WO2009133834A1 - 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

式：（式中、環Ａは置換もしくは非置換の複素環であり、環Ａは式：－Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３－Ｒ４で示される基及び式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ５）－Ｒ６－Ｒ７－Ｒ８で示される基以外で置換されていてもよく、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（ＯＨ）２－であり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６はそれぞれ独立して、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン等であり、Ｒ２及びＲ７はそれぞれ独立して、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－等であり、Ｒ５及びＲ９はそれぞれ独立して、水素等であり、Ｒ４及びＲ８はそれぞれ独立して、水素等である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。

Description

血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体

　本発明は、血管内皮リパーゼ（Endthelial　Lipase、以下ＥＬとする。）阻害活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。

　Endthelial　Lipase（ＥＬ）はLipoprotein Lipase(ＬＰＬ)、Hepatic Lipase(ＨＬ)と並ぶTriglyceride Lipaseファミリーであり、その強いホスホリパーゼ活性によりＨＤＬｃ
の代謝に関与する事がそのノックアウトマウスやトランスジェニックマウスの解析から明らかとなり、血中ＨＤＬｃ量を規定する因子として注目されている（非特許文献１）。
冠動脈疾患(ＣＡＤ)と血中ＨＤＬｃ量に負の相関関係が成立する事は古くから知られている。ＨＤＬｃは抗酸化作用・抗炎症作用・コレステロール逆転送作用などを介して抗動脈硬化作用を示すとされ、低ＨＤＬｃ血症はＣＡＤのリスクファクターの一つと認識されている。
したがって、ＥＬ阻害剤はＨＤＬｃの上昇を介してＣＡＤ治療薬となる可能性があり、実際にＥＬをノックアウトした病態マウスではＨＤＬｃ上昇と動脈硬化病変部位の減少が報告されている（非特許文献２）。
これらの知見は、ＥＬの選択的阻害剤は脂質代謝異常症や動脈硬化症における治療薬としての可能性を示唆するものである。

　特許文献１、２および３には、hepatic lipaseおよび／またはendothelial lipase阻害活性を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のようなα－ケトアミド基を有する誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
　特許文献４には、triglyceride lipase、 lipoprotein lipase、 hepatic lipase、
pancreatic lipase、 endothelial lipase阻害活性を有する化合物が開示されているが、本発明化合物のようなα－ケトアミド基を有する誘導体については開示されていない。
特許文献５～１３には、EL阻害活性を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のようなα－ケトアミド基を有する誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
　特許文献１４には、高コレステロール血症治療薬及びアテローム性動脈硬化症治療薬に有用な化合物として、テトラゾールの５位がα－ケトアミド基で置換された誘導体が開示されている。特許文献１４には、アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ （ＡＣＡＴ）の阻害作用について記載されているが、ＥＬ阻害作用やＨＤＬｃ上昇作用については記載されていない。
　特許文献１５には、ＨＩＶ治療薬に有用な化合物として、ベンゾイミダゾールの２位がα－ケトアミド基で置換された誘導体が開示されているが、ＥＬ阻害作用については記載されていない。

国際公開第２００４／０９３８７２号パンフレット 国際公開第２００４／０９４３９３号パンフレット 国際公開第２００４／０９４３９４号パンフレット 国際公開第２００６／０５３２５０号パンフレット 国際公開第２００７／０４２１７８号パンフレット 国際公開第２００７／０４５３９２号パンフレット 国際公開第２００７／０４５３９３号パンフレット 国際公開第２００７／１１０２１６号パンフレット 国際公開第２００７／１１０２１５号パンフレット 国際公開第２００７／１３１２３１号パンフレット 国際公開第２００７／１３１２３２号パンフレット 国際公開第２００７／１３１２３３号パンフレット 国際公開第２００６／１１１３２１号パンフレット 国際公開第１９９５／３２９５３号パンフレット 国際公開第２００２／０７０４９１号パンフレット

TCM、第１４巻、第５号、２００４年、ｐ．２０２～２０６ The Journal of Biological Chemistry、 第２７９巻、第４３号、ｐ．４５０８５～４５０９２

　本発明の目的は、優れたEL阻害剤を提供することである。

　本発明者らは、鋭意研究の結果、ＥＬ阻害作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
すなわち、本発明は、
（１）
式（Ｉ）：

（式中、
環Ａは置換もしくは非置換の複素環であり、
環Ａは式：－Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３－Ｒ^４で示される基及び式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ^５）－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される基以外で置換されていてもよく、
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（ＯＨ）_２－であり、
Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^６はそれぞれ独立して、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ^２及びＲ^７はそれぞれ独立して、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^９－、－ＳＯ_２－ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－ＳＯ_２－または－ＮＲ^９－ＳＯ_２－ＮＲ^９－であり、
Ｒ^５及びＲ^９はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ^４及びＲ^８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ^６及びＲ^７が単結合である場合、Ｒ^５とＲ^８は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
但し、Ｒ^６が単結合である場合、Ｒ^７は単結合である。環Ａがテトラゾールであり、Ｒ^２、Ｒ^６及びＲ^７が単結合であり、Ｒ^５が水素であり、かつＲ^８が置換もしくは非置換のフェニルである場合を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
（２）
環Ａが置換もしくは非置換の単環または二環の含窒素複素環である、前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
（３）
式（Ｉ）で示される化合物が、
式（ＩＩ）：

（式中、環Ａ^１は置換もしくは非置換の含窒素複素環であり、環Ａ^１は式：－Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３－Ｒ^４で示される基及び式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ^５）－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される基以外で置換されていてもよく、破線は結合の存在または不存在を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ及びＹは前記（１）と同意義である。）で示される化合物である、前記（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
（４）
Ｒ^４またはＲ^８の少なくともいずれか一方が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、前記（１）～（３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
（５）
式（ＩＩＩ）：

（式中、
環Ａ^２は置換もしくは非置換の含窒素複素環であり、
環Ａ^２は式：－Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３－Ｒ^４で示される基及び式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ^５）－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される基以外で置換されていてもよく、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは－ＮＲ^９－、＝Ｎ－、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（ＯＨ）_２－であり、
Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^６はそれぞれ独立して、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ^２及びＲ^７はそれぞれ独立して、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^９－、－ＳＯ_２－ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－ＳＯ_２－または－ＮＲ^９－ＳＯ_２－ＮＲ^９－であり、
Ｒ^５及びＲ^９はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
Ｒ^４及びＲ^８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
Ｒ^６及びＲ^７が単結合である場合、Ｒ^５とＲ^８は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
但し、Ｒ^６が単結合である場合、Ｒ^７は単結合である。環Ａ^２がテトラゾールであり、Ｒ^２、Ｒ^６及びＲ^７が単結合であり、Ｒ^５が水素であり、かつＲ^８が置換もしくは非置換のフェニルである化合物を除く。環Ａ^２が置換もしくは非置換のトリアゾールであり、Ｒ^６及びＲ^７が単結合であり、Ｒ^５が水素であり、かつＲ^８がフェニルである場合、Ｒ^２が単結合である化合物、及びＲ^１及びＲ^３が単結合であり、Ｒ^４が水素であり、かつＲ^２が－Ｏ－である化合物を除く。環Ａ^２がベンズイミダゾールであり、Ｒ^１またはＲ^３の一方がメチレンであり、Ｒ^１またはＲ^３の他方が単結合であり、Ｒ^２が単結合であり、Ｒ^４がフェニルであり、かつＲ^７が単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－である化合物を除く。環Ａ^２がチアジアゾールであり、Ｒ^２が－ＮＲ^９－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－であり、Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^７が単結合であり、Ｒ^５及びＲ^９が水素であり、かつＲ^８が置換もしくは非置換のヘテロサイクルである化合物を除く。環Ａ^２がチアゾールであり、Ｒ^４がフェニルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６及びＲ^７が単結合であり、かつＲ^５及びＲ^８が水素である化合物を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）
環Ａ^２が置換もしくは非置換の単環または二環の含窒素複素環である、前記（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）
Ｚが－Ｓ－である、前記（５）または（６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、
式（ＩＶ）：

（式中、Ｚ^１は－ＮＲ^９－、－Ｏ－または－Ｓ－であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｘ及びＹは前記（５）と同意義であり、Ｒ^ｘはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、ｍは０または１の整数である。）で示される化合物である、前記（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、
式（Ｖ）：

（式中、Ｚ^１は前記（８）と同意義であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ及びＹは前記（５）と同意義であり、Ｒ^ｘはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、ｎは０～３の整数であり、環Ｂはベンゼン環、単環芳香族複素環または単環非芳香族炭素環である。）で示される化合物である、前記（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）
Ｚ^１が－Ｓ－である、前記（８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｚ^１が－Ｓ－である、前記（９）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）
環Ｂがベンゼン環である、前記（９）または（１１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）
Ｒ^１が単結合である、前記（５）～（１２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１４）
Ｒ^２が単結合、－ＮＲ^９－、－Ｓ－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－である、前記（５）～（１３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１５）
Ｒ^４またはＲ^８の少なくともいずれか一方が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、前記（５）～（１４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１６）
Ｒ^４が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、前記（５）～（１５）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１７）
Ｒ^５が水素である、前記（５）～（１６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１８）
Ｒ^６が単結合または置換もしくは非置換のアルキレンである、前記（５）～（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１９）
Ｒ^７が単結合、－Ｏ－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－または－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－である、前記（５）～（１８）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２０）
Ｒ^８が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、前記（５）～（１９）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２１）
Ｒ^８が置換もしくは非置換のアリールである、前記（５）～（２０）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２２）
Ｒ^８が

である（ここで、Ｒ^ａはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、ｂは０～３の整数である。）、前記（５）～（２１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２３）
Ｒ^８が

である（ここで、Ｒ^ａは前記（２２）と同意義）、前記（５）～（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２４）
Ｒ^９が水素である、前記（５）～（２３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２５）
前記（５）～（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（２６）
前記（５）～（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
が包含される。
　また、本発明には、
（２７）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（２５）記載の医薬組成物、
（２８）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（２５）記載の医薬組成物、
（２９）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（２５）記載の医薬組成物、
（３０）
前記（５）～（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、脂質代謝異常症の予防または治療方法、
（３１）
前記（５）～（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、高脂血症の予防または治療方法、
（３２）
前記（５）～（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防または治療方法、
（３３）
脂質代謝異常症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（５）～（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（３４）
高脂血症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（５）～（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（３５）
動脈硬化症治療薬および／または予防薬の製造のための、前記（５）～（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（３６）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（５）～（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３７）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（５）～（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３８）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（５）～（２４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物
も包含される。

　本発明化合物は血管内皮リパーゼ阻害作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、血管内皮リパーゼを選択的に阻害し、肝性リパーゼ（Hepatic Lipase）および膵性リパーゼ（Pancreatic Lipase）に対して高い選択性を有する。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。

　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。

　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

　「アルキル」とは、炭素数１～１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１～６または１～４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。

　「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。

　「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。

　「シクロアルキル」とは、炭素数３～１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。

　「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５～８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。

　「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。

　「シクロアルケニル」とは、炭素数３～１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。

　「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：　１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、９－フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）が挙げられる。

　「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
　単環芳香族複素環式基とは、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香環が、１～４個の５～８員の芳香族炭素環もしくは他の５～８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。

　「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：　２－フリル、３－フリル）、チエニル（例：　２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例：　１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例：　１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例：　１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例：　１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例：１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例：２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例：３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、フラザニル（例：３－フラザニル）、ピラジニル（例：２－ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、ベンゾフリル（例：２－ベンゾ［ｂ］フリル、３－ベンゾ［ｂ］フリル、４－ベンゾ［ｂ］フリル、５－ベンゾ［ｂ］フリル、６－ベンゾ［ｂ］フリル、７－ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル）、シンノリニル（例：３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、キナゾリル（例：２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノリル（例：２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、７－キノリル、８－キノリル）、フタラジニル（例：１－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル）、イソキノリル（例：１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、６－イソキノリル、７－イソキノリル、８－イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２－プテリジニル、４－プテリジニル、６－プテリジニル、７－プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１－アクリジニル、２－アクリジニル、３－アクリジニル、４－アクリジニル、９－アクリジニル）、インドリル（例：１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１－フェナジニル、２－フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１－フェノチアジニル、２－フェノチアジニル、３－フェノチアジニル、４－フェノチアジニル）等が挙げられる。

　「ヘテロサイクル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数１～４のアルキレン鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５～６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５～８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。

　「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクルカルボニルを意味する。

　「アルキレン」とは、上記「アルキル」から誘導される２価の基を意味し、例えば、炭素数１～１０個の直鎖状又は分枝状のアルキレン基が挙げられる。好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン及びヘキサメチレン等が挙げられる。

　「アルケニレン」とは、上記「アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～１０個の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２～３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。

　「アルキニレン」とは、上記「アルキレン」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２～１０個の直鎖状又は分枝状のアルキニレン基が挙げられる。好ましくは、炭素数２～６個の直鎖状又は分枝状のアルキニレン基が挙げられる。さらに好ましくは、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_２－等が挙げられる。

　「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」および「置換もしくは非置換のアルキルカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　「置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　「置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　「置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　「置換もしくは非置換のアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のアリールスルホニル」および「置換もしくは非置換のアリールカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「置換もしくは非置換のヘテロサイクルカルボニル」のヘテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」を意味する。

「複素環」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する環を意味する。該環は単環もしくは縮合環を包含し、芳香族複素環もしくは非芳香族複素環であってもよい。好ましくは、芳香族複素環である。「複素環」としては、例えば、以下のものが挙げられる。

　「含窒素複素環」とは、少なくとも１個のＮを環内に有し、さらにＯまたはＳを有していてもよい環を意味する。該環は単環もしくは縮合環を包含し、芳香族含窒素複素環もしくは非芳香族含窒素複素環であってもよい。好ましくは、芳香族含窒素複素環である。「含窒素複素環」としては、例えば、以下のものが挙げられる。

「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクル」、「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、「置換もしくは非置換のアルキニレン」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル」、「置換もしくは非置換のアリールカルボニル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクルカルボニル」、「置換もしくは非置換のアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のシリルオキシ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアリールスルホニル」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のスルファモイル」または「Ｒ^５とＲ^８が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、ピリジルメチル、モルホリルメチル）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：シクロプロピル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：イミダゾリル、ピリジル、フリル）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル。例：ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、カルボキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＯＣＦ_３）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモリルアミノ、ヘテロサイクルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル、
置換もしくは非置換のスルファモイル、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクルオキシカルボニル、
シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクルスルホニル、
アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクルスルフィニル、
ニトロソ、
アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
アルキルチオ（例：メチルチオ）、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される。１～４個の当該置換基で置換されていてもよい。

　「置換もしくは非置換のアミノ」、「置換もしくは非置換のカルバモイル」、「置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ」、「置換もしくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、好ましくは、、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクルオキシカルボニル、スルファモイル、アルキルスルホニル、カルバモイル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクルスルホニル、アシル、ヒドロキシ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクルスルフィニル、アミノなどが挙げられる。

　「置換もしくは非置換のアルキルオキシカルバモイル」、「アリールアルキル」及び「ヒドロキシアルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
「アリールオキシカルボニル」及び「アリールアルキル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「ヘテロアリールオキシカルボニル」及び「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「ヘテロサイクルオキシカルボニル」及び「ヘテロサイクルスルホニル」のヘテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」を意味する。
　「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。

　本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
式（Ｉ）における環Ａは、置換もしくは非置換の複素環であり、例えば、以下の環が挙げられる。

環Ａには単環のみならず縮合環（２～５個の縮合環）も含まれるが、好ましくは、置換もしくは非置換の単環または二環の含窒素複素環であり、例えば、以下の環が挙げられる。

なお、環Ａは式：－Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３－Ｒ^４で示される基及び式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ^５）－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される基以外で置換されていてもよく、式（Ｉ）中の環Ａの曲線で示した部分は、環Ａを構成する原子及び結合（単結合、二重結合など）を意味する。

式（ＩＩ）における環Ａ^１は、式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ^５）－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される基が結合した炭素原子に隣接する一方の原子が窒素原子である含窒素複素環であり、例えば、以下の環が挙げられる。

環Ａ^１には単環のみならず縮合環（２～５個の縮合環）も含まれ、特に単環または二環が好ましい。なお、環Ａ^１は式：－Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３－Ｒ^４で示される基及び式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ^５）－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される基以外で置換されていてもよく、破線は結合の存在又は不存在を表わす。また、式（ＩＩ）中の環Ａ^１の曲線で示した部分は、環Ａ^１を構成する原子及び結合を意味する。環Ａ^１は、上記式（ＩＩ）に示された窒素原子以外にもヘテロ原子を含んでいてもよく、環Ａ^１の構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。環Ａ^１を構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。

式（ＩＩＩ）における環Ａ^２は、式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ^５）－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される基が結合した炭素原子に隣接する一方の原子が窒素原子であり、他方の原子がヘテロ原子である含窒素複素環であり、例えば、以下の環が挙げられる。

好ましくは、以下の環が挙げられる。

さらに好ましくは、以下の環が挙げられる。

特に好ましくは、以下の環が挙げられる。

環Ａ^２には、単環のみならず縮合環（２～５個の縮合環）も含まれるが、特に単環または二環が好ましい。なお、環Ａ^２は式：－Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３－Ｒ^４で示される基及び式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ^５）－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される基以外で置換されていてもよく、破線は結合の存在又は不存在を表わす。また、式（ＩＩＩ）中の環Ａ^２の曲線で示した部分は、環Ａ^２を構成する原子及び結合を意味する。環Ａ^２は、上記式（ＩＩＩ）に示された窒素原子以外にもヘテロ原子を含んでいてもよく、環Ａ^２の構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。環Ａ^２を構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。

ここで、「式：－Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３－Ｒ^４で示される基及び式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ^５）－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される基以外」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルなどが挙げられる。

Ｚは、－ＮＲ^９－、＝Ｎ－、－Ｏ－または－Ｓ－であり、好ましくは－Ｏ－または－Ｓ－であり、さらに好ましくは－Ｓ－である。

Ｚ^１は、－ＮＲ^９－、－Ｏ－または－Ｓ－であり、好ましくは－Ｏ－または－Ｓ－であり、さらに好ましくは－Ｓ－である。

ここでＺ及びＺ^１における－ＮＲ^９－のＲ^９は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルである。好ましくは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルが挙げられる。さらに好ましくは水素である。

Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（ＯＨ）_２－であり、好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）－である。

Ｒ^１は、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンである。好ましくは単結合、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンである。さらに好ましくは単結合である。

Ｒ^２は、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^９－、－ＳＯ_２－ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－ＳＯ_２－または－ＮＲ^９－ＳＯ_２－ＮＲ^９－である。好ましくは、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^９－、－ＳＯ_２－ＮＲ^９－または－ＮＲ^９－ＳＯ_２－である。さらに好ましくは、単結合、－ＮＲ^９－、－Ｓ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－である。

ここでＲ^２における－ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^９－、－ＳＯ_２－ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－ＳＯ_２－、－ＮＲ^９－ＳＯ_２－ＮＲ^９－のＲ^９は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルである。好ましくは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルが挙げられる。さらに好ましくは水素である。

Ｒ^３は、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンである。好ましくは、単結合、置換もしくは非置換の炭素数１～６個の直鎖状若しくは分枝状のアルキレン、置換もしくは非置換の炭素数１～６個の直鎖状若しくは分枝状のアルケニレンまたは置換もしくは非置換の炭素数１～６個の直鎖状若しくは分枝状のアルキニレンである。さらに好ましくは、単結合または置換もしくは非置換の炭素数１～６個の直鎖状又は分枝状のアルキレンである。最も好ましくは、単結合または置換もしくは非置換のメチレンである。

Ｒ^４は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールである。さらに好ましくは、水素、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のフリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピロリルである。最も好ましくは、置換もしくは非置換のフェニルである。

Ｒ^４における「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクル」の環上の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルなどが好ましい。

Ｒ^５は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルである。好ましくは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルなどが挙げられる。さらに好ましくは水素である。

Ｒ^６は、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンである。好ましくは、単結合または置換もしくは非置換のアルキレンである。さらに好ましくは、単結合または置換もしくは非置換の炭素数１～６個の直鎖状若しくは分枝状のアルキレンである。最も好ましくは、置換もしくは非置換のメチレンである。

Ｒ^７は、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^９－、－ＳＯ_２－ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－ＳＯ_２－または－ＮＲ^９－ＳＯ_２－ＮＲ^９－である。好ましくは、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^９－、－ＳＯ_２－ＮＲ^９－または－ＮＲ^９－ＳＯ_２－である。さらに好ましくは、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－ＳＯ_２－または－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－である。最も好ましくは、単結合である。

ここでＲ^７における－ＮＲ^９－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^９－、－ＳＯ_２－ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－ＳＯ_２－、－ＮＲ^９－ＳＯ_２－ＮＲ^９－のＲ^９としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルである。好ましくは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルなどが挙げられる。さらに好ましくは水素である。

Ｒ^８は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである。好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
特に、Ｒ^８としては以下の置換基が好ましい。

ここで、ｂとしては０～３の整数が挙げられる。ｂとしては、１または２の整数が好ましい。
Ｒ^８として、さらに好ましくは、以下の置換基が挙げられる。

　Ｒ^ａとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルが挙げられる。
　好ましくは、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルが挙げられる。
　さらに好ましくは、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる。

Ｒ^５とＲ^８が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、該窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい３～１５員の置換もしくは非置換の複素環を意味する。該環は芳香族複素環または非芳香族複素環であってもよい。
例えば、以下のものが挙げられる。

好ましくは、非芳香族複素環であり、例えば以下の環が挙げられる。

ここで、Ｒ^９としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルなどが挙げられる。
なお、「非芳香族複素環」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。

Ｒ^ｘとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルが挙げられる。

ｍとしては、０または１の整数が挙げられる。好ましくは、０である。

ｎとしては、０～３の整数が挙げられる。好ましくは、０である。

式（Ｖ）における環Ｂとしては、隣接する５員環に縮合するベンゼン環、単環芳香族複素環または単環非芳香族炭素環が挙げられる。単環芳香族複素環とは、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい５～８員の芳香環である。単環非芳香族炭素環とは、炭素数３～８の環状非芳香族炭化水素である。
例えば、以下の環が挙げられる。

好ましくは、以下の環が挙げられる。

さらに好ましくは、以下の環が挙げられる。

　本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。

　溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。

　「阻害」なる用語は、本発明化合物が、ELの働きを抑制することを意味する。
　「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。

　本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　式（Ｉ－１）で示される化合物（式（Ｉ）において、Ｒ^１が単結合であり、Ｒ^２が－Ｓ－であり、Ｘ及びＹが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合）は、以下のように合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ’－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ＬＧ」は脱離基を意味し、ハロゲン、－ＯＭｓ、－ＯＴｓ、－ＯＴｆ、－ＯＮｓ等があげられる。ここで、「Ｍｓ」はメタンスルホニル基、「Ｔｓ」はパラトルエンスルホニル基、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホニル基、「Ｎｓ」はオルトニトロベンゼンスルホニル基を表す。「ａｋ」は炭素数１～３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。）
例えば、式（ＩＶ－１）で示される化合物（式（ＩＶ）において、Ｒ^１が単結合であり、Ｒ^２が－Ｓ－であり、Ｘ及びＹが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合）の場合、以下のように示される。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＶ’－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）

第１工程
　式（Ｉ’－１）で示される化合物（たとえば、式（ＩＶ’－１）で示される化合物）から、式（Ｉ’－２）で示されるイソチオシアナート（たとえば、式（ＩＶ’－２）で示されるイソチオシアナート）を製造する工程である。
　ＷＯ９６／１７８５０記載の方法に従い合成することができる。
第２工程
　式（ＩＶ’－２）で示される化合物を加水分解し、式（ＩＶ’－３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
　塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　好ましくは、反応溶媒としてエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、塩基として金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）を用いて行えばよい。－７８～３０℃で０．５～２４時間反応させればよい。

第３工程
　式（ＩＶ’－３）で示される化合物と、式（Ｒ^４－Ｒ^３－ＬＧ）で示される化合物を反応させ、式（ＩＶ’－４）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、Ｎ－ジメチルホルムアミドを用いればよい。
　塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　－１０～３０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　式（Ｒ^４－Ｒ^３－ＬＧ）で示される化合物としては、たとえば、置換もしくは非置換のベンジルブロミド、プロパルギルブロマイド、アリルハライドなどが挙げられる。

第４工程
　式（ＩＶ’－４）で示される化合物と、式：（ＣＯ_２－ａｋ）_２で示される化合物または式：Ｈａｌ－ＣＯ－ＣＯ_２－ａｋで示される化合物を塩基存在下で反応させ、式（ＩＶ’－５）で示される化合物を製造する工程である。
　溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）または芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）を用いればよい。
　塩基としては、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）を用いればよい。
　－７８～３０℃で、０．５～１２時間反応させればよい。
　式：（ＣＯ_２－ａｋ）_２で示される化合物としては、たとえば、シュウ酸ジエチルなどが挙げられる。式：Ｈａｌ－ＣＯ－ＣＯ_２－ａｋで示される化合物としては、たとえば、エチルクロロオキソアセテートが挙げられる。

第５工程
　式（ＩＶ’－５）で示される化合物と、式：Ｒ^８－Ｒ^７－Ｒ^６－ＮＲ^５Ｈで示される化合物を反応させ、式（ＩＶ－１）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）を用いればよい。
　室温～８０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　式（Ｒ^８－Ｒ^７－Ｒ^６－ＮＲ^５Ｈ）で示される化合物としては、たとえば、ベンジルアミンが挙げられる。

　上記のスキームにおいて、式（Ｉ’－３）で示される化合物（たとえば、式（ＩＶ’－３）で示される化合物）において、－ＳＨ基の代わりに他の官能基（たとえば、－ＯＨ、－ＮＨＲ^９、－Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^９など）を有する化合物を用いれば、Ｒ^２に各種置換基を有する本発明化合物を合成することができる。

　式（Ｉ－１）で示される化合物は、第４工程記載の条件下において、式（Ｉ’－４）で示される化合物と、式：ａｋＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ^５－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される化合物または式：ａｋ－ＣＯ_２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ^５－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される化合物を塩基存在下で反応させることにより合成することもできる。

　以下のスキームは式（ＩＶ’－２）で示される化合物を合成するための別法である。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＶ’－６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）

第６工程
　式（ＩＶ’－６）で示される化合物から、式（ＩＶ’－７）で示される化合物を製造する工程である。
　ＷＯ９６／１７８５０記載の方法に従い合成することができる。

第７工程
　式（ＩＶ’－７）で示される化合物から、式（ＩＶ’－２）で示される化合物を製造する工程である。
　ＷＯ２００４／０６７５３２記載の方法に従い合成することができる。

　式（Ｉ－２）で示される化合物（式（Ｉ）において、Ｘ及びＹが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合）は、以下の方法でも合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ’－８）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
例えば、式（ＩＶ－２）で示される化合物（式（ＩＶ）において、Ｘ及びＹが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合）の場合、以下のように示される。

（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＶ’－８）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）

第８工程
　式（Ｉ’－８）で示される化合物（たとえば、式（ＩＶ’－８）で示される化合物）と、式：Ｒ^４－Ｒ^３－Ｒ^２－Ｒ^１－ＬＧで示される化合物を塩基存在下で反応させ、式（Ｉ’－９）で示される化合物（たとえば、式（ＩＶ’－９）で示される化合物）を製造する工程である。
　溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）または芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）を用いればよい。
　塩基としては、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）を用いればよい。
　－７８～３０℃で、０．５～１２時間反応させればよい。
　式：Ｒ^４－Ｒ^３－Ｒ^２－Ｒ^１－ＬＧで示される化合物としては、たとえば、シュウ酸ジエチルなどが挙げられる。

第９工程
　式（ＩＶ’－９）で示される化合物から、式（ＩＶ’－１０）で示される化合物を製造する工程である。
　反応は、工程４記載の条件下で行えばよい。

第１０工程
　式（ＩＶ’－１０）で示される化合物から、式（ＩＶ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応は、工程５記載の条件下で行えばよい。

　式（Ｉ－３）で示される化合物（式（Ｉ）において、Ｘ及びＹが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合）は、以下の方法でも合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｉ’－１１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。）
例えば、式（ＩＶ－３）で示される化合物（式（ＩＶ）において、Ｘ及びＹが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合）の場合、以下のように示される。

（式中、各記号は前記と同義であり、式（ＩＶ’－１１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。

第１１工程
　式（Ｉ’－１１）で示される化合物（たとえば、式（ＩＶ’－１１）で示される化合物）と、式：Ｒ^４－Ｒ^３－Ｒ^２－Ｒ^１－Ｈで示される化合物または式：Ｒ^４－Ｒ^３－Ｒ^２－Ｒ^１－Ｂ（ＯＨ）_２で示される化合物をパラジウム触媒下で反応させ、式（Ｉ’－１２）で示される化合物（たとえば、式（ＩＶ’－１２）で示される化合物）を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、水およびそれらの混合溶媒を用いればよい。マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、溶媒を用いない条件下で反応を行うことができる。
　塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）を用いればよい。
　反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ_３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、使用する溶媒が還流する温度で０．５～１２時間反応させればよい。マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～１５０℃で５分～１時間反応させればよい。溶媒は上記記載の溶媒を用いてもよいが、用いなくてもよい。
　式：Ｒ^４－Ｒ^３－Ｒ^２－Ｒ^１－Ｈで示される化合物としては、たとえば、エチニルアセチレンが挙げられる。式：Ｒ^４－Ｒ^３－Ｒ^２－Ｒ^１－Ｂ（ＯＨ）_２で示される化合物としては、たとえば、スチリルボロン酸が挙げられる。

第１２工程
　式（ＩＶ’－１２）で示される化合物から、式（ＩＶ’－１３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応は、工程４記載の条件下で行えばよい。

第１３工程
　式（ＩＶ’－１３）で示される化合物から、式（ＩＶ－３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応は、工程５記載の条件下で行えばよい。

　式（Ｖ）において、Ｘ及びＹが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ^１が単結合であり、Ｒ^２が－ＮＲ^９－であり、Ｒ^９が水素である場合は、以下の方法でも合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｖ’－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。
前記方法により、式（Ｉ）で示される化合物を合成することもできる。

第１４工程
　式（Ｖ’－１）で示される化合物と、ｔＢｕＯＨとＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド）とを塩基存在下で反応させ、式（Ｖ’－２）で示される化合物を製造する工程である。
　溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
　塩基としては、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）を用いればよい。
　反応は、３０℃から使用する溶媒が還流する温度で、０．５～４８時間反応させればよい。

第１５工程
　式（Ｖ’－２）で示される化合物から、式（Ｖ’－３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応は、工程４記載の条件下で行えばよい。

第１６工程
　式（Ｖ’－３）で示される化合物から、式（Ｖ’－４）で示される化合物を製造する工程である。
　反応は、工程５記載の条件下で行えばよい。

第１７工程
　式（Ｖ’－４）で示される化合物を酸存在下で脱保護させ、式（Ｖ’－５）で示される化合物を製造する工程である。
　溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）を用いればよい。
　酸としては、トリフロロ酢酸、希塩酸、希硫酸を用いればよい。
　－２０～３０℃で、０．５～１２時間反応させればよい。

第１８工程
　式（Ｖ’－５）で示される化合物と、式：Ｒ^４－Ｒ^３－ＣＨＯで示される化合物を還元剤の存在下で反応させ、式（Ｖ－１）で示される化合物を製造する工程である。
　溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）を用いればよい。
　還元剤としては、NaBH(OAc)₃、NaBH３（CN）などを用いればよい。
　－７８～３０℃で、０．５～１２時間反応させればよい。
　式：Ｒ^４－Ｒ^３－ＣＨＯで示される化合物としては、たとえば、４－クロロベンズアルデヒドなどが挙げられる。

　式（Ｖ）において、Ｘ及びＹが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が単結合であり、Ｒ^４が水素である場合は、以下の方法でも合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｖ’－６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。
前記方法により、式（Ｉ）で示される化合物を合成することもできる。

第１９工程
　式（Ｖ’－６）で示される化合物と、式：Ｈａｌ－ＣＯ－ＣＯ－Ｈａｌで示される化合物と式：Ｒ^８－Ｒ^７－Ｒ^６－ＮＲ^５Ｈとを塩基存在下で反応させ、式（Ｖ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　溶媒としては、工程２記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）を用いればよい。
　塩基としては、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）またはピリジンを用いればよい。
　反応は、　室温～８０℃で、０．５～２４時間反応させればよい。
　式：Ｈａｌ－ＣＯ－ＣＯ－Ｈａｌで示される化合物としては、たとえば、オキザリルクロライドなどが挙げられる。式：Ｒ^８－Ｒ^７－Ｒ^６－ＮＲ^５Ｈで示される化合物としては、たとえば、ベンジルアミンが挙げられる。

式（ＩＩＩ－１）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。

（式中、各記号は前記と同意義であり、式（ＩＩＩ’－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。

第２０工程
　式（ＩＩＩ’－１）で示される化合物から、式（ＩＩＩ’－２）で示される化合物を製造する工程である。
　上記の製造方法と同様にして、式：Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３－Ｒ^４で示される置換基を導入すればよい。

第２１工程
　式（ＩＩＩ’－２）で示される化合物から、式（ＩＩＩ－１）で示される化合物を製造する工程である。
　上記の製造方法と同様にして、式：Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^５－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される置換基を導入すればよい。

前記式（ＩＩ）で示される化合物についても上記の製造方法と同様にして、式：Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３－Ｒ^４及び式：Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^５－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される置換基を導入すればよい。

　上記の製造方法の説明においては、Ｘ及びＹを－Ｃ（＝Ｏ）－として記載している。式（Ｉ）で示される化合物が、製造の途中または製造後において、Ｘ及びＹが－Ｃ（＝Ｏ）－として存在する場合と、いずれか一方または両方が水和され、Ｘ及びＹの一方または両方が－Ｃ（ＯＨ）_２－となる場合がある。共に、本発明化合物に包含される。

　本発明化合物の各種の置換基は、(1) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry  (2) Alan R.Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II  (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS等を参考にして、導入することができる。

　本発明化合物は、優れた血管内皮リパーゼ阻害活性を有する。従って、血管内皮リパーゼが関与する疾患、特に、高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症および／またはシンドロームＸなどの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、高脂血症、動脈硬化症および脂質代謝異常症の治療または予防おいては、有用である。

　本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤若しくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、経口剤として使用する場合が好ましい。
　本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例：混合する）ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
　本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ～１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ～５００ｍｇを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。

　以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルまたはＬＣ／ＭＳデータを示した。
ＬＣ／ＭＳは以下の３つの条件のいずれかで測定した。
method A：
測定には Luna 5μ C18(2) 100A, 50x4.6mm （Phenomenex社製）を使用し、流速3ml/分でアセト二トリル/水（ギ酸0.1%）　１０：９０～１００：０/3分　の直線勾配をかけた後、アセトニトリルを1分間流して測定した。
method B： 
測定には XBridge 5μm C18 135A, 50x19mm（Waters社製）を使用し、流速3ml/分でアセト二トリル/水（ギ酸アンモニウム 10mM）　１０：９０～９０：１０/3分　の直線勾配をかけた後、アセトニトリル９０％を1分間流して測定した。
method C：
測定には Shim-pack XR-ODS 50Lx3.0（Shimazu社製）を使用し、流速１．６ml/分でアセト二トリル/水（ギ酸0.1%）　 １０：９０～１００：０/3分　の直線勾配をかけた後、アセトニトリルを３０秒間流して測定した。

1Ｌの3口フラスコに化合物1　19 g（106 mmol)　を加えTHF 400mlに懸濁させた。そこにtBuOH　40 ml（424 mmol)、トリエチルアミン45 ml（318 mmol)、DPPA　34.2 ml（159 mmol)を加え80 ℃で24時間還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物2を17.5 g（64.9 % yield)得た。
化合物２；¹H -NMR (DMSO- d₆) δ: 1.51 (s, 9H), 7.52 (dd, J = 8.84, 1.77 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.63 (s, 1H)。
１Ｌの３口フラスコに化合物２　17.5 g（69.9 mmol)を加えTHF 300mlに溶解させた。ドライアイスとアセトンバスで-78 ℃に冷却後、nBuLi　(1.63 M in hexane) 107 ml (175 mmol)をゆっくり滴下した。滴下後、-78 ℃で反応溶液を一時間攪拌し、シュウ酸ジエチル３　0.65 ml（4.79 mmol)のTHF 50ml溶液を滴下した。-78 ℃で2時間攪拌後、水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥後、ろ過した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をiPr₂Oで洗浄し、化合物４を6.5 g (27 % yield)得た。
化合物４；¹H -NMR (DMSO- d₆) δ: 1.51 (s, 9H), 7.64 (d, J = 10.36 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.00 (s, 1H)。
300mlの丸底フラスコに化合物４　6.5 g（18.6 mmol）を加えそこにアンモニア（2N in EtOH）93 mlを加えた。室温で１２時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに通すことで化合物（Ｖ－１－１）を5.4 g（94 %yield）で得た。
化合物（Ｖ－１－１）；¹H -NMR (DMSO- d₆) δ: 1.51 (s, 9H), 7.61 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.09 Hz, 2H), 8.47 (s, 2H), 9.92 (s, 1H)。
300 mlの丸底フラスコに化合物（Ｖ－１－１）　5.4 g（16.9 mmol)を加え、酢酸エチル　(60 ml)に懸濁させた。塩酸　(4 N in EtOAc) 42 ml を加え室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に対し飽和NaHCO₃水溶液を加え、１時間攪拌することにより中和した。黄色の固体をろ過することで化合物（Ｖ－１－２）を2.6 g (70 % yield)で得た。
化合物（Ｖ－１－２）；¹H -NMR (DMSO- d₆) δ: 6.18 (s, 2H), 6.95 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
30 mlの丸底フラスコに化合物（Ｖ－１－２）　47 mg（0.21 mmol)を加え、クロロホルムに懸濁させた。酢酸　0.2 mlと４―クロロベンズアルデヒド５　36 mg（0.26 mmol)を加えた後、NaBH(OAc)₃　47 mg（0.23 mmol)を加え、室温で30分攪拌した。水でクエンチ後、溶媒を減圧下留去し、残渣を分取ＴＬＣで精製することにより化合物（Ｖ－１－３）を1.9 mg (2.6%)で得た。
化合物（Ｖ－１－３）；¹H -NMR (DMSO- d₆) δ: 4.40 (d, J = 5.81 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.38 (t, J = 10.86 Hz, 5H), 7.94 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.37 (s, 1H)。

2－トリメチルシリルベンゾチアゾール６　100mg（0.482mmol)のジクロロメタン4ml溶液に、オキザリルクロライド７　83μl（0.964mmol)を加え、室温下2時間撹拌後、ベンジルアミン８　155mｇ（1.447mmol)及び、トリエチルアミン　201μl（1.447mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、化合物（Ｖ－１－４）無色固体23.6ｍｇ（16.5％）を得た。
化合物（Ｖ－１－４）；¹H -NMR (DMSO- d₆) δ： 4.52 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 4H), 7.69-7.71(m, 2H), 8.29-8.31 (m, 2H), 9.61 (t, J=5.2Hz, 1H)。

　ＷＯ９６／１７８５０に記載の方法に従い、2-アミノチアゾール９から化合物１０を合成した。
　ＷＯ２００４／０６７５３２に記載の方法に従い、2-アミノ-5-チオシアネートチアゾール１０から化合物１１を合成した。
5-チオシアネートチアゾール１１　1.00g（7.03mmmol）の無水THF10ml溶液を氷冷し、5M NaOH水溶液1.41ml（7.03mmmol）を加え、氷冷下15分撹拌した。溶媒を留去しトルエンで共沸させた後、3-クロロベンジルブロマイド1.11ml（8.44mmol)、炭酸カリウム2.33g（16.9mmol)および無水DMF20mlを加え、室温下3時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し、黄色油状液体545mg（32％）化合物１２を得た。
化合物１２；¹H -NMR (CDCl₃) δ: 3.90 (2H, s), 7.00-7.03 (1H, m), 7.17-7.24 (3H, m), 7.68 (1H, s), 8.79 (1H, s).
化合物１２　445mg（1.84mmol）の無水THF9.0ml溶液を－78℃に冷却し、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液1.31ml（2.03mmol)を滴下し、-78℃で30分攪拌した。この溶液をシュウ酸ジエチル1.26ml（9.20mmol)の無水THF溶液9.0mlに－78℃で滴下し、1時間撹拌した。昇温させた後、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し、黄色油状液体167mg（27％）化合物１３を得た。
化合物１３；¹H -NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.10 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12-7.15 (1H, m), 7.27-7.29 (2H, m), 7.30-7.31 (1H, m), 7.83 (1H, s)。
化合物１３　50.0mg（0.146mmol）のEtOH1.0ml溶液に、ベンジルアミン0.160ml（1.46mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ-ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製し、淡黄色固体40.7mg（69％）化合物（ＩＶ－１－１)を得た。
化合物(ＩＶ－１－１)；¹H -NMR (DMSO- d₆) δ: 4.39 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.33-7.34 (7H, m), 7.45 (1H, s), 8.12 (1H, s), 9.56-9.60 (1H, m)。

　以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。

（試験例１）
ヒトEndothelial Lipase(EL) 阻害剤のヒト高密度リポ蛋白(HDL)を用いた評価法
　20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトHDL(2mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した阻害剤を0.5% DMSOとなるように添加した後、EL酵素を添加した(全量で20μl )。
　37℃で4時間反応後、ELによりHDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より阻害剤の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。

　試験例１の結果を以下に示す。
化合物（ＩＶ－１－７）：ＩＣ５０＝３．６μＭ
化合物（Ｖ－１－２８）：ＩＣ５０＝２．５μＭ
化合物（Ｖ－１－３７）：ＩＣ５０＝２．２μＭ

（製剤例１）
　硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／カプセル）
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
　　　デンプン（乾燥）　　　　　　　　　　２００
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１０　　　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　４６０ｍｇ

（製剤例２）
　錠剤は下記の成分を用いて製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／錠剤）
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
　　　セルロース（微結晶）　　　　　　　　４００
　　　二酸化ケイ素（ヒューム）　　　　　　　１０
　　　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　５　　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　６６５ｍｇ
　成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。

（製剤例３）
　以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量　　　
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５
　　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．７５
　　　プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）　　　７４．００　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、－３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。

（製剤例４）
　活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
　　　ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）　　　　　　　４ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルデンプン　　　　　　　　　４．５ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
　　　滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。

（製剤例５）
　活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
　活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。

（製剤例６）
　活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　２０００ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２２５ｍｇ
　活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。

（製剤例７）
　活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルセルロース　　　　　　　５０ｍｇ
　　　シロップ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ
　　　安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０ｍｌ
　　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｖ．
　　　色素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｖ．
　　　精製水を加え合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｌ
　活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。

（製剤例８）
　静脈用製剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌ
　上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。

　以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物は血管内皮リパーゼ阻害作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、脂質代謝異常症治療薬、高脂血症治療薬および動脈硬化症治療薬として非常に有用である。

Claims (26)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   （式中、
   環Ａは置換もしくは非置換の複素環であり、
   環Ａは式：－Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３－Ｒ^４で示される基及び式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ^５）－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される基以外で置換されていてもよく、
   Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（ＯＨ）_２－であり、
   Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^６はそれぞれ独立して、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
   Ｒ^２及びＲ^７はそれぞれ独立して、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^９－、－ＳＯ_２－ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－ＳＯ_２－または－ＮＲ^９－ＳＯ_２－ＮＲ^９－であり、
   Ｒ^５及びＲ^９はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
   Ｒ^４及びＲ^８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
   Ｒ^６及びＲ^７が単結合である場合、Ｒ^５とＲ^８は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
   但し、Ｒ^６が単結合である場合、Ｒ^７は単結合である。環Ａがテトラゾールであり、Ｒ^２、Ｒ^６及びＲ^７が単結合であり、Ｒ^５が水素であり、かつＲ^８が置換もしくは非置換のフェニルである場合を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
2. 環Ａが置換もしくは非置換の単環または二環の含窒素複素環である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
3. 式（Ｉ）で示される化合物が、
   式（ＩＩ）：
   

   

   
   （式中、環Ａ^１は置換もしくは非置換の含窒素複素環であり、環Ａ^１は式：－Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３－Ｒ^４で示される基及び式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ^５）－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される基以外で置換されていてもよく、破線は結合の存在または不存在を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ及びＹは請求項１と同意義である。）で示される化合物である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
4. Ｒ^４またはＲ^８の少なくともいずれか一方が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
5. 式（ＩＩＩ）：
   

   

   
   （式中、
   環Ａ^２は置換もしくは非置換の含窒素複素環であり、
   環Ａ^２は式：－Ｒ^１－Ｒ^２－Ｒ^３－Ｒ^４で示される基及び式：－Ｘ－Ｙ－Ｎ（Ｒ^５）－Ｒ^６－Ｒ^７－Ｒ^８で示される基以外で置換されていてもよく、
   破線は結合の存在または不存在を示し、
   Ｚは－ＮＲ^９－、＝Ｎ－、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
   Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｃ（ＯＨ）_２－であり、
   Ｒ^１、Ｒ^３及びＲ^６はそれぞれ独立して、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
   Ｒ^２及びＲ^７はそれぞれ独立して、単結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－ＳＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^９－、－ＳＯ_２－ＮＲ^９－、－ＮＲ^９－ＳＯ_２－または－ＮＲ^９－ＳＯ_２－ＮＲ^９－であり、
   Ｒ^５及びＲ^９はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、
   Ｒ^４及びＲ^８はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
   Ｒ^６及びＲ^７が単結合である場合、Ｒ^５とＲ^８は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
   但し、Ｒ^６が単結合である場合、Ｒ^７は単結合である。環Ａ^２がテトラゾールであり、Ｒ^２、Ｒ^６及びＲ^７が単結合であり、Ｒ^５が水素であり、かつＲ^８が置換もしくは非置換のフェニルである化合物を除く。環Ａ^２が置換もしくは非置換のトリアゾールであり、Ｒ^６及びＲ^７が単結合であり、Ｒ^５が水素であり、かつＲ^８がフェニルである場合、Ｒ^２が単結合である化合物、及びＲ^１及びＲ^３が単結合であり、Ｒ^４が水素であり、かつＲ^２が－Ｏ－である化合物を除く。環Ａ^２がベンズイミダゾールであり、Ｒ^１またはＲ^３の一方がメチレンであり、Ｒ^１またはＲ^３の他方が単結合であり、Ｒ^２が単結合であり、Ｒ^４がフェニルであり、かつＲ^７が単結合または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－である化合物を除く。環Ａ^２がチアジアゾールであり、Ｒ^２が－ＮＲ^９－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－であり、Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^７が単結合であり、Ｒ^５及びＲ^９が水素であり、かつＲ^８が置換もしくは非置換のヘテロサイクルである化合物を除く。環Ａ^２がチアゾールであり、Ｒ^４がフェニルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６及びＲ^７が単結合であり、かつＲ^５及びＲ^８が水素である化合物を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
6. 環Ａ^２が置換もしくは非置換の単環または二環の含窒素複素環である、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
7. Ｚが－Ｓ－である、請求項５または６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
8. 式（ＩＩＩ）で示される化合物が、
   式（ＩＶ）：
   

   

   
   （式中、Ｚ^１は－ＮＲ^９－、－Ｏ－または－Ｓ－であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｘ及びＹは請求項５と同意義であり、Ｒ^ｘはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、ｍは０または１の整数である。）で示される化合物である、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
9. 式（ＩＩＩ）で示される化合物が、
   式（Ｖ）：
   

   

   
   （式中、Ｚ^１は請求項８と同意義であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ及びＹは請求項５と同意義であり、Ｒ^ｘはそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、ｎは０～３の整数であり、環Ｂはベンゼン環、単環芳香族複素環または単環非芳香族炭素環である。）で示される化合物である、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
10. Ｚ^１が－Ｓ－である、請求項８記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
11. Ｚ^１が－Ｓ－である、請求項９記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
12. 環Ｂがベンゼン環である、請求項９または１１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
13. Ｒ^１が単結合である、請求項５～１２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
14. Ｒ^２が単結合、－ＮＲ^９－、－Ｓ－、－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－である、請求項５～１３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
15. Ｒ^４またはＲ^８の少なくともいずれか一方が、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクルである、請求項５～１４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
16. Ｒ^４が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項５～１５のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
17. Ｒ^５が水素である、請求項５～１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
18. Ｒ^６が単結合または置換もしくは非置換のアルキレンである、請求項５～１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
19. Ｒ^７が単結合、－Ｏ－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９－または－ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項５～１８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
20. Ｒ^８が水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項５～１９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
21. Ｒ^８が置換もしくは非置換のアリールである、請求項５～２０のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
22. Ｒ^８が
    

    

    
    である（ここで、Ｒ^ａはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アジド、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のシリルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、ｂは０～３の整数である。）、請求項５～２１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
23. Ｒ^８が
    

    

    
    である（ここで、Ｒ^ａは請求項２２と同意義）、請求項５～２２のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
24. Ｒ^９が水素である、請求項５～２３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
25. 請求項５～２４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
26. 請求項５～２４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。