニル）ピリジン－2－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（４０）3－シアノ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔6－（4－メトキシフェニル）ピリジン－2－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
「一般式（III）で表される化合物の具体例」
（４１）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（４２）3－クロロ－N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－４－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（４３）エチル　4－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－2－カルボキシレート
（４４）3－シアノ－N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（４５）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔1－メタンスルホニル－5－（4－メチルピペラジン－1－カルボニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（４６）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔5－（4－メチルピペラジン－1－カルボニル）－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝ヒドラジド
（４７）N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－6－ヒドロキシニコチノヒドラジド
（４８）エチル　4－〔（6－ヒドロキシニコチニル）ヒドラゾノメチル〕－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－2－カルボキシレート
（４９）4－〔（6－ヒドロキニコチニル）ヒドラゾノメチル〕－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－N－（4－メチルベンジル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（５０）4－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－N－（4－メチルベンジル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（５１）4－〔（6－ヒドロキニコチニル）ヒドラゾノメチル〕－N－（4－メトキシフェニル）－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（５２）4－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－N－（4－メトキシフェニル）－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（５３）N－シクロヘキシル－4－〔（6－ヒドロキシニコチニル）ヒドラゾノメチル〕－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（５４）4－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－N－シクロヘキシル－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（５５）6－ヒドロキシ－N’－｛〔1－（4－トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝ニコチノヒドラジド
（５６）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔1－（4－トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（５７）3－シアノ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔1－（4－トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール3－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（５８）N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－6－ヒドロキシニコチノヒドラジド
（５９）3－クロロ－N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（６０）N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－6－ヒドロキシニコチノヒドラジド
（６１）3－クロロ－N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（６２）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－2－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（６３）3－クロロ－N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－メチルベンゾイル）－1H－3－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（６４）ベンジル　3－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－2,5－ジメチルピロール－1－カルボキシレート
（６５）エチル　4－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－3－ヒドロキシ－1－フェニル－1H－ピロール－2－カルボキシレート
（６６）エチル　4－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－1－メチル－1H－ピロール－2－カルボキシレート
（６７）4－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－1－メチル－N－（4－メチルベンジル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（６８）4－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－1－メチル－N－（2－ピペリジン－1－イルエチル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（６９）4－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－1－メチル－1H－ピロール－2－カルボン酸
（７０）4－〔（6－ヒドロキニコチニル）ヒドラゾノメチル〕－N－（4－メチルベンジル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（７１）4－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－N－（4－メチルベンジル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（７２）4－〔（6－ヒドロキニコチニル）ヒドラゾノメチル〕－N－（4－メトキシフェニル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（７３）4－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－N－（4－メトキシフェニル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（７４）N－シクロヘキシル－4－〔（6－ヒドロキシニコチニル）ヒドラゾノメチル〕－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（７５）4－〔（3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノメチル〕－N－シクロヘキシル－1H－ピロール－2－カルボキサミド
（７６）3－クロロ－N’－〔（2,5－ジメチル－1－フェニル－1H－ピロール－3－イル）メチリデン〕－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（７７）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔1－（4－メトキシフェニル）－2,5－ジメチル－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（７８）3－クロロ－N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－モルホリン－4－イルフェニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（７９）3－クロロ－N’－｛〔1－（4－シアノフェニル）－2,5－ジメチル－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（８０）3－クロロ－N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－トリフルオロメチルフェニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（８１）3－クロロ－N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－メチルベンジル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（８２）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔1－（1－メチル－1－フェニルエチル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（８３）N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－トリフルオロメチルベンジル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－6－ヒドロキシニコチノヒドラジド
（８４）3－クロロ－N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－トリフルオロメチルベンジル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（８５）N’－〔（1－シクロヘキシルメチル－1H－ピロール－3－イル）メチリデン〕－6－ヒドロキシニコチノヒドラジド
（８６）3－クロロ－N’－〔（1－シクロヘキシルメチル－1H－ピロール－3－イル）メチリデン〕－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（８７）3－シアノ－N’－〔（1－シクロヘキシルメチル－1H－ピロール－3－イル）メチリデン〕－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（８８）N’－〔（1－シクロヘキシルメチル－2,5－ジメチル－1H－ピロール－3－イル）メチリデン〕－6－ヒドロキシニコチノヒドラジド
（８９）3－クロロ－N’－〔（1－シクロヘキシルメチル－2,5－ジメチル－1H－ピロール－3－イル）メチリデン〕－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（９０）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－〔（2－メチル－5－フェニル－1H－ピロール－3－イル）メチリデン〕ベンゾヒドラジド
（９１）3－シアノ－4－ヒドロキシ－N’－〔（2－メチル－5－フェニル－1H－ピロール－3－イル）メチリデン〕ベンゾヒドラジド
（９２）3－クロロ－N’－〔（1,2－ジメチル－5－フェニル－1H－ピロール－3－イル）メチリデン〕－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
（９３）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔5－（4－メトキシフェニル）－2－メチル－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（９４）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－〔（5－フェニル－1H－ピロール－2－イル）メチリデン〕ベンゾヒドラジド
（９５）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔5－（4－メトキシフェニル）－1H－ピロール－2－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（９６）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－〔（1－メチル－5－フェニル－1H－ピロール－2－イル）メチリデン〕ベンゾヒドラジド
（９７）3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔5－（4－メトキシフェニル）－1－メチル－1H－ピロール－2－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
（９８）N’－〔（5－ベンゾチアゾール－2－イル－1H－ピロール－2－イル）メチリデン〕－6－ヒドロキシニコチノヒドラジド
（９９）N’－〔（5－ベンゾチアゾール－2－イル－1H－ピロール－2－イル）メチリデン〕－3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド
　上記（１）～（９９）の化合物は、以下においてそれぞれ化合物１～化合物９９として引用する。
　本発明化合物である一般式（II）及び一般式（III）で表される化合物は、以下の反応工程式１～１４に示す方法、実施例に記載した方法、又は前記方法と公知の方法との組み合わせ等によって製造することができる。
　一般式（II）及び一般式（III）において、Wが窒素原子又はCR1a、R1aはハロゲン原子又はニトロ基である一般式（II－１）及び一般式（III－１）で表される化合物の製造方法を反応工程式１に示す。
反応工程式１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、W1は、窒素原子又はCR1a、R1aは、ハロゲン原子又はニトロ基を意味する。V及びYは、前記一般式（II）及び前記一般式（III）に示した定義と同義である。）
工程１－１；一般式（IV－１）で表されるヒドラジド化合物と一般式（V－１）で表されるアルデヒド化合物を適当な溶媒（例えば、メタノール、トルエン、N,N－ジメチルホルムアミド）中、適当な酸触媒（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸）存在下で反応させることにより、一般式（II－１）で表される化合物を製造することができる。この反応は、0℃～溶媒還流温度で、反応時間は1～24時間撹拌することによって行われる。
工程１－２；反応工程１－１に記載の方法と同様にして、一般式（IV－１）で表されるヒドラジド化合物と一般式（V－２）で表されるアルデヒド化合物より、一般式（III－１）で表される化合物を製造することができる。
　一般式（II）及び一般式（III）において、WがCR1b、R1bがシアノ基である一般式（II－２）及び一般式（III－２）で表される化合物の製造方法を反応工程式２に示す。
反応工程式２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、すべての記号は前記と同義である。）
工程２－１；反応工程１－１に記載の方法と同様にして、一般式（IV－２）で表されるヒドラジド化合物と一般式（V－１）で表されるアルデヒド化合物より、一般式（VI）で表される化合物を製造することができる。
工程２－２；一般式（VI）で表される化合物を適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、N,N－ジメチルホルムアミド）中、適当な脱メチル化剤（例えば、ヨウ化トリメチルシラン、三臭化ほう素、ヨウ化リチウム等）を反応させることにより、一般式（II－２）で表される化合物を製造することができる。反応は0℃～溶媒還流温度で、1～24時間撹拌することによって行われる。
工程２－３；反応工程１－１に記載の方法と同様にして、一般式（IV－２）で表されるヒドラジド化合物と一般式（V－２）で表されるアルデヒド化合物より、一般式（VII）で表される化合物を製造することができる。
工程２－４；反応工程２－２に記載の方法と同様にして、一般式（VII）で表される化合物より、一般式（III－２）で表される化合物を製造することができる。
　一般式（IV－１）及び一般式（IV－２）で表されるヒドラジド化合物は、市販されているもの又は後述の方法により製造したものを使用することができる。一般式（IV－１）及び一般式（IV－２）で表されるヒドラジド化合物の製造方法を反応工程式３に示す。
反応工程式３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、R11は、炭素数１～６のアルキル基を意味する。W1は前記と同義である。）
工程３－１；一般式（IV－１）で表される化合物の製造は、J. Med. Chem., Vol.44, 3141-3149 (2001), J. Med. Chem., Vol.45, 5755-5775 (2002)を参考に行うことができる。即ち、一般式（VIII－１）で表されるエステル化合物を適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２－メトキシエタノール）中で、数当量の無水ヒドラジン又は過剰量のヒドラジン一水和物を添加し、加熱することにより、一般式（IV－１）で表される化合物を製造することができる。反応は溶媒還流温度で1～24時間撹拌することにより行われる。
工程３－２；一般式（VIII－２）で表されるカルボン酸化合物と無水ヒドラジンを適当な溶媒（例えば、N,N－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4－ジオキサン）中で、適当な縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1－エチル－3－（3－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／1－ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N’－カルボニルジイミダゾール）を用いて反応させることにより、一般式（IV－１）で表される化合物を製造することができる。反応は0℃～溶媒還流温度で、好ましくは室温～50℃の温度で、1～24時間撹拌することにより行われる。
工程３－３；工程３－１に記載の方法と同様にして、一般式（VIII－３）で表されるエステル化合物より、一般式（IV－２）で表される化合物を製造することができる。
　一般式（V－１）、及び一般式（V－２）で表されるアルデヒド化合物は、市販されているもの又は後述の方法により製造したものを使用することができる。一般式（V－１）において、Vが一般式（V1）又は一般式（V2）である一般式（V－１－１）及び一般式（V－１－２）で表される化合物の製造方法を反応工程式４に示す。
反応工程式４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Lは、ハロゲン原子、又はトリフルオロメタンスルホニル基を意味し、Dは、ホウ酸、ホウ酸エステル又はトリフルオロメタンスルホニル基を意味する。R2及びAは、前記一般式（II）及び前記一般式（III）に示した定義と同義である。）
工程４－１；鈴木カップリング反応を用いるビアリール化合物の製造は、ファインケミカル, Vol.26(6), 5-15 (1997)、ファインケミカル, Vol.26(7), 13-26 (1997)の総説等を参考に行うことができる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウムカーボン、酢酸パラジウム（II）、〔1,1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（II）等が、塩基としては炭酸ナトリウム（水溶液）、炭酸カリウム（水溶液）、水酸化ナトリウム（水溶液）、水酸化バリウム（水溶液）等が、溶媒としてはメタノール、エタノール、1,4－ジオキサン、トルエン、キシレン、1,2－ジメトキシエタン等が挙げられる。反応は室温～溶媒還流温度で行われる。反応条件の好適な組み合わせの１つとしては、〔1,1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（II）を触媒として、1,2－ジメトキシエタン溶媒中、反応温度80℃、反応時間10～16時間が挙げられる。
工程４－２；反応工程４－１と同様にして、一般式（XI）で表される化合物と一般式（X）で表される化合物を反応させることにより、一般式（V－１－２）で表される化合物を製造することができる。
　一般式（V－１）において、Vが一般式（V1）又は一般式（V2）である一般式（V－１－１）及び一般式（V－１－２）で表される化合物の製造方法を反応工程式５に示す。
反応工程式５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、すべての記号は前記と同義である。）
工程５－１；反応工程４－１と同様にして、一般式（XII）で表される化合物と一般式（X）で表される化合物を反応させることにより、一般式（XIII）で表される化合物を製造することができる。
工程５－２；一般式（XIII）で表される化合物のエステルを適当な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエトキシシラン－フッ化セシウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、ボラン、9－ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン等）を用いて、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中、－78℃～溶媒還流温度で還元反応を行うことにより、一般式（XIV）で表される化合物を製造することができる。反応条件の好適な組み合わせとしては、テトラヒドロフラン溶媒中、水素化リチウムアルミニウムを還元剤に用いて室温で1～24時間の反応、又は、メタノール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤に用いて室温で1～24時間の反応が挙げられる。
工程５－３；一般式（XIV）で表される化合物の1級アルコールを酸化することにより、一般式（V－１－１）で表される化合物を製造することができる。酸化反応は、適当な酸化剤｛例えば、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、ジメチルスルホキシド－塩化オキサリル（Swern法）、ジメチルスルホキシド－無水トリフルオロ酢酸（Swern法）、ジメチルスルホキシド－無水酢酸（Albright-Goldman法）、ジメチルスルホキシド－ジシクロヘキシルカルボジイミド（Pfitzinger-Moffatt法）、ジメチルスルホキシド－三酸化硫黄・ピリジン錯体（Parikh-Doering法）等｝を用いて、適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、ピリジン、N,N－ジメチルホルムアミド等）中、－78℃～溶媒還流温度で、1～24時間撹拌することにより行われる。反応条件の好適な組み合わせとしては、塩化メチレン中、ジメチルスルホキシド－塩化オキサリルを用いて－78℃～室温で1～24時間の反応、又はジメチルスルホキシド－三酸化硫黄・ピリジン錯体を用いて室温で1～24時間の反応が挙げられる。
工程５－４；反応工程４－１と同様にして、一般式（XV）で表される化合物と一般式（X）で表される化合物を反応させることにより、一般式（XVI）で表される化合物を製造することができる。
工程５－５；反応工程５－２と同様にして、一般式（XVI）で表される化合物より、一般式（XVII）で表される化合物を製造することができる。
工程５－６；反応工程５－３と同様にして、一般式（XVII）で表される化合物より、一般式（V－１－２）で表される化合物を製造することができる。
　一般式（V－２）において、R4及びR5が共に水素原子である、一般式（V－２－１）で表されるアルデヒド化合物の製造方法を反応工程式６に示す。
反応工程式６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、R3は、前記一般式（III）に示した定義と同義である。）
　パール・クノールの方法によるピロール合成法を用いて、一般式（XVIII）で表される化合物と一般式（XIX）で表されるアミン化合物（例えば、一級アミン、アンモニア、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム等）を酸性溶液（例えば、酢酸、塩酸等）中、又は酸触媒（例えば、四塩化チタン、塩化アルミニウム等のルイス酸、p－トルエンスルホン酸、（±）－しょうのう－10－スルホン酸等）存在下、適当な溶媒（例えば、ベンゼン、クロロホルム等）中で反応させることにより、一般式（V－２－１）で表される化合物を製造することができる。反応は室温～溶媒還流温度で、1～24時間撹拌することによって行われる。
　一般式（V－２－２）及び一般式（V－２－３）で表されるアルデヒド化合物の製造方法を反応工程式７に示す。
反応工程式７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Xはハロゲン原子を意味し、R12は、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数４～８のシクロアルキルメチル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルファニル基、置換されていてもよいフェニルスルファニル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいフェニルスルフィニル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアロイル基、又は、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意味する。R4及びR5は、前記一般式（III）に示した定義と同義である。）
工程７－１；一般式（XX）で表される化合物にヴィルスマイヤー反応によるホルミル化を行うことにより、ホルミル体（V－２－２）を製造することができる。反応は0℃～室温で、30分～6時間撹拌することにより行われる。
工程７－２；一般式（V－２－２）で表されるピロールの１位アミノ基を水素化ナトリウム等で活性化した後、一般式（XXI）で表される種々のハロゲン化物を反応させることにより、一般式（V－２－３）で表される化合物を製造することができる。反応は、適当な溶媒（例えば、N,N－ジメチルホルムアミド、N,N－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等）中、ピロールアミノ基の活性化温度は－20℃～室温、好ましくは0℃、ハロゲン化物（XXI）との反応は室温～50℃の温度で、30分～24時間撹拌することにより行われる。また、ピロールアミノ基の活性化剤として有機リチウム試薬等を用いることもできる。
　一般式（XXII）で表されるジケトン化合物を出発原料に用いた、一般式（V－２－４）で表されるアルデヒド化合物の製造方法を、反応工程式８に示す。
反応工程式８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、すべての記号は前記と同義である。）
工程８－１；反応工程６に記載の方法と同様にして、一般式（XXII）で表されるジケトン化合物と一般式（XIX）で表されるアミン化合物より、一般式（XXIII）で表されるピロール化合物を製造することができる。
工程８－２；反応工程７－１に記載の方法と同様にして、一般式（XXIII）で表されるピロール化合物をホルミル化することにより、一般式（V－２－４）で表される化合物を製造することができる。
　一般式（V－２－５）～一般式（V－２－８）で表されるアルデヒド化合物の製造方法を反応工程式９に示す。
反応工程式９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、R7及びR7は、前記一般式（III）に示した定義と同義である。他の記号は前記と同義である。）
工程９－１；反応工程７－１に記載の方法と同様にして、一般式（XXIV）で表されるピロール化合物をホルミル化することにより、一般式（V－２－５）で表される化合物を製造することができる。
工程９－２；一般式（V－２－５）で表される化合物のエステルを加水分解することにより、一般式（V－２－６）で表される化合物を製造することができる。反応は、酸（例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等）又は塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等）を用いて、適当な溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4－ジオキサン等）中で行われる。反応は0℃～溶媒還流温度、好ましくは室温～60℃の温度で、30分～24時間撹拌することにより行われる。
工程９－３；一般式（V－２－６）で表される化合物と一般式（XXV）で表されるアミン化合物から、一般式（V―２－７）で表される酸アミド化合物を製造することができる。酸アミドを得る方法としては、様々な方法を用いることができる。例えば、混合酸無水物法、縮合剤を用いる方法、酸ハロゲン化物を用いる方法などがあり、好適なものとしては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1－エチル－3－（3－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、N,N’－カルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いる方法が挙げられる。反応は適当な溶媒（例えば、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N－ジメチルホルムアミド等）中で、0℃～溶媒還流温度、好ましくは室温～60℃の温度で、30分～24時間撹拌することにより行われる。
工程９－４；反応工程７－２に記載の方法と同様にして、一般式（V－２－７）で表される化合物と一般式（XXI）で表される種々のハロゲン化物を反応させることにより、一般式（V－２－８）で表される化合物を製造することができる。
　一般式（XXVI）で表されるアミノ酸誘導体を出発原料に用いた、一般式（V－２－９）～一般式（V－２－１１）で表される化合物の製造方法を反応工程式１０に示す。
反応工程式１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、R13は置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数４～８のシクロアルキルメチル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基を意味する。他の記号は前記と同義である。）
工程１０－１；J. Org. Chem., Vol.55(15), 4735-4740 (1990)を参考にして、一般式（XXVI）で表される化合物と一般式（XXVII）で表される化合物を反応させることにより、一般式（V－２－９）で表される化合物を製造することができる。
工程１０－２；反応工程９－２に記載の方法と同様にして、一般式（V－２－９）で表される化合物のエステルを加水分解することにより、一般式（V－２－１０）で表される化合物を製造することができる。
工程１０－３；反応工程９－３に記載の方法と同様にして、一般式（V－２－１０）で表される化合物と一般式（XXV）で表されるアミン化合物を反応させることにより、一般式（V－２－１１）で表される化合物を製造することができる。
　一般式（XXVIII）で表されるジアルコキシ化合物を出発原料に用いた、一般式（V－２－１２）で表されるアルデヒド化合物の製造方法を反応工程式１１に示す。
反応工程式１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、R14は置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基を意味する。他の記号は前記と同義である。）
工程１１－１；一般式（XXVIII）で表されるジアルコキシ化合物から一般式（XXX）で表されるジホルミル化合物を製造することができる。一般式（XXVIII）で表される化合物と一般式（XXIX）で表される化合物をエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、水素化ナトリウムを用いて反応させた後、酸性水溶液（例えば、2N塩酸水溶液等）でアセタール保護基の脱保護を行って、一般式（XXX）で表される化合物が得られる。反応は、－10℃～溶媒還流温度、好ましくは0℃～室温で、30分～24時間撹拌することにより行われる。
工程１１－２；一般式（XXX）で表される化合物と一般式（XXVI）で表される化合物を反応させることにより、一般式（V－２－１２）で表されるピロール化合物を製造することができる。反応は塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド等）存在下、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）中で行われる。反応は0℃～溶媒還流温度、好ましくは溶媒還流温度で、1～24時間撹拌することにより行われる。
　一般式（V－２－１３）で表される化合物の製造方法を反応工程式１２に示す。
反応工程式１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Eは、イミノ基（ＮＨ）、酸素原子、又は硫黄原子を意味し、R15は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、又はNR16R17を意味する。R16及びR17は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は置換されていてもよいアラルキル基を意味する。）
工程１２－１；化合物（XXXI）を適当な溶媒（例えば、塩素系溶媒、トルエン、テトラヒドロフラン等）中、ハロゲン化試薬（例えば、塩化チオニル、二塩化オキサリル、臭化チオニル等）を反応させることにより酸ハロゲン化物を製造することができる。この酸ハロゲン化物は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）存在下、一般式（XXXII）で表される化合物と反応を行ってアミド体を得た後、加熱することにより、一般式（XXXIII）で表される化合物を製造することができる。酸ハロゲン化物を製造する反応は0℃～室温で、1～6時間撹拌することにより行われる。アミド体を経由する一般式（XXXIII）を得る反応は、－20℃～溶媒還流温度、好ましくは0℃～60℃で、1～24時間撹拌することにより行われる。
工程１２－２；反応工程７－１と同様にして、一般式（XXXIII）で表される化合物をホルミル化することにより、一般式（V－２－１３）で表される化合物を製造することができる。
　一般式（V－２－１４）及び一般式（V－２－１５）で表される化合物の製造方法を反応工程式１３に示す。
反応工程式１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、R18は、水素原子又は置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基を意味する。他の記号は前記と同義である。）
工程１３－１；フリーデル・クラフツ反応を用いて、一般式（XXXIV）で表される化合物と一般式（XXXV）で表される化合物を適当な溶媒（塩素系溶媒、ベンゼン系溶媒）中、触媒（塩化アルミニウム、金属ハロゲン化物等）存在下に反応させることにより、一般式（XXXVI）で表される化合物を製造することができる。反応は－78℃～溶媒還流温度、好ましくは0℃～60℃で、1～24時間撹拌することにより行われる。
工程１３－２；反応工程６と同様にして、一般式（XXXVI）で表されるジケトン化合物と酢酸アンモニウムを反応させることにより、一般式（XXXVII）で表される化合物を製造することができる。
工程１３－３；反応工程７－１と同様にして、一般式（XXXVII）で表される化合物をホルミル化することにより、一般式（V－２－１４）で表される化合物を製造することができる。
工程１３－４；反応工程７－２に記載の方法と同様にして、一般式（V－２－１４）で表される化合物と一般式（XXI）で表される種々のハロゲン化物を反応させることにより、一般式（V－２－１５）で表される化合物を製造することができる。
　一般式（V－２－１６）及び一般式（V－２－１７）で表される化合物の製造方法を反応工程式１４に示す。
反応工程式１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、すべての記号は前記と同義である。）
工程１４－１；一般式（XXXVIII）で表される化合物を適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、金属マグネシウムと反応させてグリニャール試薬を調製した後、一般式（XXXIX）で表される化合物との反応を行い、一般式（XXXX）で表される化合物を製造することができる。反応は－78℃～室温で、1～24時間撹拌することにより行われる。
工程１４－２；反応工程６と同様にして、一般式（XXXX）で表される化合物のアセタール保護基を塩酸等で脱保護をしてホルミル基とした後、酢酸アンモニウムと反応を行い、一般式（XXXXI）で表される化合物を製造することができる。
工程１４－３；反応工程７－１と同様にして、一般式（XXXXI）で表される化合物をホルミル化することにより、一般式（V－２－１６）で表される化合物を製造することができる。
工程１４－４；反応工程７－２に記載の方法と同様にして、一般式（V－２－１６）で表される化合物と一般式（XXI）で表される種々のハロゲン化物を反応させることにより、一般式（V－２－１７）で表される化合物を製造することができる。
　上述のように製造することができる本発明化合物は、ＧＩＰの機能を阻害するＧＩＰ受容体結合阻害作用を有することから、肥満、インスリン抵抗性、又は肝臓への脂質蓄積の予防又は改善剤としての医薬組成物とすることができる。ＧＩＰの受容体結合阻害剤が、肥満、又はインスリン抵抗性の予防又は改善剤として使用できることについては、前述の特許文献１及び非特許文献２に実験事実でもって示されている。また、非特許文献１には、高脂肪食が負荷されたＧＩＰ受容体遺伝子欠損マウスでは、同じく高脂肪食が負荷された野生型マウスにおいて認められる肝臓への脂質蓄積が抑制されることが報告されている。この事実は、ＧＩＰ受容体結合阻害剤やＧＩＰ産生抑制剤が、肝臓への脂質蓄積の予防又は改善剤として使用できることを示している。肝臓への脂質蓄積は、脂肪肝から肝炎、更には肝硬変への進行と関わっているため、前記事実は、ＧＩＰ受容体結合阻害剤やＧＩＰ産生抑制剤が、アルコール性肝障害や非アルコール性脂肪性肝炎等の予防又は改善剤としても有望であることを示唆している。
　本発明のメチリデンヒドラジド化合物の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態が目的に応じて選択できる。例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、リン酸カリウム等の賦形剤がそれにあたる。更に、所望により、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等、通例製剤分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。
　本発明製剤中に含有されるべき一般式（II）及び一般式（III）で表される有効成分化合物の量は、特に限定されず、広範囲より適宜選択される。有効成分化合物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、通常、本発明化合物の量が一日、体重1kg当り約0.01～500mg程度と考えられる。また、該製剤は一日に１～４回に分けて投与することができる。しかしながら、投与量、回数は、治療すべき症状の程度、投与される化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する状況に鑑みて決定され、それ故、上記の投与量範囲及び回数は本発明の範囲を限定するものではない。
　以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。核磁気共鳴スペクトルは270MHz若しくは400MHzで測定した。ケミカルシフトは内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ppm）で表した。分裂パターンは、s（シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、broad（ブロード）、broad s（ブロードシングレット）、broad d（ブロードダブレット）等と表した。
参考例１
3－シアノ－4－メトキシ－N’－｛〔2－（4－メトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド
　参考例１８で製造した3－シアノ－4－メトキシベンゾヒドラジド（52mg）と参考例６０で製造した2－（4－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルバルデヒド（58mg）のメタノール（1.5mL）懸濁液に酢酸（50μL）を滴下して室温で16時間撹拌した。反応液を氷冷浴で冷却して、析出した固形物を濾取後、冷メタノールで洗浄して表題化合物（88mg）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 3.84 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.07 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.61 (broad, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 8.08 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.25 (d, 1H, J=9.2Hz), 8.32 (s, 1H), 8.50 (broad, 1H), 8.68 (d, 1H, J=4.8Hz), 12.15 (s, 1H).
ESI-MS; 387 [M+H]+, 385 [M-H]-.
　参考例１と同様の方法にて製造した化合物の構造及び機器分析データを化２７、化２８、表１、表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
参考例１４
3－シアノ－N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－4－メトキシベンゾヒドラジド
　参考例１８で製造した3－シアノ－4－メトキシベンゾヒドラジドと参考例１０３で製造した2,5－ジメチル－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－カルバルデヒドを原料として使用し、参考例１と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 2.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.48 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.72 (d, 2H, J=8.1Hz), 8.18 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.8Hz), 8.25 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.35 (s, 1H) 11.58 (s, 1H).
ESI-MS; 451 [M+H]+, 449 [M-H]-.
　参考例１４と同様の方法にて製造した化合物の構造及び機器分析データを化２９、表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
参考例１８
3－シアノ－4－メトキシベンゾヒドラジド
　3－シアノ－4－メトキシ安息香酸メチル（5.0g）を2－メトキシエタノール（105mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（26.1g）を加えて、100℃で1.5時間撹拌した。反応液を減圧乾固して、得られた固形物を冷メタノールで洗浄して表題化合物（4.2g）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 3.97 (s, 3H), 4.50 (broad, 2H), 7.33 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.1-8.15 (m, 2H), 9.81 (broad s, 1H).
ESI-MS; 190 [M-H]-.
参考例１９
5－（4－メトキシフェニル）ピリジン－3－カルバルデヒド
　5－ブロモピリジン－3－カルバルデヒド（259mg）を1,2－ジメトキシエタン（5mL）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（57mg）を加えて、室温で15分間撹拌した。反応混合物に4－メトキシフェニルボロン酸（211mg）のメタノール（2.5mL）溶液を加えて、室温で15分間撹拌した。2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（2.8mL）を反応混合物に加えて、80℃で17時間撹拌した。不溶物を濾別した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を2Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/n－ヘキサン＝1/2）にて精製して表題化合物（166mg）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 3.83 (s, 3H), 7.10 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.78 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.46 (t, 1H, J=2.2Hz), 9.00 (d, 1H, J=2.2Hz), 9.15 (d, 1H, J=2.2Hz), 10.18 (s, 1H).
ESI-MS; 214 [M+H]+, 212 [M-H]-.
参考例２０
6－（4－ジメチルアミノフェニル）ピリジン－3－カルバルデヒド
　6－クロロピリジン－3－カルバルデヒド（248mg）と4－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（239mg）を1,2－ジメトキシエタン（19mL）に溶解し、〔1,1’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン付加体（92mg）、炭酸カリウム（1g）を加えて80℃で18時間撹拌した。不溶物を濾別した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を2Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/n－ヘキサン＝1/2）にて精製して表題化合物（44mg）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 3.01 (s, 3H), 6.82 (d, 2H, J=9.0Hz), 8.01 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.08 (d, 2H, J=9.0Hz), 8.16 (dd, 1H, J=2.2Hz, J=8.4Hz), 9.02 (d, 1H, J=2.2Hz), 10.04 (s, 1H).
　参考例２０と同様の方法にて製造した化合物の構造及び機器分析データを表４、表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
参考例４０
（2－フェニルキノリン－4－イル）メタノール
　メチル　2－フェニルキノリン－4－カルボキシレート（263mg）をメタノール（3mL）に懸濁した。0℃で水素化ホウ素ナトリウム（189mg）を加えて、室温で15時間撹拌した。反応混合物を氷冷して水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 5.10 (d, 2H, J=5.3Hz), 5.58 (t, 1H, J=5.3Hz), 7.45-7.65 (m, 4H), 7.77 (t, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=8.1Hz).
ESI-MS; 236 [M+H]+, 234 [M-H]-.
参考例４１
〔2－（4－メトキシフェニル）キノリン－4－イル〕メタノール
　参考例３５で製造したメチル　2－（4－メトキシフェニル）キノリン－4－カルボキシレートを原料として使用し、参考例４０と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 3.84 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.94 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.45 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.97 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.14 (d, 1H, J=8.4Hz).
ESI-MS; 266 [M+H]+, 264 [M+H]-.
参考例４２
〔2－（4－ジメチルアミノフェニル）キノリン－4－イル〕メタノール
　参考例３６で製造したエチル　2－（4－ジメチルアミノフェニル）キノリン－4－カルボキシレートを原料として使用し、参考例４０と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 3.02 (s, 6H), 5.04 (d, 2H, J=5.1Hz), 5.51 (t, 1H, J=5.1Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.49 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.8Hz).
ESI-MS; 279 [M+H]+, 277 [M+H]-.
参考例４３
〔2－（4－メトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メタノール
　水素化リチウムアルミニウム（191mg）をテトラヒドロフラン（6.5mL）に懸濁し、0℃に冷却して、参考例２１で製造したエチル　2－（4－メトキシフェニル）イソニコチネート（215mg）のテトラヒドロフラン（6.5mL）溶液を滴下して、室温で6時間撹拌した。0℃で反応混合物に氷を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/n－ヘキサン＝1/1）にて精製して表題化合物（148mg）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 3.82 (s, 3H), 4.59 (d, 2H, J=5.5Hz), 5.38 (t, 1H, J=5.5Hz), 7.03 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.21 (d, 1H, J=4.9Hz), 7.78 (s, 1H), 8.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.53 (d, 1H, J=4.9Hz).
ESI-MS; 216 [M+H]+, 214 [M-H]-.
　参考例４３と同様の方法にて製造した化合物の構造及び機器分析データを表６、表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
参考例６０
2－（4－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルバルデヒド
　－78℃に冷却した二塩化オキサリル（84μL）の塩化メチレン（1.1mL）溶液にジメチルスルホキシド（146μL）の塩化メチレン（0.35mL）溶液を滴下して、－78℃で30分間撹拌した。参考例４３で製造した〔2－（4－メトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メタノール（148mg）の塩化メチレン（0.9mL）溶液を－78℃に冷却した反応混合物に加えて、そのままの温度で30分間撹拌した後に、トリエチルアミン（479μL）を加えて室温で5時間撹拌した。水を加えて10分間撹拌した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/n－ヘキサン＝1/2）にて精製して表題化合物（114mg）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.67 (d, 1H, J=4.8Hz), 8.13 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.35 (s, 1H), 8.89 (d, 1H, J=4.8Hz), 10.14 (s, 1H).
ESI-MS; 214 [M+H]+, 212 [M-H]-.
　参考例６０と同様の方法にて製造した化合物の構造及び機器分析データを表８、表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
参考例８０
2－（4－エトキシフェニル）ピリジン－4－カルバルデヒド
　参考例５２で製造した〔2－（4－エトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メタノール（188mg）をジメチルスルホキシド（1.6mL）に溶解し、トリエチルアミン（343μL）を加えた。水浴下、反応混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体（392mg）を3回に分けて加えて、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル/n－ヘキサン＝1/4）にて精製して表題化合物（68mg）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 1.36 (t, 3H), 4.11 (q, 2H), 7.06 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.66 (dd, 1H, J=1.1Hz, 4.7Hz), 8.10 (d, 2H, J=9.2Hz), 8.30 (d, 1H, J=1.1Hz), 8.87 (d, 1H, J=4.7Hz), 10.14 (s, 1H).
ESI-MS; 228 [M+H]+.
参考例８１
2－（4－アセチルフェニル）ピリジン－4－カルバルデヒド
　参考例５４で製造した1－〔4－（4－ヒドロキシメチルピリジン－2－イル）フェニル〕エタノールを原料として使用し、参考例８０と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 2.65 (s, 3H), 7.83 (dd, 1H, J=1.5Hz, 4.8Hz), 8.11 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.32 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.51 (s, 1H), 9.00 (d, 1H, J=4.8Hz), 10.18 (s, 1H).
ESI-MS; 226 [M+H]+, 224 [M-H]-.
参考例８２
〔5－（4－ジメチルアミノフェニル）ピリジン－3－イル〕メタノール
　5－ブロモピリジン－3－カルバルデヒド（259mg）を1,2－ジメトキシエタン（5mL）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（57mg）を加えて、室温で15分間撹拌した。反応混合物に4－（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（229mg）のメタノール（2.5mL）溶液を加えて、室温で15分間撹拌した。2Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（2.8mL）を反応混合物に加えて、80℃で17時間撹拌した。不溶物を濾別した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を2Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝20/1）にて精製して表題化合物（135mg）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 2.95 (s, 6H), 4.57 (d, 2H, J=5.5Hz), 5.26 (t, 1H, J=5.5Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.55 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.87 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.68 (d, 1H, J=2.2Hz).
ESI-MS; 229 [M+H]+.
参考例８３
4－（4－ヒドロキシメチル－6－メチルピリジン－2－イル）フェノール
　参考例４５で製造した〔2－（4－メトキシフェニル）－6－メチルピリジン－4－イル〕メタノール（280mg）を塩化メチレン（3mL）に溶解し、0℃で1M三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（7.3mL）を加えて、室温で5時間撹拌した。0℃で水を加えて、クロロホルムで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝20/1）にて精製して表題化合物（38mg）を得た。
参考例８４
1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－カルバルデヒド
　p－トルエンスルホンアミド（171mg）と2,5－ジメトキシテトラヒドロフラン－3－カルバルデヒド（160mg）を酢酸（2mL）に懸濁し、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n－ヘキサン＝1/3）にて精製して表題化合物（112mg）を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 2.44 (s, 3H), 6.70 (dd, 1H, J=1.5Hz, 2.9Hz), 7.17 (ddd, 1H, J=0.73Hz, 1.5Hz, 3.3Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.76 (dd, 1H, J=0.73Hz, 2.9Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.1Hz), 9.81 (s, 1H).
参考例８５
1－（4－トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－カルバルデヒド
　4－トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドと2,5－ジメトキシテトラヒドロフラン－3－カルバルデヒドを原料として使用し、参考例８４と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 6.76 (dd, 1H, J=1.5Hz, 3.7Hz), 7.21 (dt, 1H, J=1.1Hz, 3.3Hz), 7.79 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.1Hz), 8.08 (d, 2H, J=8.1Hz), 9.83 (s, 1H).
参考例８６
1－（1－メチル－1－フェニルエチル）－1H－ピロール－3－カルバルデヒド
　1－メチル－1－フェニルエチルアミンと2,5－ジメトキシテトラヒドロフラン－3－カルバルデヒドを原料として使用し、参考例８４と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 1.92 (s, 6H), 6.66 (dd, 1H, J=1.5Hz, 2.9Hz), 6.74 (t, 1H, J=2.9Hz), 7.07 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.45 (t, 1H, J=1.5Hz), 9.76 (s, 1H).
参考例８７
1－シクロヘキシルメチル－1H－ピロール－3－カルバルデヒド
　シクロヘキシルメチルアミンと2,5－ジメトキシテトラヒドロフラン－3－カルバルデヒドを原料として使用し、参考例８４と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 0.95 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.70 (m, 6H), 3.72 (d, 2H, J=7.0Hz), 6.62 (m, 2H), 7.23 (t, 1H, J=1.8Hz), 9.73 (s, 1H).
参考例８８
2,5－ジメチル－1H－ピロール－3－カルバルデヒド
　N,N－ジメチルホルムアミド（10mL）に0℃で塩化ホスホリル（18.4g）をゆっくり滴下した。室温で15分間撹拌した後、0℃で2,5－ジメチルピロール（9.5g）のN,N－ジメチルホルムアミド（40mL）溶液を一度に加えた。室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮し、残渣に氷水を注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルから再結晶を行い表題化合物（8.4g）を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 2.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.21 (d, 1H, J=1.5Hz), 8.22 (broad s, 1H), 9.80 (s, 1H).
　参考例８８と同様の方法にて製造した化合物の構造及び機器分析データを表１０、表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
参考例１０３
2,5－ジメチル－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－カルバルデヒド
　参考例８８で製造した2,5－ジメチル－1H－ピロール－3－カルバルデヒド（9.2g）をN,N－ジメチルホルムアミド（100mL）に溶解し、0℃で60％水素化ナトリウム（3.3g）を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で、p－トルエンスルホニルクロライド（15.6g）のN,N－ジメチルホルムアミド（50mL）溶液を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n－ヘキサン＝1/4）にて精製して表題化合物（3.9g）を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 2.42 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.1Hz), 9.91 (s, 1H).
　参考例１０３と同様の方法にて製造した化合物の構造及び機器分析データを表１２、表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
参考例１１７
2,5－ジメチル－1－フェニル－1H－ピロール
　ヘキサン－2,5－ジオン（342mg）とアニリン（344μL）をエタノール（5mL）に溶解し、酢酸（50μL）を加えて、加熱還流下16時間撹拌した。室温まで放冷した後、水、2N塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、表題化合物（465mg）を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 2.03 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (m, 2H).
　参考例１１７と同様の方法にて製造した化合物の構造及び機器分析データを表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
参考例１２９
4－ホルミル－1H－ピロール－2－カルボン酸
　参考例８９で製造したエチル　4－ホルミル－1H－ピロール－2－カルボキシレート（1g）をエタノール（10mL）に溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液（1.2mL）を加えて、60℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、2N塩酸水溶液を加えて酸性として、析出した固形物を濾取後、水で洗浄して表題化合物（743mg）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 7.07 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.75 (dd, 1H, J=1.8Hz, 2.8Hz), 9.75 (s, 1H), 12.48 (broad s, 1H), 12.76 (broad s, 1H).
参考例１３０
4－ホルミル－1－メチル－1H－ピロール－2－カルボン酸
　J. Org. Chem., Vol.55(15), 4735-4740 (1990)に記載の方法に従って製造したエチル　4－ホルミル－1－メチル－1H－ピロール－2－カルボキシレートを原料として使用し、参考例１２９と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 3.90 (s, 3H), 7.15 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.82 (d, 1H, J=1.8Hz), 9.68 (s, 1H).
参考例１３１
4－ホルミル－N－（4－メチルベンジル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
　参考例１２９で製造した4－ホルミル－1H－ピロール－2－カルボン酸（139mg）をテトラヒドロフラン（5mL）に溶解し、N,N－ジメチルホルムアミド（50μL）を加えた。0℃で二塩化オキサリル（171μL）を滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、4－ホルミル－1H－ピロール－2－カルボニルクロライドを得た。4－メチルベンジルアミン（151μL）、トリエチルアミン（167μL）をテトラヒドロフラン（3mL）に溶解し、0℃に冷却して、上記で得られた4－ホルミル－1H－ピロール－2－カルボニルクロライドのテトラヒドロフラン（1mL）溶液を滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した固形物を濾取後、1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して表題化合物（135mg）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 2.27 (s, 3H), 4.39 (d, 2H, J=6.2Hz), 7.12 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.18 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.23 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.68 (d, 1H, J=1.5Hz), 8.77 (t, 1H, J=6.2Hz), 9.72 (s, 1H), 12.25 (broad s, 1H).
参考例１３２
4－ホルミル－N－（4－メトキシフェニル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
　4－ホルミル－1H－ピロール－2－カルボニルクロライドと4－メトキシフェニルアミンを原料として使用し、参考例１３１と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 3.74 (s, 3H), 6.92 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.46 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.75 (d, 1H, J=1.5Hz), 9.77 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.38 (broad s, 1H).
参考例１３３
N－シクロヘキシル－4－ホルミル－1H－ピロール－2－カルボキサミド
　4－ホルミル－1H－ピロール－2－カルボニルクロライドとシクロヘキシルアミンを原料として使用し、参考例１３１と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 1.26 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 5.92 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.00 (dd, 1H, J=1.5Hz, 2.2Hz), 7.52 (dd, 1H, J=1.1Hz, 2.9Hz), 9.83 (s, 1H), 10.37 (broad s, 1H).
参考例１３４
5－（4－メチルピペラジン－1－カルボニル）－1H－ピロール－3－カルバルデヒド
　参考例１２９で製造した4－ホルミル－1H－ピロール－2－カルボン酸（278mg）、トリエチルアミン（303mg）、1－エチル－3－（3－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（573mg）の塩化メチレン（5mL）溶液に1－メチルピペラジン（220mg）を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/メタノール＝15/1）にて精製して表題化合物（270mg）を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 2.34 (s, 3H), 2.48 (t, 4H, J=5.1Hz), 3.87 (broad s, 4H), 6.95 (dd, 1H, J=1.5Hz, 2.6Hz), 7.51 (dd, 1H, J=1.1Hz, 3.3Hz), 9.84 (s, 1H), 10.44 (broad s, 1H).
参考例１３５
4－ホルミル－1－メチル－N－（4－メチルベンジル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
　参考例１３０で製造した4－ホルミル－1－メチル－1H－ピロール－2－カルボン酸と4－メチルベンジルアミンを原料として使用し、参考例１３４と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 2.35 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.52 (d, 2H, J=5.9Hz), 6.23 (broad s, 1H), 6.96 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.33 (d, 1H, J=1.8Hz), 9.72 (s, 1H).
参考例１３６
4－ホルミル－1－メチル－N－（2－ピペリジン－1－イルエチル）－1H－ピロール－2－カルボキサミド
　参考例１３０で製造した4－ホルミル－1－メチル－1H－ピロール－2－カルボン酸と2－ピペリジン－1－イルエチルアミンを原料として使用し、参考例１３４と同様の操作で表題化合物を得た。
ESI-MS; 264 [M+H]+, 262 [M-H]-.
参考例１３７
エチル　2－ホルミル－3－オキソプロピオネート
　60％水素化ナトリウム（2g）をジイソプロピルエーテル（20mL）に懸濁し、ギ酸エチル（10.1mL）を加えた。水冷下、3,3－ジエトキシプロピオン酸エチル（4.76g）のジイソプロピルエーテル（10mL）溶液を30分かけて滴下した。室温で16時間撹拌した後、氷冷下、2N塩酸水溶液（37.5mL）を加えて室温で30分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去して表題化合物（3.4g）を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 1.33 (t, 3H, J=7.7Hz), 3.82 (s, 1H), 4.29 (q, 2H, J=7.7Hz), 9.14 (s, 2H).
参考例１３８
エチル　4－ホルミル－3－ヒドロキシ－1－フェニル－1H－ピロール－2－カルボキシレート
　60％水素化ナトリウム（90mg）をエタノール（5mL）に懸濁し、5分間撹拌した後、参考例１３７で製造したエチル　2－ホルミル－3－オキソプロピオネート（144mg）とN－フェニルグリシンエチルエステル（215mg）を加えて、加熱還流下16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n－ヘキサン＝1/1）にて精製して表題化合物（26mg）を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 1.06 (t, 3H, J=7.3Hz), 4.16 (q, 2H, J=7.3Hz), 7.30 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 8.95 (s, 1H), 9.94 (s, 1H, J=0.73Hz, 8.1Hz).
参考例１３９
2－（1H－ピロール－2－イル）ベンゾチアゾール
　1H－ピロール－2－カルボン酸（333mg）をテトラヒドロフラン（4mL）に溶解し、N,N－ジメチルホルムアミド（50μL）を加えた。0℃で二塩化オキサリル（512mg）を滴下して、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に2－アミノチオフェノール（350μL）、トリエチルアミン（500μL）のテトラヒドロフラン（7mL）溶液を滴下して、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n－ヘキサン＝1/5）にて精製して表題化合物（310mg）を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 6.33 (dd, 1H, J=2.6Hz, 6.2Hz), 6.85 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H, J=2.2Hz, 3.7Hz), 7.32 (dt, 1H, J=0.73Hz, 8.1Hz), 7.44 (dt, 1H, J=0.73Hz, 8.1Hz), 7.83 (dd, 1H, J=0.73Hz, 8.1Hz), 7.89 (d, 1H, J=8.1Hz), 9.70 (broad s, 1H).
参考例１４０
1－（4－メトキシフェニル）ペンタン－1,4－ジオン
　塩化アルミニウム（1.9g）を二塩化エチレン（5mL）に懸濁し、0℃で5－メチル－3H－フラン－2－オン（0.63mL）、アニソール（0.5mL）を加えて、室温で1時間撹拌した。0℃で水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を2Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n－ヘキサン＝1/6）にて精製して表題化合物（144mg）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 2.15 (s, 3H), 2.77 (t, 2H, J=6.2Hz), 3.16 (t, 2H, J=6.2Hz), 3.84 (s, 3H), 7.04 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.95 (d, 2H, J=9.2Hz).
ESI-MS; 207 [M+H]+.
参考例１４１
3－〔1,3〕ジオキサン－2－イル－1－フェニルプロパン－1－オン
　マグネシウム（243mg）、ヨウ素（20mg）をテトラヒドロフラン（4mL）に懸濁し、0℃で2－（2－ブロモエチル）－〔1,3〕ジオキサン（1.95g）のテトラヒドロフラン（4mL）溶液を滴下して、室温で1時間撹拌してグリニャール試薬を調製した。塩化ベンゾイル（1.4g）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液を－78℃に冷却して、調製したグリニャール試薬を滴下後、室温で1時間撹拌した。10％塩化アンモニウム水溶液を加えて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n－ヘキサン＝1/7）にて精製して表題化合物（0.7g）を得た。
1H-NMR (δ) CDCl3; 1.34 (d, 1H, J=13.6Hz), 2.0-2.1 (m, 3H), 3.12 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.77 (t, 2H, J=10.7Hz), 4.10 (dd, 2H, J=5.1Hz, 10.7Hz), 4.68 (t, 2H, J=5.1Hz), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 2H).
ESI-MS; 221 [M+H]+.
参考例１４２
3－〔1,3〕ジオキサン－2－イル－1－（4－メトキシフェニル）プロパン－1－オン
　4－メトキシ塩化ベンゾイルと2－（2－ブロモエチル）－〔1,3〕ジオキサンを原料として使用し、参考例１４１と同様の操作で表題化合物を得た。
ESI-MS; 251 [M+H]+.
参考例１４３
4－オキソ－4－フェニルブチルアルデヒド
　参考例１４１で製造した3－〔1,3〕ジオキサン－2－イル－1－フェニルプロパン－1－オン（526mg）に1,4－ジオキサン（12mL）、2N塩酸水溶液（12mL）を加えて、室温で17時間、50℃で23時間、さらに80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和して、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した後、濾液を減圧留去して表題化合物を得た。
参考例１４４
4－（4－メトキシフェニル）－4－オキソブチルアルデヒド
　参考例１４２で製造した3－〔1,3〕ジオキサン－2－イル－1－（4－メトキシフェニル）プロパン－1－オンを原料として使用し、参考例１４３と同様の操作で表題化合物を得た。
実施例１
3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－メトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド（化合物１）
　3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド（49mg）と参考例６０で製造した2－（4－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルバルデヒド（56mg）をメタノール（1.5mL）に懸濁し、酢酸（50μL）を滴下して、室温で16時間撹拌した。反応液を氷浴で冷却して、析出した固形物を濾取後、冷メタノールで洗浄して表題化合物（81mg）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 3.84 (s, 3H), 7.05-7.1 (m, 3H), 7.59 (broad, 1H), 7.79 (dd, 1H, J=2.4Hz, 8.4Hz), 7.99 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.05-8.1 (m, 3H), 8.48 (broad, 1H), 8.68 (d, 1H, 5.1Hz), 10.94 (broad s, 1H), 12.01 (broad s, 1H).
ESI-MS; 382 [M+H]+, 380 [M-H]-.
　実施例１と同様の方法にて製造した化合物の構造及び機器分析データを化３０、化３１、表１５～表１６、表１７～表１８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
実施例２７
3－シアノ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔2－（4－メトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド（化合物２）
　参考例１で製造した3－シアノ－4－メトキシ－N’－｛〔2－（4－メトキシフェニル）ピリジン－4－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド（88mg）をN,N－ジメチルホルムアミド（4mL）に溶解し、塩化リチウム（48mg）を加えて、加熱還流下17時間撹拌した。室温まで放冷した後、水を加えて減圧下濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝10/1）にて精製して表題化合物（14mg）を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.15 (d, 1H), J=(8.8Hz), 7.65 (broad, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.07 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.25 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.49 (broad, 1H), 8.69 (d, 1H, J=5.1Hz), 11.87 (broad, 1H), 12.13 (broad, 1H).
ESI-MS; 373 [M+H]+, 371 [M-H]-.
　実施例２７と同様の方法にて製造した化合物の構造及び機器分析データを化３２、化３３、表１９、表２０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
実施例４０
3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－｛〔1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝ベンゾヒドラジド（化合物４１）
　3－クロロ－4－ヒドロキシベンゾヒドラジドと参考例８４で製造した1－（トルエン－4－スルホニル）－1H－ピロール－3－カルバルデヒドを原料として使用し、実施例１と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 2.39 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.38 (t, 1H, J=2.9Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.72 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.8Hz), 7.77 (s, 1H), 7.89 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 11.54 (s, 1H).
ESI-MS; 418 [M+H]+, 416 [M-H]-.
　実施例４０と同様の方法にて製造した化合物の構造及び機器分析データを化３４、化３５、表２１～表２５、表２６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
実施例９５
3－シアノ－N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－4－ヒドロキシベンゾヒドラジド（化合物４４）
　参考例１４で製造した3－シアノ－N’－｛〔2,5－ジメチル－1－（4－メチルベンゼンスルホニル）－1H－ピロール－3－イル〕メチリデン｝－4－メトキシベンゾヒドラジドを原料として使用し、実施例４０と同様の操作で表題化合物を得た。
1H-NMR (δ) DMSO-d6; 2.37 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.00 (dd, 1H, J=2.2Hz, 8.8Hz), 8.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H) 11.5 (s, 1H).
ESI-MS; 437 [M+H]+, 435 [M-H]-.
　実施例９５と同様の方法にて製造した化合物の構造及び機器分析データを化３６、表２７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
〔薬理試験例〕
　ＧＩＰ受容体結合阻害剤の評価系としては、ヒトＧＩＰ受容体発現細胞から調製した膜画分と125IでラベルしたヒトＧＩＰの結合に対する阻害を指標とした以下の方法を用いた。
久保田らの方法（Diabetes 45巻 1701頁-1705頁, 1996年）に従って作製されたヒトＧＩＰ受容体発現CHO-k1細胞から、密度勾配遠心法（J. Biol. Chem. 269巻 9号 6275頁-6278頁, 1994年）により細胞膜画分を調製した。具体的には、遠心により回収したヒトＧＩＰ受容体発現CHO-k1細胞に細胞破砕用緩衝液（10mM Tris-HCl, pH7.5, 30mM NaCl, 1mM Dithiothreitol, Protease Inhibitor Cocktail （SIGMA, P8340））を添加し、ホモジナイザーで30秒間破砕した。細胞破砕液を41％（W/V）スクロース溶液上に重層し、９５，０００ｇで75分間遠心した。遠心後、中間に位置する白色層を回収し、緩衝液（10mM Tris-HCl, pH7.5, 30mM NaCl）を添加して、４０，０００ｇで45分間遠心した。沈査に緩衝液（1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 50mM HEPES, pH7.4）を加えて均一に分散させ、シンチプレート（PerkinElmer, 1450-501）の各ウェルにタンパク質量で2μgずつ分注し、１，０００ｇで10分間遠心した後、4℃で一晩静置して膜タンパク質を付着させた。その後各ウェルに0.1％カゼインを含む緩衝液（1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 50mM HEPES, pH7.4）250μLを添加し、30分間ブロッキングを行った後、緩衝液を吸引除去し、結合阻害試験に使用した。結合阻害試験においては、各ウェルに125IでラベルしたヒトＧＩＰ（GE Healthcare, IM303）740Bqと目的の濃度に調製した被験化合物を含む緩衝液（0.1％カゼイン, 1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 50mM HEPES, pH7.4）100μLを添加し、室温で2時間インキュベートした後にMicroBeta（PerkinElmer, 1450）によりシンチレーションを測定した。被験化合物を添加しない場合の測定値を結合率100％、10-6Mのヒト非標識ＧＩＰを添加した場合の測定値を結合率0％とし、被験化合物を添加した場合の測定値から残存する結合率を算出した。阻害活性はそれらのＩＣ５０値（ＧＩＰの結合を５０％阻害するために必要な化合物の濃度）によって表した。結果を表２８に示す。尚、比較化合物として、国際公開第００／３９０８８号パンフレットに記載の方法に従って製造した3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－〔（ピリジン－2－イル）メチリデン〕ベンゾヒドラジド（比較化合物１）、3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－〔（ピリジン－3－イル）メチリデン〕ベンゾヒドラジド（比較化合物２）、3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－〔（ピリジン－4－イル）メチリデン〕ベンゾヒドラジド（比較化合物３）、3－クロロ－4－ヒドロキシ－N’－〔（キノリン－4－イル）メチリデン〕ベンゾヒドラジド（比較化合物４）を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　本試験結果から、本発明化合物は、０．００３～１．０μMのＩＣ５０値を示し、比較化合物１～４と比べて強力なＧＩＰ受容体結合阻害活性を持つことがわかった。
　本発明化合物は、強力なＧＩＰ受容体結合阻害活性を示し、肥満、インスリン抵抗性、又は肝臓への脂質蓄積の予防又は改善剤として使用することができる。

Claims (14)

  1. 　下記一般式（I）で表される化合物又はその医薬上許容される塩である化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Wは窒素原子又はCR1を、R1は、ハロゲン原子、シアノ基、又はニトロ基を意味し、Zは、下記一般式（V1）、下記一般式（V2）、又は下記一般式（Y1）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Aは置換されていてもよいアリール基を意味し、R2は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を意味し、R3は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数４～８のシクロアルキルメチル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルファニル基、置換されていてもよいフェニルスルファニル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいフェニルスルフィニル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアロイル基、又は置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意味し、R4、R5は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、COOR6、CONR7R8、又は置換されていてもよいアリール基を意味する。R6は、水素原子又は置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基を意味し、R7、R8は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は-(CH2)n-NR9R10を意味するか、或いはR7とR8と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５～６員の複素環を意味する。nは１～３の整数を意味し、R9、R10は、R9とR10と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５～６員の複素環を意味する。）で表される基を意味する。〕
  2. 　請求項１に記載の化合物であって、下記一般式（II）で表される化合物又はその医薬上許容される塩である化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、Wは前記一般式（I）の場合と同義であり、Vは前記一般式（V1）又は前記一般式（V2）で表される基を意味する。〕
  3. 　前記一般式（II）において、Vが下記一般式（V3）又は下記一般式（V4）で表される基である、請求項２に記載の化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、すべての記号は前記一般式（V1）及び前記一般式（V2）の場合と同義である。〕
  4. 　前記一般式（V3）又は前記一般式（V4）において、Aが置換されていてもよいフェニル基である、請求項３に記載の化合物。
  5. 　前記一般式（II）において、WがCR1であり、R1がハロゲン原子又はシアノ基である、請求項４に記載の化合物。
  6. 　前記一般式（II）において、Vが一般式（V3）であり、R2が水素原子、置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基である、請求項４に記載の化合物。
  7. 　請求項１に記載の化合物であって、下記一般式（III）で表される化合物又はその医薬上許容される塩である化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、Wは前記一般式（I）の場合と同義であり、Yは前記一般式（Y1）で表される基を意味する。〕
  8. 　前記一般式（III）において、Yが下記一般式（Y2）で表される基である、請求項７に記載の化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     〔式中、すべての記号は前記一般式（Y1）の場合と同義である。〕
  9. 　前記一般式（Y2）において、R4及びR5がともに水素原子又は置換されていてもよい炭素数１～３のアルキル基である、請求項８に記載の化合物。
  10. 　前記一般式（Y2）において、R3が置換されていてもよいフェニルスルホニル基である、請求項９に記載の化合物。
  11. 　前記一般式（Y2）において、R4及びR5がメチル基である、請求項９に記載の化合物。
  12. 　前記一般式（III）において、WがCR1であり、R1がハロゲン原子又はシアノ基である、請求項１０に記載の化合物。
  13. 　下記一般式（I）で表される化合物、又はその医薬上許容される塩である化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     〔式中、Wは窒素原子又はCR1を、R1は、ハロゲン原子、シアノ基、又はニトロ基を意味し、Zは、下記一般式（V1）、下記一般式（V2）、又は下記一般式（Y1）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Aは置換されていてもよいアリール基を意味し、R2は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を意味し、R3は、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数４～８のシクロアルキルメチル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルファニル基、置換されていてもよいフェニルスルファニル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいフェニルスルフィニル基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいフェニルスルホニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアロイル基、又は置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意味し、R4、R5は、それぞれ独立して水素原子、水酸基、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、COOR6、CONR7R8、又は置換されていてもよいアリール基を意味する。R6は、水素原子又は置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基を意味し、R7、R8は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３～７のシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は-(CH2)n-NR9R10を意味するか、或いはR7とR8と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５～６員の複素環を意味する。nは１～３の整数を意味し、R9、R10は、R9とR10と付け根の窒素原子と共に又は更に他の窒素原子若しくは酸素原子と共に形成する５～６員の複素環を意味する。）で表される基を意味する。〕
  14. 　肥満、インスリン抵抗性、又は肝臓への脂質蓄積の予防又は改善のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
PCT/JP2009/059943 2008-06-02 2009-06-01 新規化合物及びその医薬用途 WO2009148004A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008144258A JP2011184298A (ja) 2008-06-02 2008-06-02 新規化合物及びその医薬用途
JP2008-144258 2008-06-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009148004A1 true WO2009148004A1 (ja) 2009-12-10

Family

ID=41398082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/059943 WO2009148004A1 (ja) 2008-06-02 2009-06-01 新規化合物及びその医薬用途

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2011184298A (ja)
WO (1) WO2009148004A1 (ja)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012036193A1 (ja) * 2010-09-15 2012-03-22 アステラス製薬株式会社 P2x7受容体阻害物質を有効成分とする脂肪性肝疾患治療剤
WO2012035421A3 (en) * 2010-09-17 2012-09-07 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
US8536186B2 (en) 2008-08-04 2013-09-17 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8883785B2 (en) 2010-01-25 2014-11-11 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9428464B2 (en) 2011-08-30 2016-08-30 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9493449B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
US9981918B2 (en) 2011-08-30 2018-05-29 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN108358838A (zh) * 2018-04-26 2018-08-03 河南师范大学 具有生物活性的新型喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用
CN108467363A (zh) * 2018-04-26 2018-08-31 河南师范大学 具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用
US10258621B2 (en) 2014-07-17 2019-04-16 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
WO2019094319A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyrazine derivatives as alpha v integrin inhibitors
WO2021019051A1 (en) 2019-07-30 2021-02-04 Karl-Franzens-Universität Graz Inhibitors of human atgl
CN116496198A (zh) * 2023-06-26 2023-07-28 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 一种4-羟基-2'-(1-苄基-5-硝基吡咯甲叉)-苯甲酰肼衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014119684A1 (ja) * 2013-01-30 2014-08-07 三井化学アグロ株式会社 有害生物防除剤として使用される複素環化合物又はその塩

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002533439A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤または逆作用剤
WO2003097031A1 (fr) * 2002-05-22 2003-11-27 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Medicament contre l'obesite a base de methylidene hydrazide
US20060189825A1 (en) * 2005-01-21 2006-08-24 Barry Forman Ligands for estrogen related receptors and methods for synthesis of said ligands

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002533439A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤または逆作用剤
WO2003097031A1 (fr) * 2002-05-22 2003-11-27 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Medicament contre l'obesite a base de methylidene hydrazide
US20060189825A1 (en) * 2005-01-21 2006-08-24 Barry Forman Ligands for estrogen related receptors and methods for synthesis of said ligands

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EL-SADEK, M.M. ET AL.: "Synthesis and MAO activity of 3-substituted-5-(5'-aryl-1',3',4', -oxadiazol-2'-yl)-1,2-dimethyl-pyrroles", PAKISTAN JOURNAL OF SCIENTIFIC AND INDUSTRIAL RESEARCH, vol. 32, no. 10, 1989, pages 649 - 654 *
FUJIKAWA, F. ET AL.: "Chemotherapeutics for Mycobacterium tuberculosis. XIX. Synthesis and antibacterial activity on M. tuberculosis of 2-pyrrolecarboxaldehyde, 2,4-dihydroxy-5- ethyl benzaldehyde, and 2,4-dihydroxy-5- isoamylbenzaldehyde derivatives", YAKUGAKU ZASSHI, vol. 87, no. 12, 1967, pages 1493 - 1500 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8536186B2 (en) 2008-08-04 2013-09-17 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9145373B2 (en) 2008-08-04 2015-09-29 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8883785B2 (en) 2010-01-25 2014-11-11 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2012036193A1 (ja) * 2010-09-15 2012-03-22 アステラス製薬株式会社 P2x7受容体阻害物質を有効成分とする脂肪性肝疾患治療剤
US9611222B2 (en) 2010-09-17 2017-04-04 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
US9056832B2 (en) 2010-09-17 2015-06-16 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the users thereof
JP2013538227A (ja) * 2010-09-17 2013-10-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリジン化合物およびその使用
US20130303526A1 (en) * 2010-09-17 2013-11-14 Purdue Pharma L.P. Pyridine Compounds and the Uses Thereof
WO2012035421A3 (en) * 2010-09-17 2012-09-07 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
US9981918B2 (en) 2011-08-30 2018-05-29 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9428464B2 (en) 2011-08-30 2016-08-30 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US10005768B2 (en) 2013-03-15 2018-06-26 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
AU2014235063B2 (en) * 2013-03-15 2017-05-04 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
US9493449B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
US10258621B2 (en) 2014-07-17 2019-04-16 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
WO2019094319A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyrazine derivatives as alpha v integrin inhibitors
CN108358838A (zh) * 2018-04-26 2018-08-03 河南师范大学 具有生物活性的新型喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用
CN108467363A (zh) * 2018-04-26 2018-08-31 河南师范大学 具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用
CN108467363B (zh) * 2018-04-26 2021-01-05 河南师范大学 具有生物活性的苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用
CN108358838B (zh) * 2018-04-26 2021-05-18 河南师范大学 具有生物活性的新型喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用
WO2021019051A1 (en) 2019-07-30 2021-02-04 Karl-Franzens-Universität Graz Inhibitors of human atgl
CN116496198A (zh) * 2023-06-26 2023-07-28 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 一种4-羟基-2'-(1-苄基-5-硝基吡咯甲叉)-苯甲酰肼衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011184298A (ja) 2011-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2009148004A1 (ja) 新規化合物及びその医薬用途
AU2013341945B2 (en) GPR40 receptor agonist, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient
EP0733033B1 (en) Pharmaceutically active substituted aromatic compounds
US7361671B2 (en) Substituted heteroarylalkanoic acids
US6958339B2 (en) Pyrazole derivative
US5124336A (en) Azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists
US6559172B1 (en) Disubstituted imidazoles useful in the treatment of bacterial infections
US5128359A (en) Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation
JP5140854B2 (ja) Ｓ１ｐ３受容体拮抗剤
US6005109A (en) Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
KR20080058456A (ko) 비만, 정신 질환 및 신경 질환의 치료를 위한테트라히드로피롤로[3,2-ｃ]피리딘-4-온 유도체의 제조 및용도
JPH0788386B2 (ja) 新規複素環誘導体
JPH11503758A (ja) 血小板活性化因子拮抗物質としてのインドール−３−カルボニル及びインドール−３−スルホニル誘導体
JP2003511414A (ja) ＦａｂＩ阻害剤
KR20070096038A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 길항제로서 사용하기 위한 피롤리딘 및피페리딘 아세틸렌 유도체
JP2011251974A (ja) 新規ヘテロアリール誘導体
JP2011153144A (ja) 置換ピラゾール化合物
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
JP4601038B2 (ja) インドリルマレイミド類
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
JP2007513120A (ja) ピロール化合物
CN101970437A (zh) 环状氮杂吲哚-3-甲酰胺、其制备和其作为药物的用途
KR19990063589A (ko) 헤테로아릴-치환 아크릴로일구아니딘 유도체 및 이의 의약조성물
JP2010070514A (ja) ピラゾール誘導体及びその医薬用途
JP3204456B2 (ja) ２，７―置換オクタヒドロ―ピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09758271

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09758271

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP