CN108467363A - 具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用，属于具有生物活性的希夫碱衍生物的合成技术领域。具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物的结构式为：

Description

具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合 成方法和应用
技术领域
本发明属于具有生物活性的希夫碱衍生物的合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
癌症是全球范围内危害人类健康的重大疾病，美国癌症协会在全球癌症领域顶级杂志《CA：A Cancer Journal for Clinicians》杂志发布的最新数据显示，2017年美国将出现新发癌症病例1688780例，癌症死亡病例600920例，位居美国第二大死因。2016年1月25日，《CA：A Cancer Journal for Clinicians》也发表了我国国家癌症中心公布的2015年癌症统计数据[1]。该研究分析结果提示，2015年中国预计有429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例。肺癌是发病率最高的肿瘤，也是癌症死因之首。胃癌、食管癌和肝癌是紧随其后的我国发病率和死亡率较高的常见肿瘤。在中国，癌症已成为疾病死因之首，癌症已成为非常重要的公共健康问题。因此，加紧展开预防和治疗癌症的各种工作，如何有效治疗癌症已成为当前的热点研究领域。
喹啉衍生物广泛存在于天然产物中，它是一类非常重要的含氮杂环化合物。含有这类母核结构的生物碱，如罂栗碱和喜树碱，它们具有多种生物活性，比如抗病毒[2]，抗肿瘤[3]，抑制剂[4]和抗疟疾[5]等活性。由于喹啉衍生物重要的药理活性，受到了药物化学研究者的高度重视，已被广泛应用于药物研发领域[6-9]。
众所周知，希夫碱化合物是指含有碳氮双键的腙类化合物[10]如芳腙、酰腙[11]等化合物，也具有广泛的生物活性。因此本发明利用喹啉和希夫碱的广谱生物活性，以1-萘胺为先导分子，通过4-(2-芳基)苯并[h]喹啉甲醛与不同的芳肼盐酸盐或酰腙反应生成具有苯并[h]喹啉杂环的腙或酰腙的系列化合物，制备了42个未见报道的4-(2-芳基)苯并[h]喹啉芳腙类和芳酰腙类希夫碱衍生物。初步生物活性测试结果表明，这些化合物中的大部分化合物对细胞周期分裂蛋白25B(CDC 25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B具有显著的抑制活性。
参考文献：
[1]Wanqing Chen,Rongshou Zheng,Peter D.CA Cancer J Clins.,2015,66:115。
[2]Chen,Y.L；Chen,I.L；Lu,C.M.Bioorg.Med.Chem.2004,12,387。
[3]Nayyar,A；Malde,A；Coutinho,E.Bioorg.Med.Chem.2006,14,7302。
[4]Narender,P；Srinivas,U；Ravinder,M.Bioorg.Med.Chem.2006,14,4600。
[5]Baba,A；Kawamura,N；Makino,H.J.Med.Chem.1996,39,5176。
[6]Roberta,R.S；Jose,M.F.S；Bianca,C.C.Bioorg.Med.Chem.Lett.2015,25,2308。
[7]Li,K；Li,Y；Zhou,D.Bioorg.Med.Chem.2016,24,1889。
[8]Nagabhushana,N；Jurupula,R；Udayakumar,D.J.Fluorine.Chem.2016,183,59。
[9]Rita,C.C.C；Wagner,A.M；Tayara,P.S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,1881。
[10]Ravikumar,C.；Joe,I.H.；Jayakumar,V.S.Chem.Phys.Lett.2008,460,552。
[11]Y.；Tunal1,Y.；Karaca,H.；I.Eur.J.Med.Chem.2010,45,3293。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法，该新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物具有抗肿瘤活性及对蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制活性，初步活性数据表明大部分化合物对细胞周期分裂蛋白25B和蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B都表现出较为显著的抑制作用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物，其特征在于该新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物的结构式为：
其中6a：R1＝F，R2＝H；6b：R1＝F，R2＝OCH3；6c：R1＝F，R2＝CH3；6d：R1＝F，R2＝F；6e：R1＝F，R2＝Cl；6f：R1＝F，R2＝NO2；6g：R1＝F，R2＝CF3；6h：R1＝CF3，R2＝H；6i：R1＝CF3，R2＝NO2；6j：R1＝OCH3，R2＝H；6k：R1＝OCH3，R2＝OCH3；6l：R1＝OCH3，R2＝NO2；6m：R1＝OCH3，R2＝CH3；6n：R1＝OCH3，R2＝F；6o：R1＝OCH3，R2＝Cl；6p：R1＝OCH3，R2＝CF3；6q：R1＝H，R2＝OCH3；6r：R1＝H，R2＝H；6s：R1＝H，R2＝F；6t：R1＝H，R2＝Cl；6u：R1＝H，R2＝CH3；6v：R1＝H，R2＝NO2；6w：R1＝H，R2＝CF3；
7a：R1＝F，7b：R1＝F，7c：R1＝F，7d：R1＝F，R3＝o-OHPh-；7e：R1＝F，R3＝Ph；7f：R1＝CF3，7g：R1＝CF3，7h：R1＝CF3，R3＝Ph；7i：R1＝CF3，R3＝o-OHPh-；7j：R1＝CF3，7k：R1＝OCH3，7l：R1＝OCH3，7m：R1＝OCH3，7n：R1＝OCH3，R3＝o-OHPh-；7o：R1＝OCH3，R3＝Ph；7p：R1＝H，R3＝Ph；7q：R1＝H，7r：R1＝H，7s：R1＝H，
本发明所述的具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物的合成方法，其特征在于具体合成路线为：
本发明所述的具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物作为细胞周期分裂蛋白25B抑制剂在制备抗癌药物中的应用。
本发明所述的具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物作为选择性及高活性蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制剂在制备治疗糖尿病或/和肥胖症药物中的应用。
本发明合成过程简单且成本低廉，制得的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物具有抗肿瘤活性及对蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制活性，初步活性数据表明大部分化合物对细胞周期分裂蛋白25B和蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B都表现出较显著的抑制作用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
1.化合物的合成：
以如下化合物为例进一步说明：
1.1 2-(4-氟苯基)-4-苯并[h]喹啉甲酸甲酯1a的合成
在250mL圆底烧瓶中加入(14.3g,100mmol)1-萘胺和等当量的4-氟苯甲醛(100mmol)，再加入35mL无水乙醇搅拌下溶解，然后滴加(18mL,200mmol)丙酮酸甲酯，80℃下回流反应，每小时采用薄层色谱监测法(TLC)监测一次至反应结束。最后加入约100mL水淬灭反应，用(3×50mL)乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏得到1a的粗产物，然后采用柱色谱分离化合物(体积比：石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，得到产物1a，产率为40％。
1.2 2-(4-氟苯基)-4-苯并[h]喹啉甲醇2a的合成
在250mL圆底烧瓶中加入40mmol化合物1a和(5g,120mmol)硼氢化钠，再加入180mL无水乙醇溶解，85℃下回流反应，每采用薄层色谱监测法(TLC)监测至反应结束。将反应体系冷却至室温，加入约100mL水淬灭反应，有白色固体析出，抽滤并真空干燥得到产物2a，产率为90％。
1.3 2-(4-氟苯基)-4-苯并[h]喹啉甲醛3a的合成
在250mL圆底烧瓶中加入30mmol化合物2a和(12g,60mmol)氯铬酸吡啶盐，再加入100mL干燥的二氯甲烷将两者溶解，室温下搅拌反应，反应结束后抽滤除去盐，滤液减压蒸馏得到粗产物3a，然后采用柱色谱分离化合物(体积比：石油醚/乙酸乙酯＝25/1)，最终制得产物3a，产率为35％。
1.4(E)-2-(4-氟苯基)-4-((2-苯基亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉6a的合成
在25mL圆底烧瓶中加入0.15mmol 2-(4-氟苯基)-4-苯并[h]喹啉甲醛3a和等当量的苯肼盐酸盐，然后加入甲醇5mL，室温条件下反应，TLC跟踪监测。反应结束后，加水约10mL,沉淀析出，抽滤，用水、石油醚洗涤，真空干燥得目标化合物6a。
1.5(E)-N'-((2-(4-氟苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)苯甲酰肼7e的合成
在25mL圆底烧瓶中加入0.15mmol 2-(4-氟苯基)-4-苯并[h]喹啉甲醛3a和等当量的苯甲酰肼，加入无水乙醇5mL，80℃下回流反应，TLC跟踪监测。反应结束后，冷至室温，加水约10mL，沉淀析出，抽滤，用水、石油醚洗涤，真空干燥得目标化合物7e。
已获得的部分化合物结构：
部分化合物的数据表征：
(E)-2-(4-氟苯基)-4-((2-苯基亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉(6a):黄色固体，产率53％.m.p.297-299℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.38(d,J＝6.8Hz,1H),8.62(s,1H),8.57–8.42(m,4H),8.08–7.97(m,2H),7.79(d,J＝6.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.38–7.23(m,4H),6.89(t,J＝6.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.41,161.95,153.03,146.18,144.46,140.25,135.35,135.32,133.13,132.83,131.16,129.35,129.27,128.49,127.81,127.55,127.11,124.55,121.27,121.19,120.02,115.87,115.66,114.64,112.68.HRMS(ESI),m/z calcd.for C26H18FN3([M+H]+)392.1558,found:392.1553。
(E)-2-(4-氟苯基)-4-((2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉(6b):黄色固体，产率79％.m.p.223-225℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.54–8.46(m,3H),8.44(s,1H),8.01(dd,J＝18.7,8.0Hz,2H),7.85–7.72(m,2H),7.43(t,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),3.73(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.44,161.99,153.56,152.91,146.06,140.70,138.37,135.33,133.19,131.21,131.08,129.42,129.34,128.54,127.87,127.45,127.14,124.59,121.24,121.20,115.92,115.70,114.84,114.24,113.83,55.30.HRMS(ESI),m/zcalcd.for C26H18FN3([M+H]+)422.1657,found:422.1663。
(E)-2-(4-氟苯基)-4-((2-(4-甲基苯基)亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉(6c):黄色固体，产率70％.m.p.253-255℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.33(dd,J＝13.7,5.9Hz,2H),8.76(dd,J＝33.8,6.1Hz,2H),8.56(s,1H),8.54–8.46(m,5H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(q,J＝8.6Hz,5H),2.26(s,3H).HRMS(ESI),m/z calcd.for C27H20FN3([M+H]+)406.1714,found:406.1717。
(E)-2-(4-氟苯基)-4-((2-(4-氟苯基)亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉(6d):黄色固体，产率72％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.38(d,J＝7.4Hz,1H),8.64(s,1H),8.51(dd,J＝18.1,8.1Hz,4H),8.04(dd,J＝19.0,8.0Hz,2H),7.79(s,2H),7.44(t,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝3.6Hz,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H).HRMS(ESI),m/zcalcd.forC26H27F2N3([M+H]+)410.1463,found:406.1717。
(E)-2-(4-氟苯基)-4-((2-(4-氯苯基)亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉(6e):黄色固体，产率68％.m.p.233-235℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.39–9.34(m,1H),8.59(s,1H),8.53–8.47(m,3H),8.46(s,1H),8.05–8.02(m,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.81–7.75(m,2H),7.42(t,J＝8.7Hz,2H),7.28–7.24(m,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H).HRMS(ESI),m/zcalcd.for C26H17ClFN3([M+H]+)426.1168,found:426.1165。
(E)-2-(4-氟苯基)-4-((2-(4-硝基苯基)亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉(6f):橘色固体，产率60％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),9.38–9.35(m,1H),8.77(s,1H),8.53(t,J＝7.1Hz,3H),8.47(d,J＝9.2Hz,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,2H),8.05(dd,J＝11.0,8.2Hz,2H),7.82–7.77(m,2H),7.44(t,J＝8.7Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H).HRMS(ESI),m/z calcd.for C26H17FN4O2([M+H]+)437.1408,found:437.1412。
(E)-2-(4-氟苯基)-4-((2-(4-三氟甲基苯基)亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉(6g):黄色固体，产率85％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),9.41–9.36(m,1H),8.71(s,1H),8.55–8.50(m,5H),8.08–8.03(m,2H),7.83–7.77(m,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(t,J＝8.8Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H).HRMS(ESI),m/z calcd.for C27H17F4N3([M+H]+)460.1431,found:460.1431。
(E)-4-((2-苯基亚肼基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[h]喹啉(6h):黄色固体，产率75％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.42–9.36(m,1H),8.69–8.62(m,3H),8.58(s,1H),8.55(d,J＝9.2Hz,1H),8.10–8.04(m,2H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.85–7.77(m,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),6.89(t,J＝7.2Hz,1H).HRMS(ESI),m/z calcd.for C27H18F3N3([M+H]+)422.1526,found:422.1529。
(E)-4-((2-(4-硝基苯基)亚肼基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[h]喹啉(6i):黄色固体，产率58％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),9.41(s,1H),8.87(d,J＝41.6Hz,2H),8.68(d,J＝16.7Hz,3H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(d,J＝7.3Hz,2H),8.11(s,3H),7.98(s,3H),7.84(s,3H),7.39(s,2H).HRMS(ESI),m/z calcd.forC27H17F3N4O2([M+H]+)487.1376,found:487.1365。
(E)-2-(4-甲氧基苯基)-4–((2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉(6k):黄色固体，产率92％.m.p.290-292℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.40–9.32(m,1H),8.58(s,1H),8.49(d,J＝9.2Hz,1H),8.41–8.34(m,3H),8.05–8.00(m,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.78(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.73(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.67,153.60,145.59,140.85,138.34,133.23,131.23,130.92,128.71,128.65,128.51,127.85,127.08,127.04,124.57,121.23,120.88,114.84,114.51,114.33,113.98,113.86,55.34,55.30.HRMS(ESI),m/z calcd.for C28H23N3O2([M+H]+)434.1863,found:434.1871。
(E)-2-(4-甲氧基苯基)-4–((2-(4-甲基苯基)亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉(6m):黄色固体，产率92％.m.p.206-208℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.44–9.33(m,1H),8.60(s,1H),8.51(d,J＝9.2Hz,1H),8.41(s,2H),8.39(s,1H),8.07–7.95(m,2H),7.83–7.72(m,2H),7.21–7.09(m,6H),3.87(s,3H),2.26(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.64,153.72,145.81,142.21,140.50,133.20,132.11,131.07,130.86,129.80,128.76,128.65,128.48,127.83,127.11,127.04,124.57,121.26,120.93,114.34,114.19,112.73,55.33,20.36.HRMS(ESI),m/z calcd.for C28H23N3O([M+H]+)418.1914,found:418.1915。
(E)-2-(4-甲氧基苯基)-4–((2-(4-氟苯基)亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉(6n):黄色固体，产率87％.m.p.255-257℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.37(d,J＝7.3Hz,1H),8.60(s,1H),8.49(d,J＝9.2Hz,1H),8.42(s,2H),8.40(s,1H),8.00(dd,J＝23.1,8.1Hz,2H),7.77(p,J＝7.0Hz,2H),7.26(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),7.17(dd,J＝12.1,8.8Hz,4H),3.86(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.58,157.75,155.41,153.84,146.10,141.19,140.02,133.16,132.97,131.27,131.14,128.55,128.40,127.79,127.09,127.02,124.56,121.22,120.95,116.03,115.81,114.31,113.76,113.69,55.30.HRMS(ESI),m/z calcd.for C27H20FN3O([M+H]+)422.1663,found:422.1663。
(E)-2-(4-甲氧基苯基)-4–((2-(4-氯苯基)亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉(6o):黄色固体，产率85％.m.p.271-273℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.37(d,J＝7.3Hz,1H),8.65(s,1H),8.52–8.34(m,4H),8.00(dd,J＝32.3,7.9Hz,2H),7.83–7.71(m,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),3.87(s,6H).HRMS(ESI),m/zcalcd.for C27H20ClN3O([M+H]+)438.1368,found:438.1370。
(E)-2-(4-甲氧基苯基)-4–((2-(4-三氟甲基苯基)亚肼基)甲基)苯并[h]喹啉(6p):黄色固体，产率83％.m.p.264-266℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),9.38(d,J＝7.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.54–8.35(m,4H),8.01(dd,J＝29.2,7.8Hz,2H),7.83–7.71(m,2H),7.64(d,J＝7.7Hz,2H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,2H),3.87(s,3H).HRMS(ESI),m/z calcd.for C28H20F3N3O([M+H]+)472.1631,found:472.1638。
(E)-N'-((2-(4-氟苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)噻吩-2-甲酰肼(7a):黄色固体，产率95％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),9.40(d,J＝7.0Hz,1H),9.22(s,1H),9.01(s,1H),8.82(s,1H),8.72–8.47(m,3H),8.28(s,1H),8.15–7.91(m,3H),7.89–7.68(m,2H),7.47(s,2H),7.30(s,1H).HRMS(ESI),m/z calcd.for C25H16FN3OS([M+Na]+)448.0890,found:448.0891。
(E)-N'-((2-(4-氟苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)呋喃-2-甲酰肼(7b):黄色固体，产率81％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),9.39–9.35(m,1H),9.25(s,1H),8.52(d,J＝7.5Hz,1H),8.50–8.43(m,3H),8.08–8.01(m,3H),7.84–7.77(m,2H),7.46–7.41(m,3H),6.77(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H).HRMS(ESI),m/z calcd.forC25H16FN3O2([M+Na]+)432.1119,found:432.1119。
(E)-N'-((2-(4-氟苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)异烟酰肼(7c):黄色固体，产率90％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),9.38(d,J＝7.2Hz,1H),9.22(s,1H),8.86(d,J＝5.7Hz,2H),8.61(d,J＝9.2Hz,1H),8.50(t,J＝7.0Hz,3H),8.08(d,J＝8.9Hz,2H),7.91(d,J＝5.7Hz,2H),7.84–7.79(m,2H),7.45(t,J＝8.7Hz,2H).HRMS(ESI),m/z calcd.for C26H17FN4O([M+H]+)421.1459,found:421.1459。
(E)-N'-((2-(4-氟苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)-2-羟基苯甲酰肼(7d):黄色固体，产率95％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),11.76(s,1H),9.36(d,J＝7.3Hz,1H),9.20(s,1H),8.62(d,J＝9.1Hz,1H),8.51–8.43(m,3H),8.05(t,J＝8.0Hz,2H),7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.83–7.76(m,2H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝8.7Hz,2H),7.08–6.99(m,2H).HRMS(ESI),m/z calcd.for C27H18FN3O2([M+Na]+)458.1275,found:458.1275。
(E)-N'-((2-(4-氟苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)苯甲酰肼(7e):黄色固体，产率93％.m.p.223-225℃；1H NMR(600MHz,HDMSO-d6)δ12.30(s,1H),9.39(d,J＝7.0Hz,1H),9.24(s,1H),8.61(d,J＝8.9Hz,1H),8.50(s,3H),8.08(d,J＝7.7Hz,2H),8.01(d,J＝6.8Hz,2H),7.82(s,2H),7.66(t,J＝7.1Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,2H),7.45(t,J＝8.6Hz,2H).HRMS(ESI),m/z calcd.for C27H18FN3O([M+Na]+)442.1326,found:446.1327。
(E)-N'-((2-(4-三氟甲基苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)噻吩-2-甲酰肼(7f):黄色固体，产率89％.m.p.299-300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),9.33(s,1H),8.54(d,J＝30.5Hz,3H),8.04(s,3H),7.95(s,3H),7.85–7.74(m,2H),7.29(s,1H).HRMS(ESI),m/zcalcd.for C26H16F3N3OS([M+Na]+)498.0858,found:498.0856。
(E)-N'-((2-(4-三氟甲基苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)异烟酰肼(7g):黄色固体，产率90％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),9.37(d,J＝7.5Hz,1H),9.23(s,1H),8.86(d,J＝5.0Hz,2H),8.62(d,J＝7.9Hz,2H),8.57(d,J＝10.5Hz,2H),8.12–8.06(m,2H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.91(d,J＝5.0Hz,2H),7.82(dt,J＝13.2,6.7Hz,2H).HRMS(ESI),m/z calcd.for C27H17F3N4O([M+Na]+)493.1247,found:493.1243。
(E)-N'-((2-(4-三氟甲基苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)苯甲酰肼(7h):黄色固体，产率82％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),9.37(d,J＝7.3Hz,1H),9.24(s,1H),8.61(d,J＝7.5Hz,2H),8.56(d,J＝8.0Hz,2H),8.08(t,J＝8.2Hz,2H),8.01(d,J＝6.9Hz,2H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.85–7.79(m,2H),7.66(t,J＝7.3Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,2H).HRMS(ESI),m/z calcd.for C28H18F3N3O([M+Na]+)492.1294,found:492.1298。
(E)-N'-((2-(4-三氟甲基苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)-2-羟基苯甲酰肼(7i):黄色固体，产率85％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),9.40(d,J＝7.3Hz,1H),9.26(s,1H),8.64(dd,J＝20.6,12.8Hz,4H),8.15–8.07(m,2H),7.97(dd,J＝14.2,7.9Hz,3H),7.84(t,J＝6.9Hz,2H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.08–6.99(m,2H).HRMS(ESI),m/z calcd.for C28H18F3N3O2([M+Na]+)508.1243,found:508.1244。
(E)-N'-((2-(4-三氟甲基苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)呋喃-2-甲酰肼(7j):黄色固体，产率80％.m.p.246-248℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),9.33(s,1H),8.54(d,J＝30.5Hz,3H),8.04(s,3H),7.95(s,3H),7.85–7.74(m,2H),7.29(s,1H).HRMS(ESI),m/zcalcd.for C26H16F3N3O2([M+Na]+)482.1087,found:482.1091。
(E)-N'-((2-(4-甲氧基苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)噻吩-2-甲酰肼(7k):黄色固体，产率92％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),9.39(d,J＝7.6Hz,1H),9.19(s,1H),8.97(s,1H),8.60(s,1H),8.40(d,J＝8.7Hz,2H),8.04(dd,J＝22.5,7.8Hz,3H),7.85–7.76(m,2H),7.34–7.26(m,1H),7.19(s,2H),3.88(s,3H).HRMS(ESI),m/zcalcd.forC26H19N3O2S([M+Na]+)460.1090,found:460.1091。
(E)-N'-((2-(4-甲氧基苯基)苯并[h]喹啉-4-基)亚甲基)呋喃-2-甲酰肼(7l):黄色固体，产率84％.m.p.>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),9.32(dd,J＝46.7,40.3Hz,2H),8.56–8.28(m,4H),8.01(d,J＝29.4Hz,3H),7.85–7.71(m,2H),7.41(s,1H),7.22–7.07(m,2H),6.77(s,1H),3.86(d,J＝11.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.72,154.06,146.24,138.50,133.17,130.98,128.56,127.84,127.23,124.51,121.59,121.03,115.94,114.40,112.31,55.31.HRMS(ESI),m/z calcd.for C26H19N3O3([M+Na]+)444.1319,found:444.1316。
2.化合物的抗肿瘤活性及PTP1B抑制活性研究：
CDC 25B是CDC 25磷酸酯酶家族的一员，CDC 25B激活细胞周期蛋白依赖激酶CDC2，是有丝分裂必需的，CDC 25B在分裂的M和G1期存在于细胞核中，而到S期和G2期转移到细胞质中，CDC 25B具有原癌基因性质，虽然其在癌症发生中的角色尚未被确定，寻找到特异高效的抑制剂对癌症研究提供新的工具和手段。CDC 25B具有原癌基因性质。研究表明，CDC 25B抑制剂能够很好的抑制肿瘤细胞的增殖，甚至能够在体内抑制肿瘤的生长。
CDC 25B测试过程：采用荧光底物OMFP，经CDC 25B去磷酸化后得到的产物OMF在被485nm激发光激发后可发射出波长为535nm的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。实验中CDC 25B所采用的阳性参照化合物为Na3VO4。
PTP1B是第一个被鉴定的蛋白酪氨酸磷酸酯酶(protein tyrosinephosphatase)，通过PTP1B剔除的老鼠实验表明，PTP1B通过对胰岛素受体的脱磷酰化，进而在调节胰岛素敏感性和脂肪代谢过程中起着非常重要的作用。因而，高选择性及高活性的PTP1B抑制剂在糖尿病和肥胖症的治疗中有重要的价值。
PTP1B测试过程：采用光吸收检测法，在96孔或384孔平底透明微孔板中检测酶活性。底物pN PP经PTP1B水解得到的游离产物在405nm处有很强的光吸收。通过酶标仪监测405nm处光吸收强度的变化，计算得到反应初速度。实验中采用的对照化合物为齐墩果酸。
化合物的抗癌活性分析
表1目标化合物6a～6w和7a～7s对CDC 25B的抗癌活性(抑制率/％)
表2目标化合物6a～6w和7a～7s对PTP1B的抗癌活性(抑制率/％)
目标化合物的抗癌活性测试结果(表1、表2)表明，目标化合物对CDC 25B和PTP1B均具有一定的抑制活性。其中化合物6c、6w、6q、7s、6g在20μg/mL浓度时，对CDC 25B的抑制活性分别为98.68％、98.30％、97.09％、96.20％、95.23％、96.20％。化合物7o、6q、6k、7i、7s、6f、7h、6m、6o在20μg/mL浓度时，对PTP1B的抑制活性分别为98.38％、98.00％、97.96％、96.94％、96.27％、96.25％、95.34％、95.11％、95.07％。
3.结论
42种新型4-(2-芳基)苯并[h]喹啉芳腙和芳酰腙类化合物的抗癌活性测试及PTP1B抑制活性测试结果表明：大部分化合物对CDC 25B和PTP1B均具有较好的抑制活性。除了6o、6u以外，其它6系列的化合物对CDC 25B模型抑制率都在85％以上。同时化合物6q和7o都是对甲氧基苯修饰的苯并喹啉与苯肼及苯甲酰肼得到的希夫碱化合物，对蛋白酪氨酸磷酸酯酶PTP1B模型具有很高的抑制活性，对控制糖尿病或者肥胖症可能有较好的应用价值，可以进一步研究并开发应用。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物，其特征在于该新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物的结构式为：
其中6a：R1＝F，R2＝H；6b：R1＝F，R2＝OCH3；6c：R1＝F，R2＝CH3；6d：R1＝F，R2＝F；6e：R1＝F，R2＝Cl；6f：R1＝F，R2＝NO2；6g：R1＝F，R2＝CF3；6h：R1＝CF3，R2＝H；6i：R1＝CF3，R2＝NO2；6j：R1＝OCH3，R2＝H；6k：R1＝OCH3，R2＝OCH3；6l：R1＝OCH3，R2＝NO2；6m：R1＝OCH3，R2＝CH3；6n：R1＝OCH3，R2＝F；6o：R1＝OCH3，R2＝Cl；6p：R1＝OCH3，R2＝CF3；6q：R1＝H，R2＝OCH3；6r：R1＝H，R2＝H；6s：R1＝H，R2＝F；6t：R1＝H，R2＝Cl；6u：R1＝H，R2＝CH3；6v：R1＝H，R2＝NO2；6w：R1＝H，R2＝CF3；
7a：R1＝F，7b：R1＝F，7c：R1＝F，7d：R1＝F，R3＝o-OHPh-；7e：R1＝F，R3＝Ph；7f：R1＝CF3，7g：R1＝CF3，7h：R1＝CF3，R3＝Ph；7i：R1＝CF3，R3＝o-OHPh-；7j：R1＝CF3，7k：R1＝OCH3，7l：R1＝OCH3，7m：R1＝OCH3，7n：R1＝OCH3，R3＝o-OHPh-；7o：R1＝OCH3，R3＝Ph；7p：R1＝H，R3＝Ph；7q：R1＝H，7r：R1＝H，7s：R1＝H，
2.一种权利要求1所述的具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物的合成方法，其特征在于具体合成路线为：
3.权利要求1所述的具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物作为细胞周期分裂蛋白25B抑制剂在制备抗癌药物中的应用。
4.权利要求1所述的具有生物活性的新型苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物作为选择性及高活性蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B抑制剂在制备治疗糖尿病或/和肥胖症药物中的应用。
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