WO2009143776A1

WO2009143776A1 - 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体

Info

Publication number: WO2009143776A1
Application number: PCT/CN2009/072018
Authority: WO
Inventors: 陈本顺; 王兵; 金晓峰; 邹琳
Original assignee: 常州制药厂有限公司
Priority date: 2008-05-27
Filing date: 2009-05-27
Publication date: 2009-12-03
Also published as: US8653265B2; EP2298745A4; EP2298745B1; US20130197224A1; CA2725052A1; US8765947B2; CA2725052C; US20110124864A1; EP2298745A1

Description

瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及适于工业化生产的瑞舒伐他汀钙（式 1 ) 的制备方法，该钙盐可以用于生产用于降低体内 LDL-胆固醇和甘油三酯水平的药物。另外，本发明还涉及用于该制备方法中的中间体晶体。

(式 1 ) 背景技术

血流中高水平的低密度脂蛋白（LDL)与阻塞血流的冠状动脉病变的形成密切相关 ( Goodman禾口 Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第 879页（1996年第 9版））。而他汀类化合物（statins) 是目前可供用于减低患心血管疾病危险的患者血流中 LDL颗粒浓度的最有效的治疗药物，因而可用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化症等。他汀类化合物通过竞争性抑制 3-羟基 -3-甲基 -戊二酰辅酶 A("HMG-CoA" ) 还原酶来抑制人体中胆固醇的生物合成，进而使 LDL颗粒在血流中的浓度的相应减低，从而降低罹患冠状动脉疾病的危险（J. A. M. A. 1984, 251, 351-74)。

目前已经有多个结构有差别的他汀类化合物上市，包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等。瑞舒伐他汀钙（gP，（E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-异丙基 ]-2- [甲基 (甲磺酰基) 氨基]嘧啶 -5-基 (3R,5S 3,5-二羟庚 -6-烯酸钙盐）作为 HMG-CoA 还原酶抑制剂，是所谓的超级他汀，相较于第一代他汀类药物，它能够更有效地降低体内 LDL-胆固醇和甘油三酯的水平。

瑞舒伐他汀以 CRESTOR 的名称市售，用于每日一次口服治疗高脂血症 (Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 1999年 2月 8日禾口 2000年 2月 25日）。以每日大约 5mg到大约 40mg的日剂量给药。对于需要要求不高的 LDL-C减低或具有肌病诱病因素的患者来说，推荐 5mg剂量，而对于普通病人，推荐 10mg剂量，对于具有显著的高胆固醇血症和要求高的脂质目标（>190mg/dL) 的患者，推荐 20mg剂量，以及对于较低剂量没有反应的患者来说，推荐 40mg剂量。瑞舒伐他汀钙也可用于治疗高胆固醇血症，高蛋白血症以及动脉硬化症。

瑞舒伐他汀钙的合成制备首先公开于欧洲专利 EP0521471。该专利公开的方法通过 4- (4-氟苯基） -6-异丙基 -2- (N-甲基 -N-甲基磺酰基氨基） -5-嘧啶甲醛与（3R) -3- (叔丁基二甲基甲硅烷氧基） -5-氧代 -6-三苯基正磷叉基己酸甲酯在乙睛中在回流下反应，然后用氟化氢裂解硅烷基，随后用 NaBH4还原，获得瑞舒伐他汀的甲酯。该酯然后在乙醇中在室温下用氢氧化钠水解，随后除去乙醇，添加醚，获得瑞舒伐他汀的钠盐。将钠盐溶于水中，保持在氮气氛围下。然后将氯化钙加入到溶液中，沉淀出瑞舒伐他汀钙。其中，该专利公开的方法需要使用的柱层析纯化步骤增加了制备过程的复杂程度和成本，不利于降低医疗成本而惠及更多患者的目标。 Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, NO. 2, pp 437-444, 1997同样报道了瑞舒伐他汀钙的合成方法，该文献与 EP0521471合成瑞舒伐他汀钙的方法一致。

EP0521471 中所合成的瑞舒伐他汀甲酯即使通过柱层析进行纯化后仍为糖浆状物，该糖浆状物难以重结晶纯化，纯度一般低于 97%，非对映体大于 0.5%。尽管 EP0521471描述了可以在乙醇中水解成钠盐，然后用乙醚打浆得到结晶性钠盐晶型粉末，然而加乙醚打浆成固体粉末在实验室可以实现，但放大操作非常困难，难以工业化大规模生产，而且提纯效果不理想，通过该操作不能除去非对映体。另外， EP0521471描述用钠盐直接合成钙盐，这样的步骤使得钙盐难以通过重结晶等手段进行纯化。因此，直接根据 EP0521471 的描述制备的瑞舒伐他汀甲酯用于合成瑞舒伐他汀钙，产品中的非对映异构体的含量一般为 0.8%左右，还有多个大于 0.1%的未知杂质，难以得到高纯度瑞舒伐他汀钙，更难以适应大规模工业化生产。另外，由于上述 EP0521471 及其改进技术中使用的式 3所示的化合物过量较多，导致成本高的式 3所示的化合物利用率低于 50%，严重影响成本，因此现有技术中要么需要柱层析纯化式 4所示的化合物，要么需要柱层析纯化式 5所示的化合物，否则难以直接通过重结晶手段纯化。而柱层析难以应用于大规模工业生产中，制造成本高。

EP0521471合成工艺的改进也有报道。例如，国际申请 WO03087112在

EP0521471的基础上对磷叶立德试剂进行了改进，通过生物酶法戊二酸二酯为戊二酸单酯，然后转化成硅烷保护的叔丁酯，得到与 EP0521471酯基不一样的磷叶立德试剂；国际申请 WO03097614描述了主链醛描述了主链醛 N-[4-(4- 氟苯基 )-5-甲醛基 -6-(1-甲基乙基) -2-嘧啶基] -N-甲基 -甲烷磺酰胺的合成工艺改进,成品的合成方法与 EP0521471基本一致；国际申请 WO2005023778报道了工业化规模制备基本上不含杂质的瑞舒伐他汀钙的方法，但是瑞舒伐他汀酯的制备方法仍然应用的专利 EP0521471 中描述的方法，而如何制备高纯度瑞舒伐他汀酯没有详细说明；国际申请 WO2006091771报道了瑞舒伐他汀钙的合成工艺改进与 EP0521471 的主要不同之处在于将侧链酯基由甲酯替换为叔丁酯，然而按照该专利方法，制造高纯度瑞舒伐他汀仍然非常困难。

除了以上基于 EP0521471合成路线的制备方法之外，与 EP0521471的合成路线有着较大差别的合成方法也有报道。例如，国际申请 WO0049014 (优先权日： 1999年 2月 17日）报道了瑞舒伐他汀钙的合成制备方法。其中，采用了含两个手性中心的 2-[(4R,6S)-6-甲酰基 -2,2-二甲基 -1,3-二氧杂环己烷 -4- 基]乙酸叔丁酯作为侧链，与主链磷叶立德试剂二苯基 [[4-(4-氟苯基 6-异丙基 -2- [甲基 (甲磺酰基)氨基]嘧啶] -5-基]甲基]氧化磷发生 Wittig缩合，然后酸性水解脱丙酮叉保护，碱性水解皂化，最后将钠盐转化为钙盐。

欧洲专利 EP1035127描述了合成瑞舒伐他汀钙的中间体的制备方法，该中间体可以用于 WO0049014提供的合成路线中；国际申请 WO2004108691描述了瑞舒伐他汀钙成盐工艺改进，而该改进主要基于专利 WO0049014描述的瑞舒伐他汀钙的制备方法；国际申请 WO2005042522描述了基于 WO0049014 的合成方法，用于分离结晶性中间体制备瑞舒伐他汀。

另外，对于瑞舒伐他汀钙的制备方法或其中间体的其他改进也有报道。例如，国际申请 WO0042024着眼于瑞舒伐他汀钙的一些特定晶型；国际申请 WO0154668 和 WO0154669 报道了瑞舒伐他汀钙组合物；国际申请 WO0160804报道了瑞舒伐他汀结晶盐，这些结晶盐可以用于纯化瑞舒伐他汀钙；国际申请 WO0241895公开了瑞舒伐他汀所治疗的一种适应症，即杂合家族性高血脂症；国际申请 WO2004014872描述了瑞舒伐他汀钙成盐工艺改进，改进工艺条件用以生成高过滤固体；国际申请 WO2004103977描述了瑞舒伐他汀钙嘧啶杂环中间体合成方法的改进；国际申请 WO2007000121报道以瑞舒伐他汀内酯为中间体合成瑞舒伐他汀钙等改进方法；国际申请 WO2006079611 报道了瑞舒伐他汀钙的其他晶型（晶型 B、 C) ; 中国专利 CN1872841描述了化合物式 5的重结晶方法，化合物式 5用甲苯乙醚混合溶剂进行重结晶得到纯度达与 98%以上的中间体，但瑞舒伐他汀甲酯仍然需要柱层析纯化,而且纯度仍然很低,非对映体含量为 0.5%,其他杂质总和 1%; 国际申请 WO2006136408描述了用瑞舒伐他汀酯制备瑞舒伐他汀钙及其他盐的方法；国际申请 WO2007022488报道了瑞舒伐他汀钙结晶中间体及其制备方法。

本发明人基于专利 EP0521471的工艺路线及其改进专利，通过深入研究，令人惊讶地优化了一条改进的瑞舒伐他汀钙的合成方法，其优化了硼烷不对称还原，得到了低非对映体含量的瑞舒伐他汀酯粗品，而瑞舒伐他汀酯粗品通过水解成水溶性钠盐后，用溶剂提取除去不能溶于水的杂质后，再高收率转化成纯度较高的酯，然后通过重结晶手段纯化得到纯的瑞舒伐他汀酯，最后高收率地转化为瑞舒伐他汀钙，有效地控制了杂质含量，解决了如何制备高纯度瑞舒伐他汀钙问题，尤其是制备含有低非对映体纯度的瑞舒伐他汀钙问题；而且适于工业化大规模生产，解决了通过该路线难以制备符合 ICH指南质量要求的原料药问题。另外，本发明人还提供了用于该改进的制备方法中的中间体晶体。发明内容

本发明的目的在于提供一种合成条件优化的瑞舒伐他汀钙的合成方法，其是基于 EP0521471 所公开的合成路线的改进，在试剂类型、比例、合成条件等各方面进行了优化，在规模化的工业生产中，比根据 EP0521471 所合成的产品产率更高、质量（纯度）更高。尤其令人惊讶的是，本发明的瑞舒伐他汀钙的合成方法不需要柱层析等给规模化生产带来较大难度的操作，使得生产成本相对于基于 EP0521471 所公开的合成路线的合成方法更低，更能适应工业化生产。另外，由于发明人发现瑞舒伐他汀酸能够高产率酯化，优化改进的条件下甚至能够达到 99. 0%左右的转化率，因此采用目前的路线尽管增加了操作步骤，但并没有因此损失大量产品，反而把结晶困难的酯转化为结晶容易的酯，并在此过程中通过重结晶等简单操作去除非对映异构体和其他杂质。

简而言之，本发明所涵盖的范围包括以下方面：

本发明在第一方面提供了一种制备式 1 所示的化合物的方法，其依次包括：

1) 式 2所示的化合物与式 3所示的化合物发生 wittig缩合反应，生成式 4所示的化合物：

(式 2) (式 3) (式 4)

其中， R¹为低级烷基；

2) 式 4所示的化合物在 HF的作用下脱去硅烷保护基得到式 5所示的化合物

(式 5)

3) 式 5所示的化合物在 R² ₂B0Me和 NaBH₄的作用下不对称还原生成式 6所示的化合物

(式 6)

其中 R²为 C2-8烷基；

4) 式 6所示的化合物在 NaOH的作用下碱性水解生成式 7所示的化合物

5) 式 7所示的化合物所示的化合物

(式 8 )

6) 式 8所示的化合物在碱性条件下与 ¾代烃 R³X酯化反应得到式 9所示的化合物

(式 9)

其中 R³为任选用羟基、卤素或苯基取代的低级烷基或苄基， X为卤素； 7) 式 9所示的化合物在氢氧化钠的作用下碱性水解为式 Ί所示的化合物; 以及

8) 式 7所示的化转化成式 1所示的化合物

(式 1 )

在本发明的方法中，优选其中没有层析纯化步骤。这样使得本发明的方法在保证质量和产率的前提下，更适于工业化生产。

在本发明的方法的步骤 1)中，优选其中步骤 1) 的反应中式 3所示的化合物与式 2所示的化合物的摩尔比为 0. 9-1. 2 : 1，优选为 1 : 1。

另外，在本发明的方法的步骤 1)中，其中步骤 1)中的反应是在存在溶剂的条件下进行的，所述溶剂选自非酮类有机溶剂，优选自乙腈、甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、 HMPA、 DMF、 DMI、 DMS0、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷和 1， 2-二氯乙烷之一或它们的混合物，最优选为乙腈。其中，溶剂用量相对于式 3所示的化合物的比例为 0. 1〜5倍 (ml/g)，更优选为 0. 3〜2. 0倍 (ml/g)，最优选为 0. 5倍（ml/g)。

在本发明的方法的步骤 1)中，为了除去反应副产物三苯基氧膦，优选其中步骤 1)中的反应产物采用重结晶法纯化，所述重结晶法中使用的溶剂选自烷烃、芳烃、卤代芳烃或醚，优选选自环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、氯苯、邻二氯苯以及它们的的混合物，最优选为环己烷。

在本发明的方法的步骤 2)中，优选其中步骤 2)中的反应产物采用重结晶法纯化，所述重结晶法中使用的溶剂选自醇、醚、酯、酮、芳烃、烷烃以及它们的混合物，优选是乙醚，也优选是由丙酮和异丙醚组成的混合物。其中，重结晶可以是多步重结晶，每次重结晶所使用的溶剂是不同的，例如第一次重结晶使用乙醚作为溶剂，第二次使用由丙酮和异丙醚组成的混合物来进一歩精制。

在本发明的方法的步骤 3)中， R²优选是乙基、丙基、丁基、异丁基、 1， 2-二甲基丙基或环己基。另外，为了破坏还原剂而终止步骤 3 ) 的反应，优选步骤 3)中的反应通过加入冰醋酸来终止。

在本发明的方法的步骤 4)中，其中步骤 4)中的反应是在存在溶剂的条件下进行的，所述溶剂选自四氢呋喃、醇、乙腈，优选为乙腈；步骤 4)中的反应温度为 -10至 80°C，优选为 20°C至 40°C ; 而且，在步骤 4)中的反应中，氢氧化钠与式 6所示的化合物的摩尔比为 1 . 05〜2. 0： 1，优选为 1. 1 : 1。另外，在步骤 4)中的反应后，为了萃取而去除杂质，优选步骤 4)中的反应产物用非水互溶溶剂萃取纯化，所述非水互溶溶剂优选为乙酸乙酯或乙醚。

在本发明的方法的步骤 5)中，优选其中步骤 5)中的反应是在存在溶剂的条件下进行的，所述溶剂选自酯、醚、卤代烃，优选是乙醚。

在本发明的方法的步骤 6)中，其中步骤 6)中的反应是在存在溶剂的条件下进行的，所述溶剂选自酮、 DMF、 DMS0、 ΗΜΡΑ, 优选是丙酮。其中，卤代烃 R¾最优选为溴代异戊烷；碱优选为碳酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或有机胺，最优选为碳酸钾。另外，步骤 6)中的反应温度为 -40至 80°C，优选为 0〜60°C，更优选为 10〜50°C，最优选为 20〜40°C。

另外，在本发明的方法的步骤 6)中，优选 R³为低级烷基；还优选其中步骤 6)中的反应体系中还包括相转移催化剂，优选包括季铵盐、冠醚或聚乙二醇，最优选包括四丁基溴化铵。

在本发明的方法的步骤 6)中，在步骤 6)中的反应后为了提纯，优选其中步骤 6)中的反应产物采用重结晶法纯化，所述重结晶法中使用的溶剂选自醚、酯、醇及它们的水溶液，优选为乙醚或异丙醚。

在本发明的方法的步骤 7)中，其中步骤 7)中的反应是在存在溶剂的条件下进行的，所述溶剂选自四氢呋喃、醇、乙腈，优选为乙腈；步骤 7)中的反应温度为 -10至 80°C，优选为 20°C至 40°C; 而且，在步骤 7)中的反应中，氢氧化钠与式 6所示的化合物的摩尔比为 1.05〜2.0： 1，优选为 1.1: 1。另外，在步骤 7)中的反应后，为了萃取而去除杂质，优选步骤 7)中的反应产物用非水互溶溶剂萃取纯化，所述非水互溶溶剂优选为乙酸乙酯或乙醚。

在本发明的方法的步骤 8)中，优选其中所述可溶性钙盐是醋酸钙或二氯化钙。也优选可溶性钙盐与式 7所示的化合物的摩尔比为 1.0〜1.2: 2，更优选为 1.05: 2。其中，更优选式 7所示的化合物在醋酸钙的作用下转化成式 1 所示的化合物醋酸钙。

另外，在本发明的方法的步骤 8)中，为了进一步回收存在于母液中的式 1所示的化合物，其中在步骤 8)的反应后，将沉淀掉式 1所示的化合物之后所剩余的水溶液酸化，然后用溶剂提取，再加入碱溶解，然后加入可溶性钙盐，转化成式 1 所示的化合物，其中所述溶剂优选是乙醚，优选其中所述可溶性钙盐是醋酸钙。

在第二方面，本发明提供了本发明第一方面所述的方法的步骤 6)或步骤 6) 至步骤 7) 在纯化瑞舒伐他汀酯、瑞舒伐他汀内酯或瑞舒伐他汀盐中的应用，其包括将瑞舒伐他汀酯、瑞舒伐他汀内酯或瑞舒伐他汀盐转化成瑞舒伐他汀酸，再进行步骤 6) 前述任一权利要求所述的方法的步骤 6) 或步骤 6) 至步骤 7)，优选用于纯化瑞舒伐他汀盐，尤其是瑞舒伐他汀钙。

在第三方面，本发明提供了本发明第一方面所述的方法得到的结晶中间体，其选自：

(3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-氟苯基） -6- (1-甲基乙基） -2- [甲基（甲基磺酰基）氨基] -5-嘧啶基 ]-3， 5-二羟基 -6-庚烯甲酯，其具有于 2 Θ=8.7、 9.3、 9.6、 17.4、 18.0、 19.5、 21.7、 24.4、 24.7、及 26.3有峰值的 X射线粉末衍射图；

(3R, 5S, 6Ε) -7- [4- (4-氟苯基） -6- (1-甲基乙基） -2- [甲基（甲基磺酰基）氨基] -5-嘧啶基 ]-3， 5-二羟基 -6-庚烯异戊酯，其具有于 2 Θ =9.5、 16.3、 19.3、 20.7、及 20.9有峰值的 X射线粉末衍射图；和 (3R， 5S， 6E) -7- [4- (4-氟苯基） -6- (1-甲基乙基） -2- [甲基（甲基磺酰基）氨基] -5-嘧啶基 ] -3， 5-二羟基 -6-庚烯异戊酯，其具有于 2 Θ =9. 6、 11. 9、 16. 6、 18. 5、 19. 2、 19. 7、及 20. 8有峰值的 X射线粉末衍射图。

在第四方面，本发明提供了本发明第三方面所述的结晶性中间体在用于制备或纯化瑞舒伐他汀盐中的应用，尤其用于制备或纯化瑞舒伐他汀盐瑞舒伐他汀钙中的应用。发明的详细说明

1、术语解释

本发明中所采用的术语具有药物化学领域技术人员所通常理解的含义。醇、醚、冠醚、酯、酮、芳烃、烷烃、卤素等的种类均为普通技术人员所能理解并根据本发明的具体实施方式选取，优选本发明中所提及的醇、醚、酯、酮、芳烃、烷烃中的碳原子数不超过 10个。另外，本文中所用的 "低级烷基" 为 C1-10烷基，即其中碳原子数为 1-10个的烷基，优选为 C1-6烷基。

2、本发明的方法的步骤 1)

根据 EP0521471及其改进技术，式 2所示的化合物与式 3所示的化合物的工业化规模制备可以实现，但是式 4所示的化合物与式 2所示的化合物的大规模制备仍旧是困难的。在现有式 4 所示的化合物的合成中，需要较昂贵 (一般较式 2所示的化合物贵 5倍左右）的式 3所示的化合物过量较多，一般为与式 2所示的化合物相比，摩尔比例为 1. 5 : 1，而且产生的式 4所示的化合物需要柱层析纯化（或者产生的式 5 所示的化合物需要柱层析纯化，否则只能得到难以结晶的糖浆状物），因此导致收率不高（以式 2所示的化合物计，柱层析后粗品收率 71. 3%) ，式 3所示的化合物的利用率低于 50%，提高了生产成本。其中，若不采用柱层析，步骤 1)中的反应的副产物三苯基氧膦的去除程度低，一般除去率低于 60%。

为实现瑞舒伐他汀钙工业化规模生产，发明人对步骤 1)中的反应进行优化，发现降低式 3 所示的化合物的比例，不但不显著影响反应的效率，而且提高了式 3所示的化合物的利用率。即使当式 3所示的化合物过量很多时，经步骤 1)中的反应，式 2所示的化合物也很难完全消失。由于式 3所示的化合物的过量所引入的杂质也将严重影响式 2 所示的化合物的结晶，不得不采用柱层析等难以大规模产业化的手段。另外，由于式 3 所示的化合物熔点较低，在低纯度时很难结晶，较大地影响了从式 4所示的化合物中重结晶去除副产物三苯基氧膦。当式 2所示的化合物与式 3所示的化合物的摩尔比为 0. 9〜1. 2: 1时，优选为 1 : 1时，经步骤 1)中的反应，基本上不剩余式 3所示的化合物，使式 3所示的化合物得到最大程度利用；即使会剩余少量式 2所示的化合物，但它熔点较高而且容易结晶，对式 5所示的化合物的结晶影响不大，无须通过柱层析等手段纯化，也能使式 5 所示的化合物容易地结晶纯化。因此，该步骤杂质去除率高，其中三苯基氧膦去除率大于 80%。

发明人还惊讶发现，溶剂量对步骤 1)中的反应速度及质量存在影响：当溶剂用量相对于式 3所示的化合物的比例为 0. 1-5倍（ml/g) 时，更优选为 0. 3-2. 0倍（ml/g) 时，最优选为 0. 5倍（ml/g) 时，反应速度加快，反应时间缩短，而且杂质控制更有效；而当溶剂量为 5-20倍量时，反应速度慢，杂质更多。

3、本发明的方法的步骤 2)

本发明的式 4所示的化合物和式 5所示的化合物均无需层析纯化步骤，式 5所示的化合物可直接用溶剂重结晶析出而提纯。高纯度的式 5所示的化合物非常有利于对后续反应控制、瑞舒伐他汀钙成品的质量（杂质控制）及总收率。式 5 所示的化合物可以在多种溶剂中结晶析出，这样的溶剂可以选自醇、醚、酯、酮、芳烃、烷烃以及它们的混合物，优选是乙醚，也优选是由丙酮和异丙醚组成的混合物。其中，重结晶可以是多步重结晶，每次重结晶所使用的溶剂是不同的，例如第一次重结晶使用乙醚作为溶剂，第二次使用由丙酮和异丙醚组成的混合物来进一步精制。

4、本发明的方法的步骤 3 )

按照专利 EP0521471及其改进技术，用（3R， 6E) -7- [4- (4-氟苯基 ) -6- (1- 甲基乙基) -2- [甲基（甲基磺酰基）氨基] -5-嘧啶基 ] -3-羟基 -5-氧代 -6-庚烯酸甲酯还原得到的瑞舒伐他汀甲酯为油状物，难以直接重结晶。按照该专利即使瑞舒伐他汀甲酯柱层析纯化，最后得到的瑞舒伐他汀钙的质量也不高，非对映体含量一般大于 0. 5%，其他杂质总合一般大于 1. 5%。采用二乙基甲氧基硼烷络合下的硼氢化钠不对称还原，选择性虽然很高（一般大于 98 : 2 ) ，但仍然难以避免还原过程会产生的非对映异构体，一般非对映异构体的含量在 0. 5-2. 0%之间，要获得较高非对映纯度 (de值），必须经过重结晶等手段进行纯化。

发明人发现事实上几乎所有瑞舒伐他汀酯均能够结晶，但这些酯的性质特别是结晶性能方面存在较大差别，其中瑞舒伐他汀甲酯最难结晶，一般来说纯度低于 80%，结晶几乎成为不可能，纯度低于 95%，结晶相对较慢，需要加入晶种诱导或长时间搅拌，如果纯度很高则也可以在多中溶剂中结晶；而瑞舒伐他汀乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、仲丁酯、异丁酯、叔丁酯均具有较好的结晶性能；尤其是瑞舒伐他汀异戊酯具有更优良的的结晶性能，即使纯度较低也容易在多中溶剂中结晶析出。因此，在本发明的方法的步骤 3)中，不必进行重结晶提纯，留待以后的步骤中对更容易结晶的瑞舒伐他汀酯进行重结晶提纯。

本发明的步骤 3 ) 的反应可以采用四氢呋喃和甲醇作溶剂，在低温（如 -78 °C ) 下，加入二烷基甲氧基硼，然后加入硼氢化钠等还原剂，得到瑞舒伐他汀甲酯。不同的硼试剂得到不同的选择性，一般来水，烷基越大，空间越拥挤，选择性越高，因此二烷基甲氧基硼优选选自二乙基甲氧基硼、二丙基甲氧基硼、二丁基甲氧基硼、二异丁基甲氧基硼、二（1， 2-二甲基丙基）甲氧基硼、或二环己基甲氧基硼。反应须在低温进行；而以四氢呋喃和甲醇构成的反应溶剂一般的体积比例为 2 : 1〜5 : 1之间，优选为 3 : 1〜4 : 1；溶剂体积量相对于式 5所示的物的质量，优选为 10〜80倍量 (ml/g)，更优选为 30〜50 倍量 (ml/g)。另外，为了破坏还原剂而终止步骤 3 ) 的反应，优选步骤 3)中的反应通过加入冰醋酸来终止。

5、本发明的方法的步骤 4) 和步骤 7 )

本发明的方法的步骤 4) 和步骤 7 ) 均为瑞舒伐他汀酯碱水解生成瑞舒伐他汀可溶性盐（如，瑞舒伐他汀钠）的步骤。其中，步骤 4) 和步骤 7)中的反应都可以是在存在溶剂的条件下进行的，所述溶剂可以选自四氢呋喃、醇、乙腈，优选为乙腈；步骤 4) 和步骤 7)中的反应温度为 -10至 80°C，优选为 2CTC至 4CTC ; 在步骤 4) 和步骤 7)中的反应中，氢氧化钠与瑞舒伐他汀酯的摩尔比为 1 . 05〜2. 0： 1，优选为 1. 1 : 1。另外，在步骤 7)中的反应后，为了萃取而去除杂质，优选步骤 7)中的反应产物用非水互溶溶剂萃取纯化，所述非水互溶溶剂优选为乙酸乙酯或乙醚。 6、本发明的方法的步骤 5 )

瑞舒伐他汀酸为糖浆状物，并且稳定性差，容易转化为瑞舒伐他汀内酯。因此，瑞舒伐他汀钠盐转化为酸的优选条件是，在瑞舒伐他汀钠的水溶液中加入与水不互溶的溶剂，在加入无机酸或者有机酸后，使瑞舒伐他汀酸游离出来并溶解于与水不互溶的溶剂中。其中，优选所述溶剂选自酯、醚、卤代烃，最优选是乙醚。另外，其中，加入的无机酸或者有机酸选是盐酸、硫酸、甲酸或冰醋酸等，优选是盐酸。加入无机酸或者有机酸后，控制反应体系的 pH为 1〜6，优选 pH为 3〜5。酸化反应温度通常不超过 40°C，优选期间不断搅拌，促进游离出来的瑞舒伐他汀酸溶解于与水不互溶的溶剂中。最后静置分液，水层可以用与水不互溶的溶剂萃取并合并，然后干燥。优选浓缩酸过程中加入适量碱，如碳酸钠、碳酸钾等弱碱，降低内酯化副反应的速度。

7、本发明的方法的步骤 6 )

瑞舒伐他汀酸进行酯化不宜采用酸性条件。因为在酸性条件下，特别是强酸较高温度条件，瑞舒伐他汀酸极易转化为内酯，烯丙位（5-羟基位）消旋化也非常容易发生。从瑞舒伐他汀酸制备瑞舒伐他汀酯宜选用碱性或中性酯化条件，但在这些条件下，内酯化趋势仍然明显，即使生成了酯，其在碱性条件下并在较高温度条件下长时间仍能转化为内酯。为解决这些问题，尤其是本发明多步骤的路线必须保证高产率，否则就不值得使用本发明的方法，为此，发明人研究发现瑞舒伐他汀的有效利用率并没有因为本发明的水解-酯化的两步操作而显著降低，酯水解成钠盐的瑞舒伐他汀有效率能达到 97%〜 99%，而这两步总收率大于 94%。其中，瑞舒伐他汀酸与烷基化试剂在碱性条件酯化，优选烷基化试剂为卤代烷，其中卤原子优选为氯、溴、碘，更优选为溴或碘，最优选的卤代烷 R¾为溴代异戊烷。其他可用的烷基化试剂有烷基对甲苯磺酸酯，烷基三氟甲磺酸酯等。其中的碱优选是碳酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐等，优选为碳酸钾；碱也可以是有机碱，如有机胺，如三乙胺等。优选的配比是，卤代烃为 1. Oec！〜 5. Oeq, 优选为 1. leq〜3. 0eq_; 碱为 1. 0eq〜3. 0eq，优选为 1. 0eq〜l . 5eq。

步骤 6)中的反应可以在存在溶剂的条件下进行的，所述溶剂选自酮、 DMF、 DMS0、 ΗΜΡΑ, 优选是 DMF或丙酮。其中，反应温度为 -40至 80°C，优选为 0〜 60°C，更优选为 10〜50°C，最优选为 20〜40°C。如果当固体碱在溶剂中溶解度差时，可以加入相转移催化剂能够促进反应的进行，相转移催化剂可以选择季铵盐、冠醚、聚乙二醇等，相转移催化剂用量优选为 0. 2ec！〜 1. 5eq。步骤 6) 中使用碘甲烷制备瑞舒伐他汀甲酯，其优选条件为碘甲烷 3. 0eq，碳酸钾 1. 2eq, 反应温度为 20°C，相转移催化剂四丁基溴化铵 1. 0eq_o 步骤 6) 中使用溴代异戊烷制备瑞舒伐他汀异戊酯时，其优选条件为溴代异戊烷 2. 5eq，碳酸钾 l. leq, 反应温度为 40°C。

在步骤 6)中的反应后为了提纯，优选其中步骤 6)中的反应产物采用重结晶法纯化，所述重结晶法中使用的溶剂选自醚、酯、醇及它们的水溶液，优选为乙醚或异丙醚。

8、本发明的方法的步骤 8 )

步骤 8 ) 优选醋酸钙或二氯化钙与式 7 所示的化合物的摩尔比为 1. 0〜 1. 2： 2 , 更优选为 1. 05〜1. 1： 2。其中，更优选式 7所示的化合物在醋酸钙的作用下转化成式 1所示的化合物醋酸钙，最优选其中醋酸钙与式 7所示的化合物的摩尔比为 1. 05 : 2或者 1. 1 : 2。

为了进一步回收存在于母液中的式 1 所示的化合物，优选可以进一步包括回收母液中的式 1所示的化合物的步骤，即在步骤 8)的反应后，将沉淀掉式 1 所示的化合物之后所剩余的水溶液酸化，然后用乙醚提取，再加入氢氧化钠溶液溶解乙醚提取产物，然后加入醋酸钙，转化成式 1 所示的化合物。水层回收的产品质量与直接制备的产品质量相当。得到的纯的瑞舒伐他汀酯几乎可以实现完全利用。

9，、本发明的方法中的步骤的应用

本发明的方法的变形还可以应用于其它瑞舒伐汀衍生物（如，瑞舒伐汀酯）的制备及不合格瑞舒伐他汀钙的再加工。例如，当采用其他合成方法合成的瑞舒伐他汀酯纯度不够时，当瑞舒伐他汀内酯纯度不高时，或者当合成的瑞舒伐他汀各种盐质量不符合要求时，可以采用水解等方法，转化为瑞舒伐他汀酸，按照本发明的步骤 6) 或步骤 6) 至步骤 7 )进行处理，如有必要，再进行其他处理步骤后，最终得到质量更高的产品，这也涵盖在本发明的保护范围内。因此，本发明还涉及前述方法的步骤 6) 或步骤 6) 至步骤 7 ) 在纯化瑞舒伐他汀酯、瑞舒伐他汀内酯或瑞舒伐他汀盐中的应用，其包括将瑞舒伐他汀酯、瑞舒伐他汀内酯或瑞舒伐他汀盐转化成瑞舒伐他汀酸，再进行步骤 6) 前述任一权利要求所述的方法的步骤 6) 或步骤 6) 至步骤 7 )。 10、结晶性瑞舒伐他汀中间体及其应用

根据本发明的方法，其中可以得到中间体瑞舒伐他汀酯，由于经过本发明的方法步骤，其纯度高、影响结晶的杂质少，因而通过本领域技术人员常规的溶剂重结晶可得瑞舒伐他汀酯晶体。例如，其中制备的

(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基（甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基] -3,5-二羟基 -6-庚烯酸甲酯可以用乙醚等溶剂重结晶，得到结晶性物质，其具有于 2 Θ =8. 7、 9. 3、 9. 6、 17. 4, 18. 0, 19. 5, 21. 7, 24. 4, 24. 7, 及 26· 3 有峰值的 X射线粉末衍射图。又如，其中制备的 (3R,5S,6E)-7-[4-(;4-氟苯基 )-6-(1- 甲基乙基) -2- [甲基 (甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基 ]-3,5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯可以用多种条件精制，得到多种结晶性物质，例如用乙醚乙腈混合溶剂重结晶，得到的结晶性物质（晶型 I ) 具有于 2 Θ =9. 5、 16. 3、 19. 3、 20. 7、及 20. 9有峰值的 X射线粉末衍射图；例如用甲醇进行重结晶，得到的结晶性物质 (晶型 Π ) 具有于 2 Θ =9· 6、 11. 9, 16. 6, 18. 5, 19. 2, 19. 7 , 及 20· 8有峰值的 X射线粉末衍射图。

另外，上述结晶性中间体作为原料，可以用于制备或纯化瑞舒伐他汀盐中，尤其用于制备或纯化瑞舒伐他汀盐瑞舒伐他汀钙中。这些结晶性中间体本身纯度高，给制备带来了可以节省纯化成本的优势。

通过以上说明，本领域技术人员能够理解用这些步骤制备瑞舒伐他汀钙可以获得很大益处。采用以上方法对中间体的纯化质量要求大幅度降低，中间体（3R， 6Ε) -3- [ [ (1，1-二甲基乙基）二甲基硅基]氧基] -7- [4- (4-氟苯基) -6- (1-甲基乙基) -2- [甲基（甲基磺酰基）氨基] -5-嘧啶基 ] -5-氧代 -6-庚烯酸酯、（3R， 6E) -7- [4- (4-氟苯基) -6- (1-甲基乙基) -2- [甲基（甲基磺酰基）氨基] -5-嘧啶基 ] -3-羟基 -5-氧代 -6-庚烯酸酯都可以不经过柱层析和重结晶纯化，纯度较低也不显著影响瑞舒伐他汀成品的制备，做到了工艺容易控制、产品质量稳定可靠、成本可以接受，真正能够适应大规模制造。本发明的方法制备高纯度瑞舒伐他汀钙，通常纯度大于 99. 5%，优化后可得到纯度 99. 9% 的瑞舒伐他汀钙。

为了便于理解，以下将通过具体的实施例和附图对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，并不构成对本发明范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。另外，本发明引用了公开文献（包括专利文献和非专利文献），这些文献也是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本发明进行参考，就好像它们的全文已经在本发明说明书中重复叙述过一样。附图说明

图 1显示了本发明实施例中制备的（3R， 6E) -7- [4- (4-氟苯基 ) -6- (1-甲基乙基) -2- [甲基（甲基磺酰基）氨基] -5-嘧啶基 ] -3-羟基 -5-氧代 -6-庚烯酸甲酯的 HPLC检测结果，其中各峰参数如下表 1所述：

表 1

图 2 显示了本发明实施例中制备的（31?，53，6¾ -7- [4- (4-氟苯基) -6- (1- 甲基乙基) -2- [甲基（甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基] -3, 5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯的 HPLC检测结果，其中各峰参数如下表 2所述：

表 2

峰保留时间面积面积％分离度理论塔板数

1 4. 318 44796 0. 093 0. 000 4321. 851

2 5. 806 85446 0. 177 5. 131 5358. 102

3 7. 903 10152 0. 021 5. 922 6531. 229

4 9. 808 7042 0. 015 4. 430 7004. 106

5 10. 666 16712 0. 035 1. 831 8276. 467

6 11. 261 4648 0. 010 1. 294 10030. 797

7 16. 445 11415 0. 024 8. 962 8651. 683

8 19. 843 9301 0. 019 4. 652 11095. 459

9 23. 237 48028824 99. 369 3. 907 8921. 603

10 25. 004 57365 0. 119 1. 751 9353. 314

11 33. 189 11643 0. 024 6. 596 8407. 785

12 40. 969 20952 0. 043 4. 864 8756. 737

13 44. 700 25384 0. 053 2. 085 9579. 857 总计 48333680 100. 000 图 3显示了本发明实施例中制备的瑞舒伐他汀钙的 HPLC检测结果，其中各峰参数如下表 3所述：

表 3

图 4 显示了本发明实施例中制备的（31?，53，6¾-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1- 甲基乙基) -2- [甲基（甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基 ] -3， 5-二羟基 -6-庚烯酸甲酯的粉末 x-ray检测结果，其中各峰参数如下表 4所述：

表 4

图 5 显示了本发明实施例中制备的（31?，53，6¾-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1- 甲基乙基) -2- [甲基（甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基] -3, 5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯晶型 I的粉末 x-ray检测结果，其中各峰参数如下表 5所述：

表 5

2 Θ d-间距 (A) 相对强度（％)

9.5 9.3 100

16.3 5.4 9.8

19.3 4.6 16

20.7 4.3 24

20.9 4.2 22 图 6 显示了本发明实施例中制备的（31?，53，6¾ -7- [4- (4-氟苯基) -6- (1- 甲基乙基) -2- [甲基（甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基] -3, 5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯晶型 Π的粉末 x-ray检测结果，其中各峰参数如下表 6所述：

表 6

具体实施方式：

以下本文将通过具体的实施例来描述发明。如未特别指明之处，可根据本领域技术人员所熟悉的化学合成手册、化工标准以及本文所引用的参考文献中所列的方法来实施。

实施例 1、（3R,6E)-3-[[(l, l-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基] -7-[4-(4-氟苯基) -6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲基磺酰基)氨基] -5-嘧啶基 ]-5-氧代 -6-庚烯酸甲酯的制备

反应路线如以下流程 1所示：

具体制备过程为：向 200mL反应瓶中加入 16mL乙腈，投入(1 )-3-[[(；1, 1- 二甲基乙基)二甲基硅基]氧基] -5-氧代 -6- (三苯基亚磷基) -己酸甲酯 30.7g，投入 N-[4-(4-氟苯基 )-5-甲醛基 -6-(1-甲基乙基) -2-嘧啶基] -N-甲基 -甲烷磺酰胺 20.2g, 加热至 84°C，并开始回流反应直至 TLC显示反应液中 N-[4-(4-氟苯基 )-5-甲醛基 -6-(1-甲基乙基) -2-嘧啶基] -N-甲基 -甲烷磺酰胺的含量无明显变化，这一过程需要 12小时，冷却，在 50°C下减压蒸馏以除去乙腈，得到油状物。将上述油状物趁热转移至 500mL反应瓶，加入 345mL环己烷，加热回流 20分钟，然后将料液降温至 5°C，搅拌 6小时以析出固体，抽滤除去固体,滤饼用环己烷洗涤两次 (；每次 40mL；)，洗液与滤液合并。在温度 45°C下，减压蒸馏滤液以除去环己烷有机溶剂，得到油状物 (3R,6E)-3-[[(l,l-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基] -7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲基磺酰基)氨基] -5-嘧啶基 ]-5-氧代 -6-庚烯酸甲酯 46g。实施例 2、（3R,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲基磺酰基) 氨基] -5-嘧啶基 ]-3-羟基 -5-氧代 -6-庚烯酸甲酯的制备

反应路线如以下流程 2所示：

流程 2

具体制备过程为：向 2000mL反应瓶中加入 290mL乙腈，投入实施例 1 制备的 (3R,6E)-3-[[(l,l-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基] -7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基 )-2- [甲基 (甲基磺酰基；)氨基] -5-嘧啶基 ]-5-氧代 -6-庚烯酸甲酯 46g，冷却将内部温度降至 0°C，于 5°C匀速加入 HF的乙腈溶液 (40%HF溶液 70mL+乙腈 1090mL)，整个加入过程需 2.5小时。然后，加热至 28°C，开始计时搅拌反应直至 TLC法显示反应液中原料的含量小于 1%，这一过程大约需要 4小时，结束反应，将 300mL饱和碳酸氢钠溶液加入到反应液中，然后再加入碳酸氢钠固体，以调节料液的 pH在 8，然后搅拌 20分钟，静置分液，收集水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤两次（每次 250mL)，每次洗涤时都搅拌 15分钟，静置分液，收集饱和氯化钠溶液相。向有机层中加入 15 g无水硫酸钠搅拌 35 分钟，抽滤除去无水硫酸钠，滤液于 50°C下减压蒸馏以除去有机溶剂，得到粗品 A。

另外，将所有收集水层合并，用乙酸乙酯提取两次（每次 450mL)，每次搅拌 15 分钟，静置分液，合并有机层用饱和氯化钠溶液洗涤两次（每次 500mL)，每次搅拌 15分钟，静置分液，弃去水层，向有机层加入 5g无水硫酸钠搅拌 35分钟，抽滤除去无水硫酸钠。滤液 50°C下减压蒸馏以除去有机溶剂，得到粗品8。

合并将粗品 A和粗品 B加入到 200mL反应瓶中，加入 80mL乙醚，水浴加热回流溶解后，在 120分钟（内温降至 -15°C，搅拌 12小时以析出固体，抽滤，并用 20mL乙醚淋洗滤饼，滤饼在温度 45 °C下真空干燥 6小时，得到 24.5g 黄色固体。

将黄色固体投入到 200mL反应瓶中，加入 25mL丙酮和 125mL异丙醚加热搅拌（控制温度为 70°C溶解，然后冷却至 23°C。然后在 3小时（内温降至 -15°C后，静置 24小时析出固体，抽滤，并用预冷至 0°C的冷异丙醚 10mL淋洗滤饼，得到黄色固体。放入真空干燥箱，在温度 45°C下干燥 6小时，得到 (3R,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基（甲基磺酰基）氨基] -5-嘧啶基] -3-羟基 -5-氧代 -6-庚烯酸甲酯 22.5g。实施例 3、（3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲磺酰基) 胺基】 -5-嘧啶基】-3，5-二羟基 -6-庚烯酸甲酯的制备

反应路线如以下流程 3所示：

流程 3

具体制备过程为：向 500mL干燥反应瓶中加入无水 THF 300mL和无水甲醇 85mL，加入 6.3g (3R,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲基磺酰基;)氨基] -5-嘧啶基 ]-3-羟基 -5-氧代 -6-庚烯酸甲酯，以氮气置换反应体系，搅拌至全部溶解。用液氮降温至 -85°C，于 -85°C缓慢均速加入 1 M二乙基甲氧基硼烷四氢呋喃溶液 12.8mL，加入时间为 30分钟。在温度 -85 °C下继续搅拌 60 分钟。然后均匀分批加入 0.7g硼氢化钠，约 90分钟加完后，然后在温度 -85 °C下静置 6小时。然后，在 2小时内升温至 30°C，继续保温反应 3小时后，然后加入 1.2g冰醋酸，在 50°C下减压蒸馏以除去甲醇 -四氢呋喃混合有机溶剂，得到油状物。加入 50mL甲醇溶解油状物， 50°C下减压蒸馏以除去甲醇。再次加入 50mL甲醇溶解油状物， 50°C下减压蒸馏以除去甲醇，得到油状物残留于反应瓶中。

然后，加入 50mL乙酸乙酯和 50mL水，搅拌 15分钟，静置分液，水层用乙酸乙酯提取两次（每次 30mL)，每次提取中都搅拌 15分钟，静置分液，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次（每次 40mL)，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤两次（每次 40mL)，每次洗涤中都搅拌 15分钟，静置分液，水层弃去，有机层加入 2 g无水硫酸钠搅拌 30分钟，抽滤除去无水硫酸钠。滤液在 50°C下减压蒸馏以除去乙酸乙酯有机溶剂，得 6.0g (3R,5S,6E)-7-[4-(4- 氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基 ]-3,5-二羟基 -6-庚烯酸甲酯油状物，可直接用于下一步。实施例 4、（3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲磺酰基) 胺基】 -5-嘧啶基】-3，5-二羟基 -6-庚烯酸的制备

反应路线如以下流程 4所示：

流程 4

具体制备过程为：向 500mL 反应瓶中加入 150mL 乙腈，加入 18g (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基（甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基] -3,5-二羟基 -6-庚烯酸甲酯,待完全溶解后，加入 40mL纯化水，加热至 40 V，与 40°C下缓慢均速加入 1N氢氧化钠溶液 42mL，整个加入过程大约需要 15分钟，继续以此温度反应 2.5小时，然后在 45 °C下减压蒸馏以除去乙腈有机溶剂，然后加纯化水 30mL，冰水冷却降内容物温度至 30°C，用乙醚洗涤 3 次（每次 50mL)，每次洗涤中都搅拌 15分钟，静置分液，收集水层，然后加入 3 g活性炭，加热维持温度 40°C，搅拌 60分钟，抽滤，用 10mL纯化水洗涤滤饼，合并滤液及洗液，冷却至 20°C，加入 90mL乙醚，用 0.5 N盐酸调 pH在 5之间，搅拌 15分钟，静置分液，水层用乙醚提取两次（每次 60mL)，每次提取中都搅拌 15分钟，静置分液，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤两次（60mL)，静置分液，水层弃去，向有机层中加入 6g无水硫酸钠并搅拌 35分钟，抽滤除去无水硫酸钠，滤液在 30°C下减压蒸馏以除去乙醚有机溶剂, 加入 50gDMF，加入碳酸钾 2.5g，在 30°C下减压蒸馏 1.5小时以除去乙醚，得 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基（甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基] -3,5-二羟基 -6-庚烯酸的 DMF溶液 69.6g。实施例 5、（3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲磺酰基) 胺基】 -5-嘧啶基】-3，5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯的制备

反应路线如以下流程 5所示：

流程 5

具体制备过程为： 500mL反应瓶中加入 DMF 200mL，加入实施例 4制备的 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基（甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基] -3,5-二羟基 -6-庚烯酸的 DMF溶液 69.6g (其中含约 2.5g碳酸钾）、 26.8g溴代异戊烷、 13.2g四丁基溴化铵、 17.3g碘化钾，加热至 40°C，开始反应，直至 TLC显示反应液中原料含量≤1%，这一过程大约需要 2.5小时。然后，依次向反应液中加入 660mL水和 340mL乙酸乙酯，搅拌 15分钟，静置分液，水层用乙酸乙酯提取两次（每次 100mL)，合并乙酸乙酯有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤 3次（每次 180mL)，每次洗涤中都搅拌 15分钟，静置分液，向有机层中加入 9g无水硫酸钠并搅拌 35分钟，抽滤除去无水硫酸钠。滤液转移至 500mL浓缩反应瓶，加热将温度升至 45°C下减压蒸馏以除去有机溶剂乙酸乙酯。将残留料液转移至 lOOmL玻璃反应瓶中，加入 80mL异丙醚搅拌溶解，升内容物温度至 75°C，在 3小时内降料液内温至 0°C，停止搅拌，静置析晶 12小时，然后搅拌 60分钟，抽滤，真空干燥，得到 15.2g (3R,5S,6E)-7-[4-(4- 氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基 ]-3,5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯粗品。

向 lOOmL 反应瓶中加入 130mL 乙醚和 1.6mL 乙腈，投入上述烘干的 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基（甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基] -3,5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯粗品，升至 40°C溶解，搅拌 35分钟，同时常压蒸出 29mL乙醚和乙腈的混合溶剂，停止搅拌，并在 3小时内冷却至 0 ，静置析晶 12 小时。抽滤，滤饼每次用 5mL 乙醚洗涤两次得到 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基（甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基] -3,5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯湿品。在 35°C下真空干燥 5 小时，得到 12.5g (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基] -3,5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯晶体。实施例 6、瑞舒伐他汀钙的制备

反应路线如以下流程 6所示：

流程 6

具体制备过程为：向 200mL反应瓶中加入 80mL乙腈，开启搅拌，加入 12.5g (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲磺酰基)胺基] -5-嘧啶基] -3,5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯，加热至 35°C，加入 25mL纯化水，于 40°C缓慢匀速加入 1N氢氧化钠溶液 25mL，整个加入过成需要 15分钟，维持料液温度 40°C继续反应 2.5小时，然后在 40°C下减压蒸馏以除去有机溶剂乙腈，然后向残馏物中加纯化水 25mL，用 0.5N冰醋酸溶液约 3g调节料液的 pH 为 9，冰盐浴冷却降内容物温度至 0°C，水层用乙醚洗涤 3次（每次 30mL)，每次洗涤中都搅拌 15分钟，静置分液，加热将温度升至 40°C来减压蒸馏以除去残留乙醚，水层抽滤至成盐反应瓶中，用 20mL纯化水洗涤反应瓶，合并洗液和滤液并降温至 20°C，于 20°C缓慢匀速加入已过滤的 1N 醋酸钙溶液 13.5mL，整个加入过成需要 30分钟，然后维持料液温度 20°C下搅拌 2小时，抽滤，固体用 20°C纯化水 40mL打浆后抽滤，真空干燥，得瑞舒伐他汀钙 7.3g。

另外，在沉淀掉瑞舒伐他汀钙之后，母液中还存在有一定瑞舒伐他汀钙。因此优选还对母液中的瑞舒伐他汀钙进行回收。将母液加入至 lOOOmL反应瓶中，加入 200mL乙醚，用 0.5N盐酸调节水层的 pH为 3，搅拌 15分钟，静置分液。水层用乙醚洗涤两次（每次 100mL)，每次洗涤中都搅拌 15分钟，静置分液，合并有机层，用纯化水洗涤两次（150mLx2)，每次洗涤中都搅拌 15 分钟，静置分液，水层弃去，有机层加入 4g无水硫酸钠并搅拌 30分钟，抽滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩。在 40°C下蒸馏以除去有机溶剂乙醚，蒸出约 300mL为止，然后向残馏物中加纯化水 40mL，冰水冷却内容物温度至 30°C，于 40°C缓慢匀速加入 1N的氢氧化钠溶液约 8.4mL，达到 pHll，搅拌 60分钟，用 0.5N冰醋酸溶液 2g调节料液的 pH为 9，静置分液。水层用乙醚洗涤两次 (每次 10mL)，每次洗涤中都搅拌 15分钟。静置分液，水层在 40°C下减压蒸馏以除去残留乙醚，降温至 20°C，于 20°C缓慢匀速加入已过滤的 IN醋酸钙溶液 5mL，整个加入过成需要 30分钟，然后维持料液温度 20°C并搅拌 2小时，抽滤，固体用 20°C的纯化水 10mL打浆后抽滤，真空干燥，得瑞舒伐他汀钙 2.5g。实施例 7、结晶性 (311，58，6£)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)胺基】-5-嘧啶基】-3，5-二羟基 -6-庚烯酸甲酯的制备

取本发明的方法的中间体（3R,5S,6E)-7-[4-(;4-氟苯基）-6-(1-甲基乙基) -²- [甲基 (甲磺酰基)胺基] -⁵-嘧啶基 ]-³,⁵-二羟基 -⁶-庚烯酸甲酯 10g，向其中加 30ml乙醚，升温完全溶解，冷却至 -10〜- 20°C，析晶 20〜25h，抽滤，冷乙醚洗涤，得到 7.2g结晶性固体，收率 72%，其 X射线衍射图如图 4所示。实施例 8、结晶性 (311，58，6£)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)胺基】-5-嘧啶基】-3，5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯 (晶型 I )的制备

10g (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲磺酰基)胺基] -5- 嘧啶基 ]-3,5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯 10g，向其中加 80ml 乙醚，并加入 1.5ml乙腈，升温完全溶解，冷却至 0〜5°C，析晶 24h，得到 7.7g结晶性固体，收率 77%，其 X射线衍射图如图 5所示。实施例 9、结晶性 (311，58，6£)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)胺基】-5-嘧啶基】-3，5-二羟基 -6-庚烯酸 3-甲基丁酯 (晶型 Π )的制备

取本发明的方法的中间体（3R,5S,6E)-7-[4-(;4-氟苯基）-6-(1-甲基乙基 )_₂_ [甲基 (甲磺酰基)胺基 ]_₅_嘧啶基 ]_₃,₅_二羟基 _₆_庚烯酸 ₃-甲基丁酯 10g，向其中加 15ml甲醇，升温完全溶解，冷却至 0〜5°C，析晶 15〜20h，得到 4.5g 结晶性固体，收率 45%，其 X射线衍射图如图 6所示。

Claims

权利要求书

1. 一种制备式 1所示的化合物的方法，其依次包括：

(式 2) (式 3 ) (式 4)

其中， R¹为低级烷基；

(式 5 )

3) 式 5 所示的化合物在 R² ₂BOMe和 NaB 的作用下不对称还原生成式 6所示的化合物

(式 6)

其中 R²为 C2-8烷基；

(式 7)

5) 式 7所示的化合物在酸的作用下酸化得到式 8所示的化合物

(式 8)

9)

其中 R³为任选用羟基、卤素或苯基取代的低级烷基或苄基， X为卤素；

7) 式 9所示的化合物在氢氧化钠的作用下碱性水解为式 7所示的化合以及

8) 式 7所示的化成式 1所示的化合物

(式 1 )

2. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中没有层析纯化步骤。

3. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 1)中的反应是在存在溶剂的条件下进行的，所述溶剂选自乙腈、甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、 HMPA、 DMF、 DMI、 DMSO、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷和 1， 2- 二氯乙烷之一或它们的混合物，优选为乙腈。

4. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 1) 的反应中式 3所示的化合物与式 2所示的化合物的摩尔比为 0.9-1.2: 1，优选为 1 : 1。

5. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 1)中的反应产物采用重结晶法纯化，所述重结晶法中使用的溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚、苯、甲苯、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、氯苯、邻二氯苯以及它们的的混合物，优选为环己烷。

6. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 2)中的反应产物采用重结晶法纯化，所述重结晶法中使用的溶剂选自醇、醚、酯、酮、芳烃、烷烃以及它们的混合物，优选是乙醚，也优选是由丙酮和异丙醚组成的混合物。

7. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 3)中的反应通过加入冰醋酸来终止。

8. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 4)或步骤 7) 中的反应是在存在溶剂的条件下进行的，所述溶剂选自四氢呋喃、醇、乙腈，优选为乙腈。

9. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 4) 或步骤 7) 中的反应温度为 -10至 80°C，优选为 20°C至 40°C。

10. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 4) 或步骤 7) 中的反应产物用非水互溶溶剂萃取纯化，所述非水互溶溶剂优选为乙酸乙酯或乙醚。

11. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 5)中的反应是在存在溶剂的条件下进行的，所述溶剂选自酯、醚、 ¾代烃，优选是乙醚。

12. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 6)中的反应是在存在溶剂的条件下进行的，所述溶剂选自酮、 DMF、 DMSO、 ΗΜΡΑ, 优选是 DMF或丙酮。

13. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 6)中的反应体系中还包括相转移催化剂，优选包括季铵盐、冠醚或聚乙二醇，最优选包括四丁基溴化铵。

14. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 6)中的反应温度为 -40至 80°C，优选为 0〜60°C，优选为 20°C至 40°C。

15. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 6)中的反应产物采用重结晶法纯化，所述重结晶法中使用的溶剂选自醚、酯、醇及它们的水溶液，优选为乙醚或异丙醚。

16. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中步骤 8)的反应后，将沉淀掉式 1所示的化合物之后所剩余的水溶液酸化，然后用溶剂提取，再加入碱溶解，然后加入可溶性钙盐，转化成式 1所示的化合物，其中所述溶剂优选是乙醚。

17. 根据前述任一权利要求所述的方法的步骤 6 )或步骤 6 )至步骤 7 ) 在纯化瑞舒伐他汀酯、瑞舒伐他汀内酯或瑞舒伐他汀盐中的应用，其包括将瑞舒伐他汀酯、瑞舒伐他汀内酯或瑞舒伐他汀盐转化成瑞舒伐他汀酸，再进行步骤 6)前述任一权利要求所述的方法的步骤 6)或步骤 6)至步骤 7)。

18. 根据前述任一权利要求所述的方法得到的结晶中间体，其为 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲基磺酰基)氨基] -5-嘧啶基] -3,5-二羟基 -6-庚烯甲酯，其具有于 2 Θ =8.7、 9.3、 9.6、 17.4、 18.0、 19.5、 21.7、 24.4、 24.7、及 26.3有峰值的 X射线粉末衍射图。

19. 根据前述任一权利要求所述的方法得到的结晶中间体，其为 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲基磺酰基)氨基] -5-嘧啶基] -3,5-二羟基 -6-庚烯异戊酯，其具有于 2 Θ =9.5、 16.3、 19.3、 20.7、及 20.9有峰值的 X射线粉末衍射图。

20. 根据前述任一权利要求所述的方法得到的结晶中间体，其为 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基 )-6-(1-甲基乙基) -2- [甲基 (甲基磺酰基)氨基] -5-嘧啶基] -3,5-二羟基 -6-庚烯异戊酯，其具有于 2 Θ =9.6、 11.9、 16.6、 18.5、 19.2、 19.7、及 20.8有峰值的 X射线粉末衍射图。

21. 根据前述权利要求 18-20之任一所述的结晶性中间体在用于制备或纯化瑞舒伐他汀盐中的应用，尤其用于制备或纯化瑞舒伐他汀盐瑞舒伐他汀钙。